Микросомальное и свободнорадикальное окисление при ингаляционном воздействии диаоксана-1,4

Кудрявцев, Владимир Павлович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Микросомальное и свободнорадикальное окисление при ингаляционном воздействии диаоксана-1,4
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Микросомальное и свободнорадикальное окисление при ингаляционном воздействии диаоксана-1,4"

Направахрукописи

КУДРЯВЦЕВ ВЛАДИМИР ПАВЛОВИЧ

МИКРОСОМАЛЬНОЕ И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ ДИОКСАНА-1,4

03.00.04 - биохимия 14.00.07 - гигиена

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Виктор Николаевич Мещанинов

доктор медицинских наук

профессор Наталья Николаевна Егорова

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита диссертации состоится 20 октября 2004 года в 16 часов на заседании Диссертационного совета Д-208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», но адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Автореферат разослан 16 сентября 2004 года.

Феликс Хусаинович Камилов Дамир Фаизович Шакиров

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Гульчагра Ханифовна Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В воздушной среде промышленно развитых городов постоянно имеются загрязняющие вещества различного происхождения, представляющие собой многокомпонентные смеси ксенобиотиков (предельные и непредельные углеводороды, диоксид азота, аммиак, сероводород, диоксид серы, фенолы, хлорированные, полициклические и гетероциклические углеводороды и др.), поступающих в организм с вдыхаемым воздухом, питьевой водой и пищевым цепочкам, чго создает экологическое неблагополучие и О1ражается на состоянии здоровья рабочих и населения (B.I1. Аверьянов и др., 2004; В.М. Боев и др., 2003; 10.11. Гичев, 2002; З.И. Жолдакова и Н.В. Харчевникова, 2000; Н.Ф. Измеров, 2000; Г.Г. Онищснко, 2003). Воздействие токсических веществ довольно часто сочетается с влиянием физических факторов. Изучение таких сочетаний, их гигиеническая оценка требует адекватного методического подхода, в основе которого должно быть заложено выявление эффектов, указывающих на ранние, критериально значимые сдвига в организме. Особенно это касается регионов, где размещены объекты химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности (В.М. Боев и Н.Н. Сегко, 2001; Ю.Л. Рахманин и др., 2002; И.Б. Ушаков и др., 2004; Д.Ф. Шакиров и др., 1999).

Одним из ведущих предприятий среди химических и нефтехимических отраслей промышленности является производство резиновых и резинотехнических изделий. Их продукция представлена многочисленными изделиями различного назначения, включающими крупные инженерно-технические сооружения из прорезиненных тканей, деталей из резины для разных отраслей промышленности, а также большой ассортимент товаров народного потребления. На предприятиях резиновой и резинотехнической промышленности для улучшения свойств клеев широко используются различные органические растворители. Технология изготовления резиновых и резинотехнических изделий до настоящего времени характеризуется открытым способом производства, что обуславливает загрязнение воздуха рабочей зоны парогазовым комплексом. При выполнении большинства операций содержание паров растворителей периодически достигает «пиковых» концентраций, превышая ИДК в 40 и более раз, в результате которого рабочие подвергаются влиянию вредных веществ в интермиттирующем режиме, что более опасно для организма, чем монотонный режим воздействия поллютантов (НИ. Егорова, 2000). Кроме того, большая доля ручного труда способствует загрязнению кожных покровов работающих органическими растворителями, способными всасываться через кожу (З.С.Терегулова и Г.Г.Максимов, 1999). В качестве растворителей применяются хлорированные и гетероциклические углеводороды- дихлорметан, дихлорэтан, диоксан-1,4 и др. Среди них менее всего изучены метаболические эффекты представителей гетероциклических соединений и прежде всего диоксан-1,4, широко использующего в различных отраслях промышленности.

В настоящее время все большую актуальность представляет выявление механизмов нарушения гомсостаза, в частности, состояния систем микросомаль-ного и свободно-радикального окисления (А.И. Арчаков, 1983; Ю.Л. Владими-

ров и А.И. Арчаков, 1972; Л.Ф. Гуляева и

к др., 2000; 'щмиотыи I

В.Х. Хавинсон и др., 2003; 0.1. Апота, 1998), что предопределяет необходимость более глубокого изучения этих процессов в условиях воздействия патогенных факторов (Г.Н. Крыжановский, 2002) и разработка на их основе новых подходов к профилактике возникновения и развития донозологических изменений в организме (ГШ. Любченко, 2001; Л.Х. Мухамбстова, 2002; Ф.Х. Камилов, 2004; Д.Ф. Шакиров, 2004; Т.В. Юдина и др., 2001).

Длительное воздействие низких концентраций ксенобиотиков может приводить к нарушению функций защитной детоксирующей системы (А.И. Арча-ков и В.М. Девиченскнй, 1973; И.И. Карузина и др., 1987; У. МзтоЬ, 1985; Ь. Уегео2ку, 1985) и к повышению уровня свободных радикалов (10.А. Владимиров, 1998; Я.Я. РагкИиётоу, 1996), сопровождающиеся дезинтеграцией функций биомембран и ферментной организации субклеточных структур, модификацией бионоимеров и, в конечном счете, срывом адаптационно-компенсаторных механизмов (Ф.Х. Камилов, 2004; В.Н. Мещанинов, 1999). Изменения их, как систем с наиболее высокой активностью обменных процессов, оперативно реагирующей на воздействия внешних условий, часто служат интегральными показателями токсического поражения организма и могут быть использованы ятя диагностики хронической интоксикации (В.А. Мышкин, 2002).

Исследования взаимосвязи процессов микросомального окисления с другими жизненно-важными биологическими процессами и, в частности, со сво-бодно-ради-кальным и перскисным окислением, антиоксидантной системой организма позволяют получить дополнительные сведения, имеющие важное значение для прогнозирования адаптационных возможностей организма к воздействию негативных факторов окружающей среды.

Возрастающие масштабы производства резинотехнических изделий и широкое внедрение в предприятия резиновой и резинотехнической промышленности диоксана-1,4 ставят важную задачу разработки новых и совершенствование известных ускоренных методов оценки потенциальной опасности воздействия данного растворителя для человека.

Цель исследования. Оценить интенсивность процессов микросомального и свободно-радикального окисления при ингаляционном воздействии диоксана-1,4 на экспериментальных животных и у рабочих резиновой и резинотехнической промышленности, постоянно контактирующих с диоксаном-1,4 в условиях производства.

Задачи:

1. Изучить при остром и хроническом ингаляционном воздействии паров диоксана-1,4 в концентрациях 0,1 и 10,0 мг/м3 состояние системы микросо-мальных монооксигеназ по содержанию цитохромов Р400 и Ъ,, редуктаз НАДФ Н -цитохром Р450 и ИАДН-цитохром Ъ5, активности N-деметилазы амидопирина и п-гидроксилазы анилина в тканях легких, печени и почек экспериментальных животных.

2. Изучить при воздействии поллютанта в различных концентрациях процессы перекисного окисления лииидов по содержанию гидроперекисей, диеновых и триеновых коньюгатов, малонового диальдегида и основании Шиффа в тканях подопытных крыс.

3 Изучить при воздействии экошксиканта в иш аиционных конценфациях 0,1 и 10,0 MI/M ин!енСивн0С1Ь процессов хечилюминесценции в крови, тканях и моче у экспериментальных живошых.

4. Сопоставить характер изменений процессов микросомального и свобод-норадикального окисления в динамике хронической интоксикации при воздейс паров

5. Исслсдова1Ь состояние свободно-радикальною окисления в крови, слюне и моче рабочих предприятия резиновой и резинотехнической промышленности

6. Дагь клиническую оценку возможности применения MC! ода регистрации

плазмы крови, слюны и мочи как для

позирования состояния здоровья у рабочих.

7. Изучить особенности условий и характера труда рабочих предприятия резиновой и резинотехнической и оценить их по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса,

8. Оцени 1Ь комплексно влияния условий труда на состояние здоровья, обосновать мероприятия трудовою процесса, сохранению и улучшению здоровья рабочих резиновой и промышленности.

Научная новизна работы. Показано, что острое и хроническое ингаляционное воздейс1вис паров диоксана-1,4 в концентрациях 0,1 и 10,0 MI/M3 характеризуется в тканях животных увеличением содержания и bs, редуктаз и усилением активности N-дсмети-лазы амидопирина и П-гидроксилазы анилина

Впервые установлено, Ч LO в результате острою и хронического ингаляци-онною воздейс 1ВИЯ диоксана-1,4 в 1канях ЛС1КИХ, печени и почек отмечается повышение количества 1 идромерекисей, диеновых и фиеновых конъкматов, ма юново! о диальде1 вда и основания Шиффа, снижение уровня ангиоксидант-ной зашиты. Интоксикация сопровождается усилением интен-

сивности хемилюминесценции тканей и крови с одновременным угнетением данною процесса в моче. Уровень интенсификации микроеомально1 о окисления, СРО и ПОЛ зависит о I концентрации окотоксиканта

Изучение интенсивности свечения крови, слюны и мочи у рабочих позволяет оценить состояние процессов свободно-радикального и окисления у лиц с острой и хронической интоксикацией химическими загрязнителями и имеет прошостическое значение, на что получен liai Cl IT «Способ прогнозирования преморбидного состояния при воздействии химических загрязнителей производственной среды» (№ 2000128454 О! 14.11.2000 I )

Результаты исследований существенно дополняют имеющиеся сведения о СРО, ПОЛ и защиты в работников рези-

новой и с

скими раствори 1 елями. Выявлено, чю условия и характер фуда оказываюL негативное влияние на здоровья изучаемого Определены приоритетные направления по трудового процесса.

Практическая значимость работы. Полученные результаты позволяют да1Ь общую характеристику С0С10ЯНИЯ процессов микросомального окисления, СРО и ПОЛ в условиях острого и хроническою ингаляционного поступления паров диоксана-1,4. Па базе полученных данных создается возможность раннего выявления метаболических и функциональных изменений в организме, 410 позволяют выработать рекомендации по улучшению условий труда, иктепсив-и длительности трудовою стажа.

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую городских больниц № 8, 10, 13, 14, 18, 21 и 22 I". Уфы, в учебный процесс кафедр биологической и биоорганической химии, общей гигиены с экологией Государственною образовательною учреждения высшею профессионального образования «Башкирский ГОСу даре 1венный медицинский университет Мини-СтерС 1ва здравоохранения Российской Федерации». По материалам исследований, разработаны и проведены оздоровительные мероприятия на предприятии (Уфимский завод материалов и конструкций) на что

положительный отзыв от Профсоюза химических отраслей

промышленносш Республики Башкорюстан (№ 7 от 15.05.2000 года).

Апробация работы. Основные положения диссер13ции доложены на научной конференции ученых РБ «Новый прорыв-2002» (Уфа, 2002); научной конференции ученых РБ «Медицинская наука-2003» (Уфа, 2003); Всероссийской конференции с международным участием «Биологические аспекты экологии человека» «Архангельск, 2004); НА совместном заседании кафедр биоорганической и биологической химии, и согрудников лаборатории новых лекарственных средств Института нефтехимии и катализа АЛ РБ (Уфа, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация СОСТОЙ г из введения, обзора литературы, и методов исследования, 3 глав собственных исследований,

заключения, выводов, рекомендации, литературы и прило-

жений. Список включает 230 источника, из них 71 ино-

странных авторов. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 9 рисунками.

Публикации. По теме диссертации имеется 12 публикаций.

Материал, методы и объем исследований, В работе был использован промышленный образец диоксана-1,4 с заданными физико-химическими характеристиками.

Характер, этапы, объем и основные методы исследования, использованные в работе, представлены в таблице 1.

В на белых беспородных крысах массой г модели-

ровалось в течение 4-х часов однократное и многократное ингаляционное воздействия паров диоксана-1,4. Экспозиция режима многократного воздействия экотоксиканта составила 5 раз в неделю на протяжении 4-х месяцев, что отражает влияние воздуха рабочей зоны «Методическими указаниями к исследований для обоснования санитарных стандартов вредных в воз-

духе рабочей зоны» (М., 1980). Эксперименты проводились в стандаршых камерах емкостью 200 литров, изготовленных в ПИИ гигиены и профзаболеваний АМН СССР, предназначенных для работы с парообразными, газообразными и пылеобразными в соответствии с требованиями «Временные мето-

дические указания обоснованию загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест» (М., 1989).

Таблица 1

Общая характеристика проведенных исследований

Характер исследований Этапы Методы исследования

1. Изучение состояния микро-росомального и свободнора-дикалъного окисления, переписного окисления липидов в тканях легких, печени и почек, в крови и моче экспериментальных животных. 1. Экспериментальные исследования: 1.1. Острое ингаляционное воздействия паров диоксана-1,4 в концентрации 0,1 и 10,0 мг/м3 (350 белых крыс); 1.2. Хроническое ингаляционное воздействия паров диоксана-1,4 в концентрации 0,1 и 10,0 мг/м3 (420 белых крыс). Определение количества цитохромов Рло и Ьз; редуктаз НАДФ'Н-шгго-хром Ли» и НАД Н-цито-хром Ь$\ активности К-деметили-рования амидопирина и п-гидроксилирования анилина; содержания ГП, ДК, ТК, МДАиШО; показателей ХЛ.

2. Изучение состояния СРО, ПОЛ и антиокскдантной системы в эритроцитах, плазме крови, слюне и моче рабочих основных профессиональных групп производства резиновых и резинотехнических изделий. 2. Исследования работников производства резиновых и резинотехнических изделий: а) обследование работников ОАО УЗЭМИК -115 человек; б) лечебно-оздоровительные мероприятия'без отрыва от производства- 106 человек; в) контрольная группа - 40 человек. Определение количества ДК, МДА и ШО; показателей ХЛ; активности катал азы, пе-роксидазы, супероксид-дисмутазы, глутатионпе-роксидазы, глутатионре-дукгазы, глутатион-5-трансферазы.

3. Санитарно-гигиенические и санигарно-технические исследования воздуха рабочей зоны и рабочих мест основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий 3. Замеры параметров производственного микроклимата, освещенности, шума, вибрации, напряженности и тяжести трудового процесса; определение концентрации вредных веществ метеометр МЭС-2, люксметр ТКА-люкс шучомер-ОКТАВА, универсальный газоанализатор УГ-2

4 Оценка состояния здоровья по заболеваемости с временной утратой трудоспособности у работающих в производстве резиновых и резинотехнических изделий 4. Обследование 133 рабочих производства резиновых и резинотехнических изделий ОАО УЗЭМиК на основе медицинской карты амбулаторного больного (форма № 025/У).

Концентрация вещества в воздухе затравочных камер определялась методом газожидкостной хроматографии с пламенно-ионизационным детектором (В.В.Сперанский и др., 1999). Контрольные животные находились в камерах, куда подавался чистый воздух. Эвтаназия животных проводилась на 1, 3, 5, 7 и 14-е сутки после острого воздействия, а также на 15-й день, на 1,2, 3, 4-е месяцы хронического поступления ксенобиотика и через месяц после прекращения воздействия поллютанта (восстановительный период) в соответствии с правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, 1999).

, Материалом для изучения свободно-радикального и перекисного окиеле-ния, ашиоксидашной защиты в организме у 115 рабочих, контактирующих с органическими рас 1ворш елями (бензин-БР-1, дихлорметн, дихлорэтан и диок-Сан-1,4) в процессе производства резиновых и резинотехнических изделий явилась кровь, ')ри^оциты, слюнная жидкость и моча.

Кровь из ВСНЫ, слюну и мочу в количестве 10 мл отбирали утром натощак. Слюну центрифугировали для удаления клеток (Л.В. Хрииач, 2002).

Все обследуемые с учетом ин генсивнос'1 и воздействия органических растворителей были разделены на 3 группы: 1-я I руина - работающие на заводе вне контакта с органическими растворителями (21 чел.), 2-я группа- 28 рабочих, имеющие контакт с органическими елями с периодичностью воздействия 2-3 раза в неделю; 3-я группа - 66 рабочих, имеющие с органическими растворителями постоянный контакт в течение 5 лег; контрольную группу составили лица, не связанные в своей профессиональной деятельноеш с химическим (40 чел).

Гигиенические исследования проводились в отдельных подразделениях предприятия ОАО УЗЭМиК, в частности, в нодгоювительном, конфекционном, сборочном цехах и в цехе шпредингования. Для оценки класса вредности и опасности факторов производи венной среды, тяжести и напряженности трудового процесса изучали режим труда и состояния здоровья- по материалам заболеваемо-

сти с временной утра1 ОЙ трудоспособности на базе 51-й городской поликлиники г. Уфы за период с 1999 по 2003 гг. Основным первичным источником информации явилась медицинская карта амбулаторного больного (форма № 025/У). Анализ материалов по ЗВУТ работников проводился на основе полицевого учета и систематизации данных о круглогодовых рабочих, их возраста и профессионального стажа, сплошной выкопировки всех листков о временной нетрудоспособности за 5-и леший период. Характеристика ЗВУТ проведена НО показателям процента болевших лиц, числа случаев и дней временной нетрудоспособности, средней и одного случая временной распределения уровня ЗВУТ по сезонам года, анализировалась структура ЗВУТ по отдельным классам болезней. Рассчитывали фактические и стандартизованные показатели уровня ЗВУТ (1844 копий).

Для ]Шиенической оценки характера трудовой деятельности изучат число выполняемых технологических операций, массу поднимаемою и переносимого груза, движений за час и рабочую смену, характер рабочей позы (наклоны, повороты корпуса и прочие) на основе хрономегражные наблюдения 98 человеко-смен.

Объем и использованные материалы исследований приведены в таблице 2.

Анализ и гигиеническую оценку полученных данных проводили в ствии с СаиПиЦ 2.2.4.548-96 «Гигиеническиетребования к микроклимату производственных помещений» (1997), МУ «Оценка освещения рабочих мест» (1998), ГОСТом 12.1.005-88 «Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны» (1988), ГН 2,2.5.686-98 «Предельно донуешмые концентрации вредных вещее 1В в воздухе рабочей зоны» (1988). Экспертная оценка тяжести и напряженности труда проводилась согласно Руководству Р 2.2.755-99 «Гигиени-

ческие критерии оценки и классификация условия труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса» (1999).

Таблица 2

Объекты, материалы и методы исследования

Исследуемые показатели Приборы и методы исследований Количество исследований

летом зимой всего

Температура воздуха Метеометр МЭС-2 622 644 1266

Влажность воздуха 622 644 1266

Скорость движения воздуха 622 644 [266

Освещенность Люксметр ТКА-люкс 566 422 988

Интенсивность шума Шумомер-ОКТАВА 38 36 74

Интенсивность вибрации 38 36 74

Содержание органических Универсальный

загрязнителей: газоанализатор УГ-2

-бензин 1244 948 2192

-дихлорметан 722 582 1304

-дихлорэтан 737 523 1260

-диоксана-М 728 414 1142

Количество цитохромов Р^ и ¿¿определялось по методу Т. Omura and R. Sato (1964); содержание редуктаз НАДФ'Н-цитохром Р450 и НАДН-цитохром Ь$- по методу С.Н. Willams and H. Kamin (1962); активность N-деметилазы амидопирина и п-гидроксилазы анилина- по методу И.И. Карузиной и А.И. Арчакова (1977); количество ГП, ДК, ТК, МДА и ШО - по методу ЮЛ. Владимирова и А.И. Арчакова (1972); активность каталазы- по методу Н. Aebi (1974), пероксидазы- по методу В.В. Меньшикова (1987), супероксиддисмутазы- по методу К. Fried (1975), глута-ти-онпероксидазы- по методу D.E. Paglia (1967), глутатионредуктазы - по методу Е. Racker (1955), глутатион-Б-трансферазы - по методу W.H. Habig (1974).

Величину спонтанного свечения, интенсивность быстрой вспышки, длительность латентного периода, крутизну нарастания медленной вспышки и светосумму ХЛ за 5 мин регистрации (для крови, слюны и мочи) или за 10 мин (гомогенаты органов) определяли по методу Р.Р. Фархутдинова (1999), учитывая что:

- спонтанное свечение определяет скорость СРО без внешнего вмешательства;

- быстрая вспышка возникает в момент добавления инициатора окисления. Амплитуда вспышки прямо пропорциональна содержанию перекисных продуктов;

- период индукции или латентный период характеризует антиокислительные свойства;

- крутизна нарастания медленной вспышки определяется скоростью инициирования СРО;

- максимальная амплитуда медленной вспышки и светосумма свечения характеризуют способность биологического материала подвергаться окислению.

Статистическую обработку результатов исследований проводили с вычислением параметров вариационной статистики с применением компьютерного пакета программы «Statistica for Windows» (вариант 5.0). При оформлении работы использовался программный пакет MS office 97. Сравнительный анализ

проводился с помощью Процентных. СООШОШениЙ. За ДОСТОйерНОС1Ь различий принимались значения р<0,05. ВероятноС1Ь различий СОС1авляе1 95% и более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Количество циюхрома/^да и НАДФН-цшохром Рт редуктазы, щиохрома Ь5

и НАД Н-цитохром: Ь$ редуктазы, активность Ы-ДСМСТИЛазы амидопирина и п-1ИДрОКСИЛазы анилина, 1канях лепшх, печени и почек ПОЛОНЫ шых крыс в условиях острого и хронического ингаляционного воздействия паров диоксана-1,4 зависело от кон-цет рации ксенобиотика и исследуемой ткани (табл 3 и 4)

Табтца 3

Содержание цитохромбв P4Vi и НАДФ Н-цитохром Р4$(г и НАД Н-цитохром редуктаз (нмоль/мг. белка) в легких, печени и почках крыс, подвергнутых острому ингаляционному воздействию паров диоксана-1,4 в концентрации 10,0 мг/м' (М±Ш, 11=10)

Сроки исследования (CVIKII) Ткани Цию\роч /V« НАДФ li- ШПОХрОМ P4SD pciyKTaiJ Цигохроч hs НАД H-цшохром bi penKiasa

Игшкише жиаогше легкие печень кочки 1,01*0,04 1,25+0,05 1,06+0,04 1,54+0,12 4,12+0 24 2,25+0,15 1,25+0,05 1,37+0,06 1.24+0,04 4,24+0,12 9,55+0,42 6 62+0,26

1-е легкие печень почки 1.40+0,10*** 1,66+0,14** 1,42+0,12** 2.05+0,08*** 5,33+0,35** 2,96+0,20** 1,66+0,09*** 1,80+0,14** 1,63+0,13** 5,47+0,29*** 12,08+0,79** 8,48+0,61**

3-й ае1 кие печень ночки 1,43+0.11*** 1,74+0.11*** 1.51+0,10*** 2,11+0,11*** 5,48+0,24*** 3,11+0,15*** 1,69+0,09*** 1,86+0,14*** 1,70+0,13*** 5,66+0,33*** 12.72+0,46*** 8,96+0,52***

5-е легкие печень почки 1,43+0,11*** 1.81+0,12*** 1.57+0,12*** 2,08+0,09*** 5,79+0,33*** 3,23+0,19*** 1,70+0,12*** 1,92+0,12*** ¡,79+0,11*** 5,63+0,31*** 13,03+0,54*** 9,17+0,56***

7-е легкие печень ПОЧКИ 1,37+0,12** 1,85+0,12*** 1,57+0.12*** 2,00+0,11** 5,82+0,36*** 3,27+0,19*** 1,64+0,13** 1,98+0,13*** 1,79+0,11*** 5,52+0.44** 13,32+0,56*** 9,33+0.59***

14-е леисие печень ПОЧКИ 1,03+0,03 1,27*0 07 1,08-гЮ 06 1,54±0,09 4,13*0,24 2,27+0,16 1,25+0,05 1,38+0,08 1,25+0,06 4,24+0,21 9,58+0,44 6,65+0,33

*Р<0,05, **Р<0,01; *** Р<0,001 по сравнению сконтртем

Так, ос1рос ишаляционное возлейс1вия экотоксикант в конценфации 0,1 ш/м3 характеризовалось в 1канях л&ких, печени и почек подопытных крыс существенным накоплением цитохромов Рш И. редуктаз НАДФИ-цигохром Р450 и НАД Н-цитохром bs, увеличением активности Ы-демстилазы амидопирина и н-1 ИДрОКСИЛазы анилина, сохраняющиеся на повышенных цифрах в течение грех дней в лег КИХ, пяти - в печени и ночках. С нарасгани-ем конценфации ЭКО токсикант а до 10,0 Ш /мл активность микросомальных монооксигеназ усичивалось.

Содержание цитохромо в P4Sa и bs, НАДФН-цитохром Рно- и НАДН-цитохроч Ьц редуктаз (нмоль/мг. белка) в легких, печени и почках крыс, подвергнутых хроническому воздействию паров диоксана-1,4вконцентрации ОД мг/м3 (М±т, п=10)

Сроки исследования Ткани ЦиТОХрО.Ч Р4411 НАДФН-иитохром Р451) редуктаза Цигохром bs НАДН-шпохром bs редук-! аза

Ингактные животные дет кие печень почки 1,03ю.04 1,2510,05 1,0610,04 1,5410,12 4,1210,24 2.2510,15 1,2510,05 J,37±0,06 1,2410,04 4,2410,12 9,5510,42 6,6210.26

15-е сутки легкие печень почки 1,98Ю,17*** 2,5510,21*** 2,24lÖJ9*** 2,7210,24*** 8,0510,65*** 4,5910,33*** 2,2610,24*** 2,70Ю,22*** 2.5710,21*** 6,9910,33*** 18,2611,02*** 13.37lO.88***

1-й месяц легкие печень точки 2,8710,24*** 3,96Ю,33*** 3,5310,26*** 3,8810,33*** 12,4210,98*** 7,0710,52*** 3.2310,31*** 3,84Ю,31*** 3,8610,35*** 9,7210,65*** 25,3311,24*** 19,5511,44***

2-й месяц легкие печень почки 4,7410,37*** 6,70Ю,47*** 5,95Ю,38*** 6,95±0,48* ** 21,6312,44*** 12.2411,08*** 5,4610,42*** 6,5810,48*** 6,4710.51*** 17,9811,02*** 44,7912,36*** 33,2613,13***

3-й месяц легкие печень почки 6,4710,51*** 8,6810,58*** 7,5610.59*** 8,7710,64*** 27,4413,13*** 15,3012.44*** 7,3710,65*** 8,4410,56*** 8.0210,73*** 22,4611,58*** 56,2614,48*** 40.6516,26***

4-й месяц легкие печень почки 9,6210,79*** 12,05±0,74*** 10,5810.85*** 13,4311,25*** 39,0614,28*** 21,8213,45*** 10,2410,96*** 11,9810,75*** 11,2510,94*** 32,0512,14*** 77,0716,53*** 58,16±8,37***

Период восстановления легкие печень почки 1,2 НО,08* ],48Ю,]0* 1,2510,08* 1,82±0,06* 4,87Ю,28* 2,66±0,13* 1,44Ю,08* 1,5910,09* ],44Ю,09* 4,8010,24* 10,98Ю,55* 7,6210,42*

* Р<0,05;** Р<0,01; «^<0,001 по сравнению с контролем.

При многократном поступлении паров диоксана-1,4 уже при концентрации 0,1 М1/.Ч3 В тканях подопытных крыс обнаруживалось статистически значимое увеличение количества цитохромов, редуктаз и акшвнос ги ферментов метаболизма ксенобиотиков, достигающие максимальных величин на 4-й месяц ингаляции. Сопоставление показателей микросомального окисления в тканях подопытных крыс показывало, они наиболее выражены в печени и почках.

воздействии на организм как правило, увеличивается

биогрансформации, активность микросомальных моноокси-

геназ (Красиков СИ. и др. 2002; Шакиров Д.Ф. и др., 2002; Боев В.М. и др., 2003; ВоЙакЛ.Т. et а1, 1996), усиливается генерация активных форм кислорода и перекиси водорода (В.З. Ланкин и др., 2000; РатЫнДсНпоУ Л.Я, et э1, 1996; Р1з\'т$1а S.L. е1а1, 1998). Ускорение радикальных и ашиперекисных механизмов. Первыми признаками механизмов, за поддержание

при действии активных форм кислорода, является накопление продуктов ПОЛ и изменения интенсивности СРО. Поэтому для выяснения данного факта, нами в следующей серии экспериментов было проведено исследование содержания про-

дукюв перскисного окисления ЛИПИДОВ и интенсивности свободнорадикального окисления у животных, подвергнушх острому и хроническому ингаляционному воздейп вию паров диоксана-1,4.

Воздействие паров диоксана-1,4 при концешрации 0,1.мг/м3 харакгеризова-лось в тканях печени и почек подопытных крыс накоплением продуктов

ПОЛ-ГИ,ДК и ТК, МДЛ. И ШО. Статистически значимое увеличение их КОЛИЧС-Хгва отмечалось на ранних сроках после ингаляции. Одновременно с повышением содержания Ш, ДК и ТК, МДЛ и ШО в 1кашх изменялся характер XII (рис. 1): интенсивность существенно повышалась, а ла!еншый период хемилюминесценции, характеризующее состояние аншоксиданшых систем, значимо снижался. При увеличении концен 1рации диоксана-1,4 до 10,0 мг/.м3 интенсивное! ь ХЛ возрас гала.

700

0 Н-1-1-1--1-

1с\1ки Зсуиси 5 с> I ки 7 сучки 14с>гки

Рис. 1. Изменения характера хсмилюмииесценции почек у крыс, подвергнутых

острому ингаляционному воздействию паров диоксана-1,4 в концентрации 0,1 мг/м (в % контролю, принятому за 100%)

В условиях хронического поступления ксенобиотика при концентрации 0,1 мг/м в тканях подопытных крыс отмечалось статистически значимое повышение количества Ш, ДК и ТК, МДЛ и ШО (рис. 2), определяемое до 4-го месяца ин-1аляции. Одновременно повышалась интенсивное 1Ь свечения тканей и на 4-й месяц исследования она была максимальна (рис. 3). Ла1енгный период снижался, 13кже достигая минимальных величин на 4-й месяц. Именно в этот период у крыс, подвергнутых длительному ингаляционному воздействию паров ДИОК-сана-1,4, при па-томорфологических исследованиях обнаруживается в легких явления ДИСТСЛСКЧаза, очаговой эмфиземы, межуточной пневмония, альвеолиюв. В печени выяаляекя дискомгшепация печеночной ткани: в част печеночных клеток ядра увеличенные либо отсутствуют, либо выявляются два, набухшие, тесно прилега-

ют друг другу. Развивающаяся мелкокапельная жировая дистрофия, имеет очаговый характер расположения. В почках в ряде случаев в эпителии проксимальных и нефронов мелкозернистая и реже вакуольная дистрофия, в С1рОме -мелкие круиноклеючные инфилыраш.

Острое и хроническое воздействие паров диоксана-1,4 при концентрации 0,1 мг/м3 приводило у подопытных крыс к усилению интенсивности ХЛ плазмы кро-

ви, которая при острой ингаляции была максимальна на 3-5-с сутки, а при МНОГО-крагнОМ - на 4-й месяце (рис. 4). Необходимо ОШСШГЬ параллелизм изменений итенСивнОС'Ш ХЛ крови с результатами исследований ХЛ печени и ночек.

Рис. 2. Влияние паров диоксапа-1,4 в концентрации 0,1 мг/м3 на содержание продуктов перекисного окисления липидов в тканях легких, печени и почек экспериментальных крыс (в %, принятого за 100%)

15 день 1 месяц 2 месяца 3 месяца 4 месяца

Рис. 3. Изменения характера хемилюмипесцеиции печени крыс, подвергнутых хроническому ингаляционному воздействию паров диоксана-1,4 в концентрации 0,1 мг/м (в % контролю, принятому на 100%)

Динамика изменений показателей ХЛ мочи при острой и хронической интоксикации парами диоксана-1,4 зависела от концентрации поллготанта. Спонтанное свечение мочи при остром и хроническом воздействии экотоксиканта в концентрации 0,1 мг/м3 существенно возрастало, с повышением дозы токсиканта до 10,0 мг/м3 интенсивность ХЛ усиливалась. Она была максимальна на 1-е сутки после острого воздействия в концентрации 0,1 мг/м3, на 5-е — в концентрации 10,0 мг/м3 и на 4-й месяц при длительном поступлении ксенобиотика. Свегосумма свечения при концентрации 0,1 мт/м* после однократной и многократной ингаляции увеличивалась, а при концентрации 10,0 мг/м3 интенсивность ее, напротив- понижалась. Она была минимальна в момент наиболее выраженного усиления процессов СРО в печени и почках. Крайне низкое значение СВС'ГОСуммы ХЛ в моче может служить достаточно информативным прогностическим признаком, позволяющим Судить о степени патологических изменений, протекающих в организме у лиц с хронической интоксикацией продуктами химической природы.

Учитывая сопоставимость результатов исследований интенсивности ХЛ печени, почек и плазмы крови у крыс, подвергнутых воздействию экотоксиканта, нами в следующей серии работ изучались данные показатели у лиц, подвергающихся в процессе профессиональной деятельности влиянию неблагоприятных факторов производственной среды. В связи с тем, что рабочие в силу производственной необходимости обслуживают оборудования, переходя с одной стадии на другую и, следовательно, подвергаются влиянию всего комплекса вредных факторов, присущих для производства резиновых и резинотехнических изделий, также были изучены условия труда и состояние здоровья у работающих.

Результаты исследований условий труда в производстве резиновых и резино-тех технических изделий нефтехимической промышленности показали, что ведущим вредным фактором в гигиеническом отношении является воздействие на орга-

низм работающих органических раствори гелей, среди коюрыч основное применение имеют, бензин-растворитель (БР-1), дихлорме!ан, дихлор^нан и диоксан-1,4.

Рис. 4. Изменения характера хсмилюминссцспции плазмы крови у крыс, лодвер] нутых хроническому ингаляционному воздействию паров джжсана-1,4 в концентрации 0,1 мг/м' ( в % контролю, принятом) ча 100%)

Технология производства резиновых и рсзин01схнических изделий характеризуется многообразием производственных операций. Основными гигиеническими факторами, определяющими условия труда в производстве резиновых и рези-нснсхпичсских изделий являю!СЯ загрязнение воздуха юксическими вещеавами, неблаюприяшый микроклимат нроизводс! венный шум и др., коюрые имею1 различия в зависимости от вида технологического процесса (табл. 5).

Приготовление клея производится в подготовительном цехе. На всех стадиях изготовления в воздухе рабочей зоны органические рас!ВОрИ1СЛИ, однако, наибольшее содержание 01 мечасгся па участках приготовления и размешивания клея, где средние фации во время слива составляют 1550,0 мг/м3, а максимальные - достигаю Г до 15504 мг/м3, что превышает соответственно в 15 и 155 раз, и позволяет условия труда аппаратчиков и по содержанию вредных веществ в воздухе рабочей зоны согласно Р 2.2.755-99 ОТНесги их к вредным- 3 класс 2 степень (3.2), по эрюномегрическим критериям - 3 класс 1 степень (3.1).

Прорезинивание тканей проводится в цехе шпредингования на машинах. При выполнения основных технологических операций происходит интенсивное поступление паров рас 1ВОрш елей в воздух рабочей зоны. Дополнительным источником загрязнения воздуха при открытые ящики с клеем, располш аюшисся у шпредиш -машин. Сырьем для изготовления прорезиненных тканей служат различные виды текстиля и клей. Па различных участках прорезинивания тканей средние концентрации растворителей составляют от до 360 мг/м3, а максимальные уровни от 96 до 4044 мг/м3. Это дает основание квалифицирова! ь условия труда шпредиш-машинистов по содержанию вредных веществ в воздухе рабочей зоны (Р 2.2.755-99) как вредные - 3 класс 2 степень (3.2), по оргонометрическим критериям - 3 класс 1 степень (3.1).

Класс условий труда основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий

Воздух Микрокли- Тяжесть Н апряженно сть

Рабочее место рабочей матические Освещенность трудового трудовою

ЗОНЫ условия процесса процесса

клейщицы 3.1 2.0 2.0 3.1 3.1

аппаратчики 3.1 2.0 2.0 3.1 3.1

клееиригогошения

аппаратчики 3.2 2.0 2.0 3.1 3.1

клеераз веления

аппарат чики 2.0 2.0 2.0 3.1 3.1

вулканизации

машиниеш- 3.2 2.0 2.0 3.1 3.1

шпрединговаиия

закройщицы 3.1 2.0 2.0 3.1 31

дублировшицы 3.1 2.0 2.0 3.1 3.1

косячтщы 3.1 20 2.0 3.1 3.1

контролеры 31 20 2.0 20 2.0

онераюры 3.1 2.0 2.0 2.0 2.0

швеи-мотористки 3.1 2.0 20 3.1 3.1

В конфекционНЫХ цехах, где Производится склеивание и изготовление изделий из прорезиненной ткани, применяются различные рецептуры клеев, содержащие бензин и клеи, в состав которых от 5 до хлори-

рованных - дихлорэтан или носящие на-

звание клей-лейконат. Технология склеивания резиновых технических изделий состоит из нескольких операций, большинство из которых выполняется -мелкие на специальных столах, крупные - на полу. Раскрой тканей на косяки на диагонально-резательной машине, промазывание кромок косяков клеем и их просушивание осуществляют закройщицы, которые при этом также подвергаются воздействию загрязнителей. Дублирование (прессовка) прорезиненных тканей, заключающейся в склеивании двух полотен тканей прово-дублировщицы. Среднесменное содержание в рабочей лоне закройщиц достигает до 1,33 до 2,1 Средняя ция органических растворителей в воздухе рабочей зоны закройщиц и дублиров-шиц составляла 250 мг/м , а максимальная - 3330 мг/м3. Условия груда закройщиц и дублировщиц следует отнес га к вредным -3 класс, 1 степень (3.1).

Поступления загрязнителей в воздух рабочей зоны зависят от размеров склеиваемых деталей и изделий. В цехах по крупных инженерно-

техни-ческих сооружений содержание органических раствори 1елей в воздухе высокое. Так, например, количество дихлорметана в пробах воздуха колебалось ог 14,5 до 64,2 мг/м3, дихлорэтана - от 4,3 до 14,5 мг/м , диоксана-1,4 — от 1,2 до 7,7 мг/м3. Более высокие концентрации определялись при выполнении клейщицами работ внутри модульных В частности, содержание ди-оксана-1,4 превышало ПДК по максимально разовым КОнценхрациям в 7,7 раз.

Таким образом, рабочие основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий в течение 60-75% рабочей смены подвергаются воздействию химического фактора во всех возможных его проявлениях- комплексному воздействию через дыхательные пути и кожные покровы смеси растворителей в интермипирующсм режиме с большим разбросом концентраций.

С целью выявления возможного влияния условий труда на состояние здоровья работающих, нами был проведен анализ заболеваемости в амбулаторных условиях у 133 работников, из которых 102 женщин и 31 мужчин, имеющих контакт с органическими растворителями. Возраст обследованных от 20 до 55 лет, по профессиям составляли клейщицы, закройщицы, дублировщицы, косяч-ницы, шпрединг-машиниеты, аппаратчики вулканизации, клесириготовлнения и клееразведения, операторы, контролеры и мастера производства. Исследование проведено на базе 51-Й городской поликлиники г. Уфы и охватывает период с 1999 по 2003 гг. Основным первичным источником информации явилась медицинская карта амбулаторного больного (форма № 025/У). Основные показатели ЗВТУ приведены в таблице 6.

Наиболее распространенную профессиональную представляли клей-

щицы, затем- Ш1 фединг-машинисты и аппаратчики, далее контролеры и мастера большинство из которых имели контакт с комплексом растворителей. Учитывая характера условий труда и особенности профессиональной деятельности мы сочли возможным выделить следующие группы рабочих: 1-Я груша - клейщицы, занятые изготовлением крупных инженерных технических изделий и сооружений, и изделия средних и мелких размеров, аппаратчики клеенриготовлнения и клееразведения, вулканизации, шпрединг-машинисты, контролеры и мастера производств. Они подвергались комплексному воздействию смеси органических растворителей (бензин, ДИОКСан-1,4, ДИХЛОрмстан, дихлорэтан); 2-я группа - клейщицы (дублировщицы, косячницы, закройщицы), которые подвергались комплексному воздействию органических растворителей при использовании клей-лейконага в состав которою входят от 5 до 10% дихлорметана, дихлорэтана, диок-сан-1,4; 3-я 1рунна - административно-управленческии аппарат, трудовой процесс которых исключает воздействие факторов производственной среды.

Наиболее высокие значения числа случаев заболеваемости с временной утратой трудоспособности выявлены в 1-й группе, а самые низкие в 3-й группе. Аналогичная динамика характерна и для показателя числа дней нетрудоспособности ЗВУТ, который в определенной мере характеризует тяжесть заболеваний. Данный показатель был более вариабелен в различных профессиональных группах. Анализ заболеваемости позволил выявить значительную частоту однотипных жалоб и нарушений функций отдельных органов и систем. Ведущее место занимали нарушения нервной системы. Среди выявленных изменений высокий удельный вес отводится вегетативным расстройствам в дистальных отделах рук. Из предъявленных жалоб 42,2% приходится на боль в руках. В большинстве случаев боль возникала в покое, чаще в ночное время и локализовалась в кистях. У лиц с большим стажем лет и более) боль распространялась и на предплечья. Значительная часть работающих указывала и на парастезию в руках.

Основные показатели заболеваемости с временной утратой трудоспособности рабочих производства резиновых и резинотехнических изделий за 5 лет (М±т)

Показатели ЗВТУ Группы рабочих

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Число случаев 3131 У 55,13*8,55 39,434:2,66 26,16± 1,22

Число дней ЗВТУ 773,86* 15,92 595,90*14,54 323,30*13,37

Число дней на 1 сл\чай ЗВТУ 14,70±2,33 16,04*2,42 11,60*1,44

% болевших лнц ЗКД0*4,26 31.33*5,13 20,20*1,02

Число случаев на 1 болевшего 1,44*0,54 1,22*0,33 1,3310,33

Число дней на 1 болевшего 21,33*4,11 18,10*3,37 15.25*2,44

% 1!0вюр1Т0 болевших лиц 10,22*1,05 6.03*1,52 7,55*0,94

В структуре жалоб, указывающих на изменения функции внутренних органов, существенное место занимала боль в области сердца (45,5%). Чаше боль в области сердца отмечали клейщицы (48,8%), которая носила в основном колющий, реже ноющий или сжимающий харак;ер и была непостоянной. Проявление боли при нервно-эмоциональной нагрузке отмечали 15,5% работниц. При анализе частоты кардиалгии у рабочих в возрастной 30-39 лет было

установлено влияние на возникновение данного

Обращало также внимание наличие жалоб (14,1%) на чувство нехвагки воздуха, одышку в покое, «кома» в горле и другие проявления дыхательного дискомфорта.

В структуре заболеваемости высокий удельный заболевания

печени и желудочно-кишечного тракта. Среди жалоб — боль в области правого подреберья (43,7%). Болевой синдром в правом подреберье чаще отмечали работницы, контактировавшие с комплексом органических растворителей (20,2%). Боль, в основном, носила непостоянный характер, усиливалась приступообразно в виде коликов и как отмечали работницы сопровождалась тошнотой и В большинстве случаев боль в правом подреберье сочеталась с явлениями диспеп-тического характера и с дисфункцией кишечника. По мере увеличения стажа происходит нарастание заболеваний: при стаже 5 лет боль беспокоила в 16,7% случаях, а при стаже 15 лет более - в 24,4%. Было установлено, что заболеваемость у рабочих основных профессий имела тенденцию к неуклонному росту но тем болезням, которые выявлялись наиболее часто. За последние 5 лет случаи заболеваний СВД с вешативно-сосудисшми кризами возросли более, чем в 2,5 раза, а болезни периферической нервной системы в 1,7 раза. Такая динамика изменений заболеваемости отражает, по-видимому, сдвиги адаптационно-компенсаторных реакций организма к условиям производства. Общая заболеваемость в течение первых нескольких лег работы возрастает, спустя 3-5 лет снижается и остается на низком уровне, не превышающем уровни заболеваемости контрольных на-

селения до 10-15 лет работы.

Таким образом, результаты исследований структуры заболеваемости у рабочих производства резиновых и резинотехнических изделий позволили

выявить у трети обследованных лиц вия вредных

различной степени выраженности. При прослеживалась отчетливая

связь между частотой и выраженностью изменений с уровнями, режимами воздействия органических растворителей, путями поступления в организм, а также со степенью загрязнения кожных покровов работающих. Обнаруженные сдвиги в организме работающих, обусловленные производственно-профессиональными факторами с развитием клинических проявлений хронической интоксикации органическими растворителями указывали прежде всего на необходимость изучения особенностей формирования патологического процесса с целью обоснования и разработки системы оздоровительных мероприятий на резиновой и резинотехнических изделий. Для

этого мы предприняли попытку оценить состояния свободно-радикального и перекисного окисления, ангиоксидантной защиты в плазме крови,

слюне и моче у 115 (87 мужчин и 28 женщин) рабочих. Все обследуемые с учетом интенсивности воздействия органических растворителей были разделены на 3 группы рабочих 1-я группа - работающие на заводе вне контакта с химическими веществами (21 чел.); 2-я группа - рабочие, имеющие контакт с органическими растворителями с периодичностью воздействия 2-3 раза в неделю (28 чел., группа риска); 3-я группа- рабочие, имеющие с ними постоянный контакт в течение 5 лет (66 чел); контрольную группу составили лица, НС связанные в своей профессиональной деятельности с химическим производством (40 чел.). Возраст обследованных от 20 до 50 лет, но профессиям - клейщицы, аппаратчики, машинисты, закройщицы, дублировщицы, косячницы, операторы, швси-мотористки, контролеры и лаборанты.

Результаты исследований показали, что, у лиц, подвергшихся в процессе профессиональной деятельности воздействию комплекса неблагоприятных факторов производственной среды в плазме крови, эритроцитах, слюне и моче обнаруживалось весьма существенные сдвиги изучаемых показателей. Так, в плазме крови, эритроцитах, слюне и моче обследованных 2-й, и особенно, 3-й групп выявлялось повышение содержания ДК, МДЛ и ШО в то время как в 1-й группе статистически значимых изменений в состоянии перекисного окисления липидов в отличие от контроля не обнаруживалось (табл. 7).

На фоне усиления процессов НОЛ в эритроцитах 2-й и, особенно, 3-й групп отмечалось повышение активности псроксидазы, глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазы, и

Интенсивность спонтанного свечения крови и излучения у лиц

1-й группы была статистически выше, чем исходное значение. Быстрая вспышка возрастала во 2 и 3-й группах, в то время как в -й группе амплитуда быстрой вспышки изменялась на 15%. Латентный период во 2-3-й группах снижался, а в 1-й группе не менялся, а максимальная амплитуда медленной вспышки повышалась (рис. 5).

Интенсивность спонтанного свечения слюны и евстосумма ХЛ во всех обследуемых группах была повышена. Амплитуда быстрой вспышки возрастала в 1,5 раза, максимальная амплитуда медленной вспышки соответственно- в 1,4 раза, а латентный период снижался до 89% и 78% по сравнению с нормой.

Таблица 7

Изменение содержания продуктов ПОЛ у обследованных групп

Изучаемые показатели

Обследованные Статистические плазма крови эритроциты слюна моча

группы показатели ДК МДА ДК МДА МДА ДК МДА шо

мкМ/г липидов мкМ/г Нв мкМ/г липидов мкМ/моль креатанина

Контрольная М±т 2,65*0,15 2,33±0,12 0,55*0,12 0,92±0,06 1,02*0,04 0,44*0,02 0,65*0,04 0,65*0,04

Р 100 100 100 100 100 100 100 100

п 40 40 40 40 40 40 40 40

1-я М±т 2,84*0,16 2,45*0,14 0,58*0,05 0,96±0,05 1,05*0,05 0,45*0,04 0,78*0,07 0,66*0,04

Р >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5

% 107 105 105 104 103 102 101 101

п 21 21 21 21 21 21 21 21

2-я М*т 3,85*0,25 3,11*0.29 0,72*0,06 1,18*0,10 1,28*0,12 0,65*0,05 1,05*0,06 0,93*0,06

Р <0,001 <0,01 <0,005 <0,02 <0,02 <0,001 <0,005 <0,001

% 145 133 131 128 125 148 136 143

п 28 28 28 28 28 28 28 28

3-я М±т 5,80*0,42 4,30*0,44 0,98*0,12 1,47*0,12 1,61*0,10 0,94*0,14 1.62*0,15 1,28*0,11

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,001 <0,001 <0,001

% 219 184 178 160 158 214 210 197

п 46 46 46 46 46 46 46 " 46

Рис 5 Изменения светосуммы ХЛ шшмы крови, слюны и мочи у обе цедованных групп

В то же время интенсивность ХЛ мочи у обследованных 2-й и, особенно, 3-й групп в отличие от 1-й, где она либо не менялась, либо изменялась в сторону снижения и значимо отличалась 01 уровня КОНфОЛЬНОЙ группы. Установлено, 4i0 ин-1енсивнос1ь ХЛ мочи зависит О! фунщионш1ьното сосюяния ночек и коррелирует с показателями выделительной и концам рационной функции, с клиренсом креатинина, мочевины (P.P. Фархутдинов и В.Л Лиховских, 1995; ДФ. Шакиров, 2004). Слепень угнетения свечения мочи при )том находится в прямой зависимости от нарушения функции почек, Эю побудило предложи гь данный метод для ранней диагностики почечной недостаточности при скрининге (naieHT «Способ прогнозирования преморбидного состояния при воздействии химических загрязнителей проитодстненнойсреды» № 2000128454 от 14.11 2000 г)

Таким образом, есть все основания СЧИГаLb, что изменения интенсивности ХЛ крови, слюны и мочи может служить досшочно веским диагностическим признаком, позволяющим суди гь о xapaKicpe свободно-радик&тьног о окисления у лиц с и хронической интоксикацией химическими загрязнителями воздушной среды.

Выявленные изменения не являются строго специфичными и их наличие свидетельствует о наиболее ранних метаболических сдвигах в ор1анизме, возникающих при воздействии производственный факторов (Ф.Х. Камилов, 2004).

Важно отметить, что уже на ранних сроках хронической интоксикации органическими растворителями до клинических симптомов заболеваний, у рабочих развиваются признаки снижения сопротивляемости организма к воздействию факюров среды, что необ-ь проведения направленных на предупреждение возникновения метаболических сдвигов, изменения реактивности и повышения сопротивляемости.

Проведение у 106 работников лечебно-оздоровительного курса без отрыва 01 производства на базе профилакюрия «Раду!а» ОАО «Уфачимпром» подтвердили данное положение.

Наряду с проведением специальных лечебно-профилактических мероприятий, целью которых являлось поддержание состояния здоровья у рабочих резиновых и резинотехнических изделий ОАО УЗЭМиК, был предложен ряд оздоровительных мероприятий, направленных на борьбу с отрицательными факторами, имеющими место в данном производстве.

ВЫВОДЫ

1. при остром и хроническом ингаляционном воздействии у подопытных животных вызывает дозозависимое повышение содержания цито-хромов Р4$) и НАДФН-цитохром Р45(г и НАДН-цитохром Ь; редуктаз, активности К-демети-лазы амидопирина, п-гидроксилазы анилина.

2. Однократное и длительное повторные ингаляции животных парами кана-1,4 сопровождается в тканях и плазме крови увеличением продуктов пере-кисного окисления липидов (гидроперекиси, диеновые и триеновые конъюгаты, ТБК-продукты, Шиффовы основания), усилением хемилюминесценции и угнетением ее в моче.

3. Условия труда рабочих основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий характеризуются действием комплекса отрицательных факторов: насыщенность производственной среды органическими растворителями, неблагоприятный микроклимат, недостаточная освещенность рабочих мест, шум, вибрация. Ведущим среди них является наличие в воздухе производственных помещений высокотоксичных растворителей, включая диок-сана-1,4, в концентрациях, существенно превышающих предельно допустимые концентрации. Рабочая деятельность основных профессий сопряжена со значительным нервно-эмоциональным и физическим напряжением- необходимостью сохранения высокого уровня внимания, оперативной бдительности, скорости и точности двигательных реакций, полной работоспособности на протяжении всей рабочей смены. Согласно гигиеническим критериям оценки и классификации условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса, условия труда основных рабочих профессий (клейщицы, аппаратчики, машинисты-шпредингования, контролеры, мастера производств, операторы, швеи-мотористки) классифицируются как вредные - 3 класс 1 степень (3.1).

4. В структуре общей заболеваемости у рабочих основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий высокий удельный вес занимают болезни нервной системы, печени, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Выявлена связь интенсивных показателей заболеваемости с длительностью контакта с высокотоксичными растворителями и воздействием других вредных факторов на протяжении рабочей смены, со стажем работы на данном производстве и возрастом работающих: зависимость от стажа работы была более существенна, чем от возраста.

ния хсмилюминесценции в плазме крови и слюне,

снижение хемилюминесценции в моче. Выявленные изменения процессов свободно-радикального окисления и линопероксидации зависят О г длительности контакта с Органическими раствори гелями.

6. Исследование хсмилюминесценции плазмы крови, слюны и мочи может быть использовано в мониторной оценке влияния производственной среды на формирование патологии, позволит начальные проявления интоксикации 0р1 аническими растворителями в производственных условиях до появления клинических симптомов заболевания и своевременно ПрИНЯ ГЬ лечебно-профилактические мероприятия

7. Разработан и научно обоснован комплекс мероприятий по оптимизации производственной среды с целью улучшения состояния здоровья работающих, который нашел свое отражение в методической рекомендации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании проведенных исследований, считаем возможным дать следующие рекомендации, затрагивающие основные принципы улучшения здоровья и оздоровления условий труда:

1. Использовать ХЛ для мониторинга состояния здоровья и своевременного выявления изменений адаптационно-метаболических возможностей организма.

П. Для поддержания сопротивляемости организма к негативным факторам производственной среды и улучшения здоровья работающих систематически

и курсы, включающие

немедикаментозные способы лечения: фитотерапия, мануальная- и игло-, рефлексотерапия, комплекс современных физиотерапевтических процедур, фо!ария, солярия, различные виды массажа, углекислые, и хвойные ванны,

лечебные грязи, сложные коктейли, специальные ингаляции и ванны.

При ингаляции применять различные масла- абрикосовое, оливковое, эвкалиптовое, гвоздичное, укропное, масло шиповника, мед, прополис, настои трав.

С целью снижения концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны необходимо:

- внедрить методы контроля концентрации основных токсических компонентов растворителя в технологическом потоке;

— снизить 110 возможности количество высокотоксичных хлорированных угле-водородов и ДИОКсана-1,4 в составе клея до 5% и ниже.

IV. Для устранения выделения вредных веществ и исключения физического труда при доставке, взвешивания и загрузке продукции необходимо механизировать доставку твердых составляющих, а процесс загрузки максимально автоматизировать. При сливе концентрированного клея предусмотреть автоматическое регулирование с выносом контрольных сиг налов на пульт управления.

V. Для исключения физического труда при складировании фасованной продукции смонтировать транспортировочную линию по перемещению от дозировочных полуавтоматов до места их складирования.

VI. Для защиты персонала от воздействия производственного шума следует заменять высокошумные на малошумные, их

ми шума. При пребывании (временном или постоянном) рабочих в помещениях с высокошумными обязательно использовать средства индивиду-

альной защиты - и др.

VII. Для обеспечения нормальною микроклимата на рабочих местах необходимо, во-первых, соответствие проектных расчетов по отоплению конкретной климатической зоне и, во-вторых, правильная эксплуатация в холодные периоды года аэрационных

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кудрявцев В.П. Токсико-биохимическая характеристика диоксана-1,4 /

В. 11. Кудрявцев, Д.Ф. Шакиров // Здравоохранение Башкортостана. - 2002. -

№3.-с. 74-77.

2. Кудрявцев В.П. Состояние метаболических процессов в организме у работников нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности / В.П. Кудрявцев, Р.Л. Хазипов, В.М. Самсонов, Д.Ф. Шакиров // Новый прорыв-2002.-Уфа, 2002.-С. 11-13.

3.Кудрявцев В.П. Состояние электролитного баланса крови и мочи у работников неф!ехимической промышленности / В.П. Кудрявцев, Г.Ф. Хасанова, Д.Ф. Шакиров // Вопросы теоретической и практической медицины, посвященной ходу спорта и здорового образа жизни. - Уфа, 2003. - С. 51.

4. Кудрявцев В.П. Кислотная и осмотическая резне эритроцитов у рабочих нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности / В.П. Кудрявцев, Д.Ф. Шакиров, Р.Л. Хазипов // Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство. - Оренбург, 2003. - С. 483-486.

5. Самсонов В.М. Сосюяние энергетическою метаболизма и ушсводного обмена в организме животных, подвергнутых воздействию паров 1,2,4,5-тетрамешлбснзола / В.М.Самсонов, В.П.Кудрявцев, Р.А. Хазипов, Д.Ф. Шакиров // Медицинская наука-2003. - Уфа, 2003. - С. 80-81.

6. Самсонов В.М. Ги1 иеническая оценка условий труда работающих в производстве ароматических углеводородов нефтехимической промышленности / В.М. Самсонов, В.П.Кудрявцев, Р.Л. Хазипов, Д.Ф. Шакиров // Здравоохранение Башкортостана. - 2003. - № 4. - С. 49-51.

7. Кудрявцев В.П. Состояние систем перекисного окисления лииидов и аи-

у рабочих производства ароматических углеводородов / В.П. Кудрявцев, В.М. Самсонов, Р.А. Хазипов, Д.Ф. Шакиров // Медицинская наука-2003. - Уфа, 2003. - С. 54-55.

8. Кудрявцев В.П. Состояние работающих в производстве ароматических углеводородов нефтехимической промышленности // Здравоохранение Башкорюстана. - 2003. 4. - С. 45-48.

9. Сагигов Р.И. Процессы перекисною окисления лииидов в ор1анизме

животных после ингаляционного воздействия циклических

углеводородов / Р.11. Сагитов, В.11. Кудрявцев, Р.Л. Хазипов, Д.Ф. Шакиров // Здравоохранение Башкорч осгана. - 2003. - № 4. - С. 25-27.

10. Шакиров Д.Ф. Исследование кисло той и осмотической резиетенгно-сги эритроцитов у рабочих нефтехимического производства / Д.Ф. Шакиров, В.М.Самсонов, B.II. Кудрявцев, Л.Ж. Гильманов // Клин. лаб. диаг. — 2003. -№7.-С. 21-23.

Кудрявцев и эритроцитов

у рабочих нефтехимического производства / В,П. Кудрявцев, Д.Ф. Шакиров, В.М.Самсонов, Р.А. Хазинов // Здравоохранение Башкортос 1ана. - 2003. — №4. -С. 55-57.

12. Кудрявцев В.П. Гигиеническая оценка условий труда и состояния здоровья работающих в производстве ароматических углеводородов / В.П. Кудрявцев // Биологические аепекш экологии человека.- Архангельск, 2004. — Т. 1.-С. 270-273.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

А - амплитуда быстрой вспышки хемилюминесцснции Г11

ДК - диеновые

ЗВУТ - заболеваемость с временной утратой трудоспособное ги

- крутизна нарастания медленной вспышки хемилюминесценции - малоновый ид

- максимальная медленной вспышки хемилюминесценции 11ДК - предельно допуешмая концен!рация

ПОЛ - окисление

период индукции или период хемилюминесценции

СРО - свободно-радикальное окисление Си - спонтанное свечение хемилюминесценции S - свеюсумма свечения хемилюминесценции ТК - трисновыс конъюгаты ХЛ - хемилюминесценция ШО - основания

КУДРЯВЦЕВ ВЛАДИМИР ПАВЛОВИЧ

МИКРОСОМАЛЬНОЕ И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ ДИОКСАНА-1,4

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51.

Подписано в печать 20.12.2003 г.

Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman.

Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,63. Уч.-изд. л. 1,74. Тираж 100. Заказ № 128.

»210 83

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Кудрявцев, Владимир Павлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. КСЕНОБИОТИКИ: ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ.

1.2. СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В НОРМЕ И ПА ТОЛОГИИ.

1.3. ТОКСИКО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯХАРАКТЕРИСТИКА ДИОК-САНА-1,4.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ МИКРОСОМАЛЬНЫХ МОНО-ОКСИГЕНАЗ В ТКАНЯХ ЛЁГКИХ, ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПОСЛЕ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ИНГАЛЯЦИОННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ДИОКСАНА-1,4.

3.1.1. Содержание цитохромов и редуктаз, активность N-деме-тилазы амидопирина и n-гидроксилазы ашишна в лёгких, печени и почках крыс, подвергнутых острому ингаляционному воздействию паров диоксаиа-1,4.

3.1.2. Количество цитохромов и редуктаз, активность ферментов метаболизма ксенобиотиков в лёгких, печени и почках крыс, подвергнутых хроническому ингаляционному воздействию паров диоксана-1,4.

3.2. ВЛИЯНИЕ ДИОКСАНА-1,4 НА ПРОЦЕССЫ ПЕРЕКИСНО-ГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ИНГАЛЯЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ.:.

3.2.1. Содержание продуктов перекисного окисления линидов в лёгких, печени и почках крыс, подвергнутых острому ингаляционному воздействию паров диоксапа-1,4.

3.2.2. Интенсивность хемилюмипесцепции печени и почек, плазмы крови и мочи, крыс подвергнутых острому ингаляционному воздействию паров диоксапа-1,4.

3.2.3. Накопление продуктов перекиспого окисления липидов в лёгких, печени и почках крыс при хронической ингаляции паров диоксапа-1,4.

3.2.4. Хемилюминесценция тканей печени и почек, плазмы крови и мочи крыс при хроническом ингаляционном воздействии паров диоксапа-1,4.

3.3. ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ТРУДА И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ У РАБОТАЮЩИХ В ПРОИЗВОДСТВЕ РЕЗИНОВЫХ И РЕЗИНОТЕХНИЧЕСКХ ИЗДЕЛИЙ ОАО УЗЭМИК.

3.3.1. Гигиеническая характеристика условий труда основных профессий, занятых в производстве резиновых и резинотехнических изделий.

3.3.1.1. Гигиеническая оценка условий труда аппаратчиков подготовительного цеха, занятых приготовлением резиновых клеев.

3.3.1.2. Гигиеническая оценка условий труда аппаратчиков и машинистов шпрединг-машин, запятых прорезиниванием тканей в цехе шпредингования.

3.3.1.3. Гигиеническая оценка условий труда работниц конфекционных цехов, запятых сборкой продукции.

3.3.2. Состояние здоровье у работающих в производстве резиновых и резинотехнических изделий.

3.3.3. Интенсивность процессов свободно-радикального и перекиспого окисления и состояния антиоксидантпой защиты в крови, слюне и моче рабочих производства резиновых и резиновотехнических изделий.

3.3.4. Основные направления мероприятий по оздоровлению условий труда, производственной среды и сохранению здоровья у работающих в производстве резиновых и резинотехнических изделий.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Микросомальное и свободнорадикальное окисление при ингаляционном воздействии диаоксана-1,4"

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Проблема охраны окружающей среды приобрела в настоящее время огромное значение, вследствие антропогенного загрязнения её химическими соединениями, количество которых увеличивается за счёт выбросов промышленных предприятий [13,76,125]. Практически в воздушной среде промышленно развитых городов постоянно имеются загрязняющие вещества различного происхождения, представляющие собой многокомпонентные смеси ксенобиотиков (предельные и непредельные углеводороды, диоксид азота, аммиак, сероводород, диоксид серы, фенолы, хлорированные, полициклические и гетероциклические углеводороды и др.), поступающих в организм с вдыхаемым воздухом, питьевой водой и пищевым цепочкам, что создает экологическое неблагополучие и отражается на состоянии здоровья рабочих и населения [1,14,17,35,50,60,111,126,137]. Воздействие токсических веществ довольно часто сочетается с влиянием физических факторов. Изучение таких сочетаний, их гигиеническая оценка требует адекватного методического подхода, в основе которого должно быть заложено выявление эффектов, указывающих на ранние, критериально значимые сдвиги в организме [15,120,139, 151].

Одним из ведущих предприятий среди химических и нефтехимических отраслей промышленности является производство резиновых и резинотехнических изделий. Их продукция представлена многочисленными изделиями различного назначения, включающими крупные инженерно-технические сооружения из прорезиненных тканей, деталей из резины для разных отраслей промышленности, а также большой ассортимент товаров народного потребления. На предприятиях резиновой и резинотехнической промышленности для улучшения свойств клеев широко используются различные органические растворители. Технология изготовления резиновых и резинотехнических изделий до настоящего времени характеризуется открытым способом производства, что обуславливает загрязнение воздуха рабочей зоны парогазовым комплексом. При выполнении большинства операций содержание паров растворителей периодически достигает «пиковых» концентраций, превышая ПДК в 40 и более раз, в результате которого рабочие подвергаются влиянию вредных веществ в интер-миттирующем режиме, что более опасно для организма, чем монотонный режим воздействия поллютантов [35,80]. Кроме того, большая доля ручного труда способствует загрязнению кожных покровов работающих органическими растворителями, способными всасываться через кожу [133]. В качестве растворителей применяются хлорированные и гетероциклические углеводороды - ди-хлорметан, дихлорэтан, диоксан-1,4 и др. [133]. Среди них менее всего изучены метаболические эффекты представителей гетероциклических соединений и прежде всего диоксан-1,4, широко использующего в различных отраслях промышленности [149]. В этой связи актуальность приобретает исследование негативного действия химических факторов на функциональные системы организма.

Диоксан-1,4 обладает угнетающим действием на ЦНС, избирательно влияет на печень и почки, вызывая в них необратимые функциональные изменения. В организме подвергается метаболическим превращениям, в результате чего образуются щавелевая кислота и этиленгликоль, которые выделяются с мочой в течение нескольких дней [149].

В настоящее время всё большую актуальность представляет выявление молекулярных механизмов нарушения гомеостаза, в частности, состояния систем микросомального и свободно-радикального окисления [4,29,40,75,86,141,143, 145,165]. Изменения этих процессов осуществляются на разных уровнях, включая цитологические и биохимические [39,105,115], предопределяет необходимость более глубокого изучения в условиях воздействия патогенных факторов окружающей среды [56,68,80,81,129] и разработка на их основе новых подходов к профилактике возникновения и развития донозологических изменений

52,90,102,147,158].

Длительное воздействие низких концентраций ксенобиотиков может приводить к нарушению функций защитной детоксирующей системы [6,40,66,183, 208,224] и к повышению уровня свободных радикалов [8,140], сопровождающиеся дезинтеграцией барьерных функций биомембран и ферментной организации субклеточных структур, модификацией биополимеров и, в конечном счёте, срывом адаптационно-компенсатор-ных механизмов [27,107,134]. Изменения их, как систем с наиболее высокой активностью обменных процессов, оперативно реагирующей на воздействия внешних условий, часто служат интегральными показателями токсического поражения организма и могут быть использованы для диагностики хронической интоксикации [82,104].

Исследования взаимосвязи процессов микросомального окисления с другими жизненно-важными биологическими процессами и, в частности, со свободно-радикальным и перекисным окислением, антиоксидантной системой организма позволяют получить дополнительные сведения, имеющие важное значение для прогнозирования адаптационных возможностей организма к воздействию негативных факторов окружающей среды.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить интенсивность процессов микросомального и свободно-радикального окисления при ингаляционном воздействии диоксана-1,4 на экспериментальных животных и у рабочих резиновой и резинотехнической промышленности, постоянно контактирующих с диоксаном-1,4 в условиях производства.

Задачи: 1. Изучить лри остром и хроническом ингаляционном воздействии паров диоксана-1,4 в концентрациях 0,1 и 10,0 мг/м3 состояние системы микро-сомальных монооксигеназ по содержанию цитохромов Р450 и bs, редуктаз НАДФ'Н-цитохром Р450 и НАД'Н-цитохром Ъ5, активности N-деметылазы амидопирина и n-гидроксилазы анилина в тканях лёгких, печени и почек экспериментальных животных.

2. Изучить при воздействии поллютанта в различных концентрациях процессы перекисного окисления липидов по содержанию гидроперекисей, диеновых и триеновых конъюгатов, малонового диальдегида и основании Шиффа в тканях подопытных крыс.

3. Изучить при воздействии экотоксиканта в ингаляционных концентрациях 0,1 и 10,0 мг/м3 интенсивность процессов хемилюминесценции в крови, тканях и моче у экспериментальных животных.

4. Сопоставить характер изменений процессов микросомального и свободно-радикального окисления в динамике хронической интоксикации при воздействии паров диоксана-1,4.

5. Исследовать состояние свободно-радикального окисления в крови, слюне и моче рабочих предприятия резиновой и резинотехнической промышленности.

6. Дать клиническую оценку возможности применения метода регистрации хемилюминесценции плазмы крови, слюны и мочи как критерия для прогнозирования состояния здоровья у рабочих.

7. Изучить особенности условий и характера труда рабочих предприятия резиновой и резинотехнической промышленности и оценить их по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряжённости трудового процесса.

8. Оценить комплексно влияния условий труда на состояние здоровья, обосновать гигиенические мероприятия по оптимизации трудового процесса, сохранению и улучшению здоровья рабочих резиновой и резинотехнической промышленности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Показано, что острое и хроническое ингаляционное воздействие паров диоксана-1,4 в концентрациях 0,1 и 10,0 мг/м характеризуется в тканях животных увеличением содержания цитохромов Р450 и Ь5, редуктаз НАДФ'Н-цитохром Р450 и НАД'Н-цитохром Ь5, усилением активности N-деметилазы амидопирина и n-гидроксилазы анилина.

Впервые установлено, что в результате острого и хронического ингаляционного воздействия диоксана-1,4 в тканях лёгких, печени и почек отмечается повышение количества гидроперекисей, диеновых и триеновых конъюгатов, малонового диальдегида и основания Шиффа, снижение уровня антиоксидантной защиты. Интоксикация диоксаном-1,4 сопровождается усилением интенсивности хемилюминесценции тканей и крови с одновременным угнетением данного процесса в моче. Уровень интенсификации микросомального окисления, СРО и ПОЛ зависит от концентрации экотоксиканта.

Изучение интенсивности свечения крови, слюны и мочи у рабочих позволяет оценить состояние процессов свободно-радикального и перекисного окисления у лиц с острой и хронической интоксикацией химическими загрязнителями и имеет прогностическое значение, на что получен патент «Способ прогнозирования преморбидного состояния при воздействии химических загрязнителей производственной среды» (№ 2000128454 от 14.11.2000 г.).

Результаты исследований существенно дополняют имеющиеся сведения о состоянии СРО, ПОЛ и антиоксидантной защиты в организме работников резиновой и резинотехнической промышленности, контактирующих с органическими растворителями. Выявлено, что условия и характер труда оказывают негативное влияние на состояния здоровья изучаемого контингента. Определены приоритетные направления работы по оптимизации трудового процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты позволяют дать общую характеристику состояния процессов микросомального окисления, СРО и ПОЛ в условиях острого и хронического ингаляционного поступления паров диоксана-1,4. На базе полученных данных создаётся возможность раннего выявления метаболических и функциональных изменений в организме, что позволяют выработать рекомендации по улучшению условии труда, интенсивности и длительности трудового стажа.

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику городских больниц № 8, 10, 13, 14, 18, 21 и 22 г. Уфы, в учебный процесс кафедр биологической и биоорганической химии, общей гигиены с экологией Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации». По материалам исследований, разработаны и проведены оздоровительные мероприятия на предприятии УЗЭМИК (Уфимский завод эластомерных материалов и конструкций) на что имеется положительный отзыв от Профсоюза работников химических отраслей промышленности Республики Башкортостан (№ 7 от 15.05.2000 года).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на научной конференции учёных РБ «Новый прорыв-2002» (Уфа, 2002); научной конференции учёных РБ «Медицинская наука-2003» (Уфа, 2003); Всероссийской конференции с международным участием «Биологические аспекты экологии человека» «Архангельск, 2004); на совместном заседании кафедр биоорганической и биологической химии, гигиены и сотрудников лаборатории новых лекарственных средств Института нефтехимии и катализа АН РБ (Уфа, 2004).

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практической рекомендации, указателя литературы и приложений. Список литературы включает 230 источника, из них 71 источников иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 10 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Кудрявцев, Владимир Павлович

ВЫВОДЫ

1. Диоксан-1,4 при остром и хроническом ингаляционном воздействии у подо--'пытных животных вызывает дозозависимое повышение содержания цитохромов Р450 и Ь5, НАДФ'Н-цитохром Р450 - и НАД'Н-цитохром Ь5 редуктаз, активности N-деметилазы амидопирина, n-гидроксилазы анилина.

2. Однократное и длительное повторные ингаляции животных парами диокана-1,4 сопровождается в тканях и плазме крови увеличением продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекиси, диеновые и триеновые конъюгаты, ТБК-продукты, Шиффовы основания), усилением хемилюминесценции и угнетением её в моче.

3. Условия труда рабочих основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий характеризуются действием комплекса отрицательных факторов: насыщенность производственной среды органическими растворителями, неблагоприятный микроклимат, недостаточная освещённость рабочих мест, шум, вибрация. Ведущим среди них является наличие в воздухе производственных помещений высокотоксичных растворителей, включая диоксана-1,4, в концентрациях, существенно превышающих предельно допустимые концентрации. Рабочая деятельность основных профессий сопряжена со значительным нервно-эмоциональным и физическим напряжением - необходимостью сохранения высокого уровня внимания, оперативной бдительности, скорости и точности двигательных реакций, полной работоспособности на протяжении всей рабочей смены. Согласно гигиеническим критериям оценки и классификации условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряжённости трудового процесса, условия труда основных рабочих профессий (клейщицы, аппаратчики, машинисты-шпредингования, контролёры, мастера производств, операторы, швеи-мотористки) классифицируются как вредные - 3 класс 1 степень (3.1).

4. В структуре общей заболеваемости у рабочих основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий высокий удельный вес занимают болезни нервной системы, печени, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Выявлена связь интенсивных показателей заболевае-• мости с длительностью контакта с высокотоксичными растворителями и воздействием других вредных факторов на протяжении рабочей смены, со стажем работы на данном производстве и возрастом работающих: зависимость от стажа работы была более существенна, чем от возраста.

5. У рабочих, контактирующих с органическими растворителями согласно технологическим условий производства, в плазме крови, эритроцитах, слюне и моче обнаруживается увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов, интенсивности хемилюминесценции в плазме крови и слюне, снижение хемилюминесценции в моче. Выявленные изменения процессов свободно-радикального окисления и липопероксидации зависят от длительности контакта с органическими растворителями.

6. Исследование хемилюминесценции плазмы крови, слюны и мочи может быть использовано в мониторной оценке влияния производственной среды на формирование свободно-радикальной патологии, позволит регистрировать начальные проявления интоксикации органическими растворителями в производственных условиях до появления клинических симптомов заболевания и своевременно принять лечебно-профилактические мероприятия

7. Разработан и научно обоснован комплекс мероприятий по оптимизации производственной среды с целью улучшения состояния здоровья работающих, который нашёл свое отражение в соответствующей методической рекомендации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании проведённых исследований, считаем возможным дать следующие рекомендации, затрагивающие основные принципы улучшения здоровья и оздоровления условий труда:

I. Использовать XJI для мониторинга состояния здоровья и своевременного выявления изменений адаптационно-метаболических возможностей организма.

II. Для поддержания сопротивляемости организма к негативным факторам производственной среды и улучшения здоровья работающих систематически проводить профилактические и лечебно-оздоровительные курсы, включающие немедикаментозные способы лечения: фитотерапия, мануальная- и игло-, рефлексотерапия, комплекс современных физиотерапевтических процедур, фотария, солярия, различные виды массажа, углекислые, йодобромные и хвойные ванны, лечебные грязи, сложные коктейли, настои, специальные ингаляции и ванны. При ингаляции применять различные масла - абрикосовое, оливковое, эвкалиптовое, гвоздичное, укропное, масло шиповника, мёд, прополис, настои трав.

III. С целью снижения концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны необходимо:

- внедрить методы аналитического контроля концентрации основных токсических компонентов растворителя в технологическом потоке;

- снизить по возможности количество высокотоксичных хлорированных углеводородов и диоксана-1,4 в составе клея до 5% и ниже.

IV. Для устранения выделения вредных веществ и исключения физического труда при доставке, взвешивания и загрузке продукции необходимо механизировать доставку твёрдых составляющих, а процесс загрузки максимально автоматизировать. При сливе концентрированного клея предусмотреть автоматическое регулирование с выносом контрольных сигналов на пульт управления.

Таким образом, рабочие основных профессий производства резиновых и резинотехнических изделий в течение 60-75% рабочей смены подвергаются воздействию химического фактора во всех возможных его проявлениях - комплексному воздействию через дыхательные пути и кожные покровы смеси растворителей в интермиттирующем режиме с большим разбросом концентраций.

С целью выявления возможного влияния условий труда на состояние здоровья работающих, нами был проведён анализ заболеваемости в амбулаторных условиях у 133 работников, из которых 102 женщин и 31 мужчин, имеющих контакт с органическими растворителями. Возраст обследованных от 20 до 55 лет, по профессиям составляли клейщицы, закройщицы, дублировщицы, косяч-ницы, шпрединг-машинисты, аппаратчики вулканизации, клееприготовлнения и клееразведения, операторы, контролёры и мастера производства. Исследова- < ние проведено на базе 51-й городской поликлиники г. Уфы и охватывает период с 1999 по 2003 гг. Основным первичным источником информации явилась медицинская карта амбулаторного больного (форма № 025/У).

Анализ заболеваемости позволил выявить значительную частоту однотип- ! ных жалоб и нарушений функций отдельных органов и систем. Ведущее место занимали нарушения нервной системы. Среди выявленных изменений высокий удельный вес отводится вегетативным расстройствам в дистальных отделах рук. Из предъявленных жалоб 42,2% приходится на боль в руках. В большинстве случаев боль возникала в покое, чаще в ночное время и локализовалась в кистях. У лиц с большим стажем (10 лет и более) боль распространялась и на предплечья. Значительная часть работающих указывала и на парастезию в руках.

В структуре жалоб", указывающих на изменения функции внутренних органов, существенное место занимала боль в области сердца (45,5%). Чаще боль в области сердца отмечали клейщицы (48,8%), которая носила в основном колющий, реже ноющий или сжимающий характер и была непостоянной. Проявление боли при нервно-эмоциональной нагрузке отмечали 15,5% работниц.

При анализе частоты кардиалгии у рабочих в возрастной группе 30-39 лет было установлено влияние на возникновение данного симптома стажа работы.

Обращало также внимание наличие жалоб (14,1%) на чувство нехватки воздуха, одышку в покое, «кома» в горле и другие проявления дыхательного дискомфорта.

В структуре заболеваемости высокий удельный вес занимали заболевания печени и желудочно-кишечного тракта. Среди жалоб - боль в области правого подреберья (43,7%). Болевой синдром в правом подреберье чаще отмечали работницы, контактировавшие с комплексом органических растворителей (20,2%). Боль, в основном, носила непостоянный характер, усиливалась приступообразно в виде коликов и как отмечали работницы сопровождалась тошнотой и рвотой. В большинстве случаев боль в правом подреберье сочеталась с явлениями диспептического характера и с дисфункцией ч i кишечника. По мере увеличения стажа происходит нарастание заболеваний: i при стаже 5 лет боль беспокоила в 16,7% случаях, а при стаже 15 лет более -в 24,4%. Было установлено, что заболеваемость у рабочих основных профессий имела тенденцию к неуклонному росту по тем болезням, которые выявлялись наиболее часто. За последние 5 лет случаи заболеваний СВД с вегетативно-сосудистыми кризами возросли более, чем в 2,5 раза, а болезни периферической нервной системы в 1,7 раза. Такая динамика изменений заболеваемости отражает, по-видимому, сдвиги адаптационно-компенсаторных реакций организма к условиям производства. Общая заболеваемость в течение первых нескольких лет работы возрастает, спустя 3-5 лет снижается и остаётся на низком уровне, не превышающем уровни заболеваемости контрольных групп населения до 10-15 лет работы.

Таким образом, результаты исследований структуры заболеваемости у рабочих производства "резиновых и резинотехнических изделий позволили выявить у трети обследованных лиц признаки воздействия вредных веществ различной степени выраженности. При этом прослеживалась отчётливая связь между частотой и.выраженностью изменений с уровнями, режимами воздействия органических растворителей, путями поступления в организм, а также со степенью загрязнения кожных покровов работающих. Обнаруженные сдвиги в организме работающих, обусловленные производственно-профессиональными факторами с развитием клинических проявлений хронической интоксикации органическими растворителями указывали прежде всего на необходимость изучения особенностей формирования патологического процесса с целью обоснования и разработки системы оздоровительных мероприятий на предприятиях резиновой и резинотехнических изделий.

По данным ряда авторов [13,60,111,125], на заболеваемость работающих в нефтехимическом производстве, условия труда влияют в среднем на 60%, а остальные 40% обусловлены другими факторами. Поэтому улучшение санитарно-гигиенических условий на производственных участках является важным резервом снижения общей заболеваемости.

Состояние здоровья человека определяется резервными возможностями организма и для правильной организации профилактики и оздоровления, необходимо изучить ранние признаки дестабилизации здоровья, выяснить время и формы их проявления, закономерности и периоды адаптации в конкретных производственных условиях. Для этого мы предприняли попытку оценить состояния свободно-радикального и перекисного окисления, антиоксидантной защиты в эритроцитах, плазме крови, слюне и моче рабочих, имеющих непосредственный контакт с органическими растворителями. Поэтому нами у 115 работников производства резиновых и резинотехнических изделий, из которых 87 мужчин и 28 женщин было изучено в эритроцитах, плазме крови, слюне и моче состояния этих процессов. Все обследуемые с учётом интенсивности воздействия органических растворителей были разделены на 3 группы: 1-я группа - работающие на заводе вне контакта с химическими веществами (21 чел.); 2-я группа - рабочие, имеющие контакт с органическими растворителями с периоличностью воздействия 2-3 раза в неделю (28 чел., группа риска); 3-я группа -рабочие, имеющие с ними постоянный контакт в течение 5 лет (66 чел); контрольную группу составили лица, не связанные в своей профессиональной деятельности с химическим производством (40 чел.). Возраст обследованных от 20 до 50 лет, по профессиям - клейщицы, аппаратчики, машинисты, закройщицы, дублировщицы, косячницы, операторы, швеи-мотористки, контролёры и лаборанты.

Результаты исследований показывают, что, у лиц, подвергшихся в процессе профессиональной деятельности воздействию неблагоприятных факторов производственной среды в плазме крови, эритроцитах, слюне и моче обнаруживаются весьма существенные сдвиги изучаемых показателей. Так, в плазме крови, эритроцитах, слюне и моче обследованных 2-й, и особенно, 3-й групп выявляется повышение содержания ДК, МДА и ШО в то время как в 1-й группе статистически значимых изменений в состоянии перекисного окисления липидов в отличие от контроля не обнаруживается.

На фоне усиления процессов ПОЛ в эритроцитах 2-й и, особенно, 3-й групп отмечается повышение активности пероксидазы, глутатионтрансферазы, глута-тионпероксидазы, глутатионредуктазы, каталазы и супероксиддисмутазы.

Интенсивность спонтанного свечения крови и светосумма излучения у лиц 1-й группы статистически выше, чем исходное значение. Быстрая вспышка возрастает во 2-й и 3-й группах, в то время как в 1-й группе амплитуда быстрой вспышки изменяется на 15%. Латентный период во 2-3-й группах снижается, а в 1-й группе не меняется, а максимальная амплитуда медленной вспышки повышается.

Свечение плазмы крови, индуцированное добавлением солей железа, связано с процессами СРО липидов, главным образом, суммарной фракции липо-протеинов низкой и очень низкой плотности. Высокая окисляемость этого класса липопротеинов скорее всего объясняется особенностями молекулярной структуры. Известно, что фосфолипиды, в состав которых входят легко окисляющиеся ненасыщенные жирные кислоты, располагаются на поверхности глобул липопротеинов [12,140,215]. Они лишь частично прикрыты белками, имеют хороший контакт с кислородом и катализаторами перекисного окисле-ния липидов. Участие липопротеинов низкой и очень низкой плотности в процессах СРО, возможно, и является одним из патогенетических механизмов их ате-рогенного действия.

Слюнная жидкость содержит липиды, антиоксидантные ферменты (каталаза, супероксиддисмутаза), антиоксидантные витамины (А,С,Е) и ряд биологически активных веществ, известные как модуляторы свободно-радикальных реакций (гистамин, серотонин, адреналин, стероиды и др.). Одним из основных проок-сидантных компонентов слюны является фермент пероксидаза, секретируемая как нейтрофилами слюны, так и клетками слюнных желёз [142].

Интенсивность спонтанного свечения слюны и светосумма XJI во всех обследуемых группах повышена. Амплитуда быстрой вспышки повышается в 1,5 раза, максимальная амплитуда медленной вспышки соответственно в 1,4 раза, а латентный период снижается до 89% и 78% по сравнению с нормой.

В то же время интенсивность XJI мочи у обследованных 2-й и, особенно, 3-й групп в отличие от 1-й, где она либо не меняется, либо изменяется в сторону увеличения, снижается и статистически значимо отличается от уровня контрольной группы. XJ1 мочи, прежде всего, связана с образованием свободных радикалов неорганической природы - активных форм кислорода. Установлено, что интенсивность XJI мочи зависит от функциональной активности почек и коррелирует с показателями выделительной и концентрационной функции, с клиренсом креатинина, мочевины [140,147]. Степень угнетения свечения мочи находится в прямой зависимости от нарушения функции почек. При воздействии химических загрязнителей происходит, по-видимому, повреждения эпителия канальцев с увеличением фильтрации белков, которые скорее всего и угнетают XJI мочи. Это побудило ряда авторов [140,147,158] предложить данный метод для ранней диагностики почечной недостаточности при скрининге.

Таким образом, есть все основания считать, что изменения интенсивности XJI крови, слюны и мочи может служить достаточно веским диагностическим признаком, позволяющим судить о характере свободно-радикального окисления у лиц с острой и хронической интоксикацией химическими загрязнителями воздушной среды.

Процессы измерения XJI плазмы крови, слюны и мочи, обработка полученных данных проводятся в автоматическом режиме, что позволяет исключить технические ошибки, повысить точность и объективность получаемой информации, не предъявляя высоких требований к квалификации исследователя. Прибор для исследования XJI легко транспортируется.

Метод исследования XJI отвечает всем требованиям,.предъявляемым к экспресс способам анализа. Техника регистрации свечения проста, занимает не более 10-20 минут, полностью безопасна и не обременительна для пациента. Она не требует специальных лабораторных условий и подготовки обследуемого, может выполняться без отрыва от производства, что представляет особую ценность при массовых профилактических осмотрах и диспансеризации населения.

На основании проведённых исследований считаем возможным сделать следующие:

- для оценки состояния здоровья и своевременного выявления изменений адаптационно-метаболических возможностей организма регулярно проводить исследование крови, слюны и мочи путём регистрации ХЛ. Учитывая незначительные затраты времени на анализ (5-7 минут), исследование может проводиться без отрыва от производства. Методика не обременительна для пациента и не требует специальных лабораторных условий подготовки больного.

- при выявлении отклонений показателей ХЛ крови, слюны и мочи от нормы необходимо проводить углублённое клинико-лабораторное обследование с целью исключения скрытой патологии. В тех случаях, когда у большинства рабочих производства имеются изменения показателей ХЛ крови, слюны и мочи, необходимо исследовать причины, вызывающие нарушения свободно-радикального окисления, и по возможности их устранить. При лечении и профилактике различных заболеваний целесообразно обращать внимание на состояние СРО и при необходимости коррегировать процесс под контролем XJI.

Как показали результаты экспериментальных исследований острое ингаляционное воздействие экотоксиканта в концентрации 0,1 мг/м3 уже сопровождается в тканях подопытных крыс усилением процессов детоксикации и липопе-редоксикации, в то время как антиоксидантная защита не меняется. Влияние действующей концентрации (10,0 мг/м3) приводит к напряжению механизмов антиоксидантной, развитию «окислительного стресса» [53,98], который проявляется на клеточном, тканевом и организменном уровнях. Однако эти изменения не длительные и завершаются на 3-5-е сутки после ингаляции.

При хроническом поступлении паров диоксана-1,4 характер изменений состояния микросомалыюго и свободно-радикального окисления, антиоксидантной защиты имеет определённую закономерность. Так, действия испытуемых концентраций приводит первоначально (на 1-2-е месяцы) к усилению детокси-кационных и окислительных процессов и падению антиоксидантной защиты. Далее, на 2-3-й месяцы они приобретают иную направленность, а, именно, на фоне повышения антирадикальных и антиперекисных механизмов, активность микросомальных монооксигеназ и свободно-радикальных реакций снижается. На 3-4-е месяцы ингаляции процессы микросомалыюго и свободно-радикального окисления вновь усиливаются, а содержание антиоксидантов - напротив, снижается.

Таким образом, изменения в состоянии микросомальных монооксигеназ, ок-сидантно-антиоксидантной системе при воздействии химического агента в действующей концентрации может свидетельствовать об изменении адаптационного статуса организма: компенсации (усиление процессов окисления и детоксикации, снижение антиоксидантной защиты), напряжения (повышение системы антиоксидантной защиты, снижение детоксикационных и окислительных процессов при воздействии концентрации 0,1 мг/м3), перенапряжения (понижение антиоксидантной системы, усиление процессов детоксикации и окислительных реакций) заканчивающихся срывом при воздействии высокой концентрации.

VI. Для защиты персонала от воздействия производственного шума следует заменять высокошумные агрегаты на малошумные, защитить их глушителями

• шума. При пребывании (временном или постоянном) рабочих в помещениях с высокошумными агрегатами обязательно использовать средства индивидуальной защиты - антифонов, заглушек и др.

VII. Для обеспечения нормального микроклимата на рабочих местах необходимо, во-первых, соответствие проектных расчётов по отоплению конкретной климатической зоне и, во-вторых, правильная эксплуатация в холодные периоды года аэрационных устройств.

15!

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Кудрявцев, Владимир Павлович, Уфа

1. Аверьянов В.Н. Гигиеническая оценка влияния окружающей среды на состояние здоровья населения промышленного города в условяих страховой медицины /

2. B.Н. Аверьянов, В.М. Боев, В.Н. Дунаев // Гигиена и санитария. 2003. - № 2.1. C.11-15.

3. Алюхин Ю.С. Энергетический «бюджет» сердца / Ю.С. Алюхин // Успехи физиологических наук. 2000. - № 1. - С.47-53.

4. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран / В.Ф. Антонов. М., 1982. - 151с.

5. Арчаков А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. М., 1975. - 327с.

6. Арчаков А.И. Оксидазы биологических мембран / А.И. Арчаков. М., 1983. -С.3-16.

7. Арчаков А.И. Ферментная организация мембран эндоплазматического ретику-лума клеток печени / А.И. Арчаков, В.М. Девиченский. М., 1973. - С.163-188.

8. Асташкин Е.И. Влияние фторотана на ферментативную активность различных изоформ цитохрома Р450 / Е.И. Асташкин, А.З. Приходько, Ю.В Славич // Доклад АН. 1992. - № 2. - Т.324. - С.456-477.

9. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах / И.Б. Афанасьев // Химико-фармацевтический журнал. 1985. - № 1. - С. 11-23.

10. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин. Санкт-Петербург, 1992. - 148с.

11. Балаховский И. С. Флюоресцентные исследования in vivo / И. С. Балаховский // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 2. - С.3-8.

12. Белова JT.А. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патологическая роль мидифицированных липопротеинов / Л.А. Белова, ОТ. Оглобли-на, А.А. Белов, В.В. Кахарчук // Вопр. мед. химии. 2000. - № 1. - С.6-8.

13. Беляев Е.Н. Охрана здоровья работающего населения в современных условиях / Е.Н. Беляев, С.Г. Домнин, С.А. Степанов // Медицина труда и промышленная экология. 2003. - № 6. - С. 1-5.

14. Боев В.М. Экология человека на урбанизированных и сельских территориях / В.М. Боев, Н.Н. Верещагин, М.А. Скачкова, В.В. Быстрых. Оренбург, 2003. -392с.

15. Боев В.М. Сернистые.соединения природного газа и их действие на организм / В.М. Боев, Н.П. Сетко. М., 2001. - 216с.

16. Болдырев А.А. Функциональное взаимодействие между глутаматными рецепторами разных классов // А.А. Болдырев // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - № 9. - С.244-151.

17. Большаков A.M. Оценка риска влияния загрязнения атмосферного воздуха бензолом на здоровье населения / A.M. Большаков, В.Н. Осипова, Е.Ю. Романовская, Л.А. Ярославская // Гигиена и санитария. 2000. - № 6. - С.24-28.

18. Бурлакова Е.Б. Сверхслабые воздействия химических соединений и физических факторов на биологические системы / Е.Б. Бурлакова, А.А. Конрадов, ЕЛ. Мальцева // Биофизика. 2004. - Т.49. - вып. 3. - С.551-564.

19. Вареников А.А. Транспорт ионов через клеточную мембрану / А.А. Вареников.-Л., 1978.-355с.

20. Васильева О.В. Совместное действие флавоноидов, аскорбата и а-токоферола на Fe+2 индуцированное окисление фосфолипидных липосом / О.В. Васильева, О.Б. Любицкий, Г.И. Клебанов, Ю.А. Владимиров // Биол. мембраны. 2000. - №1.- С.42-49.

21. Викторов А.В. Быстрая трансмембранная диффузия (Флип-Флоп) анионного природного фосфолипида фосфатидилэтанола / А.В. Викторов, В.А. Юркив // Биологические мембраны. 2004. - Т.21. - № 3. - С.220-232.

22. Вахитова Ю.В. Экспрессия генов цитохромов семейства CYP LA и цитохрома Ьб при интоксикации крыс алифатическими полиаминами / Ю.В. Вахитова // Актуальные проб, теорет. и приклад, биохимии. Челябинск, 1999. - С.223-226.

23. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные механизмы защиты органов дыхания от неблагоприятных воздействий / Б.Т. Величковский // Гигиена и санитария. 2001. - № 1. - С. 16-21.

24. Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и азота: значение для диагностики, профилактики и терапии / Ю.А. Владимиров // Биохимия. 2004. - Т.69. -вып.1. - С.5-7.

25. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров //Вест. РАМН. 1998.-№7.-С.43-51.

26. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя мембран / Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1987. - № 5.- С.830-844.

27. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М., 1972. - С.236-249.

28. Владимиров Ю.А. Оценка антиокислительной и антирадикальной активности веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции / Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев, Т.К. Азимбаев // Биофизика. -1992. № 6. - С.1041-1047.

29. Волков B.C. Состояние свободно-радикального окисления липидов у белых крыс при хроническом воздействии диоксина / B.C. Волков, В.М. Боев // Гигиена и санитария. 1998. - № 5. - С.54-57.

30. Вредные химические вещества // Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов. Л., 1990.-732с.

31. Гигиенические критерии оценки и классификация условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряжённости трудового процесса (Р 2.2.755-99). М., 1999. - 192с.

32. Гигиенические требования к микроклимату производственных помещений (СанПин 2.2.4548-96). М., 1997. - 20с.

33. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека / Ю.П. Ги-чев. Новосибирск, 2002. - 230с.

34. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции / Р. Геннис. М., 1997. - 624с.

35. Голиков П.П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, И.А. Гавриленко // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2000. - № 2. - С.6-9.

36. Голиков П.П. Генерация оксида азота лейкоцитами периферической крови в норме и патологии / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, В.И. Картовенко, С.Г. Массе-лиус // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2003. - № 4. - С. 11-13.

37. Головенко Н.Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах / Н.Я. Головенко. Киев, 1981. - 220с.

38. Гуляева Л.Ф. Микросомальная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды / Л.Ф. Гуляева, А.Ю. Гришанова, О.А. Громова // Аналитический обзор. Новосибирск, 1994. - 100с.

39. Гуляева Л.Ф. Активность цитохрома Р450-1А в печени мышей линий СВА и CC57BR при долговременной многократной индукции О-аминоазотолуолом / Л.Ф. Гуляева, В.В. Ляхович, В.И. Каледин // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - № 3. - С280-282.

40. Дегтярёв И.А. Метаболизм гетероциклических соединений в микросомах печени мышей / И.А. Дегтярёв, А.А. Бузунов // Химико-фармацев. журнал 1990. -№ 9. - С.9-16.

41. Денисенко И.Л. Определение почечного функционального резерва / И.Л. Денисенко, Л.Н. Акимова, Т.О. Абисова // Клин, лабор. диаг. 2000. - № 1. - С. 17-18.

42. Дубинина Е.С. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.С. -Дубинина // Вопр. мед. химии. -2001. -№ 6. С.561-581.

43. Дмитриев Л.Ф. Активность ключевых ферментов в мембранах микросом и митохондрий зависит от редокс-реакций с участием липидных радикалов / Л.Ф. Дмитриев //Биол. мембраны. 2000. - № 5. - С.519-530.

44. Дмитриев Л.Ф. Бактериальная люминесценция: механизм люминесценции и зависимость от активных форм кислорода / Л.Ф. Дмитриев // Биохимия. 1999. -№3.-С.421.-429.

45. Дмитриев Л.Ф. Малоновый диальдегид «может контролировать клеточное деление на стадии репликации ДНК (гипотеза) / Л.Ф. Дмитриев // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1992. - № 6. - С.720-730.

46. Додина Л.Г. Эффективность антиоксидантов и адаптогенов в повышении защитных реакций организма при воздействии факторов производственной и окружающей среды / Л.Г. Додина, Е.Е. Агамов // Медицина труда и промышленная экология. 2000. - № 2. - С.28-31.

47. Жолдакова З.И. Прогноз опасности химических веществ по зависимости структура-активность с учётом биотрансформации / З.И. Жолдакова, Н.В. Харчевни-кова // Гигиена и санитария. 2000. - № 1. - С.25-29.

48. Заббарова И.В. Взаимодействие ферритина и миоглобина как индукторов пе-рекисного окисления липидов. Роль активных форм кислорода и азота / И.В. Заббарова, Н.Б. Шумаев А.Ф. Ванин, А.Л. Губкин // Биофизика. 2004. - Т.49. - вып.4. - С.659-665.

49. Захарченко М.П. Проблема диагностики и коррекции донозологического статуса человека / М.П. Захарченко, В.Х. Хавинсон, О.А. Нагибович. В.В. Закурдаев // Гигиена и санитария. 2001. - № 5. - С.27-31.

50. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. М., 2001. - 323с

51. Зиновьева В.Н. Свободно-радикальное окисление ДНК и его маркеров окисленный гуанозина (8-oxod G) / В.Н. Зиновьева, О.В. Островский // Вопр. мед. химии. 2002. - № 5. - С.419-431.

52. Зинчук В.В. Кислородтранспортная функция крови и прооксидантно-антиок-сидантное состояние при реперфузии печени / В.В. Зинчук, М.Н. Ходосовский, И.К. Дремза// Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2002. - № 4. - С.8-11.

53. Зимин Ю.В. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически изменённой печени при токсическом гепатите / Ю.В. Зимин, С.П. Сяткин,

54. Т.Т. Берёзов // Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически изменённой печени при токсическом гепатите // Вопр. мед. химии. 2001. -№3. -С.346-352.

55. Зозулин Ю.А. Свободно-радикальное окисление и ацтиоксидантной защиты при патологии головного мозга / Ю. А. Зозулин, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. -М., 2000. 344с.

56. Иванов А.С. Компьютерное моделирование трёхмерной структуры полноразмерного цитохрома Ь5 / А.С. Иванов, B.C. Скворцов, А.И. Арчаков // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 6. - С.615-625.

57. Измайлов Д.Ю. Математическое моделирование кинетики цепного окисления липидов и хемилюминесценции в присутствии Fe+2 / Д.Ю. Измайлов, Ю.А. Владимиров // Биологические мембраны. 2003. - № 4. - С.349-358.

58. Измеров Н.Ф. Роль профилактической медицины в сохранении здоровья населения / Н.Ф. Измеров // Медицина труда и пром. экология. 2000. - № 1. - С. 1-6.

59. КагаваЯсуо. Биомембраны/Я. Кагава. М., 1985. - 303с.

60. Каган В.Е. Роль монооксигеназной системы в метаболизме и механизме действия некоторых пестицидов / В.Е. Каган, Е.А. Ершова, О.Б. Леоненко // Вестник АМН СССР. 1988. -№ 1.-С.70-75.

61. Каримов Х.Я. Изменение активности ферментов синтеза и распада гема и содержание микросомальных гемопротеинов при остром поражении печени тиоаце-тамидом / Х.Я. Каримов, Ф.Х. Иноятова // Вопросы медицинской химии. 2001. -№ 2. - С.243-247.

62. Карпищенко А.И. Глутатион-зависимая антиоксидантная система в некоторых тканях крыс в условиях острого отравления дихлорэтаном / А.И. Карпищенко, С.И. Глушков, В.В. Смирнов//Токсикол. вестник. 1997. - № 3. - С. 17-26.

63. Карузина И.И. Выделение микросомальной фракции печени и характеристика её окислительных систем / И.И. Карузина, А.И. Арчаков // Современные методы вбиохимии. М., 1977. - С.49-62.

64. Карузина И.И. Влияние монооксигеназных реакций, контролируемых цито-хромом Р450 на микросомальные мембраны / И.И. Карузина, Д.Э. Менгазетдинов, Л.Б. Капитанов//Биохимия. 1987. -№ 7. - С. 1090-1097.

65. Касаткина Т.Б. Этика экспериментальных исследований на животных в космической биологии и медицине / Т.Б. Касаткина, А.С. Капланский // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2000. - № 2. - С. 17-21.

66. Камилов Ф.Х. Состояние метаболических процессов в организме работников нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности / Ф.Х. Камилов, Д.Ф. Шакиров // Биол. аспекты экологии человека. Архангельск. - 2004. - Т.1. -С.221-224.

67. Калянова Н.А. Особенности нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при острых отравлениях психотропными, снотворными препаратами / Н.А. Калянова // Токсик. вестник. 2002. - № 6. - С. 18-20.

68. Катикова О.Ю. Влияние средств растительного происхождения на показатели перекисного окисления липидов при остром токсическом гепатите / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин, Р.И. Ягудина, B.C. Тишкин // Вопр. мед. химии. 2001. - № 5. -С.593-598.

69. Кириллова Л.Б. Влияние соединений ртути на перекисное окисление липидов печени крыс / Л.Б. Кириллова, Е.И. Кондратенко, Н.Т. Берберова, Ю.Т. Пименов // Токсикол. вестник. 2001. - № 4. - С.24-28.

70. Кобляков В.А. Цитохромы семейства Р45о и их роль в активации проканцеро-генов / В.А. Кобляков // Итоги науки и техники ВИНИТИ, серия «Биол. химия». -М., 1990. 192с.

71. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопр. мед. химии. 1985. - № 5. - С.2-7.

72. Косарев В.В. Загрязняющие факторы окружающей среды крупного промышленного центра / В.В. Косарев, И.И. Сиротко // Гиг. и сан. 2002. - № 1. - С.6-8.

73. Костин Д.Г. Изменение ассиметрии липидов и транспорта конъюгатов глута-тиона в эритроцитах человека под влиянием ионов кальция / Д.Г. Костин, Н.М. Козлова, Е.И. Слобожанина//Биофизика. 2004. - Т.49. - вып.4. - С.685-691.

74. Кравченко JI.B. Пищевой белок как модулятор активности ферментов, мета-болизирующих ксенобиотики. УДФ-глюкуронозилтрансфераза и глутатионтранс-фераза / JI.B. Кравченко, В.А. Тутельян // Вопр. питания. 1990. - № 6. - С.64-68.

75. Красиков С.И. Состояние системы биотрансформации ксенобиотиков в печени при хронической интоксикации этанолом / С.И. Красиков, А.А. Никоноров // Гигиена и'санитария. 2002. - № 5. - С.70.

76. Красовский В.О. Физиолого-гигиеническая диагностика безвредного стажа по условиям труда / В.О. Красовский, Г.Г. Максимов. Уфа, 2003. - 235с.

77. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология / Г.Н. Крыжановский // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. - №. 3. - С.2-19.

78. Кузьмина Л.П. Биохимический контроль организма: теоретические и практические аспекты изучения и оценки в медицине труда / Л.П. Кузьмина, Л.А. Тарасова // Медицина труда и промышленная экология. 2000. - № 7. - С. 1-6.

79. Куценко С.А. Глутатион-зависимая антиоксидантная система у крыс в условиях острого отравления производными гидразина / С.А. Куценко, А.И. Карпищенко // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2001. - № 1. - С.68-73.

80. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова. -М., 1987.-386с.

81. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов.-М., 1981. -344с.

82. Ланкин В.З. Свободно-радикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. М., 2000. -57с.

83. Лев А.А. Ионная избирательность клеточных мембран / А.А. Лев. Л., 1975. -323с.

84. Ливанов Г.А. Изменения состояния сурфактантной системы лёгких при острых тяжёлых отравлениях ядами нейротоксического действия / Г.А. Ливанов, А.Н. Лодягин, С.Е. Колбасов, М.В. Мелехова // Токсик. вестник. 2002. - № 1. -С. 17-24.

85. Лукьянова Л.Д. Кислородзависимые процессы в клетке и её функциональное состояние / Л.Д. Лукьянова, Б.С. Балмуханов, А.Т. Уголев. М., 1982. - 302с.

86. Любченко П.Н. Значение новых диагностических технологий для оценки прогноза профессиональных заболеваний / П.Н. Любченко // Медицина труда и промышленная экология. 2001. - 3 12. - С.7-12.

87. Ляхович В.В. Гены и ферменты системы метаболизма ксенобиотиков в онкологии / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.И. Гуткина // Вопросы медицинской химии. 1997.-№ 5. - С.337-350.

88. Ляхович В.В. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков /В.В. Ляхович, И.Б. Цырлов // Новосибирск, 1981. 242с.

89. Ляхович В.В. Структурные аспекты биохимии монооксигеназ / В.В. Ляхович, И.Б. Цырлов// Новосибирск, 1978. 235с.

90. Магин Д.В. Фотохемилюминесценция как метод изучения антиоксидантной активности в биологических системах. Математическое моделирование / Д.В. Магин, ДЛО. Измайлов, И.Н. Попов, Ю.А. Владимиров // Вопр. мед. химии. 2000. -№4.-С.419-425.

91. Магомедов М.Г. Влияние сочетанного радиационно-химического воздействия на показатели перекисного окисления липидов у белых крыс и морфометричес-кую характеристику гонад / М.Г. Магомедов // Гиг. и сан. 2002. - № 4. - С.53-56.

92. Мамин И.Р. Токсикологическая и морфо-биологическая характеристика диоксана-1,4 / И.Р. Мамин, Д.Ф. Шакиров, А.Я. Шарафутдинов, P.P. Фархутдинов // Почва, отходы производства и потребления: проблемы охраны и контроля. Пенза, 1999.-С. 140-142.

93. Медицинская промышленность России и стран СНГ. Ростов-на-Дону, 1998. -вып. 5. - С.244.

94. Меньшикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиокси-данты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. Новосибирск, 1994. - 203с.

95. Метелица Д.И. Инициирование радикалов в биохимических системах ферри-тин-гидропероксиды-ароматические амины / Д.И. Метелица, Г.С. Аранова, А.И. Еремин // Биохимия. 1997. - № 4. - С.460-470.

96. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1980. - 20с.

97. Мишин В.М. Множественные формы цитохрома Р450 / В.М. Мишин, В.В. Ляхович // Новосибирск, 1985 182с.

98. Мухамбетова Л.Х. Разработка биохимических подходов и оценка влияния на организм химического загрязнения окружающей среды / Л.Х. Мухамбетова //

99. Итоги и перспективы научных исследований по проблеме экологии человека и гигиены окружающей среды. М., 2002. - С.3-27.

100. Москвичёв Д.В. Свободно-радикальные механизмы пестицидной интоксикации в тканях белых крыс / Д.В. Москвичёв, M.JI. Кесельман, А.И. Лукаш // Токсикологический вестник. 2000. - № 2. - С.6-11.

101. Мышкин В.А. Экспериментальная коррекция химических поражений печени производными пиримидина / В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров. Уфа, 2002. - 150с.

102. Намазбаева З.И. Информативность биохимических и цитохимических маркеров у лабораторных животных при натурных исследованиях / З.И. Намазбаева, Л.Т. Базелюк, М.А. Мукашева // Гигиена и санитария. 2001. - № 1. - С.20-22.

103. Николе Д. Биоэнергетика / Д. Николе. М., 1985. - 190с.

104. Новиков B.C. Механизмы развития экстремальных состояний человека / B.C. Новиков // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2000. - № 1. - С.5-14.

105. Новиков К.Н. Влияние лизолецитина на монооксигеназные активности мик-росом печени крыс после индукции ксенобиотиками метилхолантренового ряда / К.Н. Новиков, З.Н. Сумталова//Биохимия. 1992. -№ 12. - С.1815-1825.

106. Новиков С.М. Критерии оценки риска при кратковременных воздействиях химических веществ / С.М. Новиков, Т.А. Шашина // Гигиена и санитария. 2001. - № 5. - С.87-89.

107. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны. Система стандартов безопасности труда / ГОСТ 12.1.005-88. М., 1988.

108. Онищенко Г.Г. Влияние состояния окружающей среды на здоровье населения /Г.Г. Онищенко // Гигиена и санитария. 2003. - № 1. - С.3-10.

109. Ольков П.Л. Нефтехимические процессы и продукты / П.Л. Ольков, М.Г. Са-фаров. Уфа, 1971. - Вып.9. - С.50-55.

110. Оценка освещения рабочих мест (методические указания). М.,1998. - 57с.

111. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений / Д.В. Парк. М., 1973. - 288с.

112. Пирузян JI.A. Прогностический фактор риска развития патологических процессов, основанных на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков / JI.A. Пирузян, В.А. Суханов, А.Н. Саприн // Физ. челов. 2000. - № 2. - С. 115-123.

113. Погребной А.А. Исследование структурных особенностей субстратов цитохрома Р450 / А.А. Погребной, В.Е. Рябинин // Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии. Челябинск, 1999. - С.72-76.

114. Предельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны / ГН 2.2.5.686-98. М., 1988. - 44с.

115. Прокопьева Н.В. Изменение микросомальной монооксигеназной системы печени крыс при индукции фенобарбиталом на фоне острого панкреатита / Н.В. Прокопьева, Л.Ф. Гуляева, Н.Е. Полякова // Вопр. мед. химии. 1999. - № 4. -С.321-325.

116. Рахманкулов Д.Л. Технология органических веществ / Д.Л. Рахманкулов, Р.А. Караханов, С.С. Злотский. М., 1979. - 225с.

117. Романов Т.А. Участие цитохром Р450-зависимой системы биотрансформации в реализации токсических эффектов акриламида / Т.А. Романов // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 2. - С. 140-148.

118. Рыбальченко В.К. Молекулярная организация и ферментативная активность биологических мембран / В.К. Рыбальченко, М.Д. Курский. Киев, 1977. - 212с.

119. Румянцев Г.И. Проблемы прогнозирования токсичности и риска воздействия химических веществ на здоровья населения / Г.И. Румянцев, С.М. Новиков // Гигиена и санитария. 1997. - № 6. - С. 13-18.

120. Савельева О.В. Анаэробная биоконверсия аминоароматических соединений / О.В. Савельева, Н.А. Емашева, И.Б. Котова, А.И. Нетрусов // Успехи современной биологии. 2003. - № 4. - С.336-349.

121. Северин И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектах / И.С. Северин // Вопр. мед. химии. 2002. - № 1. -С.4-30.

122. Сидорин Г.И. Адаптация к промышленным ядам и её роль в теории и практике гигиенического регламентирования / Г.И. Сидорин, Л.В. Луковникова, А.Д. Фролова// Медицина труда и промышленная экология. 1999. - № 11. - С. 1-5.

123. Сидорова Ю.А. Эффект а-токоферола на цитохром Р450 iai печени крыс / Ю.А. Сидорова, Т.В. Зуева, А.Ю. Грищанова // 3-й Съезд биохим. общества. -Санкт-Петербург, 2002. С. 105-106.

124. Сокольникова А.А. Функциональная роль витамина К / А.А. Сокольникова, В.М. Коденцова//Вопр. мед. химии. 1999. г № 6. - С.453-461.

125. Скулачёв В.П. Энергия биологических мембран / В.П. Скулачёв. М., 1989. -564с.

126. Терегулова З.С. Интоксикация органическими растворителями на предприятиях резинотехнических изделий / З.С. Терегулова, Г.Г. Максимов. Уфа, 1999. -228с.

127. Тиунов JI.A. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты / Л.А. Тиунов // Вестник РАМН. 1995. - № 3. - С.9-13.

128. Тутельян В.А. Физиологическая роль коротких пептидов в питании / В.А. Ту-тельян, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. -№ 1.-С.4-10.

129. Урнышева В.В. Влияние химических токсикантов в широком диапазоне концентраций на характеристики липидов эритроцитов крови мышей / В.В. Урнышева, Л.Н. Шишкина//Биофизика. 2004. - Т.49. - вып.З. - С.565-571.

130. Урнышева В.В. Сравнительный анализ антиоксидантной системы печени и крови мышей при воздействии химических токсикантов, экстрагированных из питьевой воды / В.В. Урнышева, Л.Н. Шишкина // Биофизика. 2003. - вып.4. -С.747-753.

131. Усольцева В.А. Энергетический обмен в норме и патологии / В.А-. Усольцева. -Иваново, 1973.- 120с.

132. Ушаков И.Б. Медицинские последствия химических загрязнений окружающей среды и некоторые решения данной проблемы / И.Б. Ушаков, А.С. Володин, В.В. Тубин, В.В. Фесенко // Экология человека. 2003. - № 4. - С.3-7.

133. Фархутдинов P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологиии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лихов-ских.-Уфа, 1995.-90с. "

134. Хавинсон В.Х. Свободно-радикальное окисление и старение / В.Х Хавинсон, В.А. Баринов, А.В. Арутюнян, В.В. Малинин. СПб, 2003. - 327с.

135. Хрипач JI.B. Определение свободнорадикальных методов для оценки влияния полихлорированных диоксинов и фуранов на состояние здоровья насения / JI.B. Хрипач // Гигиена и санитария. 2002. - № 2. - С.72-76.

136. Цырлов И.Б. Роль микросомальных липидов в организации и регуляции активности монооксигеназной системы / И.Б. Цырлов, В.В. Ляхович // Успехи современной биологии. 1977. - Т.84. - вып. 1(4). - С.3-21.

137. Черняк Ю.И. Определение энзиматической активности цитохрома Р450 (CYP) 1А2 «Шелеховских» пожарных / Ю.И. Черняк, Н.И. Портяная, А.П. Меринова, Н.А. Тараненко // Токсикологический вестник. 2002. - № 2. - С.5-10

138. Шакиров Д.Ф. Состояние системы перекисного окисления липидов в организме экспериментальных животных после воздействия циклических углеводородов / Д.Ф. Шакиров, Д.А. Еникеев // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2003. -№. 1. -С.26-28.

139. Шакиров Д.Ф. Токсико-биохимическая характеристика диоксана-1,4 / Д.Ф. Шакиров, В.П. Кудрявцев // Здравоохранение Башкортостана. 2002. - № 3.- С.74

140. Шакиров Д.Ф. Способ прогнозирования преморбидного состояния при воздействии химических загрязнителей производственной среды / Д.Ф. Шакиров, Ф.Х. Камилов, И.Р. Мамин, Т.Р. Зулькарнаев и др. // Патент на изобретение № 2000128454 от 14.11.00.

141. Шакиров Д.Ф. Энергообеспечение жизнедеятельности человека / Д.Ф. Шакиров, М.Г. Давыдович, В.Г. Романко. Уфа, 2004. - 96с.

142. Шепелев А.П. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, А.В. Шестопалов, А.Ю. Антипов // Вопр. мед. химии. 2000. - № 2. - С. 110-116.

143. Шишкина JT.H. Связь повреждения мембраны и ДНК с процессом перекисного окисления липидов при слабых воздействиях / Л.Н. Шишкина, М.А. Смотряева // Биофизика. 2000. - №J5. - С.844-852.

144. Шум на рабочих местах, в помещениях жилых, общественных зданий и на территории жилой застройки (СН 2.2.4/2.1.8.562-96). М., 1997. - 20с.

145. Шумянцева В.В. Фотовосстановление флавоцитохрома Р4502В4 / В.В. Шумян-цева, Т.В. Булко, Р.Д. Шмид, А.И. Арчаков // Биофизика. 2000. - Т.45. - № 6. -С.1013-1018.

146. Юдина Т.В. Показатели антиоксидантного статуса в проблеме донозологической диагностики / Т.В. Юдина, В.Н. Ракитский, М.В. Егорова, Н.Е. Федорова // Гигиена и санитария. 2001. - № 5. - С.61-62.

147. Юрин В.О. Структурные изменения липидных мембран и коллагена, облучённых УФ-светом и защитное действие растительных экстрактов / В.О. Юрин, Ю.А. Ким, Е.И. Музафаров // Биофизика. 2004. - Т.45. - вып.4. - С.685-691.

148. Abstracts International Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin, 1996. - 240p.

149. Aebi H. Catalase Methods of Enzymatie Analysis / H. Aebi // New York, 1974. -Vol.2.-N1.-P.673-683.

150. Ahokas J. Characterisation of BR-hydroxylase of Trout liver / J. Ahokas, O. Pelko-nen, N. Karki // Cancer Res. 1977. - Vol.37. - P.3737-3743.

151. Anderson C. Kinetic studies on rat liver microsomal glutathione transferase: Consequences of activation / C. Anderson, F. Piemonte, E. Mosialov // Biochem. Biophys. Acta. 1995. - Vol.1247. -N.2. - P.277-282.

152. Ardies C.M. Effect of swimming exercise and ethanol on rat liver P450-dependent monooxygenases / С. M. Ardies, E.K. Lachman, B.I. Koehn // Med. Sci. Sports. Exerc. -1994. Vol.26. - N.12. - P.1453-1458.

153. Arioma O.I. Free radicals, oxidative stress and antioxidant in human health and disease / O.I. Arioma// JAOCS. 1998. - Vol.75. - N.2 - P. 199-212.

154. Arioma O.I. Free radicals and food / O.I. Arioma // Chem. Br. 1993. - Vol.29. -P.210-214.

155. Arioma O.I. Copperion-dependent damage to the bases in DNA in presence of hydrogen peroxide / O.I. Arioma, B. Halliwell, E. Gajeswki, M.Dizdaroglu // Biochem. J. -1991.-Vol.273.-P.601-604.

156. Babbs C.F. Stimulation of free radical reactions in biology and medicine: a new two compartment kinetic model of intracellular lipid peroxidation / C.F. Babbs // Free Radic. Biol. Med. 1990. - Vol.8. - N.5. - P.471-485.

157. Begin M.E. Fatty acids, lipid peroxidation and diseases / M.E. Begin // Proc. Nutr, Soc. 1990. - Vol.49. - N.2. - P.261-267.

158. Bidlack W.R. Lipides / W.R. Bidlack, A.L. Tappel. Lipides. - 1973. - Vol. 8. -P.203-209.

159. Bortak I.T. Transfer of PCBs via lactation simultaneously induces the expression of P45o iso enzymes and the protooneogenes e-Ha-ras and craf in neonates / I.T. Bortak, A. Scolt, C. Henderson//Biochem. Pharmacol. 1996. - Vol.51. - N.4. - P.517-529.

160. Breskvar K. The role-of polymorphic genes in genetic susceptibility to xenobiotics / K. Breskvar, V. Dalzan // Acta chim. Slov. 1995. - Vol.42. - N.4. - P.399-408.

161. Burlakova E. B. Role of membrane Lipid oxidation in control of enzymatic activi-tyin normal and cancer cells / E.B. Burlakova, E.M. Molochkina, N.P. Palmina // Adv. Enzyme Regul. 1990. - Vol.18. - P. 163-179.

162. Carafoli E. Calciumtransporting system from plasma membranes, with special attention to their regulation / E. Carafoli // Adv. in cyclic nucleotide and protein phosphorylation. Res. Raven Press. - New York, 1983. - Vol.17. - P.543-549.

163. Chen T.Z. Difference between in vivo and in vitro effects of propobol on defluorination and metabolic hepatic cytochrome P450-dependent monooxygenases / T.Z. Chen, M.I. Wang, C.H. Huang // Br. J. Anaesth. 1995. - Vol.75. - N.4. - P.462-466.

164. Christon R. Dietary polyunasturated falty acids and ajingmodulate glutationerelia-ted antioxidants in rat liver / R. Christon, R.B. Haloni, G. Durand // J. Nytr. 1995. -Vol.125. -N. 12. - P.3062-3070.

165. Dirven H.A. The role of human glutathione conjugates ofthe olhylating cytostatic drug thiotepa / H.A. Dirven, E.I. Dictus, N.L. Broeders // Cancer Res. 1995. - Vol.55. -N.8.-P. 1700-1706.

166. Dirven H.A. Glutation conjugation of the cetostatic drag ifosfamide and the role of human glutathion-S-transferases / H.A. Dirven, L. Megens, M. Oudshoom // Chem. Res. Toxicol. 1995. - Vol.8. - N.7. - P.979-986.

167. Dochmer I. Cytochrome Р450 mediated reaction stadied in genetically engineered V 79 Chinese hamster cells / I. Dochmer, D. Holtkamp, V. Soballa // Pharmacogenetics. -1995.- Vol.12. -N.5.-P.91-96.

168. Euton D.L. Role of cytochrome P450 1A 2 in chemical carcinogenesis: Implication for human variability in expression and enzyme activity / D.L. Euton, E. Gailagher, T. Bammier, K. Kunze // Pharmacogenetics. 1995. - Vol.5. - N.4. - P.259-274.

169. Farkhutdinov R.R. Typical pathological processes-central rules of development, early diagnosis, ways of correction / R.R. Farkhutdinov // Constituent Congress International Society for Pathophysiology. M., 1991. - P.229-230.

170. Farkhutdinov R.R. Fe.(2) initiated chemiluminescence of blood serum and urine in clinical investigations / R.R. Farkhutdinov // 1 nd International Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin, 1994. - P.6.л ,

171. Folch I. A simple wethod for the isolation and pwi-fication of total lipids from animal tissuis /1. Folch, M. Lees, L.H. Slaane-Stanley // I. Biol. Chem. 1957. - Vol. 226. -P.497-509. ;

172. Fried K. Enzymatik and non-enzymatik assay of superoxidedismutase / K. Fried // Biochem. J. 1975. - Vol.50. - N4. - P.660-675.

173. Freeman M.L. Stress response and glutathione / M.L. Freeman, E.L. Saunders, M.J. Meredith // Free Radic. Biol, and Med. 1990. - Vol.1. - P.107.

174. Germolies D.R. Comparative assessment of metabolic enzyme levels in macrophage populations of the F 344 rat / D.R. Germolies, N.H. Adams, M.I. Luster // Biochem. Pharm. 1995. - Vol.50. - N.9. - P.1495-1504.

175. Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation and antioxidant as biomarkers of tissue damage / J.M.C. Gutteridge // Clinical. Chemistry. 1995. - Vol.41. - N.12. - P. 18191828.

176. Graves R.I. Mouse liver glutathione-S-transferase mediated metabolism of methylene chloride to a mutagen in the CHO/HPRT assey / R.I. Graves, T. Green // Mutat-Res. 1996. - Vol.367. - N.3. - P.143-150.

177. Habig W.H. Glutation-S-transferases: the first Enzymes scavenging activated oxi-gen radicals and lipid peroxide level in the liver of rats / W.H. Habig, M.J. Pabst, W.B. Jakobi // Biochem. Pharmac. 1974. - Vol.32. - N4. - P.1795-1798.

178. Hahn M. Signi bicant association of the lipid peroxidation products with high density lipoproteins / M. Hahn, M.T. Subbian // Biochem. Mol. biol. Int. 1994. - Vol.33. -P.699-704.

179. Henry T.D. Enchanced chemiluminescence as a measure of oxygenderived free radical generation during ishemia and reperfiision / T.D. Henry // Circ. Res. 1990. -Vol.67. -N.6. -P.1453-1461.

180. Hodgsorn E. Pesticide metabolizing enzymes / E. Hodgsorn, R. Rose, D. Ryn // Toxicol. Gett. - 1995. - Vol.82-83. - P.73-81.

181. Huang Y.L. Lipid peroxidation in rat administrated with mercuric chloride / Y.L. Huang, S.L. Chehg // Biol:'Trace Eiem. Res. 1996. - Vol.52. - N.2. - P. 193-210.

182. Kawajiri K. P450 and human cancer / K. Kawajiri, Y. Fujii-Kariyamu // Selec. Pap. Saitama Cancer. Cent. 1999. - N.13. - P.385-392.

183. Koga H. Effect of cytochrome P450 inducers on liver microsomal metabolism of tet-ruchlorobiphenyls in rats, guinea pigs and hamsters / H. Koga, N. Kikuichi, H. Yoshi-mura // Biol. Pharm. Bull. 1995. - Vol. 18. - N.5. - P.705-711.

184. Liesthout E.M. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on glutathion-S-transferase of the rat digestive tract / E.M. Liesthout, D.M. Tiemessen, W.H. Peters, I.R. Iansen // Carcinogenesis. 1997. - Vol.18. - N.3. - P.485-490.

185. Lin Т.Н. Lipid peroxidation in liver of rats administrated with methylmercuric chloride / Т.Н. Lin, Y.L. Huang, S.T. Huang // Biol. Trace Eiem. Res. 1996. - Vol.54.- N.l. P.33-41.

186. Lowry O.H. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr, R.J. Randoll //J. Biolog. Chem. 1951. - Vol.193. - P.265-275.

187. Lunec J. Free radicals: their involvement in disease process / J. Lunec // Ann. Clin. Biochem. 1990. - Vol.27, (p t3). - P. 173-182.

188. May H.E. A kinetic assay of TPNH-dependent microsomal lipid peroxidation by changes in difference spectrf / H.E. May, D.I. Reed // Annl. Diochem. 1973. - Vol.55.- N.2. P.331-337.

189. Menzel D.B. Imaging of reactive oxygen species in living lung cells exposed to oxidizing air pollutants / E>.B. Menzel, R. Vandagriff, B. Ziegler // Fritt Radic. Biol, and Med. 1990. - Vol.8. - N.4. - P.l 14.

190. Morrow J.D. Formation of unigue biologically active prostaglandins in vivo by a rioncyclooxygenase free radical catalyzed mechanism / J.D. Morrow // Ady. Prostaglandin. Thromboxane. Leucotriene Res. 1991. - Vol.25 A. - P. 125-128.

191. Nemeth I. The ratio of oxidised/reduced glutathione as an index of oxidative stress in various experimental models of schock syndrome / I. Nemeth, D. Boda // Biomed. Biochem. acta. 1989. - Vol.48. - N.2. - P.53-57.

192. Nisimoto Y. NADPH-cytochrome P450 Reductase-Cytochrome b5 Interaction: Cross-linking of the Phospholipid Vesicle-Associated Proteins by a Water-Soluble Carbo-dimide / Y. Nisimoto // Arch. Biochem. Diophys. 1985. - N.241. - P.386-396.

193. Obermeier M.T. Effects of bioflavonoids on hepatic P450 activities / M.T. Obermei-er, R.E. White, C.S. Yang // Xenobiotica. 1995. - Vol.25. - N,6. - P.575-584.

194. Octari S. Effects of curcumin on cytochrome P450 and gentatione-S-transferase activities in rat liver / S. Octari, M. Sudibyo, I.N. Commandeur // Biochem. Pharmacol. -1996.-Vol.51.-N.1.-P.39-45.

195. Omura T. The carbon monooxide binding pigment of liver microsom. 11 solubili-sation, purification, properties / T. Omura, R. Sato // J. Biol. Chem. 1964. - Vol. 239. -N.7. - P.2379-2385.

196. Packer L. Protective role of vitamin E in biological sistems / L. Packer // Amer. J. Clin. Nutr. 1991. - Vol.53. - N.4. - P.1050-1055.

197. Paglia D.E. Studies on the quantitative and quantitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase / D.E. Paglia, W. Valentine // J. Lab. Clin, Med. 1967. -Vol.70.-N1.-P.158-169.

198. Paulson G. Conjugation of foreign chemicals by animals / G. Paulson // Residue Rev. 1979. - Vol.70. - N.4. - P.32-72.

199. Plavinski S.L. Fluorescent produets in high density lipoproteins and their association with other lipid peroxide products animals / S.L. Plavinski, A.S. Kuznetsov, Y.I. Ko-pilevich // Proc. SPIE. 19"98. - Vol.3196. - P.224.

200. Racker E. Glutathione reductase from Baker/s yeast and feef Liver / E. Racker // J. Biol. Chem. 1955. - Vol.217. - N2. - P.855-865.

201. Richard M.J. Malondialdehyde kit evaluated for determinng plasma and lipoprotein fraction that react with thiobarbituric acid / M.J. Richard, B. Portal, J. Meo // Clin. Chem. 1992. -P.704-709.

202. Roelandt L. Effects of inducers and PCBS on the cytochrome P450 enzymes in cultured quail hepatocytes / L. Roelandt, M. Dubois, A. Todaro // Exotoxicol. Environ. Saf. 1995. - Vol.15. - N.2. - P.158-163.

203. Scholz R. Inhibition of rat liver microsomal NADPH cytochrome P450-reductase by glutathione and glutatione disulfide / R. Scholz, P. Reddy, A. Liken, C. Reddy //Biochem. and Res. Commun. 1996. - Vol. 235. - N.2. - P.475-480.

204. Siavson M.H. Correlations of the induction of microsomal epoxide hydrolase activity with phase 1 drug conjugating enzyme activities un rat liver / M.H. Siavson, M.R. Trankin, D.E. Moody // Toxicol. Gett. 1996. - Vol.85. - N.l. - P.29-34.

205. Slater T.F. Biochemical implications of current studies on vitamin E / T.F. Slater // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1982. - Vol.393. - P.496-500.

206. Thompson L.H. Genetically modified Chinese hamster ovary (CHO) cells for studying the genotoxicity of heterocyclic amined from cooked foonds / L.H. Thompson, R.W. Wu, I.S. Felton //Toxicol. Gett. 1995. - Vol.82-83. - P.883-889.

207. Vereczky L. Cytochrome P450 / L. Vereczky, K. Magyar // Biochemistry, Biophysics and Induction. Budapest: Akad. Kiado, 1985. - 570p.

208. Volk В. Localization and characterization of cytochrom P450 in the frain. In vivo and vitro investigation on phenytion and phenobarbital indu-cible isoforms / B. Volk, R. Meyer, Von F. Listing // Toxicol. Lent. - 1995. - Vol.82-83. - P.655-662.

209. Walkes P.D. Reactive oxygen metabolites in endotoxininduced acute renal failure in rats / P.D. Walkes // Kidney Int. 1990. - Vol.38. - N.6. - P. 1125-1132.

210. Williams C.H. Microsomal triphosphopyridine nucleotide-cytochrome C-reductase of liver / C.H. Williams, H. Kamin // J. Biol. Chem. 1962. - Vol.237. - N.2. - P.587-595.

211. Wright M.C. Induction of cytochrome P450 ЗА by metyrapone in human hepatocyte aeltare / M.C. Wright, P. Manrel, A.I. Paime // Hum. and Exp. Toxicol 1996. - Vol.15. - N.3. - P.203-204.

212. Yamano T. Cytochrome P450. IV. Stability of cytochrome P450 and conversition to cytochrome P42o / T. Yamano, Y. Ichikawa // Hepatic cytochrome P450 Monooxygenase. Int. Encyclopedia of Pharm. Ther., Section. - 1982. - P.449-468.

213. Yoshino K. Numazu kogyo hoto senmon gakk kenkyu hokoku / K. Yoshino // Nu-mazun Coll. Technjl. Res. Annu. 1995. - N.30. - P. 111-115.

Информация о работе

Кудрявцев, Владимир Павлович
кандидата медицинских наук
Уфа, 2004
ВАК 03.00.04

Диссертация

Микросомальное и свободнорадикальное окисление при ингаляционном воздействии диаоксана-1,4 - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы