Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Молекулярно-генетические и биохимические показатели состояния микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у женщин с репродуктивной патологией в Республике Башкортостан

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетические и биохимические показатели состояния микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у женщин с репродуктивной патологией в Республике Башкортостан"

На правах рукописи

Исхакова Гульназ Минулловна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТОЯНИЯ МИКРОСОМАЛЬИОЙ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У ЖЕНЩИН С РЕПРОДУКТИВНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

03 00 04 - биохимия 03 00 15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 4 МАЙ 2007

Уфа-2007

003060164

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор Викторова Татьяна Викторовна доктор медицинских наук, профессор Галимов Шамиль Нариманович

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Гильманов Александр Жанович доктор биологических наук, профессор Хуснутдинова Эльза Камилевна

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 30 мая 2007 г в « » часов на заседании диссертационного совета Д 208 006 03 при ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава»

Автореферат разослан <<^>> апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ГХ Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Репродуктивная патология включает ряд состояний, связанных с нарушением процессов естественного зачатия и вынашивания плода, что является одной из серьезных проблем современной медицины В структуре репродуктивной патологии лидирующее место занимают бесплодие и привычное невынашивание беременности

Бесплодие - это невозможность зачатия после, как минимум, одного года регулярной половой жизни [803, 2002] Частота бесплодных браков в России составляет 15-17% и имеет тенденцию к росгу [Рудакова ЕБ и др , 2004], в связи с чем проблема бесплодия приобретает государственное значение Различают женское, мужское и сочетанное бесплодие По разным данным частота женского бесплодия составляет от 47,5% до 60% [Кулаков, В И , 2002,] При первичном женском бесплодии у больной в анамнезе беременности отсутствуют При вторичном бесплодии имевшиеся в прошлом беременности закончились родами, абортом или внематочной беременностью, после чего беременность не наступала [Айламазян ЭК и др , 2005] Если зачатие и беременность наступают, но заканчиваются каждый раз выкидышем, то это неспособность к вынашиванию [Айламазян ЭК и др, 2005] Частота невынашивания беременности в РФ остается высокой и составляет от 10 до 25% от количества всех беременностей [Аржанова ОН и др , 2004]

Формирование репродуктивного здоровья человека начинается задолго до его рождения и зависит от множества факторов Не вызывает сомнения, что, наряду с внешнесредовыми факторами, в развитие нарушений репродукции вносит вклад наследственная предрасположенность и сложная система взаимодействия между генотипом и окружающей средой [Сивочалова О В , 2005]. Принимая во внимание важную роль экзогенного воздействия и индивидуальной предрасположенности в формирование репродуктивной патологии, данное состояние следует рассматривать как многофакторный процесс [Измеров Н Ф и др , 2002]

Согласно современным представлениям, в основе многообразных механизмов патологического действия ксенобиотиков на организм человека лежит их способность нарушать фундаментальные биохимические процессы, составляющие основу жизнедеятельности биосинтез белка, тканевое дыхание, окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов [Зенков НК, 2001, 1997] Исследования последних лет показали, что

ключевую роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе репродуктивной патологии, играет накопление активных форм кислорода и оксидативный стресс, развивающийся в результате дисбаланса между монооксигеназной системой и системой антиоксидантной защиты организма [Кулинский В И, 1999, Баранов ВС и др, 2000] В этой связи целесообразным представляется изучение соответствующих генетических и биохимических механизмов, задействованных в формировании репродуктивной патологии у женщин, проживающих в Республике Башкортостан

Цель исследования

Оценить значимость генетических и биохимических показателей микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты в формировании репродуктивной патологии у женщин, проживающих в Республике Башкортостан

Задачи исследования

1 Сформировать коллекцию образцов ДНК больных с репродуктивной патологией, проживающих в Республике Башкортостан

2 Проанализировать полиморфные локусы гена микросомальной монооксигеназной системы СУР1А1 у женщин с репродуктивной патологией

3 Охарактеризовать полиморфные локусы генов ферментов антиоксидантной защиты СБТМ!, 6'5777, СОТТЧ, СРХ1, САГ, N001 у женщин с репродуктивной патологией

4 Провести анализ ассоциации генетических вариантов с различными нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное

бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности)

5 Оценить состояние прооксидантно-антиоксидантного баланса (ТБК-реагирующие продукты, глутатионпероксидаза, супероксидцисмутаза, общая антиоксидантная активность) у женщин с первичным бесплодием

6 Провести сравнительный анализ генетических и биохимических показателей антиоксидантной защиты у женщин с патологией репродукции

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ полиморфизма генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у женщин с нарушением репродукции и установлена ассоциация аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных локусов генов СУР1А1, ОЛ'777, ОЗТРI с повышенным риском развития бесплодия и привычною невынашивания беременности

Установлены особенности прооксидантно-антиоксидантного баланса у женщин с бесплодием, характеризующиеся повышением концентрации ТБК-реагирующих продуктов и снижением содержания общих антиоксидантов и активности супероксиддисмутазы

Практическая значимость

Показана возможность использования в качестве генетических маркеров полиморфных вариантов генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты для своевременной диагностики и профилактики предрасположенности к нарушениям репродукции

Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе для обучения студентов биологических и медицинских факультетов ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей общей практики

Основные положения, выносимые на защиту 1 Риск развития репродуктивных нарушений ассоциирован с

полиморфными локусами генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты

2 Для больных с репродуктивной патологией выявлена протективная значимость генотипа *АА, гаплотипа *1А гена СУР1А1, ассоциированных с пониженным риском развития заболеваний репродуктивной системы

3 Изучена ассоциация полиморфных вариантов генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты с нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности)

4 Показано, что у женщин с первичным бесплодием уровень ТБК-РП выше по сравнению с контролем, а содержание общих антиоксидантов и активность супероксиддисмутазы существенно ниже по сравнению с контрольной группой

5 При исследовании уровня активности глутатионпероксидазы в зависимости от генотипа гена вРХ1 достоверные различия не выявлены Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу Городского центра планирования семьи и репродукции при роддоме №4 г Уфы, в учебный процесс на кафедрах биологии, акушерства и гинекологии №2 и лабораторной диагностики ИПО БГМУ

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы были представлены на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2006), Европейской конференции по генетике человека (Амстердам, 2006), Всероссийской научной конференции «Вопросы морфологии», посвященной 100-летию со дня рождения проф С 3 Лукманова (Уфа, 2006), межкафедральном заседании с участием кафедр биологии, биологической и биоорганической химии, акушерства и

гинекологии, лабораторной диагностики ИПО БГМУ (Уфа, 2007), межлабсраторных семинарах ИБГ УНЦ РАН (Уфа, 2007)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Объем н структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов Количественный материал представлен в 22 таблицах, работа иллюстрирована 12 рисунками, список литературы содержит 229 ссылок, включающих 74 источника отечественной и 155 источников зарубежной литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Материалом для биохимического исследования послужили образцы крови женщин с бесплодием (N=65) и контрольной группы (N=50) Молекулярно-генетический анализ проведен у 240 женщин с репродуктивной патологией в возрасте от 20 до 54 лет, из них 111 — с первичным бесплодием, 80 - со вторичным бесплодием, 49 - с привычным невынашиванием беременности Забор крови производился в отделениях Республиканского перинатального центра (г Уфа), Городского центра планирования семьи и репродукции при роддоме №4 (г Уфа), роддома №8 (г Уфа), Медсанчасти ОАО «Салаватнефтеоргсинтез» (г Салават), горбольницы №3 (г Стерлитамак) с информированного согласия больных Клиническое обследование больных проводилось акушерами-гинекологами Контрольную группу составили 265 практически здоровых неродственных фертильных женщин, подобранных с учетом возраста и этнической принадлежности

Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольно-хлороформной экстракции с небольшими модификациями [Mathew С С , 1984]

Полиморфизм генов CYP1A1 (A2455G, Т3801С), GST'PI(A313G, С341Т), GPX1 (Prol97Leu), CAT (-262С/Т, С1167Т), NQOl (С609Т) исследовали

методом ГТДРФ-анализа (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) Для изучения делении генов GSTMI, GSTT1 применяли метод ПЦР

ТБК-реагирующие продукты определяли в сыворотке крови с помощью стандартного тест-набора фирмы «АгатМед» (Россия) Общие антиоксиданты определяли в сыворотке крови, супероксиддисмутазу и глутатионпероксидазу — в цельной гепаринизированной крови колориметрическим методом с помощью стандартных тест-наборов фирмы "Randox Laboratories" (Великобритания)

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программ STATISTICA v 6 О, BIOSYS-2, BIOSTAT (Primer of Biostatistics version 4 03), RxC, а также Microsoft Access, Microsoft Excel Для сравнения средних величин совокупностей использовали t-критерий Стъюдента Разницу в распределении частот генотипов между группами определяли по критерию %2 [RofTD F et al, 1989] Силу ассоциации маркеров с риском развития репродуктивной патологии оценивали в значениях показателя отношения шансов (odds ratio, OR) [Schlesselman J, 1982] Различия считали достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Анализ анамнестических данных женщин с репродуктивной патологией Результаты проведенного комплексного исследования женщин с репродуктивной патологией показали, что наибольшую группу составили пациентки в возрасте от 25 до 35 лет, на долю которых приходилось 60,5%

Анализ социального положения выявил, что в группе женщин с репродуктивной патологией на долю учащихся приходилось 33 человека (13,8%), рабочих - 95 (39,6%), служащих - 81 (33,7%), не работающих - 31 (12,9%) В контрольной группе доля учащихся составила 10,9%, рабочих -40,2%, служащих — 34,5%, не работающих — 14,4% Изучение наследственности показало, что у 19,6% женщин с репродуктивной патологией имеются близкие родственники, страдающие бесплодием или привычным невынашиванием беременности, мать, сестры или тети В анамнезе супруга тяжелая соматическая патология отсутствует, показатели спермограммы в пределах нормы

В структуре гинекологических заболеваний и группе женщин с репродуктивной патологией и в контроле преобладали воспалительные процессы матки (25,6% и 20,6%, соответственно), придатков (38,0% и 32,4%, соответственно), а также вагиниты различной этиологии (66,8% и 62,2%, соответственно).

Одну из причин нарушения фертильности связывают с прерыванием первой беременности медицинским абортом, однако не все эти женщины становятся бесплодными. Так, в нашей исследуемой группе частота женщин со вторичным бесплодием, прервавших первую беременность медицинским абортом, значительно меньше таковых из контрольной группы (43,75% и 71,03%, соответственно).

Анализ полиморфньи вариантов генов ферментов микросомальиой монооксигеназной системы я анткоксидантной защиты

Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса А2455С гена СУР1А1 выявил статистически значимые различия между общей шборкой больных и контрольной группой (хг=7,74; Р-0,02) (Рис. 1).

АА Аа А й

Рис, 1. Распределение частаг генотипов и аплелей полиморфного локуса ■\2455G гена СУР/А/ у больных с репродуктивной патологией и в контроле.

Несмотря на то, что в обеих группах чаще встречался генотип ДА, доля лиц с данным генотипом в контроле оказалась значительно выше, чем среди

больных (х;=6,22; Р—0,013). Как следует из представленных результатов, гетерозиготный генотип АО почти в 2 раза чаще встречался у больных (12,95%), по сравнению с контрольной группой (6,93%) (ОЯ=2,00; С1 1,01-3,98). Обращает на себя внимание относительно высокая частота гомозиготного по мутации генотипа СЮ у больных с репродуктивной патологией, равная 2,23%, против 0,43% в контроле (СЖ=5,25). Анализ частоты аллелей гена СУР!А! также продемонстрировал значительные различия между группой больных и контролем за счет преобладания у больных мутантного аллеля О (^-=8,16, РЮ,005; 011=2,35; С1 1,28-4,35).

Выявлены существенные различия между изученными нозологическими формами репродуктивной патологии и контролем (Рис. 2).

О первичное Ёеспподчв ■ о гог'ич н бееппедиг-О Прнанчнол р > , и Г( к

Аа Ай йа

генотипы г« и а СУР 1*1 <Л24£ДО)

Рис. 2. Распределение частот генотипов полиморфного л о куса А24550 гена СУР1А1 в группе женщин с репродуктивной патологией в зависимости от нозологической формы заболевания.

Так, генотип АО достоверно чаще встречался в группе пациенток со вторичным бесплодием, составив 15,58%, против 6,93% в контроле (;г-4,24, Р-0,04), Показатель отношения шансов при этом составил 2,48 (С( 1,04-5,89). Генотип Ой встречался с частотой 2,86% среди женщин с первичным

бесплодием, 2,38% при привычном невынашивании беременности и 1,30% при вторичном бесплодии

При изучении распределения частот генотипов полиморфного локуса Т3801С гена СУР1А1 статистически значимые различия между общей выборкой больных, нозологическими формами заболевания и контрольной группой не были выявлены (у„2=0,22, Р=0,90)

Сравнительный анализ распределения частот гаплотипов гена СУР1А1 выявил статистически достоверные различия между общей выборкой больных и контрольной группой (х2=16,41, Р=0,001) (Табл 1)

Таблица 1 - Распределение частот гаплотипов1 гена СУР1А1 у больных с

репродуктивной патологией и в контрольной группе

^Группы Гаплоч типы Больные Контроль X2 Р СЖ С1%

N. р.^Бр С1% N. р^ СЛ%

*1А 349 79,32±1,93 (75,23-83,01) 343 84,90±1,78 (81,03-88,25) 4,08 0,04 0,68 0,47-0,99

*2А 53 12,05±1,55 (9,15-15,46) 44 10,89±1,55 (8,03-14,34) 0,17 0,68 1,12 0,72-1,75

*2С 32 7,27=1,24 (5,03-10,11) 7 1,73±0,65 (0,70-3,54) 13,44 0,001 4,45 1,85-11,19

*2В 6 1,36±0,55 (0,50-2,94) 10 2,48±0,77 (1,19-4,50) 0,87 0,35 0,55 0,18-1,64

Примечание номенклатура гаплотипов для гена СТР1А1 *1А - 2455А/3801Т,

*2А- 2455А/3801С, *2С - 24550/3801Т, *2В - 2455С/3801С

Гаплотип *2С сохранил свою возможную рисковую значимость для каждой нозологической формы заболевания, о чет свидетельствуют высокие показатели отношения шансов относительно контроля (Рис 3)

- _____ , .

О неравно* öeoiiFTq^^e a EIIQpU ■■ ',<• 64СПЖ1ДИЧ □ opwat^iHoa '■ ^.< .'v.i □ KfiHTjMrV

OR=3,6ï

....

OR=S,05

~ OR=4,48

1 В П г* /

'2Л ГЯ ПЛОТИШЬ г»и *гс -г в a CYP1A1

Рис. 3. Распределение частот г аплогинов гена СУР1А1 в группе женшин с репродуктивной патологией в зависимости от нозологической формы заболевания.

При исследовании делении гена ОВТМ1 в выборке больных и в контрольной группе ассоциации с заболеванием не выявлено (х'-ОЛЗ; р-0,72).

Сравнительный анализ полиморфизма гена СЗТТ! выявил достоверное повышение частоты делении гена (75777 в общей выборке женщин с репродуктивной патологией по сравнению с контролем (36,53% и 21,21%, соответственно, у^~\2.\Су. р''0,002) (Табл.2). Высокий показатель отношения шансов позволяет рассматривать делению гена С8ТТ1 в качестве генетического маркера, ассоциированного с повышенным риском развития репродуктивной патологии.

Таблица 2 - Частота генотипов д ел ешю иного полиморфизма гена С$ТТ1 среди

жекиАин с репропуктш*.ной патологией и г контрольной группе

Хруппы Геко\ типы \ Больные {N=21 Контроль (N=231) X1 P OR CI%

Nj Ci % N, Pi^S,,. Cl%

normal ¡30 63.47i3,25 (56,72-69,8 5) 182 78,79±2,69 (72,95-83,88) 12,16 0,001 0,47 0,30-0,73

deletion 80 36,53 ±3.25 (30,1 5-43.28) 49 21,21±2,69 (16,12-27,05) 2,14 1,38-3,32

Различия r распределена частот генотипов у женщин с первичным и вторичным бесплодием, привычным невынашиванием беременности и контрольными данными также оказались достоверными (Рис. 4). Показатель отношения шансов при всех трех нозологических формах заболевания оказался высоким, достигнув максимального значения при привычном невынашивании беременности (OR=2,20; С1% 1,04 4,65), при первичном бесплодии OR=2,12 (01% 1,23-3,68), при вторичном бесплодии OR=2,12 (01% J,17-3.86).

Рис, 4. Частота генотипов делеционного полиморфизма гена 05777 и группе женщин с различной нозологической формой заболевания.

Статистический анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного 1 о кус а АЗ 130 гена ОЗТР! не выявил существенных различий между общей выборкой больных с репродуктивной патологией и контрольной группой <хг=4,К4; Р 0,09).

Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группой больных с репродуктивной патологией и контролем, нами выявлена рисковая значимость гомозиготного по мутации генотипа 00 лля больных со вторичным бесплодием (Рис. 5).

да д^з ое

- СI. о 7 и ,--111 {А Э1Л ОI

Рис. 5. Распределение частот генотипов полиморфного локуса АЗ 130 гена ОЗТР/ в зависимости от теологической формы заболевания.

Так, генотип ОО с наиболее высокой частотой выявлялся у пациенток со вторичным бесплодием, составив 10,0%, что существенно превышает контрольный уровень, равный 3,14% (х1-4,89; Р=0,027). Соответственно, показатель отношения шансов ПК составил 3,43 (С1 % 1,12-10,48), что позволяет отнести мутантный генотип СЮ к фактору риска развития вторичного бесплодия. При первичном бесплодии и привычном невынашивании беременности частота гомозиготных по мутации генотипов составила 5,41% и 4,08%, соответственно.

Изучение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса С341Т гена О'^'ТР I не показало статистически достоверных различий между общей выборкой больных и контрольной группой (х1=3,21; Р=0,201). Генотип СС чаще встречался как в группе женщин с репродуктивной патологией, так и в группе контроля. Гетерозиготный генотип превалировал и группе больных, составив 24,14% против !7,39% в контроле. При анализе распределения частот генотипов в зависимости от нозологической формы репродуктивной патологии не выявлено достоверных различий между исследуемыми группами и контролем.

Как видно из табл 3, изучение распределения частот гаплотипов гена бЭТТ5/ выявило статистически достоверные различия между общей выборкой больных и контрольной группой (хг=13,75, Р=0,004)

Таблица 3-Распределение частот гаплотипов1 гена ОБТРI у больных с

репродуктивной патологией и в контрольной группе

ХГруппы Больные Контроль

Гаплоч N. р,±5л С1% N. р^Бр. С1% X2 Р (Ж С1%

типы

296 332 0,61

*А 63,79±2,23 (59,24-68,17) 74,11 ±2,07 (69,79-78 10) 10,83 0,002 0,46-0,83

105 67 1,66

*В 22,63±1,94 (18,90-26,71) 14,96±1,68 (11,78-18,60) 8,28 0,005 1,17-2,37

18 20 0,86

*с 3,88±0,90 (2,32-6,06) 4,46±0,98 (2,75-6,81) 0,08 0,783 0,43-1,73

45 29 1,55

*0 9,7011,37 (7,16-12,76) 6,47±1,16 (4,38-9,16) 2,76 0,097 0,93-2,59

Примечание номенклатура гаплотипов для гена ОБТР1 А - 313А/341С, В -

3130/341С, С-313С/341Т, Б-313А/341Т

В результате исследования установлена возможная прогностическая значимость для 2-х гаплотипов Протективное значение имеет гаплотип *А, для которого показатель отношения шансов составил 0,61 (С1 % 0,46-0,83) Рисковая значимость установлена для гаплотипа *В при показателе отношения шансов 1,66 (С1 % 1,17-2,37)

Как показано на рис 6, гаплотип *В достоверно чаще встречался у женщин с первичным бесплодием (х2=5,78, Р=0,017) и при привычном невынашивании беременности (х2=4,60, Р=0,032) по сравнению с контрольной группой Помимо этого, для женщин с первичным бесплодием показана возможная рисковая значимость гаплотипа который встречался с частотой 11,68%, против 6,47% в контроле (х2=4,57, Р=0,033)

ОЯ=1,69

ОН=1,84

3 первичное I е-пэричное бесплодие

=] ГЙИВЫЧН04

ийвынашиванкЮ Счре меч нос™

□ контроль

I "ПЛОТИПЫ ОЗТР1

Рис, 6. Распределение частот гаплотипов гена С5ТР1 в группе женщин с репродуктивной патологией в зависимости от нозологической формы.

Анализ полиморфного л а куса С593Т (Рго197Ьеи) гена ОРХ1 не показал статистически достоверных различий между выборкой больных с репродуктивной патологией и контрольной группой, а также е зависимости от нозологической формы заболевания.

Изучение распределения частот аллелей, ген от к по в и гаплотипов полиморфных локусов С1167Т и -262СУГ гена САТ не выявило статистически достоверных различий между общей выборкой больных и контролем, а также в зависимости от нозологической формы заболевания. Следует отметить, что частота гаплотипа САТ* 2 при первичном бесплодии встречалась существенно чаще, чем в контрольной группе (СЖ=1,57; С! 1,02-2,41),

Изучение распределения частот генотипов полиморфного локуса С609Т гена N<201 не показало статистически достоверных различий между общей выборкой больных и контрольной группой и в зависимости от нозологической формы репродуктивной патологии.

Полученные результаты раскрывают некоторые аспекты гег/етнки репродуктивной патологии и свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения полиморфизма генов, вовлеченных в патогенез первичного и вторичного бесплодия, привычного невынашивания беременности, с целью

выявления генетических маркеров предрасположенности к данным заболеваниям.

Оценка прооксидантно-антиаксидатггяоп) баланса у женщин с репродуктивной патологией

В генезе бесплодия выделяют различные факторы, однако определенное значение имеют и метаболические нарушения, сопряженные с нарушением процессов свободнорадикал ьного окисления. О состоянии свободно-радикальных процессов у женщин с первичным бесплодием судили по содержанию вторичных продуктов липопероксидацни (ТБК-реагирующих продуктов), общей ангиокислительной активности как показателя неферментативного звена антиоксидантной защиты, активности Супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, катализирующих последовательные этапы энзиматической элиминации активных форм кислорода.

Результаты обследования лиц контрольной группы соответствуют в основном среднестатистическим показателям для здоровых женщин, приведенным в справочной и научной литературе. В то же время у больных с репродуктивной патологией наблюдалось статистически значимое повышение уровня 7ТЖ-РП по сравнению с контролем (р<0,05). Накопление вторичных продуктов ПОЛ в сыворотке крови оказалось более характерно для женщин с первичным бесплодием, что свидетельствует об интенсификации свободнорадикальных процессов (Рис. 7).

Рис. 7. Концентрация ТБК-реагирующих продуктов в крови женщин с первичным бесплодием.

При изучении концентрации общих антиоксидантов в сыворотке кровн женщин с первичным бесплодием выявлено достоверное снижение по сравнению с показателями контрольной группой (р<0105), что свидетельствует о напряженности а нт и о к с и дантн о й системы организма (Рис. 8).

—-----„—_

Рис. 8 Концентрация общих антиоксидантов в крови женщин с первичным бесплодием

Ключевую ро;1ь а ф еру с нт глинной аитдаксидантной защите играет супероксиддисмутаза (СОД). При изучении активности супсроксиддисмутазы (Рис. 9) нами обнаружено достоверное снижение этого показателя в выборке женщин с первичным бесплодием по Сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Рис. 9 Активность сулероксиддисмутазы в крови женщин с первичным бесплодием

При изучении активности глутатионпероксидазы (Рис. 10) не выявлено достоверных различий по этому показателю и выборке женщин с первичным бесплодием по сравнению с контрольной группой (р>0,05).

Рис. 10 Активность глутатионпероксидазы в крови женщин с первичным бесплодием

Кроме того, при исследовании уровня активности глутатионпероксидазы в зависимости от генотипа гена GPXI у женщин с первичным бесплодием оказалось, что генотипу Pro/Pro соответствовал показатель активности глутатионпероксидазы, равный 18,76±0,45 ед/г, Pro/Leu — 18,36±0,44 ед/г, Leu/Leu - ¡8,21 ±0,46 ед/г (Рис. 11).

Рис. 11 Изменение активности глутатионпероксидазы в зависимости от генотипа гена ОРХ1 у женщин с первичным бесплодием

В контрольной группе также не были выявлены различия в уровне активности фермента в зависимости от генотипа генотипу Pro/Pro соответствовал показатель активности глутатионпероксидазы, равный 20,28±0,60 ед/г, Pro/Leu - 19,79±0,60 ед/г, Leu/Leu - 19,64±0,60 ед/г

Таким образом, мы предполагаем, что изменение экспрессии гена GPX1, влияющее на активность фермента, может быть обусловлено и другими полиморфизмами в гене

В целом выполненное исследование прооксидантно-антиоксидантного баланса продемонстрировало угнетение отдельных звеньев эндогенной антиоксидантной системы и умеренное усиление окислительных процессов с высокой вероятностью развития яв пений оксидативного стресса у женщин с репродуктивной патологией Снижение уровней СОД и общей антиокислительной активности указывает на возможность истощения естественных антиоксидантных систем при изученной патологии, а также необходимость своевременного выявления и патогенетической коррекции этих нарушений

Полученные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику патогенетических механизмов развития патологии репродукции, но служат важным шагом к пониманию молекулярно-генетических и биохимических основ заболевания и выработки стратегии профилактики бесплодия и привычного невынашивания беременности

ВЫВОДЫ

1 Установлено, что генетическими маркерами, ассоциированными с повышенным риском развития репродуктивных нарушений, являются генотип *AG полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1 (OR=2,00), генотип *0/0 гена GSTT1 (OR=2,14), гаплотип *2С гена CYP1AI (OR=4,45), гаплотип *В гена GSTP1 (OR=! ,66)

2 Выявлено, что больных с репродуктивной патологией протективную значимость имеют генотип *АА полиморфного локуса

/\2455G гена СУР1А1 (011=0,44), гаплотип * IА гена СГР1А1

3 Установлена ассоциация генотипа *0/0 гена ОБТТ!, гаплотипа *2С гена СУР1А1, гаплотипа *В гена О^^ТРI с нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности)

4 Показано, что гаплотип *0 гена С8ТР1 является генетическим маркером, ассоциированным с повышенным риском развития первичного бесплодия (СЖ=1,91) Выявлена ассоциация генотипа полиморфного локуса гена АЗ 13й ОБТР1 у женщин со вторичным бесплодием (ОК=3,43)

5 Обнаружено существенное повышение уровня ТБК-реагирующих продуктов и значительное снижение показателей общей антиоксидантной активности и супероксиддисмутазы у женщин с первичным бесплодием по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об интенсификации перекисного окисления липидов и напряженности антиоксидантной системы организма

6 При исследовании уровня активности глутатионпероксидазы в зависимости от генотипа гена ОРХ1 у женщин с первичным бесплодием достоверные различия не выявлены

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью дополнительной оценки риска развития патологии репродукции рекомендуется генотипирование полиморфных вариантов генов СУР1А1, СБТТ! и С5ТР1 Наличие у индивидов маркерных аллелей, генотипов или гаплотипов по указанным локусам позволяет прогнозировать повышенный риск репродуктивных нарушений и рекомендовать своевременное назначение профилактических мероприятий

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1 Исхакова, Г М Анализ полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков при нарушении репродукции у женщин / Г М Исхакова, Т В Викторова // Вестник РГМУ Материалы I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции - 2006 - №2 -с 376

2 Исхакова, Г М Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у женщин с репродуктивной патологией / Г М Исхакова, Т В Викторова, У Р Хамадьянов // Медицинская генетика - 2006 - Т 5, №8 - с 39-42

3 Исхакова, Г М Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у женщин с привычным невынашиванием беременности / Г М Исхакова, Т В Викторова // Морфологические ведомости Всероссийская научная конференция «Вопросы морфологии», посвященная проф С 3 Лукманову — 2006 -№1-2, приложение№1 —с 114-115

4 Оценка генетического риска развития эндометриоза у женщин в промышленном регионе /ЭФ Абазова, Т В Викторова, Г М Исхакова, Ш Н Галимов // Медицинская генетика Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков (часть I) - 2005 - Т 4, №4. - с 144

5 Хамадьянов, У Р Роль генов биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе нарушений репродуктивной функции у женщин / У Р Хамадьянов, Т В Викторова, Г М Исхакова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии -2006 -Т.5, №4 - с 39-41

6 Iskhakova, G The Importance of the Genes, Responsible for Xembiotics' Biotransformation in the Development of Reproductive Pathology in Women / G Iskhakova, T Victorova // European Journal of Human Genetics, European Human Genetics Conference Amsterdam The Nitherlands -2006, Vol 14, Sup 1 -P 149

Исхакова Гульназ Минулловна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТОЯНИЯ МИКРОСОМАЛЬНОЙ МОНООКСИТЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У ЖЕНЩИН С РЕПРОДУКТИВНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

03 00 04 - биохимия 03 00 15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 27 04 2007 Формат 60x84 1/16 Бумага кеероксная Печать ризографическая Тираж 100 экз Заказ 107 Гарнитура «Times New Roman» Отпечатано с готовых оригинал-макетов в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИПВЕРКО Объем 1,0 пл Уфа, Карла Маркса12/4, т/ф 2727-600, 2729-123

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Исхакова, Гульназ Минулловна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Общая характеристика репродуктивной патологии у женщин

1.2. Генетические аспекты репродуктивной патологии у женщин 17 1.2Л. Роль микросомальной монооксигеназной системы в развитии репродуктивной патологии 18 1.2.2. Роль системы антиоксидантной защиты в развитии репродуктивной патологии

1.3. Состояние прооксидантно-антиоксидантного баланса при репродуктивной патологии у женщин

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1. Выделение ДНК

2.2.2. Проведение полимеразной цепной реакции и ПДРФ-анализа

2.2.3. Проведение электрофореза и визуализация результатов

2.3. Биохимические методы исследования

2.4. Статистические методы обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ результатов анамнестических данных женщин с репродуктивной патологией

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов цитохромов Р-450 с предрасположенностью к репродуктивной патологии у женщин

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной защиты с предрасположенностью к репродуктивной патологии у женщин

3.4. Оценка прооксидантно-антиоксидантного баланса у женщин с репродуктивной патологией

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетические и биохимические показатели состояния микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у женщин с репродуктивной патологией в Республике Башкортостан"

Актуальность темы

По определению Всемирной Организации Здравоохранения «репродуктивное здоровье - это состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а также отсутствие болезней или недугов во всех вопросах, касающихся половой жизни и воспроизводящей потомство системы, ее функций и процессов» [228].

Репродуктивная патология включает ряд состояний, связанных с нарушением процессов естественного зачатия и вынашивания плода, что является одной из серьезных проблем современной медицины [36, 37]. В структуре репродуктивной патологии лидирующее место занимают бесплодие и привычное невынашивание беременности.

Важное медико-социальное значение в условиях современной демографической ситуации приобретает проблема бесплодия. Бесплодие — это невозможность зачатия после, как минимум, одного года регулярной половой жизни [228]. Частота бесплодных браков в России составляет 1517% и имеет тенденцию к росту [25, 34], в связи с чем проблема бесплодия приобретает государственное значение.

Различают женское, мужское и сочетанное бесплодие. По разным данным частота женского бесплодия составляет от 47,5% до 60% [34]. При первичном женском бесплодии у больной в анамнезе беременности отсутствуют. При вторичном бесплодии имевшиеся в прошлом беременности закончились родами, абортом или внематочной беременностью, после чего беременность не наступала [22]. Выделяют несколько форм женского бесплодия [34]: эндокринное (30%), бесплодие на фоне других гинекологических заболеваний (15-20%), трубно-перитонеальное (до 54%), иммунологическое (2-5%). Частой причиной женского бесплодия являются воспалительные заболевания женских половых органов. Наряду с этим имеются супружеские пары, у которых причину бесплодия выяснить не удается, несмотря на самое тщательное их обследование [71].

Если зачатие и беременность наступают, но заканчиваются каждый раз выкидышем, то это неспособность к вынашиванию [22]. Частота невынашивания беременности в РФ остается высокой и составляет от 10 до 25% от количества всех беременностей [5, 20, 52, 57, 168]. Причины невынашивания беременности многочисленны и разнообразны. Часто самопроизвольное прерывание беременности имеет повторяющийся характер, что позволяет предположить наличие постоянно присутствующих, в том числе генетических, факторов, обусловливающих подобное состояние.

Формирование репродуктивного здоровья человека начинается задолго до его рождения и зависит от множества факторов. В современных условиях; наиболее уязвимой в организме оказалась репродуктивная система [33]. Человек подвергается воздействию различных по своей химической природе чужеродных для организма веществ. Существуют физиологические системы, оберегающие наш организм от влияний химических факторов внешней среды. Однако возможности этих механизмов защиты не безграничны. Вследствие этого именно экологические факторы, будучи к тому же управляемыми, привлекают к себе внимание. Не вызывает сомнения, что, наряду с внешнесредовыми факторами, в развитие нарушений репродукции вносит вклад наследственная предрасположенность и сложная система взаимодействия между генотипом и окружающей средой [63]. Принимая во внимание важную роль экзогенного воздействия и индивидуальной предрасположенности в формировании репродуктивной патологии, данное состояние следует рассматривать как многофакторный процесс [33].

Согласно современным представлениям, в основе многообразных механизмов патологического действия ксенобиотиков на организм человека лежит их способность нарушать фундаментальные биохимические процессы, составляющие основу жизнедеятельности: биосинтез белка, тканевое дыхание, окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов [29, 77, 183]. Исследования последних лет показали, что ключевую роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе репродуктивной патологии, играет накопление активных форм кислорода и оксидативный стресс, развивающийся в результате дисбаланса между монооксигеназной системой и системой антиоксидантной защиты организма [7, 21, 38]. В этой связи целесообразным представляется изучение соответствующих генетических и биохимических механизмов, задействованных в формировании репродуктивной патологии у женщин, проживающих в Республике Башкортостан.

Цель исследования

Оценить значимость генетических и биохимических показателей микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты в формировании репродуктивной патологии у женщин, проживающих в Республике Башкортостан.

Задачи исследования

1. Сформировать коллекцию образцов ДНК больных с репродуктивной патологией, проживающих в Республике Башкортостан.

2. Проанализировать полиморфные локусы гена микросомальной монооксигеназной системы CYP1A1 у женщин с репродуктивной патологией.

3. Охарактеризовать полиморфные локусы генов ферментов антиоксидантной защиты GSTM1, GSTT1, GSTP1, GPX1, CAT, NQOl у женщин с репродуктивной патологией.

4. Провести анализ ассоциации генетических вариантов с различными нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности).

5. Оценить состояние прооксидантно-антиоксидантного баланса (ТБК-реагирующие продукты, глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза, общая антиоксидантная активность) у женщин с первичным бесплодием.

6. Провести сравнительный анализ генетических и биохимических показателей антиоксидантной защиты у женщин с патологией репродукции.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ полиморфизма генов ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у женщин с нарушением репродукции и установлена ассоциация аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных локусов генов CYP1A1, GSTT1, GSTP1 с повышенным риском развития бесплодия и привычного невынашивания беременности.

Установлены особенности прооксидантно-антиоксидантного баланса у женщин с бесплодием, характеризующиеся повышением концентрации ТБК-реагирующих продуктов и снижением содержания общих антиоксидантов и активности супероксиддисмутазы.

Практическая значимость

Показана возможность использования в качестве генетических маркеров полиморфных вариантов генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты для своевременной диагностики и профилактики предрасположенности к нарушениям репродукции.

Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе для обучения студентов биологических и медицинских факультетов ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей общей практики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Риск развития репродуктивных нарушений ассоциирован с полиморфными локусами генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты.

2. Для больных с репродуктивной патологией выявлена протективная значимость генотипа *АА, гаплотипа *1А гена CYP1A1, ассоциированных с пониженным риском развития заболеваний репродуктивной системы.

3. Изучена ассоциация полиморфных вариантов генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты с нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности).

4. Показано, что у женщин с первичным бесплодием уровень ТБК-РП выше по сравнению с контролем, а содержание общих антиоксидантов и активность супероксиддисмутазы существенно ниже по сравнению с контрольной группой.

5. При исследовании уровня активности глутатионпероксидазы в зависимости от генотипа гена GPX1 достоверные различия не выявлены.

Апробация результатов исследования и публикации

Основные положения диссертационной работы были представлены на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2006),

Европейской конференции по генетике человека (Амстердам, 2006), Всероссийской научной конференции «Вопросы морфологии», посвященной 100-летию со дня рождения проф. С.З. Лукманова (Уфа, 2006), межкафедральном заседании с участием кафедр биологии, биологической и биоорганической химии, акушерства и гинекологии, лабораторной диагностики ИПО БГМУ (Уфа, 2007), межлабораторных семинарах ИБГ УНЦ РАН (Уфа, 2007). По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов; Количественный материал представлен в 22 таблицах, работа иллюстрирована 12 рисунками, список литературы содержит 229 ссылок, включающих 74 источника отечественной и 155 источников зарубежной литературы.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Исхакова, Гульназ Минулловна

выводы

1. Установлено, что генетическими маркерами, ассоциированными с повышенным риском развития репродуктивных нарушений, являются генотип *AG полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1 (OR=2,00), генотип *0/0 гена GSTT1 (OR=2,14), гаплотип *2С гена CYP1A1 (OR=4,45), гаплотип *В гена GSTP1 (OR=l,66).

2. Выявлено, что больных с репродуктивной патологией протективную значимость имеют генотип *АА полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1 (OR=0,44), гаплотип *1А гена CYP1A1.

3. Установлена ассоциация генотипа *0/0 гена GSTT1, гаплотипа *2С гена CYPJAJ, гаплотипа *В гена GSTP1 с нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности).

4. Показано, что гаплотип *D гена GSTP1 является генетическим маркером, ассоциированным с повышенным риском развития первичного бесплодия (OR=l,91). Выявлена ассоциация генотипа *GG полиморфного локуса A313G гена GSTP1 со вторичным бесплодием (OR=3,43).

5. Обнаружено существенное повышение уровня ТБК-реагирующих продуктов и значительное снижение показателей общей антиоксидантной активности и супероксиддисмутазы у женщин с первичным бесплодием по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об интенсификации перекисного окисления липидов и напряженности антиоксидантной системы организма.

6. При исследовании уровня активности глутатионпероксидазы в зависимости от генотипа гена GPX1 у женщин с первичным бесплодием достоверные различия не выявлены.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью дополнительной оценки риска развития патологии репродукции рекомендуется генотипирование полиморфных вариантов генов CYP1A1, GSTT1 и GSTP1. Наличие у индивидов маркерных аллелей, генотипов или гаплотипов по указанным локусам позволяет прогнозировать повышенный риск репродуктивных нарушений и рекомендовать своевременное назначение профилактических мероприятий.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Исхакова, Гульназ Минулловна,

1. Айламазян, Э.К. Основные проблемы и прикладное значение экологической репродуктологии / Э.К. Айламазян // Журналъ акушерства и женских болезней. 2005. - Т. LIV, № 1. - С. 7-13.

2. Айламазян, Э.К. Молекулярная медицина — новое направление в акушерстве и гинекологии / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов // Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. — С. 9-14.

3. Айламазян, Э.К. Общие и частные проблемы экологической репродуктологии / Э.К. Айламазян, Т.В. Беляева // Журналъ акушерства и женских болезней. 2003. - Т. LII, № 2. - С.4-10.

4. Амирова, З.К. Техногенное загрязнение экосистем промышленного региона полихлорированиыми дибензо-парадиоксинами и дибенозфуранами. Уфа, 1999. - 112с.

5. Аржанова, О.Н. Этиопатогенез невынашивания беременности / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева // Журналъ акушерства и женских болезней. -2004.-Т. LII, № 1. -С.37-41.

6. Барабой, В.А. Механизмы стресса и перекисного окисления липидов / В.А. Барабой // Успехи соврем, биологии. 1991. - Т. 111, № 6. - С. 923-931.

7. Баранов, B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / B.C. Баранов // Медицинская генетика. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 102-112.

8. Баранов, B.C. Тестирование генов системы детоксикации в профилактике некоторых мультифакториальных болезней / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, Е.В. Баранова // Журналъ акушерства и женских болезней. 2003. - Т. LII, № 2. - С. 11-16.

9. Бесплодие в супружестве. / Под ред. проф. И.Ф.Юнды. Киев, «Здоровья», 1990.-464с.

10. Ю.Биохимия человека: В 2 Т. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл.-М.: Мир, 2004.-Т.1.-381 с.

11. Бочков, Н.П. Экологическая генетика человека / Н.П. Бочков // Медицина труда и промышленная экология. 2004. - № 1. - С. 1-6.

12. Викторова, Т.В. Взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов в процессе развития хронических обструктивных болезней легких / Т.В. Викторова, Г.Ф. Корытина, Д.Г. Янбаева // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 50-59.

13. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологии мембран / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука. - 1972. - 252 с.

14. Влияние направленного изменения концентрации глутатиона на температуру тела и толерантность к ишемии головного мозга / Л.С. Колесниченко, В.И. Кулинский, Г.В. Сотникова, В.Ю. Ковтун // Биохимия. 2003. - Т. 68. - С. 656-663.

15. Галимов, Ш.Н. «Кризис сперматозоида» и техногенное загрязнение окружающей среды: факты и гипотезы / Ш.Н. Галимов, З.К. Амирова, Э.Ф. Галимова // Проблемы репродукции. 2005. - № 2. - С. 19-22.

16. Генетическая изменчивость в связи с влиянием антропогенной среды. Генетические аспекты профессиональных заболеваний / В.А. Спицын, С.В. Макаров, Г.В. Пай и др. // Медицинская генетика. 2005. — Т. 4, № 10.-С. 446-453.

17. Генетические аспекты невынашивания беременности / Т.С. Ковалевская, Н.Н. Вассерман, С.М. Тверская, А.В. Поляков // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 11. - С. 480-484.

18. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

19. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практ. Руководство для врачей / Под ред. Э.К. Айламазяна М.: МЕДпресс-информ, 2004. -448 с.

20. Гинтер, Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний / Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 4. - с. 146-156.

21. Гичев, Ю.П. Современные проблемы экологической медицины. — Новосибирск, ИЗ ДАТ. СО РАМН, 1996. 174 с.

22. Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ в 2001 году // Здравоохранение РФ. 2003. - № 3. - С. 5-13.

23. Гутикова, J1.B. Клинико-биохимическая оценка эффективности применения липорастворимых антиоксидантов при гестозе / J1.B. Гутикова // Акушерство и гинекология. 2005. - № 1. - С. 10-13.

24. Животовский, J1.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. — 272с.

25. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика / Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова, С.М. Шегрин. — Новосибирск, 1993.- 181 с.

26. Измеров, Н.Ф. Медицина труда. Введение в специальность: Пособие для последипломной подготовки врачей / Н.Ф. Измеров, А.А. Каспаров М.: Медицина, 2002. - 392 с.

27. Инфекционная патология нижнего отдела половых путей женщины и бесплодие (обзор литературы) / Е.Б. Рудакова, С.И. Семенченко, О.Ю. Панова и др. // Гинекология. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 132-136.

28. Керимов, Б.Ф. Активность глутатион-8-трансферазы в разных отделах мозга нормальных и голодавших животных / Б.Ф. Керимов // Биомедицинская химия. 2003. - Т. 49, № 3. - С. 273-277.

29. Коновалов, О.Е. Социально-гигиенические и медико-биологические факторы риска невынашивания беременности и бесплодия / О.Е. Коновалов // Проблемы социальной гигиены и история медицины. -1998. -№ 1.- С. 19-22.

30. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье населения России / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С. 4-7.

31. ЗВ.Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. — № 1. — С. 2-7.

32. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. — № 1. - С. 8-12.

33. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 48-61.

34. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы /В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков М., 2000. - 430 с.

35. Майстренко, В.Н. Эколого-аналитический мониторинг стойких органических загрязнителей / В.Н. Майстренко, Н.А. Клюев. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 323 с.

36. Меныцикова, Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, № 4. с. 442-445.

37. Меныцикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. -Новосибирск, 1994. 203 с.

38. Некоторые показатели антиоксидантной системы у женщин с дисгормональной мастопатией в динамике менструального цикла / Л.И.

39. Колесникова, JI.B. Сутурина, Е.В. Гальченко и др. // Журналъ акушерства и женских болезней. 2005. - Т. LIV, № 1. - С. 74-77.

40. Никитин, А.И. Гормоноподобные ксенобиотики и репродуктивная система / А.И. Никитин // Проблемы репродукции. 2002. - Т. 8, № 2. — С. 5-15.

41. Никитин, А.И. Вредные факторы среды и репродуктивная система человека (ответственность перед будущими поколениями) / А.И.Никитин. СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2005. - 216 с.

42. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин, Ю.Б. Кудряшов. С.Пб.: Наука, 1992. - 148 с.

43. Пикауекайте, Д.О. Преэклампсия: этиология, патогенез, клиника, генетика / Д.О. Пикаускайте // Медицинская генетика. — 2006. — Т. 5, № 7. С. 9-20.

44. Плужникова, Т.А. Опыт работы Санкт-Петербургского городского центра профилактики и лечения невынашивания беременности / Т.А. Плужникова // Проблемы репродукции. 2003. - № 1. - С. 73-77.

45. Поздеева, Т.В. Мониторинг репродуктивного здоровья молодежи / Т.В. Поздеева, И.А. Камаев, И.Ю. Самарцева // Здравоохранение РФ. 2004. -№ 5. - С. 44-45.

46. Провоспалительные цитокины и их роль в генезе привычного невынашивания беременности / В.Е. Радзинский, К.В. Бондаренко, М.А. Союнов, Е.Ю. Запертова // Гинекология. 2004. - Т. 6, N 6. - С. 330-332.

47. Райе, Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Р.Х. Райе, Л.Ф. Гуляева. Новосибирск, 2003. - 203 с.

48. Ревич, Б.А. Загрязнение окружающей среды и здоровье населения. Введение в экологическую эпидемиологию. М., 2001. - 264 с.

49. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности (обзор литературы) / Ю.Э. Доброхотова, Г.Т. Сухих, Т.Б. Очан и др. // Проблемы репродукции. 2004. - Т. 10, № 2. - С. 52-58.

50. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях / Э.Г. Горожанская, В.Б. Ларионова, Г.Н. Зубрихина и др. // Биохимия. — 2001.- Т. 66. — С. 273278.

51. Роль макроглобулинов в репродуктивной функции / Н.А. Зорин, В.Г. Левченко, P.M. Зорина, В.Н. Зорина // Акушерство и гинекология. — 2005.-№4.-С. 7-9.

52. Руководство по социальной гигиене и организации здравоохранения: В 2 Т. / Под ред. Ю.П. Лисицына. М., «Медицина», 1987. - Т. 1. - 432 с.

53. Саидова, Р.А. Избранные лекции по гинекологии / Р.А. Саидова, А.Д. Макацария. М. «Триада-Х». - 2005. - 256 с.

54. Сибиряк, С.В. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы / С.В. Сибиряк, В.А. Вахитов, Н.Н. Курчатова. — Уфа: Гилем, 2003.-211 с.

55. Сивочалова, О.В. Риск нарушений репродуктивного здоровья женщин при воздействии вредных факторов / О.В. Сивочалова // Журналъ акушерства и женских болезней. 2005. - Т. LIV, № 1. - С. 42-51.

56. Слободин, К.В. Биохимические критерии диагностики угрозы прерывания беременности и оценки эффективности лечения / К.В. Слободин, Н.А. Лазарева, В.А. Кузнецова // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. -№ 8. - С. 16-17.

57. Состояние перекисного окисления липидов у новорожденных, матери которых употребляли алкоголь во время беременности / Т.С. Крупская, Л.В. Забродина, Е.С. Голенецкая, B.C. Мериакри // Материнство и детство.-1992.-№ 1.-С. 17-19.

58. Средние молекулы и продукты перекисного окисления липидов как система неспецифических регуляторов гемодинамики у спортсменов-лыжников / И.А. Волчегорский, Д.А. Дятлов, JI.M. Куликов и др. // Физиология человека. 1996. - Т. 22, № 6. - С. 106-110.

59. Титов, В.Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. № 6. — С. 3-14.

60. Тиунов, Л.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации / Л.А. Тиунов, В.А. Иванова // Вестник академии медицинских наук СССР. — 1988. — №1. — С.62-69.

61. Ткаченко, Л.В. Основные пути профилактики абортов и их осложнений / Л.В. Ткаченко, А.Г. Раевский // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 3. — С. 151-153.

62. Федорова, Л.А. Пестициды токсический удар по биосфере / Л.А. Федорова, А.В. Яблоков. -М.: Наука, 1999.-461 с.

63. Федорова, Т.А. Бесплодие неясного генеза: некоторые аспекты диагностики и лечения / Т.А. Федорова // Гинекология. 2003. - Т. 5, №3.-С. 98-100.

64. Хусаинова, В.Х. Диагностика, лечение и профилактика спаечного процесса в малом тазе у женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия / В.Х. Хусаинова, Т.А. Федорова, Н.И. Волков // Гинекология. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 58-62.

65. Шарафисламова, Э.Ф. Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз Ml и Р1 у больных эндометриозом из Башкортостана / Э.Ф. Шарафисламова, Т.В. Викторова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 3. -С. 136-140.

66. A lack of a functional NAD(P)H: quinone oxidoreductase allele is selectively associated with pediatric leukemias that have MLL fusions- / J.L. Wiemels, A. Pagnamenta, G.M. Taylor et al. // Cancer research. 1999. — Vol. 59.-P. 4095-4099.

67. Agarwal, A. Role of free radicals in female reproductive diseases and assisted reproduction / A. Agarwal // Reprod Biomed Online. — 2004, 9(3). -P. 338-47.

68. Agarwal, A. Oxidative stress and its implications in female infertility — a clinician's perspective / A. Agarwal, S. Gupta, R. Sharma // Reprod Biomed Online.-2005.- 11(5).-P. 641-50.

69. Agarwal, A. The role of free radicals and antioxidants in reproduction / A. Agarwal, S. Gupta, S. Sikka // Curr Opin Obstet Gynecol. 2006. - 18(3). -P. 325-32.

70. Ah receptor, CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 gene polymorphisms are not involved in the risk of recurrent pregnancy loss / Y. Saijo, F. Sata, H. Yamada et al. // Mol Hum Reprod. 2004. - 10(10). - P. 729-33.

71. Alp.ay, Z. Female infertility and free radicals: potential role in adhesions and endometriosis / Z. Alpay, G.M. Saed, M.P. Diamond // J Soc Gynecol Investig. 2006. - 13 (6). - P. 390-8.

72. An association between NQOl genetic polymorphism and risk of bladder cancer / S. Park, H. Zhao, M. Spitz et al. // Genetic toxicology and environmental mutagenesis. -2003. Vol. 536. - P. 131-137.

73. Antioxidant defence in recurrent abortion / P. Vural, C. Akaul, A. Yildirim et al. // Clin Chim Acta. 2000. - Vol. 295 (1-2). - P. 169-77.

74. Antioxidant enzymatic defences in human follicular fluid: characterization and age-dependent changes / M.C. Carbone, C. Tatone, S. Delle Monache et al. // Molecular Human Reproduction. 2003. - Vol. 9, № 11. - P. 639-643.

75. Association between glutatione S-transferase Ml, PI and T1 genetic polymorphisms and development of breast cancer / K.J. Helzlsouer, HY. Huang, P.T. Strickland et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 512-518.

76. Association between manganese superoxide dismutase (MnSOD) gene polymorphism and breast cancer risk / K. Mitrunen, P. Sillanpaa, K. Vesa et al. // Carcinogenesis. -2001. Vol. 22, № 5. - P. 827-829.

77. Association of the NAD(P)H: quinone oxidoreductase 609 С T polymorphism with a decreased cancer risk / H. Chen, A. Lum, A. Seifried et al. // Cancer Res. 1999. - 59. - P. 3045-3048.

78. Associations between catalase phenotype and genotype: modification by epidemiologic factors / J. Ahn, S. Nowell, S.E. McCann et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. - 15(6). - P. 1217-22.

79. Autrup, H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response / H. Autrup // Mutat. Res. 2000. - Vol. 464(1). - P. 65-76.

80. Baranov, V.S. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases / V.S. Baranov, T. Ivaschenko, B. Bakay // Hum Genet. — 1996. — Vol. 97.-P. 516-520.

81. Benzene poisoning, a risk factor for hematological malignancy, is associated with the NQOl 609 CT mutation and rapid fractional excretion of chlorzoxazone / N. Rothman, M. Smith, R. Hayes et al. // Cancer Res.1997. Vol. 57. - P. 2839-2842.

82. Benzie, I.F.F. Evolution of antioxidant defence mechanisms / I.F.F. Benzie //Eur J Nutr. 2000.-Vol. 39, № 2. - P. 53-61.

83. Board, P.G. Biochemical genetics of glutathione-S-transferase in man / P.G. Board // Am. J. Hum. Genet. 1981. - № 33. - P. 36-43.

84. Bolt, H.M. Relevance of the deletion polymorphism of the glutathione-S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology / H.M. Bolt, R. Their // Curr Drug Metab. 2006. - Vol. 6, № 7. - P. 613-28.

85. Buck, G. PCB congeners and pesticides and female fecundity / G. Buck, J. Vena // Environm. Toxicol. Pharmacol. 2002. -Vol. 12. - P. 83-92.

86. Cao, G. Oxygen-radical absorbance capacity assay for antioxidants / G. Cao, H.M. Alessio, R.G Culter // Free radical Boil, and Med. 1993. - Vol. 14. -P. 303-311.

87. Characterisation of a human class mu glutathion S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe et al. // J Biol Chem.1998. Vol. 273, № 6.-P. 3517-3527.

88. Characterization of a polymorphism in NAD(P)H: quinone oxidoreductase (DT-diaphorase) / R. Traver, D. Siegel, H. Beall et al. // Br. J. Cancer. -1997.-Vol. 75.-P. 69-75.

89. Chen, C.L. Simultaneous characterisation of glutatione S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in Americanwhites and blacks / C.L. Chen, Q. Liu, M.V. Relling // Pharmacogenetics. -1996.-Vol. 6, №2.-P. 187-191.

90. Childhood leukaemia, polymorphisms of metabolism enzyme genes, and interactions with maternal tobacco, coffee and alcohol consumption during pregnancy / J. Clavel, S. Bellec, S. Rebouissou et al. // Eur J Cancer Prev. — 2005. 14(6). - P. 531-40.

91. Chlorinated hydrocarbon content of fetal and maternal body tissues and fluids in full term pregnant women: a comparison of Germany versus Tanzania / K. Van der Ven, H. Van der Ven, A. Thibold et al. // Hum. Reprod.-1992.-Vol. 7.-P.95-100.

92. Contribution of the NQOl and GSTT1 polymorphisms to lung adenocarcinoma susceptibility / N. Sunaga, T.Kohno, N. Yanagitani et al. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. — 2002. Vol. 11. — P. 730-738.

93. Cross, A.R. Enzymic mechanisms of superoxide prodaction / A.R. Cross, O.T.J. Jones // Biochim. et Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1057. - P. 281-298.

94. CYP1A1, CYP19 and GSTM1 polymorphisms increase the risk of endometriosis / D.A. Arvanitis, G.E. Koumantakis, A.G. Matalliotalcis et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - Vol. 189 (3). - P. 106-112.

95. Cytochrome gene polymorphisms, serum estrogens, and hot flushes in midlife women / K. Visvanathan, L. Gallicchio, C. Schilling et al. // Obstet Gynecol.-2005.-Vol. 106, №6.-P. 1372-81.

96. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-transferase (Ml) genetic polymorphism and postmenopausal breast cancer risk / C. Ambrosone, J. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer. Res. 1995. Vol. 55, № 16. - P. 3483-3485.

97. Detection of CYP1A1 polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese / T. Oyama, T. Mitsudomi, T. Kawamoto et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1995. - Vol. 67. -P. 253-256.

98. Dibb, S. Swimming in a sea of oestrogens: chemical hormone disrupters / S. Dibb // Ecologist. 1995. - Vol. 25. - P. 27-31.

99. Dioxins and dioxin-like chemicals in blood and semen of American Vietnam veterans from the state of Michigan / A. Schecter, H. McGee, J. Stanley et al. // Am. J. Ind. Med. 1996. - Vol. 30. - P. 647-654.

100. Dioxin exerts anti-estrogenic actions in a novel dioxin-responsive telomerase-immortalized epithelial cell line of the porcine oviduct (TERT-OPEC) / S. Hombach-Klonisch, P. Pocar, I. Kauffold, T. Klonisch // Toxicol Sci. 2006. - 90 (2). - P. 519-28.

101. Effects of oxidative DNA damage and genetic polymorphism of the glutathione peroxidase 1 (GPX1) and 8-oxoguanine glycosylase 1 (hOGGl) on lung cancer / C.H. Lee, K.Y. Lee, K.H Choe et al. // J Prev Med Pub Health. 2006. - Vol. 39, № 2. - P. 130-4.

102. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of breast carcinoma risk and fibroadenoma risk in Caucasian women / L.A. Hefler, C.B. Tempfer, C. Grimm et al. // Cancer. 2004. - Vol. 101 (2). - P. 264-9.

103. Ethnic susteptibility to lung cancer: differences in CYP2E1, CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms between French Caucasian and Chilean populations / L. Qinones, F. Berthou, N. Valera et al. // Cancer Lett. 1999. -Vol. 141, № 1-2.-P. 167-171.

104. Figa-Talamanca, I. Occupational exposures to metals, solvents and pesticides: recent evidence on male reproductive effects and biological markers /1. Figa-Talamanca, M. Traina, E. Urbani // Occup. Med. 2001. — Vol. 51.-P. 174-188.

105. Floche, L. Glutathione peroxidase brought into focus / L. Floche // Free radicals in biology. 1982. - Vol. 5. - P. 223-254.

106. Forms and prevalence of intersexuality and effect of environmental contaminants on sexuality in criket frogs / A.L. Reeder, G.L. Foley, O.K. Nichols et al. // Environ Health Persp. 1998, 106 :Suppl: P. 261-271.

107. Forsberg, L. Low Yield of polymorphisms from EST blast searching: analysis of genes related to oxidative stress and verification of the P197L polymorphism in GPX1 / L. Forsberg, U. de Faire, R. Morgenstern // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 13. - P. 294-300.

108. Forsberg, L. Oxidative stress, human genetic variation, and disease / L. Forsberg, U. de Faire, R. Morgenstern // Archives of Biochemistry and Biophysics. 2001. - Vol. 389, № 1. - P. 84-93.

109. Fujii, J. Fundamental roles of reactive oxygen species and protective mechanisms in the female reproductive system / J. Fujii, Y. Iuchi, F. Okada // Reproductive biology and Endocrinology. 2005. - 3:43.

110. Gao, Y. Polymorphism of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. 1999. - Vol. 444, № 2 - P. 441-449.

111. Genetic heterogeneity of the human glutathione transferases: a complex of gene families/ P.G. Board, M. Coggan, P. Johnston et al. // Pharm. Therap. 1990. - № 48. - P. 357-69.

112. Genetic polymorphisms of CYR genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancer / H. Bartsch, U. Nair, A. Risch et al. // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev. 2000. - Vol. 9 (1). - P. 3-28.

113. Genetic polymorphisms of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W. Anvar, S. Abdel-Rahman, R. El-zein et al. // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17, № 9. - P. 1923-1929.

114. Genetic polymorphisms of p53 and GSTP1, but not NAT2 are associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus / J.M. Lee, Y.C. Lee, S.Y. Yang et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 5. - P. 458-464.

115. Genetic susceptibility of term pregnant women to oxidative damage / Y.C. Hong, K.H. Lee, C.H. Yi et al. // Toxicol Lett. 2002. - Vol. 129 (3). -P. 255-262.

116. Genetic susceptibility to benzene-induced toxicity: role of NADPH: quinone oxidoreductase-1 / A.K. Bauer, B. Faiola, D.J. Abernethy et al. // Cancer Research. 2003. - 63. - P. 929-935.

117. Genetic susceptibility to environmental toxicants: the interface between human and experimental studies in the development of new lexicological concepts / R. Thier, K. Golka, T. Bruning et al. // Toxicol. Lett. 2002. - Vol. 127, № 1-3. - P. 321-7.

118. Genetic variation of GSTM1, GSTT1, GSTP1 genes in a South Indian population / V.V., K.V., S.F. Paul, P.V. // Asian Рас J Cancer Prev. 2006. -Vol. 7, №2.-P. 325-8.

119. Glutathione peroxidase concentration in the peritoneal fluid from infertile women / G. Polak, M. Koziol-Montewka, R. Tarkowski et al. // Ginekol Pol.-2000.-71(9).-P. 1017-21.

120. Glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphism and the risk of recurrent pregnancy loss / F. Sata, H. Yamada, T. Kondo et al. // Mol Hum Reprod. 2003. - Vol. 9, № 3. - P. 165-169.

121. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a prospective study / D.M. Gertig, M. Stampfer, C. Haiman et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1998. - Vol. 7, № 11.-P. 1001-1005.

122. Glutathione S-transferase Ml gene polymorphism and suscebtibility to endometriosis in a French populatin / H. Baranova, R. Bothorishvilli, M. Canis et al. // Mol Hum Reprod. 1997. - Vol. 99(6). - P. 775-80.

123. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of vulvar cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M.M. Madeleine, N.S. Weiss et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol. 150, № 5. - P. 437-442.

124. Glutathione S-transferases Ml, T1 and PI and Breast Cancer: A Pooled Analysis / F. Vogl, E. Taioli, C. Maugard et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. - Vol. 13. - P. 1473-1479.

125. GSTM1 null genotype, red meat consumption and breast cancer risk (the Netherlands) / O.L. van der Hel, P.H.M. Peeters, D.W. Hein et al. // Cancer Causes and Control. 2004. - Vol. 15(3). - P. 295-303.

126. Gutteridge, J.M.C. Antioxidant protection against organic and inorganic oxygen radicals by normal human plasma / J.M.C. Gutteridge, С.J. Quinlan // Biochem. Et biophys. Acta. 1992. - Vol. 1159. - P. 248-254.

127. Hallivell, B. The antioxidants of human extracellular fluids / B. Hallivell, M. Vasil, M. Grootveld // Arch. Biochem. And Biophis. — 1991. — Vol. 280.-P. 1-8.

128. Hatagima, A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility / A. Hatagima // Cad. Saude Publica. -2002. Vol. 18(2). - P. 357-77.

129. Hayashi, S. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIE1 gene/ S. Hayashi, J. Watanabe, K. Kawajiri // J. Biochem. 1991. - Vol. 110, № 4. -P. 559-65.

130. High frequency of glutation S-transferase deletions in black children with acute lymphocytic leukemia / C.L. Chen, Q. Liu, Ch.H. Pui et al. // Blood.- 1997.-Vol. 89, №5.-P. 1701-1707.

131. Hileman, B. Environmental estrogens linked to reproductive abnormalities and cancer / B. Hileman // Chemical and engineering news. -1994.-Jan 31.-P. 19-23.

132. How valid is single nucleotide polymorphism (SNP) diagnosis for the individual risk assessment of breast cancer? / C.B. Tempfer, L.A. Hefler, C.

133. Hubel, C.A. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia / C.A. Hubel // Proc Soc Exp Biol Med. 1999. - Vol. 222. - P. 222-35.

134. Human Cytochrome P-450 (CYP) genes: a web page for the nomenclature of alleles: http://www.imm.ki.se/CYPalleles/

135. Iborra, A. Oxidative stress and autoimmune response in the infertile woman / A. Iborra, J.R. Palacio, P. Martinez // Chem Immunol Allergy. — 2005.-88.-P. 150-62.

136. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome lpl3 / W.R. Pearson, W.R. Vorachek, S.J. Xu et al. //Am J Hum Genet. 1993, 53(1). - P. 220-33.

137. Impact of bleached kraft mill effluent on population characteristics, liver MFO activity, and serum steroid levels of a Lake Superior white sucker (Catostomus commersoni) population / K.R. Munkittrick, C.B. Portt, G.J.

138. Van Der Kraak et al. // Canadian journal of fish aquat sciences. 1991. — Vol. 48.-P. 1371-1380.

139. Increased frequency of a null-allele for NAD(P)H: qunone oxidoreductase in patients with urological malignancies / W. Schulz, A. Krummeck, I. Rosinger et al.// Pharmacogenetics. — 1997. № 7. - P. 235— 239.

140. Infante-Rivard, C. Xenobiotic-metabolizing genes and small-for-gestational-age births: interaction with maternal smoking / C. Infante-Rivard, C.R. Weinberg, M. Guiguet // Epidemiology. 2006. - 17(1). - P. 38-46.

141. Ingelman-Sundberg, M. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment / M. Ingelman-Sundberg, M. Oscarson, R.A. McLellan // Trends Pharmacol Sci. 1999. -Vol. 20, №9.-P. 342-345.

142. Investigation of GSTT1, GSTM1 and NQOl genes polymorphisms in myelodysplastic syndromes / L. Yang, X. Zou, M.R. Zhang et al. // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2005. - Vol. 26, № 11. - P.674-7.

143. Joos, L. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease / L. Joos, P. Pare, A. Sanford // Swiss Med Wkly. 2002. -Vol. 132. - P. 27-37.

144. Joseph, P. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 reduces the mutagenicity of DNA caused by NADPH:P450 reductase-activated metabolites of benzo(a)pyrene quinones / P. Joseph, A. Jaiswal // Br. J. Cancer. 1998. - Vol. 77. - P. 709-719.

145. Katzenellenbogen, J. The structural pervasiveness of estrogenic activity / J. Katzenellenbogen // Environ. Health. Perspect. 1995. - Vol. 103 (Suppl. 7).-P. 99-101.

146. Kihara, M. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers / M. Kihara, K. Noda // Cancer Lett. 1999. - Vol. 137, № 1. - P. 53-60.

147. Knight, J.A. Free radicals: their history and current status in aging and disease / J.A. Knight // Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol.28. - №6. - P. 331-346.

148. Kos, M. Diagnostics of spontaneous abortion// Ultrasound in Gynecology and Obstetrics/ M. Kos, S. Kupesic, V. Latin. Kurjak A-Zagreb: Art Studio Azinovic, 2000. - P. 314-321.

149. Liu, Y. Levels of lipid peroxides and superoxide dismutase in peritoneal fluid of patients with endometriosis / Y. Liu, L. Luo, H. Zhao // J Tongji Med Univ. 2001. - 21(2). - P. 166-7.

150. Loder, N. Royal Society warns on hormone disrupters / N. Loder // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 4-5.

151. Long-term progestin-only contraceptives result in reduced endometrial blood flow and oxidative stress / M. Hickey, G. Krikun, P. Kodaman et al. // J Clin Endocrinol Metabio 2006. - 91(9). - P. 3633-8.

152. Male reproductive healh and environmental xenoestrogens / J. Toppari, J.C. Larsen, P. Christiansen et al. // Environ Health Persp. 1996. -Vol. 104.-P. 741-803.

153. Manganese superoxide dismutase alanine-to-valine polymorphism at codon 16 and lung cancer risk / L.I. Wang, D.P. Miller, Y. Sai et al. //

154. Journal of the National Cancer Institute. 2001. - Vol. 93, № 23. - P. 18181821.

155. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology Ed. J.M. Walker N.Y., London: Human Press, 1984.-Vol. 2-P. 31-34.

156. Menezo, Y. Gamete and embryo protection against oxidative stress during medically assisted reproduction / Y. Menezo, P. Guerin // Bull Acad Natl Med. 2005. - 189 (4). - P. 715-26.

157. Mills, G.C. Hemoglobin catabolism glutathione peroxidase, an erythrocyte enzyme which protects hemoglobin from oxidative breakdown / G.C. Mills//J. Biol. Chem. 1957. - Vol. 229. - P. 189-197.

158. NAD(P)H: quinone oxidoreductase: polymorphisms and allele frequences in Caucasian, Chinese and Canadian Native Indian and Inuit populations / A. Gaedigk, R. Tyndale, M. Jurima-Romet et al. // Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8. - P. 305-313.

159. NADP(H):Quinone oxidoreductase 1: role as a superoxide scavenger / D. Siegel, D.L. Gustafson, D.L. Dehn et al. // Mol. Pharmacol. 2004. -Vol. 65, №5. -P. 1238-1247.

160. Nebert, D.W. Polymorphism in drug metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? / D.W. Nebert // A.J. Hum. Genet.- 1997.-Vol.60.-P.265-271.

161. No association between GPX1 Prol98Leu and breast cancer risk / D.G. Cox, S.E. Hankinson, P. Kraft, D.J. Hunter // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004.- Vol. 13. - P. 1821 -2.

162. No association of endometriosis with glutation S-transferase Ml and T1 null mutations in a Japanese population / M. Morizane, S. Yoshida, S. Nakago et al. // J Gynecol Investig. 2004. - Vol. 11 (2). - P. 118-21.

163. Organochlorines in breast milk from two cities in Ukraine / B.C. Gladen, S. Monagham, E.M. Lukjanova et al. // Environ Health Persp. -1999. 107:Suppl 2: 459-462.

164. Oxidant-antioxidant system changes relative to placental-umbilical pathology in patients with preeclampsia / E.B. Kilicdag, G. Ay, A. Celik et al. //Hypertension in Pregnancy. 2005. - Vol. 24, № 2. - P. 147-157.

165. Oxidative stress and sex steroid levels in fish following short-term exposure to pulp-mill effluents / K.D. Oakes, L.M. Hewitt, M.E. McMaster et al. // Toxicol Environ Health A. 2005. - 68(4). - P. 267-86.

166. Oxidative stress, brain white matter damage and intrauterine asphyxia in fetal lambs / T. Ikeda, B.H. Choi, S. Yee et al. // J. Dev. Neurosci. 1999. -Vol. 17, № 1.- P. 1-14.

167. Oxidative stress-related gene polymorphism and the risk of preeclampsia / Y.J. Kim, H.S. Park, M.H. Park et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2005.-Vol. 119 (1).-P. 42-6.

168. Ovarian function in superoxide dismutase 1 and 2 knockout mice / M.M. Matzuk, L. Dionne, Q. Guo et al. // Endocrinology Copyright. 1998. -Vol.139, №9. p. 4008-11.

169. Overexpression of NAD(P)H: quinone oxidereductase 1 in human reproductive system / F. Zappa, T. Ward, J. Butler et al. // The Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 20G1. - Vol. 49, № 9. - P. 1187-88.

170. Packer, L. Protective role of vitamin E in biological systems / L. Packer//Amer. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol. 53.-P. 1050-1055.

171. Parkinson disease, pesticides and glutation transferase polymorphisms / A. Menegon, P.G. Board, A.C. Blackburn et al. // Lancet. 1998. -352(9137).-P. 1344-6.

172. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis / H. Baranova, J. Perriot, E. Albuisson et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99(6). - P. 822-826.

173. Phenotype determination of a common Pro-Leu polymorphism in human glutathione peroxidase 1 / L. Forsberg, U. de Faire, S.L. Marklund et al. // Blood Cells Mol. Dis. 2000. - Vol. 26, № 5. - P. 423-426.

174. Polymorphism analysis of six selenoprotein genes: support for a selective sweep at the glutathione peroxidase 1 locus (3p21) in Asian populations / C.B. Foster, K. Aswath, S. Chanock et al. // BMC Genetics. -2006.-7:56.

175. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss / P.L. Zusterzeel, Willianne L.D. Nelen, Hennie M.J. Roelofs et al. // Molecular Human Reproduction. 2000. - Vol. 6, №5.-P. 474-478.

176. Polymorphisms in the oxidative stress genes, superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase and risk of non-Hodgkin's lymphoma / T.J. Lightfoot, C.F. Skibola, A.G. Smith et al. // The gematology journal. -2006.-91(9).-P. 1222-1227.

177. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airway diseases / I. Rahman, S.K. Biswas, A. Kode // Europen Journal of Pharmacology. — 2006.-Vol. 533. P. 222-239.

178. Reduced fertility in female mice lacking copper-zinc sueproxide dismutase / Ho Ye-Shih, C. Mary, Cao Jin et al. // J Biol Chem. 1998. -Vol. 273, № 13. - P. 7765-7769.

179. Reid, G.M. Sudden infant death syndrome: oxidative stress / G.M. Reid, H. Tervit // Med. Hypotheses. 1999. - Vol. 52, № 6. - P. 577-580.

180. Reijnders, P.J.H. Reproductive failure in common seals feeding on fish from polluted coastal waters / P.J.H. Reijnders // Nature. 1986. - Vol. 324.-P. 456-457.

181. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene / G. Cosma, F. Crofts, E. Taioli et al. // J. Toxicol. Environ. Health. -1993.-Vol. 40. -P. 309-316.

182. Risk of spontaneous abortion, cigarette smoking and genetic polymorphisms in NAT2 and GSTM1 / P. Mendola, K.B. Moysich, J.L. Freundenheim et al. // Epidemiology. 1998. - № 9. - P.666-667.

183. Roff, D.F. The statistical analysis of mitochondrial DNA: %2 and problem of small samples / D.F. Roff, P. Bentzen I I Mol. Biol. Evol. 1989. -Vol. 6.-P. 39-545.

184. Role of environmental estrogens in the deterioration of male factor fertility / R. Rozati, P. Reddy, P. Reddanna, R. Mujtaba // Fertil. Steril.2002.-Vol. 78.-P. 1187-1194.

185. Saadat, M. Offspring sex ratio is not associated with parental GSTT1 and GSTM1 null genotypes / M. Saadat, I. Saadat // Reprod. Toxicol.2003. Vol. 17. - P. 345-347.

186. Safe, S.H. Environmental and dietary estrogens and human health: Is there a problem? / S.H. Safe // Environmental health perspectives. 1995. — Vol. 103.-P. 346-351.

187. Schlesselman, J. Case-Control studies. Design, conduct, analysis / J. Schlesselman // New York, Oxford: Oxford University Press 1982. - P. 58-96.

188. Sherratt P.J., Hayes J.D. Glutathion S-transferases // Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics / Edited by Ioannides C. / John Willey & Sons, Ltd, UK. 2002. - P. 319-352.

189. Sies, H. Oxidative stress. Oxidants and antioxidants. London: Acad. Press, 1991.- 125p.

190. Sikka, S.C. Role oxidative stress and antioxidants in andrology and assisted reproductive technology / S.C. Sikka // Journal of Andrology. —2004. Vol. 25, № 1. - P. 5-18.

191. Sower, S.A. Limb malformation and abnormal sex hormone concentration in frogs / S.A. Sower, K.L. Reed, K.J. Babbit // Environ Health Persp.-2000.-Vol. 108.-P. 1085-1090.

192. Sram, R.J. Effect glutathion S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure / R.J. Sram // Env. Health Persp. 1998. - Vol. 9. — P. 231-235.

193. Structure and function of the 5'-flanking sequence of the human cytosolic selenium-dependent glutathione peroxidase gene (hgpxl) / J.A.

194. Moscow, C.S. Moitow, R. He et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, №9.-p. 5949-5958.

195. Suryanarayana, V. Association of CYP1A1 gene polymorphism with recurrent pregnancy loss in the South Indian population / V. Suryanarayana, M. Deenadayal, L. Singh // Hum Reprod. 2004. - Vol. 19, № 11. - P. 2648-52.

196. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms / M. Krajinovic, D. Labuda, Ch. Richer et al. // Blood. 1999. - Vol. 93, № 5. -P. 1496-1501.

197. Szymczynsky, S.A. Comparison of content of chlorinated pesticide residues in human semen, testicles and fat tissue / S.A. Szymczynsky, S.H. Waliszewski // Andrologia. 1981. - Vol. 13. - P. 250-252.

198. The effects of oxidative stress in urinary tract infection during pregnancy / P. Ciragil, E.B. Kurutas, M. Gul et al. // Mediators Inflamm.2005.-(5).-P. 309-11.

199. The NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 gene polymorphism and lung cancer: differential susceptibility based on smoking behavior / L.L. Xu, J.C. Wain, D.P. Miller et al. // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2001. -Vol. 10.-P. 303-309.

200. The role of genetic polymorphisms in environmental health / S.N. Kelada, D.L. Eaton, S.S. Wang et al. // Environmental Health Perspectives. -2003.-Vol. Ill, №81.-P. 1055-1064.

201. The 262 T>C promoter polymorphism of the catalase gene is associated with diabetic neuropathy in type 1 diabetic Russian patients / D.A. Chistiakov, E.V. Zotova, K.V. Savost'anov et al. // Diabetes Metab.2006.-Vol. 32.-P. 63-8.

202. White, R. Environmentally persistent alkylphenolic compounds are estrogenic / R. White, S. Jobling, S.A. Hoare // Endocrinology. 1994. -Vol. 135.-P. 175-182.

203. Workshop on perinatal exposure to dioxin-like compounds / G. Lindstrom, K. Hooper, M. Petreas et al. // Environ Health Persp. 1995. -103: Suppl 2. - P. 135-142.

204. World Health Organization. http://www.who.int/ topics/reproductivehealth/ru/.

205. Xenobiotic metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortion / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox et al. // Epidemiology. -1996.-№7.-P. 206-208.