Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Молекулярно-генетическое исследование демиелинизирующих форм нейропатии Шарко-Мари-Тус

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Бабушкина, Надежда Петровна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Демиелинизирующие формы нейропатии Шарко-Мари-Тус.

1.1.Клиническая картина и основы классификации наследственных двигательно-сенсорных нейропатий. 1.2.Эпидемиология нейропатии Шарко-Мари-Тус.

1.3.Молекулярный патогенез СМТ.

1.4.Генетические основы нейропатии Шарко-Мари-Тус.

1.4.1. Роль гена РМР22 в патогенезе СМТ 1 А.

1.4.2. Роль гена МР2 в нейропатии Шарко-Мари-Тус.

1.4.3. Роль гена Сх32 в формировании СМТХ1.

1.4.4. Роль гена ЫР-Ь в СМТ.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Материалы.

2.2. Методы молекулярно-генетического анализа.

2.2.1. Подготовка ДНК к молекулярно-генетическому анализу.

2.2.2. Анализ генных мутаций и полиморфных вариантов ДНК.

2.2.2.1. Фракционирование ПЦР-продуктов.

2.2.2.2. Секвенирование фрагментов ДНК.

2.2.3. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. Результаты и обсуждение.

3.1. Анализ полиморфных микросателлитных повторов в локусе 17р11.2.

3.1.1. Исследование полиморфизма микросателлитных повторов 0178921, 01781358, 0178839, 01781356 в локусе

17р11.2 в популяционных выборках.

3.1.2. Анализ БТЯ-маркеров 017Б921, 01781358, В178839,

01781356 в семьях больных с наследственными мотосенсорными нейропатиями.

3.1.2.1. Выявление дупликации в локусе 17р11.2 у больных из Западной Сибири и медико-генетическое 89 консультирование в семьях.

3.1.2.2. Выявление дупликации в локусе 17р11.2 у больных из Таджикистана.

3.1.2.3. Сегрегация заболевания с локусом 17р11.2 в семьях.

3.2. Изучение мутаций в генах, вовлеченных в формирование демиелинизирующих форм нейропатии Шарко-Мари-Тус.

3.2.1. Выявление нукпеотидных замен в гене РО {МР7).

3.2.2. Поиск точечных мутаций в гене РМР22.

3.2.3. Выявление точечных мутаций в гене Сх32.

3.2.4. ЗБСР-анализ гена 130 Заключение 133 Выводы 140 Список литературы 142 Приложения

Список сокращений.

БФС - бром-феноловый синий КС - ксиленцианол

ПНС - периферическая нервная система

СПИ - скорость проведения импульса по нервным волокнам

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

CCFDN (congenital cataracts, facial dysmorphism, and neuropathy) - нейропатия с врожденной катарактой и дисморфизмом лица СН (CHN) - (congenital neuropathy) - врожденная нейропатия СМТ (Charcot-Marie-Tooth) - нейропатия Шарко-Мари-Тус

СМТ1 - демиелинизирующая или гипертрофирующая форма СМТ2 - аксональная форма СМТЗ (DSS, SDS, DSN, HMSN 1П - Dejerine-Sottas syndrome) - синдром Дежерина-Сотта

СМТ4 - рецессивные формы

Сх32 (connexin 32) - коннексин 32 G0/G1 - фазы клеточного цикла

GJ (gap junction protein) - группа белков - коннексинов, образующих межклеточные каналы

HMSN (hereditary motor and sensory neuropathy) - наследственная мотосенсорная нейропатия

HMSN-L - форма HMSN, описанная в различных группах цыган HMSN-ND - форма HMSN, описанная в Алжире

HNPP - (hereditary neuropathy with to pressure palsies) нейропатия со склонностью к параличу при сдавливании нерва (туннельный синдром)

IF - (intermediate filament) промежуточные филаменты

KIF1B (kinesin family member IB)- моторный протеин семейства кинезинов

LI (LI cell adhesion molecule, LI CAM) - нейрональная клеточная адгезивная молекула иммуноглобулинового надсемейства

LINE (long interspersed elements) - длинные рассеянные элементы

MAG (myelin-associated glycoprotein) - миелин-ассоциироваыыый гликопротеин

MBP (myelin basic protein) - основной протеин миелина

MITE - (mariner insect transposon-like element) генетический элемент, подобный imriner-транспозону насекомых

MPZ (РО, protein myelin zero) - миелиновый протеин зеро

NF-L - (neurofilament protein, light polypeptide) легкая цепь нейрофиламента

NIH-3T3 - линия фибробластов человека

ОСТ6 (SCIP, Рои domain, class3, transcription factor 1) - транскрипционный фактор, участвующий в миелинизации

РМР22 (peripheral myelin protein) - периферический миелиновый протеин REP - (repetitive extragenic palindromic) повторенные межгенные палиндромные последовательности

SSCP-анализ (Single strange conformation polymorphism) - анализ конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК ТВЕ-буфер - трис-борат-ЭДТА-буфер

YAC (yeast artificial chromosome) - искусственная дрожжевая хромосома

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетическое исследование демиелинизирующих форм нейропатии Шарко-Мари-Тус"

Вся наследственная патология определяется грузом мутаций, как вновь возникающих, так и унаследованных от предыдущих поколений. В настоящее время известно уже около 5000 наследственных болезней [Бочков

•I

Н.П., 2004]. Весомую долю среди моногенных патологий составляют болезни нервной системы, характеризующиеся чрезвычайным разнообразием нозологических форм, генетической гетерогенностью и выраженным клиническим полиморфизмом, что часто затрудняет диагностику и усложняет проведение медико-генетического консультирования в отягощенных семьях [Бадалян Л.О. и др., 1983; Дадали Е.Л., 1999; Умаханова З.Р., 2000; Иллариошкин С.И. и др., 2002, 2004]. Наследственные болезни нервной системы являются важной медико-социальной проблемой, поскольку этиология, патогенез и клинические проявления этих патологий по-прежнему не изучены в достаточной степени, а значит, существующие методы лечения не эффективны в должной мере [Бадалян Л.О., 1974; Руденская Г.Е., 1998]. В большинстве стран изучению этих патологий уделяется все большее внимание: постоянно пополняются сведения о клинических формах, генетической компоненте, ведется поиск подходов к более эффективному оказанию помощи таким больным [Ахмадеева Л.Р. и др., 2003; Бочков Н.П., 2004]. Знание генетического дефекта делает возможным проведение профилактических мер для предотвращения заболевания, либо смягчения его течения, а значит необходимо как можно более широкое применение медико-генетического консультирования в отягощенных семьях. Основной сложностью изучения наследственных болезней является их клиническая и генетическая гетерогенность. Впервые термин «генетическая гетерогенность» ввел С.Н. Давиденков [Давиденков С. Н, 1934], это понятие означает, что клиническая форма болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или множественными аллелями в одном локусе (фактически, с этиологической точки зрения - это разные нозологические формы) [Бочков Н.П., 2004]. Генетическая гетерогенность обнаружена для ряда моногенных заболеваний, например - наследственных атаксий, спастических параплегий, первичного паркинсонизма и т. д. [Иллариошкин С.Н., 2004]. Наследственные нейромышечные заболевания представляют собой самый большой класс наследственных заболеваний нервной системы [Гехт Б.М., Ильина И.А., 1982; Вельтищев Ю.Е., 1998]. При этом нейропатия Шарко-Мари-Тус (наследственная мото-сенсорная нейропатия) составляет около 80% всех наследственных невропатий [Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986] и является группой генетически различных патологий, объединенных одним названием благодаря сходству их клинических проявлений. Встречаются наследственные мото-сенсорные нейропатии с частотой 1-2 на 10000 [De Jonghe P. et al., 1998]; наследование аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное доминантное и рецессивное), встречаются и мутации de novo [Chance Ph.F., Fischbeck K.H., 1994].

Нейропатия Шарко-Мари-Тус (Charcot-Marie-Tooth, CMT) названа по именам трех исследователей, независимо клинически описавших ее в 1886 г., как нарушение нервной системы, ведущее к мышечной слабости и атрофии. Это клиницисты из Франции Ж.-М. Шарко (Charcot) и П. Мари (Marie) и врач из Англии Г. Туе (Tooth) [Chance Ph.F., Fischbeck K.H., 1994]. В 60-70 г.г. XX в., благодаря развитию клинических исследований, были детально описаны разные субтипы СМТ и другие связанные с ней нейропатии. В 80 г.г. прошлого столетия пристальное внимание было обращено на детальное генетическое исследование этой группы заболеваний.

В настоящее время, базируясь на неврологических и гистопатологических исследованиях, выделяют 2 основные формы СМТ -демиелинизирующую (СМТ1) и аксональную (СМТ2) [Chance Ph.F., Fischbeck К.Н., 1994; Bort S. et al., 1997]. Известны также: промежуточная форма, с признаками и СМТ1, и СМТ2; и спинальная форма СМТ, с вовлечением в патологический процесс спинного мозга [Chance Ph.F., Fischbeck К.Н., 1994; Bort S. et al., 1997].

На сегодняшний день известно порядка двадцати различных генов, ответственных за формирование фенотипа СМТ. Белки, кодируемые этими генами, вовлечены в различные клеточные процессы, такие как: формирование структур цитоскелета, ядерной оболочки, миелина; транспорт небольших молекул внутри и вокруг миелиновой оболочки; энергообмен; передача сигналов; клеточная пролиферация и дифференцировка; аксональный транспорт; среди них есть факторы транскрипции; онкогены; белки теплового шока, и ряд других протеинов, выполняющих различные внутриклеточные функции. В последние годы описываются все новые гены, причастные к формированию этой патологии [Bolino A. et al., 2000; Street V.A. et al., 2002; Antonellis A et al., 2003; Azzedine H. et al., 2003; Senderek J. et al., 2003; Street V.A. et al., 2003; Verhoeven K. et al., 2003; Evgrafov O.V. et al., 2004; Hirano R. et al., 2004; Kijima K. et al., 2005; Tang B.S. et al., 2005; Zuchner S. et al., 2005].

Несмотря на многообразие уже известных форм СМТ, до сих пор описываются новые клинические варианты [Bergmann С. et al., 2000; Jordanova A. et al., 2003; Vucic S. et al., 2003; Tazir M. et al., 2004; Sacco S. et al., 2004; Boseley M.E. et al., 2005]. Среди уже описанных форм - далеко не у всех известен биохимический дефект. Поэтому выявление генов, связанных с формированием СМТ-фенотипа, и поиск в них точечных мутаций, приводящих к развитию патологии, является одним из важнейших направлений в исследовании этого заболевания. Сведения о генетических дефектах при СМТ делают возможным проведение медико-генетического консультирования в семьях на новом уровне, включая досимптоматическую и пренатальную диагностику, а в дальнейшем - и генную терапию.

Клинико-генетическое изучение нейропатии Шарко-Мари-Тус активно проводится во всем мире: в Европе [Barisic N., Mihatov I., 2000; Boerkoel C.F. et al., 2003; Di Maria E. et al., 2004; Stojkovic T. et al., 2004; Kochanski A., 2005;

McEntagart M.E. et al., 2005]; в Северной Африке [Azzedine H. et al., 2003; Birouk N. et al., 2003; Kakar R. et al. 2003; Tazir M. et al., 2004]; в азиатском регионе [Hirano R. et al, 2004; Lee Y.C. et al., 2004; Tang B.S. et al., 2004, 2005; Zhang R.X. et al., 2004, 2005; Kijinia K. et al., 2004, 2005; Shimohata M. et al., 2005]; в Северной и Южной Америке [Berghoff С. et al., 2004; Boseley M.E. et al., 2005; Marques W. Jr. et al., 2005; Saifi G.M. et al., 2005; Shirk A.J. et al., 2005]. В последнее время такие работы осуществляются и в нашей стране [Mersiyanova I.V. et al., 2000; Одинокова О.H. и др., 2002; Evgrafov O.V. et al., 2004]. Учитывая клиническую и генетическую гетерогенность СМТ, с одной стороны, а также этническую и территориальную специфичность в распределении мутаций с другой, важным представляется как можно больший охват популяций клиническими и молекулярно-генетическими

-I исследованиями. Популяции различаются по распространенности клинических форм, по распространенности мутаций, приводящих к патологии. Наиболее частой является форма СМТ1А, в основе которой лежит дупликация в 17р11.2, в то время как точечные мутации при СМТ регистрируются во многих генах, но, как правило, их частота невысока и нередко они уникальны - то есть, описаны лишь для одной семьи. В связи с этим, вызывает несомненный интерес исследование встречаемости различных форм заболевания и спектра мутаций, их вызывающих, как в относительно замкнутых этнических группах, в которых наиболее часто

•I описываются новые формы заболевания, так и в более открытых популяциях, для которых характерно включение в генофонд компонентов других этносов. Более подробное изучение новых редких субтипов зачастую приводит к интересным результатам. Во всем мире наиболее часто регистрируется форма СМТ1, причем более половины всех случаев СМТ связаны с 1,4 Mb дупликацией в 17-й хромосоме. Поэтому при изучении СМТ представляется целесообразным начинать молекулярно-генетический анализ с изучения сцепления данного заболевания с локусом 17р11.2; затем проводить изучение кодирующих последовательностей генов, наиболее часто являющихся причиной заболевания, а именно - генов РМР22, Сх32, Р0 и МР-Ь. Вопросы клиники и генетики СМТ не решены, что делает актуальным расширение как спектра изучаемых этносов, так и поиск приводящих к патологии генов и мутаций в них.

-I

Цель исследования:

Провести сравнительный молекулярно-генетический анализ демиелинизирующих форм нейропатии Шарко-Мари-Тус, сцепленных с локусами 17р11.2, ^21.3-23, XqlЗЛ и 8р21, в группах больных из двух регионов - Западной Сибири и Таджикистана.

Задачи:

1. Изучить полиморфизм ДНК-маркеров 0178921, й1781358, й178839, 01781356 в локусе 17р11.2, связанном с наиболее распространенной

-I формой наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тус - СМТ1 А.

2. Оценить информативность маркеров В178921, Э1781358, Э178839, 01781356 для медико-генетического консультирования в семьях больных с клиническим диагнозом нейропатия Шарко-Мари-Тус из Западной Сибири и Таджикистана. Для выявления форм заболевания, сцепленных с мутациями в локусе 17р11.2, в обследуемых семьях провести сегрегационный анализ данных полиморфных ЗТО-локусов с заболеванием.

3. Изучить встречаемость дупликационных вариантов СМТ1А в локусе

-I

17р11.2 в группах больных из Западной Сибири и Таджикистана.

4. Провести поиск точечных мутаций в кодирующих регионах генов РМР22, Сх32, Р0, МР-Ь в группах больных с нейропатией Шарко-Мари-Тус из Западной Сибири и Таджикистана.

5. Предложить алгоритм молекулярно-генетической диагностики для медико-генетического консультирования семей больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тус.

Научная новизна.

В результате выполненного исследования получены новые данные о молекулярно-генетической гетерогенности нейропатии Шарко-Мари-Тус у больных из Западной Сибири и Таджикистана. В таджикской популяции показана низкая частота встречаемости дупликации в регионе 17р11.2, являющейся наиболее частой мутацией при СМТ в мире. Получены новые данные об информативности используемых микросателлитных ДНК-маркеров для целей медико-генетического консультирования семей в

-I исследованных популяциях. Изученные БТЯ-локусы впервые охарактеризованы в Западной Сибири и Таджикистане. С помощью БТИ-маркеров 0178921, 01731358, D77Ш9, 01781356 в локусе 17р11.2 показаны популяционные особенности выборки русского населения Западной Сибири и коренного населения Таджикистана (таджики).

Практическая значимость.

Получены данные об информативности изученных полиморфных ДНК-маркеров для целей медико-генетического консультирования. Выявлены семейные случаи заболевания, причиной которых являются точечные мутации в гене Сх32 (локус Xql3.1), дупликация в 17 хромосоме (локус 17р 11.2-12); а также семьи с полиморфным вариантом в гене МР2Г (локус Ц21.3-23). Результаты работы используются для целей медико-генетического консультирования в семьях с наследственными мотосенсорными нейропатиями. В практику здравоохранения сибирского региона внедрена диагностика некоторых форм демиелинизирующей нейропатии Шарко-Мари-Тус, связанных с локусами 17р11.2 (ген РМР22), Ц21.3-23 (ген РО), Хя13.1 (ген Сх32) и 8р21 (ген (формы СМТ1А, СМТ1В, СМТЗА, СМТЗВ, СМТХ1, СМТШ и СМТ2Е), позволяющая осуществлять выявление носителей мутации, проводить раннюю (доклиническую) диагностику и, в последующем, дородовую профилактику заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Спектр частот аллелей и гетерозиготность исследованных БТИ-маркеров 017Б921, 01781358, 0178839,. 01781356 в локусе 17р11.2 в Таджикистане и Западной Сибири существенно отличаются от описанных ранее и друг от друга, показывая значительные вариации между изученными популяциями и различную информативность для медико-генетического консультирования в семьях.

2. В Западной Сибири дупликация в регионе 17р11.2 является наиболее частой причиной патологии у больных с клиническим диагнозом нейропатия Шарко-Мари Туе.

3. Наиболее частой формой нейропатии Шарко-Мари-Тус в Таджикистане является Х-сцепленная форма - СМТХ1, с мутациями в кодирующей последовательности гена Сх32.

4. Точечные мутации в кодирующих последовательностях генов РМР22, РО и ИР-Ь не относятся к категории частых у пришлого населения Западной Сибири и коренного населения Таджикистана.

Апробация работы:

Основные результаты работы были представлены в виде докладов или стендовых сообщений: на конференциях молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2000, 2001, 2002); на I международной конференции «Проблема вида и видообразования» (Томск, 2000); на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003); на научных конференциях ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН «Генетика человека и патология» (Томск, 2002, 2004); на V международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке" (Томск, 2004); на съезде Европейского общества генетиков человека (Прага, 2005); на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); "на V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Бабушкина, Надежда Петровна

140 Выводы:

У жителей Западно-Сибирского региона и Таджикистана впервые охарактеризован полиморфизм динуклеотидных маркеров 0175921, 01751358, Б175839, 01751356 (локус 17р11.2). Наблюдаемая гетерозиготность маркера 0175921 составила 0,591, 01751358 - 0,591, 0175839 - 0,515, 01751356 - 0,455 в Западно-Сибирской популяции и в Таджикистане: 0,529, 0,265, 0,559, 0,412, соответственно. Наиболее информативными для медико-генетического консультирования в Таджикистане являются полиморфные локусы 0175839 и 0175921; в Западной Сибири - локусы 01781358, 0175839, 01751356. У больных с клиническим диагнозом нейропатия Шарко-Мари-Тус из Западной Сибири наиболее частой мутацией является дупликация в локусе 17р11.2 (23,3%); у больных из Таджикистана дупликация является редкой мутацией и выявляется в 5% случаев. Сегрегационный анализ позволил исключить сцепление с локусом 17р11.2 в 70% информативных семей из Таджикистана и 7% информативных семей из Западной Сибири.

В группе больных с наследственными двигательно-сенсорными нейропатиями посредством 55СР-анализа и последующего ДНК-секвенирования кодирующих фрагментов генов РМР22, МР2, Сх32, М7-Ь выявлены следующие точечные мутации: в гене Сх32 - С490Т (миссенс-мутация), С507Т (нейтральная мутация), в656А (миссенс-мутация); в гене MPZ - вбООА (молчащая мутация). В генах РМР22 и ИЕ-Ь точечных мутаций выявлено не было.

Точечные замены в гене Сх32 выявляются в 21% неродственных семей из Таджикистана, что свидетельствует о накоплении Х-сцепленных форм заболевания в данном регионе. В группе больных из Западной Сибири мутации в гене Сх32 выявляются в 3,3% семей.

Предложены подходы молекулярно-генетической диагностики для медико-генетического консультирования семей больных с нейропатией

-I

Шарко-Мари-Тус в западно-сибирском регионе.

Заключение

Настоящее исследование посвящено изучению одного из наиболее клинически и генетически гетерогенных, моногенных заболеваний человека -нейропатии Шарко-Мари-Тус. Были проанализированы две группы больных и их семей - из Таджикистана и Западной Сибири - регионов, весьма различающихся по генетической структуре популяций. Население Таджикистана антропологически представляет собой древний европеоидный расовый тип, имеющий лишь незначительные примеси в генофонде и не подвергшийся коренному изменению за последние 2 тысячи лет [Степанов В.А., 2002]; тогда как, пришлое русское население Западной Сибири характеризуется большими миграционными потоками и включением в свой генофонд компонентов других этносрв. Пришлое население Западной Сибири фактически является популяцией, близкой к «проточному» типу [Кучер А.Н., Пузырев В.П., 2000].

При изучении настоящих популяций были получены новые данные о спектре частот и информативности использовавшихся микросателлитных маркеров. Так, таджики характеризуются более широким спектром аллельных вариантов локуса 0175921, по сравнению с русскими. По локусу 01751358, напротив, спектр выявленных аллелей в западно-сибирской выборке был шире обнаруженного не только в Таджикистане, но и в сравнении с литературными данными,. Анализ сравнений таджикской и западно-сибирской популяций по наблюдаемым частотам аллелей локусов 0175921, 01751358, 01751356 обнаружил наличие статистически значимых различий между сравниваемыми популяциями. Сопоставление частот аллельных вариантов исследованных локусов у русских и таджиков с данными, приведенными в вИВ, показало статистически значимые различия при анализе маркеров 0175921 и 01751358 между всеми сравниваемыми выборками. Уровень ожидаемой гетерозиготности проанализированных маркеров в большинстве случаев выявляет близкие значения, как между исследованными популяциями, так и с данными, приведенными в вОВ, в то время как наблюдаемая гетерозиготность существенно различается в изученных популяциях. Так в Западной Сибири для маркера 0175921 она составила 0,591, для 01781358 - 0,591, для 017Б839 - 0,515, для 01781356 -0,455; и в Таджикистане - 0,529, 0,265, 0,559, 0,412 соответственно.

Наиболее информативными при анализе семейного материала

-I оказались БТИ-локусы 0178921 и 0178839 для таджикской, и 01781358, 0178839 и 01781356 для западно-сибирской выборки. Эти маркеры могут быть рекомендованы для будущих исследований. Полученная информация в дальнейшем может быть использована при медико-генетическом консультировании семей из представленных популяций с нейропатией СМТ и с другими заболеваниями, гены которых локализованы в том же хромосомном регионе (17р11.2).

Медико-генетическое консультирование отягощенных семей с нейропатией Шарко-Мари-Тус имеет большое значение, поскольку методы

-I лечения данной патологии до сих пор малоэффективны. Поэтому является значимым предупреждение повторных случаев рождения больных в семьях с СМТ. Такие мероприятия направлены и на профилактику наследственной патологии, и на уменьшение генетического груза в популяции в целом. Известна первичная (предупреждение зачатия или рождения больного), вторичная (прерывание беременности при высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни) и третичная (коррекция патологического фенотипа) профилактика наследственной патологии [Бочков Н.П., 2004]. Для проведения первых двух вариантов, при этом, необходимо

-I точное определение первичного генетического дефекта.

Анализ распространенности дупликации в локусе 17р11.2 показал, что в группе неродственных больных из Таджикистана дупликация является редкой мутацией, при этом она не была выявлена микросателлитным методом. Низкая частота дупликационных вариантов в исследованных семьях свидетельствует о вероятности наличия спектра более редких мутаций в рассмотренной этнической группе больных. В семьях с СМТ из Западной Сибири дупликация в локусе 17р11.2 является наиболее частой мутацией при данной патологии. Сравнение изученных групп по распределению генотипов выявляет различия, позволяющие говорить о специфических особенностях каждой популяции, подтверждая необходимость более углубленного исследования с привлечением расширенного спектра генов, формирующих фенотип СМТ.

В ходе исследования так же была изучена распространенность точечных мутаций в локусах 17р11.2' (мутации в гене РМР22), Xql3.1 (мутации в гене Сх32), lq21.3-23 (мутации в гене MPZ), 8р21 (мутации в гене NP-L) в анализируемых этнических группах. Показано, что в Таджикистане наиболее частой является Х-сцепленная форма нейропатии Шарко-Мари-Тус. В исследованных семьях были выявлены точечные замены (2 мутации и 1 полиморфный вариант) во втором экзоне гена Сх32. Одна из этих миссенс-мутаций обнаружена и у больных в семье из западно-сибирской группы. Так как эта мутация довольно часто встречается у больных с нейропатией Шарко-Мари-Тус из разных географических регионов и различного этнического происхождения, представляется необходимым внедрение ее тестирования в практику медико-генетического консультирования при данной патологии. Исследование кодирующей последовательности гена РО показало наличие полиморфного варианта в экзоне 5. В группе больных и их семей из Западной Сибири нуклеотидных замен в гене MPZ обнаружено не было.

В обеих исследованных группах SSCP-анализ не выявил изменения подвижности одноцепочечной ДНК в кодирующих последовательностях генов РМР22 и NF-L. Однако настоящее исследование не включало в себя анализ некодирующих областей данных генов, в которых так же могут быть мутации. Например, для гена РМР22 описаны мутации в промоторной области и сайтах сплайсинга [Nelis Е. et al., 1994; Bort S. et al., 1997; Nelis E. et al., 1998; Ekici A.B. et al., 2000; Meuleman J. et al., 2001; Numakura C. et al.,

2002]; в некодирующей последовательности гена Сх32 локализовано до 10 % мутаций [Р^еИо Ь. е1 а1., 1998]. Дальнейшее изучение данной группы

-I больных требует вовлечение в анализ ряда других маркеров и тестируемых генов.

Полученные данные позволили провести медико-генетическое консультирование в обследованных семьях. Для некоторых здоровых на момент обследования членов семей было установлено несимптоматическое носительство мутаций; для некоторых членов семей (дети больных) было исключено носительство выявленных в семьях мутаций. Использованный в работе алгоритм исследования может быть рекомендован при обследовании больных с нейропатией Шарко-Мари-Тус (рис. 36). Для планирования

-I стратегии молекулярно-генетического анализа необходима полная информация о клиническом обследовании больного, поскольку формы заболевания, сцепленные с разными генами, имеют разный тип наследования и некоторые фенотипические особенности. Различные лабораторные методы позволяют проводить дифференциальную диагностику наследственных мотосенсорных нейропатий как внутри этой группы заболеваний, так и с другими нозологиями, имеющими сходный клинический фенотип. Одним из наиболее значимых параклинических методов является определение скорости проведения импульса по нервам, который позволяет уточнить

-I форму заболевания (аксональное или демиелинизирующее). Исследование родословной, привлечение к анализу родителей пробанда, сибсов, и, по мере возможности, наибольшего круга его родственников, позволяет определить семейные случаи заболевания и уточнить тип наследования.

Выявление демиелинизирующей формы СМТ с доминантным типом наследования указывает на необходимость начинать молекулярно-генетические исследования с тестирования у больного локуса 17р11.2 на наличие дупликации, поскольку такое нарушение для указанной формы является наиболее частым. В нашей работе для этого

Рестрикционный

Медико-генетическое консультирование

Клиническое обследование Анализ родословных Измерение СПИ

Де м иел и н изи рую щая гЬлпмя заболевания

Х-сцепленное и/или АР наследование

Микросателлитный анализ. дупликации

Дуплик ация в локусе 17р11.2 выявле на

Дупликация в локусе 17р11.2

ИГ.КПЮЧЙНЯ аксональная форма заболевания

ЗЭСР-анализ кодирующих последовательностей генов Сх32, МР1, РМР22,

Изменений подвижности одноиепочеч-ной ДНК нет

Изменения подвижности одноцепочечной ПН К есть

Изменения подвижности одноцепочечной ДНК есть

Автоматическое секвенирование

ЗБСР-анализ других генов (в зависимости от вероятности наличия там мутаций; информация из баз данных).

Нуклеотид ные замены не выявлены

Рис, 36, Рекомендуемый алгоритм молекулярно-генетического обследования больных с СМТ. предложен анализ микросателлитных повторов в регионе дупликации, однако возможно использование и других доступных для исследователя методов, спектр которых в настоящее время быстро расширяется. Если дупликация при анализе исключается, то необходимо проводить исследование кодирующих последовательностей генов, наиболее часто приводящих к СМТ. Выявление при клиническом обследовании рецессивного типа наследования, либо установление аксональной формы заболевания (с доминантным или рецессивным наследованием) предполагает поиск точечных мутаций на первом же этапе молекулярно-генетического анализа. В том случае, когда генеалогический анализ указывает на X-сцепленное наследование, следует сразу проводить поиск мутаций в гене Сх32. Если скрининговый ЗБСР-анали? кодирующих последовательностей исследуемого гена указывает на возможное наличие мутации, то необходимо проведение секвенирования - как для верификации результатов, так и для точного определения мутации. Если ББСР-анализ не выявил изменений подвижности одноцепочечных фрагментов ДНК, или секвенирование образцов с модифицированной подвижностью фрагментов показало отсутствие точечной замены в исследуемом локусе, следует проводить поиск мутаций в другом гене. В настоящее время существуют электронные базы данных, в которых отображаются результаты современных исследований нейропатии Шарко-Мари-Тус по всему миру, в том числе, в них имеется информация о генах, с которыми связаны разные клинические субтипы этого заболевания. Выбирать гены для исследования целесообразно основываясь на этой, постоянно обновляющейся информации. Если сиквенс позволил определить замену нуклеотидного основания, подбирается эндонуклеаза рестрикции, сайт узнавания которой изменяется при данной мутации. Это дает возможность легко провести анализ на носительство мутации у всех родственников пробанда. Выявление первичного генетического дефекта позволяет осуществлять медико-генетическое консультирование в семье с целью профилактики заболевания.

Таким образом, проведенное исследование позволило предложить подходы молекулярно-генетической диагностики для медико-генетического консультирования семей больных с нейропатией Шарко-Мари-Тус в западносибирском регионе на основе анализа подразделенное™ заболевания на отдельные генетические формы с исследованием мутаций генов РМР22, MPZ, Сх32, NF-L, позволяющее осуществлять выявление носителей мутации, проводить раннюю (доклиническую) диагностику и дородовую профилактику заболевания.

Нейропатия Шарко-Мари-Тус интенсивно изучалась в разных странах начиная с 90-х годов XX века, и к настоящему времени в мире накоплен огромный материал, позволивший достаточно подробно охарактеризовать СМТ и с клинической, и с генетической точек зрения. Вместе с тем, в последние годы постоянно описываются все новые мутации в уже известных генах [Mersiyanova I.V. et al., 2000; Numakura С. et al., 2003; Karadima G. et al., 2005; Vondracek P. et al., 2005], новые "гены для форм, охарактеризованных ранее только клинически [Antonellis A et al., 2003; Azzedine Н. et al., 2003; Evgrafov O.V. et al., 2004; Kijima K. et al., 2005; Zuchner S. et al., 2005], а так же новые нозологические формы этой группы заболеваний [Bergmann С. et al., 2000; Vucic S. et al., 2003; Tazir M. et al., 2004; Sacco S. et al., 2004; Boseley M.E. et al., 2005]. Разные популяции различаются и по распространенности клинических форм [Delague et al., 2000], и по распространенности мутаций [Holmberg В.Н. et al., 1994; Vallat J.M. et al., 2005], приводящих к патологии. Кроме того, существуют высокая гетерогенность, а так же географическая и этническая кластеризация мутаций в ряде генов [Hunter М. et al., 2003]. Исходя из этого, представляется необходимым как молено больший охват разных популяций исследованиями подобного рода. Поэтому настоящее изучение двух этнических групп больных (таджики и русское население Западной Сибири) и их семей находится в русле современных исследований нейропатии Шарко-Мари-Тус.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Бабушкина, Надежда Петровна, Томск

1. Андреев И., Вапцаров И., Михов X, Ангелов А. Дифференциальная диагностика важнейших симптомов детских болезней. София: Медицина и физкультура. - 1981. - .781 с.

2. Ахмадеева JI.P., Магжанов Р.В., Башкатов С.А., Шарипова A.B. Гликозаминогликаны и их фракции у пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. - Т. 103. - С. 60-65.

3. Бадалян JI.O. Наследственные заболевания нервно-мышечной системы. -М.: Медицина 1974. - С. 4-25.

4. Бадалян JI.O. Детская неврология. М.: Медицина. - 1984. - 571 с.

5. Бадалян JI.O., Скворцов H.A. Клиническая электронейромиография. М.: Медицина. - 1986. - 245 с.

6. Бадалян JI.O., Скворцов H.A., Дунаевская Г.Н. и др. О клинической систематизации и диагностике полинейропатий // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1983. - Т. 83. - С. 19.

7. Бадалян JI.O., Таболин В.А., Вельтищев Ю.С. Наследственные болезни у детей. М.: Медицина - 1971. - С. 339-360.

8. Болезни нервной системы: Руководство для врачей. / под. ред. Яхно H.H. М.: Медицина. - 1995. - 1224 с.

9. Бондаренко Е.С., Шамхалова В.Г.,.,Швабрина Т.В. Почечная экскреция гликозаминогликанов в норме и при некоторых заболеваниях нервной системы у детей // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1976. - Т. 76. - С. 1509- 1513.

10. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М. - Изд-во. ГЭОТАР-МЕД. -2004. - 479 с.

11. Гаффуров Б.Г. Таджики. Древнейшая, древняя и средневековая история. -М.: Наука. -1972.- 665 с.

12. Герасимова М.М., Дудкина H.A., Соколов A.A. Роль миоглобииа в диагностике нервно-мышечных заболеваний // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. - Т. 99. - С. 43- 44.

13. Гехт Б.М., Ильина И.А. Нервно-мышечные болезни. М.: Медицина. -1982.-352 с.

14. Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в популяциях России // Вестник РАМН. 1999. Т. 11. - С. 7-12.

15. Гинтер Е.К., Будагова К.А., Реваз'ов A.A. и др. Медико-генетическое изучение населения Узбекистана. Сообщение VII. Разнообразие наследственной патологии в четырех регионах Хорезмской области // Генетика 1986.-Т. 22.-№3.-С. 312-321.

16. Гинтер Е.К., Ревазов A.A., Краснопольская К.Д. и др. Медико-генетическое изучение населения Туркмении. Сообщение II. Изучение наследственной патологии в пяти районах Ташаузской области // Генетика.-1982.-Т. 18,-N6.-С. 1018-1023.

17. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. С.-П.: Специальная литература. - 1997. - 286 с.

18. Горбунова В.Н., Савельева В.В., Васильева В.В., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Заболевания нервно-мышечной системы. Часть 1. С.-П.: Интермедика. - 2000. - 319 с.

19. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука. - 1991. - 271 с.

20. Давиденков С. Н. Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы. JI.: ВИЭМ. - 1934. - 139 с.

21. Дадали Е. JI. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование. // Автореф. докт. дисс. -М. 1999. - 35 с.

22. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование. М.: Мед. информ. агент. - 2004. - 206 с.

23. Иллариошкин С.Н., Дадали E.JI., Федотов В.П. и др. Новая форма-Iнаследственной невропатии: болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2F // АтмосферА. Нервные болезни. 2005. - т. 2. - с. 42-46.

24. Иллариошкин С. Н., Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е. Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. -М.: Мед. информ. агент. 2002. - 591 с.

25. Исмаилов Ш.М., 1999, Молекулярно-генетический анализ наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Воронежской области Российской Федерации // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. - 1999. -24 с.

26. Кириленко Н.Б., Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. - 2004. -24 с.

27. Кривопуск М.Е. Клинико-эпидемиологические аспекты наследственных нервно-мышечных заболеваний в Краснодарском крае // Журнал Невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 1991. - Т.91.- С. 3-5.

28. Кучер А.Н., Пузырев В.П. Популяции человека как самоорганизующаяся динамическая система // Генетика человека и патология. Сборник научных трудов. 2000. - Вып. 7. - Томск: STT. - с. 39-47.

29. Кучер А.Н., Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Источники и механизмы формирования генофонда пришлых сибирских популяций (анализ миграций) // Генетика человека и патология. Сборник научных трудов. -2000. Вып. 7. - Томск: STT. - с. 47-57.

30. Лобзин B.C., Сайкова Л.А., Полякова Л.А., Косачев В.Д. Ранняя диагностика и дифференциация невральной амиотрофии Шарко-Мари // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1984. - Т. 84.-С. 1601-1605.

31. Манниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир.- 1984.-479 с.

32. Маркова Е.Д., Магжанов Р.В. Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в различных популяциях (обзор) //-I

33. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990. - Т. 90. - С. 113-119

34. Назаренко Л.П., Салюкова O.A. Моногенная наследственная патология среди населения Томской области // Генетика человека и патология. -1997. Вып. 4. - Томск: изд-во ТГУ. - с. 65-86.

35. Наследственные болезни нервной системы // Под ред. акад. Вельтищева Ю.Е.- М. Медицина. - 1998. - 496 с.

36. Некрасова Е.П. Популяционно-генетическая структура городской популяции Туркменистана и распространенность в ней моногенной-Iпатологии // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. - 1992. - 24 с.

37. Педиатрия (руководство): Болезни крови. Опухоли. Болезни нервной системы. Патология опорно-двигательного аппарата / под ред. Бермана P.E., Вогана В.К. (пер. с англ.). М.: Медицина. - 1989. - 544 с.

38. Перкин Г.Д. Диагностичекие тесты в неврологии. Пер. с англ. М.: Медицина. - 1994. - 298 с.

39. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в Западной Сибири. Томск: STT.-2000.-187 с.

40. Пулатов A.M., Никифоров A.C. Клиническая неврология Ташкент. -1978-344 с.

41. Руденская Г.Е., Гинтер Е.К., Мамедова P.A. и др. Популяционно-генетическое исследование наследственной моторно-сенсорной невропатии в Кировской области // Генетика. 1993. - Т.29. - С. 1878— 1888.

42. Руденская Г.Е. Наследственные болезни нервной системы в российских и среднеазиатских популяциях // Автореф. дис. . доктора мед. наук. -М. 1998.-43 с.

43. Руденская Г.Е., Зинченко P.A. Наследственные болезни нервной системы в двух районах Тверской области // Тез. Всеросс. научно-практич. конф. "Современные достижения клинической генетики". Медицинская генетика. - 2003. - № 10. - С. 439.

44. Садеков И.А., Евтушенко С.К. Наследственные заболевания и пороки развития нервной системы у детей (клинико-эпидемиологическое исследование) // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1984. - Т. 84. - С. 1601-1605.

45. Справочник по неврологии /под ред. ак. АМН СССР Шмидта Е.В., чл.-кор-ра АМН СССР Верещагина Н.В. изд. третье, переработанное и дополненное. М.: Медицина. - 1989. - 495 с.

46. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии. 2002. -Томск: Печатная мануфактура. - 244, с.

47. Тарская Л.А., Зинченко P.A., Ельчинова Г.И. Структура и разнообразие наследственной патологии в республике Саха (Якутия) // Генетика. -2004.-Т. 40.-С. 1530-1539.

48. Умаханова З.Р. Комплексное генетическое и клиническое исследование ННМЗ в популяции Дагестана // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -2000. 23 с.

49. Умаханова З.Р.-Б., Петрин А.Н., Мерсиянова И.В. и др. Молекулярно-генетическое исследование наследственных болезней нервной системы в Дагестане // Медицинский научный и учебно-методический журнал. -2002.-№8.-С. 47-48.

50. Федотов В.П., Мерсиянова И.В., Исмаилов Ш.М. и др. Популяционный молекулярно-генетический анализ наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Воронежской области // Медицинская генетика. 2005. -Т. 4. -№ 6. -С. 281.

51. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания. М.: Медицина. - 1990. - 208 с.

52. Юдина Г.К, Сирко Е.А., Григорьева Е.А. Наследственные мотосенсорные невропатии в Саратовской области // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. - Т. 104. - С. 62-66.

53. Abe K.T., Lino A.M., Hirata M.T. et al. A novel stop codon mutation in the PMP22 gene associated with a variable phenotype // Neuromusc. Disord. -2004,-V. 14.-P. 313-320.

54. Abrams C.K., Oh S., Ri Y., Bargiello T.A. Mutations in connexin 32: the molecular and biophysical bases for the X-linked form of Chare ot-Marie-Tooth disease // Brain Res. Rev. 2000. - V. 32. - P. 203-214.

55. Adlkofer K., Martini R., Aguzzi A. et al. Hypermyelination and demyelinating peripheral neuropathy in Pmp22-deficient mice // Nature Genetics. 1995. - V. 11. - P. 274-280.

56. Ainsworth P.J., Bolton C.F., Murphy B.C. et al. Genotype/phenotype correlation in affected individuals of a family with a deletion of the entire coding sequence of the connexin 32 gene // Hum Genet. 1998. - V. 103. - P. 242-244.

57. Ainsworth P.J., Surh L.C., Coulter-Mackie M.B. Diagnostic single strand conformational polymorphism, (SSCP): a simplified non-radioisotopic method as applied to a Tay-Sachs B1 variant // Nucleic. Acids Research. -1991.-V. 9.-P. 405.

58. Aiyesimoju A.B., Osuntokun B.O., Bademosi O., Adeuja A.O. Hereditary neurodegenerative disorders in Nigerian Africans // Neurology. V. 34. - P. 361-362.

59. Ammar N., Nelis E., Merlini L. et al. Identification of novel GDAP1 mutations causing autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromusc. Disord. 2003. - V. 13. - P. 720-728.

60. Ananth U., Athena Diagnostics Inc. personal data. 1999. From http://www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/default.cfm

61. Auer-Grumbach M., Strasser-Fuchs S., Robl T. et al. Late onset Charcot-Marie-Tooth 2 syndrome caused by two novel mutations in the MPZ gene // Neurology. 2003. - V. 61. - P. 1435-1437.

62. Azzedine H., Ruberg M., Ente D. et al. Variability of disease progression in a family with autosomal recessive CMT associated with a S194X and new R310Q mutation in the GDAP1 gene // Neuromusc. Disord. 2003. - V. 13. P. 341-346.

63. Badano J.L., Inoue K., Katsanis N., Lupski J.R. New polymorphic short tandem repeats for PCR-based Charcot-Marie-Tooth disease Type 1A duplication diagnosis // Clinical Chemistry. 2001. - V. 47. - P. - 838-843.

64. Balice-Gordon R., Bone L.J., Scherer S.S. Functional gap junctions in the Schwann cell myelin sheath // J. of Cell Biology. 1998. - V. 142. - P. 10951104.

65. Barisic N., Mihatov I. Neurophysiology and molecular genetics of Charcot-Marie-Tooth type 1 neuropathy in Croatian children: follow-up study // Croat. Med. J. 2000. - V. 41. - P. 306-313,

66. Bathke K.D., Liehr T., Ekiki A et al. Evidence for a modified recombination event in the hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) // Am J. Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 1195.

67. Ben Othmane K., Hentati F., Lennon F. et al. Linkage of a locus (CMT4A) for autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease to chromosome 8q // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. - P. 1625-1628.

68. Bennett M.V.L. Connexin in disease // Nature. 1994. - V. 368. - P. 18-19.

69. Bennet M.V.L., Barrio L.C., Bargiello T.A. et al. Gap Junction: new tools, new answers, new questions // Neuron. 1991. - V. 6. - P. 305-320.

70. Berciano J., Combarros O., Figols J. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy type II. Clinicopathological study of a family // Brain. 1986. V. 109. - P. 897-914.

71. Berghoff C., Berghoff M., Leal A. et al. Clinical and electrophysiological characteristics of autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2B) that maps to chromosome 19ql3.3 // Neuromusc. Disord. -2004.-V. 14.-P. 301-306.

72. Bergmann C., Senderek J., Hermanns B. Becker muscular dystrophy combined with X-linked Charcot-Marie-Tooth neuropathy // Muscle Nerve. -2000.-V. 23.-P. 818-823.

73. Bergoffen J., Scherer S.S., Wang S. et al. Connexin Mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth Disease // Science. 1993a. - V. 262. - P. 2039-2042.

74. Bergoffen J., Trofatter J., Pericak-Vance M.A. et al. Linkage localization of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Am. J. Hum. Genet. 1993b. - V. 52. - P. 312-318.

75. Beyer E.C., Paul D.L., Goodenouh D.A. Connexin43: A protein from rat heart homologous to a gap junction protein from liver // J. Cell. Biol. 1987. - V. 105. - P. 2621-2629.

76. Birouk N., Azzedine H., Dubourg O. et al. Phenotypical features of a moroccan family with autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease associated with the S194X mutation in the GDAP1 gene // Arch. Neurol. -2003.-V. 60.-P. 598-604.

77. Bissar-Tadmouri N., Parman Y., Boutrand L., et al. Mutational analysis and genotype/phenotype correlation in Turkish Charcot-Marie-Tooth Type 1 and HNPP patients // Clin. Genet. 2000. - V. 58. - P. 396-402.

78. Blair I.P., Nash J., Gordon M.J., Nicholson G.A. Prevalence and origin of de novo duplications in Charcot-Marie-Tooth disease Type 1A: first report of a de novo duplication with a maternal origin// Am. J. Hum. Genet. 1996. - V. 58. - P. 472-476.

79. Blair I.P., Kennerson M.L., Nicholson G.A. Detection of Charcot-Marie-Tooth type 1A duplication by the polymerase chain reaction // Clinical Chemistry. 1995. - V. 41. - P. 1105-1108.

80. Blanche H., Valette C., Bellanne-Chantelot C. Optimization of nonisotopic PCR-Single-Strand Conformation Polymorphism Analysis // Clinical Chemistry. 1997. - V. 43. - P. 2190-2192.

81. Boerkoel C.F., Takashima H., Nakagawa M. et al. CMT4A: identification of a Hispanic GDAP1 founder mutation // Ann. Neurol. 2003. - V. 53. - P. 400405.

82. Bolino A., Muglia M., Conforti F.L. et al. Charco-Marie-Tooth type 4B is caused by mutations in the gene encoding myotubularin-related protein-2 // Nat. Genet. 2000. - V. 25. - P. 17-19.

83. Bone L.J., Deshenes S.M., Balice-Gordon R.J. et al. Connexin 32 and X-linked Charcot-Marie-Tooth Disease // Neurobiology of Disease. 1997. - V. 4. - P. 221-230.

84. Bone L.J., Scherer S.S., Balice-Gordon R.J. et al. The disease mechanism for X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 57 -P. 1366.

85. Bort S., Martinez F., Palau F. Prevalence and parental origin of de novo 1.5Mb duplication in Charcot-Marie-Tooth disease Type 1A// Am. J. Hum. Genet. 1997a. - V. 60. - P.230-233.

86. Boseley M.E., Bloch I., Hartnick C.J. Charcot-Marie-Tooth Disease type 1 and pediatric true vocal fold paralysis // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -2006. V. 70. - P. 345-347.

87. Botstein D., White R., Skolnik M. et al. Construction on a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphism // Am. J. Hum. Genet. 1980. - V. 32. - P. 314-331.-I

88. Brownlees J., Ackerley S., Grierson A.J., et al. Charcot-Marie-Tooth disease neurofilament mutations disrupt neurofilament assembly and axonal transport // Hum. Mol. Genet. 2002. - V. 11. - P. 2837-2844.

89. Bruzzone R., White T.W., Scherer S.S. et al. Null mutations of connexin 32 in patients with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Neuron. 1994. - V. 13. - P. 1253-1260.

90. Capasso M., Di Muzio A., Ferrarini M. et al. Inter-nerves and intra-nerve conduction heterogeneity in CMTX with Arg(15)Gln mutation // Clin. Neurophysiol. 2004. - V. 115. - P. 64-70.

91. Carter G.T., Abresch R.T., Fowler W.M. Jr. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy, types I and II // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1995. - V. 74.-P. 140-149.

92. Chance Ph.F., Abbas N., Lensch M.W. et al. Two autotosomal dominant neuropthies result from reciprocal DNA duplication/deletion of a region on chromosome 17 // Hum Mol. Genet. 1994b. - V. 3. - P. 223-228.

93. Chance Ph.F., Alderson M.K., Leppig K.A. et al. DNA deletion associated with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies // Cell. 1993. -V. 72.-P. 143-151.-I

94. Chance Ph.F., Fischbeck K.H. Molecular genetics of Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies// Hum. Mol. Genet. 1994. - V. 3. - P. 15031507.

95. Chang J.-G., Jong Y.-J., Wang W.-P. et al. Rapid detection of a recombinant hotspot associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication by a PCR-based DNA test // Clinical Chemistry. 1998. - V. 44. - P. 270-274.

96. Chauvenet A.R., Shashi V., Selsky C. Vincristine-induced neuropathy as the initial presentation of Charcot-Marie-Tooth disease in acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study // J. Pediatr. Hematol. Oncol. -2003.-V. 25.-P. 316-320.

97. Chio A., Tribolo A., Brignolio F. et al., Hereditary motor and sensory neuropathies: a genetic and epidemiological study in the province of Turin, Italy // Ital. J. Neurol. Sci. 1987. - V. 8. - P. 369-374.

98. Choi B.O., Lee M.S., Shin S.H. et al. Mutational analysis of PMP22, MPZ, GJB1, EGR2 and NEFL in Korean Charcot-Marie-Tooth neuropathy patients // Hum Mutat. 2004. - V. 24. - P. 185-186.

99. Chung K.W., Sunwoo I.N., Kim S.M. et al. Two missense mutations of EGR2 R359W and GJB1 V136A in a Charcot-Marie-Tooth disease family // Neurogenetics. 2005. - V. 6. - P. 159-163.

100. Combarros O., Calleja J., Polo J.M., Berciano J. Prevalence of hereditary motor and sensory neuropathy in Cantabria // Acta Neurol. Scand. 1987. -V. 75.-P. 9-12.

101. Cudrey C., Chevillard C., Le Paslier D. et al. Assignment of microsatellite sequences to the region duplicated in CMT1A (17pl2): a useful tool for diagnosis // J. Med. Genet. 1995. - V. 32. - P. 231-233.

102. Da Y., Shen D. A new mutation in the connexin 32 gene was found in Charcot- Marie-Tooth disease in Chinese patients // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2000. - V. 17. - P. 316-318.

103. Dematteis M., Pepin J.L., Jeanmart M. et al. Charcot-Marie-Tooth disease and sleep apnoea syndrome: a family study // Lancet. 2001. - V. 357. - P. 267272.

104. Dermietzel R., Hofstädter F. Gap junctions and disease // Virchows Arch.1998.-V. 432.-P. 177-186.

105. Di Iorio G., Cappa V., Ciccodicola Ä. et al. A new de novo mutation of the connexin-32 gene in a patient with X-linked Charcot-Marie-Tooth type 1 disease // Neurol. Sei. 2000. - V. 21. - P. 109-112.

106. Di Maria E., Gulli R., Balestra P. et al. A novel mutation of GDAP1 associated with Charcot-Marie-Tooth disease in three Italian families: evidence for a founder effect // J. Neurol. Neurosur. Psychiatry. 2004. - V. 75.-P. 1495-1498.

107. D'Urso D., Ehrhardt P., Müller H.W. Peripheral myelin protein 22 and protein zero: a novel association in peripheral nervous system myelin // J. Neurosci.1999.-V. 19.-P. 3396- 3403.

108. Dyck P.J., Litchy W.J., Minnerath S. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy with diaphragm and vocal cord paresis // Ann. Neurol. 1994. -V. 35.-P. 608-615.

109. Evgrafov O.V., Mersiyanova I., Irobi J. et al. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy // Nat. Genet. 2004. - V."36. - P. 602-606.

110. Fabbretti E., Edomi P., Brancolini C., Schneider C. Apoptotic phenotype induced by overexpression of wild-type gas3/PMP22: its relation to the demielinating peripheral neuropathy CMT1A // Genes & Development. -1995.-V. 9.-P. 1846-1856.

111. Fabrizi G.M., Simonati A., Taioli F. et al. PMP22 related congenital hypomyelination neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychyatry. 2001. - V. 70. - P. 123-126.

112. Fabrizi G.M., Taioli F., Cavallaro T. et al. Focally folded myelin in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type IB with Ser49Leu in the myelin protein zero II Acta Neuropathol. 2000. - V. 100. - P. 299-304.

113. Fabrizi G.M., Cavallaro T., Angiari C. et al. Giant axon and neurofilament accumulation in Charcot-Marie-Tooth disease type 2E // Neurology. 2004. - V. 62.-P. 1429-1431.

114. Fairweather N., Bell Ch., Cocharane S. et al. Mutations in the connexin 32 gene in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX1) // Hum. Mol. Genet. 1994. - V. 3. - P. 29-34.

115. Flagiello L., Cirigliano V., Strazzullo M. et al. Mutation in the nerve-specific 5V non-coding region of Cx32 gene' and absence of specific mRNA in a CMTX1 Italian family II Hum. Mutat. Mutations in Brief #195. 1998. Online.

116. Frei R., Motzing S., Kilkelin I. et al. Loss of distal axons and sensory Merkel cells and features indicative of muscle denervation in hindlimbs of P0-deficient mice II J. Neurosci. 1999. - V. 19. - P. 6058-6067.

117. Gabreels-Festen A.A.W.M., Bolhuis P.A., Hoogendijk J.E. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: morphological phenotype of the 17pduplication versus PMP22 point mutations // Acta Neuropathologica. 1995. -V. 90. - P. 645-649.

118. Gal A., Mucke J., Theile M. et al. X-linked dominant CMT disease: Suggestion of linkage with a cloned DNA sequense from the proximal Xq // Am J. Hum. Genet. 1990. - V. 46. - P. 38-42.

119. Gemignani F., Melli G., Alfieri S. et al Sensory manifestations in Charcot-Marie-Tooth disease // J. Peripher. Nerv. Syst. 2004. - V. 9. - P. 7-14.

120. Georgiou, D.-M., Zidar, J., Koroseç, M., et al. A novel NF-L mutation Pro22Ser is associated with CMT2 in a large Slovenian family // Neurogenetics. 2002. - V. 4. - P. 93-96.

121. Giambonini-Brugnoli G., Buchstaller J., Sommer L. et al. Distinct disease mechanisms in peripheral neuropathies due to altered peripheral myelin protein 22 gene dosage or a Pmp22 point mutation // Neurobiol. Dis. 2005. -V. 18.-P. 656-668.

122. Giese K. P., Martini R., Lemke G. et al. Mous p0 gene disruption leads to hypomyelinition, abnormal expression of recognition molecules, and degeneration of myelin and axons // Cell. 1992. - V. 71. - P. 565-576.

123. Gregory R.I., Feil R. Analysis of chromatin in limited numbers of cell: a PCR-SSCP based assay of allele-specific nuclease sensitivity // Nucleic. Acids Research. 1999. - V. 27. - P.4.

124. Griffiths L.R., Nicholson G.A., Ross D.A. et al. Regional chromosomal assignment of human gene to lql2—>qter and use in linkage studies in Charco-Marie-Tooth disease // Cytogenet. Cell Genet. 1987. - V. 45. - P. 231-233.

125. Hagberg B., Westerberg B. Hereditary motor and sensory neuropathies in Swedish children. I. Prevalence and distribution by disability groups // Acta Paediatr. Scand. 1983. - V. 72. - P. 379-383.

126. Hahn A.F. Hereditary motor and sensory neuropathy: HMSN Type II (neuronal type) and X-linked HMSN // Brain Pathology. 1993. - V. 3. - P. 147-155.

127. Hahn A.F., Brown W.F., Koopman W.J., Feasby T.E. X-linked dominant hereditary motor and sensory neuropathy // Brain. 1990. - V. 113. - P. 15111525.

128. Hahn J.S., Henry M., Hudgins L., Madan A. Congenital hypomyelination neuropathy in a newborn infant: unusual cause of diaphragmatic and vocal cord paralyses // Pediatrics. 2001. - V. 108. - P. 4.

129. Hanemann C.O., Bergmann C., Senderek J. et al. Transient, recurrent, white matter lesions in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with novel Connexin 32 mutation // Arch. Neurol. 2003. - V. 60. - P. 605-609.

130. Hanemann C.O., Stoll G., DvUrso D. et al. Peripheral Myelin Protein-22 Expression in Charcot-Marie-Tooth Disease Type la Sural Nerve Biopsies // J. Neuroscience Research. 1994. - V. 37. - P. 654-659.

131. Haney C., Snipes G.J., Shooter E.M. et al. Ultrastructural distribution of PMP22 in Charcot-Marie-Tooth type 1A // J. Neuropathol. Exp. Neurol. -1996. V. 55. - P. 290-299.

132. Haupt A., Schöls L., Przuntek H., Epplen J.T. Polymorphisms in the PMP-22 gene region (17pl 1.2-12) are crucial for simlified diagnosis of duplications/deletions // Hum. Genet. 1997. - V. 99. - P. 688-691.

133. Hayasaka K., Nanao K., Tahara M et al. Isolation and sequence determination of cDNA encoding the major structural protein of human peripheral myelin //

134. Biochem. and biophys. research communications. 1991. - V. 180. - P. 515518.

135. Hayasaka K., Himoro M., Wang Y. et al. Structure and chromosomal localization of the gene encoding the human Myelin Protein Zero (.MPZ) II Genomics. 1993a. - V. 17. - P. 755-7^8.

136. Hayasaka K., Takada G., Ionasescu V.V. Mutation of the myelin PO gene in Charcot-Marie-Tooth neuropathy // Hum. Mol. Genet. 1993b. - V. 2. - P. 1369-1372.

137. Hennemann H., Kozjek G., Dahl E. et al. Molecular cloning of mouse connexin 26 and -32: similar genomic organization but distinct promoter sequences of two gap junction genes // Eur. J. Cell Biol. 1992. - V. 58. - P. 81-89.

138. Hirano R., Takashima H, Umehara F. et al. SET binding factor 2 (SBF2) mutation causes CMT4B with juvenile onset glaucoma // Neurology. 2004. -V. 63.-P. 577-580.

139. Hirokawa N., Takeda S Gene targeting studies begin to reveal the function of neurofilament proteins // J. Cell Biol. 1998. - V. 143. - P. 1-4.

140. Holmberg B.H. Charcot-Marie-Tooth disease in northern Sweden: an epidemiological and clinical study // Acta Neurol. Scand. 1993. -V. 87. - P. 416-22.

141. Holmberg B.H., Holmgren G., Nelis E. et al. Charcot-Marie-Tooth disease in northern Sweden: pedigree analysis and the presence of the duplication in chromosome 17pl 1.2 // J. Med. Genet 1994. - V. 31. - P. 435-441.

142. Hongyo T., Buzard G.S., Calvert R.J., Weghorst C.M. "Cold SSCP": a simple, rapid and non-radioactive method for optimized single-strand conformation polymorphism analyses // Nucleic Acids Research. 1993. - V. 21.-P. 3637-3642.

143. Hsieh C.-L., Kumar N.M., Gilula N.B., Francke U. Distribution of genes for membrane channel proteins on human and mouse chromosomes // Somatic Cell and Molecular Genetics. 1991. - V. 17. - P. 191-200.

144. Huehne K., Benes V., Thiel C. et al. Novel mutations in the Charcot-Marie-Tooth disease genes PMP22, MPZ, and GJB1II Hum Mutat. 2003. - V. 21. -P. 100.

145. Hunter M., Bernard R., Freitas E. et al. Mutation screening of the N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1) in patients with Charcot-Marie-Tooth Disease // Hum Mutat. 2003. - V. 22. - P. 29-35.

146. Huxley C., Passage E., Manson A. et al. Construction of a mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A by pronuclear injection of human YAC DNA // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. - P. 1369-1372.

147. Huxley C., Passage E., Manson A. et al. Construction of murine model of the human Charcot-Marie-Tooth disease type 1A, by microinjection of YACs in mouse oocytes //Eur. J. Hum. Genet. 1996. - V. 4. - SI. - 6.023.

148. Huxley C., Passage E., Robertson A'.M. et al. Correlation between varying levels of PMP22 expression and the degree of demyelination and reduction in nerve conduction velocity in transgenic mice // Hum Mol. Genet. 1998. - V. 7. - P. 449-458.

149. Inoue K., Dewar K., Katsanis N. et al. The 1.4-Mb CMT1A duplication/HNPP deletion genomic region reveals uique genome architectural features and provides insights into the recent evolution of new genes //Genome Reseach. 2001. - V. 11. - P. 1018-1033.

150. Ionasescu V.V. Central nervous system involvement in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease // J. Peripheral Nervous System. 1999. - V. 4. -P. 291.

151. Ionasescu V.V., Hayasaka K., Kimura J. et al. Dejerine-Sottas Neuropathy with Charcot-joints and gene mapped on chromosome 8 // Am J. Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 1241.

152. Ionasescu V., Ionasescu R., Searby C. Correlation between connexin 32 gene mutations and clinical phenotype in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy // Am. J. Med. Genet. 1996a. - V. 63. - P. 486-491.

153. Ionasescu V.V., Ionasescu R., Searby Ch., Barker D.F. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1A with both duplication and non-duplication // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. - P. 405-410.

154. Ionasescu V.V., Searby C., Greenberg S.A. Dejerine-Sottas disease with sensorineural hearing loss, nystagmus, and peripheral facial nerve weakness: de novo dominant point mutation of the PMP22 gene // J. Med. Genet. -1996b.-V. 33. -P. 1048-1049.

155. Ionasescu V., Searby Ch., Ionasescu R. Point mutation of the connexin32 (<GJB1) gene in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy // Hum. Mol. Genet. 1994a. - V. 3. - P. 355-358.

156. Ionasescu V.V., Searby C.C., Ionasescu R. X-linked Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathies (CMTX1, CMTX2, CMTX3) show different clinical phenotype and molecular genetics// Am. J. Hum. Genet. 1994b. - V. 55. - P. 1308.

157. Ionasescu V.V., Trofatter J., Haines J.L. et al. Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Related to Chromosome 1 // Am. J. Med. Genet. 1992. - V. 42. -P. 728-732.

158. Ismailov S.M., Fedotov V.P., Dadali E.L. et al. A new locus for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2F) maps to chromosome 7qll-q21 // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - V. 9. - P. 646-650.

159. Janssen E.A.M., Kemp S., Hensels G.W. et al. Connexin32 gene mutations in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX1) // Hum. Genet. -1997.-V. 99.-P. 501-505.

160. John M.B., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol // Anal. Bichem. -1989.-V. 180.-P. 276-278.

161. Joo I.S., Ki C.S., Joo S.Y. et al. A novel point mutation in PMP22 gene associated with a familial case of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A withsensorineural deafness // Neuromusc. Disord. 2004. - V. 14. - P. 325-328.

162. Jordanova, A.; De Jonghe, P.; Boerkoel, et al. Mutations in the neurofilament light chain gene (NEFL) cause early onset severe Charcot-Marie-Tooth disease // Brain. 2003. - V. 126. - P. 590-597.

163. Jordanova A., Thomas F.P., Guergueltcheva V. et al. Dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth type C maps to chromosome Ip34-p35 // Am J. Hum. Genet. 2003. - V. 73. - P. 1423-1430.

164. Julien JP, Grosveld F, Yazdanbaksh K, et al. The structure of a human neurofilament gene (NF-L): a unique exon-intron organization in the intermediate filament gene family // Biochem. Biophys. Acta. 1987. - V. 909. - P. 10-20.

165. Kabzinska D., Kochanski A., Drac H. et al. Autosomal recessive axonal form of Charcot-Marie-Tooth Disease caused by compound heterozygous 3-splice site and Serl30Cys mutation in the GDAP1 gene // Neuropediatrics. 2005. -V. 36. - P. 206-209.

166. Kakar R., Ma W., Dutra A. et al. Clinical and genetic analysis of CMT1B in a Nigerian family // Muscle Nerve. 2003. - V. 27. - P. 628-630.

167. Kalaydjieva L., Hallmaayer J., Chandler D. et al. Gene mapping in Gypsies identifies a novel demyelinating neuropathy on chromosome 8q24 // Nat. Genet. 1996. - V.14. - P. 214-217.

168. Kamholz J., Menichella D., Jani A. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1. Molecular pathogenesis to gene therapy // Brain. 2000. V. 123. P. 222-233.

169. Karadima G., Panas M., Floroskufi P. et al. Four novel connexin 32 mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with phenotypic variability // J. Neurol. 2006. - V. 253 - P. 263-264.

170. Kawakami H., Lnoue K., Sakakihara I., Nakamura S. Novel mutation in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease associated with CNS impairment // Neurology. 2002. - V. 59. - P. 923-926.

171. Keller M.P., Seifried B.A., Chance Ph.F. Molecular evolution of the CMT1A-REP region: a human and chimpanzee-specific repeat // Mol. Biol. Evol. -1999,-V. 16.-P. 1019-1026.

172. Kijima K., Numakura C., Goto T. et al. Small heat shock protein 27 mutation in a Japanese patient with distal hereditary motor neuropathy // J. Hum. Genet.- 2005. V. 50 - P. 473-476.

173. Kijima K., Numakura C., Izumino H. et al. Mitochondrial GTPase mitofusin 2 mutation in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A // Hum. Genet. 2005. -V. 116.-P. 23-27.

174. Kijima K., Numakura C., Shirahata E. et al. Periaxin mutation causes early-onset but slow-progressive Charcot-Marie-Tooth disease // J. Hum. Genet. -2004. V. 49. - P. 376-379.

175. Kim H.-J., Hong S.H., Ki C.-S., et al. A novel locus for X-linked recessive CMT with deafness and optic neuropathy maps to Xq21.32-q24 // Neurology.- 2005. V. 64. - P. 1964-1967.

176. Kinoshita-Kikuta E., Kinoshita E., Koike T. A novel procedure for simple and efficient genotyping of single nucleotide polymorphisms by using the Zn2+-cyclen complex // Nucleic. Acids Research. 2002. - V. 30. - P. 6.

177. Kirkpatrick L.L., Witt A.S., Payne H.R. et al. Changes in microtubule stability and density in myelin-deficient shiverer mouse CNS axons // J. Neuroscience. -2001.-V. 21.-P. 2288-2297.

178. Kiyosawa H., Chance Ph. F. Primate origin of the CMT1A-REP repeat and analysis of a putative transposon-associated recombinational hotspot // Hum. Mol. Genet. 1996. - V. 5. - P. 745-753.

179. Kiyosawa H., Lensch M.W., Chance Ph.F. Analysis of the CMT1A-REP repeat: mapping crossover breakpoints in CMT1A and HNPP // Hum. Mol. Genet. 1995. - V. 4. - P. 2327-2334.

180. Kobari M., Irie J., Takizawa K. et al. X-Linked Charcot-Marie-Tooth disease with a new mutation (Thrl91Ala) in the connexin32 II Rinsho Shinkeigaku. -2000. V. 40. - P. 896-899.

181. Kochanski A. Mutations in the Myelin Protein Zero result in a spectrum of Charcot-Marie-Tooth phenotypes // Acta Myol. 2004. - V. 23. - P. 6-9.

182. Kochanski A. Mutations in the neurofilament light chain gene (NEFL) a study of a possible pathogenous effect // Folia Neuropathol. - 2004. - V. 42. -P. 187-190.

183. Kochanski A. Molecular genetics studies in Polish Charcot-Marie-Tooth families // Folia Neuropathol. 2005. - V. 43. - P. 65-73.

184. Kochanski A., Drac H., Kabzinska D., Hausmanowa-Petrusewicz I. A novel mutation, Thr65Ala, in the MPZ gene in a patient with Charcot-Marie-Tooth type IB disease with focally folded myelin I ! Neuromusc. Disord. 2004. -V. 14. - P. 229-232.

185. Kochanski A., Drac H., Kabzinska I). et al. A novel MPZ gene mutation in congenital neuropathy with hypomyélination // Neurology. 2004. - V. - 62. -P. 2122-2123.

186. Kochanski A., Kabzinska D. De novo Ser72Leu mutation in the peripheral myelin protein 22 in two Polish patients with a severe form of Charcot-Marie-Tooth disease // Acta Biochem. Pol. 2004. - V. 51. - P. 1047-1050.

187. Kochanski A., Kabzinska D., Drac H. et al. Early onset Charcot-Marie-Tooth type IB disease caused by a novel Leul90fs mutation in the myelin protein zero gene // Eur. J. Pediatr. Neurol. 2004. - V. 8. - P. 221-224.

188. Kovach M.J., Lin J.-P., Boyadjiev S'.A et al. Unique point mutation in the PMP22 gene is associated with Charcot-Marie-Tooth disease and deafness // Am J. Hum Genet. 1999. - V. 64. - P. 1580-1593.

189. Kovar H., Jug G., Auer H., Skern T., Blaas D. Two dimensional single-strand conformation polymorphism analyses: a useful tool for the detection of mutations in long DNA fragments // Nucleic Acids Research. 1991. - V. 19. -P. 3507-3510.

190. Kozlowski P., Krzyzosiak W.J. Combined SSCP/duplex analysis by capillary electrophoresis for more efficient mutation detection // Nucleic. Acids Research. 2001. - V. 29. - P. 13.

191. Krajewski K.M., Lewis R.A., Fuerst D.R. et al. Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Brain. 2000. -V. 123.-P. 1516-1527.

192. Kumar N.M., Gilula N.B. Gap junction communication channel // Cell. -1996.-V. 84.-P. 381-388.

193. Kuntzer T., Dunand M., Schorderet D'.F. et al. Phenotypic expression of a Pro 87 to Leu mutation in the connexin 32 gene in a large Swiss family with Charcot-Marie-Tooth neuropathy // J. Neurol. Sci. 2003. - V. 207. - P. 7786.

194. Kurihara S., Adachi Y., Imai C. et al Charcot-Marie-Tooth families in Japan with MPZ Thrl24Met mutation // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. -V. 75.-P. 1492-1494.

195. Kurihara S., Adachi Y., Wada K. et al. An epidemiological genetic study of Charcot-Marie-Tooth disease in Western Japan // Neuroepidemiology. 2002. -V. 21.-P. 246-250.

196. Kurihara S., Adachi Y., Wada K. et al. Axonal and demyelinating forms of the MPZ Thrl24Met mutation // Acta Neurol. Scand. 2003. - V. 108. P. 157160.

197. Kwon J.M., Elliott J.L., Yee W-c. et al. Assignment of a second Charot-Marie-Tooth Type 2 (CMT2B) locus to chromosome 3q // Am J. Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 1126.

198. Latour P., Dautigny A., Pham-Dinh D., Vandenberghe A. New connexin 32 mutations in Charcot-Marie-Tooth disease // Eur. J. of Hum Genet. 1996. -V. 4.-SI. 5.050.

199. Latour P., Fabreguette A., Ressot C., et al. New mutations in the X-liiiked form of Charcot-Marie-Tooth disease // Eur. Neurol. 1997. - V. 37. - P. 3842.

200. Lechner-Scott J.S., Scott R.J., Steck A.J., Kappos L. Hereditäre motorischsensible neuropathien. Klinische und moleculargenetische aspekte // Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr. 1995. - V. 146. - P. 157-167.

201. Lee Y.C., Soong B.W., Lin K.P. et al. Myelin protein zero gene mutations in Taiwanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1 // J. Neurol. Sei. 2004. - V. 219.-P. 95-100.

202. Lee Y.C., Soong B.W., Liu Y.T. et al. Median nerve motor conduction velocity is concordant with myelin protein zero gene mutation // J. Neurol. -2005.-V. 252.-P. 151-155.

203. LeGuern E., Guilbot A., Kessali M. et al. Homozygosity mapping of an autosomal recessive form of demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease to chromosome 5q23-q33 // Hum. Mol. Genet. 1996b. - V. 5. - P. 1685-1688.

204. LeGuern E., Gouider R., Lopes J. et al. Constant rearrangement of the CMT1A-REP sequences in HNPP patients with a deletion in chromosome 17pl 1.2: a study of 30 unrelated cases // Hum. Mol. Genet. 1995. - V. 4. - P. 1673-1674.-I

205. LeGuern E., Gouider R., Ravise N. et al. A de novo case of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) of maternal origin: a new mechanism for deletion in 17pl 1.2 // Hum. Mol. Genet. 1996a. - V. 5. - P. 103-106.

206. LeGuern E., Lopes J., Tardieu S. et al. Hot spot of recombination in a 3.2 Kb region within the CMT1A-REP sequences in CMT1A and HNPP patients // Eur. J. Hum. Genet. 1996c. - V. 4 - S. 5.249.

207. Liehr T., Grehl H., Rautenstrauss B. Molecular diagnosis of PMP22-associated neuropathies using fluorescence in situ hybridization (FISH) on archival peripheral nerve tissue preparations // Acta Neuropathol. 1997a. -V. 94.-P. 266-271.

208. Liehr T., Grehl H., Rautenstrauss B. Accumulation of peripheral myelin protein 22 (PMP22) in onion bulbs of nerves biopsied from patients with different subtypes of Chareot-Marie-Tooth disease type 1 // Acta Neurapathol. -1997b.-V. 94.-P. 514-516.

209. Liehr T., Rautenstrauss B., Grehl H. et al. Mosaicism for the Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication suggests somatic reversion // Hum. Genet. -1996b.-V. 98.-P. 22-28.

210. Lopes J., Vandenberghe A., Tardieu S. et al. Sex-dependent rearrangements resulting in CMT1A and HNPP// Nat. Genet. 1997. - V. 17. - P. 136-137.

211. Lorentzos P., Kaiser T., Kennerson M.L., Nicholson G.A. A rapid and definitive test for Charcot-Marie-Tooth 1A and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies using multiplexed real-time PCR // Genet. Test. -2003.-V. 7.-P. 135-138.

212. Lorenzetti D., Pareyson D., Sghirlanzoni A. et al. A 1,5-Mb deletion in 17pl 1.2 pl2 is frequently observed in Italian families with hereditaryneuropathy with liability to pressure palsies // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 56.-P. 91-98.

213. Luo W., Tang B., Zhao G. Mutation analysis of neurofilament-light gene in Chinese Charcot-Marie-Tooth disease // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2003. - V. 20. - P. 169-170.

214. Lupski J.R. Charcot-Marie-Tooth disease: lessons in genetic mechanisms //

215. Molecular Medicine. 1998. - V. 4. - P. 3-11.-i

216. Lupski J.R., Chance Ph.F., Garcia C.A. Inherited primary peripheral neuropathies: molecular genetics and clinical implications of CMT1A and HNPP // JAMA. 1993. - V. 270. - P. 2326-2330.

217. Lupski J.R., Wise C.A., Kuwano A. et al. Gene dosage is a mechanism for Charcot-Marie-Tooth disease type 1A //Nat. Genet. 1992. - V. 1. - P. 29-33

218. MacMillan J.C., Harper P.S. The Charcot-Marie-Tooth syndrome: clinical aspects from a population study in South Wales, UK // Clin. Genet. 1994. -V. 45.-P. 128-134.

219. Makowski L., Caspar D.L.D., Phillips W.C., Goodenough D.A. Gap junction-i

220. Structures. II. Analysis of the X-Ray diffraction data // J. Cell Biol. 1977. -V. 74. - P. 629-645.

221. Mandich P, Mancardi GL, Varese A, et al. Congenital hypomyelination due to myelin protein zero Q215X mutation // Ann. Neurol. 1999. - V. 45. - P. 676678.

222. Marques W. Jr., Freitas M.R., Nascimento O.J. et al. 17p duplicated Charcot-Marie-Tooth 1A Characteristics of a new population // J. Neurol. 2005. - V. 252. - P. 972-979.

223. Martin J.B. Molecular Genetics of Neurological Disease// Science. 1993. -V. 262. - P. 674-676.

224. Martini R., Schachner M. Molecular bases of myelin formation as revealed by investigations on mice deficient in glial cell surface molecules // Glia. 1997. -V. 19.-P. 298-310.

225. Martini R., Zielasek J., Toyka K.V.,et al. Protein zero (PO)-deficient mice show myelin degeneration in peripheral nerves characteristic of inherited human neuropathies // Nat. Genet. 1995. - V. 11. - P. 281-286.

226. Matsunami N., Smith B., Ballrd L. et al. Peripheral myelin protein-22 gene maps in the duplication in chromosome 17pll.2 associated with Charcot-Marie-Tooth 1A//Nat. Genet. 1992. - V. 1. - P. 176-179.

227. McEntagart M.E., Reid S.L., Irrthum A. Confirmation of a hereditary motor and sensory neuropathy IIC locus at chromosome 12q23-q24 // Ann. Neurol. -2005.-V. 57.-P. 293-297.

228. Meggouh F., de Visser M., Arts W,.F. et al. Early onset neuropathy in a compound form of Charcot-Marie-Tooth disease // Ann. Neurol. 2005. - V. 57.-P. 589-591.

229. Mercury E., Poulton J., Buck J. et al., Vincristine treatment revealing asymptomatic hereditary motor sensory neuropathy type 1A // Arch. Dis. Child. 1999. - V. 81. - P. 442-443.

230. Mersiyanova I.V., Ismailov S.M., Polyakov A.V. et al. Screening for mutations in the peripheral myelin genes PMP22, MPZ and Cx32 (GJB1) in Russian Charcot-Marie-Tooth neuropathy patients // Hum. Mutat. 2000. -V. 15.-P. 340-347.

231. Mersiyanova I.V., Perepelov A.V., Polyakov A.V., et al. A new variant of Charcot-Marie-Tooth disease Type 2 is probably the result of a mutation inthe Neurofilament-Light gene // Am J. of Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 37-46.

232. Meuleman J., Pou-Serradell A., Lofgren A. et al. A novel 3'-splice site mutation in peripheral myelin protein 22 causing hereditary neuropathy with liability to pressure palsies // Neuromusc. Disord. 2001. - V. 11. - P. 400403.

233. Misu K., Yoshihara T., Yamamoto M. Two families of Charcot-Marie-Tooth disease with Adie's pupil, axonal neuropahy and the Thrl24Met mutation in the peripheral myelin protein zero gene // Rinsho Shinkeigaku. 2000. - V. 40. - P. 149-154.

234. Mohabeer A.J., Hiti A.L., Martin W.J. Non-radioactive single strand conformation polymorphism (SSCP) using the Pharmacia "PhastSystem" // Nucleic. Acids Research. 1991. - V. 19. - P. 3154.

235. Morocutti C., Colazza G.B., Soldati G. et al., Charcot-Marie-Tooth disease in Molise, a central-southern region of Italy: an epidemiological study // Neuroepidemiology. 2002. - V. 21. - P. 241-245.

236. Mostacciuolo M.L., Micaglio G., Fardin P., Danieli G.A. Genetic epidemiology of hereditary motor sensory neuropathies (type I) // Am J. Med. Genet. 1991. - V. 39. - P. 479-481.

237. Mostacciuolo M.L., Schiavon F., Angelini C. et al. Frequency of duplication at 17pl 1.2 in families of northeast Italy with Charcot-Marie-Tooth disease type 1 // Neuroepidemiology. 1995. - V. 14. - P. 49-53.

238. MuraKami T., Lupski J.R. A 1.5 Mb cosmid contig encompassing the CMT1A duplication/HNPP deletion critical region in 17pl 1.2-12 // Am J. Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 1541.

239. Nakajima E., Matsumoto T., Yamada R. et al. Technical Note: Use of a PCR-Single Strand Conformation Polymorphism (PCR-SSCP) for detection of a point mutation in the Swine Ryanodine Receptor (RYR1) Gene // J. Anim.• Sci. 1996. - V. 74. - P. 2904-2906.

240. Nei M. Molecular evolutionary genetics. New York: Columbia University Press. - 1987.-580 p.

241. Nelis E., De Jonghe P., De Vriendt E. et al. Mutation analysis of the nerve specific promoter of the peripheral myelin protein 22 gene in CMT1 disease and HNPP // J. Med. Genet. 1998. - V. 35. - P. 590-593.

242. Nelis E., Erdem S., Van den Bergh P.Y.K. et al. Autosomal recessive CMT with demyelination and axonopathy // Neurology. 2002. - V. 59. - P. 18651872.

243. Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C. Mutations in the peripheral myelin genes and associated genes in inherited peripheral neuropathies // Hum. Mutat. 1999. -V. 13.-P. 11-28.

244. Nelis E., Timmerman V., De Jonghe P., Van Broeckhoven Ch. Identification of a 5' splice site mutation in the PMP-22 gene in autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 1 // Hum. Mol. Genet. 1994. - V. 3. - P. 515-516.

245. Nelis E., Van Broeckhoven C. et al. Estimation of the mutation frequencies in Charcot-Marie-Tooth disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: a European collaborative study // Eur. J Hum Genet. -1996a.-V. 4.-P. 25-33.

246. Neuhaus I.M., Bone L., Wang S., Ionasescu V., Werner R. The human connexin32 gene is transcribed from'two tissue-specific promoters // Biosci. Rep. 1996. - V. 16. - P. 239-248.

247. Neuhaus I.M., Dahl G., Werner R. Use of alternate promoters for tissue-specific expression of the gene coding for connexin32 // Gene. 1995. - V. 158. - P. 257-262.171 -i

248. Nguyen M.D., Lariviere R.C., Julien J.P. Deregulation of Cdk5 in a mouse model of ALS: toxicity alleviated by perikaryal neurofilament inclusions // Neuron. 2001. - V. 1. - P. 135-147.

249. Nicholson G.A. Penetrance of the hereditary motor and sensory neuropathy la mutation: Assessment by nerve conduction studies// Neurology. 1991. - V. 41.-P. 547-552.

250. Nicholson G., Corbett A. Slowing of central conduction in X-linked Charcot

251. Marie-Tooth neuropathy shown by brain stem auditory evoked responses // J.

252. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996. - V. 61. - P. 43-46.•i

253. Nicholson G.A., Valentijn L.J., Cherryson A.K. et al. A frame shift mutation in the PMP22 gene in hereditary neuropathy with liability to pressure palsies // Nat. Genet. 1994. - V. 6. - P. 263-266.

254. Nishimura T., Yoshikawa H., Fujimura H. et al. Accummulation of peripheral myelin protein 22 in onion bulbs and Schwann cells of biopsied nerves from patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Acta Neuropathol. -1996. V. 92. - P. 454-460.

255. Nowakowski A. and Kochanski A. Screening of the myelin protein zero genein patients with Charcot-Marie-Tooth disease // Acta Biochem. Pol. 2004. -i1. V. 51.-P. 273-280.

256. Numakura C., Lin C., Ikegami T. et al. Molecular analysis in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease: DGGE analysis for PMP22, MPZ, and Cx32/GJB1 mutations // Hum Mutat. 2002. -V. 20. - P. 392-398.

257. Numakura C., Lin C., Oka N. et al. Hemizygous mutation of the peripheral myelin protein 22 gene associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1 // Ann. Neurol. 2000. - V. 47. - P. 101-103.

258. Numakura C., Shirahata E., Yamashita S. et al. Screening of the early growth response 2 gene in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1 If J. Neurol. Sci. 2003. - V. 210. - R 61-64.

259. Ohnishi A., Aoki A., Yamamoto T., Tsuji S. A case of Charcot-Marie-Tooth disease 1 B with Val 146Phe mutation of myelin protein zero showing asevere clinical phenotype // Rinsho Shinkeigaku. 2000. - V. 40. - P. 268270.

260. Omori Y., Mesnil M., Yamasaki U.^Connexin 32 mutations from X-linked Charcot-Marie-Tooth disease patient: functional defects and dominant negative effects //Mol. Biol. Cell. 1996. - V. 7. - P. 907-916.

261. Oosumi T., Belknap W.R., Garlick B. Mariner transposons in humans // Nature. 1995. - V. 378. - P. 672.

262. Orth U., Fairweather N., Expler M.-C. et al. X-Linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy: valine-38-methionine substitution of connexin32 II Hum Mol. Genet. 1994. - V. 3. - P. 1699-1700.

263. Palau F., Lofgren A., De Jonghe P. et al. Origin of the de novo duplication in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: unequal nonsister chromatid exchange during spermatogenesis // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. - P. 2031-2035.

264. Patel P.I., Lupski J.R. Charcot-Marie-Tooth Disease: a new paradigm for the mechanism of inherited disease // Trends Genet. 1994. - V. 10. - P. 128-133.

265. Patel P.I., Roa B.B., Welcher A.A. et al. The gene for the peripheral myelin protein PMP-22 is a candidate for Charcot-Marie-Tooth disease type 1A //• Nat. Genet. 1992. - V. 1. - P. 159-165.

266. Patitucci A., Muglia M., Magariello A. et al. Comparison of different techniques for detecting 17pl2 duplication in CMT1A. // Neuromusc. Disord. -2005. V. 15.-P. 488-492.

267. Paulson H., Deschenes S., Scherer S. et al. CNS white matter abnormalities in a patient with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX) // Am J. Hum. Genet. 1994. - V. 55. - P. 497.

268. Pentao L., Wise C.A., Chinault A.C. et al. Charcot-Marie-Tooth type 1A duplication appears to arise from recombination at repeat sequences flanking the 1,5 Mb monomer unit // Nat. Genet. 1992. - V. 2. - P. 292-300.

269. Perez-Olle R., Jones S.T., Liem R.K.H. Phenotypic analysis of neurofilament light gene mutations linked to Charcot-Marie-Tooth disease in cell culture models // Hum. Mol. Genet. 2004. - V. 13. - P. 2207-2220.

270. Pfahnl A., Zhou X.-W., Werner R. A. Chimeric connexin forming gap junction hemichannels // Eur. J. Phisiol. 1997. - V. 433. - P. 773-779.

271. Plante-Bordeneuve V, Guiochon-Mantel A, Lacroix C, Lapresle J, Said G. The Roussy-Levy family: from the original description to the gene // Ann. Neurol. 1999. - V. 46. - P. 770-773.

272. Plasterk R.H.A., Izvak Z., Ivies Z. Resident aliens: the Tcl/mariner superfamily of transposable element. // Trends of Genetics. 1999. - V. 15. -P. 326-333.

273. Previtali S.C., Quattrini A., Fasolini M. et al. Epitope-tagged P0 Glycoprotein Causes Charcot-Marie-Tooth-like Neuropathy in Transgenic Mice // J. Cell Biol. 2000. - V. 151. - P. 1035-1045.

274. Priest J.M., Fischbeck K.H., Nouri N/; Keats B.J.B. A locus for axonal motor-sensory neuropathy with deafness and mental retardation maps to Xq24-q26 // Genomics. 1995. - V. 29. - P. 409-412.

275. Radhakrishnan K., el-Mangoush M.A., Gerryo S.E. Descriptive epidemiology of selected neuromuscular disorders in Benghazi, Libya // Acta Neurol. Scand.• 1987.-V. 75.-P. 95-100.

276. Raeymaekers P., Timmerman V., Nelis E. et al. Duplication in the chromosome 17pll.2 in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type la (CMT la) //Neuromusc. Disord. 1991. - V. 1. - P. 93-97.

277. Raff M.C., Barres B.A., Burne J.F. et al. Programmed cell death and the control of cell survival: lesson from the nervous system // Science. 1993. -V. 262. - P. 695-700.

278. Rautenstraub B., Gotz A., Liehr T., et al. Myelin associated glycoprotein immunoreactivity and Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease type 1A: association of CMT and Multiple Sclerosis // Am J Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 1975.

279. Rautenstraub B., Grehl E., Pfeiffer R.A., Van Broeckhoven Ch. Identification of a de novo insertional mutftion in Pa in patient with a Dejerine-Sottas syndrome (DSS) phenotype // Hum. Mol. Genet. 1994. V. 3. - P. 1701-1702.

280. Rautenstrauss K., Koeuth T., Murakami T. et al. A 1.5 Mb deletion in 17pll.2 causing tomaculous neuropathy due to mutation besides the recombination "hot spot" in CMT1A-REP elements // Eur. J. Hum. Genet. 1996. - V. 4. -SI.-P. 5.095.

281. Reilly M.M. Genetically determined neuropathies // J. Neurol. 1998. - V. 245.-P. 6-13.

282. Reiter L.T., Koeuth T., Murakami T., et al. A possible recombination hot spot associated with the CMT1A duplication and HNPP deletion // Am. J Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 100.

283. Reiter L., Murakami T., Koeuth T. et al. A recombination "hot spot" responsible for the inherited peripheral neuropathies CMT1A and HNPP is located near a mariner transposon-like element // Eur. J. Hum. Genet. 1996a. -V. 4.-SI.-P. 9.002.

284. Reiter L.T., Murakami T., Koeuth' Th. et al. A recombination hotspot responsible for two inherited peripheral neuropathies is located near a mariner transposon-like element // Nat. Genet. 1996b. - V. 12. - P. 288-297.

285. Reiter L.T., Murakami T., Koeuth Th. et al. The human COXIO gene is

286. Disrupted during homologous recombination between the 24 kb proximal and-tdistal CMTlA-REPs //Hum. Mol. Genet. 1997. - V. 6. - P. 1595-1603.

287. Ressot C., Latour Ph., Blanquet-Grossard F. et al. X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy (CMTX): new mutations in the connexin32 gene // Hum. Genet. 1996. - V. 98. - P. 172-175.

288. Rizzuto N., Cavallaro T., Edomi P. et al. Pathological characterization of nerve biopsies from duplicated and non-duplicated CMT1 patients // Eur. J. Hum. Genet. 1996. - V. 4. - SI. 9.143.

289. Roa B.B., Garcia C.A., Pentao L. et al. Evidence for a recessive PMP22 point mutation in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Nat. Genet. 1993a. - V.•I5.-P. 189-194.

290. Roa B.B., Garcia C.A., Suter U. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: Association with a Spontaneous Point Mutation in the PMP22 Gene // The New England Journal of Medicine. 1993b. - V. 329. - P. 96-101.

291. Roa B.B., Greenberg F., Guanaratne P. et al. Duplication of the PMP22 gene in 17p partial trisomy patients with Charcot-Marie-Tooth type-1A neuropathy // Hum. Genet. 1996a. - V. 97. - P. 642-649.

292. Roa B.B., Warner L.E., Garcia C.A. et al. Mutational analysis of the mielin protein zero (MPZ) gene associated with Charcot-Marie-Tooth neuropathy-Itype IB //Am. J. Hum. Genet. 1994. - V. 55. - S. 1398.

293. Roa BB, Warner LE, Garcia CA, et al. Myelin protein zero (MPZ) gene mutations in nonduplication type 1 Charcot-Marie-Tooth disease // Hum. Mutat. 1996b. -V.l.- P. 36-45.

294. Rolf D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: % and the problem of small samples // Mol. Biol. Evol. -1989. V. 6. - P. 539-545.

295. Rozear M.P., Pericak-Vance M.A., Fischbeck K. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy, X-linked: a half century follow-up // Neurology. 1987.-I1. V. 37. P. 1460-1465.

296. Rudnik-Schoneborn S., Friedl W., Rohrig D., Zerres K. Inherited duplication of the 17pll.2 region in a patient with Dejerine-Sottas syndrome // Eur. J. Hum Genet. 1996. - V. 4. - SI. 9.142.

297. Sacco S., Totaro R., Bastianello S. et al. Brain white matter lesions in an Italian family with Charcot-Marie-Topth disease // Eur. Neurol. 2004. - V. 51.-P. 168-171.

298. Sahenk Z., Serrano-Munuera C., Chen L. et al. Evidence for impaired axonal regeneration in PMP22 duplication: studies in nerve xenografts // J. Peripher. Nerv. Syst. 2003. - V. 8. - P. 116-127.

299. Sahin N., Tan ML, Kalay E. et al. Connexin 32 mutation in a Turkish family with X-linked Chareot-Marie-Tooth disease // Int. J. Neurosci. 2003. - V. 113.-P. 777-785.

300. Saifi G.M., Szigeti K., Wiszniewski W. SIMPLE mutations in Charcot-Marie-Tooth disease and the potential rple of its protein product in protein degradation // Hum Mutat. 2005. - V. 25. - P. 372-383.

301. Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Toothvs disease // Clinical Genetics. 1974. - V. 6. - P. 98-118.

302. Saito M., Hayashi Y., Suzuki T. et al. Linkage mapping of the gene for Charcot-Marie-Tooth disease type 2 to chromosome lp (CMT2A) and the clinical features of CMT2A // Neurology. 1997. - V. 49. - P. 1630-1635.

303. Sambuughin N., deBantel A., McWilliams S., Sivakumar K. Deafness and CMT disease associated with a novel four amino acid deletion in the PMP22 gene // Neurology. 2003. - V. 60. - p. 506-508.

304. Sancho S., Magyar J.P., Aguzzi A., Suter U. Distal axonopathy in peripheral nerves of /W22-mutant mice // Brain. 1999. - V. 122. - P. 1563-1577.

305. Savov A., Angelicheva D., Jordanova A. et al. High percentage acrylamide gels impruve resolution in SSCP analysis // Nucleic. Acids Research. 1992. -V. 20. - P. 6741-6742.

306. Schenone A., Nobbio L., Windebank A.J. et al. Expression of PMP22 in sural nerves of patients with hereditary neuropathy with to pressure palsies (HNPP) // Am. J Hum. Genet. 1995. - V. 57. - S. 1976.

307. Schiavon F., Fracasso C., Mostacciuolo M.L. Novel missense mutation of the Connexin32 (GJB1) gene in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy // Hum. Mutat. 1996. - V. 8. - P. 83-84.

308. Schneider C., King R.M., Philipson L. Genes specifically expressed at growth arrest of mammalian cells // Cell. 1988. - V. 54. - P. 787-793.

309. Seeman P., Mazanec R., Huehne K. et al. Hearing loss as the first feature of late-onset axonal CMT disease due to a novel PO mutation // Neurology. -2004.-V. 63.-P. 733-735.

310. Sendeerek J., Bergmann C., Quasthoff S. et al. X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease: nerve biopsies allow morphological evolution and detection of connexin32 mutations (Argl5Trp, Arg22Gln) // Acta Neuropathol. 1998. - V. 95. - P. 443-449.

311. Senderek J., Bergmann C., Stendel C. et al. Mutations in a gene encoding a novel SH3/TPR domain protein cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4C neuropathy // Am J. Hum. Genet. 2003. - V. 73. - P. 11061119.

312. Senderek J., Hermanns B., Lehmann U. et al. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2 and P0 point mutations: two novel amino acid substitutions (Asp61Gly; Tyrll9Cys) and a possible "hotspot" on Thrl24Met // Brain Pathol. 2000. - V. 10. - P. 235-248.

313. Shapiro L, Doyle JP, Hensley P, Colman DR, Hendrickson WA. Crystal structure of the extracellular domain from PO, the major structural protein of peripheral nerve myelin // Neuron. 1996. - V. 17. - P. 435-449.

314. Shimohata M., Hirahara K., Igarashi S. et al. A pedigree of Charcot-Marie-Tooth disease type 4F (Periaxin mutation) // Rinsho Shinkeigaku. 2005. - V. 45. - P. 221-225.

315. Shirk A.J., Anderson S.K, Hashemi S.H et al. SIMPLE interacts with NEDD4 and TSG101: Evidence for a role in lysosomal sorting and implications for Charcot-Marie-Tooth disease // J. Neurosci. Res. 2005. - V. 82 - P. 43-50.

316. Shy M.E., Balsamo J, Lilien J, Kamholz J. A molecular basis for hereditary motor and sensory neuropathy disorders // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. -2001.-V. 1.-P. 77-88.

317. Shy M.E., Jani A., Krajewski K. et al. Phenotypic clustering in MPZ mutations // Brain. 2004. - V. 127. - P. 371-384

318. Silander K., Meretoja P., Pihko H. et al. Screening for connexin32 mutations in Charcot-Marie-Tooth disease families with possible X-linked inheritance // Hum Genet. 1997. - V. 100. - P. 391-397.

319. Silander K., Meretoja P., Savontaus M-L. Connexin 32 mutations in Finnish families with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Eur. J. Hum Genet. -1996.-V. 4.-SI.-5.135.

320. Sipos L., Von Heijne G., Predicting the topology of eukaryotic membrane proteins // Eur. J. Biochem. 1993. - V. 213. - P. 1333-1340.

321. Smit A.F.A., Riggs A.D. Tiggers and other DNA transposon fossiels in the Human genome // PNAS. 1996. - V. 93. - P. 1443-1448.

322. Snipes G.J., Suter U., Welcher A.A., Shooter E.M. Characterisation of a novel peripheral nervous system myelin protein (PMP22/SR13) // J. Cell. Biol. -1992.-V. 117.-P. 225-238.

323. Sorour E., Thomson P., MacMillan J., Upadhyaya M. Inheritance of CMT1A duplication from a mosaic father // J. -Med. Genet. 1995. - V. 32. - P. 483

324. Sorour E., Upadhyaya M. Identification of seven novel mutations in peripheral myelin genes // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 57. - P. 1322.

325. Spinardi L., Mazars R., Theillet C. Protocols for an improved detection of point mutations by SSCP // Nucleic. Acids Research. 1991. - V. 19. - P.-I4009.

326. Street V.A., Bennett C.L., Goldy J.D. et al. Mutation of a putative protein degradation gene LITAF/SIMPLE in Charcot-Marie-Tooth disease 1C // Neurology. 2003. - V. 60. - P. 22-26.

327. Street V.A., Goldy J.D., Golden A.S. et al. Mapping of Charcot-Marie-Tooth-Idisease Type 1C to chromosome 16p identifies a novel locus for demyelinating neuropathy // Am J. Hum. Genet. 2002. - V. 70. - P. 244250.

328. Su Y., Brooks D.G., Li L. et al. Myelin protein zero gene mutated in Charcot-Marie-Tooth type IB patients. // PNAS. 1993. - V. 90. - P. 10856-10860.

329. Suchyna T.M., Xu L.X., Gao F. et al. Identification of a proline residue as a transduction element involved in voltage gating of gap junctions // Nature. -1993.-V. 365.-P. 847-849.

330. Sulica L., Blitzer A., Lovelace R.E., Kaufmann P. Vocal fold paresis of-I

331. Charcot-Marie-Tooth disease // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2001. - V. 110.-P. 1072-1076.

332. Takashima H., Nakagawa M., Umehara F. et al. Gap junction protein beta 1 (GJB1) mutations and central nervous system symptoms in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Acta Neurol. Scand. 2003. - V. 107. - P. 31-37.

333. Tan C., Ainsworth P. Novel mutations in the connexin 32 gene associated with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Am. J. Hum. Genet. 1994. -V. 55.-P. 1431.

334. Tan C.C., Ainsworth P.J., Hahn A.F., MacLeod P.M. Novel mutations in the Connexin32 gene associated with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Hum Mutat. 1996. - V. 7. - P. 167-171.

335. Tang B.S., Luo W., Xia K. et al. A new locus for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2L) maps to chromosome 12q24 // Hum Genet. 2004. - V. 114. - P. 527-533

336. Tang B.S., Zhao G.H., Luo W. et al. Small heat-shock protein 22 mutated in autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2L // Hum Genet. -2005.-V. 116.-P. 222-224.

337. Tarroni F., Botti S., Sghirlanzoni A. et al. A nonsense mutation in the PMP22 gene in hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies (HNPP) not associated with 17pl 1.2 deletion // Am. J. Hum Genet. 1995. - V. 57. - S. -P. 1327.

338. Tazir M., Azzedine H., Assami S. et al. Phenotypic variability in autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease due to the R298C mutation in lamin A/CII Brain. 2004. - V. 127. - P. 154-163.

339. Thiel C.T., Kraus C., Rauch A. et al. A new quantitative PCR multiplex assay for rapid analysis of chromosome 17pl 1.2-12 duplications and deletions leading to HMSN/HNPP // Eur. J. Hum Genet. 2003. - V. 11. - P. 170-178.

340. Thiex R., Schroder J.M. PMP-22 gene duplications and deletions identified in archival, paraffin-embedded sural nerve biopsy specimens: correlation to structural changes // Acta Neurapathol. 1998. - V. 96. - P. 13-21.

341. Timmerman V., De Jonghe P., Spoelders P. et al. Linkage and mutation analysis of Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2 families with chromosomes Ip35-p36 and Xql3 // Neurology. 1996a. - V. 46. - P. 13111318.

342. Timmerman V., Lofgren A., Le Guern E. et al. Molecular genetic analysis of the 17pl 1.2 region in patients with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) II Hum Genet. 1996b. - V. 97. - P. 26-34.

343. Timmerman V., Nelis E., Van Hul W. et al. The peripheral myelin protein gene PMP-22 is contained within the Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication // Nat. Genet. 1992. - V. 1. - P. 171-175.

344. Timmerman V., Rautenstrauss B., Reiter L. T. et al. Detection of CMT1A/HNPP recombination hotspot in unrelated patients of European descent // J. Med. Genet. 1997. - V. 34. - P. 43-49.

345. Timmerman V., Reiter L., Koeuth T. et al. A recombination "hot spot" mutation in 17pl 1.2 is frequently found in European CMT1A and HNPP patient // Eur. J. Hum. Genet. 1996c. - V. 4. - P. 5.097.

346. Topilko P, Schneider-Maunoury S, Levi G, Baron-Van Evercooren A, Chennoufi AB, Seitanidou T, Babinet C, Charnay P. Krox-20 controls myelination in the peripheral nervous system // Nature. 1994. - V. 371. - P. 796-799.

347. Valentijn L.J., Baas F., Wolterman R.A. et al. Identical point mutations of-I

348. PMP-22 in Trembler-J mouse and Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Nat. Genet. 1992b - V. 2. - P. 288-291.

349. Valentijn L.J., Baas F., Zorn I. et al. Alternatively size duplication in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Hum. Mol. Genet. 1993. - V. 2. - P. 21432146.

350. Valentijn L.J., Bolhuis P.A., Zorn I. et al. The peripheral myelin protein gene PMP-22/GAS-3 is duplicated in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Nat. Genet. 1992a. - V. 1. - P. 166-170

351. Vallat J.M., Tazir M., Magdelaine C. et al. Autosomal-recessive Charcot-I

352. Marie-Tooth diseases // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2005. - V. 64. - P. 363-370.

353. Vanderberghe A., Duthel S., Bost M. et al. Duplications and deletions in Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP): a refined mutation model // Am. J. Hum Genet. -1995.-V. 57.-P. 1335.

354. Verhoeven K., DeJonghe P., Coen K. et al. Mutations in the small GTP-ase late endosomal protein RAB7 cause Charcot-Marie-Tooth type 2B neuropathy // Am J. Hum Genet. 2003. - V. 72. - P. 722-727.

355. Verny C., Ravisé N., Leutenegger A-L. et al. Coincidence of two genetic forms of Charcot-Marie-Tooth disease in a single family // Neurology. -2004. V. 63. - P. 1527-1529.

356. Verseiis V.K., Ginter K.S., Bargiello T.A. Opposite voltage gating polarities of two closely related connexins // Nature. 1994. - V. 368. - P. 348-351.

357. Vigo T., Nobbio L., Hummelen P.V; et al. Experimental Charcot-Marie-Tooth type 1A: a cDNA microarrays analysis // Mol. Cell. Neurosci. 2005. - V. 28.-P. 703-714.

358. Vondracek P., Seeman P., Hermanova M., Fajkusova L. X-linked Charcot-Marie-Tooth disease: phenotypic expression of a novel mutation Ilel27Ser in the GJBI (connexin 32) gene // Muscle Nerve. 2005. - V. 31. - P. 252-255.

359. Vucic S., Kennerson M., Zhu D. et al. CMT with pyramidal features // Neurology. 2003. - V. 60. - P. 696-699.

360. Wahn V., Stephan V., Hirschhorn1R Reverse mutations spontaneous amelioration or cure of inherited disorders? // Eur. J. Pediatr. - 1998. - V. 157.-P. 613-617.

361. Werdelin L., Keiding N. Hereditary ataxias: epidemiological aspects // Neuroepidemiology. 1990. -V. 9. - P.321-331.

362. Warner LE, Hilz MJ, Appel SH, et al. Clinical phenotypes of different MPZ (P0) mutations may include Charcot-Marie-Tooth type IB, Dejerine-Sottas, and congenital hypomyelination // Neuron. 1996. - V. 17. - P. 451-460.

363. Warner L.E., Roa B.B., Lupski J.R. PMP22 gene dosage as a mechanism for CMT1A // Am. J. Hum Genet. 1995i - V. 57. - P. 1471.

364. Welcher A.A., Suter U., De Leon M. et al. A myelin protein is encoded by the homologue of a growth arrest-specific gene // PNAS. 1991. - V. 88. - P. 7195-7199.

365. Williams M.M., Tyfield L.A., Jardine P., et al. Laboratory Service provision-iin the South West of England two year's experience // Annals New York Academy of Sciences. - 1999. - V. 883. - P. 500-503.

366. Wilson M. Jr., Davis M.B., Sweeney M.G. et al. Clinical variability of the 17pl 1.2 duplication in CMT1A // J. Med. Genet. 1996. - V. 33. - S 1.

367. Wong MH, Filbin MT. Dominant-negative effect on adhesion by myelin Po protein truncated in its cytoplasmic domain // J. Cell. Biol. 1996. - V. 134. -P. 1531-1541.

368. Wrabetz 1., Feltri M.L., Quttrini A. et al. PO glycoprotein overexpression causes congenital hypomyelination of peripheral nerves // J. Cell. Biol. -2000.-V. 148.-P. 1021-1033.

369. Wu T., Wang H.L., Chu C.C. et al. Clinical and electrophysiological studies of a family with probable X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy and ptosis // Chang Gung Med. J. 2004. -V. 27. - P. 489-500

370. Xu W., Shy M., Kamholz J. et al. Mutations in the cytoplasmic domain of P0 reveal a role for PKC-mediated phosphorylation in adhesion and myelination // J. Cell. Biol. 2001. - V. 155. - P. 439-445.

371. Yamamoto M, Keller MP, Yasuda T. et al. Clustering of CMT1A duplication breakpoints in a 700 bp interval of the CMT1A-REP repeat. // Hum. Mutat. -1998.-V. 11.-P. 109-113.

372. Yamamoto M., Yasuda T., Hayasaka K. et al. Locations of crossover breakpoints within the CMT1A-REP repeat in Japanese patients with CMT1A and HNPP // Hum. Genet. 1997. - V. 99. - P. 151-154.

373. Yin X., Crawford T.O., Griffin J.W. et al. Myelin-associated glycoprotein is a myelin signal that modulates the caliber of myelinated axons // J. Neurosci. -1998.-V. 18.-P. 1953-1962.

374. Yoshikawa H., Nishimura T., Kaido M. et al. Cation binding at the node of Ranvier in biopsied peripheral nerves of patients with Charcot-Marie-Toothdisease type 1A and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies //

375. Acta Neuropathol. 1996. - V. 91. - P. 587-594.

376. Yoshikawa H., Nishimura T., Nakatsuji Y. et al. Elevated expression of messenger RNA for peripheral myelin protein 22 in biopsied peripheral nerves of patients with Charcot-Marie-Tooth disease Type 1A // Ann. Neurol. 1994. - V. 35. - P. 445-450.

377. Young P., Grote K., Kuhlenbäumer. G., et al. Mutation analysis in Charcot-Marie-Tooth disease type 1: point mutations in the MPZ gene and the GJB1 gene cause comparable phenotypic heterogeneity // J. Neurol. 2001. - V. 248. - P. 410-415.

378. Zhang R.X., Luo W., Zi X.H. et al. Mutation screening of Cx32 in Han Chinese patients with Charcot-Marie-Tooth disease // Beijing Da Xue Xue Bao. 2005. - V. 37. - P. 68-71.

379. Zhang F.F., Tang B.S., Zhao G.H. et al. Mutation analysis of small heat-shock protein 22 gene in Chinese patients with Charcot-Marie-Tooth disease // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2005. - V. 22. - P. 361-363.

380. Zhang R.X., Tang B.S., Zi X.H. et al. Mutation analysis of ganglioside-induced differentiation associated protein-1 gene in Chinese Charcot-Marie

381. Tooth disease // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2004. - V. 21.1. P. 207-210.

382. Zhao C, Takita J, Tanaka Y, et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 2A caused by mutation in a microtubule motor KIFlBbeta // Cell. 2001. - V. 105.-P. 587-597.

383. Zoidl G., Urso D.D., Blass-Kampmann S. et al. Influence of elevated expression of rat wild-type PMP22 and its mutant PMP22Trembler on cell growth of NEH3T3 fibroblasts // Cell Tissue Res. 1997. - V. 287. - P. 459• 470.

384. Распределение частот генотипов локусов D17S921 и D17S1358 в Западной Сибири1. D17S921 D17S1358