Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости

Джемилева, Лиля Усеиновна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости"

На правах рукописи

ДЖЕМИЛЕВА Лиля Усеиновна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕСИНДРОМАЛЬНОЙ , СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ

03.02.07-генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

848683

Москва - 2011

2 ИЮН 2011

Работа выполнена в лаборатории молекулярной генетики человека Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пи-рогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита диссертации состоится « » "^-¿"-и.^._2011 г.

в часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.05 при Госу-

дарственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Автореферат разослан «<££>» _2011г.

Хусиутдинова Эльза Камилевна

Асанов Алий Юрьевич Петрин Александр Николаевич Ижевская Вера Леонидовна

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Известно более 60 ядерных и митохондриальных генов, мутации в которых являются причиной тугоухости и глухоты у человека [Van Camp et al., 2009]. Наиболее частая форма наследственной глухоты - несиндромальная сен-соневральная тугоухость/глухота (НСНТ). Среди всех идентифицированных генов, вовлеченных в функционирование системы звуковосприятия, наиболее значимыми являются гены белков-коннексинов 26 (GJB2), 30 (GJB6) и 31 (GJB3), вклад которых в развитие несиндромальных и некоторых синдромаль-ных форм, по данным различных авторов, достигает 80% [Petersen et. al., 2006].

' Online Mendelian Inheritance in Man

гощенным наследственным анамнезом, а также разработки схем дородовой диагностики повреждений генов ]2БгША и /ШЛ5е/ис^ у плода. Благодаря работам многочисленных исследователей, работающих в области популяционной генетики, удалось установить, что каждая популяция имеет свою характерную генетическую структуру и генофонд. Поэтому и распространенность многих моногенных заболеваний, обусловленных мутациями в соответствующих генах, а также спектр и частота мутаций в этих генах, как правило, имеют неоднородный популяционный характер. Это определяет необходимость изучения моле-кулярно-генетических основ наследственных заболеваний в конкретных популяциях и регионах, что позволяет разрабатывать оптимальные для этих регионов алгоритмы их ДНК-диагностики.

Необходимость профилактики врожденных случаев потери слуха обусловлена значительными материальными затратами на выплаты по инвалидности, мероприятия по реабилитации, курсы специального обучения, слуховые аппараты и кохлеарные импланты. Однако, несмотря на острую социальную значимость проблемы, до сих пор не разработаны способы ранней диагностики и система профилактических мероприятий, при этом, одновременно, отсутствует повсеместный мониторинг синдромальных и несиндромальных форм тугоухости и глухоты среди детского населения. Не разработаны четкие диагностические алгоритмы обследования пациентов с наследственными дефектами зву-ковосприятия, нет полных данных по спектру и частоте мутаций генов &/В2, СШ6, вт, ПБгША, 1ША8ег(исн>, 51С26А4, 81С26А5 и МГ07А у пациентов из различных этнических групп, проживающих на территории РФ и Республики Башкортостан (РБ). Нет полноценных данных о частоте гетерозиготного носи-тельства мажорных мутаций гена СЗВ2 среди населения РФ.

В настоящее время допускается значительная гиподиагностика наследственных заболеваний, связанных с потерей слуха. Это связано с недостаточной информированностью оториноларингологов и сурдологов, отсутствием развитой программы генетического скрининга врожденной потери слуха и универсальных алгоритмов ДНК-диагностики наследственных форм потери слуха, оптимальных для различных этнических групп, проживающих на территории РФ.

Таким образом, диагностика и профилактика наследственных форм потери слуха является актуальной медицинской и социальной задачей. Большинство подходов, применяемых для решения данной задачи, базируется на результатах биомедицинских исследований генома человека. Все вышеперечисленное и предопределило актуальность данного исследования.

Цель и задачи исследования Целью исследования является изучение молекулярно-генетических основ и популяционных механизмов распространения наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты и разработка оптимальных подходов ДНК-диагностики в различных регионах РФ.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сегрегационный анализ семей пациентов с наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из РБ.

2. Изучить распространенность и популяционно-генетические факторы распространения наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в РБ.

3. Определить характерные для РБ спектры и частоты мутаций в генах ЫВ2, вЖ, От, 123гША, ША3ег^т, 51С26А4, БЬС26А5 и МУ07А.

4. Провести сравнительный анализ частот гетерозиготного носительства трех мажорных мутаций с.35с!е10, с.167с1е1Т и с.235с!е1С в гене 01В2 в 17 евразийских популяциях.

5. Выявить популяционно-генетические механизмы накопления наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты на основании гаплотипического анализа в локусе DF^VВ1 (13я 21.1) и оценить время, за которое произошла экспансия хромосом, несущих мутацию с.35с!е10 в гене (7./В2 в популяциях Волго-Уральского региона.

6. Разработать оптимальный для РБ алгоритм ДНК-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты.

7. Создать национальный автоматизированный генетический регистр наследственных форм потери слуха в РБ.

8. Провести исследование биоэтических проблем, связанных с применением ДНК-тестирования наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты у пациентов с наследственной формой потери слуха из РБ.

9. Разработать биоэтические правила взаимодействия с тугоухими и глухими пациентами с учетом их психологических и социальных особенностей.

Научная новизна. Впервые получены данные по распространенности наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в РБ, которая составляет 5,7 на 100000 (1:17543) населения, что сопоставимо с современными показателями в мире. Установлено неравномерное территориальное распространение заболевания с очагами накопления в центральных и юго-восточных районах республики.

Впервые изучена частота гетерозиготного носительства трех мажорных мутаций с.35ёеЮ, с.167с1е1Т и с.235с1е1С в гене ШВ2 в 17 популяциях Евразии и показана гетерогенность по частоте гетерозиготного носительства мутаций с.35с1еЮ и с.235с1е1С между славянскими, финно-угорскими, тюркскими, адыго-абхазскими, дагестанскими и нахскими этносами.

Впервые проведенный анализ мутаций генов СЛ$2, СЗВ6, бЛЗЗ, 12БгЯМА, ¡ША3"' \ 8ЬС2бА4 и 8ЬС2бА5 у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из РБ позволил идентифицировать 57% всех мутантных хромосом и установить, спектр мутаций, приводящих к нарушению процесса звуковосприятия у пациентов из РБ.

Впервые установлены различия в характере распределения полиморфных аллелей и генотипов микросателлитных маркеров 0138141, 0138175 и 0138143 гена на нормальных хромосомах и хромосомах с мутацией

с.35с!еЮ у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из РБ. Впервые выявлен мажорный гаплотип по локусам 0138141-0138175-0138143 125-105-130, достоверно чаще встречающийся на хромосомах с мутацией с.35с!е10 в гене Доля полностью информативных семей при анализе генов ОШ, в]В6, вЛЗЗ, 12БгША, (ША®*™, 81С26А4 и

8ЬС2бА5 по всем изученным мутациям составила 59%, что позволило разработать подходы ДНК-диагностики несиндромальной наследственной глухоты в РБ.

Впервые рассмотрен механизм накопления наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты, вызванной мутацией с.35с!еЮ в гене (Я/В2 в РБ на основании проведенного гаплотипического анализа и оценен возраст мутации с.35с1еЮ в гене С./В2 в популяциях Волго-Уральского региона.

Впервые проведен анализ биоэтических вопросов при использовании ДНК-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в РБ с учетом социальных и психологических особенностей тугоухих и глухих индивидов. Выявлены неразработанные в практике лечебно-профилактической помощи этические вопросы: недирективность медико-генетического консультирования, информированное согласие пациентов на проведение ДНК-диагностики, ДНК-тестирование детей, конфиденциальность генетической информации.

Разработаны новые подходы, качественно отличающиеся от традиционных, в области профилактики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты для совершенствования медико-генетической помощи пациентам с наследственной формой нарушения слуха в РБ. Решена важная для практического здравоохранения проблема: полученные в данной работе результаты используются для планирования исследований в области медицинской генетики, особенно для скрининга наследственных дефектов звуковосприятия у населения как РБ, так и населения РФ.

Практическая значимость работы. В рамках работ по государственному контракту № 02.442.11.7508 (Федеральная целевая научно-техническая программа «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006 годы») созданы уникальные патентно-чистые тест-системы экспресс-ДНК-диагностики НСНТ на основе определения 19 наиболее частых мутаций в генах (л/£2 и ПБгКИА (мтДНК).

На основании комплексного клинико-генетического и молекулярного обследования пациентов с НСНТ в практическое здравоохранение внедрены разработанный в ходе настоящего исследования, алгоритм ДНК-диагностики для профилактики рождения детей с наследственной формой потери слуха и научно обоснованная схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с указанным заболеванием. Создан национальный автоматизированный генетический регистр наследственных форм потери слуха на базе Сурдологического центра ГУЗ Республиканской детской клинической больницы и Центра патологии речи, нейрореабилитации и реабилитации слуха ГУЗ Республиканской детской клинической больницы (г. Уфа).

Материалы диссертации используются в работе медико-генетической консультации при ГУЗ: «Республиканский перинатальный центр» РБ, а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней лечебного и педиатрического факультетов ГОУ высшего профессионального образования «Башкирский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и соци-

альному развитию». Данные исследования имеют большое практическое значение и для здравоохранения как РБ, так и РФ, поскольку они позволят планировать объем медицинской помощи населению, а также существенно снизить распространенность наследственных форм потери слуха. .

Положения, выносимые на защиту.

1. Преобладание среди наследственных форм НСНТ у пациентов из РБ аутосомно-рецессивной формы заболевания (89%).

2. Неравномерное территориальное распространение НСНТ в РБ с очагами накопления в центральных и юго-восточных районах республики. Распространенность наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в Республике Башкортостан составляет 5,7 на 100000 (1:17543) населения, что сопоставимо с таковой в европейских популяциях.

3. Спектр мутаций генов вШ (с.35с!еЮ (34%), с.35ЛдрО (0,5%), с.167с1е1Т (2%), с.235с!е1С (0,74%), §.-31790А (1,23%), с.358_360с1еЮАО (0,5%), с.302А>С (0,25%), с.290_29Пп5А (0,25%), с.299_300с1е1АТ (1%), с,333_334с1е1АА (0,5%), с.312_325с!е114 (0,5%), с.314_327с1е114 (3%), с.101Т>С (1%), с.Ю90>А (0,5%), с.139С>Т (0,25%), с.3800А (0,25%), с.2240>А (0,5%), с.95С>А (0,25%), с.55Ю>С (0,5%), с.250С>С (0,25%), с.790А+с.341А>0 (0,25%)), 12БгША (т.961таС1п) (0,25%) и т.96Ые1ТтзС(п) (0,74%)), 1ША3ег(исю (т.74440>А (0, 25%)), 8ЬС2бА5 (ё.-53-2А>0) (0,25%) и 8ЬС26А4 (в.919-2А>0) (0,25%) у больных несиндромальной наследственной глухотой и у членов их семей из Башкортостана.

4. Неоднородность 17 евразийских популяций по частоте гетерозиготного носительства мутаций с.35с!е10, с.167с!е1Т и с.235с!е1С гена 01В2.

5. Эффект основателя - основной популяционный механизм накопления несиндромальной наследственной глухоты в популяциях Волго-Уральского региона. Время экспансии гаплотипа основателя с мутацией с. 35с1еЮ в популяциях Волго-Уральского региона составляет ~ 10000 лет.

6. Республиканский генетический регистр наследственных форм потери слуха в Республике Башкортостан, созданный в ходе исследования, позволяет решать задачи накопления эпидемиологической информации о нозологической структуре несиндромальной наследственной потери слуха, диспансеризации семей высокого риска, пре- и постнатальной диагностики и профилактики наследственных форм тугоухости/глухоты у детей, а также проводить генетический мониторинг населения.

7. Разработанный для населения Республики Башкортостан алгоритм ДНК-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты.

8. Недостаточная информированность тугоухих и глухих индивидов о современных методах дородовой ДНК-диагностики по данным проведенного социологического опроса.

9. Биоэтические- правила взаимодействия с тугоухими и глухими пациентами, позволяющие повысить уровень медико-генетического консультирования пациентов с наследственными формами потери слуха.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликованы 60 работ, из которых 19 статей в журналах, рекомендованных для опубликова-

ния работ при защите диссертации на соискание ученой степени доктора наук, 2 статьи в зарубежной печати, 2 главы в иностранных монографиях, 38 публикаций - в виде тезисов и статей в материалах международных и российских научно-практических конференций, 2 патента РФ на изобретения. Результаты исследования были представлены на международных и российских конференциях: «Биоразнообразие и динамика экосистем северной Евразии» (Новосибирск, 2001), IV Международном симпозиуме «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (Суздаль, 2001), Юбилейной научной конференции «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков» (Уфа, 2001), Inherited disorders and their genes in different European populations, exploring human genetic variability - a Euroconference (San Feliu de Guixols, Spain, 2001), Human Genome Meeting (Shanghai, China, 2002), European Human Genetics Conference (Strasbourg, France, 2002), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (2005), Eropean Society of Human Genetics conference (Prague, the Czech Republic 2005), 10-й Пущинской школе-конференции молодых ученых (Пущи-но. 2006), 7th Balkan Meeting of Human Genetics (Skopje, Macedonia, 2006), European Society of Human Genetics, Amsterdam (Amsterdam, The Netherlands, 2006), European Association for Vision and Eye Research Congress (Portugal, 2006), Школе молодых ученых им. Вавилова «Актуальные проблемы современной генетики» (Москва, 2006), International Society of Ocular Cell Biology (Cambridge, United Kingdom, 2006), Xffih International Symposium on Retinal Degeneration, (San Carlos de Bariloche, Argentina 2006), Научно-практической конференции «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006), International Congress of Human Genetics (Brisbane, Australia 2006), Asia ARVO (Singapore, 2007), European Society of Human Genetics conference (Nice, France 2007), XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2007), II Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию высшего медицинского образования Республики Саха (Якутия) «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007), Newborn Hearing Screening (Cernobbio, Italy, 2008), ESF Research Conference on Rare Diseases (Sant Feliu de Guixols, Spain, 2008), European Society of Human Genetics conference (Wien, Austria 2009), European Society of Human Genetics conference (Gothenburg, Sweden 2010), IV Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), Human Genome Meeting (Dubai, UAE, 2011).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 435 страницах машинописного текста. Данные проиллюстрированы таблицами (28), рисунками (78) и приложениями (2). Библиографический указатель включает 657 источников литературы, из них 80 работ отечественных авторов.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность за неоценимую помощь в проведении совместных исследований и обсуждении результатов работы своему научному консультанту, д.б.н., проф. Хуснутдиновой Э.К. (ИБГ УНЦ РАН), директору ИБГ УНЦ РАН, д.б.н., проф. Вахитову В.А. и заместителю директора ИБГ УНЦ РАН, д.б.н., проф., Чемерису А.В., а также главному сурдологу РБ Хабибуллину P.M. (РДКБ, Уфа), д.б.н., проф., Хидиято-вой И.М. (ИБГ УНЦ РАН), д.б.н., доц., Баймиеву Ал. X. (ИБГ УНЦ РАН), д.б.н., Федоровой С.А. (Якутский центр медицинских проблем, Якутск), д.м.н.,

Журавскому С.Н. (Военно-медицинская академия им. Кирова, Санкт-Петербург), к.б.н., Посух O.J1. (Институт цитологии и генетики, Новосибирск), к.б.н., Барашкову НА. (Якутский центр медицинских проблем, Якутск), сотрудникам ИБГ УНЦ РАН, к.б.н., доц., Баймиеву Ан.Х, к.б.н., Хусаиновой Р.И., к.б.н., Ахметовой В.Л., и всем коллегам лаборатории молекулярной генетики ИБГ УНЦ РАН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для оценки распространенности НСНТ на территории РБ, без дифференциации на типы, использовались материалы комплексного сплошного медико-и популяционно-генетического исследования населения семи районов РБ, проведенного в период с 2005 по 2008 гг. совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН (г. Москва), сведения о всех известных больных с врожденной потерей слуха, проживающими на территории РБ, полученные из базы данных Республиканского сурдологического центра, где состоит на учете большинство семей с наследственной потерей слуха, протоколы осмотров в специализированных школах глухих и слабослышащих из РБ, документы МСЭК по освидетельствованию глухих и слабослышащих за 2000 - 2009 г.г. Полученные сведения дополнительно уточнялись на момент исследования путем целенаправленного запроса в центральные городские и районные больницы, специализированные школы и коррекционные детские сады, а также в процессе экспедиционных выездов 2000 - 2009 гг., проводимых нами совместно с сотрудниками Республиканского сурдологического центра с целью дополнительного клинического осмотра больных и членов их семей, и забора крови для ДНК-анализа. Для клинико-эпидемиологического исследования были собраны данные о каждом пациенте, проживавшем или проживающем на территории РБ за исследуемый период времени с 1 января 2000 по 1 января 2010 года. Данные о каждом пациенте, собранные из всех возможных источников, заносились в специально разработанную нами формализованную карту (ФК), на основании которой создана автоматизированная база данных «Наследственная сенсонев-ральная тугоухость/глухота». Для каждого из обследованных больных составлялась родословная по общепринятым правилам с использованием стандартной символики. Критерием включения в исследование был диагноз «Наследственная сенсоневральная тугоухость/глухота» (Gil по МКБ-10), установленный на основании клинических, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических методов исследований в соответствии с современными диагностическими критериями, предлагаемыми Институтом глухоты и коммуникативных расстройств (г. Омаха, США) и рекомендованных в 2003 г. Европейской рабочей группой по наследственным нарушениям слуха GENDEAF [Stephens et al., 2001; Mazzoli et al, 2003].

В ходе исследования уточнялись данные об этнической принадлежности больных путем опроса и выяснения национальной принадлежности родителей до третьего поколения. Особое внимание уделялось установлению места рождения пробандов, их родителей и прародителей; выявлению кровнородственных браков в семьях обследованных пациентов. Согласно первичному анализу данных и, исходя из диагностических критериев НСНТ, из общего числа случаев изолированной тугоухости/глухоты,

были выделены несиндромальные сенсоневральные нарушения слуха с отягощенным по нарушенному звуковосприягию семейным анамнезом. Таким образом, в исследование вошли 246 семей пациентов с НСНТ из РБ. По степени потери слуха у пробан-дов семьи распределились следующим образом: I степень тугоухости была зарегистрирована в 4 семьях, II степень тугоухости - в 17 семьях, Ш степень тугоухости - в 31 семье, IV степень тугоухости - в 62 семьях, и глухота - в 132 семьях. Этнический состав обследованных молекулярно-генетическими методами семей был следующим: русские - 98 семей, татары - 58 семей, башкиры - 37 семей, мари - 5 семей, украинцы - 3 семьи, армяне - 3 семьи, метисы - 42 семьи. Для анализа частоты и спектра мутаций в генах митохондриальной ДНК проанализированы неродственные индивиды из 999 семей (520 здоровых доноров и 479 пациентов с нарушением слуховой функции) из различных регионов РФ (табл. 1). Популяционная выборка состоит из 2078 образцов ДНК, полученных от здоровых неродственных индивидов. Этнический состав изученной выборки: русские (N=92), белоруссы (N=97), украинцы (N=90), абхазы (N=80), аварцы (N=60), черкесы (N=80), ингуши (N=80), казахи (N=240), уйгуры (N=116), узбеки (N=60), башкиры (N=400), татары (N=96), чуваши (N=100), удмурты (N=80),. коми-пермяки (N=80), мордва (N=80) и якуты (N=247).

Для настоящего исследования все образцы ДНК были анонимизированы. Забор крови производили после медицинского осмотра у взрослых жителей, принадлежащих к разным семьям, что позволяет рассматривать выборки случайными для популяций. Данная научно-исследовательская работа была одобрена локальным этическим комитетом по биомедицинской этике при ИБГ УНЦ РАН. Образцы крови были взяты с информированного письменного согласия пациентов и их родителей.

Собранный в РБ клинический материал был проанализирован с помощью сегрегационного анализа, цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных ядерных семьях согласно определенному типу наследования - аутосомно- доминантному или аутосомно-рецессивному. Для получения доли спорадических случаев проводился сегрегационный анализ методом максимального правдоподобия с учетом вероятности регистрации в соответствии с алгоритмом комплексного сегрегационного анализа, разработанного Мортоном [Ьа1оие1 й а1., 1983]

Молекулярно-генетические исследования проведены с использованием стандартных методов: выделения ДНК; полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР); полиморфизма длины амплифицированных фрагментов (ПДАФ), полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ), гибридизации на чипах (ННЬ) фирмы Аэрег ВюЛесЬ; конформационного полиморфизма одно-нитевой ДНК (Б8СР) и ресеквенирования.

Для определения возраста мутации использовался подход, «генетических часов» [ЬаЬис1а а1, 1997], оценивающий количество поколений g с момента появления мутации в популяции до настоящего времени, исходя из изменения неравновесия по сцеплению полиморфных маркеров с локусом заболевания за этот период времени [ИбсЬ е1 а!., 1995].

Таблица 1. Численность и этническая принадлежность пациентов и групп контроля для анализа частоты и спектра мутаций в генах митохондриальной ДНК_______________

Этническая принадлежность Регионы

Республика Башкортостан Санкт-Петербург Республика Саха (Якутия) Республика Алтай

Пациенты Контроль Пациенты Контроль Пациенты Конт-! роль Пациенты Контроль

ОСТ СНТ

Русские 98 50 71 46 100 10 0 10* -

Татары 45 50 - - - - - - -

Башкиры 30 48 - - - - - - -

Якуты - - - - - 48 120 - -

Алтайцы - - - - - - - 64* 150

Казахи - - - - - - - 12* -

Метисы 22 - - - - - - - -

Другие национальности 9 2 - 5 - 7 - 2 -

Всего 204 150 71 51 100 65 120 88 150

* - включены также индивиды смешанной этнической принадлежности, по материнской линии относящиеся к русским, алтайцам, казахам, соответственно. ОСТ - группа больных с острой сенсоневральной тугоухостью; СНТ - группа больных с несиндромальной сен-соневральной тугоухостью/глухотой.

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием стандартных для популяционно-генетических и медицинских исследований методов и соответствующего программного обеспечения (Statistica 5.5, GenePop 3.3, Genetic Data Analysis 1.0). Для подбора олигонуклеотидных праймеров использовалась программа Primer Select 5.05 из пакета DNASTAR (1993-2002).. Построение карт территориальной распространенности частот гетерозиготного носительства мутаций c.35delG и c.235delC в гене GJB2 осуществлялось с помощью пакета SURFER 9.0. Карта территориальной распространенности НСНТ в РБ построена с помощью пакета программ ArcView GIS v. 3.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ СЕГРЕГАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НСНТ В

РБ

Сегрегационный анализ.

Для сегрегационного анализа была сформирована выборка из 246 семей с 424 больными с наследственной этиологией НСНТ (рецессивный тип наследования предположительно определен в 220 семьях (385 больных), а доминант-

ный в 26 семьях (39 больных). Мы не обнаружили ни одной семьи с X-сцепленным типом наследования НСНТ. Во всех семьях с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типом наследования раздельно проводился сефегационный анализ, цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в ядерных семьях соответственно типу наследования - доминантному или рецессивному. Для этого весь материал был разделен на две группы в зависимости от фенотипа родителей.

Первую группу составили семьи, в которых тестировалась гипотеза рецессивного наследования. После анализа медицинских карт из материала были исключены 27 семей, которые имели одного (пораженного) ребенка и число сибсов менее 2, а также 78 семей, в которых наблюдались ассортативные браки (глухой + глухой, были больны все сибсы и глухой + глухой, были больны все сибсы и генеалогический анализ родословных не прояснил предположительный тип наследования), следовательно, оказались неинформативными для проведения сегрегационного анализа. Таким образом, в сегрегационный анализ вошли 172 больных из 115 семей. Максимальное число детей в ядерных семьях составило 7, а число пораженных сибсов - 4. Наибольшее число семей - с двумя сиб-сами (56%). Распределение семей по числу детей несколько отличается от среднепопуляционного по РБ (1,44-1,50). Это указывает на то, что появление больного ребенка в семье, возможно, компенсаторно увеличивает данный показатель. Основная часть семей - 68 (59,1%) в группе с предположительно рецессивной патологией с одним больным ребенком, 42 семьи (36,5%) с двумя пораженными, 4 семьи (3,5%) с тремя-, 1 семья (0,9%) с четырьмя - пораженными. Согласно литературным данным спорадически выявляемые несиндромальные сенсоневральные нарушения слуха, приблизительно в 98% случаев, обусловлены гомозиготностью либо компаунд-гетерозиготным состоянием по аутосомно-рецессивным мутациям и менее чем в 5% случаев представляют собой новые доминантные либо сцепленные с полом мутации [Гинтер Е.К., 2002]. Таким образом, мы рассматривали данную группу как группу с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевания. Расчет вероятности регистрации и оценка сегрегационной частоты в семьях с предположительно рецессивной патологией проводились методом максимального правдоподобия с учетом вероятности регистрации, а также в соответствии с алгоритмом комплексного сегрегационного анализа, разработанного Мортоном [Morton, 1959; Cavalli-Sforza et al., 1971; Lalouel et al., 1983].

Вероятность регистрации (л), оцененная методом Фишера, составила 0,62 (54/88), что говорит о ее множественном характере и возможности использования для расчета сегрегационной частоты. Сегрегационная частота методом максимального правдоподобия с учетом вероятности регистрации, составила 0,36 (53,86 / 147,86), а при помощи компьютерной программы в соответствии с алгоритмом комплексного сегрегационного анализа Мортона - 0,37±0,096, (доля спорадических случаев х = 0,12±0,04). Полученные результаты, с учетом ошибок, можно считать допустимыми при аутосомно-рецессивном типе наследования (ожидаемая сегрегационная частота 0,25). Сегрегационный анализ множественно пораженных сибсов показал полное соответствие рецессивному типу наследования в семьях с двумя и более пораженными: ожидаемое число боль-

ных (Яо) - 173, а наблюдаемое (11п) - 172. Таким образом, результаты сегрегационного анализа для семей с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования НСНТ, в целом, не противоречат гипотезе о том, что для большинства семей характерно аутосомно-рецессивное наследование заболевания.

Во второй группе семей, где один из родителей болен (тип брака здоровый + больной) либо больны оба родителя (тип брака глухой + глухой, но среди сибсов есть здоровые), тестировали гипотезу об аутосомно-доминантном типе наследования НСНТ. В данном случае выбор метода сегрегационного анализа был пробандовый метод, т.е. регистрация велась через пораженных детей. Всего таких семей оказалось 26 (39 больных и 34 здоровых сибса). Вероятность регистрации ж составила 0,7. Значение сегрегационной частоты составило ро=0,4, а при использовании комплексного сегрегационного анализа 0,47 ±0,068 (ожидаемая сегрегационная частота при аутосомно-доминантном типе наследования 0,5). Таким образом, проведенный сегрегационный анализ для группы семей с предположительно рецессивной и доминантной патологией показал соответствие ожидаемому типу наследования (0,25 и 0,5 соответственно) и позволил перейти к расчету распространенности НСНТ в РБ.

Распространенность НСНТ на территории РБ

Распространенность наследственной несиндромальной тугоухости в РБ варьирует от 15 до 30,11 на 105 населения и это одно из наиболее частых наследственных заболеваний среди населения некоторых районов РБ [Зинченко и др., 2009]. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что НСНТ на территории РБ распространена неравномерно. Ее распределение по районам РБ представлено на рис. 1.

Распространенность НСНТ в РБ, в целом, составляет 5,7 на 103 (1:17543) жителей. Заболевание зарегистрировано в 35 из 54 административных районов Республики. Анализ данных свидетельствует о широком разбросе значений распространенности НСНТ - от 0,39 до 39,67 на 100000 населения. В 19 районах Республики: Альшеевском, Бакалинском, Белокатайском, Бижбуляк-ском,Благоварском, Дуванском, Дюртюлинском, Ермекеевском, Зилаирском, Калтасинском, Куюргазинском, Мечетлинском, Миякинском, Нуримановском, Стерлибашевском, Татышлинском, Федоровском, Чекмагушевском, Шаран-ском нет зарегистрированных случаев заболевания. Минимальные показатели распространенности заболевания выявлены в Илишевском, Белебеевском, Бе-лорецком, Мелеузовском, Гафурийском, Ишимбайском, Краснокамском районах и составляют менее 3 на 105 населения. Наивысший показатель 39,67 на 105 зарегистрирован в Архангельском районе, на втором месте находится Сала-ватский район, на третьем - Балтачевский (38,57 и 32,39 на 100000 населения, соответственно). При выяснении причин повышенной распространенности заболевания в отдельных районах (более 15 на 105) установлено, что высокие значения данного показателя могут быть связаны с территориальной дислокацией коррекционных школ.

Этот факт может быть объяснен особенностью уклада жизни глухих и тугоухих индивидов. На рис. 1Б обозначены места расположения школ для глу-

хих и тугоухих индивидов, в которых учатся дети с нарушениями звуковос-приятия.

Рис, 1. А. Распространенность НСНТ на территории РБ. Б. Коррекцион-ные школы для глухих и тугоухих на территории РБ

При сопоставлении карты распространенности НСНТ на территории РБ и карты коррекционных школ для тугоухих/глухих наблюдается соответствие высоких показателей распространенности НСНТ и территориального расположения той или иной коррекционной школы.

Эти выводы подтверждаются рядом европейских исследований распространенности наследственных форм потери слуха [Nance et al., 2004, Tekin et al., 2007]. Введение жестового языка в Европе и создание школ для глухих и тугоухих более 300 лет назад способствовало прорыву социальной изоляции из-за коммуникативного дефекта, и, тем самым, способствовало увеличению шансов глухих и тугоухих индивидов вступать в брак, что, в свою очередь, привело к увеличению количества ассортативных браков и повышению рождаемости у этой группы населения [Tekin et al., 2007].

АНАЛИЗ СПЕКТРА И ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ КОННЕКСИ-НОВ 26 {GJB2), 30 (GJB6) И 31 (GJB3), ПЕНДРИНА (SLC26A4), ПРЕСТИ-НА (SLC26AS), НЕКОНВЕНЦИАЛЬНОГО МИОЗИНА (MY07A) У БОЛЬНЫХ НСНТ ИЗ РБ

Анализ мутации c.35deIG в гене GJB2 у больных НСНТ из РБ

Мутация c.35delG (p.Gly 12Valfsx 1 ) гена GJB2 является наиболее частой для популяций Западной Европы, где ее частота составляет 20% среди всех наследственных изолированных нарушений слуха, а каждый 33-й житель является гетерозиготным носителем [Gasparini et al., 2000; Mahdieh et al., 2009].

На первом этапе исследований был проведен скрининг мутации c.35delG в гене коннексина 26 (GJB2) у 390 больных из 204 неродственных семей из РБ. У 66 пациентов (58 неродственных) данная делеция была выявлена в гомозиготном состоянии. У 67 (56 неродственных) пациентов мутация 35delG идентифицировалась в гетерозиготном состоянии и у 45 пациентов (39 неродственных) - в компаунд-гетерозиготном состоянии с другими мутациями в гене GJB2. Таким образом, в 153 неродственных семьях была обнаружена мутация c.35delG, что составляет 75% всех обследованных семей с НСНТ.

Учитывая соотношение числа семей, у пробандов которых мутация c.35delG была выявлена в гомо-, гетеро- и компаунд-гетерозиготном состоянии, мы провели оценку частоты делеции у пациентов, которая составила 34% в исследованной выборке больных. Полученный результат согласуется с литературными данными о высокой распространенности данной мутации в различных этнических группах. В основном, эта мутация регистрируется с высокой частотой среди больных наследственной глухотой в Европе, Сев. Америке и Евразии [Mustapha et al., 2001 ; Lucotte et al,, 2007; Man et al., 2007].

Частота мутации c.35delG на хромосомах пациентов русской этнической принадлежности составила 43%, среди татар с НСНТ - 27%, башкир с НСНТ -13% (%2=10,644; р<0,05; df=2). Таким образом, наблюдаются статистически достоверные отличия между группами пациентов башкир, русских и татар по частоте встречаемости мутации c.35delG в гене GJB2. В группе метисов частота c.35delG составила 34%. Малочисленность представителей других этнических групп в выборке больных не позволила провести для них статистический анализ и рассчитать частоту c.35delG в гене GJB2. Полученные результаты подтверждают данные о преобладании данной делеции у пациентов из Европы и ее более низкой распространенности у больных НСНТ из Азии [Kokotas et al, 2008; Cama et al, 2009; Dai et al„ 2009].

У 66 пациентов из 54 неродственных семей, на обеих хромосомах которых была выявлена мутация c.35delG, причину снижения слуха можно считать установленной. Данные пациенты полностью информативны для ДНК-диагностики. В этих семьях возможна как дифференциальная диагностика для установления наследственной этиологии заболевания, так и проспективное медико-генетическое консультирование, включающее возможность проведения дородовой молекулярно-генетической диагностики. Учитывая высокую частоту ассортативных браков между глухими индивидами (45% у пациентов из РБ)

достаточно легко объяснить относительное преобладание гомозигот по мутации с.35с!еЮ в гене СЖ (28%) среди пациентов с НСНТ из РБ.

Мутация с.35с!еЮ выявлена у 67 пациентов из 56 неродственных семей в гетерозиготном состоянии и у 45 пациентов из 39 неродственных семей в компаунд-гетерозиготном состоянии с другими мутациями. Такое количество гетерозиготных носителей делеции с.35с!еЮ и наличие у них потери слуха может указывать на сегрегацию различных по происхождению мутантных аллелей, что, вероятно, также является следствием ассортативности браков между индивидами с нарушением слуха из РБ.

Степень тугоухости пациентов с генотипом с.35с!еЮ/с.35с1е1С составила: 10%-Ш степень, 79% - ГУстепень, и глухота - 11%, что подтверждает многие исследования о почти полной потери слуха у носителей данной мутации в гомозиготном состоянии [Могк>п е! а1., 1991; С гут ег. а1., 2004; Бпоескх й а1., 2005; КокхЛаэ е1 а!., 2010]. Полученные высокие значения частоты мутации с.35ёеЮ среди больных наследственной несиндромальной глухотой в РБ показывают важность изучения распространенности этой делеции среди больных и подтверждают ее первоочередность при диагностическом поиске причин потери слуха в семьях высокого риска по наследственной глухоте в регионе.

Поиск мутаций в гене у больных с НСНТ из РБ

На втором этапе исследований с помощью глубокого ресеквенирования образцов и гибридизации на чипах фирмы Аврег В1о1ЬесЬ был проведен анализ всей кодирующей области гена 0№2 в выборке больных из РБ. Молекулярно-генетический анализ позволил идентифицировать 20 мутаций с с.35с1ирО (р.Уа1Шх), с.167с!е1Т (рХеи56А^х26), с.235с!е1С (p.Leu79CysfsxЗ), 31790А, с.358_360с1еЮАО (р.аиШёеШ), с.302А>С (р.С1иЮЮ1у), с.290_291тзА (р.Туг97Х), с.299_300ае1АТ (р.ЬПзЮОАгвГзхМ), c.ЗЗЗ_334delAA (р.Ьу5112АгёГзх1), с.310_325ёе114 (р.АгЕ104Гзх), с.314_327ёе114 (p.Lysl05fsx), с.101Т>С (р.Ме134ТЬг), С.1090А (р.Уа13711е), с.1390>Т (р.01и47Х), С.3800А (р.Аг£127№з), С.2240А (р.Агё75С1п), с.95С>А (р.Агё32Н1з), с.55Ш>С (р. Argl84Pro), с.2500>С (р.Уа184Ьеи), с.790>А+с.341А>0

(р.Уа12711е+р.01и11401у) и 4 полиморфных варианта с.790>А+240С>А, С.790А, с.457С>А, и с.404С>Т в гене вЖ.

Мутация c.35dupG была идентифицирована с помощью ресеквенирования в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.35delG у двух пробандов с НСНТ (IV степень тугоухости) в двух семьях (татарской и русской этнической принадлежности). При данной мутации в 30-35 положении происходит вставка гуанина, что так же, как и в случае делеции c.35delG, приводит к сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона. Мутацию c.35dupG относят к редко встречающимся рецессивным мутациям в гене С№2 [Estivj.ll ^ а!., 1998; С1упз й а1,, 2004; Рпп^паш е1 а\., 2009]. Частота c.35dupG в выборке больных НСНТ из РБ составила 0,5%.

Мутация c.l67delT в гене впервые была идентифицирована в 1998 г. у больных наследственной формой потери слуха в нескольких семьях евреев Ашкенази [Моге11 е1 а1., 1998]. Далее, различными исследовательскими группами были показаны достаточно высокие частоты этой мутации и в других попу-

ляциях Европы, Средиземноморья, Ближнего Востока, Сев. Америки и Евразии [Bors et al., 2004; Chaleshtori et al., 2005; Padma et al„ 2009]. Мутация c.l67delT в гене GJB2 была идентифицирована у пробаидов из восьми семей с НСНТ из РБ. В четырех семьях (двух метисных татарин/русский, одной русской и одной татарской) c,167de!T выявлена в гетерозиготном состоянии, в трех семьях (двух русских и одной татарской) данная делеция была выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.35delG. И в одной татарской семье (Б) у пробанда с глухотой мутация с. 167delT в гене GJB2 выявлена в сочетании с мутацией g.919-2A>G, расположенной в 7 интроне в сайте сплайсинга 8 экзона в гене SLC26A4. Подобное сочетание мутаций g.-3179G>A и c.35delG в гене GJB2 и g.2~2A>G в гене SLC26A4 обнаружено в двух эстонских семьях с нарушением слуха [Teek et al., 2009]. Частота мутации c,167delT в выборке больных из РБ составляет 2%.

Рядом авторов была показана этническая специфичность накопления мутаций в гене GJB2 в некоторых монголоидных популяциях Восточной Азии. Среди больных несиндромальной глухотой японцев, китайцев, корейцев, наиболее распространенной мутацией в гене GJB2 оказалась делеция цитозина в 235 положении - c.235delC [Fuse et al., 1999; Park et al., 2000; Abe et al., 2000; Abe et al., 2010]. Частота данной делеции среди больных наследственной несиндромальной глухотой японцев, китайцев, корейцев, монголов, алтайцев, составляет от 34% до 76% среди всех мутантных аллелей этого гена [Park et al., 2000; Ohtsuka et al., 2003; Posukh et al., 2005]. Данная мутация в выборке пациентов с НСНТ из РБ обнаружена в трех неродственных семьях (двух татарских и одной башкирской) в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутациями c.35delG и c.314_327dell4. У всех пробандов из трех семей диагностирована тяжелая степень потери слуха (IV).

Трансверсия g.-3179G>A впервые была описана двумя независимыми исследовательскими группами в 1999 году, как патологическая мутация, вызывающая нарушение консервативного участка донорного сайта сплайсинга неко-дирующего экзона 1 гена GJB2 [Denoyelle et al., 1999; Green et al., 1999]. Мутация g.-3179G>A была выявлена в пяти семьях с НСНТ из РБ. По этнической принадлежности семьи распределились следующим образом - две русских и три татарских. У пробандов двух русских и двух татарских семей с диагнозом НСНТ мутация g.-3179G>A была обнаружена в компаунд-гетерозиготном состоянии с делецией c.35delG, а у пятого пробанда данная мутация идентифицировалась в гетерозиготном состоянии. Таким образом, частота g.-3179G>A в выборке больных из РБ составляет 1,23%.

Мутация c.358_360delGAG, приводящая к преждевременному образованию стоп-кодона во 2 экзоне гена GJB2 и вызывающая делецию глутамина в 120 положении коннексина 26, была впервые описана в 1999 году [Denoyelle et al., 1999]. Данная мутация обнаружена нами в двух семьях с НСНТ у пробандов татарской этнической принадлежности. У одного пациента c.358_360delGAG сочеталась с мутацией c.35delG, а у другого находилась в гетерозиготном состоянии. Оба пробанда имели IV степень потери слуха, и в обоих случаях были больны их сибсы. Частота мутации c.358_360delGAG в общей выборке больных из РБ составила 0,5%.

Мутация c.250G>C впервые была описана в 1998 году, как замена валина на лейцин, что приводит к изменению конформации второго трансмембранного домена в коннексине 26 [Kelley et al., 1998]. Валин в 84 положении является консервативной аминокислотой и общей для всех белков коннексинов. В группе пациентов из РБ c.250G>C была выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии с другой редкой мутацией c.302A>G в семье пациента с НСНТ III степени тяжести русской этнической принадлежности. Мутация c.302A>G в гене GJB2 описана только у одного больного с деформацией костного лабиринта внутреннего уха из США в сочетании с c.35delG [Jun et al., 2000].

Инсерция c.290_291insA в гене GJB2 была описана как патологическая мутация, вызывающая преждевременное образование стоп кодона во втором экзоне гена GJB2 [Mustafa et al., 2001]. Мутация c.290_291insA впервые идентифицирована в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.95G>A в семье христиан - маронитов у пациента с глухотой [Mustafa et al., 2001]. Инсерция c.290_291insA обнаружена в компаунд-гетерозиготном состоянии с c.35delG у пациентки из семьи с HCHT (IV степени) русской этнической принадлежности. Родители пациентки имеют нормальный слух, сибсы и муж слабослышащие (II-III степень).

Делеция c.299_300delAT впервые была описана японской исследовательской группой в 2000 году, как патологическая мутация, вызывающая сдвиг рамки считывания и терминацию белкового синтеза в 103 положении белковой молекулы коннексина 26 [Abe et al., 2000]. Делеция c.299_300delAT в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.35delG в гене GJB2 была обнаружена в четырех семьях с НСНТ из РБ. Этнический состав семей был следующим: украинская семья, русская и татарская семьи и одна метисная семья (русские и татары). Пробанды во всех этих семьях были глухими. Слышащие родители были только у пробанда из семьи русских, в остальных семьях у родителей наблюдалась глухота.

Делеция c.333_334delAA была впервые описана в 1998 г. [Kelley et. al., 1998] как мутация, приводящая к сдвигу рамки считывания и вызывающая преждевременную терминацию белкового синтеза. В основном, эта мутация регистрируется с относительно небольшими частотами среди больных наследственной глухотой из Европы [Feldman et al., 2004; Propst et. al., 2006] и не обнаружена в азиатских популяциях [Snoeckx et al., 2005; Han et al., 2008; Yuan et al, 2009b], Мутация c.333_334delAA была обнаружена нами у пробандов с нарушением слуха из двух неродственных семей татарской этнической принадлежности из РБ в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.35delG. В этих семьях родители пробандов и их сибсы были клинически здоровы, т.е. имели нормальный слух. Частота мутации c.333_334delAA в гене GJB2 на хромосомах больных НСНТ из РБ составила 0,5%.

Делеции с.310_325dell4 и c.314_327dell4 были выявлены, в основном, у больных НСНТ из Европы и Ближнего Востока [Kenna et al., 2001; Putcha et al. 2007]. Мутация c.310_325dell4 обнаружена с частотой 0,5% только на хромосомах пациентов татарской этнической принадлежности из РБ в компаунд-гетерозиготном состоянии с делецией c.35delG. В обеих семьях родители пробандов имели нормальный слух, а сибсы были клинически здоровы.

Частота мутации c.314_327dell4 у пациентов с НСНТ из РБ составила 3 %, причем данная мутация была выявлена в гомозиготном состоянии у двух пробандов татарской этнической принадлежности. В остальных семьях, у про-бандов (5 русских, 1 татарина и 1 метиса татарин/русский), мутация c.314_327dell4 была идентифицирована в компаунд-гетерозиготном состоянии с делецией c.35delG и у 1 пробанда, татарина по этнической принадлежности, данная мутация находилась в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.235delC. Таким образом, мутация с.314_327del 14 в гене GJB2 является второй по частоте встречаемости мутацией у больных НСНТ из РБ.

Впервые трансверсия в 101 положении гена GJB2 была описана в 1997 как доминантная мутация, вызывающая потерю слуха [Kclsell et al., 1997]. Далее, в 1998 году, с.101Т>С была обнаружена в гетерозиготном состоянии в выборке 192 индивидов с нормальным слухом [Kelley et al., 1998]. Однако несколькими исследователями при изучении экспрессии коннексина 26 с заменой метионина на триптофан в 34 положении был подтвержден доминантно негативный эффект мутации с.101Т>С in vitro [D'Andréa et al. 2002; Bicego et. al., 2006; Pollak et al. 2007; Palmada et al., 2006; Teek et al., 2010]. Мутация с.101Т>С была выявлена нами в трех семьях с НСНТ из РБ. У всех трех пациентов наблюдалась III степень тугоухости. У одного индивида из выборки больных, башкира по этнической принадлежности, замена с.101Т>С была идентифицирована в гомозиготном состоянии, у второго пациента, метиса (русский/татарин) - в компаунд-гетерозиготном состоянии с полиморфным вариантом c.79A>G в гене GJB2 и у третьего пациента, русского по этнической принадлежности, в сочетании с мутацией g.-53-2A>G в гене SLC26A5. Таким образом, частота мутации с.101Т>С составила 1% на хромосомах пациентов из РБ. Трансверсия g.-53-2A>G в гене SLC26A5 встречается, в основном, в популяциях Европы и частота гетерозиготного носительства данной мутации у европейцев, в целом, составляет около 4% [Tang et al., 2005].

Мутация c,109G>A была идентифицирована в гетерозиготном состоянии I у двух пациентов с НСНТ, русского по этнической принадлежности и метиса (татарин/русский) из РБ. Оба пациента имели тугоухость ÏÏ-III степени. Впервые данная мутация была описана Kelley с соавт. в 1998 году как нейтральный полиморфизм. Тем не менее, на сегодняшний день вариант нуклеотидной последовательности c.109G>A относят к рецессивным патологическим мутациям гена GJB2, во многом благодаря генотип-фенотипическим корреляционным исследованиям [Cryns et. al., 2004; Oguchi et al., 2005; Huculak et al., 2006]. Частота данной мутации в изученной общей выборке больных составила 0,5%.

Мутация c.139G>T в гомозиготном состоянии была впервые идентифицирована в 1997 году французской исследовательской группой у пробанда из семьи с НСНТ, живущей на юге Туниса [Denoyelle et al., 1997]. Мутация c.139G>T была обнаружена в гетерозиготном состоянии у двух членов семьи с НСНТ, матери и дочери, русских по этнической принадлежности из РБ, что составило 0,25% для общей выборки больных НСНТ и 0,51% для выборки больных НСНТ русской этнической принадлежности.

У пробанда с тугоухостью III степени из семьи с НСНТ, русского по этнической принадлежности, была идентифицирована замена гуанина на аденин в

380 положении (c.380G>A), которая ведет к замене аминокислоты аргинин на гистидин в 127 положении (p.Argl27His). Данная мутация была выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.35delG. Частота мутации в общей выборке больных НСНТ из РБ составила 0,25%. Впервые мутация c.380G>A была описана как нейтральный полиморфизм у пациента с нарушением слуха, испанца по этнической принадлежности [Estivill et al., 1998]. Однако в последующих исследованиях была показана патогенетическая значимость данной замены [Marlin et al., 2001; D'Andréa et al., 2002; Wang et al., 2003].

Впервые мутация c.224G>A (p.Arg75Gly) была описана в турецкой семье с аутосомно-доминантной формой потери слуха и ладонно-подошвенным гиперкератозом [Uyguner et al., 2002]. У двух пробандов с тугоухостью IV степени из семей с НСНТ, русских по этнической принадлежности, была идентифицирована замена гуанина на аденин в 224 положении (c.224G>A), что составило в общей выборке неродственных больных НСНТ 0,5%, а выборке больных НСНТ русской этнической принадлежности - 1%. Данная мутация была выявлена в гетерозиготном состоянии у обоих индивидов.

У пробанда с тугоухостью IV степени из семьи с НСНТ, метиса (татарин/белорус), была идентифицирована замена гуанина на аденин в 95 положении (c.95G>A), которая ведет к замене аминокислоты аргинин на гистидин в 32 положении (p.Arg32His). Данная мутация была выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутацией c.35delG. Частота c.95G>A на хромосомах пациентов из РБ составила 0,25%. Мутация p.Arg32His изменяет аминокислотную последовательность первого трансмембранного домена белка Сх26 и, как показали Joseph с соавт. (2009), приводит к нарушению процесса олигоме-ризации коннексинов и препятствует процессу сборки коннексона.

Мутация c.551G>C, приводящая к замене аргинина на пролин в 184 положении, была обнаружена в компаунд-гетерозиготном состоянии с делецией c.35delG у двух индивидов с потерей слуха, метисов (русский/татарин и татарин/башкир) по этнической принадлежности из РБ (0,5%). Причем в обеих семьях у пробандов были слышащие родители и глухие сибсы. Аргинин в 184 положении в коннексине 26 расположен в эволюционно консервативном участке второго экстрацеллюлярного домена белковой молекулы у разных биологических видов [Yuan et al., 2009b; Yum et al., 2010].

На хромосомах больных несиндромальной глухотой из РБ в гене GJB2 были выявлены 4 варианта нуклеотидной последовательности - p.Val27Ue (c.79G>A), p.Glul 14Gly (c.341G>A), p.Vall53Ile (c.457G>A) и p.Thrl35Thr (c.404C>T), описанные в литературе как нейтральные полиморфизмы. На сегодняшний день, патогенетическая значимость данных нуклеотидных замен рядом авторов трактуется неоднозначно и носит дискуссионный характер [Yuan et al., 2009; Yum et al., 2010].

Так, частота полиморфного варианта c.79G>A составила 5,15% на хромосомах пациентов с НСНТ из РБ. Данный полиморфный вариант был выявлен преимущественно на хромосомах индивидов, башкир и татар по этнической принадлежности, с частотой 15% и 6,67%, соответственно. В популяционном отношении частота этого полиморфизма неоднородна и имеет расово-

этнические отличия. Мировой максимум встречаемости 79G>A - 62% всех обследованных хромосом индивидов с нарушением слуха, зарегистрирован в Корее и Японии [Park et. al, 2000; Abe et. al, 2000; Lee el al, 2007], в Европе и Африке частота данного полиморфного варианта незначительна (около 0,1% и менее) [Roux et. al, 2004; Rodriguez-Paris et al, 2009].

Полиморфный вариант c.341G>A, наиболее часто встречается у пациентов из-азиатских популяций и практически не выявляется у больных из Европы [Rodriguez-Paris et al, 2009]. Функциональная значимость замены c.341G>A подтверждается тем, что данный полиморфный вариант был обнаружен в гомозиготном состоянии на хромосомах глухих индивидов из Кореи [Park et. al, 2000] и в сочетании с мутацией AGJ56-D13S1830 у пациента с нарушением слуха из США [Rodriguez-Paris et al, 2009]. На официальном сайте The Соп-nexin Deafness Homepage полиморфные варианты c.79G>A и p.Glul 14Gly (c.341G>A), образующие группу сцепления и находящиеся в г/ис-положении на одной хромосоме, описаны как рецессивная мутация у японских и корейских пациентов [Abe et al, 2000; Pandya et al, 2001], причем у корейцев с НСНТ данная группа сцепления выявляется на 97,2% всех обследованных хромосом [Lee et al, 2007]. Полиморфный вариант c.341G>A был идентифицирован в гетерозиготном состоянии только у одного пациента с НСНТ из РБ, башкира по этнической принадлежности, в сочетании с заменой c.79G>A. Таким образом, учитывая достаточно высокую частоту c.79G>A (5,15%) и низкую частоту c.341G>A (0,25%), можно сделать вывод о том, что в изученной выборке больных из РБ вклад полиморфных вариантов c.79G>A и c.341G>A, образующих группу сцепления, незначителен (менее 1%). Вариант нуклеотидной последовательности c.457G>A в гене GJB2 был выявлен в гетерозиготном состоянии у двух пациентов с IV степенью тугоухости из РБ, русского и татарина по этнической принадлежности (0,5%). На сегодняшний день, полиморфный вариант c.457G>A некоторые исследователи относят к рецессивным патологическим мутациям гена GJB2 [Dinh et al, 2009; Fischer et al, 2009; Shan et al, 2010]. Полиморфный вариант c.404C>T был идентифицирован в гетерозиготном состоянии у пациента, русского по этнической принадлежности из РБ, имеющего врожденную тугоухость IV степени. Полиморфный вариант с.404С>Т, в результате которого аминокислота триптофан в 135 положении сохраняется, и строение белка остается неизменным, был обнаружен нами впервые.

Поиск мутаций в генах коннексииа 30 (GJB6) и коннексина 31 (GJB3) у больных НСНТ из РБ

Проведен скрининг на наличие наиболее часто встречающихся протяженных делеций A(0/£5-D13S1830) 309kb и A(GJ86-D13S1854) 232kb в гене коннексина 30 (GJB6), у больных PICHT из РБ. Также у пациентов НСНТ с отсутствием протяженных делеций в гене GJB6 проведен SSCP-анализ всего кодирующего региона, который не выявил каких либо изменений подвижности ДНК в образцах пациентов.

Результаты скрининга показали, что две делеции A(G/B6-D13S1830) и A(G/£6-D13S1854), захватывающие большую часть гена GJB6 и промоторную область гена GJB2, выявленные ранее в некоторых популяциях в ассоциации

(или без) с мутациями в гене GJB2 [Feldmann et al., 2009; Liu et al., 2009; Wilch et al., 2010], не были зарегистрированы ни у одного пациента из РБ,

Мы провели прямое ресеквенирование кодирующего региона гена кон-нексина 31, который, по данным литературы, также принимает участие в образовании гетерологичных коннексонов, наряду с коннексинами 26 и 30 [Van Camp et al., 2000; Friedman et al., 2003; Zhao et al., 2006]. У пяти пациентов с НСНТ русской этнической принадлежности из РБ был выявлен полиморфный вариант p.Asnll9Asn (с. 357С>Т) в гетерозиготном состоянии. Частота данного полиморфного варианта составила 1,23% для общей выборки больных НСНТ из РБ, и 2,5% для выборки больных НСНТ русской этнической принадлежности

Поиск мутаций в гене некоивеициального миозина (MY07A) у больных НСНТ из РБ

Для анализа гена MY ОТ А мы применили следующую стратегию: исследовались участки гена, где по литературным данным было выявлено наибольшее количество мутаций, вызывающих наследственные формы тугоухости/глухоты, обусловленные нарушением функционирования волосковых клеток внутреннего уха [Ahmed et al., 2003; Kallman et al., 2008; Street et al., 2008].

В экзоне 3 нами было зафиксировано одинаковое изменение подвижности у 5 неродственных пациентов с НСНТ русской этнической принадлежности из РБ. Последующее ресеквенирование 3 экзона гена MY07A показало ранее описанный в литературе вариант нуклеотидной последовательности с.471>С (p.Leul6Ser), идентифицированный в гетерозиготном состоянии, приводящий к замене лейцина на серин в 16 положении (p.LeulöSer) белковой молекулы [Pennings R.J., 2005]. Для установления патогенетической значимости полиморфного варианта с.47Т>С нами были проведены исследования по оценке частоты данной замены в популяциях русских, татар и башкир, показавшие наличие с.47Т>С у слышащих индивидов, практически, с той же частотой, что и у больных. Таким образом, полиморфный вариант с.47Т>С у пациентов с НСНТ из РБ, вероятно, можно рассматривать как нейтральную замену, не влияющую на процесс звуковосприятия. В пользу данного предположения свидетельствует и тот факт, что среди популяционной выборки русских был обнаружен индивид, имеющий полиморфный вариант с.47Т>С в гомозиготном состоянии. Частота данного полиморфного варианта среди пациентов с НСНТ из РБ составила 1,2% в общей выборке, и 2,5% - среди русских.

Спектр и частота идентифицированных мутаций в генах GJB2, GJB3, GJB6, SLC26A4, SLC26A5 и MY07A у пациентов с НСНТ из РБ

В результате проведенного молекулярно-генетического анализа генов GJB2, GJB3, GJB6, SLC26A4, SLC26A5 и MY07A идентифицировано 22 мутации. Спектр и частота обнаруженных мутаций у пациентов с НСНТ из РБ имеют выраженную этническую неоднородность (рис. 2). Таким образом, наиболее частой мутацией, идентифицированной с частотой 42,8% на хромосомах носителей русской этнической принадлежности, была делеция c.35delG в гене GJB2. С частотой более 1 % встречались мутации c.314_327dell4 (2,5%), c.l67delT

(1,5%), ё.-31790А (1,02%) и с.2240>А (1,02%). Частота остальных мутаций не превышала 0,5%.

русские

другие 5

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

■ с.35сЯеЮ с.235(1е1С Я с.299_300<1е1АТ V с.109С>А » с.95С>А Мс.]01Т>С = МУ07А с.47Т>С ^ мутации в других генах

£-3179С>Л ^с,358_360йеЮАС » с,333_334с!е1АА ^с.139С>Т ;»с.551С>0 » с.79С>А В 0.1ВЗ с. 357С>Т

с.35()ирО сЗО?.Л>(1 Вс.310_325с1е||4 Я с.380С>А & С.2500С ■ с.4570>А

ас.167йеПГ

■ с.290_291ш5А = с.3!4_327йе114 ® с.224С>А

■ с.790>А+341А>0 с.404С>Т

: 81Х26А5 &-53-2А>0 ■ 51Х26А4 g.9l9-2A>0

Рис. 2. Спектр и частота мутаций генов О ./В 2, С,1ВЗ, СЗВб, 51С26А4, 8ЬС26А5 и МУ07А в этнически подразделенных выборках больных НСНТ из РБ

На хромосомах пациентов НСНТ, татар по этнической принадлежности, были идентифицированы следующие мутации: с.35с!еЮ (27,8%), с.314_327с1е114 (6,67%), с.167с!е1Т (3,33%), &-31790А (3,33%), с.235с!е1С (2,22%), с.358_360<1еЮАС (2,22%), с,333_334ёе1АА (2,22%), с.310_325с1еП 4(2,22%), с.35ёирО (1,11%), и два полиморфных варианта с.79в>А (6,67%) и с.4570>А (1,1%) в гене вШ и мутация §.919-2А>0 (1,1%) в гене 8ЬС26А4. Среди больных, башкир по этнической принадлежности, были найдены мутации с.35с!еЮ (13,3%), с.235(1е1С (1,67%) и р.Уа12711е (с.790>А)+р"0Ш ИИу (с.34Ш>А) (1,67%) и с.101Т>С (3,33%). Наиболее частым полиморфным вариантом, встречающимся у башкир, оказался р.Уа12711е (с.79С>А), частота которого на хромосомах больных с потерей слуха составила 15%. Небольшой вклад мутаций гена С№2 в развитие несиндромальной глухоты у башкир (35%), возможно, связан с наличием мутаций в других генах, участвующих в процессе звуковосприятия. На хромосомах пациентов НСНТ, метисов, были идентифицированы следующие мутации: с.35с!еЮ (34%), с.167<1еПГ (4,55%),- с.55Ю>С (4,55%), с.299_300ёе1АТ (2,27%), с.314_327ёе114 (2,27%), с.1090>А (2,27%>), с.950>А (2,27%), с.101Т>С (2,27%) и полиморфный вариант с.19в>К (4,55%). Мутации с.35с!еЮ (39%), с.299_300с!е1АТ (5,56%) и полиморфный вариант с.790>А (11,1%) были выявлены в группе пациентов НСНТ, украинцев, армян, и мари. Таким образом, все мутации и полиморфные варианты, обнаруженные в генах вШ, вМЗ, в]В6, БЬС26А4, БЬС26А5 и Ш07А у пациентов из РБ, характерны, в основном, как для больных НСНТ из европейских, так и из азиатских популяций. Наиболее распространенной мутацией, идентифицированной на 34% хромосом пациентов с НСНТ из РБ оказалась мутация с.35ёе!0, что соответствует литературным данным о высокой частоте

встречаемости данной делении среди населения Европы и Ближнего Востока [Mahdieh et al., 2009]. Доля хромосом с мутациями c.314_327dell4 и c.299_300delAT составила 3,94%. Мутация c.314_327dell4 является второй по распространенности мутацией в гене GJB2 среди больных РБ (в основном, среди больных татарской этнической принадлежности). Также с частотой более 1% у пациентов с НСНТ из РБ были выявлены мутации c.l67delT и c.235deIC.

Достаточно высокая частота мутации c.35delG у пациентов с нарушением слуха, русских и татар по этнической принадлежности, из РБ предполагает возможность проведения прямой ДНК-диагностики, а также проведения скрининга среди широких групп населения.

АНАЛИЗ СПЕКТРА И ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ 12S rRNA И tRNASer(UCN) мтДНК У БОЛЬНЫХ НСНТ ИЗ РБ И ДРУГИХ РЕГИОНОВ

РФ

Мутации мтДНК, влияющие на слуховую функцию, в основном, обнаружены в генах, кодирующих компоненты белоксинтезирующего аппарата митохондрий - рРНК и тРНК. Известны мутации в гене tRNASer'vm (m.7445A>G, m.7472insC, m.7510T>C, m.7511T>C), вызывающие несиндромальную сенсо-невральную тугоухость (НСНТ), и в гене 12S rRNA (m.l555A>G, m.I494C>T, вариации вблизи нуклеотидной позиции 961), приводящие к НСНТ, в том числе после приема антибиотиков из группы аминогликозидов. Участие этих мутаций мтДНК в потере слуха подтверждено многочисленными исследованиями [Yao et al., 2006; Chen et al., 2007,2008; Berrettini et al., 2008].

Ген 12S rRNA

Нарушение слуховой функции у носителей мутации m.l555A>G характеризуется различным возрастом начала заболевания, варьирующей степенью потери слуха и прогрессией. В выборках пациентов мутация m.l555A>G была обнаружена у двух членов семьи К. (пробанд и ее мать) смешанного этнического происхождения из Якутии, а также у двух членов (пробанд - сын и его мать) русской семьи из Санкт-Петербурга. Наличие мутации m.l555A>G верифицировано прямым секвенированием. В популяционных выборках мутация m.l555A>G была обнаружена у одного индивида из группы вилюйских якутов, частота m.l555A>G в популяционной выборке якутов (N=120) составила 0,83%. В других обследованных популяционных выборках мутация m.l555A>G не выявлена.

У трех неродственных русских пациентов из Санкт-Петербурга обнаружена инсерция m.961insC. У двух из них, имеющих мутацию m.961insC, ОСТ IV степени возникла в раннем детстве после пневмонии на фоне антибиотико-терапии. Третий пациент с m.961insC имеет клинический диагноз НСНТ III-IV степени. Мутация m.961insC(n) была выявлена у пациента татарской этнической принадлежности из РБ с диагнозом НСНТ IV степени. Мутация m.961delTinsC(n) идентифицирована у грех больных (3 русских) из РБ с диагнозом НСНТ III степени. Замена m.961T>G была выявлена у трех несвязанных родством русских пациентов, у одного из них (из Санкт-Петербурга) диагностирована ОСТ неясной этиологии, у двух других (Республика Алтай) - НСНТ неясной этиологии, возникшей в раннем возрасте. Замена гп.961Т>А обнаруже-

на у одного русского больного (Санкт-Петербург) с врожденной НСНТ, причем данное изменение мтДНК было выявлено нами впервые. Мутация гп.1095Т>С (ген 12S rRNA) была выявлена нами у двух индивидов, алтайцев - пациента с НСНТ IV степени и у здорового индивида из алтайской популяционной выборки. Мутация т,1005Т>С, обнаруженная нами у одного индивида из популяционной выборки алтайцев, ранее была выявлена в китайской семье с потерей слуха,'обусловленной применением аминогликозидов. Мутация m.827A>G обнаружена у индивида, русской этнической принадлежности, из выборки пациентов с ОСТ из Санкт-Петербурга имеющего мутацию c.35delG гена GJB2 в гомозиготном состоянии.

Ген tRNASermrv

Мутации m.7444G>A и ш.7445А>С были обнаружены у двух несвязанных родством русских пациентов с ОСТ и НСНТ IV степени из Санкт-Петербурга и РБ, соответственно, и у трех сибсов из одной казахской семьи (с прогрессирующей НСНТ III степени, возникшей во взрослом состоянии). Впервые нук-леотидная замена m.7444G>A, в сочетании с мутацией m.l555A>G (ген 12S rRNA), с частотой 1,33% была обнаружена при исследовании глухих пациентов из Монголии [Pandya et al., 1999]. Механизм патогенного влияния m.7444G>A, и ш.7445А>С может быть схож с последствиями известной мутации m.7445A>G, ассоциированной с потерей слуха [Pandya et al., 1999; Jin et al., 2007], которая нарушает нормальный процессинг предшественника тРНК Ser(UCN) и мРНК гена ND6, совместно транскрибируемых с легкой цепи.

АЛГОРИТМ ДНК-ДИАГНОСТИКИ НСНТ В РБ

В изученной выборке больных наследственной глухотой из РБ наиболее распространенной мутацией в гене GJB2 оказалась мутация c.35delG (34%), остальные мутации генов GJB2, GJB3, 12SrRNA, tRNASer'UCN\ SLC26A5 и SLC26A4, в общей сложности, составили 24 % (рис. 3). Доля мутаций в генах митохонд-риальной ДНК составила 2,4%. В целом, мутации в гене GJB2 были выявлены у 116 из 204 неродственных пациентов НСНТ из РБ (56,8%), что хорошо согласуется с литературными данными, так, как уже было отмечено выше, в европейских популяциях вклад мутаций гена GJB2 составляет от 10 до 60% и преобладающей у пациентов из Европы является делеция c.35delG [Bevilacqua et al., 2010; Chora et al., 2010].

Доля идентифицированных мутантиых хромосом у больных НСНТ из РБ составила 58%, а доля семей, в которых причина потери слуха полностью установлена - 59 % (рис. 3). Следует отметить, что в этих семьях возможно проведение молекулярно-генетической диагностики, а члены этих семей полностью информативны для проспективного медико-генетического консультирования,

Мутации и полиморфные варианты в генах вЛ}3,

12$гЮЧА, .

ЗЬС26А5, в1С2Ш и МУ07Л

Рис. 3. Спектр и доля мутантных хромосом генов ОЗЪ2, СЗВЗ, ПБгША, 1ШЛ8ыисщ, Я1С26Л5, БЬС26А4 и Ж07А у больных НСНТ из РБ. Рамкой выделены мутации в гене встречающиеся с частотой 1% и более. Выделены и отмечены звездочкой полиморфные варианты.

На основании полученных результатов исследований о спектре и частоте мутаций в генах вШ, вМЗ, 128гМА, ЗЬС26А5, 5ЬС26А4, и 1ША5ег(исю нами был предложен алгоритм ДНК-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в РБ (рис. 4). Данная схема действий при ДНК-диагностике не является строгой и может варьировать в зависимости от конкретного клинического случая.

Согласно этому алгоритму, обследование следует начинать с прямой диагностики на наличие мутации с.35с!еЮ гена СЛ?2. В случае полной информативности семьи ДНК-диагностика ограничивается прямым методом. В случае частичной информативности или абсолютной неинформативности, проводится молеку-лярно-генетический анализ для выявления 20 мутаций в генах ОЗВ2 и Сл/36, наиболее часто встречающихся у пациентов НСНТ из РБ: с.35ёирО, с.167ёе1Т, с.235с1е1С, g.-3179G>A, с.358_36(МеЮАС, с.302А>С, с.290_29НшА, с.299_300с!е1АТ, с,333_334с1е1АА, с.310_325ёе114, с.314_327ёе114, с.101Т>С, С.1090А, с.139в>Т, С.3800А, С.2240А, С.950А, с.55Ш>С, с.250С>С и с.790>А+с.341А>0. Если эти мутации не выявляются, то проводится ресеквени-рование экзона 2 аВ2 и экзона 3 6.756. При неинформативности исследования генов ШВ2 и ОВб, проводится глубокое ресеквенирование генов мтДНК 12БгША и 1ША&г<исю, а также генов 8ЬС2бА4 и 8ЬС26А5.

Рис. 4. Алгоритм ДНК-диагностики НСНТ в РБ

АНАЛИЗ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО НОСИТЕЛЬСТВА МУТАЦИЙ с.35аеЮ, с.235с!е1С И с.167с!е1Т В ГЕНЕ С/В2 В ПОПУЛЯЦИЯХ ЕВРАЗИИ

Распространенность наиболее важных делеций гена СЛ?2, особенно мутации с. 35с1еЮ, хорошо изучена в ряде популяций мира [Оаэралш й а!., 2000; КоЫаБ еХ а!., 2008; \iahdieh е1 а1., 2009; Коко1аБ й а1., 2010], однако до недавнего времени такие данные, касающиеся популяций, проживающих на территории Российской Федерации, были ограничены [АшсШпа е1 а1. 2001; Хидиятова и др., 2002; РовикИ & а1., 2005, Шокарев и др., 2005; Зинченко и др., 2007; 2008]. Новые данные, полученные в нашей работе, позволяют, до некоторой степени, закрыть существующие пробелы в информации о распространенности мутаций с,35сЗеЮ, с.167с1е1Т и с.235с1еЮ гена ОЗВ2 на территориях Волго-Уральского региона, Средней Азии, Северного Кавказа и Якутии.

Мутация с.35скЮ

Нами была изучена частота гетерозиготного носительства с.35ёеЮ среди различных популяций коренного населения Волго-Уральского региона (башкиры, татары, чуваши, мордва, удмурты, коми-пермяки), а также в выборке русских. В тюркоязычных популяциях Волго-Уральского региона мутация с.35ёеЮ обнаружена с частотами 1%, 0,3%, и 0%, у татар, башкир и чувашей, соответственно. Среди финно-угорских популяций Волго-Уральского региона мутация с.35с!еЮ была выявлена с экстремально высокой частотой 6,2% у мордвы, с частотой 3,7% у удмуртов и отсутствует у коми-пермяков. Ранее, высокая частота с.35ёеЮ (4,4%) была обнаружена у эстонцев, что явилось очевидным исключением для популяций Северной Европы с низкими частотами с.35(1еЮ [Оаэрапш ег а1., 2000]. Данные о частоте мутации с.35ёеЮ в популяциях Волго-Уральского региона, полученных нами, и в других исследованиях [АшсИкша ег а1., 2001; Хидиятова с соавт., 2002; Шокарев с соавт., 2005; Зинченко с соавт., 2007; Хус-нутдинова с соавт., 2005], свидетельствуют о вариабельности частоты гетерозиготного носительства с.35с1еЮ среди коренных популяций Волго-Уральского региона.

Частота гетерозиготного носительства с,35с!еЮ, выявленная нами у русских - 2,2%, сопоставима с данными, полученными в других исследованиях русского населения в центральных регионах России [АшсЬкта е1 а1., 2001; Шокарев с соавт., 2005; Зинченко с соавт., 2007].

В исследованных тюркоязычных популяциях Центральной Азии (казахи, уйгуры, узбеки) мутация с.35йеЮ с низкой частотой обнаружена у казахов (0,8%) и уйгуров (0,9%) и не выявлена у узбеков. В тюркоязычных популяциях Сибири (якуты, алтайцы) мутация с.35йеЮ с относительно низкой частотой (0,4%) была выявлена нами в популяции якутов, но не обнаружена в популяции алтайцев [РозикЬ е( а1., 2005].

В исследованных популяциях' Северного Кавказа (абхазы, аварцы, черкесы, ингуши) мутация с.35£1еЮ выявлена только у абхазов (3,8%) и черкесов (1,3%).

Пространственное распределение частот мутации с. 35ёеЮ на территории Евразии, построенное на основании данных, полученных в этом исследовании и доступных на 2010 г. литературных данных, представлено на рис. 5. Полученные данные о распространенности мутации 35с1еЮ среди различных популяций, располагающихся на обширных территориях Евразии, позволят, до некоторой степени, уточнить или, возможно, пересмотреть современные представления о центре происхождения, возрасте, и механизмах распространенности мутации с.35ёеЮ. Таким образом, полученные нами данные подтверждают градиент снижения частоты гетерозиготного носительства мутации с.35с1еЮ с запада на восток: высокая частота с.35с1еЮ в популяциях Восточной Европы (белорусы, украинцы), промежуточные частоты с.35с1еЮ - в популяциях Волго-Уральского региона и Средней Азии, и минимальная частота с.35ёеЮ у якутов в Восточной Сибири.

0.025! 0.02 0.015:; 0.01 | 0.005 0

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Рис. 5. Пространственное распределение частот мутации с.35ёеЮ гена Ш02 в популяциях Евразии

Наблюдаемый градиент снижения частоты с.35с!еЮ, в общем, соответствует данным сравнительного анализа линий мтДНК в финно- и тюркоязычных популяциях Северной Евразии, где было отмечено снижение содержания европеоидного компонента в генофонде этих популяций в направлении с запада на восток от Восточной Европы до Сибири [Хуснутдинова и др, 2006; КЬиБпШхИ-поуаЕ. е1а1, 2009].

Мутация с.167с1е1Т

Ранее было показано, что частота гетерозиготного носительства с.167ёеП в популяционных выборках евреев Ашкенази составляет, в среднем, 4,03%, достигая в некоторых выборках 7,5%, и что на хромосомах пациентов, несущих с.167ёе!Т, выявляется общий предковый гаплогип, что может указывать на эф-

фект основателя в происхождении этой мутации [МогеИ е1 а!., 1998; 8оЬе & а!., 1999; Ьегег е! а1., 2000]. Распространенность с. 167ёе1Т в Евразии ограничена, в основном, территорией Ближнего Востока, хотя эта мутация спорадически выявляется и в других регионах [МаЬаБпеК й а1., 2006; №с&а й а1., 2007; Раёта е1 а1, 2009].

В исследованных нами популяциях мутация с.167с1е1Т была обнаружена в коренных этносах Волго-Уральского региона: у чувашей (1%) и коми-пермяков (2,5%). Эти данные могут свидетельствовать как о распространении хромосом с мутацией с.167£1е1Т, имеющих ближневосточное происхождение, в популяции чувашей и коми-пермяков, так и о независимом возникновении этой мутации, поскольку у народов, соседствующих с чувашами и коми, мутация с.167с1е1Т не обнаружена.

Мутация c.235deIC

При анализе гена GJB2 в ряде азиатских стран, выяснилось, что мутация c,235delC является мажорной в Японии, Китае, Корее и Монголии, и ее частота составляет 1,6% - 20,3% на хромосомах в выборках глухих пациентов, а частота гетерозиготного носительства c.235delC варьирует от 0,8% до 1,3% [Han et al., 2008; Dai et al., 2009], но мутация c.235delC практически отсутствует в популяциях Южной и Юго-Восточной Азии [Ramchander et al., 2005, Wattanasirichaigoon et al., 2004; Snoeckx et al., 2005] и лишь спорадически обнаруживается в других регионах Евразии, имеющих сложный этнический состав населения [Snoeckx et al., 2005].

На территории бывшего Советского Союза мутация c.235delC выявлена с частотой 3,5% у тюркоязычных алтайцев (Южная Сибирь) [Posukh et. al., 2005], с частотой 1,3% у мордвы (Волго-Уральский регион), с частотой 1,7% у аварцев, локальной группы на Кавказе со сложным этногенезом, и, с относительно низкой частотой 0,4% в популяционной выборке казахов.

Интересно заметить, что мутация c.235delC не была выявлена у тюркоязычных якутов (Восточная Сибирь), хотя, основываясь на данных археологов, этнографов и лингвистов, а также учитывая данные по изучению мтДНК и Y-хромосомы предполагается, что якуты мигрировали на север от их первоначального поселения в районе озера Байкал под давлением экспансии монголов между тринадцатым и пятнадцатым веками нашей эры [Pakendorf et al., 2006].

Пространственное распределение частоты мутации c.235delC на территории Евразии показывает градиент снижения частоты c.235delC с востока на запад на территории Евразии и демонстрирует, что Алтае-Саянский регион мог являться потенциальным регионом происхождения этой мутации (рис. 6).

Полученные нами результаты вносят весомый вклад в уточнение распространенности мажорных рецессивных мутаций c.35delG, c.235delC и c.l67delT гена GJB2 в популяциях Евразии и могут быть дополнительным свидетельством предполагаемой роли эффекта основателя в происхождении и распространенности этих мутаций в популяциях мира.

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Рис. 6. Пространственное распределение частот мутации c.235delC гена GJB2 в популяциях Евразии.

РЕКОНСТРУКЦИЯ ГАПЛОТИПА ОСНОВАТЕЛЯ С МУТАЦИЕЙ c.35delG В ГЕНЕ GJB2, ЯВЛЯЮЩЕЙСЯ ОСНОВНОЙ ПРИЧИНОЙ

НСНТ В РБ

В отношении распространенности некоторых мутаций гена GJB2 показана расовая и/или этническая специфичность, обусловленная в ряде случаев эффектом основателя, а также, возможно, географической и социальной изоляцией некоторых популяций [Abidi et al., 2008; Kokotas et al., 2010]. Наиболее распространенная в Европе мутация c.35delG (средняя частота гетерозиготного но-сительства в Старом Свете 1/51 (1,9%) [Gasparini et al., 2000], вероятно, имела также одну хромосому основателя. Впервые данная мутация возникла, по разным оценкам, от 10 000 до 14 000 лет назад, на территории Ближнего Востока или Средиземноморья (возможно, на территории современной Греции) [Najmabadi et al., 2002; Kokotas et al., 2008; Kokotas et al., 2010]. Впоследствие, с неолитической популяцией Homo sapiens, она была занесена в Европу [Van Laer et al., 2001]. У населения РБ, преимущественно русских, татар и башкир была идентифицирована основная молекулярно-генетическая причина наследственной несиндромальной формы тугоухости и глухоты, обусловленная мутацией c.35delG. Высокая частота данной мутации (34%) при НСНТ у пациентов из РБ может свидетельствовать о ее локальном накоплении на территории Волго-Уральского региона. Из всех исследованных популяций Волго-Уральского региона с высокой частотой гетерозиготного носительства мутация c.35delG была идентифицирована у мордвы (1/16), удмуртов (1/27), русских (1/46), реже у татар (1/96) и (1/400) у башкир. Единственной популяцией из Волго-Уральского региона, в которой не было зарегистрировано ни одного носителя c.35delG, были коми-пермяки. Территория Южного Урала, где располагается Республика Башкортостан, как и всего Волго-Уральского региона, находясь на границе Европы и Азии, на протяжении исторически длительного времени была ареной постоянного генетического взаимодействия многих этнических слоев. В фор-

мировании народов края известна роль угров Западной Сибири, финнов севера Восточной Европы, индо-иранцев Ближнего Востока, тюрков Южной Сибири и Алтая, а позднее кочевых татаро-монгольских племен и славянских народов Центральной и Западной Европы [Кузеев, 1985]. На сегодняшний день РБ имеет многонациональный состав населения с общей численностью 4104336 человек.

Материалом для гаплотипического анализа и оценки времени экспансии c.35delG гена GJB2 послужили образцы ДНК 56 пациентов с НСНТ из РБ, у которых мутация была идентифицирована в гомозиготном состоянии (32 русских, 10 татар, 1 башкир, 4 украинца, 2 армянина, 7 метисов). В контрольную группу ! включены 179 здоровых индивидов из трех этногеографических групп русских, j татар и башкир (86 русских. 31 башкирских и 62 татарских семьи), у которых | данная мутация не выявлена. Для оценки «возраста» мутации c.35delG в гене GJB2 были использованы три высокополиморфных СА-маркера: D13S175, I D13S141 и D13S143 [Van Laer et al., 2001; Rotchrok et al., 2003; Abidi et al, 2008; I Kokotas et al., 2008; Kokotas et al., 2010], расположенных в области размером [ около 2Мб вокруг локуса DFNB1, содержащего ген GJB2 (рис. 7). i

Центромера

Теломера

-38,5 Кб —><-

--- 1,5 Мб

-84 Кб-►

GJB2

(19659605-19665114 п.н.)

D13S141

(19622459-19622584 п.н.) 1,535 См (МагеМЫй

d13s17s d13s143

(19746380-19746734 п.н.) (21172085-21172213 п.н.) 5.94 См (MarshfieW) 6,03 См (МагаМеМ)

Рис. 7. Локализация микросателлитных маркеров 0138141, 0138175 и I

0138143, фланкирующих ген на хромосоме 13. Расстояния между геном |

йЗВ2 и маркерами обозначены стрелками |

При анализе распределения частот аллелей трех микросателлитных локу- ' сов 0138141, 0138175 и 0138143 на нормальных хромосомах и хромосомах с мутацией c.35delG было установлено выраженное неравновесие по сцеплению ' между определенными аллелями данных маркеров и мутацией c.35delG в гене 1 СЗВ2 (табл. 2). Степень ассоциаций аллелей исследованных внегенных микро- | сателлитных локусов наглядно отражает стандартный коэффициент аллельной ассоциации (АЭ^ [Кга\усгак & а1,, 1998]. Наибольшая степень сцепления с мутацией c.35delG характерна для аллеля 125 маркера 0138141 (Д81=-0,438) и ал- | леля 105 ^=-0,386) маркера 0138175. 1 Учитывая данные, полученные нами при исследовании полиморфизма I ДНК-локусов 0138141, 0138175 и 0138143, неравновесное сцепление их опре- I деленных аллелей (табл. 2) с мутацией c.35delG в кодирующем регионе СЗВ2, мы предположили, что должен существовать предковый гаплотип или гаплотип I

основателя. Для членов каждой из 56 семей с наследственной глухотой и 179 здоровых доноров по трем полиморфным локусам были реконструированы гал-лотипы.

Точная идентификация гаплотипа D13S141-D13SL75-D13S143 была возможна для 112 мутантных хромосом с c.35delG и 358 нормальных хромосом.

Таблица 2

Распределение частот аллелей микросателлитных локусов D13S141, D13S175, и D13S143 в группах пациентов с НСНТ из РБ и контроле.

Аллель Хромосомы с мутацией c.35delC (N=112) Нормальные хромосомы (N=358) „2

(п.и.) Кол-во хромосом Частота ал-леля Кол-во хромосом Частота ал-леля г Р

D13S141

IIS 0 0 10 0,027±0,008 0,3131 0,6

123 26 0,232±0,03 211 0,589±0,026 43,458 0,000

125 84 0,750*0,04 112 0,312±0,024 67,058 0,000 0,636179

127 2 0,01У±0,002 25 0,069±0,013 4,2629 0.045

D13S175

101 3 0,026*0,01 21 0.058±0,01 1,793 0,300

103 8 0,071 ±0,02 88 0,245±0.02 15,875 0,000

WS 91 0,812*0,03 157 0,438±0,02 47,866 0,000 0,666045

107 1 0,008*0,007 30 0,083±0,01 7,763 0,005

109 6 0,053*0,02 38 0,106±0,01 2,783 0,100

111 0 0 7 0,019*0,007 2,222 0,150

113 3 0.026*0,01 17 0.047±0,01 0,897 0,064

D13S143

126 1 0,008*0.007 0 0 3,192 0.04

128 1 0,008*0,007 5 0.013±0,006 0,169 0,65

130 90 0,80*0.04 283 0,79±0,02 0,088 0,81 0.062381

132 6 0,05+0.02 26 0.07*0,01 0,490 0.54

134 12 0,11 ±0,01 37 0,10±0.01 0,012 0,89

136 2 0,017*0,02 3 0,008*0,004 0.727 0,55

ISS 0 0 4 0.011*0,005 3.278 0,05

Распределение гаплотипов на нормальных хромосомах характеризуется высокой степенью дисперсии, частота самого распространенного гаплотипа 123-105-130 не превышает 17,8%, что подтверждается большим значением гап-лотипического разнообразия (h=0,9434). Также частыми гаплотипами на хромосомах здоровых доноров являются 123-103-130 (7,82%), 125-103-130 (5,58%), 123-109-130 (4,46%), 123-107-130 (4,46%), 123-101-130 (3,35%), 123-103-134 (2,23%) и 123-113-130 (2,23%). Кроме того, еще шесть гаплотипов (125-103-136, 125-105-128, 113-105-132, 123-105-128, 125-109-126 и 123-109-136), необнаруженных на нормальных хромосомах, встречались относительно часто на хромосомах с мутацией c.35delG, на долю каждого приходилось приблизительно по 1%. Из 59 гаплотипов, обнаруженных на нормальных хромосомах, 34 варианта гаплотипов не обнаружены на хромосомах с мутацией c.35de!G. При анализе распределения частот гаплотипов на 112 хромосомах с мутацией c.35delG обнаружено 25 различных гаплотипов. Обращает на себя внимание низкое значение гаплотипического разнообразия (h=0,6453) и достаточно высокая частота одного гаплотипа 125-105-130, встречающегося с частотой 59% (рис. 8). Обнаружены достоверные различия частот гаплотипа 125-105-130 при сравнении

хромосом с мутацией с.35<1еЮ и хромосом здоровых доноров (%2=64,866, р<0,001).

На основе проведенного анализа неравновесия по сцеплению аллелей полиморфных маркеров 0138175, 0138143 и 0138141 с заболеванием нам удалось определить гаплотип хромосомы, на которой произошла мутация с. 35ёеЮ - это, вероятнее всего, гаплотип 125-105-130 (рис. 8). Таким образом, реконструкция 112 гаплотипов, вероятнее всего, указывает на единство происхождения большинства исследованных мутантных хромосом, что подтверждает наше предположение о распространении мутации с. 35(1еЮ на территории Волго-Уральского региона в результате эффекта основателя.

Рис. 8. Распределение частот гаплотипов 0130141-0138175-0138143 на нормальных хромосомах и хромосомах с мутацией с.35с1еЮ у пациентов с НСНТ из РБ. По оси ординат указаны частоты гаплотипов, по оси абсцисс - названия гаплотипов.

При определении аллельного состава гаплотипа основателя мы руководствовались следующим: поскольку в момент появления в популяции мутации с. 35с1еЮ формируется полное неравновесие по сцеплению этой мутации с аллелями 125, 105, и 130 маркеров 0138141, ОШ175 и 0138143 составляющими гаплотип основателя, и данное неравновесие вследствие рекомбинационных событий в области размером около 2Мб вокруг локуса содержащего

ген СЛ12, размывается с течением времени, в настоящее время аллели из гаплотипа основателя должны характеризоваться максимальной неравновесностью сцепления с локусом заболевания по сравнению с другими аллелями тех же маркеров.

Наибольшие значения параметра неравновесия по сцеплению были получены для аллелей 105 и 125 маркеров 0138175 и 0138141, расположенных проксимально, наименьшее - для аллелей маркера 0138143, расположенного дис-тально по отношению к гену ОЛ32 (табл. 2). Слабое сцепление аллелей маркера 0138143, расположенного дистально от гена СЛ32, может свидетельствовать о достаточно большом периоде времени, которое прошло с момента появления

мутации и о сильном «размытии» гашютипа основателя. Исходя из значений параметра у? и параметра неравновесия по сцеплению, гаплотип основателя представляется состоящим из аллелей 125-105-130. Этот гаплотип был выявлен на 59% всех хромосом, несущих мутацию c.35delG. Среди хромосом без этой мутации данный гаплотип был идентифицирован только на 19% хромосом.

Для расчета значения числа поколений, прошедших после начала распространения мутации c.35deIG в популяциях Волго-Уральского региона, были выбрани 2 STR-маркера — D13SI75 и D13S141. Критерием отбора данного маркера являлись относительно высокие показатели значения параметров %2 и меры неравновесия по сцеплению 6, а также учитывались статистически значимые отличия в распределении частот аллелей этих маркеров между хромосомами с мутацией с. 35delG и хромосомами без данной мутации на 95% уровне значимости (р<0,05). D13SI43 не был включен в число маркеров, по которым производился расчет числа поколений, т.к. он продемонстрировал минимальное значение параметра неравновесия по сцеплению (табл. 2).

Значение числа поколений, прошедших после начала дивергенции гапло-типа основателя с мутацией с. 35delG в популяциях Волго-Уральского региона, находится в интервале ~ от 132,71 до 470,5 поколений назад (в среднем, 301 поколение). Продолжительность одного поколения по аналогии с другими работами, считали равной 25 годам [Рафиков и др., 1981]. Таким образом, время, за которое произошла экспансия хромосом, несущих мутацию с. 35delG, в популяциях Волго-Уральского региона, находится в интервале ~ от 3320 до 11762 лет, со средними значениями ~ 7540±137,5лет.

Датировка времени начала распространения гаплотипа основателя по мутации с. 35delG в популяциях Волго-Уральского региона находится в интервале ~ от 3300 до 11800 лет. Однако подобная оценка расчета числа поколений, на основании физического расстояния часто дает либо завышенный, либо заниженный «возраст» мутации, поскольку учитывается не наблюдаемое значение мутационных событий, а приблизительное. Поэтому при данном подходе предпочитают ориентироваться не на средние значения, а выбирают наиболее удаленный, но еще сцепленный с локусом заболевания маркер, так называемая граница стабильного гаплотипа [Slatkin et al., 2000]. В данном случае это маркер D13S175. Если предположить, что значения числа поколений, рассчитанное по данному маркеру, являются более корректными, то наиболее вероятное время экспансии гаплотипа основателя с мутацией с. 35delG в популяциях Волго-Уральского региона составляет ~ 11800 лет. Учитывая, что средний год рождения индивидов с c.35delG в гомозиготном состоянии - 1986, период начала экспансии мутации начался -10000 лет до н.э. период неолита эпохи голоцена. Такая датировка начала экспансии c.35delG подтверждается многочисленными работами современных исследователей, где приблизительный «возраст» мутации c.35delG оценивается в 10000-14000 лет [Van Laer et al., 2001; Rothrock et al., 2003; Najmabadi et al., 2002; Kokotas et al., 2008; Kokotas et al., 2010].

РАЗРАБОТКА АВТОМАТИЗИРОВАННОГО РЕГИСТРА ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ, СИСТЕМАТИЗАЦИИ, ОБСЛЕДОВАНИЯ И УЧЕТА БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ НАРУШЕНИЯ СЛУХА

На первом этапе работы была составлена формализованная карта (ФК) обследования пациентов с НСНТ, которая послужила основой для последующей разработки автоматизированного генетического регистра «Наследственная сенсоневральная тугоухость/глухота».

ФК состоит из пяти частей: паспортной, генеалогической, анамнестической, клинической и лабораторно-инструментальной, каждая из которых делится на разделы и подразделы. ФК заполняется врачами-сурдологом, офтальмологом, кардиологом, нефрологом и врачом-генетиком на основе информации, полученной непосредственно от пациента, его родственников и данных медицинской документации. Карта очень проста и удобна в использовании. При работе с ней осуществляется заполнение существующих полей или выбор одного или нескольких из предложенных вариантов ответа.

На основе ФК нами разработан и внедрен автоматизированный регистр «Наследственная сенсоневральная тугоухость/глухота» на базе Республиканского сурдологического центра Республиканской детской клинической больницы.

Основными функциями регистра являются:

1) формирование базы данных, электронное ведение документации о больных с наследственными заболеваниями органа зрения;

2) оценка динамики состояния каждого больного и группы обследуемой в целом;

3) формирование выборки больных по ряду критериев;

4) оптимизация диспансерного наблюдения;

5) формирование отчетной документации (консультативных заключений, эпикризов, результатов эпидемиологического анализа);

6) статистический анализ данных для клинических, эпидемиологических и научных целей;

7) создание статистических таблиц, графиков, отчетов;

8) эпидемиологический мониторинг наследственных форм потери слуха в РБ.

Программа предназначена для работы врача-сурдолога и врача-генетика в условиях поликлинической службы, стационаров, медицинской кафедры учебно-образовательного учреждения и для научных исследований.

БИОЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ НАРУШЕНИЯ СЛУХА

Психологические и социальные аспекты рассматриваемой проблемы

Большинство специалистов различного профиля, работающие с глухими и тугоухими пациентами, подчеркивают важность социального контекста, в котором возникают этические проблемы.

Социально неадекватный слух, т.е. потерю слуха, не позволяющую общаться без вспомогательных средств (слуховых аппаратов), имеют, приблизительно, 25% - 30% пациентов [Загорянская и др., 2003]. Это группа детей, в которой развитие речи, как коммуникативной функции, затруднено. Значительная потеря слуха создает дополнительные сложности в развитии и обучении ребенка, его интеграции в общество.

Официальная статистика в Российской Федерации оперирует результатами всеобщих переписей населения, проводимых по отработанной стандартизированной методике. Однако большинство цифр в семейной статистике носят достаточно обобщенный характер и семьи, входящие в этот массив, достаточно разнообразны. Отдельная статистика по семьям, имеющим детей с нарушением слуха, есть только в некоторых регионах РФ [Маркова и др., 2008 Зинченко и др., 2007, 2008, 2009]. Для конкретных исследовательских и практических целей в Сурдологическом центре при Республиканской детской клинической больнице г. Уфы мы применяем несколько вариантов типологических групп семей.

Семья, имеющая ребенка с сенсорным дефектом, может жить либо в городе, либо в сельской местности. В РБ в сельской местности проживает около 35% семей из числа всех семей, имеющих детей с нарушением слуха. Распределение семей по величине очень показательно. Средняя величина российской семьи - 3,23 человека, причем эта цифра является стабилизировавшимся результатом долговременной тенденции ее сокращения. Среднее число детей в семье, имеющей их, 1,63 [Тимошенко, 2006]. В РБ средняя величина семьи, имеющей детей с нарушением слуха, составляет 3,0 человека, среднее число детей в семье - 2,0.

Основная масса семей в РБ, в которых есть глухие или слабослышащие дети, относится к типу расширенной семьи, с многопоколенной структурой. Основную массу (75,4%) составляют двухдетные и однодетные семьи, и все меньше таких, где детей в семье более 3, не говоря уже о более крупных.

Многодетные семьи со слабослышащими и глухими детьми, особенно живущими в сельской местности, почти обязательно имеют материальные проблемы, жилищные трудности (около 82%). Одна из самых главных трудностей таких семей связана с проблемами образования и воспитания ребёнка с нарушением слуха (около 99% случаев).

Определёнными особенностями в исследуемой группе выделяются семьи с детьми от разных браков (10%), чаще всего, одной матери и разных отцов. Среднее количество детей в них выше, чем в семьях одного брака, жилищные, материальные условия, как правило, хуже.

Материнская неполная семья со слабослышащим или глухим ребёнком (5,3%) - результат привычного стереотипа при разводе или в случае рождения ребёнка у матери, не состоящей в браке.

Наконец, определённая категория семей является результатом антисоциальной жизни родителей, прежде всего, матери (0,45%).

У большинства семей, имеющих слабослышащего или глухого ребёнка, возникают проблемы, связанные не только с сегодняшним благополучием семьи, но и с необходимостью приобретения ребёнком профессии, которая могла бы стать источником средств к существованию в будущем. Появление в семье слабослышащего или глухого ребёнка является тяжёлым испытанием для родителей. Это оказывает влияние не только на их эмоциональное состояние, но и на родительские установки и поведение [Обухова, 2007]. В неблагополучных семьях ситуация осложняется нежеланием родителей утратить защитный статус инвалида, дабы не лишиться льгот и выплат, что способствует формированию своеобразного отношения к недугу ребёнка. Вид и тяжесть детской патологии, безусловно, влияют на характер и качество этого отношения [Обухова, 2007].

Уровень сельских жителей в РБ, как и в целом, по России, в материальном плане остается весьма низким. Дороговизна проездных расходов до г. Уфы является значительным препятствием для потенциальных пациентов медико-генетической консультации. Лечебно-профилактические учреждения на местах не имеют законных оснований воспользоваться статьей расходов на оплату проезда до г. Уфы женщин из отягощенных семей для пренатальной ДНК-диагностики на ранних сроках беременности, не предусмотрены такие статьи расходов и в системе обязательного медицинского страхования. Решением данной проблемы, на наш взгляд, является создание специализированных врачебных бригад, имеющих в своем составе врачей-генетиков, сурдологов, офтальмологов, педиатров, неврологов и психологов, которые могли бы выезжать в отдаленные районы Республики для выявления и последующей диспансеризации семей высокого риска по наследственной тугоухости/глухоте. Также основной задачей таких коллективов врачей различного профиля являлось бы более активное выявление носителей мутаций и помощь в выборе решения пациентами о возможности проведения дородовой ДНК-диагностики, а также осуществление качественной психологической поддержки семьи.

Этические особенности медико-генетического консультирования семей с наследственными формами потери слуха

Одной из самых важных проблем, на наш взгляд, является проведение дородовой ДНК-диагностики у лиц с наследственными формами потери слуха без адекватного медико-генетического консультирования с соблюдением всех этических норм и правил, и последующее директивное отношение к пациенту, выражающееся в настоятельных рекомендациях прервать уже имеющуюся беременность.

Преодоление сложившихся в силу объективных причин заблуждений в отношении наследственных форм тугоухости/глухоты предполагает решение проблем, связанных с организацией распространения современных знаний и биоэтических принципов среди врачей, работающих с данным контингентом

пациентов и населением. Прежде всего, необходима интеграция врачей - генетиков с медицинскими работниками других специальностей (акушеров-гинекологов женских консультаций, сурдологов, неврологов, педиатров) для осуществления мероприятий по профилактике появления новых случаев наследственных форм нарушения слуха. Данные мероприятия должны включать: просветительскую деятельность среди медицинских работников о возможностях ДНК-диагностики и дородовой диагностики наследственных нарушений слуха, скрининг гетерозиготны^ носителей среди новорожденных и работа с семьями высокого риска по наследственной глухоте в центрах планирования семьи, женских консультациях, детских поликлиниках и сурдологических центрах. Также необходимым, на наш взгляд, является оказание психологической поддержки консультирующимся при обнаружении у них носительства патологического варианта гена.

Таким образом, медико-генетическое консультирование пациентов с наследственными нарушениями слуха в РБ должно основываться на существующих принципах биоэтики (Всеобщая декларация о биоэтике и правах человека, Париж, 24 июня 2005 г.).

¡.Взаимоотношения врача и пациента основываются на взаимном доверии и являются недирективными. В целом, работая с пациентами в медико-генетической консультации и Сурдологическом центре при Республиканской детской клинической больнице г. Уфы, мы стараемся придерживаться принципа недирективности и доверительных взаимоотношений с пациентами.

2. Каждый индивидуум, проходящий ДНК-тестирование, либо желающий его пройти, имеет право на получение исчерпывающей информации о его заболевании, сущности ДНК-диагностики и возможных результатах. Данный принцип реализуется нами в полной мере, поскольку при консультативном приеме у врача Сурдологического центра при Республиканской детской клинической больнице г. Уфы увеличено время на каждого пациента до 2 часов с возможностью повторных приемов по желанию пациента.

3. Решение о прохождении ДНК-тестирования должно быть добровольным. Данный принцип также соблюдается нами в полном объеме - пациенты из отягощенных ссмей приходят на консультирование и добровольно изъявляют желание пройти ДНК-диагностику наследственных форм тугоухости/глухоты,

4. Необходимым условием проведения медико-генетического консультирования является информированное согласие, которое означает, что пациент полностью ознакомлен с предоставленной ему информацией, адекватно ее понимает и принимает решение об обследовании самостоятельно, без какого-либо давления извне. Информированное согласие на проведение ДНК-диагностики оформляется в письменной форме в двух экземплярах, один из которых хранится у врача-генетика Сурдологического центра при Республиканской детской клинической больнице г. Уфы, а второй остается у пациента.

5. ДНК-тестирование для лиц из отягощенных семей из РБ проводится бесплатно.

6. На обдумывание решения о прохождении ДНК-диагностики пациенту выделяется время. Мы всегда извещаем пациентов, что у них есть время на обдумывание при принятии решения о генетическом тестировании.

7. Информация о результатах тестирования строго конфиденциальна и сообщается лично пациенту и его лечащему врачу. Пациент также самостоятельно решает о сообщении результатов ДНК-диагностики родственникам.

8. ДНК-тестирование у несовершеннолетних детей проводится только с письменного согласия их родителей.

Анализ анкетирования семей пациентов с НСНТ по биоэтическим

вопросам

Мы провели анкетирование пациентов НСНТ и членов их семей на предмет осведомленности по наследственным формам тугоухости/глухоты и для предоставления возможности им выразить свое отношение к медико-генетическому консультированию и пренатальной ДНК-диагностике. Анкета была разработана в Лаборатории молекулярной генетики человека Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН совместно с Учреждением Российской академии медицинских наук Якутским научным центром комплексных медицинских проблем Сибирского отделения РАМН, Сурдологическим центром при Республиканской детской клинической больнице г. Уфы и Межобластным медико-генетическим центром при Республиканской клинической больнице им. Г.Г. Куватова.

По результатам анкетирования пациентов с НСНТ из РБ были сделаны следующие важные выводы:

1. Большинство опрошенных пациентов (83%) не знают о современных методах диагностики наследственных заболеваний, что в целом свидетельствует о низком уровне информированности населения в рамках данной проблемы;

2. Высокий процент из числа опрошенных (56%) считают, что их семьям необходима медико-генетическая консультация;

3. Более половины пациентов (60%) выразили желание пройти ДНК-тестирование, для выяснения причин нарушения слуха у их ребенка.

4. Большинство тугоухих и глухих респондентов (80%) отказались бы от прерывания беременности в случае, если бы было известно, что у плода имеются нарушения слуха.

ВЫВОДЫ

1.По данным сегрегационного анализа у пациентов с наследственной несин-дромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из Республики Башкортостан выявлено преобладание аутосомно-рецессивной формы заболевания (89%). Аутосомно-доминантная форма составляет 11%.

2. По данным эпидемиологического исследования распространенность наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в Республике Башкортостан составляет 5,7 на 100000 (1:17543) населения, что сопоставимо с современными показателями в мире. Установлено неравномерное

территориальное распространение заболевания с очагами накопления в центральных и юго-восточных районах Республики.

3. В изученной выборке больных наследственной несиндромальной сенсонев-ральной тугоухостью/глухотой из Республики Башкортостан наиболее распространенной мутацией в гене GJB2 является мутация c.35de!G (34%), остальные мутации генов GJB2 fc.35dupG, c.l67delT, c.235delC, g.-3179G>A, c.358_360delGAG, c.302A>G, c.290_291insA, c.299_300delAT, c.333_334delAA, c.310_325del!4, c.314_327dell4, с.101Т>С, c.l09G>A, c,139G>T, c.380G>A, c.224G>A, c.95G>A, c.551G>C, c.250G>C, c.79G>A+c.341 A>G), 12SrRNA (m.961insC(n) и m.961delTinsC(n)), 12SrRNA и tMASer(UCN>{m.7444G>A), SLC26A5 (g.-53-2A>G) и SLC26A4 (g.919-2A>G) составляют 24%. Доля идентифицированных мутантных хромосом у больных НСНТ из РБ составила 57%, а доля семей, в которых причина потери слуха полностью установлена - 59 %.

4. Выявлена существенная неоднородность по частоте гетерозиготного носительства мажорных мутаций c.35delG, c.!67delT и c.235delC гена GJB2 между славянскими, финно-угорскими, тюркскими, адыго-абхазскими, дагестанскими и нахскими группами этносов. Определены частоты гетерозиготного носительства мажорных мутаций c.35delG, c,167delT и c.235delC гена GJB2 в популяциях Волго-Уральского региона, составляющие, в среднем 1,29%, 0,3% и 0,3%, соответственно.

5. Популяционным механизмом накопления наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в популяциях Волго-Уральского региона является эффект основателя. Наиболее вероятное время экспансии гап-лотипа основателя с мутацией с. 35delG в гене GJB2 в популяциях Волго-Уральского региона составляет 10000 лет.

6. Разработан, обоснован и внедрен в работу медико-генетических консультаций оптимальный для этнически подразделенного населения Республики Башкортостан алгоритм ДНК-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты.

7. Создан Республиканский генетический регистр наследственных форм потери слуха, позволяющий решать задачи накопления эпидемиологической информации о нозологической структуре, диспансеризации семей с наследственными заболеваниями слуха, пре- и постнатальной диагностики и профилактики заболевания, а также проводить генетический мониторинг населения.

8. Разработаны биоэтические правила взаимодействия с тугоухими и глухими пациентами, позволяющие повысить уровень медико-генетического консультирования пациентов с наследственными формами потери слуха.

9. Выявлена недостаточная информированность тугоухих и глухих индивидов (83%) о современных методах дородовой и проспективной ДНК-диагностики по данным проведенного социологического опроса пациентов с наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостыо/глухотой из Республики Башкортостан.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Полученные в ходе исследования данные о распространенности наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоте в Республике Башкортостан, довести до сведения сотрудников медико-генетической консультации региона, использовать при обучении студентов старших курсов ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», последипломной подготовки врачей на кафедрах педиатрии, терапии, семейной медицины, неврологии и оториноларингологии.

2. Врачам-педиатрам, акушерам-гинекологам, терапевтам, эндокринологам, невропатологам, офтальмологам, оториноларингологам, рекомендуется направлять пациентов с клиническими проявлениями наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоте в Медико-генетическую консультацию при Республиканском перинатальном центре или в Республиканский сурдологический центр Республиканской детской клинической больницы.

3. Учитывая достаточно высокую распространенность наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в Республике Башкортостан и высокую частоту гетерозиготного носительства мутации с. 35delG в гене GJB2 среди индивидов с нормальным слухом, всем пациентам с сенсо-невральными формами нарушения слуха в Республике Башкортостан рекомендуется ДНК-диагностика для уточнения диагноза и прогноза потомства.

4. В целях совершенствования медико-генетической помощи больным с наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостыо/глухотой в Республике Башкортостан разработать и внести на утверждение Министерством здравоохранения РБ «Республиканскую целевую программу профилактики врожденных и наследственных форм нарушения слуха» на 20112015 гг.

5. Вести широкую просветительскую работу среди педиатров, терапевтов, невропатологов, офтальмологов, эндокринологов, оториноларингологов и акушеров-гинекологов с целью активного выявления и формирования ориентированного потока для оказания медико-генетической помощи.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ

СТАТЬИ

Dzhemileva L.U. Carrier frequency of GJB2 gene mutations c.35delG, c.235delC and c,167delT among the populations of Eurasia / L.U. Dzhemileva, N.A. Barashkov, O.L. Posukh, R.I. Khusainova, V.L. Akhmetova, I.A. Kutuev, I.R. Gilyazova, V.N. Tadinova, S.A. Fedorova, I.M. Khidiyatova, S.L. Lobov, E.K. Khusnutdinova // Journal of Human Gcnetics. - 2010.-V.8. - P. 35^10.

Барашков H.A. Реконструкция гаплотипа основателя с мутацией q.-3179 (IVS1+1G>A) гена GJB2, приводящей к аутосомно-рецессивной глухоте 1 А типа, в популяции якутов / Н.А.Барашков, С.А. Федорова, Л.У. Джемилева, Н.А. Соловьева, Л.В. Григорьева, Ф.А. Платонов, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2010. - №11. - С. 11-18.

3. Барашков H.A. Мутация сайта сплайсинга q.-3179 (IVS1+1G>A) гена GJB2 - основная причина наследственной несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты у якутов / H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова H.A. Соловьева, Л.В. Григорьева, Ф.А. Платонов, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. -2010. -№7. -С. 22-32.

4. Джемилева Л.У. Хуснутдинова Анализ гетерозиготного носительства мутаций 35delG 167delT и 235delC, в гене GJB2 в популяциях Евразии / Л.У. Джемилева, H.A. Барашков, О.Л. Посух, Р.И. Хусаинова, В.Л. Ахметова, Кутуев И.А., В.Н. Тадинова, С.А. Федорова, И.М. Хидиятова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2009. - № 8. - С. 20-28.

5. Джемилева Л.У. Анализ генов 12SrRNA и tRNASer,UCN> мтДНК у больных несиндромальной сенсоневралыюй тугоухостью/глухотой наследственной этиологии из различных регионов России / Л.У. Джемилева, О.Л. Посух, A.M. Тазетдинов, H.A. Барашков, С.Г. Журавский, С.Н. Пониделко, Т.Г. Маркова, В.Н. Тадинова, С.А. Федорова, Н.Р. Максимова, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2009. - № 7. -С. 982-991.

6. Барашков H.A. Наследственная несиндромальная аутосомно-рецессивная глухота в Якутии: молекулярно-генетические аспекты и опыт кохлеарной имплантации / H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова, Ф.М. Терютин, Э.Е. Федотова, A.M. Тазетдинов, С.К. Кононова, А.Л. Сухомясова, Е.Е. Гуринова, С.П. Алексеева, А.Н. Ноговицына, А.Р. Максимова, Э.К. Хуснутдинова // Якутский медицинский журнал. - 2009 - №2. - С. 49-52.

7. Терютин Ф.М. Кохлеарная имплантация у ребенка с врожденной сенсоневральной глухотой, обусловленной мутацией 35delG в гене GJB2 (коннсксин 26) / Ф.М. Терютин, H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, О.Л. Посух, Э.Е. Федотова, Е.Е. Гуринова, С.А. Федорова, Г.А. Таварткиладзе, Э.К. Хуснутдинова // Вестник оториноларингологии. - № 2. - 2009. - С. 17-19.

8. Тазетдинов A.M. Молекулярная генетика синдрома Ушера / A.M. Тазетдинов, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2008. - №6. - С. 1-9.

9. Барашков H.A. Мутации гена коннексина 26 (GJB2) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью в республике Саха (Якутия) / H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова, Н.Р. Максимова, Э.К. Хуснутдинова // Вестник оториноларингологии. - 2008. - №5. - С. 23-28.

10. Посух О.Л. Митохондриальные мутации в этиологии наследственной глухоты / О.Л. Посух, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика -

' 2008. -№1- С. 12-20.

И. Хидиятова И.М. Популяционные особенности ДНК-диагностики наследственных заболеваний / И.М. Хидиятова, A.C. Карунас, Р.И. Хусаинова, В.Л. Ахметова, Л.У. Джемилева, P.P. Валиев, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2008. - № 12. - С. 1725.

12. Зинченко P.A., Морозова A.A., Галкина В.А., Хидиятова И.М., Хлебникова О.В., Кононов А.Б., Федотов В.П., Хусаинова Р.И., Ахметова В.Л., Джемилева Л.У., Щагина O.A., Хуснутдинова Э.К., Гинтер Е.К. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан. Сообщение II. Разнообразие наследственной патологии в трех районах Республики // Медицинская генетика - 2007. -№7.-С. 18-25.

13. Зинченко С.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных (изолированных и синдромальных) нарушений слуха в Республике Чувашии / С.П.

Зинченко, А.Г. Кириллов, A.B. Абрукова, Т.В. Сорокина, Е.И. Шаронова, И.М. Хидиятова, Л.У. Джемилева, P.A. Шокарев, Е.А. Близнец, P.A. Зинченко, Е.К. Гинтер//Медицинская генетика.-2007.-№5.-С. 19-29.

14. Джемилева Л.У. Молекулярные основы дегенеративных процессов в сетчатке при тапеторетинальной абиотрофии сетчатки / Л.У. Джемилева, Э.Р. Гринберг, A.M. Тазетдинов, И.С. Зайдуллин М.М, Бикбов, В.В. Мусина, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. - 2007. - №6. - С. 7-14.

15. Гринберг Э.Р. Новая мутация R252P гена RHO у больных пигментным ретинитом из Башкортостана / Э.Р. Гринберг, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. -2007. -№3. - С. 33-35.

16. Барашков H.A. Вклад мутаций 35delG, 167delT и 235delC гена коннексина 26 ('GJB2) в возникновение наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости в Республике Саха / H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова, Н.Р. Максимова, А.Л. Сухомясова, Е.Е. Гуринова, С.К. Кононова, Ф.М. Терютин, Е.Э. Федотова, А.Н. Ноговицына, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. -2007.-№9. -С. 26-31.

17. Джемилева Л.У. Гены белков-коннексинов, принимающие участие в процессе звуковосприятия / Л.У. Джемилева, Э.Р. Гринберг, P.M. Хабибуллин, Э.К. Хуснутдинова // Вестник оториноларингологии. - 2006. - № 4. - С. 15-20.

18. Барашков H.A. Идентификация мутации 35delG в гене GJB2 у детей с нейросен-сорной тугоухостью в Республике Саха (Якутия) / H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, С.К. Кононова, Н.Р. Максимова, Э.Е. Федотова, А.Л. Сухомясова, В.М. Николаев, С.А. Федорова, Э.К. Хуснутдинова, А.Н. Ноговицына // Наука и образование. - 2006. -№ 2 (42). - С. 129-133.

19. Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетический анализ несиндромальной ауто-сомно-рецессивной тугоухости и глухоты у больных и в популяциях Волго-Уральского региона / Э.К. Хуснутдинова, Л.У. Джемилева // Вестник биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю.А. Овчиникова. -2005. -№ 1. -С. 24-31.

20. Dzheraileva L.U. Novel mutations and haplotype analysis of genomic polymorphisms of GJB2 and GJB3 genes associated with profound and moderately severe hearing loss in patients from Bashkortostan / L.U. Dzhemileva, I.M. Khidiyatova, R.M. Khabibullin, E. K. Khusnutdinova // Balkan Journal of Medical Genetic. - 2003. - V. 6.-P. 4146.

21. Хидиятова И.М. Анализ частоты мутации 35delG в гене коннексина 26(GJB2) у больных с несиндромальной аутосомно-рецессивной глухотой из Башкортостана и в популяциях народов Волго-Уральского региона / И.М. Хидиятова, Л.У. Джемилева, P.M. Хабибуллин, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. -2002.-№3,-С. 438-441.

ПАТЕНТЫ

22. Джемилева Л.У, Э.К. Хуснутдинова, И.М. Хидиятова, P.M. Хабибуллин, A.M. Тазетдинов. Способ выявления мутаций в гене GJB2, сопровождающихся развитием несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты. Патент РФ № 2317547. Зарегистр. 20.02.2008. Б.И.№5 (2008).

23. Джемилева Л.У, A.M. Тазетдинов, И.М. Хидиятова, Э.К. Хуснутдинова. Способ определения мутаций гена MTRNR1 при острой нейросенсорной тугоухости, на фоне применения антибиотиков из группы аминогликозидов. Патент РФ № 2335541. Зарегистр. 10.10.2008. Б.И.№28 (2008).

ГЛАВЫ В ИНОСТРАННЫХ МОНОГРАФИЯХ

24. Dzhemileva L.U. Molecular Screening of Deafness in Populations and Patients with Nonsyndromic Congenital Deafness from the Volga-Ural Region of Russia / L.U. Dzhemileva, I.M. Khidiyatova, E.K. Khusnutdinova // Deafness, Hearing Loss and the Auditory System. Ed. by Derick Fiedler and Rowland Krause. Nova Science Publishers. New-York. - 2010. - P. 80-95

25. Dzhemileva L.U. Mutational Analysis of RHO and RDS Genes in Patients with Retinitis Pigmentosa from Volga-Urai Region of Russia / L.U. Dzhemileva, I.S. Zaidullin, E.R. Greenberg, E.K. Khusnutdinova // Retinitis Pigmentosa: Causes, Diagnosis and Treatment. Ed. by Michael Baert and Cedric Peeters. Nova Science Publishers. - New-York. - 2010. - Chapther 5. - P. 103-114.

ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ И СТАТЬИ В СБОРНИКАХ КОНФЕРЕНЦИЙ

26. Barashkov N. A. Molecular, audiological and population features of autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate from Eastern Siberia / N. A. Barashkov, L. U. Dzhemileva, S. A. Fedorova, F. M. Teryutin, O. L. Posukh, E. E. Fe-dotova, S. L. Lobov, E. K. Khusnutdinova // Human Genome Meeting. - 2011. - Dubai, UAE. -P. 218.

27. Dzhemileva L.U. Spectrums and frequences of GJB2, GJB6, GJB3, 12SrRNA, tRNASer(UCN), SLC26A4, SLC26A5 и MYOIA mutations among patients with nonsyndromic hearing loss from Bashkortostan (Russia) / L.U. Dzhemileva, S.L. Lobov,

E.K. Khusnutdinova // European Human Genetics Conference. - 2011. - Amsterdam, the Netherlands.-P. 312.

28. Barashkov N. A. Homozygosity for IVS1+1G>A GJB2 (connexin-26)splice site mutation in 73 unrelated patients with nonsyndromic hearing loss from East Siberia / N. A. Barashkov, L. U. Dzhemileva, S. A. Fedorova, F. M. Terutin, E. E. Fedotova, E. K. Khusnutdinova // European Human Genetics Conference. - 2010. - Gothenburg, Sweden.-P. 310.

29. Барашков H.A. Мутация сайта сплайсинга q.-3179 (IVS1+1G>A) гена G.JB2 - основная причина наследственной несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты у якутов / Н.А. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова, Ф.М. Терютин, Э.Е. Федотова, Э.К. Хуснутдинова // Материалы IV съезда Российского общества медицинских генетиков. - 2010-Ростов-на-Дону.-С. 357.

30. Barashkov N.A. The spectrum of GJB2 (connexin-26) mutations in patients with nonsyndromic hearing loss: high prevalence of the allelic variant V37I (109G>A) in Asian populations of Sakha (Yakutia) / N.A. Barashkov, L.U. Dzhemileva, S.A. Fedorova,

F.M. Terutin, E.E. Fedotova, E.K. Khusnutdinova // European Human Genetics Conference. - 2009. - Wien, Austria. - P. 276.

31. Tazetdinov A. M. Mutational analysis of the 12SrRNA and tRNASer(UCN) genes in patients with nonsyndromic hearing loss from Volga-Ural region (Russia) / A.M. Tazetdinov, L.U. Dzhemileva, S.N. Ponidelko, E.K. Khusnutdinova // Newborn Hearing Screening. - 2008. — Italy, Cernobbio. - P. 59.

32. Dzhemileva L.U. Molecular analysis of the 12SrRNA and tRNASer(UCN) genes (mtDNA) in patients with nonsyndromic hearing loss from different Russia regions / L.U. Dzhemileva, O.L. Posukh, N.A, Barashkov, A.M. Tazetdinov, E.K. Khusnutdinova // ESF Research Conference on Rare Diseases. - 2008. - Sant Feliu de Guixois, Spain.-P. 114.

33. Барашков Н.А. Распространенность мутации V37I (109G>A) гена GJB2 (коннек-син 26) в популяциях якутов и русских Республики Саха (Якутия) / Н.А. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова, Э.К. Хуснутдинова // X Всероссийский популяциоиный семинар «Современное состояние и пути развития популя-ционной биологии». - 2008. - Ижевск. - С. 23.

34. Dzhemileva L. U. Mutational analysis of the mitochondrial 12SrRNA and tRNASer(UCN) genes in patients with aminoglycoside-induced and nonsyndromic hearing loss from Volga-Ural region andSiberia (Russia) / L. U. Dzhemileva, O. L. Po-sukh, N. A. Barashkov, A. M. Tazetdinov, S. A. Fedorova, N. R. Maximova, E. E. Fe-dotova, V. N. Tadinova, E. K. Khusnutdinova // European Human Genetics Conference. - 2007. - Nice, France. - P. 213.

35. Grinberg E. R. Analysis of RHO and RDS genes mutations in Patients with RP / E. R. Grinberg, L. U. Dzhemileva, E. K. Khusnutdinova // Asia ARVO- 2007. - Singapore. -P. 147.

36. Dzhemileva L. U. Mutational analysis of the mitochondrial 12S rRNA and tRNASer(UCN) genes in patients with aminoglycoside-induced and nonsyndromic hearing loss from Volga-Ural region and Siberia (Russia) / L. U. Dzhemileva, O.L.Posukh, N.A.Barashkov, A.M. Tazetdinov, S.A. Fedorova, N.R. Maximova, E.F. Fedotova, V.N. Tadinova, E.K. Khusnutdinova // European Human Genetics Conference. - 2007. - Nice, France - P. 213-214.

37. Барашков Н.А. Анализ мутации A1555G в гене 12S rRNA митохондриальной ДНК у больных с несиндромальной нейросенсорной глухотой из Республики Саха (Якутия) / Н.А. Барашков, Л.У. Джемилева, Н.Р. Максимова, Ф.М. Терютин, А.Л. Сухомясова A.M. Тазетдинов // Материалы докладов XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - 2007. - Москва. - С. 31.

38. Гринберг Э.Р. Изучение распространенности тапеторетинальной абиотрофии и мутации, выявленные в генах RHO и RPE65 у больных из Республики Башкортостан / Э.Р. Гринберг, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Материалы школы семинара по физико-химической биологии и биотехнологии «Биомика- наука XXI века» -2007. - Пущино. - С. 34-36.

39. Джемилева Л.У. Спектр мутаций в 12SrRNA и tRNASer(UCM> генах мтДНК у больных наследственными формами несиндромальной потери слуха, проживающих в различных регионах России / Л.У. Джемилева, A.M. Тазетдинов, О.Л. Посух, Н.А. Барашков, Э.К. Хуснутдинова // Материалы школы семинара по физико-химической биологии и биотехнологии «Биомика- наука XXI века». - 2007. -Пущино.-С. 122-123.

40. Тазетдинов A.M. Анализ генов MTRNR1 (12SrRNA) и MTTS1 (tRNASeriUCN)) у больных с острой нейросенсорной тугоухостью / А.М. Тазетдинов, Л.У. Джемилева, О.Л. Посух, Н.А. Барашков, Э.К. Хуснутдинова // Материалы докладов 11-ой международной Путинской школы-конференции молодых ученых «БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА». - 2007. - С. 18.

41. Барашков Н.А. Вклад мажорных мутаций гена коннексина 26 (GJB2) в возникновении наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости в популяции якутов / Н.А. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова, Ф.М. Терютин, Н.Р. Максимова, А.Л. Сухомясова, Э.Е. Федотова, Э.К. Хуснутдинова // Материалы II Межрегиональной научно-практической конференции, посвящен-пой 50-летию высшего медицинского образования Республики Саха (Якутия)-2007. - Якутск. - С. 12-15.

42. Tazetdinov A.M. Molecular analysis of MTRNR1 and MTTS1 genes in patients with suddenly deafness from Russia / A.M. Tazetdinov, L.U. Dzhemileva, S.N. Ponidelko, E.K. Khusnutdinova // 7th Balkan Meeting of Human Genetics. - 2006. - Skopje. -P. 96.

43. Dzhemileva L.U. Molecular screening of deafness in populations and patients with non-syndromic congenital deafness in Volga-Ural region / L.U. Dzhemileva, A.M. Tazetdinov, A.H. Baimiev, R.M. Khabibuiin, E.K. Khusnutdinova // 7th Balkan Meeting of Human Genetics. - 2006. - Skopje. - P. 41.

44. Grinberg E. R. Mutation analysis of RHO gene in patients with nonsyndromic retinitis pigmentosa from Bashkortostan / E. R. Grinberg, L. U. Dzhemileva, E. K. Khusnutdinova // European Society of human Genetics. - 2006. - Amsterdam, the Netherlands. -P. 236.

45. Grinberg E. R. Mutation Analysis of RHO gene and novel mutation Arg252Pro (755G->C) in Patients with Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa from Bashkortostan / E. R. Grinberg, L. U. Dzhemileva, E. K. Khusnutdinova // 7th Balkan Meeting of Human Genetics. - 2006. - Skopje. - P. 40.

46. Grinberg E. R. Mutation analysis of RHO gene and novel mutation Arg252Pro in patients with nonsyndromic retinitis pigmentosa from Bashkortostan / E. R. Grinberg, L. U. Dzhemileva, E. K. Khusnutdinova // European association for Vision and Eye Research Congress. - 2006. - Vilamoura, Portugal. - P. 45.

47. Гринберг Э.Р. Молекулярно-генетический анализ тапеторетинальной абиотрофии сетчатки / Э.Р. Гринберг, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Тезисы докладов 10-й Путинской школы-конференции молодых ученых. - 2006. - Пущино. - С. 35.

48. Джемилева Л.У. Идентификация мутации 312-32del 14 гене GJB2 (коннексина 26) у больных наследственной несиндромальной глухотой из Башкортостана/ Л.У. Джемилева, А.Х. Баймиев, P.M. Хабибуллин, Э.К. Хуснутдинова // V съезд Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика (часть I). -2005.-№5.-С. 179

49. Гринберг Э.Р. Молекулярно-генетический анализ тапеторетинальной абиотрофии сетчатки в Башкортостане / Э.Р. Гринберг, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Международная Конференция «Генетика в России и мире», посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН - 2006. - Москва. -С. 55.

50. Гринберг Э.Р. Молекулярно-генетический анализ гена RPE65 у больных с пигментным ретинитом из Башкортостана / Э.Р. Гринберг, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // V съезд Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика (часть I). - 2005. - №5. - С. 175.

51. Гринберг Э.Р. Изучение гена RPE65 у больных с пигментным ретинитом / Э.Р. Гринберг, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы офтальмогенетики». -2005. - Москва. - С. 45.

52. Grinberg E.R. Novel 1308delT mutation of the RPE65 gene in patients with nonsyndromic retinitis pigmentosa from Bashkortostan / E. R. Grinberg, L. U. Dzhemileva, E. K. Khusnutdinova // European Journal of Human Genetics. - 2005. - Prague. - P. 237.

53. Dzhemileva L. U. The novel 312-326dell4 mutation of the connexin 26 gene is the second common cause of non-syndromic sensorineural hearing loss in patients with

deafness from Bashkortostan У L. U. Dzhemileva, I. M. Khidiyatova, E. K. Khusnutdi- , nova // European Journal of Human Genetics. - 2005. - Prague. - P. 236.

54. Гринберг Э.Р. Скрининг мутаций в гене RPE65 у больных с пигментным ретинитом из Башкортостана / Э.Р. Гринберг, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Международная научно-практическая конференция «Биологические науки в XXI веке. Проблемы и тенденции развития» - 2005. - Бирск. - С. 7-11.

55. Джемилева Л.У. Анализ частоты мутации 35delG гена коннексина 26 (Сх26, GJB2) у больных с несиндромальной аутосомно-рецессивной глухотой из Башкортостана / Л.У. Джемилева, И.М. Хидиятова, P.M. Хабибуллин, Э.К. Хуснутдинова // IV Международный симпозиум «Современные проблемы физиологии и патологии слуха». - 2001. -Суздаль.- С. 63.

56. Джемилева Л.У. Анализ частоты мутации 35delG гена коннексина 26, детерминирующей развитие несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты, в популяциях народов Волго-Уральского региона / Л.У. Джемилева, И.М. Хидиятова, Э.К. Хуснутдинова // Международный конгресс «Биоразнообразие и динамика экосистем в Северной Евразии, BDENE'2001». - 2001. - Новосибирск,- С. 107

57. Джемилева Л.У. Изучение частоты мутации 35delG гена коннексина 26, вызывающей развитие несиндромальной наследственной глухоты в популяциях Волго-Уральского региона / Л.У. Джемилева, И.М. Хидиятова, Э.К. Хуснутдинова // Юбилейная научная конференция молодых ученых «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков». - 2001,- Уфа. - С. 47.

58. Dzhemileva L. U. Analysis of connexin 26 gene mutations in families with inherited deafness from Bashkortostan / L. U. Dzhemileva, I. M. Khidiyatova, E. K. Khusnutdi-nova // Inherited Disorders and their Genes in Different European Populations. -2001. - San Feliu de Guixols, Spain. -P. 31.

59. Dzhemileva L. U. Analysis of connexin 26 gene (GJB2) mutations in families from Bashkortostan with inherited non-syndromic hearing loss / L. U. Dzhemileva, I. M. Khidiyatova, E. K. Khusnutdinova // Human Genome Meeting. -2002. - Shanghai. -P. 151.

60. Dzhemileva L. U. Spectrum of connexin 26 gene (GJB2) mutations in families from Bashkortostan with inherited non-syndromic deafness / L. U. Dzhemileva, I. M. Khidiyatova, E. K. Khusnutdinova // European Human Genetics Conference. - 2002. -Strasbourg, France. -P. 289.

Джемилева Лиля Усеиновна (Россия) Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромаль-ной сенсоневральной тугоухости

Получены данные по распространенности наследственной несиндромаль-ной сенсоневральной тугоухости/глухоты в РБ, которая составляет 5,7 на 100000 (1:17543) населения. Изучена частота гетерозиготного носительства дотаций 'c.35delG, c.l67delT и c.235delC в гене GJB2 в 17 популяциях Евразии. Проведен анализ спектра и частоты мутаций в генах GJB2, GJB6, GJB3, 12SrRNA, tRNASer(UCN), SLC26A4 и SLC26A5 у больных наследственной несиндромапьной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из РБ. Установлены различия в характере распределения полиморфных аллелей и генотипов микросателлитных маркеров D13S141, D13S175 и D13S143 гена GJB2 на нормальных хромосомах и хромосомах с мутацией c.35delG у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из РБ. Рассмотрен механизм накопления наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты, вызванной мутацией c,35delG в гене GJB2 в РБ на основании проведенного га-плотипического анализа и оценен возраст мутации c.35delG в гене GJB2 в популяциях Волго-Уральского региона. Разработаны новые подходы в области профилактики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты для совершенствования медико-генетической помощи пациентам с наследственной формой нарушения слуха.

Dzhemileva Lilya Useinovna (Russia) Molecular analysis of hereditary non-syndromic sensorineural hearing loss

The data on the prevalence of hereditary non-syndromic sensorineural hearing loss in the Republic of Bashkortostan was received. It was 5.7 per 100000 (1:17543) of the population. The heterozygous carrier frequency of c.35delG, c.l67delT and c.235delC mutations of the GJB2 gene in 17 populations of Eurasia was revealed. The analysis of the spectrum and frequency of mutations in genes GJB2, GJB6, GJB3, 12SrRNA, tRNASer(UCNj, SLC26A4 and SLC26A5 in patients with non-syndromic sensorineural hearing loss from Bashkortostan Republic was performed. The differences in distribution of polymorphic alleles and genotypes of microsatellite markers D13S141, D13S175 and D13S143 of the GJB2 gene in normal chromosomes and chromosomes with c.35deIG mutation in patients with hereditary non-syndromic sensorineural hearing loss from Bashkortostan were obtained. The mechanism of accumulation of non-syndromic sensorineural hearing loss caused by c.35delG mutation in Bashkortostan Republic is analyzed on the basis of haplotype analysis. The age of c.35delG mutation in the GJB2 gene in populations of the Volga-Ural region was defined. New approaches are developed to prevent hereditary sensorineural hearing loss and to improve medical and genetic consulting for patients with the inherited form of hearing impairment.

Джемилева Лиля Усеиновна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕСИНДРОМАЛЬНОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ

03.02,07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 18.03.2011 г. Отпечатано на ризографе с готового оригинал-макета, представленного авторами. Формат 60x84'/ 16. Усл.-печ. л. 1,75 Уч.-изд. л. 1,7. Тираж 150 экз. Заказ № 9.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Росздрава»

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Джемилева, Лиля Усеиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ПОТЕРИ СЛУХА.

1.1. Медицинские и социальные аспекты врожденной тугоухости и глухоты.

1.2. Распространенность врожденной несиндромальной и синдромальной наследственной сенсоневральной тугоухости и глухоты в различных популяциях мира

1.3. Диагностические критерии и классификация тугоухости.

1.4. Гетерогенность наследственных форм тугоухости.

2. ГЕНЫ БЕЛКОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В ПОДДЕРЖАНИИ СТРУКТУРЫ, ОРГАНИЗАЦИИ И ГОМЕОСТАЗА КЛЕТОК КОРТИЕВА ОРГАНА.

2.1. Гены, участвующие в формировании пространственной организации стереоцилей волосковых клеток.

2.2. Гены, регулирующие ионный гомеостаз К+ в улитке.

2.3. Гены, обеспечивающие гомеостаз экстрацеллюлярного матрикса.

2.4. Гены факторов транскрипции.

2.5. Гены мтДНК.

2.5.1. Ген ПБгКЫА.

2.5.2. Гены тРНК.

3. ЛОКУС БРЫВ! И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОВ КОННЕКСИНОВ.

4. ЭТИКО-ПРАВОВЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКОМ ТЕСТИРОВАНИИ.

4.1. Биоэтика. История. Проблемы биоэтики.

4.2. Моральные проблемы генетического тестирования.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1. Молекулярно-генетические методы исследования.

ГЛАВА III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. СЕГРЕГАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ В

3.1.1. Сегрегационный анализ.

3.1.2. Распространенность НСНТ на территории РБ.

3.2. АНАЛИЗ СПЕКТРА И ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ КОННЕКСИНОВ 26 (GJB2), 30 (GJB6) И 31 (GJB3\ ПЕНДРИНА (SLC26A4), ПРЕСТИНА (SLC26A5), НЕКОНВЕНЦИАЛЬНОГО МИОЗИНА СMY07A) У БОЛЬНЫХ НСНТ ИЗ РБ.

3.2.1. Анализ мутации c.35delG в гене GJB2 у больных НСНТ из

3.2.2. Поиск мутаций в гене GJB2 у больных НСНТ из РБ.

3.2.3 Поиск мутаций в генах коннексина 30 (GJB6) и коннексина 31 (GJB3) у больных НСНТ из РБ.

3.2.4 Поиск мутаций в гене неконвенциального миозина (MY07A) у больных НСНТ из РБ.

3.2.5. Спектр и частота идентифицированных мутаций в генах GJB2, GJB3, GJB6, SLC26A4, SLC26A5 и MY07A у пациентов НСНТ из РБ.

3.3. АНАЛИЗ СПЕКТРА И ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ 12SrRNA И tRNASer(UCN) мтДНК У БОЛЬНЫХ НСНТ ИЗ РБ И ДРУГИХ РЕГИОНОВ РФ.

3.3.1. Ген 12SrRNA.

3.3.2. Ген

3.4. АЛГОРИТМ ДНК-ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕСИНДРОМАЛЬНОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ГЛУХОТЫ В РБ.

3.5. АНАЛИЗ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО НОСИТЕЛЬСТВА МУТАЦИЙ35с!еЮ,235с!е1С И167£1е1Т В ГЕНЕ вШ В ПОПУЛЯЦИЯХ ЕВРАЗИИ.^.

3.5.1. Мутация35с!еЮ.

3.5.2. Мутация167с1е1Т.

3.5.3. Мутация235с!е1С.

3.6. РЕКОНСТРУКЦИЯ ГАПЛОТИПА ОСНОВАТЕЛЯ С МУТАЦИЕЙ35с!еЮ В ГЕНЕ ЯВЛЯЮЩЕЙСЯ ОСНОВНОЙ ПРИЧИНОЙ НСНТВРБ.

3.6.1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов трех высокополиморфных СА-маркеров: Е>138141, Б138175 и 0138143, фланкирующих ген (л/32.

3.6.1.1. Локус 0138141.

3.6.1.2. Локус Б138175.

3.6.1.3. Локус 0138143.

3.6.2 Анализ распределения частот гаплотипов Б138141

0138175-0138143 на нормальных хромосомах и хромосомахмутацией35с1еЮ.

3.6.3. Оценка «возраста» мутации35с!еЮ в гене СлЖ?.

3.7. РАЗРАБОТКА АВТОМАТИЗИРОВАННОГО РЕГИСТРА ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ, СИСТЕМАТИЗАЦИИ, ОБСЛЕДОВАНИЯ И УЧЕТА БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ НАРУШЕНИЯ СЛУХА.

3.7.1. Разработка формализованной карты обследования больных с нарушениями слуха наследственной этиологии.

3.7.2. Автоматизированный генетический регистр «Наследственная сенсоневральная тугоухость/глухота» в РБ.

3.8. БИОЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ НАРУШЕНИЯ СЛУХА.

3.8.1. Психологические и социальные аспекты рассматриваемой проблемы

3.8.2. Этические особенности медико-генетического консультирования семей с наследственными формами потери слуха

3.8.3. Анализ анкетирования семей пациентов с НСНТ по биоэтическим вопросам

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости"

Актуальность темы: Изучение молекулярно-генетической природы наследственных заболеваний является основой для понимания их патогенеза, разработки методов ДНК-диагностики, профилактики и лечения. К настоящему времени идентифицировано более 17000 генов наследственных заболеваний из существующих, примерно, 25000 генов человека [http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim]. Дефекты органов слуха занимают существенное место среди наследственной патологии. По статистическим данным ВОЗ на сегодняшний день в мире насчитывается порядка 300 млн человек, страдающих нарушением слуха различной этиологии (III-IV степени тугоухости). В Российской Федерации эта цифра превышает 13 млн. человек, из которых более 1 млн. - это дети в возрасте до 18 лет. Общепопуляционная частота врожденной тугоухости и глухоты составляет 1 на 650-1000 новорожденных детей [Mehl et. al., 2002, Nance, 2003; Cryns et. al., 2004; Morton et al., 2006; Chaleshtori et. al., 2007]. По прогнозам ВОЗ к 2020 году более 30% всей популяции земного шара будут иметь нарушения слуха [Загорянская и др., 2003]. Данный прогноз указывает на отсутствие в перспективе снижения числа инвалидов по слуху в абсолютном и долевом выражении, как в Российской Федерации, так и в других странах, свидетельствуя о масштабе медицинской проблемы и ее социальной значимости [Дайхес и др., 2003]. Потеря слуха является одновременно медицинской и социальной проблемой, поскольку слуховое и общее умственное развитие тесно связаны, а способность говорить и понимать речь себе подобных - основная отличительная черта человеческого сообщества. Особенно остро проблема нарушения речевой коммуникативности проявляется у детей, поскольку ограниченный доступ раздражителей с раннего возраста приводит к формированию депривационных изменений в центральной нервной системе. Таким образом, социальная значимость проблемы обусловлена влиянием нарушений слуха у детей на их речевое 8 развитие, формирование интеллекта и личности ребенка. В вопросах этиологии и патогенеза заболевания» остается много неясных аспектов, но считается, что примерно половина всех случаев врожденной глухоты имеет наследственное происхождение. Большинство детей с врожденными дефектами слуха имеют слышащих родителей, между тем отсутствие сведений о родственниках, имеющих нарушения звуковосприятия, не исключает возможность генетической природы заболевания. Как следствие, правильное консультирование семей таких пациентов • практически невозможно без применения ДНК-диагностики. Большинство случаев генетически детерминированной потери слуха наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Однако выраженная клиническая и генетическая гетерогенность заболевания, а также большая ассортативность браков между глухими и слабослышащими зачастую не позволяет точно выяснить механизм наследования дефекта звуковосприятия, а также приводит к повышению случаев болезни среди потомков пробанда.

Известно более 60 ядерных и митохондриальных генов, мутации в которых являются причиной тугоухости и глухоты у человека [Morton et. al., 2006]. Наиболее частая форма наследственной глухоты - несиндромальная сенсоневральная глухота/тугоухость (НСНТ). Среди всех идентифицированных генов, вовлеченных в функционирование системы звуковосприятия, наиболее значимыми являются гены белков-коннексинов 26 (GJB2), 30 (GJB6) и 31 (GJB3), вклад которых в развитие несиндромальных и некоторых синдромальных форм, по данным различных авторов, достигает 80% [Petersen et. al., 2006].

Кроме генов белков-коннексинов, непосредственно участвующих в процессе звуковосприятия, рядом исследователей [Prezant et. al., 1993; Estivill et. al., 1998] показано, что некоторые мутации генов 12SrRNA и tRNASer(UCN) митохондриальной ДНК могут являться причиной «гиперчувствительности» к ототоксическим лекарственным препаратам и вызывать потерю слуха. Поскольку применение антибиотиков из группы аминогликозидов широко распространено, изучение частот мутаций в генах 125г1ША и является актуальным для оценки риска возникновения сенсоневральной глухоты в семьях с отягощенным наследственным анамнезом, а также разработки схем дородовой диагностики повреждений генов ПБгКЫА и у плода. Благодаря работам многочисленных исследователей, работающих в области популяционной генетики, удалось установить, что каждая популяция (этническая группа, проживающая на определенной территории в течение длительного времени), имеет свою характерную генетическую структуру и генофонд. Поэтому и распространенность многих моногенных заболеваний, обусловленных мутациями в соответствующих генах, а также спектр и частота мутаций в этих генах, как правило, имеют неоднородный популяционный характер. Это определяет необходимость изучения молекулярно-генетических основ наследственных заболеваний в конкретных популяциях и регионах, что позволяет разрабатывать оптимальные для этих регионов алгоритмы их ДНК-диагностики.

Необходимость профилактики врожденных случаев потери слуха обусловлена значительными материальными затратами на выплаты по инвалидности, мероприятия по реабилитации, курсы специального обучения, слуховые аппараты и кохлеарные импланты. Однако, несмотря на острую социальную значимость проблемы, до сих пор не разработаны способы ранней диагностики и система профилактических мероприятий, при этом, одновременно, не существует эффективного лечения наследственных форм тугоухости и глухоты. Отсутствует повсеместный мониторинг синдромальных и несиндромальных форм тугоухости и глухоты среди детского населения. Не разработаны четкие диагностические алгоритмы обследования пациентов с наследственными дефектами звуковосприятия, нет полных данных по спектру и частоте мутаций генов СЛ32, СЛЗб, ОЛЗЗ, ПБгША, 1ША8ег(ЦСУ), 8ЬС26А4, 81С26А5 и МУ07А у пациентов из различных этнических групп, проживающих на территории РФ. Нет полноценных данных о частоте гетерозиготного» носительства мажорных мутаций гена ОЗВ2 среди населения Российской Федерации.

В\ настоящее время допускается значительная гиподиагностика наследственных заболеваний, связанных с потерей слуха. Это связано с недостаточной информированностью оториноларингологов и сурдологов, отсутствием развитой программы генетического скрининга врожденной потери слуха и универсальных алгоритмов ДНК-диагностики наследственных форм потери слуха, оптимальных для различных этнических групп, проживающих на территории Российской Федерации.

Таким образом, диагностика и профилактика наследственных форм потери слуха является актуальной медицинской и социальной задачей. Большинство подходов, применяемых для решения данной задачи, базируется на результатах биомедицинских исследований генома человека. Все' вышеперечисленное и предопределило актуальность данного исследования.

Цель и задачи исследования

Изучение молекулярно-генетических основ и популяционных механизмов распространения наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты и разработка оптимальных подходов ДНК-диагностики в различных регионах РФ.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сегрегационный анализ семей пациентов с наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из Республики Башкортостан.

2. Изучить распространенность и популяционно-генетические факторы распространения наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в Республике Башкортостан.

3. Определить характерные для Республики Башкортостан спектры и частоты мутаций в генах вШ,вШ,ОЖЗ, 128гША,ЛША^г(исю, 81С26Л4, 8ЬС2бА5 и МЮ7А.

4. Определить частоты гетерозиготного носительства; трех мажорных мутаций с.35с!еЮ, с.Г67с1ё1Т и с.235<МС в гене' (лЖ? в славянских, финно-угорских, тюркских, адыгогабхазских, дагестанских и нахских группах этносов; ,

5. Выявить популяционно-генетические механизмы накопления наследственной несиндромальной; сенсоневральной тугоухости/глухоты на основании гаплотипического анализа в локусе БЕЖ*1 (13ц 21.1) и оценить время,- за которое произошла экспансия: хромосом, несущих мутацию с.35ёеЮ в гене ОШ2'в популяциях Волго-Уральского региона.

6. Разработать оптимальный для Республики Башкортостан алгоритм ДНК-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты.

•7. Создать национальный автоматизированный генетический регистр наследственных форм потери слуха в Республике Башкортостан. 8. Провести исследование биоэтических проблем; связанных с применением^ ДНК-тестирования наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты у пациентов с наследственной формой потери слуха из Республики Башкортостан.

9; Разработать биоэтические правила взаимодействия с тугоухими и глухими- пациентами- с учетом их психологических и социальных особенностей. •

Научная новизна

Впервые получены данные по распространенности- наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты , в РБ, которая составляет 5,7 на 100000 (1:17543) населения, что сопоставимо с современными показателями в мире и установлено неравномерное территориальное распространение заболевания с очагами накопления в центральных и юго-восточных районах Республики. . 12

Впервые изучена частота гетерозиготного носительства трех мажорных мутаций с.35с!еЮ, с. 167с1е1Т и с.235с1е1С в гене ОВ2 в 17 популяциях Евразии. Впервые показана гетерогенность по частоте гетерозиготного носительства мутаций с.35с!еЮ и с.235сЫС между славянскими, финно-угорскими, тюркскими, адыго-абхазскими, дагестанскими и нахскими этносами.

Впервые проведенный анализ мутаций генов ОЗВ2, СЛЗб, ОЗВЗ, ПБгША, 1Б1КА3ег(исм), БЬС26А4 и 8ЬС26А5 у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из Республики Башкортостан позволил идентифицировать 57% всех мутантных хромосом и установить, что к мутациям, приводящим к нарушению процесса звуковосприятия у пациентов из РБ, относятся: с.35с1еЮ, с.35ёирО, с.167с1е1Т, с.235с!е1С, в.-31790>А, с.358360<1еЮАО, с.302А>С, с.290291 шбА, с.299300<1е1АТ, с,333334с1е1АА, с.310325с1е114, с.314327с!е114, с.101Т>С, с.Ю90>А, с.1390>Т, с.3800>А, с.2240>А, с.950>А, с.55Ю>С, с.2500>С, с.790>А+с.341А>0 в гене вШ, мутация g.919-2A>G в гене 8ЬС26А4, мутация §.-53-2А>0 в гене 8ЬС26А5, мутации т.96Пп5С(п) и т.96ЫеГПпзС(п) в гене ПБгША и мутация т.74440>А в гене tRNASer(UCN) митохондриальной ДНК.

Впервые установлены различия в характере распределения полиморфных аллелей и генотипов микросателлитных маркеров Б13 8141, 0138175 и 0138143 гена СЛ!2 на нормальных хромосомах и хромосомах с мутацией с.35с!еЮ у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из РБ. Впервые выявлен мажорный гаплотип по локусам 0138141-0138175-0138143 125-105-130, достоверно чаще встречающийся на хромосомах с мутацией с.35с1еЮ в гене ОЛ32. Доля полностью информативных семей при анализе генов GJB2, СЗВб, й^З, ПБгША, 1ККА5ег(исН), 8ЬС26А4 и 8ЬС26А5 по всем изученным мутациям составила 59%, что позволило разработать подходы ДНК-диагностики с несиндромальной наследственной глухоты в РБ.

Впервые рассмотрен механизм накопления. наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты, вызванной-мутацией' с.35с!еЮ. в- гене- ОЛВ2 в РБ на основании- проведенного- гаплотипического анализа. Впервые оценен возраст мутации с.35с!еКЗ>в гене ОЛ32 в популяциях Волго-Уральского региона. Впервые проведен анализ биоэтических вопросов при использовании ДНК-диагностики наследственной несиндромальной-сенсоневральной тугоухости/глухоты в РБ с учетом* социальных и психологических особенностей тугоухих и глухих индивидов. Выявлены неразработанные в практике лечебно-профилактической помощи этические вопросы: недирективно сть медико-генетического консультирования, информированное согласие пациентов на проведение ДНК-диагностики, ДНК-тестирование детей, конфиденциальность генетической информации. Разработаны новые подходы, качественно отличающиеся от традиционных, в области профилактики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты для. совершенствования, медико-генетической помощи пациентам с наследственной формой нарушения слуха в РБ;

Практическая значимость

Решена важная для практического здравоохранения, проблема: полученные в данной работе результаты используются для планирования исследований в области медицинской генетики, особенно для- скрининга наследственных дефектов звуковосприятия у населения, как РБ, так и населения РФ.

На основании комплексного клинико-генетического и молекулярного обследования пациентов с НСНТ внедрены в практическое здравоохранение, разработанный в ходе настоящего исследования, алгоритм ДНК-диагностики для профилактики рождения детей с наследственной формой потери слуха и научно обоснованная схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с указанным заболеванием. Создан национальный автоматизированный генетический регистр' наследственных форм* потери слуха на базе Сурдологического центра ГУЗ'Республиканской

14 детской клинической больницы и Центра патологии речи, нейрореабилитации и реабилитации слуха ГУЗ Республиканской детской клинической больницы (г.Уфа).

Материалы диссертации внедрены, в работу медико-генетической консультации при ГУЗ: «Республиканский перинатальный центр» Республики Башкортостан, а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней лечебного и педиатрического факультетов Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Данные исследования имеют большое практическое значение и для здравоохранения РФ, так как они позволят планировать объем медицинской помощи населению, а также существенно снизить распространенность наследственных форм потери слуха.

Полученные результаты имеют междисциплинарное значение и могут быть использованы как в генетике человека, так и в сурдологии, оториноларингологии, физиологии. Результаты настоящего исследования могут быть использованы в научно-образовательном процессе при подготовке специалистов биологического и медицинского профиля.

Положения, выносимые на защиту. 1. Преобладание среди наследственных форм НСНТ у пациентов из РБ аутосомно-рецессивной формы заболевания (89%).

3. Спектр мутаций генов 0/Я2 (с.35<1еЮ (34%), с.35с!ирО (0,5%), с.167ёе1Т (2%), с.235с!е1С (0,74%), е.-3179С>А (1,23%), с.358360с!еЮАО (0,5%), с.302А>0 (0,25%), с.290291твА (0,25%), с.299300с!е1АТ (1%), с.ЗЗЗ334с!е1АА (0,5%), с.312325ёе114 (0,5%), с.314327с1е114 (3%), с.101Т>С (1%), С.1090А (0,5%), С.1390Т (0,25%), С.3800А (0,25%), с.224С>А (0,5%), с.95С>А (0,25%), с.55Ю>С (0,5%), с.2500>С (0,25%), с.790>А+с.341А>0 (0,25%)), 12БгША (т.961т8С(п) (0,25%) и т.96ЫеШп8С(п) (0,74%)), гША3ег(исм) ^т.7444С>А (0, 25%)), 8ЬС26А5 (g.-53-2А>0 (0,25%) и 8ЬС26А4 (g.919-2A>G) (0,25%) у больных несиндромальной наследственной глухотой и у членов их семей из Башкортостана.

4. Неоднородность 17 евразийских популяций по частоте гетерозиготного носительства мутаций с.35с1еЮ, с.167с!еПГ и с.235с!е1С гена ОВ2.

5. Эффект основателя - основной популяционный механизм накопления несиндромальной наследственной глухоты в популяциях Волго-Уральского региона. Время экспансии гаплотипа основателя с мутацией с. 35ёеЮ в популяциях Волго-Уральского региона составляет ~ 10000 лет. *

7. Разработанный для населения Республики Башкортостан алгоритм "ДНК-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты, позволяет

9. Биоэтические правила взаимодействия с тугоухими и глухими пациентами, позволяющие' повысить уровень медико-генетического консультирования пациентов с наследственными формами потери слуха.

Апробация работы

Результаты исследования были представлены на международных и российских конференциях: «Биоразнообразие и динамика экосистем северной Евразии» (Новосибирск, 2001), IV Международном симпозиуме «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (Суздаль, 2001), Юбилейной научной конференции «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков» (Уфа, 2001), Inherited disorders and their genes in different European populations, exploring human genetic variability - a Euroconference (San Feliu de Guixols, Spain, 2001), Human Genome Meeting (Shanghai, China, 2002), European Human Genetics Conference (Strasbourg, France, 2002), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (2005), Eropean Society of Human Genetics conference (Prague, the Czech Republic 2005), 10-й Пущинской школе-конференции молодых ученых (Пущино. 2006), 7th Balkan Meeting of Human Genetics (Skopje, Macedonia, 2006), European Society of Human Genetics, Amsterdam (Amsterdam, The Netherlands, 2006), European Association for Vision and Eye Research Congress (Portugal, 2006), Школе молодых ученых им. Вавилова «Актуальные проблемы современной генетики» (Москва, 2006), International Society of Ocular Cell Biology (Cambridge, United Kingdom, 2006), Xllth International Symposium on Retinal Degeneration, (San Carlos de Bariloche, Argentina 2006), Научно-практической конференции «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006), International Congress of Human Genetics (Brisbane, Australia 2006), Asia ARVO (Singapore, 2007), European Society of Human Genetics conference (Nice, France 2007), XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2007), II Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию высшего медицинского образования Республики Саха (Якутия)

Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007), Newborn Hearing Screening (Cernobbio, Italy, 2008), ESF Research Conference on Rare Diseases (Sant Feliu de Guixols, Spain, 2008), European Society of Human Genetics conference (Wien, Austria 2009), European Society of Human Genetics conference (Gothenburg, Sweden 2010), IV Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), Human Genome Meeting (Dubai, UAE, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликована 60 работ, из которых 19 статей в журналах, рекомендованных для опубликования работ при защите диссертации на соискание ученой степени доктора наук, 2 статьи в зарубежной печати, 2 главы в иностранных монографиях, 38 публикаций - в виде тезисов и статей в материалах международных и российских научно-практических конференций, 2 патента РФ на изобретения.

Автор выражает глубокую благодарность за неоценимую помощь в проведении совместных исследований и обсуждении результатов работы своему учителю, доктору биологических наук, профессору Эльзе

Камилевне Хуснутдиновой (Учреждение Российской академии наук

Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН), директору Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, доктору биологических наук, профессору Венеру Абсатаровичу Вахитову и заместителю директора Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, доктору биологических наук, профессору, Алексею Викторовичу Чемерису, а также главному сурдологу РБ Рамилю Мидхатовичу Хабибуллину (Республиканская детская клиническая больница, Уфа), доктору медицинских наук, профессору, академику РАМН, главному сурдологу РФ, Георгию Абеловичу

Таварткиладзе (Центр аудиологии, Москва), доктору биологических наук, профессору, Ирине Михайловне Хидиятовой (Учреждение Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН), доктору биологичских наук, доценту, Баймиеву Алексею

Ханифовичу (Учреждение Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН), доктору биологических наук, Федоровой Сардане Аркадьевне (Якутский центр медицинских проблем, Якутск), доктору медицинских наук, Сергею

Николаевичу Журавскому (Военно-медицинская академия им. Кирова, кафедра уха, горла и носа, Санкт-Петербург), доктору медицинских наук Татьяне Геннадьевне Марковой (Центр аудиологии, Москва), кандидату биологических наук, Ольге Леонидовне Посух (Институт цитологии и генетики, Новосибирск), кандидату биологических наук, Николаю Алексеевичу Барашкову (Якутский центр медицинских проблем, Якутск), сотрудникам Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, кандидату биологических наук, доценту, Андрею Ханифовичу Баймиеву, кандидату биологических наук, Рите Игоревне Хусаиновой, кандидату биологических наук, Вите Леоновне Ахметовой, и всем коллегам лаборатории молекулярной генетики Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН.

Особую благодарность и глубочайшую признательность автор хотела бы выразить своим дорогим родителям и мужу, которые оказывали всемерную поддержку на всех этапах данной работы.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Джемилева, Лиля Усеиновна

ВЫВОДЫ

1. По данным сегрегационного анализа у пациентов с наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из Республики Башкортостан выявлено преобладание аутосомно-рецессивной формы заболевания (89%). Аутосомно-доминантная форма составляет 11%.

3. В изученной выборке больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из Республики Башкортостан наиболее распространенной мутацией в гене ОЛ12 является мутация с.35с1еЮ (34%), остальные мутации генов СЛ32 (с.35ёирО, с.167с1е1Т, с.235ёе1С, g.-31790А, с.358360с!еЮАО, с.302А>С, с.29029ПпзА, с.299300ёе1АТ, с,333334ёе1АА, с.310325с!е114, с.314327<1е114, с.101Т>С, С.1090А, с.1390>Т, с.3800>А, с.2240>А, с.950>А, с.55Ш>С, с.250в>С, с.790>А+с.341А>С), ПБгША (т.961т5С(п) и т.96Ые1ТтзС(п)), 128г№А и 1тА3ег(исМ) (т.74440>А), 8ЬС2бА5 (ё.-53-2А>0) и Б1С26А4 (§.919-2А>С) составляют 24%. Доля идентифицированных мутантных хромосом у больных НСНТ из РБ составила 57%, а доля семей, в которых причина потери слуха полностью установлена - 59 %.

4. Выявлена существенная неоднородность по частоте гетерозиготного носительства мажорных мутаций с.35с!еЮ, с.167с1е1Т и с.235с!е1С гена СЛ32 между

334 славянскими, финно-угорскими, тюркскими, адыго-абхазскими, дагестанскими и нахскими группами этносов. Определены частоты гетерозиготного носительства мажорных мутаций с.35с!еЮ, с. 167с1е1Т и с.235с1е1С гена (7./В2 в популяциях Волго-Уральского региона, составляющие, в среднем 1,29%, 0,3% и 0,1%, соответственно.

5. Популяционным механизмом накопления наследственной несиндромальной сенсоневральной'тугоухости/глухоты в популяциях Волго-Уральского региона является эффект основателя. Наиболее вероятное время экспансии гаплотипа основателя' с мутацией с. 35с1еЮ в гене СМ2 в популяциях Волго-Уральского региона составляет 10000 лет.

6. Разработан, обоснован и внедрен в работу медико-генетических консультаций оптимальный для этнически подразделенного населения Республики Башкортостан алгоритм ДНК-диагностики наследственной-несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты.

7. Создан Республиканский, генетический регистр наследственных форм потери слуха, позволяющий решать задачи^ накопления * эпидемиологической информации о нозологической структуре, диспансеризации семей с наследственными заболеваниями"слуха, пре- и постнатальной диагностики и профилактики заболевания, а> также проводить генетический мониторинг населения.

8*. Разработаны биоэтические правила взаимодействия* с тугоухими и глухими пациентами, позволяющие повысить уровень медико-генетического консультирования пациентов с наследственными формами потери слуха. 9. Выявлена недостаточная информированность тугоухих и глухих индивидов (83%) о современных методах дородовой ДНК-диагностики по данным проведенного социологического опроса пациентов с наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из Республики Башкортостан.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. Учитывая достаточно высокую распространенность наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты в Республике Башкортостан и высокую частоту гетерозиготного носительства мутации с. 35ёеЮ в гене СЛ32 среди индивидов с нормальным слухом, всем пациентам с сенсоневральными формами нарушения слуха в Республике Башкортостан рекомендуется ДНК-диагностика для уточнения диагноза и прогноза потомства.

4. В целях совершенствования медико-генетической помощи больным с наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой в Республике Башкортостан разработать и внести на утверждение Министерством здравоохранения РБ «Республиканскую целевую программу профилактики врожденных и наследственных форм нарушения слуха» на 2011-2015 гг.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Джемилева, Лиля Усеиновна, Москва

1. Агзамходжаев С. Распространенность, этиология и клинические особенности нейросенсорных нарушений слуха у детей // Автореферат на со-иск.уч.ст.кандидата медицинских наук. Москва. 1989. - 15 с.

2. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика // М.: Мир. 1988. - Т. 3. -С. 335.

3. Альтман Я.А., Таварткиладзе Г.А. Руководство по аудиологии. М.:-ДМК Пресс, 2003. 360с.

4. Ахмадеева Л.Р. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Республике Башкортостан: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Пермь, 2001.-39 с.

5. Бочков Н.П.Клиническая генетика: Учебник. — 2-е изд., перераб. и доп. —М.: Гэотар-Мед, 2002. —448 с.

6. Венедиктов В.В., Чекнев Б.М. Реформы здравоохранения и проблемы биомедицинской этики // Биомедицинская этика. Выпуск 2 / под редакцией Покровского В.И., Лопухина Ю.М. М.: Медицина, 1999. -С.113-127.

7. Всероссийская перепись населения 2002 года. www.perepis2002.ru/index.html

8. Гаева Т.Н., курило Л.Ф., Остроумова Т.Н. и др. Этические проблемы новых репродуктивных технологий // Биоэтика: принципы, правила, проблемы / под редакцией Юдина Б.Г. М:Эдиториал УРСС, 1998. С.384-412.

9. Гельфанд С.А. Слух: введение в психологическую и физиологическую акустику: пер. с англ./С.А.Гельфанд. -М.:Медицина, 1984. 352с.

10. Ю.Гинтер Е.К. Влияние генетической структуры на груз наследственной патологии в российских популяциях // Вестник РАМН. 1993. - №9. -С. 23-26.

11. П.Гинтер Е.К. Медико-генетическое описание населения Адыгеи. Майкоп. 1997. - 225 с.

12. Гинтер E.K. Медицинская генетика: Учебник Е.К.Гинтер.-М.: Медицина, 2003 .-448с

13. Гинтер Е.К, Мамедова P.A., Ельчинова. Г.И. и др. Генетическая структура популяций и особенности территориального распределения аутосомно-рецессивных заболеваний в Кировской области // Генетика. 1994.-Т. 30, №1.-107-1011.

14. Горбунова В.Н, Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. Спб.: «Специальная литература», 1997. -278с.

15. Гринберг Э.Р. Молекулярно-генетический анализ тапеторетинальной абиотрофии в Республике Башкортостан: автореф. дис. . к-та мед. наук. Москва, 2007. - 24 с.

16. Дайхес А.И, Антонив В.Ф, Дайняк Л.Б, Руководство по оториноларингологии // М. Медицина. -1997. 240 с.

17. Зинченко P.A., Морозова A.A., Галкина В.А. с соавт. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан. Сообщение II. Разнообразие наследственной патологии в трех районах Республики // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6, № 7. - С. 18-25.

18. Зинченко P.A., Суворова К.Н., Абрукова A.B., Рогаев^Е.И., Гинтер Е.К., Чернова Т.А. Эпидемиологические и клинико-генетические исследования наследственного гипотрихоза // Вестник дерматологии и венерологии. 2008. - № 1. - С. 43-50.

19. Зинченко С.П., Кириллов А.Г., Абрукова A.B. и др. Эпидемиология наследственной-тугоухости в российских популяциях // Медицинская генетика. 2007. - Т.6, № 5. - С. 18-27.

20. Иванов В.И., Ижевская B.JI. Основные биэтические проблемы генетического тестирования // Биомедицинская этика. Вып.З. Под340редакцией В.И. Покровского, Ю.М. Лопухина^ Медицина, 2002.- С.77-94.

21. Ижевская В. Л., Козлова С. И. Медико-генетическое консультирование в России: некоторые этические аспекты // Медицинская- генетика. — 2004. — Т. 3, № 8. — С. 370-375.

22. Ижевская В.Л., Иванов В.И. Медицинская генетика и геномика: Этические проблемы и подходы к- их решению // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике /Под ред. А.Б. Масленникова. Вып.З. - Новосибирск.- 2003. - С.27-48.

23. Ишмухаметова А.Т. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование миастении в Республике Башкортостан: автореф. дис. . к-тамед. наук. Уфа, 2006. - 24 с.

24. Кобринский Б.А., Тестер И.Б., Фельдман А.Е. и др. Информационно-аналитическая и вычислительная система "Федеральный Генетический Регистр" // Компьютерная хроника. 2000. - № 1. - С. 77-96.

25. Кобринский, Б.А. Компьютерная поддержка врачебных решений в педиатрии: регистр и диагностическая система по наследственным болезням // Вестник Всесоюзного общества- информационной и вычислительной техники. 1991. - № 1. - С. 20-25.

26. Кононова С.К., Сидорова О.Г., Сухомясова А.Л., Алексеева С.П. Биоэтические проблемы пресимптоматической днк-диагностики в практике медико-генетической консультации Якутии // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4, № 5. - С. 208-209.

27. Крупина Н.Б. Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорныхнейропатий в Республике Башкортостан: автореф. дис. . к-та мед. наук. Уфа, 2006. - 24 с.

28. Кузеев Р.Г. Волго-Уральский регион этнокультурного взаимодействия финно-угорских и тюркских этносов //Сб. Антропология и популяционная генетика башкир. Уфа. - 1987,- С.6-17.

29. Кутуев И.А. Анализ гена хореи Гентингтона у больных и в популяциях Волго-уральского региона: дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2002. - 141 с.

30. Кучинскас В.К., Мощинскас П.И., Цимбалистене JI.A. и др. Структура генетического регистра врожденных пороков развития и наследственных болезней в Литве // Тезисы докладов 2-го Всесоюз. съезда мед. генетиков. М., 1990. - С. 535-536.

31. Лопухин Ю.М. биоэтика в России // Вестник Российской академии Наук. -2001.- №9. С.771-774.

32. Мамедова (Зинченко) P.A., Гинтер Е.К., Мошкина И.С. и др. Наследственная ауто- сомно-рецессивная патология и ее связь с инбридингом в республике Марий Эл // Казанский медицинский журнал. 1996 а. - Т. 77. - № 4. - 241-243.

33. Мамедова (Зинченко) P.A., Кадошникова М.Ю., Брусинцева О.В. и др. Медико-генетическое описание населения двух районов Краснодарского края // Генетика. 1999. -Т.35, №1. - 68-73.

34. Мамедова (Зинченко), Ельчинова Г.И., Старцева Е.А. и др. Генетическая структура и груз наследственных болезней в пяти популяциях Архангельской области // Генетика. 1996 б. - Т.32 - № 6. -837-841.

35. Маркова Т.Г. Наследственные формы тугоухости и медико-генетическое консультирование // Медицинская генетика 2004 - Т. 3.-№ 2. - С.50- 69.

36. Маркова Т.Г., Мегрелишвилли С.М., Шевцов С.П.- Клиническое и молекулярно-генетическое исследование синдрома Ваарденбурга // Вестник оторинолар.-2003 № 1. - С.17- 19

37. Маркова Т.Г., Некрасова Н.В., Шагина И.А. и др. Генетический скрининг среди детей с врожденной и ранней детской тугоухостью // Вестник оторинолар. 2005. - №4. С. 9-14.

38. Маркова Т.Г., Некрасова Н.В., Шагина И.А. и др. Генетический скрининг среди детей с врожденной и ранней детской тугоухостью // Вестник оторинолар. 2006. - №4. С. 9-14.

39. Наследственные болезни в популяциях человека // Под ред. Е.К.Гинтера. М.: Медицина. - 2002. - 303 с.

40. Никишина В. Б., Василенко Т.Д. Психодиагностика в системе социальной работы : Учеб. пособие для вузов по специальности 350500 "Соц. работа" М. : Владос-пресс, 2004.

41. Обухова, Т. И. Психокоррекционная и развивающая работа с детьми раннего и дошкольного возраста с нарушением слуха : учебно-методическое пособие / Т. И. Обухова. Минск : БГПУ, 2007.

42. Основные показатели медицинского обслуживания населения Республики Башкортостан по данным годовых статистических отчетов за 2008 год. Уфа: Мед. информ.-аналитический центр, 2008. - 180 с.

43. Панахиан В.М. Кровнородственные браки и врожденная форма глухоты // Вестник оторинолар. 2005. - №2, С. 22-24.

44. Панахиан В.М. Распространенность и профилактика врожденных и наследственных заболеваний Лор-органов в Азербайджансткой республике: Автореф.дис.док.мед.наук/В.М.Панахиан М.,2004. -34с.

45. Панахиан В.М. Эпидемиологическая карта врожденных и наследственных нарушений слуха у населения Баку /В.М.Панахиан //Вестник оторинол.-2007.-№2.-С.30-32.

46. Посух О.Л., Джемилева Л.У., Хуснутдинова Э.К. Мйтохондриальные мутации в этиологии наследственной глухоты // Медицинская генетика -2008.-№ 1.- С. 12- 20.

47. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири // Томск.: STT. 2000. - 192 с.

48. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири // Томск.: STT. 2000. - 192 с.

49. Пузырёв В.П., Эрдынеева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: STT, 1999.-256с.

50. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С, Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы // Томск.: STT. -1999.-256

51. Рафиков Х.С., Белова И.Ю., Юмагужина Н.Х., Кузеев Р.Г. Структура популяции башкир в регионе Среднего Поволжья и Урала / в кн. Популяционно-генетические исследования народов Южного Урала. -1981.-C.3-36.

52. Рогинский Я.Я., Левин М. Г., Антропология. М.: Высш. Школа. -1978. - 527с.

53. Сукерник Р.И., Дербенева* O.A., Стариковская Е.Б., Володько- Н. В., Михайловская И. Е., Бычков И. Ю., Лотт М. Т., Браун М. Д., Уоллес Д. К. Митохондриальный геном и митохондриальные болезни человека // Генетика -2002.- Т. 38.- № 2.- С. 161- 170.

54. Таварткиладзе Г.А. и соавт. Единая система аудиологического скрининга // Метод, реком. М. - 1996. -80 с.

55. Таварткиладзе Г.А. Новые горизонты (коммуникационные заболевания: экспериментальные и клинические подходы) // Вестник оториноларингологии— 2006. — N 5 . — С. 67-72.

56. Таварткиладзе Г.А., М.Р. Лалаянц Т.Г. Маркова Г.А. Генетический скрининг нарушений слуха у новорожденных, сочетанный с аудиологическим скринингом // Вестник Оториноларингологии. 2010. - №3.-С.15-18.

57. Тазетдинов A.M., Джемилева Л.У., Хуснутдинова Э.К. Молекулярная генетика синдрома Ушера // Генетика.- 2008- Т. 44.- № 6.- С.725- 733.

58. Тищенко П. Д. Био-власть в эпоху биотехнологий. М., 2001, 177 с.

59. Ткачева В. В. Психокоррекционная работа с матерями, воспитывающими детей с отклонениями в развитии : Практикум по формированию адекватных отношений / В.В.Ткачева. М. : Гном и Д, 2000.

60. Хидиятова И.М. Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике Башкортостан: Автореф:. дис. докт. биол. наук. Уфа. - 2008. - 43с.

61. Хуснутдинова Э.К., Кутуев И.А, Хусаинова Р.И. и др. Этногеномика и филогенетические взаимоотношения народов Евразии // Вестник ВОГиС. 2006. - Том 10, № 1. - С. 24-40.

62. Шокарев P.A., Амелина С.С, Кривенцова Н.В. Генетико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственной тугоухости в Ростовской области // Медицинская генетика- 2005.- Т. 4.- № 12.- С.556- 567.

63. Юдин Б. Г. Введение в биоэтику // отв ред. Б.Г. Юдин, Москва, Прогресс-традиция, 1998.

64. Юдин Б. Г. Рабочие тетради по биоэтике. Вып. 2: Проблемы формирования субкультур людей с особенностями развития : сб. науч. статей / под ред. Б. Г. Юдина. — М.: Изд-во Моск. гуманит. ун-та, 2006. —76 с.

65. Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R. et al. Clustering of mutations responsible for branchiooto- renal (BOR) syndrome in the eyes absent homologous region (eyaHR) of EYA1 // Hum. Mol. Genet.- 1997.- № 6.- P. 2247- 2255.

66. Abe S., Noguchi Y., Kitamura K. What do patients with hereditary deafness think of genetic studies? // Auris Nasus Larynx. 2010. -V. 37. - P. 422426

67. Abe S., Usami S., Shinkawa H., Kelly PM., Kimberling WJ. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese // J. Med. Genet. 2000. -V.37.-P.41-43.

68. Abe S., Yamaguchi T., Usami S. Application of deafness diagnostic screening panel based on deafness mutation/gene database using invader assay // Genet Test. -2007. V.l 1(3). - P.333-340.

69. Abidi O., Boulouiz R., Nahili H. et al. Carrier frequencies of mutations and polymorphisms in the Connexin 26 Gene (GJB2) in the Moroccan Population // Genetic testing and biomarkers 2008. -V 12(4). -P. 569-574

70. Abrams C.K., Freidin M. M., Verselis V. K. et al. Properties of human connexin 31, which is implicated in hereditary dermatological disease and deafness PNAS. -2006.-Vol. 103 (13).-P. 5213-5218

71. Adato A., Michel V., Kikkawa Y. Interactions in the network of Usher syndrome type 1 proteins // Hum. Mol. Genet.- 2005.- Vol. 14.- № 3.- P. 347-356.

72. Ahmad S., Chen S., Sun J., Lin X.Connexins 26 and 30 are co-assembled to form gap junctions in the cochlea of mice // Biochem Biophys Res• Commun. 2003. -V. 307(2). -P.362-368.

73. Ahmed Z. M., Riazuddin, S., Riazuddin, S., Wilcox, E. R. The molecular genetics of Usher syndrome // Clin. Genet. 2003. - V.63. -P. 431-444.

74. Ahmed Z.M., Riazuddin S., Khan S.N., et al.USHIH, a novel locus for type I Usher syndrome, maps to chromosome 15q22-23 // Clin Genet. 2009. -V. 75(1).-P. 86-91.

75. Alexandrino F., Oliveira C.A., Reis F.C. et al. Screening for mutations in the GJB3 gene in Brazilian patients with nonsyndromic deafness //J Appl Genet. 2004. - V.45(2). - P.249-254.

76. Aller E., Jaijo T., Beneyto M. et al. Identification of 14 novel mutations in the long isoform of USH2A in Spanish patients with Usher syndrome type II // J Med Genet. 2006. - V.55. - P.45-50.

77. Alvarez A., del Castillo 1!, Pera A., et al. De novo mutation in the gene encoding connexin-26 (GJB2) in a sporadic case of keratitis-ichthyosis-deafhess (KID) syndrome // Am J Med Genet A. 2003 - V.l 17A(1). - P. 89-91.

78. Alvarez I., De la Torre A., Sainz M., et al. Using evoked compound action potentials to assess activation of electrodes and predict C-levels in the Tempo+ cochlear implant speech processor // Ear Hear. 2010- V.31(l). -P.134-145.

79. Anderson D. W., Probst F. J., Belyantseva I. A. et al. The motor and tail regions of myosin XV are critical for normal structure and function of auditory and vestibular hair cells // Hum. Molec. Genet. 2000. - V.9. - P. 1729-1738.

80. Anderssen S.H., Andresen J., Andersen R., Sponheim L. Universal neonatal hearing screening of infants with otoacoustic emissions // Tidsskr Nor Laegeforen. 2002. - V. 122(22). - P.2187-2189.

81. Andrade Rozental A. F., Rozental R., Hopperstad M.J. Gap junctions: "kiss of death" and "kiss of life". // Brain Res. Rev. - 2000. -V.32. - P.308-315

82. Anichkina A., Kulenich T., Zinchenko S., et al. On the origin and frequency of 35delG allele in GJB2-linked deafness in Europe // Eur. J. Hum. Gen. 2001. - Vol. 9. - P 151.

83. Annunen S., Korkko J., Czarny M., et al. Splicing mutations of 54-bp exons in the COL11A1 gene cause Marshall syndrome, but other mutations cause overlapping Marshall/Stickler phenotypes // Am. J. Hum. Genet. -1999.-№65.-P. 974-983.

84. Antoniadi T., Gronskov K., Sand A. et al. Mutation analysis of the GJB2 (connexin 26) gene by DGGE in Greek patients with sensorineural deafness. // Hum. Mutat. 2000. V. 16. P.7-12.

85. Antoniadi T., Rabionet R., Kroupis C. E. et al. High prevalence in the Greek population of del35G mutation in the connexin 26 gene causing prelingual deafness. Letter to the editor. // Clin. Genet. 1999. V. 55. P. 381382.

86. Antoniadi T., Rabionet R., Kroupis C. E. et al. High prevalence in the Greek population of del35G mutation in the connexin 26 gene causing prelingual deafness. Letter to the editor. // Clin. Genet. 1999. - V. 55. - P. 381-382.

87. Avraham K. B., Hasson T., Steel A. et al. The mouse Snell's waltzer deafness gene encodes an unconventional myosin required for structural integrity of inner ear hair cells // Nature Genet. 1995. - V.l 1. -P. 369-375.

88. Azaiez I.I., Chamberlin G.P., Fischer S.M, Welp C.L, at al. GJB2: the spectrum of deafness-causing allele variants and their phenotype // Hum. Mutat. -2004.- V.24(4).-P. 305-316.

89. Bacino C., Prezant T. R., Bu X., et al. Susceptibility mutations in the mitochondrial small ribosomal RNA gene in aminoglycoside induced deafness //Pharmacogenetics. 1995. - 5 (3). - P. 165-172 .

90. Bae J. W., Lee K. Y., Choi S. Y. et al. Molecular analysis of mitochondrial gene mutations in Korean patients with nonsyndromic hearing loss // International Journal Of Molecular Medicine 2008. -V. 22. -P. 175180.

91. Bai Y., Wang Z., Dai W. et al. A six-generation Chinese family in haplogroup B4C1C exhibits high penetrance of 1555A > G-induced hearing Loss // BMC Medical Genetics. 2010. - V. 11(129). - P. 1-11

92. Bajaj Y., Sirimanna T., Albert, D.M. et al. Spectrum of GJB2 mutations causing deafness in the British Bangladeshi population // Clin. Otolaryngol. 2008. -V. 33. -P. 313-318.

93. Baldwin C.T., Hoth C.F., Amos J.A., da-Silva E.O. An exonic mutation in the HuP2 paired domain gene causes Waardenburg's syndrome. //Nature. 1992. V. 355. P. 637-638.

94. Ballana E., Ventayol M., Rabionet R., Gasparini P., Estivill X. Connexins and deafness Homepage. (2006) http://hereditarvhearingloss.org

95. Bar W., Brinkmann B., Budowle D. et al. DNA reccomendations. Futher report of the DNA comission of the ISHF regarding the use of short tandem repeart system // Int J Legal Med. -1997. V.l 10. - P. 175-176.

96. Bardien S., Human H., Harris T., et al. A rapid method for detection of five known mutations associated with aminoglycoside-induced deafness BMC Medical Genetics. 2009. - V. 10 (2). - P. 29-41.

97. Bason L., Dudley T., Lewis K. et. al. Homozygosity for the V37I Connexin 26 mutation in three unrelated children with sensorineural hearing loss // Clinical genet. 2002.- № 61. - P. 459-464.

98. Bathelier C , Francois M., Lucotte G. Neonatal detection of the 35delG mutation of the GJB2 gene in families at risk for deafness // Genet. Couns. -2004.-V. 15(1).-P.61 -67.

99. Batissoco A. C., Abreu-Silva R.S., Braga M. C. et al. Prevalence of GJB2 (Connexin-26) and GJB6 (Connexin-30) Mutations in a Cohort of 300

100. Brazilian Hearing-Impaired Individuals: Implications for Diagnosis and Genetic Counseling // Ear and Hearing. -2009. V. 30 (1) - P. 1-7

101. Baux D, Larrieu L, Blanchet C. et al. Molecular and in silico analyses of the full-length isoform of usherin identify new pathogenic alleles in Usher type II patients // Hum Mutat. 2007. - V.28(8). -P.781-789.

102. Bayazit Y. A., Cable B. B, Cataloluk O. et al. GJB2 gene mutations causing familial hereditary deafness in Turkey GJB2 // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. -2003. V. 67. - P. 1331—1335.

103. Belguith H. Hajji S. Salem N. et al. Analysis of GJB2 mutation: evidence for a Mediterranean ancestor for the 35delG mutation // Clin Genet. 2005. - V.68. - P. 188-189.

104. Beltramello M, Piazza V, Bukauskas F.F. et al. Impaired permeability to Ins(l,4,5)P3 in a mutant connexin underlies recessive hereditary dea&ess // Nat Cell Biol.- 2005. V.7(l). -P. 63-69.

105. Bengtsson B.O, Thompson G. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases // Tissue Antigens. 1981. - Vol.18. -P. 356-363.

106. Berrettini S, Forli F, Passetti S. et al. Mitochondrial non-syndromic sensorineural hearing loss: a clinical, audiological and pathological study from Italy, and revision of the literature // Biosci Rep. 2008. - V.28(l). -P. 49-59.

107. Bevilacqua M.C, Alvarenga K. F, Costa O.A. et al.The universal newborn hearing screening in Brazil: from identification to intervention // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010. - V.74(5). - P. 510-515.

108. Bhalla S., Panda N., Khullar M. PCR-RFLP assay for 235delC mutation detection in nonsyndromic hearing loss subjects // Am. J.Med. Genet. A 143 -2007- P.1810-1811.

109. Bhalla S, Sharma R, Khandelwal G. et al. Low incidence of GJB2, GJB6 and mitochondrial DNA mutations in North Indian patients with nonsyndromic hearing impairment // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2009. - V.385. - P. 445-448

110. Bicego M., Beltramello M., Melchionda S. et. al. Pathogenetic role of the deafness-related M34T mutation of Cx26 // Human Molecular Genetics. 2006. - V.l5(17). - P. 2569-2587

111. Bindu LH, Reddy PP.Genetics of aminoglycoside-induced and prelingual non-syndromic mitochondrial hearing impairment: a review. // Int J Audiol. 2008. - V.47(l 1). -P.702-707.

112. Bitner-Glindzicz M. Hereditary deafness and phenotyping in humans // Br. Med. Bull.- 2002.- № 63.- P. 73- 94.

113. Bitner-Glindzicz M., Osei-Lah V., Colvin I. et al. Aminoglycoside-induced deafness during treatment of acute leukaemia // Arch Dis Child. -2010. V.95(2). -P.153-155.

114. Boles R.G., Friedlich P. Should patients be screened for 12S rRNA mutations before treatment with aminoglycosides? // Mitochondrion. 2010. -V. 10(4).-P. 391-392.

115. Bonyadi M., Esmaeili M., Abhari M. et al. Mutation Analysis of Familial GJB2-Related Deafness in Iranian Azeri Turkish Patients // Genetic testing and molecular biomarkers. 2009. - V.l3.(5). - P. 689-692.

116. Bors A., Andrikovics H., Kalmar L. et al. Frequencies of two common mutations (c.35delG and c.l67delT) of the connexin 26 gene in differentpopulations of Hungary // International J. of Molecular Medicine. 2004. -№ 14.-P. 1105-1108

117. Bosch E., Calafell F., Santos F.R. et al. Genetic structure of north-west Africa revealed by STR analysis // Euroupean Journal of Human Genetics. 2000. - V.8. — P. 360-366.

118. Boughman J.A., Vernon M., Shaver K.A. Usher syndrome: definition and estimate of prevalence from two high-risk populations // J. Chronic. Dis.- 1983.- № 36.- P. 595- 603.

119. Brobby G., Muller-Myhsok B., Horstmann R. Connexin 26 R143W mutation associated with recessive nonsyndromic sensorineural deafness in Africa // N. Engl. J. Med. 1998. № 19. . Vol. 338(8): P. 548-550.

120. Brondum-Nielsen K. Clinical genetics-a new medical specialty //

121. Ugeskr Laeger. 1999. -V. 161(18). - P. 2649.

122. Brown K.A., Janura A., Karbani G. et al. Linkage studies of nonsyndromic recessive deafness (NSRD) in a family originating from the Mirpur region of Pakistan maps DFNB1 centromeric to D13S175. // Hum. Molec. Genet. -1996. V. 5. - P. 169-173

123. Brown M.D., Torroni A., Reckord C.L., Wallace D.C. Phylogenetic analysis of Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA's indicates multiple independent occurrences of the common mutations // Hum. Mutat. -1995.- Vol. 6.- P. 311- 325.

124. Bruzzone R., Hormuzdi S.G., Barbe M.T. et al. Pannexins, a family of gap junction proteins expressed in brain // Proc Natl Acad Sci U S A. -2003. V.100 (23). - P. 13644-13649

125. Bruzzone R., White T.W., Goodenough D.A.The cellular Internet: online with connexins // Bioessays. 1996 - V.18(9). - P.709-718.

126. Bu X., Shohat M., Jaber L., Rotter J.I. A form of sensorineural deafness is determined by a mitochondrial and an autosomal locus: evidence from pedigree segregation analysis // Genet. Epidemiol. 1993.- № 10.- P. 3• -15.

127. Bykhovskaya Y., Emebet M., Dai W. et al. Human mitochondrial transcription factor B1 as a modiWer gene for hearing loss associated with the mitochondrial A1555G mutation // Molecular Genetics and Metabolism. -2004. V. 82. - P. 27-32.

128. Cama E., Melchionda S., Palladino T., et al. Hearing loss features in GJB2 biallelic mutations and GJB2/GJB6 digenic inheritance in a large Italian cohort // International Journal of Audiology 2009. - V. 48(1) - P. 12 — 17.

129. Carlen P., Skinner F., Zhang 1. The role of gap junctions in seizures. // Brain Res. Rev. 2000. - V.32. - P.235-241.

130. Casano R. A., Johnson D. F., Bykhovskaya Y., et al. Inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity: genetic heterogeneity and clinical implications // American Journal of Otolaryngology. 1999. -V.20(3). - P. 151-156.

131. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. Fear of enlightenment // Nature. -1971. V. 229(5279). - P.71-72.

132. Chaig, M. R., Zernotti, M. E., Soria, et al. A mutation in mitochondrial 12S rRNA, A827G, in Argentinean family with hearing loss after aminoglycoside treatment // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2008. -V. 368(3). P. 631-636.

133. Chaleshtori H., Farthud D., Patton A et. al. Familial and Sporadic GJB2-Related Deafness in Iran: Review of gene Mutations // Iranian J. Publ. Helth. -2007. V.36(l). -P.l-14.

134. Chang Q., Tang W., Ahmad S., et al. Gap junction mediated intercellular metabolite transfer in the cochlea is compromised in connexin30 null mice // PLoS One. 2008. -V. 3(12). -P. 4088.

135. Chapiro E., Feldmann D., Denoyelle F. et al. Two large French pedigrees with nonsyndromic sensorineural deafness and the mitochondrial DNA T7511C mutation: evidence for a modulatory factor // Eur. J. Hum. Genet.-2002.- V. 10.-P. 851-856.

136. Chen A., Wayne S., Bell A., et al.New gene for autosomal recessive non-syndromic hearing loss maps to either chromosome 3q or 19p // Am J Med Genet. 1997. - V.71(4). -P. 467-471.

137. Chen A.H., Ni L., Fukushima K. et al. Linkage of a gene for dominant non-syndromic deafness to chromosome 197/ Hum. Mol. Genet.- 1995. V. 4(6). - P. 1073-1076.

138. Chen- J;, Yuan; H., Lu J. et al. Mutations at ; position 7445 in the precursor of mitochondrial tRNASer(UCN) gene in three maternal Chinese pedigrees with sensorineural hearing loss // Mitochondrion. 20081 - V.8. — P. 285-292.

139. Chen W., Kahrizi K., Meyer N.C., Riazalhosseini Y., Van Camp G., Najmabadi H., Smith R.J. Mutation of COL11A2 causes autosomal recessive non-syndromic hearing loss; at the DFNB53 locus // J., Med. Genet.- 2005.- Vol: 42,- № 10;- P. 61.

140. Chen Z.Y., Hasson T., Kelley P.M., Schwenderd B.J., Schwartzb M.F., Ramakrishnan M., Kimberling W.J. Molecular cloning and domain structure of human myosin-Vila, the gene product' defective in Usher syndrome IB//Genomics.-1996.-№36.-P. 440-448.

141. Cheng X., Li L., Brashears S. Connexin 26 variants and auditory neuropathy/dys-synchrony among children in schools for the deaf // American Journal of Medical Genetics. 2005. - V.139A. - P. 13—18

142. Chora J.R., Matos T.D., Martins J.H: et al. DFNB1-associated deafness in Portuguese cochlear implant users: prevalence and impact on oral outcome // Int J Pediatr. Otorhinolaryngol. 2010. - V.74(10). -P.l 135-1139.

143. Common J.E., Di W.L., Davies D., Kelsell D.P. Further evidence for heterozygote advantage of GJB2 deafiiess mutations:, a link with cell survival // J Med Genet. 2004. - Vol. 41, № 7. - 573-575.

144. Cremers F.P.M., Kimberling W.J., Kulm M. Development of a genotyping microarray for Usher syndrome // J. Med. Genet.- 2007.- № 44.-P. 153- 160.

145. Crouch R.A. Letting the deaf be deaf. Reconsidering the use of cochlear implants in prelingually deaf children // Hastings Cent Rep. 1997. - V.(4). - P. 14-21.

146. Cryns K., Orzan E., Murgia A. et. al. A genotype-phenotype correlation for GJB2 (connexin26) deafness // J. Med. Genet. 2004. -Vol.41.-P. 147-154.

147. Cucci R. A., Prasad S., Kelley P. M. et al. The M34T Allele Variant of Connexin 26 // Genetic testing. 2000. - V 4 (4). - P. 335 - 345.

148. D'Andrea P., Veronesi V., Bicego M. Hearing loss: frequency and functional studies of the most common connexin26 alleles // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2002. -V. 296. - P. 685-691.

149. Dahl H-H. M., Tobin S. E., Poulakis Z. et al. The contribution of GJB2 mutations to slight or mild hearing loss in Australian elementary school children // J Med Genet. 2006. - V.43. - P. 850-855

150. Dai D.} Lu Y., Chen Z. et al. Co-segregation of the T1095C with the A1555G mutation of the mitochondrial 12S rRNA gene in a patient with non-syndromic hearing loss // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008. - V.377. - P. 1152-1155.

151. Dai P., Yu F., Han B., et al. GJB2 mutation spectrum in 2,063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment // J Transi Med. 2009. -Vol.7.-P. 26.

152. Deng Y., Chen Y., Reuss L. et al. Mutations of connexin 26 at position 75 and dominant deafness: Essential role of arginine for the generation of functional gap-junctional channels // Hearing Research. -2006.-V. 220.-P. 87-94.

153. Denoyelle F., Lina-Granade G., Plauchu H., Bruzzone R., Chaib H., Levi-Acobas F., Weil D., Petit C. Connexin 26 gene linked to a dominant deafness //Nature.- 1998.- Vol. 393.- № 6683.- P. 319- 320.

154. Denoyelle F., Marlin S., Weil D. et al., Clinical features of the prevalent form of childhood deafness, DFNB 1, due to a connexin-26 gene defect: implications for genetic counseling // Lancet. 1999. - V. 353. - P. 1298-1303.

155. Denoyelle F., Weil D., Maw M. Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene // Hum. Mol. Genet. 1997. -№6.-Vol.12. P. 2173-2177.

156. Dib C., Faure S., Fizames C. et al. A comprehensive genetic map of the human genetic map of the human genome based on 5.264 microsatellites. //Nature. 1996. V.380. P.152-154.

157. Dieter F. Hulser, Eckert R., Irmer U. et al. Intracellular communication via gap junction cannels. // Bioelectrochem and Bioenerg. -1997. V.45.-P.55-65.

158. Dietz A., Lopponen T., Valtonen H. et al. Prevalence and etiology of congenital or early acquired hearing impairment in Eastern Finland // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2009. - V.73. -P.1353-1357.

159. DiMauro S, Schon E.A. Mitochondrial disorders in the nervous system//AnnuRevNeurosci. -2008. -V.31. -P. 91-123.

160. Dinh E. H, Ahmad S, Chang Q. et al. Diverse deafness mechanisms of connexin mutations revealed by studies using in vitro approaches and mouse models // Brain research. 2009. - V.1277. - P. 52 - 69.

161. Dobrowolski R. and Willecke K. Connexin-Caused Genetic Diseases and Corresponding Mouse Models // Antioxidants & Redox Signaling. -2009.-V. 11(2). P. 18-30.

162. Dobrowolski R, Willecke K. Connexin-Caused Genetic Diseases and Corresponding Mouse Models // Antioxidants & Redox Signaling 2009. -V. 11(2).-P. 283-295.

163. Dror A. A, Avraham K. B. Hearing Loss: Mechanisms Revealed by Genetics and Cell Biology // Annu. Rev. Genet. 2009. -V. 43(4). -P. 1137.

164. Ebermann I., Scholl H.P, Charbel I.P, et al. A novel gene for Usher syndrome type 2: mutations in the long isoform of whirlin are associated with retinitis pigmentosa and sensorineural hearing loss // Hum Genet. -2007. V.121(2). -P.203-211.

165. Edery P, Attie T., Amiel J. et al. Mutation of the endothelin-3 gene in the Waardenburg-Hirschsprung disease (Shah-Waardenburg syndrome). // Nat Genet. 1996. V. 12. P. 442-^44

166. Eisen M.D, Ryugo D.K. Hearing molecules: contributions from genetic deafness // Cell: Mol. Life Sei.- 2007.- № 64.- P. 566- 580.

167. Elstner M, Schmidt C, Zingler et al. Mitochondrial 12S rRNA susceptibility mutations in aminoglycoside-associated and idiopathic bilateral vestibulopathy // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008. - V. 377 (2). - P. 379-383.

168. Emery A.E.H, Brough C, Crawfurd M. et al. A report on genetic registers. Based on the report of the Clinical Genetics Society Working Party // J. Med. Genet. 1978. - Vol. 15(6). - P. 435-442.

169. Emery A.E.H., Elliot D., Moores M., Smith C. A genetic register system (RAPID) I I J. Med. Genet. 1974. - Vol. 11. - P. 145-151.

170. Erkman L., McEvilly R.J., Luo L. et al. Role of transcription factors ' Brn-3.1 and Brn-3.2 in auditory and visual system development. // Nature.1996.-V. 381. -P. 603-606.

171. Estivill X., Fortina P., Surrey S. et. al. Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness // Lancet. 1998. - №11. -Vol. 351(9109)-P. 1131.

172. Estivill X., Govea N., Barcelo A. et. al. Familial Sensorineural Deafness Is Mainly Due to the mtDNA A1555G Mutation and Enhanced by Treatment with Aminoglycosides // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. P. 27-35.

173. Estivill X., Govea N., Barcelo A. et. al. Familial Sensorineural Deafness Is Mainly Due to the mtDNA A1555G Mutation and Enhanced by Treatment with Aminoglycosides // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. P. 27-35.

174. Eudy J.D., Sumegi J. Molecular genetics of Usher syndrome // Cell. Mol. l.ife Sei. 1999. -V.56(3-4). - P. 258-267.

175. Everett L., Morsli H., Wu D. et. al. Expression pattern of the mouse ortholog of the Pendred's syndrome gene (Pds) suggests a key role for pendrin in the inner ear // Proc. Nat. Acad. Sei. 1999. - № 96. - P. 97279732.

176. Everett L.A., Glaser B., Beck J.C. et al.Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS) //Nature Genet.1997,-Vol. 17-.P.411-422.

177. Evirgen N., Solak M., Dereko S. et al. Genotyping for Cx26 and Cx30 Mutations in Cases with Congenital Hearing Loss // Genetic Testing.2008.-V. 12 (2)-P. 28-40.

178. Feldmann D., Ce. Marechal D. L., Jonard L. A new large deletion in the DFNB1 locus causes nonsyndromic hearing loss // European Journal of Medical Genetics. 2009. - V. 52. - P. 195-200.

179. Feldmann D., Denoyelle F., Blons H. et al. The GJB2 mutation R75Q can cause nonsyndromic hearing loss DFNA3 or hereditary palmoplanar keratoderma with deafness // Am J Med Genet A. 2005. - V. 137(2). -P. 225-227.

180. Feldmann D., Denoyelle F., Chauvin P. Large deletion of the GJB6 gene in deaf patients heterozygous for the GJB2 gene mutation: genotypic and phenotypic analysis // American Journal of Medical Genetics. 2004. -V. 127A. - P. 263-267.

181. Feldmann D., Le Marechal C., Jonard L. et al. A new large deletion in the DFNB 1 locus causes nonsyndromic hearing loss.// Eur J Med Genet.2009.-V. 52.-P. 195-200.

182. Fernández-Burriel M, Rodríguez-Quiñones F. A simple method of screening for the common connexin-26 gene 35delG mutation in nonsyndromic neurosensory autosomal recessive deafness // Genet Test. -2003. V.7(2). - P. 147-149.

183. Finitzo T., Albright K., O'Neal J. The newborn with hearing loss: detection in the nursery // Pediatrics. 1998. - V. 102(6). -P. 1452-1460.

184. Finsterer J., Fellinger J. Nuclear and mitochondrial genes mutated in nonsyndromic impaired hearing // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology.- 2005.- № 69.- P. 621- 647.Fish et. al., 1959;

185. Fischel-Ghodsian N., Prezant T.R., Chaltraw W.E., Wendt K.A., Nelson R.A., Arnos K.S., Falk R.E. Mitochondrial gene mutation is a significant predisposing factor in aminoglycoside ototoxicity // Am. J. Otolaryngol.- 1997.-№ 18.-P. 17317- 17318.

186. Fischel-Ghodsian N., Prezant T.R., Fournier P. et al. Mitochondrial mutation associated with nonsyndromic deafness. If Am. J. Otolaryngol. 1995. V. 16(6). P. 403-408.

187. Fischel-Ghodsian, N. Mitochondrial deafness mutations reviewed // Human Mutation. 1999. - V.13 (4). -P. 261-270.

188. Fischer T. C., Samanich J., Morrow B. E. Genetic evaluation of American minority pediatric cochlear implant recipients // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2009. -V. 73. - P. 195—203.

189. Fisher-Ghodsian N. Mitochondrial deafness / Ear Hear. 2003. -V.73. - P.303-313.

190. Fishman A J., Sculerati N. E. Database for sensorineural hearing loss / Int.J.Pediatr. Otorhinolaryngol. 1996.-Vol.35.-P. 155-163.

191. Fitzgerald T., Duva S., Ostrer H. et al. The frequency of GJB2 and GJB6 mutations in the New York State newborn population: feasibility of genetic screening for hearing defects // Clin Genet. 2004. - V. 65(4). - P. 338-342.

192. Forge A., Becker D., Casalotti S. et al.Connexins and gap junctions in the inner ear//Audiol.Neurootol.-2002.-Vol.7.-P.141-145.

193. Frei. K., Ramsebner R., Lucas T., at al. GJB2 Mutations in Hearing Impairment: Identification of a Broad Clinical Spectrum for Improved

194. Genetic Counseling // Laryngoscope. 2005. - V.l 15(3). - P. 461-465.

195. Friedman T.B., Griffith A.J. Human nonsyndromic sensorineural deafness // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.- 2003.- Vol. 4.- P. 341- 402.

196. Fuse Y., Doi K., Hasegawa T., et al. Three novel connexin26 gene mutations in autosomal recessive non-syndromic deafness // Neuroreport. -1999.-Vol. 10.-P. 1853-1857.

197. Gabriel H., Kupsch P., Sudendey J. et al. Parental training and involvement in sexuality education for students who are deaf // Am Ann Deaf. 2001. - V. 146(3). -P.287-293.

198. Gasparini P., Estivill X., Volpini V. et al. Genetic evaluation of American minority pediatric cochlear implant recipients // Eur J Hum Genet. 1997. - V. 5(2). -P.83-88.

199. Gasparini P., Rabionet R., Barbujani G. et al. High carrier frequency of the 35delG deafness mutation in European populations. Genetic Analysis Consortium of GJB2 35delG // Eur J. Hum. Genet. 2000. - V. 8(1). - P. 19-23.

200. Gerido D.A., White T.W. Connexin disorders of the ear, skin, and lens // Biochim Biophys Acta. 2004 - V. 1662(1-2). - P.159-170.

201. Goodenough D.A., Goliger J.A., Paul D.L. Connexins, connexons, and intracellular communication. // Annu. Rev. Biochem. 1996. V.65. P. 475-502.

202. Gorlin R.J., Toriello H.V., Cohen M.M. Hereditary Hearing Loss and its Syndromes // Oxford University Press NY.- 1995.- P. 9- 21.

203. Goto Y., Nonaka I., Horai S. A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. //Nature. 1990. - V. 348(6302). - P. 651-653.

204. Gottfried I., Landau M., Glaser F., et al. A mutation in GJB3 is associated with recessive erythrokeratodermia variabilis (EKV) and leads to defective trafficking of the connexin 31 protein // Hum. Molec. Genet. -.2002.-V. 11.-P. 1311-1316.

205. Gravina L. P., Foncuberta M. E., Prieto M. E. et al. Prevalence of DFNB1 mutations in Argentinean children with non-syndromic deafness.364

206. Report of a novel mutation in GJB2 // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2010. - V.74. -P. 250-254.

207. Green G., Scott D., McDonalld J. et. al. Carrier rates in the Midwestern Unated States for GJB2 mutations causing inherited deafness // JAWA. 1999. - Vol. 281(23). - P. 2211- 2216.

208. Grifa A., Wagner C.A., D'Ambrosio L. et al. Mutations in GJB6 cause nonsyndromic autosomal dominant deafness at DFNA3 locus // Nat. Genet.-1999.-V. 23.-P. 16- 18

209. Griffith A. J., Chowdhry A. A., Kurima K. et al. Autosomal recessive nonsyndromic neurosensory deafness at DFNB1 not associated with the compound-heterozygous GJB2 (connexin 26) genotype M34T/167delT. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 745-749.

210. Griffith A.J., Kelsell D. P., Houseman M. J. et al. Genetic analysis of the connexin-26 M34T variant // J. Med. Genet. 2001. - V.38. -P. 24-28.

211. Gualandi F., Ravani A., Berto A., Sensi A., et al. Exploring the clinical and epidemiological complexity of GJB2-linked deafness. // Am. J. Med. Genet. -2002. -V. 112(1). P. 38-45.

212. Guan M.X. Molecular pathogenetic mechanism of maternally inherited deafness // Ann NY Acad Sci. 2004. - V. 1011. - P.259-271.

213. Guan M.X., Fischel-Ghodsian N., Attardi G. A biochemical basis for the inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity // Hum Mol Genet. 2001. - V.9(12). -P.1787-1793.

214. Guan M.X., Fischel-Ghodsian N., Attardi G. Biochemical evidence for nuclear gene involvement in phenotype of non-syndromic deafnessassociated with mitochondrial 12S rRNA mutation // Hum Mol Genet. -1996. V.5(7). - P.963-971.

215. Guerci V. I.; Grasso D. L.; Morgutti M. et al. Connexin 26 gene: Defining the role of the VI531 mutation // Audiological Medicine. 2007.-V. 5(3).-P. 200-206.

216. Guilford P, Ben Arab S, Blanchard S. et al. A non-syndromic form of neurosensory, recessive deafness maps to the pericentromeric region of chromosome 13q. //Nat. Genet. 1994. V.6. P.24-68

217. Günther B., Steiner A., Nekahm-Heis D.et al. The 342-kb Deletion in GJB6 is not Present in Patients with Non-Syndromic Hearing Loss from Austria // Human mutation mutation in Brief. 2003. - № 638. - P. 1-5.

218. Guo S, Thompson E. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportions for multiple alleles // Biometrics. 1992. - V. 48. - P. 361-372.

219. Guo Y.F, Liu X.W, Guan J. et al, GJB2, SLC26A4 and mitochondrial DNA A1555G mutations in prelingual deafness in Northern Chinese subjects, Acta Otolaryngol. 2008. - V. 128. - P.297-303.

220. Gurtler N, Kim Y, Mhatre A, Muller R, Probst R, Lalwani AK. GJB2 mutations in the Swiss hearing impaired // Ear. Blear. 2003. - V.24 (5). - P. 440-447.

221. Haila S.; Hoglund P.; Scherer S. W. et al. Genomic structure of the human congenital chloride diarrhea (CLD) gene // Gene. 1998. -V. 214. -P. 87-93.

222. Haim M. Prevalence of retinitis pigmentosa and allied disorders in Denmark. II. Systemic involvement and age at onset // Acta Ophthalmol. (Copenh).-1992.- № 70.- P. 417- 426.

223. Hamelmann C., Amedofu G.K., Albrecht K., et al. Pattern of connexin 26 (GJB2) mutations causing sensorineural hearing impairment in Ghana // Hum Mutat. -2001. Vol. 18, № 1. -84-85.

224. Hamid M., Karimipoor M, Chaleshtori M. H. A novel 355-357 delGAG mutation and frequency of connexin-26 (GJB2) mutations in Iranian patients // Journal of Genetics. 2009. - V. 88(3). - P. 359-362.

225. Han S.H., Park H.J., Kang E.J., et al. Carrier frequency of GJB2 (connexin-26) mutations causing inherited deafness in the Korean population // J Hum Genet. 2008. - Vol. 53, № 11-12. - P. 1022-1028.

226. Hao H., Bonilla E., Manfredi G. et al. Segregation patterns of a novel mutation in the mitochondrial tRNA glutamic acid gene associated with myopathy and diabetes mellitus // Am. J. Hum. Genet. 1995.- V. 56(5). -P. 1017-1025.

227. Heathcote K., Syrris P., Carter N. D. et al. A connexin 26 mutation causes a syndrome of sensorineural hearing loss and palmoplantar hyperkeratosis (MIM 148350). // J. Med. Genet. 2000. - V. 37. - P. 50-51.

228. Herbarth B., Pingault V., Bondurand N. Mutation of the Sry-related SoxlO gene in Dominant megacolon^ a mouse model for human Hirschsprung disease. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P. 5161-5165.

229. Hilgert N., Topsakal V., van Dinther J. et al. A splice-site mutation and overexpression of MY06 cause a similar phenotype in two families with autosomal dominant hearing loss // Europ. J. Hum. Genet. 2008. - V.16. -P. 593-602.

230. Hiçmi B.O., Yilmaz S.T., Incesulu A. et al. Effects of GJB2 genotypes on the audiological phenotype: variability is present for all genotypes. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2006. V.70(10). P. 1687-1694.

231. Hmani M., Ghorbel A., Boulila-Elgaied A., Zina Z.B., Kammoun W., Drira M. A novel locus for Usher syndrome type II, USH2B, maps to chromosome 3 at p23-24.2 // Eur. J. Hum. Genet.- 1999.- № 7.- P. 363- 367.

232. Hochman J. B., Stockley T. L., Shipp D. et al. Prevalence of Connexin 26 (GJB2) and Pendred (SLC26A4) Mutations in a Population of Adult Cochlear Implant Candidates // Otol Neurotol. 2010. - V.31. - P.919-922.

233. Hoth C.F., Milunsky A., Lipsky N. Mutations in the paired domain of the human PAX3 gene cause Klein- Waardenburg syndrome (WS-III) as well as Waardenburg syndrome type I (WS-I). // Am J Hum Genet. 1993. V. 52. P. 455^162

234. Huculak C, Bruyere H, Nelson TN, Kozak FK, Langlois S. V37I connexin 26 allele in patients with sensorineural hearing loss: Evidence of its pathogenicity // Am.J.Med.Genet. PartA. 2006.- Y.140A. -P. 23942400.

235. Human H., Lombard D., de Jong G., Bardien S.A South African family with the mitochondrial A1555G mutation on haplogroup LOd // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2009. - V.3 82. P.390-394

236. Hutchin T.P., Cortopassi G.A. Mitochondrial defects and hearing loss // Cell. Mol. Life Sci.- 2000.- № 57.- P. 1927- 1937.

237. Hutchin T.P., Lench N.J., Arbuzova S. et al. Maternally inherited hearing impairment in a family with the mitochondrial DNA A7445G mutation // Eur J Hum Genet. 2001. V.9. №1. p.56-58.

238. Hwa H.L., Ko T. M., Hsu C.J. et al. Mutation spectrum of the connexin 26 (GJB2) gene in Taiwanese patients with prelingual deamess // Genet Med-2003. Vol. 5.-P .161-165.

239. Ingman M., Gyllensten U. MtDB: Human Mitochondrial Genome Database, a resource for population genetics and medical sciences // Nucleic Acids Res.- 2006.- Vol. 34.- P. 749- 751.

240. Ishikawa K., Tamagawa Y., Takahashi K. et al. Nonsyndromic hearing loss caused by a mitochondrial T7511C mutation // Laryngoscope. -2002.-№ 112,-P. 1494- 1499.

241. Ito M., Tran Le S., Chaudhari D., et al. Screening for mitochondrial ■ DNA heteroplasmy in children at risk for mitochondrial disease Mitochondrion. 2001. -V.l (3). -P. 269-278.

242. Jacobs H.T., Hutchin T.P., Kappi T., Gillies G., Minkkinen K., Walker J. Mitochondrial DNA mutations with postlingual, nonsyndromic hearing impairment // Eur. J. Hum. Genet.- 2005.- № 13.- P. 26- 33.

243. Jacobson S. G., Cideciyan A. V., Aleman T. S. Et al. Usher syndromes due to MY07A, PCDH15, USH2A or GPR98 mutations share retinal disease mechanism // Human Molecular Genetics. 2008. - Vol. 17(15).-P. 2405-2415.

244. Jaksch M., Klopstock T., Kuriemann G. et al. Progressive myoclonus epilepsy and mitochondrial myopathy associated with mutations in the tRNA(Ser(UCN)) gene. // Ann Neurol. 1998. - V. 44(4). - P. 635-640.

245. Janecke A., Nekahm D., Loffler J. et al. De novo mutation of the connexin 26 gene associated with dominant non-syndromic sensorineural hearing loss. // Hum. Genet. 2001. - V. 108. - P. 269-270.

246. Jin L., Yang A., Zhu Y. et al. Mitochondrial tRNASer(UCN) gene is the hot spot for mutations associated with aminoglycoside-induced and nonsyndromic hearing loss // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - V. 361. -P. 133-139.

247. Johnson W.E., Vincent G., Boukaabar B., Glorioso L.R. GENESERV: implementation of this clinical genetics data management system throughout Ohio // Am. J. Hum. Genet. 1984. - Vol. 36, № 4. - P. 57.

248. Joseph A, Rasool T.J. High frequency of connexin26 (GJB2) mutations associated with nonsyndromic hearing loss in the population of Kerala, India // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. -2009.-V.73., P. 437—443

249. Jun A., McGuirt W., Hinojosa R. Temporal bone histopathology in connexin 26-related hearing loss // Laryngoscope. — 2000. V. 110( 2). - P. 269-275.

250. Kalatzis V., Sahly I., El-Amraoui A., Petit C. Eyal expression in the developing ear and kidney: towards the understanding of the pathogenesis of Branchio-Oto-Renal (BOR) syndrome. // Dev. Dyn. 1998. V.213. P. 486499.

251. Kalay E., Caylan R., Kremer H. et al. GJB2 mutations in Turkish patients with ARNSHL: prevalence and two novel mutations // Hearing Research. 2005. - V.203. - P. 88-93.

252. Kallman J. C., Phillips J. O., Bramhall N. F., et al., In Search of the DFNA11 Myosin VIIA (MY07A) Low and Mid-Frequency Auditory Genetic Modifier // Otol Neurotol. 2008. - V. 29(6). - P. 860-867.

253. Kamada F., Kure S., Kudo T., et al. A novel KCNQ4 one-base deletion in a large pedigree with hearing loss: implication for the genotype-phenotype correlation // J. Hum. Genet. 2006. V.51. - P. 455-460.

254. Karolyi I.J., Probst F.J., Beyer L. et al. Myol5 function is distinct from Myo6, Myo7a and pirouette genes in development of cochlear stereocilia // Hum Mol Genet. 2003. - V.12(21). - P.2797-2805.

255. Keats B.J.B., Berlin C.I. Genomics and hearing impairment // Genome Res.- 1999.-№9.-P. 7- 16.

256. Kellermayer R., Keller M., Ratajczak E. et.al. Bigenic connexin mutations in a patient with hidrotic ectodermal dysplasia // Eur. J. Dermatol. 2005. - Vol.15. - №2.; P.75-79.

257. Kelley P., Weston M., Chen Z. The genomic structure of the gene defective in Usher syndrome type lb (MY07A) // Genomics 1997 - V.40. -P.73-79

258. Kelley P., Harris D., Comer B. et. al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. P.792-799.

259. Kelley P.M., Cohn E., Kimberling J. W. et al. Connexin 26: required for normal auditory function. // Brain Research Reviews. 2000. - V. 32. - P. 184-188.

260. Kelsell D. P., Dunlop J., Stevens H.P. et al. Connexin 26 mutations in hereditary nonsyndromic sensorineural deafness // Nature. 1997. - № 387. P. 80-83.

261. Kenna M. A., Wu BL., Cotanche D.A., et al. Connexin 26 Studies in Patients With Sensorineural Hearing Loss // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.-2001.-V. 127(9).-P. 1037-1042.

262. Khusnutdinova, E., Kutuev, I. in Molecular Polymorphism of Man: Structural and Functional Individual Multiformity of Biomacromolecules (ed. Varfolomyev S. & Zaikov G.) 40-51 (Nova publishers, New York, 2009).

263. Kikuchi T., Kimura R.S., Paul D.L., Adams J.C. Gap junctions in the rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis // Anat. Embryol. (Berl). 1995.-Vol. 191(2).-P. 101-118.

264. Kikuchi T., Kimura R.S., Paul D.L., Adams J.C., Takasaka T. Gap junction systems in the mammalian cochlea. // Brain. Research. Reviews. -2000.-V. 32.-P. 163-166.

265. Kimberling W.J., Weston M.D., Moller C., Davenport S.L., Shugart Y.Y., Priluck I.A., Martini A. Localization of Usher syndrome type II to chromosome lq // Genomics.- 1990.- № 7.- P. 245- 249.

266. Kivisild T., Shen P., Wall D.P. et al. The Role of Selection in the Evolution of Human Mitochondrial Genomes // Genetics- 2006.- № 172.- P. 373- 387.

267. Knipper M., Claussen C., Ruttiger L. et al. Deafness in LIMP2-deficient mice due to early loss of the potassium channel KCNQ1/KCNE1 in marginal cells of the stria vascularis // J. Physiol.- 2006.- № 576.- P. 73- 86.

268. Kobayashi K., Oguchi T., Asamura K., et al. Genetic features, clinical phenotypes, and prevalence of sensorineural hearing loss associated with the 961delT mitochondrial mutation // Auris, Nasus, Larynx. -2005. V. 32 (2): -P. 119-124.

269. Kohlhase J., Wischermann A., Reichenbach H., Froster U., Engel W. Mutations in the SALL1 putative transcription factor gene cause Townes-Brocks syndrome. // Nat. Genet.- 1998. V.18. - P.81-83.

270. Kokotas H., Van Laer L., Grigoriadou M., et al Strong linkage disequilibrium for the frequent GJB2 35delG mutation in the Greek population // Am. J. Med. Genet. 2008. - Vol. 146A. - P. 2879-2884.

271. Kokotas H., Grigoriadou M., Korres G. S. et al. Are GJB2 mutations an aggravating factorin the phenotypic expression of mitochondrial nonsyndromic deafness? // Journal of Human Genetics. 2010b. - V. 55. -P. 265-269.

272. Kokotas H., Grigoriadou M., Villamar M. et al. Hypothesizing an Ancient Greek Origin of the GJB2 35delG Mutation: Can Science Meet

273. Histoiy? // Genetic testing and molecular biomarkers. — 2010c. V. .14(2). — P 183-187.

274. Kokotas H, Petersen M.B, Willems P.J. Mitochondrial deafness // Clin. Genet.- 2007.- № 71.- P. 379- 391.

275. Kong Q.P, Yao Y.G, Sun C. et al. Phylogeny of East Asian mitochondrial DNA lineages inferred from complete sequences // Am J Hum Genet. 2003. - V.73 (3). - P.671-676.

276. Konings A, Van Camp G, Goethals A, et al. Mutation analysis of mitochondrial DNA 12SrRNA and tRNASer(UCN) genes in non-syndromic hearing loss patients // Mitochondrion. 2008. - V. 8 (5-6). -P. 377-382.

277. Krawczak M, Konecki D.S., Schmidtke I. et al. Allelic association of the cystic fibrosis locus and two DNA markers, Xv-2c and KM-19 in 55 German families // Hum. Genet. 1988. - V. 80. - P. 78-80.

278. Krendel M, Mark S, Mooseker M.S. Myosins: Tails (and Heads) of

279. Functional Diversity // Physiology- 2005.- № 20.- P. 239- 251.

280. Kudo T, Ikeda K, Kure S. et. al. Novel mutations'in the connexin 26 gene (GJB2) responsible for childhood deafness in the Japanese population // Am. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 90(2). - P.141-145.

281. Kudo T, Kure S, Ikeda K. et al. Transgenic expression of a dominant-negative connexin26 causes degeneration of the organ of Corti and non-syndromic deafness // Human Molecular Genetics. 2003. - V. 12(9)-P. 995-1004.

282. Kuhlbrodt K, Herbarth B, Sock E. et al. SoxlO, a novel transcriptional modulator in glial cells. // J. Neurosci. 1998. - V. 18. - P. 237-250.

283. Kupka S., Bodden-Kamp B. • Baur M. et al. Molecular genetic diagnosis of the mitochondrial A1555G mutation in patients displaying sporadic non-syndromic hearing impairment // HNO. 2004. - V.52. -P.968-972

284. Kupka S., Braun S., Aberle S. et al. Frequencies of GJB2 mutations in German control individuals and patients showing sporadic non-syndromic hearing impairment. // Hum. Mutat. 2002a. - V. 20(1). - P. 77-78.

285. Kupka S., Toth T., Wrobel M. et al. Mutation A1555G in the 12S rRNA gene and its epidemiological importance in German, Hungarian, and

286. Polish patients // Hum Mutat. 2002b. - V.19(3). - P.308-309.i

287. Lagostena L, Ashmore JF, Kachar B, Mammano F. Purinergic control of intercellularcommunication betweenHensen's cells of the guinea-pig cochlea // J Physiol. 2001. - V. 531. - P.693-706.

288. Lagostena L., Cicuttin A., Inda J. et al. Frequency dependence of electrical coupling in Deiters1 cells of the guinea pig cochlea // Cell Commun Adhes. 2001. - V.8(4-6). - P. 393-399.

289. Lalouel J.M., Rao D.C., Morton N.E., Elston RC. A unified model for complex segregation analysis // Am J Hum Genet. 1983. - V.35(5). - P. 816-26

290. Lane H. "Ethnicity, Ethics, and the Deaf-World"// "Journal of Deaf Studies and Deaf Education" 2005. - V. 10 (3). - P.18-43.

291. Leber M, Kaderali L, Schonhuth A, Schrader R.A Fractional programming approach to efficient DNA melting temperature calculation // Bioinformatics. 2005. -V. 21(10). - P. 2375-2382.

292. Lee K., Jeong S.-J., Byun J.-Y. et al. Population-Based Newborn Hearing Impairment Screening Test Using GJB2 Mutation Analysis // Korean Soc. Clin. Lab. Sci. 2007. -V. 39(2). -P.l 13-121.

293. Legan P. K.; Rau A.; Keen J. N.; Richardson G. P. The mouse tectorins: modular matrix proteins of the inner ear homologous tocomponents of the sperm-egg adhesion system // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272.-P. 8791-8801.

294. Lehtonen M.,Toivonen J.M., O'Dell K.M. et al.Technical knockout, a Drosophila model of mitochondrial deafness // Genetics. 2000. - V. 159(1). -P.241-254.

295. Leon P. E., Raventos H., Lynch E., et al. The gene for an inherited form of deafness maps to chromosome 5q31 // Proc. Nat. Acad. Sei. 1992. -V.89.-P. 5181-5184.

296. Lerer I., Sagi M., Ben-Neriah Z., Wang T., et al. A deletion mutation in GJB6 cooperating with a GJB2 mutation in trans in non-syndromic deafness: A novel founder mutation in Ashkenazi Jews // Hum Mutat. -2001. V.18(5). - P. 460.

297. Lerer I., Sagi M., Malamud E., et al. Contribution of connexin 26 mutations to nonsyndromic deafness in Ashkenazi patients and the variable phenotypic effect of the mutation 167delT // Am J Med Genet. 2000. - V. 95(1).-P. 53-56.

298. Li Jin., Underhill P.A., Buoncristiani M. et al. Definig microsatellite allels by genotyping global indegenious human populations and non-human primates // J Forencis Sei. 1995. - V.42. - P. 496-499.

299. Li R., Greinwald J. H., Yang L., et al. Molecular analysis of the mitochondrial 12S rRNA and tRNASer(UCN) genes in paediatric subjects with non-syndromic hearing loss // Journal of Medical Genetics. 2004. -V. 41(8).-P. 615-620.

300. Li Z., Li R., Chen J., et al. Mutational analysis of the mitochondrial 12S rRNA gene in Chinese pediatric subjects with aminoglycoside-induced and non-syndromic hearing loss // Human Genetics. 2005b. -V. 117(1). -P. 9-15.

301. Lim L.H., Bradshaw J.K., Guo Y. et al. Genotypic and phenotypic correlations of DFNB1-related hearing impairment in the Midwestern United States // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. - V. 129(8). -P.836-840.

302. Liu X. Z., Xia X. J., Adams J. et al. Mutations in GJA1 (connexin 43) are associated with non-syndromic autosomal recessive deafness // Hum. Molec. Genet. 2001. - V. 10. - P. 2945-2951.I

303. Liu X., Dai P., Huang D.L. et al. Large-scale screening of mtDNA A1555G mutation in- China and its significance in prevention of aminoglycoside antibiotic induced deafness // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2006. V.86(19). — P.1318-1322.

304. Liu X., Tang Z., Li C. et al. Novel USH2A compound heterozygous mutations cause RP/USH2 in a Chinese family // Mol Vis. 2010. - V.16. -454-461.

305. Liu X., Xu L., Zhang S., Xu Y. Epidemiological and genetic studies of congenital profound deafness in the general population of Sichuan, China // Am J Med Genet. 1994. - V. 53(2). - P. 192-195.

306. Liu X.Z., Ouyang X.M., Xia X.J., Zheng J., et al. Prestin, a cochlear motor protein, is defective in non-syndromic hearing loss // Hum Mol Genet. 2003. —V. 12(10). - P. 1155-1162.

307. Liu X.-Z., Xia X. J., Xu, L. R. et al. Mutations in connexin31 underlie recessive as well as dominant non-syndromic hearing loss. // Hum. Molec. Genet. -2000. -V. 9. P. 63-67.

308. Liu X.Z., Xia X.J., Ke X.M., et al. The prevalence of connexin 26 (GJB2) mutations in the Chinese population // Hum Genet. 2002. - Vol. 111.-P. 394-397.

309. Liu X.-Z., Yuan Y., • Yan D. et al. Digenic inheritance of non-syndromic deafness caused by mutations at the gap junction proteins Cx26 and Cx31 // Hum Genet. 2009. - V. 125. - P. 53-62.

310. Liu Z., Zuo J. Cell cycle regulation in hair cell development and regeneration in the mouse cochlea // Cell Cycle. 2008. - V. 7(14). - P. 2129-2133.

311. Loffler J., Nekahm D., Hirst-Stadlmann A. et al. Sensorineural hearing loss and the incidence of Cx26 mutations in Austria. // Europ. J. Hum. Genet. -2001.-V.9.-P.226-230.

312. Lopez-Bigas N., Olive M., Rabionet R. et al. Connexin 31 (GJB3) is expressed in the peripheral and auditory nerves and causes neuropathy and hearing impairment. // Hum. Molec. Genet. 2001. - V. 10. - P. 947-952.

313. Lopponen T., Vaisanen M.-L., Luotonen M. et al. Connexin 26 Mutations and Nonsyndromic Hearing Impairment in Northern Finland // Laryngoscope. 2003. -V. 113. - P. 1758 -1763.

314. Louis E., Dempster E.R. An exact test for Hardy-Weinberg and multiple alleles // Biometrics. 1987. -V. 43. - P. 805-811.

315. Lu J., Zhiyuan L., Yi Z., et al. Mitochondrial 12S rRNA variants in 1642 Han Chinese pediatric subjects with aminoglycoside-induced and nonsyndromic hearing loss // Mitochondrion 2010. - V. 10. - P. 380-390

316. Lucotte G., Pinna A. Elevated frequencies of the 35delG allele of the connexin 26 gene in Corsica, France // (Letter) Clin. Genet. 2001. - V. 64. -P. 517-518.

317. Lucotte, G. High prevalences of carriers of the 35delG mutation of connexin 26 in the Mediterranean area // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -2007.-V.71.-P. 741-746.

318. Lynch E. D., Lee M. K., Morrow J. E., et al. Nonsyndromic deafness DFNA1 associated with mutation of the human homolog of the Drosophila gene diaphanous // Science. 1997. -V. 278. P. 1315-1318.

319. Maestrini E., Korge B., Occana-Siera J. et.al. A missense mutation in connexin 26, D66H, causes mutalating keratoderma with sensorineural deafness (Vohwinkel's syndrome) in three unrelated families // Hum. Molec. Genet. 1999. - V.8(7). - P. 1237-1243.

320. Mahasneh A.A., Battah R.M. Prevalence of Connexin 26 Mutations in Patients from Jordan with Non Syndromic Hearing Loss // Int J Hum Genet. 2006. - Vol. 6, № 2. - P. 119-124.

321. Mahdieh N., Nishimura C., Ali-Madadi K. et al. The frequency of GJB2 mutations and the del (GJB6-D13S1830) deletion as a cause of autosomal recessive non-syndromic deafness in the Kurdish population // Clin Genet. 2004. -V. 65. - P. 506-508.

322. Mahdieh N., Rabbani B., Ali-Madadi K. et al. Statistical study of 35delG mutation of GJB2 gene: a meta-analysis of carrier frequency// Int. J. Audiol. 2009.- V.48. P. 363-370.

323. Malik S., Sudoyo H., Sasmono T., Kadir A., Marzuki S. Nonsyndromic sensorineural deafness associated with the A1555G mutationin the mitochondrial small subunit ribosomal RNA in a Balinese family // J. Hum. Genet.- 2003.- Vol. 48,- P. 119- 124.

324. Man Y.K., Trolove C., Tattersall D. et al. A deafness-associated mutant human connexin 26 improves the epithelial barrier in vitro // J Membr Biol. 2007. - V. 218(1-3). -P. 29-37.

325. Manwaring N., Jones M.M.,. Wang J.J. et al. Mitochondrial DNA haplogroups and age-related hearing loss // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2007.- Vol. 133.- № 9.- p. 929- 933.

326. Marlin S., Feldmann D., Blons H., Loundon N., at al. GJB2 and GJB6 mutations: genotypic and phenotypic correlations in a large cohort of hearing-impaired patients // Arch. Otolaryngol. Mead Neck Surg. 2005. -V. 131(6).-P. 481-488.

327. Marlin S., Garabedian E., Roger G. et. al. Connexin 26 gene mutations in congenitally deaf children: pitfalls for genetic counseling // Arch. Otolaryngol. Head Neck. Surg. 2001. - № 127. - Vol. 8.- P. 927-933.

328. Martinez A. D., Acuña R., Figueroa V., et al. Gap junction channels dysfunction in Deafness and Hearing loss // Antioxid Redox Signal. 2009. - V.l 1(2). - p. 309-322.

329. Marziano N. K., Casalotti S. O., Portelli A. E., Becker D. L. Mutations in the gene for connexin 26 (GJB2) that cause hearing loss have a dominant negative effect on connexin 30 // Human Molecular Genetics. -2003. Vol. 12. - № 8. -P.805-812

330. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. //Methods in Molecular Biology /Ed. Walker J.M. J.M.Y.L.: Human Press. -1984.-V.2. P. 31-34.

331. Matos T. D., Teixeira H. S., Caria H. et al. The controversial p.Argl27His mutation in GJB2 : report on three Portuguese hearing lossfamily cases // Genetic testing and molecular biomarkers. 2010.' - V14(l). 1. P.141-144

332. Matos T.D., Caria H., Simoes-Teixeira H. et al. A novel M163L mutation in connexin 26 causing cell death and associated with autosomal dominant hearing loss // Hearing Research. -2008.- V. 240. P. 87-92.

333. Matthijs G., Claes S., Longo-Mbenza B., Cassiman J.J. Nonsyndromic deafness associated with a mutation and a polymorphism in the mitochondrial 12S ribosomal RNA gene in a large Zairian pedigree // Eur J Hum Genet. -1996. V.4. - P.46-51.

334. Mazzoli M., Newton V., Murgia A. et al. Guidelines and recommendations for testing of Cx26 mutations and interpretation of results // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. -2004. V. 68. -P. 1397—1398.

335. McGuirt W.T., Prasad S.D., Griffith A.J. et al. Mutations in COL11A2 cause non-syndromic hearing loss (DFNA13). // Nat. Genet. -1999.-V. 23(4).-P. 413-419.

336. McKusick V.A. Online Mendelian inheritance in man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders // Baltimore; London: John Hopkins, Univ.press. -2005. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.

337. Mehl A., Thompson V. The Colorado newborn screening project, 1992-1999: on the threshold of effective of population based universal newborn hearing screening //Pediatrics- 2002.- № 109.- P. 7.

338. Melchionda S., Ahituv N., Bisceglia L. et al. MY06, the human homologue of the gene responsible for deafness in Snell's waltzer mice, is mutated in autosomal dominant nonsyndromic hearing loss. // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69(3). P. 635-640.

339. Mencia A., Gonzalez-Nieto D:, Modamio-Hoybjor S., et al. A novel KCNQ4 pore-region mutation(p.G296S) causes deafness by impairing cell-surface channel expression?// Hum. Genet. 2008. - V.123. - P: 41-53.

340. Merchant S.N., Burgess B.J., Adams JlC., et al. Temporal- bone histopathology in alport syndrome // Laryngoscope: 2004. - V. 114(9). -P:1609-1618.

341. Mercier, G., Bathelier, G., Lucotte, G. Connexin 26 mutation 35delG: prevalence of carriers in various regions in France- // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -2005. -V. 69. -P. 1187-1190.

342. Mermall V., Post P.L., Mooseker M.S. Unconventional myosins, in cell movement, membrane traffic, and signal transduction // Science- 1998.-№279.-P. 527- 533.

343. Me§e G, Valiunas V, Brink P.R., et al. Connexin26 deafness associated mutations show altered permeability to large cationic molecules // Am J Physiol Cell Physiol. 2008. - V.295(4). - P. 966-974.

344. Mese- G. 1., Richard G. and White T. W. Gap« Junctions: Basic Structure and Function // Journal of Investigative Dermatology. 2007. -V.127.-P. 2516-2524;

345. Me§e G., Londin E., Mui R., et al. Altered gating properties of functional Cx26 mutants associated with recessive non-syndromic hearing loss//Hum Genet.-2004.-V. 115(3). P.191-199.

346. Mesolella Ml, Tranchino G., Nardone M., et al Connexin 26 mutations^ in nonsyndromic autosomal recessive hearing loss: speech and hearing rehabilitation // hit J Pediatr Otorhinolaryngol. 2004 - V. 68(8). - P.995-1005.

347. Meyer N.C., Nishimura C.J., McMordie S., Smith R.J. Audioprofiling identifies TECTA and GJB2-related deafness segregating in a single extended pedigree // Clin Genet.- 2007. V.72(2). - P.130-137.

348. Mignon C., Fromaget C., Mattei M-G. et. al. Assignment of connexin 26 (GJB2) and 46 (GJA3) genes to human chromosomes 13qll-ql2 and381mouse chromosome 14D1-E1 by in situ hybridization // Cytogenet. Cell. Genet. 1996. - №72. - P. 185-186

349. Minarik G., FerakV., Ferakova E. et. al. High Frequency of GJB2 Mutation W24X among Slovak Romany (Gypsy) Patients with Non-Syndromic Hearing Loss // Gen Physiol. Biophys. 2003. - №. 22. P.549-556.

350. Moazed D., Noller H.F. Interaction of antibiotics with functional sites in 16S ribosomal RNA // Nature. 1987. - V.327. - P.389-394.

351. Mohiddin S A, Ahmed Z M, Griffith A J et al. Novel association of hypertrophic cardiomyopathy,sensorineural deafness, and a mutation in unconventional myosin VI (MY06) // J Med Genet. 2004. - V.41. -P.309-314.

352. Montoya J., López-Gallardo E., Diez-Sánchez C., et al. 20 years of human mtDNA pathologic point mutations: carefully reading the pathogenicity criteria // Biochim Biophys Acta. 2009. - V. 1787(5). - P. 476-483.

353. Morton C, Walter E, Nance M.D. Newborn Hearing Screening A Silent Revolution // The New England Journal of Medicine. - 2006. - № 354.-P. 2151-2164.

354. Morton C.C. Genetics, genomics and gene discovery in the auditory system // Hum. Mol. Genet.- 2002.- Vol. 11.- № 10.- P. 1229- 1240.

355. Morton N.E. Genetic epidemiology of hearing impairment // Ann N Y AcadSci. 1991.-Vol. 630.-P. 16-31.

356. Morton N.E, Chung C.S. Formal genetics of muscular dystrophy // Am J Hum Genet. 1959. -V.l 1. - P. 360-379.

357. Morzaria S, Westerberg B.D:, Kozak F.K. Evidence-based'algorithm for the evaluation of a child with bilateral sensorineural hearing loss // J Otolaryngol. 2005. - V. 34. - №5. - P.297-303.

358. Mueller R, Nehammer A, Middleton A. et. al. Congenital non-syndromal sensorineural hearing impairment due to connexin 26 gene mutations—molecular and audiological findings // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 1999. - №15. - Vol. 50(1). P. 3-13.

359. Mukherjee M, Phadke S, Mittal B. Connexin 26 and autosomal recessive non-syndromic hearing loss // Indian Journal of Human Genetics.2003. - Vol. 9. - №2. - P.40-50.

360. Murgia A, Orzan E, Polli R. et. al. Cx26 deafness: mutation analyses and clinical variability // J. Med. Genet. -1999. V.36. - P829-832.

361. Nagla M.A., Schmidth M., Magzoub M. et. al. Low Frequency of Deafness associated GJB2 Variants in Kenya and Sudan and Novel GJB2 Variants // Human Mutation. - 2004. - №.687. P. 456-460.

362. Nahili H., Charif M., Boulouiz R., et al. Prevalence of the mitochondrial A 1555G mutation in Moroccan patients with non-syndromic hearing loss // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. -2010.-V. 74. P. 1071-1074

363. Najmabadi H., Cucci R., Sahebjam S. et. al. GJB2 mutations in Iranians with autosomal recessive non-syndromic sensoneural hearing loss // Hum. Mut. 2002.- Vol. 504. P. 135-138.

364. Najmabadi H., Nishimura C , Kahrizi K., et al. GJB2 mutations: passage through Iran // Am. J. Med. Genet. A. 2005. - V. 133(2) - P. 132137.

365. Nance W. E., Liu X.-Z., Pandya A. Relation between choice of partner and high frequency of connexin-26 deafness. // Lancet. -2000. -V. 356.- P. 500-501.

366. Nance W. The genetics of deafness // MRDD Research reviews. -2003. -№ 9. P.109-119

367. Nance W.E., Kearsey M.J. Relevance of Connexin Deafness (DFNB1) to Human Evolution // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V.74(6). - P. 10811087.

368. Nei M. Molecular Evolutionary Genetics. Columbia University Press. New York. 1987. 275 p.

369. Neyroud N., Tesson F., Denjoy I. et al. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. //Nat. Genet. 1997. - V. 15. - P. 186-189.

370. Niceta M., Fabiano C., Sammarco P., Piccione M., Antona V., Giuffre M., Corsello G. Epidemiological study of nonsyndromic hearing loss in Sicilian newborns // Am. J. Med. Genet.- 2007.- № 143A.- P. 1666- 1670.

371. Nishigaki Y., Fuku N., Tanaka M. et al. Mitochondrial haplogroups associated with lifestyle-related diseases and longevity in the Japanese population // Geriatr Gerontol Int. -2010. -V. 10 (1) -P.221-235.

372. Noguchi Y., Yashima T., Ito T., et al. Audiovestibular findings in patients with mitochondrial A1555G mutation // Laryngoscope. 2004. -V. 114(2).-P. 344-348.

373. Norris V.W., Arnos K.S., Hanks W.D. et al. Does universal newborn hearing screening identify all children with GJB2 (Connexin 26) deafness? Penetrance of GJB2 deafiiess // Ear Hear. 2006. - V.27. №6. - P.732-741.

374. Oguchi T., Ohtsuka A., Hashimoto S. et al. Clinical features of patients with GJB2(connexin 26) mutations: severity of hearing loss is con-elated with genotypes and protein expression patterns //J. Hum. Genet.-2005.-Vol.50.-P.7683

375. Ohtsuka A., Yuge I., Kimura S. et. al. GJB2 deafiiess gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation // Hum. Genet. 2003. - №.112. - P.329-333.

376. Oliveira C., Maciel-Guerra A., Sartorato E. Deafness resulting from mutations in the GJB2 (connexin 26) gene in Brazilian patients. // Clin.- Genet. 2002. - V. 61(5). - P. 354-358.

377. Oliveira C.A., Alcxandrino F., Abe-Sandes K., at al. Frequency of the 35delG mutation in the GJB2 gene in samples of European, Asian, and African Brazilians//Hum. Biol. 2004. - V.76(2). - P. 313-319.

378. Oliveira C.A., Alexandrino F., Christiani T.V., Steiner C.E., Cunha J.L.R., Guerra A.T.M., Sartorato E.L. Molecular genetics study of deafness385in Brazil: 8-year experience // Am. J. Med. Genet.- 2007.- № 143A.- P. 1574- 1579.

379. Opdecamp K., Nakayama A., Nguyen M.T. et al. Melanocyte development in vivo and in neural crest cell cultures: crucial dependence on the Mitf. basic-helix-loop-helix-zipper transcription factor. // Nat. Genet. -1997.-V. 14.-P. 158-159.

380. Orita M., Iwahana H., Kanazawa H., Sekya T. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989.- Vol. 86.-P. 2766- 2770.

381. Orzan E., Murgia A.Connexin 26 deafness is not always congenital // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. — 2007. -V. 71. P. 501—507

382. Orzan E., Polli R., Martella M. et al. Molecular genetics applied to clinical practice: the Cx26 hearing impairment // British Journal of Audiologyv- 1999. V. 33. - P. 291-295.

383. Oshima A., Doi T., Mitsuoka K. et al. Implication for key amino acid residues for channel formation and function //J.Biol.Chem.-2003.-Vol.278, N.3 .P.1807-1816.

384. Ott T., Kaestner K.H., Monaghan A.P., Schutz G. The mouse homology of the region specific homeotic gene spalt of Drosophilae is expressed in the developing nervous system and in mesoderm-derived structures. // Mech. Dev. 1996. - V.56. - P. 117-128

385. Ouyang X., Xia X., Verpy E. Mutations in the alternatively spliced exons of USH1C cause non-syndromic recessive deafness // Hum. Genet. -2002.-№111.-P. 26-30.

386. Ouyang X., Yam D., Hejtmancik J.F., Jacobson S.G. Mutational spectrum in Usher syndrome type II // Clin. Genet.- 2004.- № 65.- P. 288293.

387. Palmada M., Schmalisch K., Böhmer C. et al.Loss of function mutations of the GJB2 gene detected in patients with DFNB1-associated hearing impairment // Neurobiol Dis. 2006. - V. 22(1). -P. 112-118.

388. Pampanos A., Economides J., Iliadou V. et. al. Prevalence of GJB2 mutations in prelingual deafness in the Greek population // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2002. — Vol.2.(65). P. 101-108

389. Pampanos A., Neou P., Iliades T. et al. Pseudodominant inheritance of DFNB1 deafness due to the common 35delG mutation. (Letter) // Clin. Genet. -2000. V. 57. - P. 232-234;

390. Pandya A., Arnos K.S., Xia X.J. et al. Frequency and distribution of GJB2 (connexin 26) and GJB6 (connexin 30) mutations in a large North American repository of deaf probands // Genet Med. 2003. - V.5(4). -P.295-303.

391. Pandya A., Tekin M., Erdenetungalag R. et. al. A Unique Spectrum of Alterations in the Cx-26 Gene in Deaf Probands from Mongolia // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - V.9.- P. 388.

392. Pandya A., Xia X., Erdenetungalag R. et al. Heterogenouse point mutations in the mitochondrial t RNA Ser (UCN) precursor coexisting with the A1555G mutation in deaf students from Mongolia // Am. J. of Hum. Genet. 1999. - Vol.-65. P. 1803-1806.

393. Panjkovich A, Melo F.Comparison of different melting temperature calculation methods for short DNA sequences // Bioinformatics. 2005. -V. 21(6).-P. 711-722.

394. Park H.J., Hahn S.H., Chun Y.M., et al. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss // Laryngoscope. 2000. - Vol. 110.-P.1535-1538.

395. Pennings R.J. Changing horizons for people with Usher in the 21st century. Clinical and genetic research in Usher syndrome // Genetic research in Usher syndrome.- 2005.- №2.- P. 17- 21.

396. Peters L.M., Anderson D.W., Griffith A.J. et al. Mutation of a transcription factor, TFCP2L3, causes progressive autosomal dominant hearing loss, DFNA28 // Hum. Mol. Genet.- 2002.- Vol. 11.- № 23.- P. 2877-2885.

397. Petersen M., Willems P. Non-syndromic, autosomal-recessive deafness // Clin. Genet. 2006. - Vol. 69. - P. 371-392.

398. Petit C., Levilliers J., Hardelin J.P. Molecular genetics of hearing loss // Annu Rev Genet 2001. - V. 35. - P. 589-646.

399. Petrukhin K.E., Speer M.C., Cayanis E.et al. A microsatellite genetic linkage map of human chromosome 13 // Genomics. 1993. - V.15. №1. -P.76-85.

400. Piatto V.B., Maniglia J.V. Hearing evaluation in children aged 3-6 years in day-care centers // J Pediatr (Rio J). 2001. - V.77. - № 2. - P. 12430.

401. Piatto V.B., Nascimento E.C.T., Alexandrino F., Oliveira C.A., Lopes A.C.P., Sartorato E.L., Maniglia J.V. Molecular genetics of nonsyndromic deafness // Rev. Bras. Otorrinolaringol.- 2005.- Vol. 71, № 2, P. 216- 223.388

402. Piazza V., Beltramello M., Menniti M. et al. Functional analysis of R75Q mutation in the gene coding for Connexin 26 identified in a family with nonsyndromic hearing loss // Clin Genet. 2005. -V.68. - P. 161-166.

403. Picciotti P. M.,- Pietrobono R., Neri G. et al.• Correlation between GJB2 mutations and audiological deficits: personal experience // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009. -V. 266. - P.489-494

404. Pingault V., Bondurand N., Kuhlbrodt K. et al. SOXIO mutations in patients with Waardenburg-Hirschsprung disease. // Nat. Genet. 1998. - V. 18.-P. 171-173.

405. Pollak A., Skorka A., Mueller-Malesinska M. et al. M34T and V37I mutations in GJB2 associated hearing impairment: evidence for pathogenicity and reduced penetrance // Am J Med Genet Part A. 2007. -V.143A. - P.2534—2543.

406. Posukh O., Pallares-Ruiz N., Tadinova V., et al. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population // BMC Med Genet. -2005.-Vol. 6,№ 12.-P. 1-7.

407. Prasad S., Cucci R., Green G. et. al. Genetic testing for hereditary hearing loss: connexin 26 (GJB2) allele variants and two novel deafness-causing mutations (R32C and 645-648delTAGA) // Hum Mutat. 2000. -V.6(16).-P.502-508.

408. Prezant T. R., Agapian J. V., Bohlman M. C. et. al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and nonsyndromic deafness. // Nature Genet. 1993. - Vol.4. P. 289-294.

409. Primignani P., Castorina P., Sironi F. et al. A novel dominant missense mutation D179N - in the GJB2 gene (Connexin 26) associated with non-syndromic hearing loss // Clin Genet. - 2003. - V.63. - P. 516— 521.

410. Primignani P., Trotta L.s Castorina P. et al. A new de novo missense mutation in connexin 26 in a sporadic case of nonsyndromic deafness // Laryngoscope. 2007. - V.l 17. - № 5. - P.821-824.

411. Probst F J, Fridell R.A, Raphael Y. et al.: Correction of deafness in shaker-2 mice by an unconventional myosin in a BAC transgene. // Science. 1998. - V. 280. - P. 1444-1447.

412. Puffenberger E.G., Hosoda K, Washington S.S. et al. A missense mutation of the endothelin-B receptor gene in multigenic Hirschsprung's disease. // Cell. 1994. - V. 79. - P. 1257-1266.

413. Pulkes, T, Liolitsa, D, Nelson, I. P, et al. Classical mitochondrial phenotypes without mtDNA mutations: The possible role of nuclear genes // Neurology. 2003.-V. 61 (8).-P. 1144-1147.

414. Putcha G. V, Bejjani B. A, Bleoo S. et al. A multicenter study of the frequency and distribution of GJB2 and GJB6 mutations in a large North American cohort // Genetics IN Medicine. 2007. - V. 9(7) P. 413- 426.

415. Qian Y, Guan M.X. Interaction of Aminoglycosides with Human Mitochondrial 12S rRNA Carrying the Deafness-Associated Mutation // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2009. - V. 53. - №.11. - P. 4612-4618.

416. Rabionet R, Zelante L, Lopez-Bigas et al. Molecular .bases of childhood deafness resulting from mutations in the GJB2 (connexin 26) gene // Hum. Genet. 2000. - №.106. P. 40-44.

417. Ramchander P.V, Nandur V.U., Dwarakanath K, et al. Prevalence of Cx26 (GJB2) Gene Mutation Causing Recessive Nonsyndromic Hearing Imparment in India // Int. J Hum Genet. 2005. - Vol. 56 №4. - P. 241-246.

418. Ramsebner R., Lucas T., Schoefer C. et al.Relevance of the A1555G mutation in the 12 S rRNA gene for hearing impairment in Austria // Otol Neurotol. 2007. - V.28(7). -P.884-886.

419. RamShankar, M., Girirajan, S., Dagan, O., Ravi Shankar, H., Jalvi, R., Rangasayee, R. et al. Contribution of connexin26 (GJB2) mutations and founder effect to non-syndromic hearing loss in India // J. Med. Genet. -2003.-V. 40. P. 68.

420. Recht M.I., Fourmy D., Blanchard S.C., Dahlquist K.D., Puglisi J.D. RNA sequence determinants for aminoglycoside binding to an A-site rRNA model oligonucleotide // J. Mol. Biol.- 1996.- Vol. 262.- № 4.- P. 421- 436.

421. Redowicz M J. Myosins and pathology: genetics and biology // Acta Biochimika Polonica- 2002.- Vol. 49.- № 4.- P. 789- 804.

422. Reid F.M., Vernham G.A., Jacobs H.T. A novel mitochondrial point mutation in a maternal pedigree with sensorineural deafness // Hum. Mutat.-1994.- Vol. 3.- № 3.- P. 243- 247.

423. Reiners J., Nagel-Wolfrum K., Jurgens K. et al. Molecular basis of human Usher syndrome: deciphering the meshes of the Usher protein network provides insights into the pathomechanisms of the Usher disease // Exp Eye Res. 2006. - V.83. №1. - P. 97-119.

424. Resendes B., Williamson R., Morton C.C. At the speed of sound: Gene discovery in the Auditory system // Am. J. Hum. Genet.-2001.- № 69.-P. 923-935.

425. Richard G. Connexin disorders of the skin // Clinics in Dermatology. -2005. -V. 23.-P. 23-32.

426. Richard G. Connexin gene pathology // Clinical and Experimental Dermatology. 2003. - V. 28. - P. 397-409.

427. Richard G., Rouan F., Willoughby C. E. et al. Missense mutations in GJB2 encoding connexin-26 cause the ectodermal dysplasia keratitis-ichthyosis-deafiiess syndrome. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V. 70. - P. 1341-1348.

428. Risch N., de Leon D., Ozelius L., et ; al. Genetic analysis of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi Jews and their recent déscent from a small founder population//Nat Genet. 1995.-V.9. - №2. P.152-159.

429. Risch N., de Leon D., Ozelius L., et al:Genetic analysis of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi Jews and their recent descent from a small founder population:// Nat Genet. 1995. - V.9. - №2. P: 152-159:

430. Rivas A., Francis H.W. Inner ear abnormalities in a Kcnql (Kvlqtl) knockout mouse: a model of Jervell and Lange-Nielsen syndrome // Otol. Neurotol.- 2005.- № 26.- P. 415- 424.

431. Robson C.D. Congenital hearing impearment // Pediatr.Radiol. -2006.-Vol.36.-P.309-324.

432. Rodriguez-Paris J., C. Ballay M. Inserra et al., Genetic analysis of presbycusis by arrayed primer extension // Ann. Clin. Lab. Sci. 2008. — V. 38.-P. 352-360.

433. Rodriguez-Pàris J., Schrijver I. The digenic hypothesis unraveled: The GJB6 del(GJB6-D13S1830) mutation causes allele-specific loss of GJB2 expression in cis // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2009. - V. 389. - P. 354-359.

434. Rothrock C. R., Murgia A., Sartorato E. L., et al. Connexin 26 35delG does not represent a mutational hotspot // Hum. Genet. 2003. - Vol. 113.-P.18-23.

435. Rouan F., White T.W., Brown N.t et al. Trans-dominant inhibition of connexin-43 by mutant connexin-26: implications for dominant connexin disorders affecting epidermal differentiation // J. Cell Sci. 2001. - V. 114. -P. 2105-2113.

436. Rousset F. Inferences from spatial population genetics // Balding D., Bishop M., Cannings C. eds. Handbook of Statistical Genetics. John Wiley & Sons-2001.-P. 239-269.

437. Russo E.E., Manolidis S., Morriss M.C. et al. Cochlear nerve size evaluation in children with sensorineural hearing loss by high-resolution "magnetic resonance imaging // Am J Otolaryngol. 2006. -V. 27(3). - PI66-172.

438. Ruszymah B., Wahida I., Zakinah Y. et. al. Congenital deafness: high prevalence of a V37I mutation in the GJB2 gene among deaf Ruzkumah school children in Alor Setar // Med. J. Malaysia. 2005. - V.3. -P. 269274.

439. Rydzanicz M., Wrobel M., Cywinska K., et al. Screening of the general Polish population for deafness-associated mutations in mitochondrial 12S rRNA and tRNA Ser(UCN) genes // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. -2009. -V.13 (2). -P. 167-172.

440. Samanich J., Lowes C., Burk R. et al., Mutations in GJB2, GJB6, and mitochondrial dna are rare in African American and Caribbean hispanic individuals with hearing impairment // American Journal of Medical Genetics Part A. 2007. - V.143A. -P. 830-838.

441. Sanggaard K.M., Kjaer K.W., Eiberg H. et al.A novel nonsense mutation in MY06 is associated with progressive nonsyndromic hearing loss in a Danish DFNA22 family 7/ Am J Med Genet A. 2008. -V.15.146A(8). - P.1017-1025

442. Sansovic I., Knez'evic J., Musani V. et al, GJB2 Mutations in Patients with Nonsyndromic Hearing Loss from Croatia Genetic testing and molecular biomarkers. 2009. - V.13 (5). - P.693-699.

443. Santos R.L.P., Wajid M., Phama T.L. et al.Low prevalence of Connexin 26 (GJB2) variants in Pakistani families with autosomal recessive non-syndromic hearing impairment // Clin Genet. 2005. - V. 67(1). - P. 61-68.

444. Santos S., Sgambatti L., Bueno A. Hipoacusia enninoscon acueducto vestibular dilatado. Estudio de 55 casos // Acta Otorrinolaringol Esp. 2010. -V. 389.-P. 354-359

445. Scemes E., Spray D., Meda P. Connexins, parmexins, innexins: novel roles of "hemi-channels" // Pflugers Arch Eur J Physiol. - 2009. -V. 457. -P. 1207-1226.

446. Schade G., Kothe C, Rüge G., Hess M., Meyer CG. Non-invasive screening for GJB2 mutations in buccal smears for the diagnosis of inherited hearing impairment //Laryngorhinootologie. 2003. - V.82(6). -P. 397-401.

447. Schapira A.H. Mitochondrial disease/ Lancet 2006.-Vol.368.-P.70-82.

448. Seeman P., Malikova M., Raskova D. et. al. Spectrum and frequencies of mutations in the GJB2 (Cx26) gene among 156 Chech patients with pre-lihgual deafness // Clin. Genet. 2002. - №66. - P. 152-157.

449. Seeman P., Malïkovâ M., Raskova, D. et al. Spectrum and frequencies of mutations in the GJB2 (Cx26) gene among 156 Czech patients with pre-lingual deafoess // Clin. Genet. 2004. - V.66. - P. 152-157.

450. Seuchter S.A., Skolnick M.H. HGDBMS: A human genetic database management system // Comput. Biomed. Res. 1988. - Vol. 21, № 5. - P. 478-487.

451. Shahin H., Walsh T., Sobe T. et. al. Genetic of congenital deafness in the Palestinian population: multiple connexin 26 alleles with shared origins in the Midlle East // Hum. Genet. 2002. - №.110. P.284-289."

452. Shalit E., Avraham K. B. Genetics of Hearing Loss. // In Auditory Trauma, Protection, and Repair. (Eds. Schacht, J. Popper, A. N., and Fay, R. R. Springer Science + Business Media). New York - 2008. - P. 9-48.

453. Shan J., Chobot-Rodd J., Castellanos R. et al. GJB2 mutation spectrum in 209 hearing impaired individuals of predominantly Caribbean Hispanic and African descent // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2010. - V. 74. - P. 611-618.

454. Shapira N.A., DelBello M.P., Goldsmith T.D. et al., Evaluation of bipolar disorder in inpatients with prelingual deafness // Am J Psychiatry. -1999. -V. 156. №8. P.1267-1269.

455. Shi G.-Z., Gong L.-X., Xu X.-H. GJB2 gene mutations in newborns with non-syndromic hearing impairment in Northern China // Hearing

456. Research. 2004 - V.197. - P. 19-23

457. Shibata Y., Kumai M., Nishii K. Diversity and molecular anatomy of gap junctions. //Med. Electron. Microse. 2001. V. 34. P. 153-159.

458. Shoffher J.M., Brown M.D., Torroni A. et al. Mitochondrial DNA variants observed in Alzheimer disease and Parkinson disease patients Genomics. 1993.- V. 17 (1). -P.'l71-184.

459. Shoffner J.M., Lott M.T., Lezza A.M. et al. Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNA(Lys) mutation. // Cell. 1990. V. 61(6). P. 931-937.

460. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphorylation diseases. Disorders of two genomes // Adv. Hum. Genet.- 1990.- № 19.- P. 267- 330.

461. Sirmaci A., Akcayoz-Duman D., Tekin M. The c.IVS1+1G>A mutation inthe GJB2 gene is prevalent and large deletions involving the GJB6 gene are not present in the Turkish population // Journal of Genetics. -2006. -V. 85(3).-P. 213-216.

462. Skerrett I.M., Di W.L., Kasperek E.M. et al. Aberrant gating, but a normal expression pattern, underlies the recessive phenotype of the deafness mutant Connexin26M34T // FASEB J. 2004. - V. 18(7). - P.860-862.

463. Slatkin M., Rannala B. Estimating allele age // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. -2000. V.l. -P.225-249.

464. Slatkin M.A. A measure of populations subdivision based of microsatellite frequencies // Genetics. 1995. - V.139. - P.457-462.

465. Smith R. J., Bale J. F., White K. R. Sensorineural hearing loss in children // Lancet. 2005. - V. 365. - P 879-890.

466. Smith R.J.H., Bauer P.W., Geers A.E. et al., The effect of GJB2 allele variants on performance after cochlear implantation // Laryngoscope. -2003.-V. 113. -P.2135-2141.

467. Smith R.J.H., Cremers C.W.R.J. Genetic hearing impairment; its clinical presentations. Basel: Karger Publishers, 2002.

468. Smith R.J.H., Van Camp G. Pendred syndrome. GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource database online. http://www.geneclinics.org/ (2004).

469. Smith S.D., Kimberling W.J., Schaefer G.B. et al. Medical genetic evaluation for the etiology of hearing loss in children // J Commun. Disord. 1998.-Vol.31.-P371-388.

470. Snoeckx R.L, Huygen P.L, Feldmann D. et al, GJB2 mutations and degree of hearing loss: a multicenter study // Am J Hum Genet. 2005. - V. 77(6). - P.945-957.

471. Sobe T, Erlich P, Berry A.6 et al. High frequency of the deafness-associated 167delT mutation in the connexin 26 (GJB2) gene in Israeli Ashkenazim //Am J Med Genet. 1999. - Vol. 86, № 5. - P. 499-500.

472. Sosinski G, Mixing of connexins in gap junction membrane channels //Proc. Natle. Acad. Sci. USA 1995. Vol.92. P. 9210-9214.

473. Sosinsky G. Mixing of connexins in gap junction membrane channels // Proc Natl Acad Sci U S A. 1995. - V. 92(20). - P. 9210-9214.

474. Southard-Smith E.M, Kos L, Pavan W.J. SoxlO mutation disruptsneural crest development in Dom Hirschsprung mouse model. // Nat. Genet.t- 1998. -V. 18.-P. 60-64.

475. Spandau U.H, Rohrschneider K. Prevalence and geographical distribution of Usher syndrome in Germany // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.- 2002.- № 240.- P. 495- 498.

476. Spicer S.S, Schulte B.A. Differentiation of inner ear fibrocytes according to their ionic transport related activity. // Hear. Res. 1991. - V. 56. P. - 53-64.

477. Spicer S.S, Schulte B.A. The fine structure of spiral ligament cells relates to ion return to the stria and varies with place-frequency. // Hear. Res. 1996.-V. 100.-P. 80-100.

478. Stanchina L, Baral V, Robert F, Pingault V, Lemort N, Pachnis V, Goossens M, Bondurand N. Interactions between SoxlO, Edn3 and Ednrb during enteric nervous system and melanocyte development // Dev. Biol.-2006.- № 295.- P. 232- 249.

479. Steel K.P, Barkway C. Another role for melanocytes: their importance for normal stria vascularis development in the mammalian inner ear. // Develop. 1989. - V. 107. - P. 453-463.i

480. Steel K.P., Kros C.J. A genetic approach to understanding auditory function// Nat. genetics.- 2001.- Vol. 27.- P. 143- 149.

481. Stephens D. Audiological terms. In "Definitions, protocols & guidelines in genetic hearing impairment." A. Martini; M. Mazzoli, D. Stephens, A. Read. (Eds.) Whurr publishers, 2001.

482. Stephens D. Audiological terms. In "Definitions, protocols & guidelines in genetic hearing impairment." A. Martini, M. Mazzoli, D. Stephens, A. Read. (Eds.) Whurr publishers, 2001.

483. Street V. A., Kallmana J. C., Strombom P. D. et al. Vestibular function in families with inherited autosomal dominant hearing loss // J Vestib Res.-2008.-V. 18(1). P. 51-58.

484. Sue C.M., Tanji K., Hadjigeorgiou G. Maternally inherited hearing loss in a large kindred with a novel T7511C mutation in the mitochondrial DNA tRNASer(UCN) gene // Neurology- 1999.- № 52.- P: 1905- 1908.

485. Sun J., Ahmad S., Chen S., Tang W.,et al. Cochlear gap junctions oassembled from Cx26 and 30 show faster intercellular Ca2+ signaling than homomeric counterparts // Am. J.Cell phisiology. 2005. - V. 288.- №3.-P. 613-623

486. Tachibana M., Hara Y., Vyas D. et al. Cochlear disorder associated " with melanocyte anomaly in mice with a transgenic insertional mutation. // Mol. Cell. Neurosci. 1992. - V. 3. - P. 433-445.

487. Takiya T., Futo S., Tsuna M. et al., Identification of single base-pair mutation on uidA gene of Escherichia coli 0157:H7 by Peptide Nucleic Acids (PNA) mediated PCR clamping // Biosci Biotechnol Biochem.2004. V.68(2). - P. 360-368.

488. Tamayo M.L., Olarte M., Gelvez N. et al., Molecular studies in the GJB2 gene (Cx26) among a deaf population from Bogotá, Colombia: results of a screening program // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009. - V. 73(1). P. 97-101.

489. Tanaka N., Goto Y. I., Akanuma J. et al. Mitochondrial DNA variants in a Japanese population of patients with Alzheimer's disease // Mitochondrion. -2010. V.10 (1). - P. 32-37.

490. Tang H. Y., Hutcheson E., Neill S. et al. Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity: how many are at risk? // Genetics in Medicine.N- 2002. V. 4 (5). - P. 336-345.

491. Tang H.-Y., Basehore M.J., Blakey G.L. et al. Infrequency of two deletion mutations at the DFNBl locus in patients and controls // Am J Med Genet Part A. 2008. - V.146A. - P.934-936.

492. Tang X.- Y., Ronghua L., Zheng J. et al. Maternally inherited hearing ' loss is associated with the novel mitochondrial tRNASer(UCN) 7505T>C mutation in a Han Chinese family // Molecular Genetics and Metabolism. -2010.-V. 100.-P. 57-64

493. Tassabehji M., Newton V.E., Read A.P. Waardenburg syndrome type 2 caused by mutations in the human microphthalmia (MITF) gene. // Nat.- Genet. 1994. - V. 8. - P. 251-255.

494. Tassabehji M., Read A.P., Newton V.E. et al. Waardenburg's syndrome patients have mutations in the human homologue of the Pax-3 paired box gene. // Nature. 1992. V. 355. P. 635-636.

495. Tattersall D., Scott C. A., Gray C., et al. EKV mutant connexin 31 associated cell death is mediated by ER stress // Hum. Molec. Genet. 2009. -V. 18. P. 4734-4745.

496. Taylor R.W., Turnbull D.M.- Mitochondrial DNA mutations in human disease // Nat. Rev. Genet.- 2005.- Vol. 6.- № 5.- P. 389- 402.

497. Teek R., Kruustuë K., Zordania R. et al. Prevalence of c.35delG and p.M34T mutations in the GJB2 gene in Estonia // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2010. - V.74. - P. 1007-1012.

498. Teek R., Oitmaa E., Kruustu K. et al. Splice variant IVS2-2A>G in the SLC26A5 (Prestin) gene in five Estonian families with hearing loss // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2009. -V. 73. - P. 103—107.

499. Tekin M., Akar N., Cin S. et al. Connexin 26 (GJB2) mutations in the Turkish population: implications for the origin and high frequency of the 35delG mutation in Caucasians. // Hum. Genet. 2001. - V. 108. - P. 385389.

500. Tekin M., Arici Z.S. Genetic epidemiological studies of congenital/prelingual deafness in Turkey: population structure and mating type are major determinants of mutation identification // Am. J. Med. Genet.-2007.-№ 143 A.- P. 1583- 1591.

501. Tekin M., Bogoclu G., Arican S.T. et al. Evidence for single origins of 35delG and delE120 mutations in the GJB2 gene in Anatolia // Clin. Genet. -2005.-V. 67.-P. 31-37.

502. Tekin M., Duman T., Bogoclu G. et al. Frequency of mtDNA Al555G and A7445G mutations among children with prelingual deafness in Turkey // Eur J Pediatr. -2003. V.162(3). - P.154-158.

503. Tekin M., Xia X.-J., Erdenetungalag R. et al. GJB2 Mutations in Mongolia: Complex Alleles, Low Frequency, and Reduced Fitness of the Deaf// Annals of Human Genetics. 2010. - V.74. - P.155-164

504. Tessa A., Giannotti A., Tieri L. et al. Maternally inherited deafness associated with a T1095C mutation in the mDNA European Journal of Human Genetics. 2001. - V. 9 (2). - P. 147-149.

505. Teubner B., Michel V., Pesch J. et al. Connexin30 (Gjb6)-deficiency causes severe hearing impairment and lack of endocochlear potential // Hum Mol Genet. -2003. V. 12(1). -P.13-21

506. Thônnissen E., Rabionet R., Arbonès M. L. Human connexin26 (GJB2) deafness mutations affect the function of gap junction channels at different levels of protein expression // Hum Genet. 2002. - V. 111. -P.190-197.

507. Thyagarajan D., Bressman S., Bruno C., et al. A novel mitochondrial 12SrRNA point mutation in parkinsonism, deafness, and neuropathy // Annals of Neurology. 2000. - V. 48 (5). - P. 730-736.

508. Tiranti V., Chariot P., Carella F., Toscano A. et al. Maternally inherited hearing loss, ataxia and myoclonus associated with a novel point mutation in mitochondrial tRNASer(UCN) gene // Hum Mol Genet. 1995. - 4(8). - P.1421-1427.

509. Toompuu M., Yasukawa T., Suzuki T. The 7472insC mitochondrial DNA mutation impairs the synthesis and extent of aminoacylation. of tRNASer(UCN) but not its structure or rate of turnover // J. Biol*. Chem.-2002.- № 277.- P. 22240- 22250.

510. Torroni A., Cruciani F., Rengo C. et al. The A1555G mutation in the 12S rRNA gene of human mtDNA: recurrent origins and founder events in families affected by sensorineural deafness // Am J Hum Genet. 1999. -V.65 (5).-P. 1349-1358.

511. Toth T., Kupka S., Haack S. et. al. GJB2 Mutations in Patients with Non-Syndromic Hearing Loss from Northeastern Hungary // Human mutation 2004. - № 721. P. 1-8.

512. Toth T., Kupka, S., Haack B. et al. Coincidence of mutations in différent , connexin genes in Hungarian ; patients // International; Journal of Molecular Medicine; 2007. -V. 20. -P; 3-Î5-321.

513. Tsukada K., Nishio S., UsamifSv; Deafness Gene Study Consortium: A, large cohort , study of GJB2 mutations in Japanese, hearing loss patients // Clin Genet. 2010. - V.78(5) — P.464-70.

514. Usami S., Abe S., Kasai M; et al. Genetic and clinical features of sensorineural hearing loss i associated: with the 1555 mitochondrial mutation. // Laryngoscope. 1997. - V. 107(4). - P. 483-490.

515. Uyguner O., Emiroglu M., Uzumcu A. Frequencies of gap- and tight-junction mutations in Turkish families with autosomal-recessive non-syndromic hearing loss. // Clin Genet. 2003. - V.64 (1). - P.65-69.

516. Uyguner O., Tukel T., Baykal C: et al. The novel R75Q mutation in the GJB2 gene causes autosomal dominant hearing loss and palmoplantarskeratoderma in a Turkish family // Clin Genet. 2002. - V.62. - P. 306309. ^

517. Vahava O., Morell R., Lynch E.D. et al; Mutation in transcription factor POU4F3 associated with inherited progressive hearing loss in humans // Science- 1998.- Vol. 279:- № 5358.- P. 1950- 1954;

518. Van Camp G., Coucke P., Bâlemans W. et al. Localization of a gene for non-syndromic hearing loss (DFNA5) to chromosome 7p 15. // Hum. Mol. Genet. 1995. -V. 4(11).-P; 2159-2163;

519. Van Camp G., Smith RJ. Maternally inherited hearing impairment // Clin Genet. 2000. - V. 57(6). - P. 409-414.

520. Van Camp G., Willems P.G., Smith RJ. et. al. Nonsyndromic hearing imparment: unparalleled heterogenety // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V.60. P. 758-764.

521. Van Camp, G., Smith, R. Hereditary Hearing Loss Homepage (2009). http://webhost.ua.ac.be/hhh/

522. Van den Ouweland J., Lemkes H., Ruitenbeek W. et. al. Mutation in mitochondrial (UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness // Nature Genet. 1992. - Vol. 1. - P. 368-371.

523. Van Laer L., Coucke P., Mueller R.F. et. al. A common founder for the 35delG GJB2 gene mutation in connexin 26 hearing impairment // J. Med. Genet. -2001. V.38.-P.515-518.

524. Vandebona H., Mitchell P., Manwaring N. et al. Prevalence of mitochondrial 1555A—>G mutation in adults of European descent // N Engl J Med. 2009. - V. 360(6). -P.642-644.

525. Verhoeven K., Ensink R.J.H., Tiranti V. Hearing impairment and neurological dysfunction associated with a mutation in the mitochondrial tRNASer(UCN) gene // Eur. J. Hum. Genet. 1999.- Vol.7.- P. 45- 51.

526. Verhoeven L., Van Laer K., Kirschhofer P.K. et al. Mutations in the human alpha-tectorin gene cause autosomal dominant non-syndromic hearing impairment // Nat. Genet. 1998. V. 19. - P. 60- 62.

527. Vetter D.E., Mann J.R, Wangemann P. et al. Inner ear defects induced-by null mutation of the isk gene. // Neuron. 1996. -V. 17. - P. 1251-1264.

528. Vialettes B.H, Paquis-Flucklinger V, Pelissier J.F. Phenotypic expression of diabetes secondary to a T14709C mutation of mitochondrial DNA. Comparison with MIDD syndrome (A3243G mutation): a case report. //Diabetes Care. 1997.- № 20.- P. 1731- 1737.

529. Vivero R. J, Fan K, Angeli S. et al. Cochlear implantation in common forms of genetic deafness // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2010. -V.74(10).-P.l 107-1112.

530. Vohwinkel K. H. Keratoma hereditarium mutilans // Arch. Derm.-1929.-V. 158.-P. 354-364,.

531. Wang H-L, Chang W-T, Li A. et. al. Functional analysis of connexin-26 mutants associated with hereditary recessive deafness // Journal of Neurochemistry. 2003. V.84. - P. 735-742.

532. Wang Q, Li R, Zhao H. et al. Clinical and molecular characterization of a Chinese patient with auditory neuropathy associated with mitochondrial 12S rRNA T1095C mutation // American Journal of Medical Genetics. -2005. V.133A(1). - P. 27-30.

533. Wang Y-C., Kung C-Y., Su M-C. et. al. Mutations of Cx 26 gene (GJB2) for prelingual deafness in Taiwan // European J. of Hum. Genet. -2002. -V10. P. 495-498.

534. Wangemann P., Liu J., Marcus D.C. Ion transport mechanisms responsible for K+ secretion and the transepithelial voltage across marginal cells of stria vascularis in vitro // Hear. Res.- 1995.- № 84.- P. 19- 29.

535. Wattanasirichaigoon D., Limwongse C., Jariengprasert C., et al. High prevalence of V37I genetic variant in the connexin-26 (GJB2) gene among non-syndromic hearing-impaired and control Thai individuals // Clin Genet. 2004. - Vol. 66, № 5. - P. 452-460.

536. Wayne S., Robertson N.G., DeClau F. et al. Mutations in the transcriptional activator EYA4 cause late-onset deafness at the DFNA10 locus. // Hum. Mol. Genet. 2001. - V. 10(3). - P. 195-200

537. Weber J.L., Wong C. Mutation of human short tandem repeats // Mol. Genet. 1993. - V.2. - P. 1123-1128.

538. Welch K.O., Marin R.S., Pandya A., Arnos K.S. Compound heterozygosity for dominant and recessive GJB2 mutations: Effect on phenotype and review of the literature // Am J Med,Genet Part A. 2007. -V.143A. - P. 1567-1573.

539. Wenzel K., Manthey D,, Willecke K. et al. Human gap junction protein connexin 31: molecular cloning and expression analysis. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 248. - P. 910-915.

540. Wertelecki W., Superneau D.W. A genetic services microcomputer data base. Part I. Design and implementation // Alabama J. Med. Sci. 1987.- -Vol.24.-P. 281-289.

541. Weston M.D., Eudy J.D., Fujita S. Genomic structure and identification of novel mutations in usherin, the gene responsible for Usher syndrome type Ha // Am. J. Hum. Genet. -2000. -№ 66.- P. 1199- 1210.

542. Weston M.D., Keiley P.M., Overbeck L.D., et al. Myosin VIIA mutation screening in 189 Usher syndrome type 1 patients // Am. J. Hum. Genet.- 1996.- Vol. 59.- № 5.- P. 1074- 1083.

543. White T.W., Bruzzone R., Paul D.L. The connexin family of intercellular channel forming proteins // Kidney Int. 1995. - V.48. -P.l 148-1157.

544. White T.W., Deans M.R., Kelsell D.P. et al. Connexin mutations and deafness letters. //Nature. 1998. - V. 394. - P. 630-631.

545. White T.W., Sellitto C., Paul D.L. et al. Prenatal lens development in connexin43 and connexin50 double knockout mice // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. - V. 42. - P. 2916- 2923.

546. White T.W., Srinivas M., Ripps H., et al. Virtual cloning, functional expression, and gating analysis of human соппехіпЗ 1.9 // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. -V. 283. - P.960- C970.

547. Wigley J. E. M. A case of hyperkeratosis palmaris et plantaris associated with ainhum-like constriction of the fingers // Brit. J. Derm. -1929.-V. 41.-P. 188-191, 1929.

548. Wilch E, Azaiez H, Fisher RA, Elfenbein J, Murgia A, et al. A novel DFNB1 deletion allele supports the existence of a distant cis-regulatory region that controls GJB2 and GJB6 expression // Clin Genet. 2010. -V.78. -P. 267-274.

549. Wilcox E.R., Burton Q.L., Naz S. et al. Mutations in the gene encoding tight junction claudin-14 cause autosomal recessive deafness DFNB29. //Cell. -2001.- V. 104(1).-P. 165-172.

550. Wilcox S., Saunders K., Osborn A. et al. High frequency hearing loss correlated with mutations in the GJB2 gene. // Hum. Genet. 2000. - V. 106. -P. 399-405.

551. Wiley S. Higher brain functions of GJB2-associated deafness // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2007. - V.71(3). - P. 513-514.

552. Wilgoss A., Leigh I., Barnes M. R. et al. Identification of a novel mutation R42P in the gap junction protein beta-3 associated with autosomal dominant erythrokeratoderma variabilis. // J. Invest. Derm. 1999. - V. 113. -P. 1119-1122.

553. Willems P. Genetic causes of hearing loss // The New England Journal of Medicine 2000. - V. 342. - № 15. - P. 1101-1109.

554. Winter R.M., Baraitser M., Laurence K.M. et al. The Weissenbacher-Zweymiiller, Stickler, and Marshall syndromes: further evidence for their identity //Am J Med Genet. 1983. - V.16(2). -P. 189-199.

555. Wiszniewski W., Sobieszczanska-Radoszewska L., Nowakowska-Szyrwinska E., et al. High frequency of GJB2 gene mutations in Polish patients with prelingual nonsyndromic deafness // Genet Test. 2001. - V. 5(2).-P. 147-148.

556. Wu B.L., Lindeman N., Lip V. et al. Effectiveness of sequencing connexin 26 (GJB2) in cases of familial or sporadic childhood deafness referred for molecular diagnostic testing // Genet Med. 2002. - V.4(4). - P. 279-288.

557. Xia J.H., Deng H., Feng Y., et al. A novel locus for autosomal dominant nonsyndromic hearing loss identified at 5q31.1-32 in a Chinese pedigree // J Hum Genet. 2002. - V.47(12). - P. 635-40.

558. Xiang M., Gao W.Q., Hasson T., Shin J. Requirement for Brn-3c in maturation and survival, but not in fate determination of inner ear hair cells. // Develop. 1998. V. 125. P. 3935-3946.

559. Xiao S., Yu C., Chou X. et al. Dentinogenesis imperfecta 1 with or without progressive hearing loss is associated with distinct mutations in DSPP.// Nat. Genet. 2001. - V. 27(2). - P. 201-204.

560. Xiao Z., Xie D. GJB2 (Cx26) gene mutations in Chinese patients with congenital sensorineural deafness and a report of one novel mutation // Chin. Med. Journal. 2004. - Vol.-l 17.'- №-12. P. 1797-1801.

561. Xing G., Chen Z., Cao X. Mitochondrial rRNA and tRNA and hearing function // Cell Research- 2007.- № 1.- P. 1- 13.

562. Xing G., Chen Z., Wei Q., et al. Maternally inherited non-syndromic hearing loss associated with mitochondrial 12S rRNA A827G mutation in a Chinese family // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2006. - V. 344 (4). - P. 1253-1257.

563. Yaeger D., McCallum J., Lewis K. et al. Outcomes of clinical examination and genetic testing of 500 individuals with hearing loss evaluated through a genetics of hearing loss clinic //Am. J Med Genet A. -2006. V. 140. - P.827-836.

564. Yan D. Liu X. Z. Genetics and pathological mechanisms of Usher syndrome // Journal of Human Genetics. 2010. -V. 55. P. 327-335.

565. Yan D., Ke X., Blanton S. H. et al. A novel locus for autosomal dominant non-syndromic deafness, DFNA53, maps to chromosome 14ql 1.2-ql2 // J Med Genet. 2006. - V. 43. - P. 170-174.

566. Yan D., Ouyang X., Patterson D: M., et al. Mutation analysis in the long isoform of USH2Ain American patients with Usher syndrome type II // J. Hum. Genet. 2009. - V. 54. - P. 732-738.

567. Yan D., Park H.J., Ouyang X.M., et al. Evidence of a founder effect for the 235delC mutation of GJB2 (connexin 26) in east Asians // Hum Genet. -2003.-Vol. 114.-P. 44-50.

568. Yao Y. G., Kong Q. P., Salas A., Bandelt H., J. Pseudomitochondrial genome haunts disease studies // Journal of Medical Genetics. 2008. - V. 45 (12).-P. 769-772.

569. Yao Y.G., Salas A., Bravi C.M., Bandelt H.J/ A reappraisal of complete mtDNA variation in East Asian families with hearing impairment //Hum. Genet.- 2006.- Vol. 119.- № 5.- P. 505-515.

570. Yilmaz A., Menevse S., Bayazit Y. et al. Two Novel Missense Mutations in the Connexin 26 Gene in Turkish Patients with Nonsyndromic Hearing Loss // Biochem Genet. 2010. - V. 48. - P.248-256.

571. Yoshida M., Shintani T., Hirao M., et al. Aminoglycoside-induced hearing loss in a patient with the 961 mutation in mitochondrial DNA // Journal for Oto-Rhino-Laryngology and its Related Specialties. 2002. - V. 64 (3).-P: 219-222.

572. Yount, E.A. Conneally P.M. Gersting J.M. Applications of the MEGADATS database system in medical genetics // Am. J. Med. Genet. -1987.-Vol. 26.-P. 331-335.

573. Yum S. W., Zhang J., Scherer S. S. Dominant connexin26 mutants associated with human hearing loss have trans-dominant effects on connexin30 // Neurobiology of Disease. 2010. -V. 38. - P.226-236.

574. Zelante L., Gasparini P., Estivill X. et al. Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterranean. // Hum. Mol. Genet 1997. - V. 6. - P. 1605-1609.

575. Zeviani M:, Muntoni F., Savarese N. A MERRF/MELAS overlap syndrome associated with a new point mutation in the mitochondrial DNA tRNALys gene // Eur. J. Hum. Genet.- 1993.- № 1.- P. 80- 87.

576. Zhang Y., Tang W., Ahmad S. et. al. Gap junction-mediated intercellular biochemical coupling in cochlear supporting cells is required for normal cochlear functions // PNAS 2005. - Vol.102. - № 42. P. 1520115206.

577. Zhao H.B., Kikuchi T.} Ngezahayo A., White T.W. Gap junctions and cochlear homeostasis // J. Membr. Biol. 2006.- № 209.- P. 177- 186.

578. Zheng J., Shen W., He D. Z. Z. et al. Prestin is the motor protein of cochlear outer hair cells // Nature. 2000. - V. 405. - P. 149-155.

579. Zoll B., Petersen L., Lange K., et. al. Evaluation of Cx26/GJB2 in German hearing impaired persons: mutation spectrum and detection of disequilibrium between M34T (c.101>C) and -493dell0 // Human Mutation. -2002.-V.569. P. 1-9.

Информация о работе

Джемилева, Лиля Усеиновна
доктора медицинских наук
Москва, 2011
ВАК 03.02.07

Диссертация

Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы