Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Модуляция поведения белых крыс активной иммунизацией к экзо- и эндогенным регуляторам моноаминоксидаз

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Белопольская, Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Общая характеристика депрессивных расстройств.

2. Механизмы депрессивного состояния.

2.1. Система биогенных аминов головного мозга и её роль в патогенезе депрессивного состояния.

2.2. Моноаминоксидаза - структура и свойства и её в развитии нервно-психических заболеваний.

3. Терапия нервно-психических заболеваний.

4. Модели депрессии.

5. Метод инверсной иммунорегуляции как модель и средство длительной коррекции поведения.

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ.

1. Влияние иммунизации крыс конъюгатом паргилина с БСА на физиологический и биохимический статус белых крыс.

2. Влияние иммунизации крыс коньюгатом депренила с БСА на физиологический и биохимический статус белых крыс.

3. Влияние иммунизации крыс коньюгатом изатина с БСА на физиологический и биохимический статус белых крыс.

4. Применение антидепрессантов на фоне моделирования депрессивно-подобного состояния.

5. Влияние иммунизации крыс к МАО мозга на физиологический статус белых крыс.

IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

V. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Модуляция поведения белых крыс активной иммунизацией к экзо- и эндогенным регуляторам моноаминоксидаз"

Поиск возможных путей направленной и долговременной коррекции функций мозга с помощью экзо- и эндогенных регуляторов - одна из важнейших задач современной нейрофизиологии.

Исследования в этом направлении представляют интерес как в фундаментальном аспекте для развития представлений о функции регуляторов центральной нервной системы, так и в практическом, для создания наиболее совершенных моделей патологических состояний и обоснования новых принципиальных подходов к длительной коррекции патологического поведения.

Создание наиболее совершенных моделей патологических состояний на животных представляется весьма важным в плане выяснения патогенеза и причин различных патологических состояний, а также для выявления наиболее эффективных антидепрессантов. Адекватное моделирование депрессий должно базироваться на существующих гипотезах механизмов этих состояний.

Многочисленные исследования показали, что в патогенезе нервно-психических болезней человека в большинстве случаев ведущую роль играют нарушения нормального функционирования той или иной нейрохимической системы или их сочетания, в результате чего изменяется уровень нейромедиаторов в мозге.

Большинство современных исследований указывает на угнетение моноаминергической передачи в мозге при депрессивном состоянии. Накопилось много данных о существенном снижении норадренергической и дофаминергической трансмиссии при депрессиях (Ашмарин, Антипенко, Ашапкин, 1996). Обстоятельно обоснована серотонинергическая концепция депрессии (Davis et al., 2000; Delgado et al., 2000; Prakash et al., 2000). На это указывают многочисленные исследования, связанные с изучением антидепрессивного эффекта ингибиторов расщепления серотонина, его агонистов и ингибиторов обратного захвата, приводящих к увеличению уровня серотонина в синаптической щели (Hjorth et al., 2000; Moret et al., 2000; Oxenkrug 1999; Silva et al, 2000; Veenstra-VanderWeele et al., 2000). Введение таких антидепрессантов - снимает симптомы депрессии, облегчает обучение.

Концентрация биогенных аминов в мозге может меняться в зависимости от интенсивности функционирования системы, скорости разрушения аминов с помощью ферментов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидаз (МАО А и В), а также их обратного захвата в синаптическую терминаль (Ашмарин, 1997).

Моноаминоксидаза (МАО) - является основным ферментом метаболизма биогенных аминов. Этому ферменту придают важное значение в регуляции уровня медиаторов, и нарушения в его активности обнаруживают при ряде психических болезней, таких как шизофрения, паркинсонизм и депрессия.

Таким образом, анализ экспериментальных и клинических данных позволяет трактовать психическую депрессию с позиций функциональной слабости в основном серотонинергических и дофаминергических систем головного мозга, а также учитывать важную роль моноаминоксидазы в развитии многих патологических процессов. Скорее всего, степень вовлечения в патологический процесс той или иной моноаминергической системы, существенно варьирует в зависимости от клинической формы заболевания и индивидуальных особенностей больного.

Существуют различные животные модели депрессии, разработанные в течение последних пятидесяти лет, основанные на фармакологических воздействиях, а также на электролитических, хирургических или ишемических повреждениях определенных областей мозга, хронических стрессирующих процедурах и др. Однако все они имеют ряд недостатков.

Так моделирование длительных патологических состояний в экспериментах на животных, используя различные вещества, требует их частого введения. Депрессия, возникающая после стрессов (Leonard et al., 1996) соответствуют некоторым критериям генерализованной депрессии, однако большинство последствий такого стресса кратковременны и проходят через несколько часов или дней.

Модели депрессии, основанные на хирургическом и ишемическом воздействиях, являются относительно долговременными. Очевидно, однако, что моделирование депрессии - тонкой дезрегуляторной патологии - травматическим воздействием на отдельные структуры мозга, - это неадекватный подход.

Исследования Крыжановского Г.Н., Крупиной Н.А., Кучеряну В.Г. (Крыжановский с соавт., 1995) привели к созданию экспериментальной модели дофаминзависимого депрессивного синдрома у крыс. Хроническое введение МФТП крысам сопровождается возникновением у животных признаков депрессии поведения. При этом в сыворотке крови животных через две недели после отмены МФТП отмечено усиленное образование аутоантител к серотонину и дофамину.

Все вышеперечисленные модели депрессивных состояний у животных достаточно сложны в практическом воспроизведении, а также имеют один общий и существенный недостаток - непродолжительность действия. Использование в применении к разработке модели депрессивного состояния метода инверсной иммунорегуляции открывает новые перспективы в решении этой проблемы (Данилова, Ашмарин, 1994).

Модуляция функций мозга путем активной иммунизации к регуляторным соединениям или их аналогам является на сегодняшний день наиболее долговременной и эффективной из всех известных нетравматических воздействий. Активная иммунизация гетерологичными ферментами, индуцирующая образование аутоантител к избранным ферментам реципиента, ведет к длительным изменениям их активности и физиологических функций, с которыми они связаны.

В этом аспекте представляет интерес возможность создания адекватной модели депрессивного состояния на животных через регуляцию активности моноаминоксидаз, используя два возможных варианта инверсной иммунорегуляции:

1) прямой, - основанный на иммунизации к самим аминоксидазам;

2) непрямой, - состоящий в иммунизации к природным и синтетическим ингибиторам МАО А и В и ингибиторам обратного захвата моноаминов, конъюгированных с антигенами-носителями.

Первый путь не встречает принципиальных возражений, но связан с определенными методическими трудностями (растворимость моноаминоксидаз и др.)

Нами было высказано предположение, что непрямой подход - активная иммунизация синтетическими конъюгатами ингибиторов МАО приведет к индукции антител к этим высокоэффективным синтетическим соединениям. Мы полагали, что они могут иметь конформационное сходство с наиболее мощными эндогенными ингибиторами. Можно предположить, что антитела к этим веществам могут ингибировать некоторые родственные по структуре эндогенные супрессоры, активизировать МАО и, соответственно, снижать уровень моноаминов в мозге, индуцируя состояние депрессии.

В принципе, этот подход также может быть использован и для коррекции таких нервно-психических заболеваний, как маниакально-депрессивный психоз, шизофрения и др., в патогенезе которых отмечается увеличение уровня нейромедиаторов в мозге.

При этом, возникает ещё одна проблема — проблема существования эндогенных ингибиторов МАО и их структурного сходства с синтетическими аналогами. В настоящее время известны лишь два эндогенных ингибитора МАО - трибулин и изатин. Возможно, в организме существуют и другие эндогенные ингибиторы МАО. Выявление этих ингибиторов является одной из важных задач современной физиологии. Знание структуры и свойств этих эндогенных регуляторов будет способствовать развитию фундаментальных представлений о функционировании системы биогенных аминов, а также будет играть важную роль в практическом плане, для создания эффективных лекарственных препаратов и качественной терапии нервно-психических расстройств.

Исходя из вышеизложенного, целью данной работы являлось исследование иммунологических, биохимических и поведенческих следствий активной иммунизации крыс природным и синтетическими ингибиторами МАО А и В, конъюгированными с антигеном-носителем -бычьим сывороточным альбумином (БСА).

В работе были поставлены следующие задачи:

Изучение возможности активной иммунизации крыс к экзогенному ингибитору МАО - классическому неселективному ингибитору -паргилину (N-метил-Л^-пропаргилбензиламин).

Изучение возможности активной иммунизации крыс к экзогенному необратимому ингибитору МАО В - депренилу (7У-диметил-А^2-пропил бензенэтаномин гидрохлорид).

Изучение возможности активной иммунизации крыс к эндогенному ингибитору МАО - изатину (2,3-диоксиндол).

Оценка функционального состояния животных после иммунизации к экзо- и эндогенным ингибиторам МАО.

Иммунологический анализ титров антител в сыворотке крови иммунизированных животных.

Биохимическое исследование изменения активности моноаминоксидазы в тканях мозга и печени иммунизированных крыс, а также изменения уровня нейромедиаторов и их метаболитов в мозге крыс.

Сравнительная оценка эффектов иммунизации к различным ингибиторам МАО.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДГ - алкогольдегидрогеназа

АКТГ - адренокортикотропный гормон

AMP - аденозинмонофосфат

АНП - атриальный натрийуретический пептид

АТР - аденозинтрифосфат

БА - бензиламин

БСА — бычий сывороточный альбумин

ГАМК - гаммааминомаслянная кислота

ГВК - гомованилиновая кислота

Гл - глутаровый альдегид

ДОФА - диоксифенилаланин

ДОФУК - Диоксифенилуксусная кислота

5-НТ - серотонин

КДИ - карбодиимид

КОМТ - катехол -о- метил трансфераза

КРФ - кортикотропный релизинг-фактор

МАО - моноаминоксидаза

МФТП - метилфенилтетрагидропиридин

5-ОИУК - Оксииндолуксусная кислота

ПАФ - полный адъювант Фрейнда

UB - убиквитин

УРАИ - условный рефлекс активного избегания

ФЭА - фенилэтиламин

ЦНС - центральная нервная система

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Белопольская, Мария Владимировна

V. выводы

1. Активная иммунизация животных ковалентным конъюгатом неселективного ингибитора МАО паргилина с БСА приводит к индукции длительного депрессивно-подобного состояния.

2. Активная иммунизация животных конъюгатом необратимого ингибитора МАО В депренила с БСА также приводит к индукции длительного депрессивно-подобного состояния.

3. Иммунологический анализ свидетельствуют о появлении антител к паргилину и депренилу в сыворотках крови иммунизированных крыс, причем титр антител к депренилу (1:6400) превышает титры антител к паргилину (1:3200).

4. Сравнение результатов иммунизации к экзо- и эндогенным ингибиторам МАО свидетельствует о большей выраженности депрессивного состояния при иммунизации к эндогенному ингибитору МАО изатину, что коррелирует с высоким титром антител к изатину 1:12800.

5. Анализ активности МАО в тканях мозга и печени иммунизированных к пагилину крыс демонстрирует увеличение активности МАО А и небольшое снижение активности МАО В. Иммунизация конъюгатом депренила и изатина вызывает увеличение активности и МАО А и МАО В.

6. Полученные данные свидетельствуют, что депрессивное состояние после активной иммунизации крыс ингибиторами МАО может являться адекватной экспериментальной моделью депрессии, характеризующейся нетравматичностью воздействия и длительностью эффекта.

7. Воздействие на систему моноаминоксидаз с помощью метода инверсной иммунорегуляции позволяет уточнить представления о существовании эндогенных ингибиторов МАО в организме, а

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Белопольская, Мария Владимировна, Москва

1. Анохина И.П., Н.Б. Гамалея. Современные концепции психических заболеваний. Сообщение II. Роль изменений системы билгенных аминов в патогенезе аффективных расстройств.//Журн. невропатологиии и психиатрии. 1980. Т.80. Вып.6. С.921-930.

2. Арушанян Э.Б. Дофаминергические механизмы мозга и депрессия // Журн. невропатологии и психиатрии. 1987. Т.87. С. 925-932.

3. Арушанян Э.Б., Шишлянникова JI.B. Угнетение поведенческих реакций у кошек после прекращения электрического раздражения хвостатого ядра. // Ж. высш. нерв, деятельности. 1979. Т. 29. № 1. С. 80-87.

4. Ашмарин И.П. Элементы патологической физиологии и биохимии. //МГУ, 1997.

5. Ашмарин И.П., Антипенко А. Е., Ашапкин В.В. и др. Нейрохимия. //Москва. 1996.

6. Ашмарин И.П., Гомазков О.А. Длительное изменение физиологического и биохимического статуса организма посредством иммунизации эндогенными регуляторами // Изв. АН СССР. Сер. Биол. 1989. N1. С. 11-18.

7. Ашмарин И.П., Данилова Р.А., Федорова И.М. и др. Роль алкогольдегидрогеназы в формировании алкогольной мотивации // Нейрохимия. 1997. Т. 14. Вып. 1. С. 3-13.

8. Ашмарин И.П., Еропкин М.Ю. Влияние полного адъюванта Фрейнда на содержание катехоламинов в мозге крыс.// Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1978. № 10. С. 25-28.

9. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф., Мартьянов А.А. и др. Активная иммунизация к экзогенным и эндогенным антидепрессантам. Образование антител к биогенным амнам и пептидным регуляторам // Биол. Науки. 1991. N3.C. 15-24.

10. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией. //Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1989. Т. 25. № 2. С. 176-181.

11. Башарова JI.A., Ветрилэ Л.А., Евсеев В.А и др. Влияние активной иммунизации крыс коньюгированным антигеном серотонин-белок на содержание биогенных аминов в мозге и поведенческие реакции // Физиол.журн. СССР им.Сеченова. 1988. Т.74. N10. С 1367-1372.

12. Башарова J1.A., Ветрилэ JI.A., Евсеев В.А. и др. Индукция аутоантител к серотонину и катехоламинам у хронически морфинизированных крыс с проявлением абстинентного синдрома // Бюл.эсперим.биологии и медицины. 1993. Т. 115. N5. С. 469-472.

13. Бузинова Е.В., Доведова E.JL, Монаков М.Ю., Москвитина Т.А., Обухова М.Ф., Слесарева Ж.Е., Ашмарин И.П. // Влияние активной иммунизации к аминоксидазе плазмы крови на мнестические процессы и состояние медиаторных систем мозга крыс. (№7 бэб 1998).

14. Бузинова Е. В., Слесарева Ж.Е., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П. Иммунизация к моноаминоксидазе замедляет угасание условного рефлекса активного избегания у крыс // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова Т.83, №. 7, С. 997.

15. Ветрилэ JI.A., Крупина Н.А., Башарова Л.А. и др. Модель депрессивного синдрома у крыс, вызванного нейротоксином МФТП, и аутоантитела к серотонину и дофамину // Журн. высш. нерв, деят.1997. Т.47. Вып.4. С. 731-738.

16. Волошин В.М., Кашникова А.А., Татарова И.Н., Ким Л.В., Корень Е.В. Применение сертралина в детской и подростковой психиатрии. // Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. № 8.

17. Гловер В., Медведев А.Е., Сандлер М. Изатин: возможная роль в функциональном взаимодействии натрийуретических пептидов и моноаминов. // Ж. «Вопросы медицинской химии». 1997 Nov-Dec. V. 43(6). Р. 515-21.

18. Горкин В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине. // 1981. С. 282-298.

19. Горкин В.З. // Нейрохимия. 1985. Т.4. № 1. С. 68-80.

20. Горкин В.З., Медведев А.Е. Белки и пептиды. // изд. Наука. 1995. Т.1.Р. 83-88.

21. Гублер Е.В., Геякин А.А. Применение некоторых непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях // Лениздат. 1973.

22. Гуревич К.Г., Гордеева М.А., Подколозин А.А. Участие катехоламинергической системы в развитии депрессивных растройств. // Нейрохимия. 2001. Т. 18. № 3. С. 104-106.

23. Данилова Р.А., Ашмарин И.П. Инверсная иммунорегуляция поведения и проблема существования регуляторных антител // Успехи физиол.наук. 1994. Т.25. N1. С. 3-23.

24. Данилова Р.А., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П. и др. Длительное изменение эмоционального статуса и обучаемости белых крыс после иммунизации коньюгатом сиднофена с серумальбумином // Докл. АН СССР.1988. Т.ЗОЗ. N6. С. 1512-1514.

25. Данилова Р.А., Обухова М.Ф., Сагимбаева Ш.К. Иммунокоррекция физиологического статуса белых крыс коньюгатами сиднофена с бычьим сывороточным альбумином // Бюл.науки.1989. N3. С.63-69.

26. Данилова Р.А., Рудько О.И., Короткова Т.М., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П. Влияние иммунизации к фрагменту холецистокинина (3033) на поведение белых крыс. // Рос. Физиол. Журнал им. И.М. Сеченова. 2000. Т. 86. №9. С. 1167-74.

27. Дустин В.А., Бовин Р.Я., Корзенев А.В. Хирургическая коррекция некоторых психопатологических расстройств. // Санкт-Петербург: С.-П.научн.-иссл. психоневрол. инстит. В.М.Бехтерева, 1997. С. 123.

28. Евсеев В.А., Давыдова Т.В., Фомина В.Г. и др. Влияние антител к серотонину на развитие алкогольного абстинентного синдрома у мышей линии СВА // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. Т.116. N12/ С. 582.

29. Закс А.С., Быкова А.А. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1977. Т. 63. №9. С. 1319-1325.

30. Замощина Т.А., Саратиков А.С. Электроэнцефалографическая характеристика "резерпиновой" депрессии (экспериментальноеисследование) // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1984. Т. 84, вып. 9.-С. 1362-1367.

31. Карамян А.И., Панков Ю.А., Кофман И.Л. и др. Влияние конъюгата бета-эндорфина с бычьим сывороточным альбумином на пищедобывательный рефлекс у ежей. // Докл. АН СССР. 1987. Т. 296. № 3. С. 755-759.

32. Карамян А.И., Соллертинская Т.Н., Илюха В.А. и др. Невротические реакции и процессы внутреннего торможения у обезъян в условиях введения конъюгата бета-энорфина с бычьим сывороточным альбумином. II Докл. АН СССР. 1987. Т. 295. № 6. С. 1505-1509.

33. Кнолл Дж. История депренила первого селективного ингибитора моноаминоксидазы типа В. // Ж. «Вопросы медицинской химии». 1997. V. 43(6). Р. 482-493.

34. Крыжановский Г.Н., Евсеев В.А. Нейропатофизиологический и нейроиммунопатологический подходы к пониманию механизмов и разработке принципов патогенетической терапии алкоголизма // Вестник АМН СССР. 1988. N 3. С. 10.

35. Крыжановский F.H., Евсеев В.А., Магаева С.В. и др. Антитела к дофамину в патогенегзе паркинсонизма // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. Т. 112. N 11. С. 470.

36. Крыжановский Г.Н., Крупина Н.А., Кучеряну В.Г. Новая модель экспериментального депрессивного синдрома у крыс, вызванного системным введением животным 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина // Журн. высш. нерв. деят. 1995. Т. 45. N 2. С. 377.

37. Крыжановский Г. Н., Магаева С.В. Нейроиммуномодуляция трансмиттерных систем мозга.// Бюл. Сибирского отделения российской академии наук. 1994. Окт.-Дек. С.109-116.

38. Крыжановский Г.Н., Маньковский Н.Б., Карабань И.Н. и др. Антитела к серотонину и их возможная роль при паркинсонизме // Журн. невропатологии и психиатрии. 1994. Т. 94. N 5. С. 21.

39. Медведев А.Е. Моноаминоксидазы, трибулин, изатин: фундаментальные и прикладные медицинские аспекты. // Вестник РАМН. 1999. №10. С. 45-48.

40. Медведев А.Е. Трибулин новый эндогенный ингибитор моноаминоксидазы. // Вопр. Мед. Химии. 1996. М. 42(2). С. 95-103.

41. Панова Н.Г., Веселовская Н.В., Медведев А.Е. Участие моноаминоксидазы в формировании 4-гидроксифенилэтанола, основного компонента трибулина. // Вопр. Мед. химии. 1997. Т. 43(3). С. 172-176.

42. Полевая О.Ю., Крупник В.Е., Киселев И.П. и др. Естественные антитела к простогландину F2: обнаружение, характеристика и индукция синтеза. //Докл. АН СССР. 1991. Т. 316. №4. С. 1010-1013.

43. Прохорова И.П. Нейрохимия. // Ленинградский университет. 1979.

44. Рамсей Р. Механистические исследования по моноаминоксидазе: значение для МАО А и МАО В in situ. // Ж. «Вопросы медицинской химии». 1997. V. 43(6). Р. 457-70.

45. Сквайерс Р.Ф. Открытие форм моноамноксидаз А и В. // Ж. «Вопросы медицинской химии». 1997. V. 43(6). Р. 433-39.

46. Снежневский А.В. Справочних по психиатрии. // Медицина. 1985.

47. Скринская Ю.А., Никулина Э.М. Влияние депренила на дофаминергическую систему мозга мышей различных генотипов при старении. // Журнал Высшей Нервной Деятельности. 1994. Т. 44. вып. 4-5. С. 842-848.

48. Федорова И.М., Данилова Р. А., Ашмарин И.П. Влияние иммунизации к алкогольдегидрогеназе на поведение белых крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. N 10. С. 349-351.

49. Харкевич Д.А. Фармакология // Москва. 1993.

50. Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы // Москва. 1990.

51. Цыдик В.Ф., Зиматкин С.М., Лелевич В.В. Влияние хронической алкоголизации на активность форм А и Б моноаминоксидазы в некоторых морфоструктурах головного мозга крыс с различной алкогольной мотивацией // Нейрохимия. 1997. Т. 14. Вып. 2. С. 181-186.

52. Шейдер Р. Психиатрия // Москва. 1998.

53. Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. Биоритмологический подход к оценке принудтельного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния.// Журн. Высш. Нервн. Деят. 1989. Т. 39 Вып. 5. С.958-965.

54. Amabeoku G, Chikuni О. GABAergic and dopaminergic systems may be involved in seizures induced by pyrimethamine in mice. // Gen Pharmacol. 1994 Oct. V. 25(6). P. 1269-77.

55. Amabeoku GJ, Syce JA. Propranolol-induced seizures in mice: the role of noradrenaline. // Cell Mol Life Sci. 1997 Aug. V. 53(8). P. 646-51.

56. Ashkinazi-IIa; Vershinina-EA. Pain sensitivity during chronic psychoemotional stress in humans. // Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M.Sechenova. 1998 Apr; Vol. 84(4). P. 337-42.

57. Ashmarin I.P., Danilova R.A., Mashkovskii M.D. et al. Active immunization against bioregulators: behavioral and catecholamine changes in albino rats immunized against sydnophen // Biomedical Sci. 1990. V.l. P.95-98.

58. Ashmarin I.P., Danilova R.A.,Obukhova M.F.,Moskvitina T.A., Prosorovsky V.N. Main ethanol metabolizing alcohol dehydrogenase (ADHI and ADH IY): biochemical functions and the physiological manifesration // FEBS Letters 486. 2000. P. 49-51.

59. Balsara J.J., Jadhav J.H., Chandorkar A.G. Effects of drugs influencing central serotonergic mechanisms on haloperidol-induced catalepsy.// Psychofarmacology. 1979. V. 62. P. 687-690.

60. Banks W.A., Kastin A.J. Saturable transport of peptides accross the blood-brain barier//Life Sci. 1987. V.41.N 11. P. 1319-1338.

61. Banks W.A., Kastin A.J. Peptide transport systems for opiates across the blood-brain barrier. // Amer.J.Physiol. 1990. V.259. P En 1-En 10.

62. Banks W.A., Kastin A.J. Interactions between the blood-brain barrier and endogenous peptides: emerging clinical implications. // Am.J.Med.Sci. 1988. V.295, N5, P.459-471.

63. Barber A.J., Yu P.H., Boulton A.A. Chronic effects of monoamine oxidase-B inhibitors on the behaviour of aged mice. // Life Sci. 1993. V. 53(9). P.739-747.

64. Barchas J.D., Hamblin M.W., Malenka R.C. Biochemical hypotheses of mood disoders and anxiety // Basic Neurochemistry. 1993. Ed G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Aibers, P.B. Molinoff. New York.

65. Bein H.J. Prejudices in pharmacology and pharmacotherapy: reserpine as a model for experimental research in depression. // Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol. 1978 Nov. V. 11(6). P. 289-93.

66. Bhargava H.N. Diversity of agents that modify opioid tolerance, physical dependence, abstinence syndrome and self-administrative behavior. // Pharm. Rev. 1994. V. 46. N 3. P. 293-324.

67. Bhattacharya S.K., Clow A., Przyborowska A., Halket J., Glover V., Sandler M. Effect of aromatic amino acids, pentylenetetrazole and yohimbine on isatin and tribulin activity in rat brain. // Neurosci Lett. 1991 Oct 28. V. 132(1). P. 44-6.

68. Bhattacharya SK, Chakrabarti A. Dose-related proconvulsant and anticonvulsant activity of isatin, a putative biological factor, in rats. Indian J Exp Biol 1998 Jan. V. 36(1). P. 118-21.

69. Birkmayer W., Riederer P., Ambrozi L., Youdim M.B.H. Implications of combined treatment with 'Madopar' and L-deprenil in Parkinson's disease. A long-term study.// Lancet. 1977.1. 439-443.

70. Blier, P., Montigny, C. Current advances and trends in the treatment of depression. // TiPS. 1994. Vol.15. P.220-225.

71. Boix F, Qiao SW, Kolpus T, Sagvolden T. Chronic L-deprenyl treatment alters brain monoamine levels and reduces impulsiveness in an animalmodel of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Behav Brain Res. 1998 Jul. V. 94(1). P. 153-62.

72. Butler J, Tannian M, Leonard BE.The chronic effects of desipramine and sertraline on platelet and synaptosomal 5HT uptake in olfactory bulbectomised rats. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1988. V.12(5). P.585-94.

73. Burlet A.J., Leon-Henri B.P., Robert F.R., Arahmani A., Fernette B.M., Burlet C.R. Monoclonal anti-vasopressin (VP) antibodies into VP neyrons, in vivo // Exp.Brain Res. 1987. V. 65. N 3. P. 629-638.

74. Cohen G., Spina M.B. Deprenyl suppresses the oxidant stress associated with increased dopamine turnover. // Ann Neurol. 1989 Nov. V. 26(5). P. 689-90.

75. Coppen A.J. Biochemical aspects of depression. // Int Psychiatry Clin. 1969. V. 6(2). P. 53-81.

76. Dahlstrom A., Wigander A.M., Lundmark K., Gottfries C.G., Carvey P.M., McRae A. Investigations on auto-antibodies in Alzheimer's and Parkinson's diseases, using defined neuronal cultures. // J. Neural Transmiss. 1990. V. 29 Suppl. P. 195-206.

77. Davis JM, Alderson NL, Welsh RS. Serotonin and central nervoussystem fatigue: nutritional considerations. // Am J Clin Nutr. 2000 Aug. V. 72(2 Suppl). P. 573S-8S.

78. De Vry, Maurel S. Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. // Eur Neuropsychopharmacol. 1999. Dec. V. 9(6). P. 461-8.

79. Delgado P.L, Moreno F.A. Role of norepinephrine in depression. // J Clin Psychiatry. 2000. V. 61 Suppl 1. P. 5-12.

80. Delgado P.L. Depression: the case for a monoamine deficiency. // J. Clin. Psychiatry. 2000. V. 61. N 6. P. 7-11.

81. Detke MJ, Johnson J, Lucki I. Acute and chronic antidepressant drug treatment in the rat forced swimming test model of depression. // Exp Clin Psychopharmacol. 1997 May. V. 5(2). P. 107-12.

82. Dolan M, Deakin WJ, Roberts N, Anderson I. Serotonergic and cognitive impairment in impulsive aggressive personality disordered offenders: are there implications for treatment? // Psychol Med. 2002 Jan. V. 32(1). P. 10517.

83. Doyle A. Hucklebridge F, Evans P, & Clow A. Salivary monoamine oxidase inhibitory activities correlate with stress. // Life Sci. 1996. V. 59 (16). P. 1357-1362.

84. Fibiger HC. The neurobiological substrates of depression in Parkinson's disease: a hypothesis. // Can J Neurol Sci. 1984 Feb. V. 11(1 Suppl). P. 105-7.

85. Finnegan K.T., Skratt J.J., Irvin I., DeLanney L.E., Langston J.W. Protection against DSP-4-induced neurotoxicity by deprenyl is not related to its inhibition of MAO B. // Eur J Pharmacol. 1990. V. 184. P. 119-126.

86. Fonberg E. Amygdala, depression and drug treatment // Acta Physiologica Hungarica. 1989. V. 74, N 2. P. 103-114.

87. Forbes NF, Stewart С A, Matthews K, Reid 1С. Chronic mild stress and sucrose consumption: validity as a model of depression. // Physiol Behav. 1996 De. V. 60(6). . P. 1481-4.

88. Franke H, Kittner H. Morphological alterations of neurons and astrocytes and changes in emotional behavior in pentylenetetrazol-kindled rats.// Pharmacol Biochem Behav. 2001 Oct-Nov. V. 70(2-3). P. 291-303.

89. Glover V. Function of endogenous monoamine oxidase inhibitors (tribulin). // J. Transm Suppl. 1998. V. 52. P. 307-313.99.

90. Graeff FG, Guimaraes FS, De Andrade TG, Deakin JF Role of 5-HT instress, anxiety, and depression. 11 Pharmacol Biochem Behav. 1996 May. V. 54(1). P. 129-41.

91. Griebel G, Cohen C, Sanger D.J. Behavioral effects of acute and chronic fluoxetine in Wistar-Kyoto rats. // Physiol Behav. 1999 Sep. V. 67(3).P. 315-20.

92. Hanin I, Usdin E. Animal models in Psychiatry and Neurology. // Pergamon Press. New York. 1977.

93. Harris JC Experimental animal modeling of depression and anxiety. // Psychiatr Clin North Am. 1989Dec. V. 12(4). P. 815-36.

94. Harsing R.G., Magyar K., Tekes K., Vizi E.S., Knoll J. Inhibition by deprenyl of dopamine uptake in rat striatum: a possible correlation between dopamine uptake and acetylcholine release inhibition. // J Pharmacol Pharm. 1979. V. 31. P. 297-307.

95. Heintz R., Casey D.E. Pargyline reduces/prevents neuroleptic-induced acute dystonia in monkeys // Psychopharmacology. 1987.Vol.93 .P.207-213.

96. Hilakivi LA, Hilakivi I. Increased adult behavioral «despair»in rats neonatally exposed to desipramine or zimeldine: An animal model of depression. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1987. V. 28. P. 367-369.

97. Hjorth S, Bengtsson H.J, Kullberg A, Carlzon D, Peilot H, Auerbach S.B. Serotonin autoreceptor function and antidepressant drug action. // J

98. Psychopharmacol 2000 Jun. V. 14(2). P. 177-85.

99. Johannessen J.N., Chiueh C.C., Bacon J.P. et al. Efftcts of l-Methyl-4-Phenyl-l,2,3,6-Tetrahydropyridine in the Dog: Effect of Pargyline Pretreatment //J.Neurochem. 1989.Vol.53.No.2.P.582-589.

100. Johnston J.P. Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. // Biochem. Pharmacol. 1968. V.17. P 1285-1297.

101. Kim J.J., Shih J.C., Chen K., ChenL., Bao S. Selective enhancement of emotional, but not motor, learning in monoamine oxidase A-deficient mice // Neurobiology. Mayl997. V. 94. P. 5929-5933.

102. Kita Т., Philbert M.A., King LA, Lowndes HE Effects of pargyline and pyrogallol on the methamphetamine-induced dopamine depletion. Mol Chem Neuropathol. 1995 Jan. V. 24(1). P. 31-41.

103. Knoll J. The possible mechanisms of action of (-)deprenyl in Parkinson's disease. // J Neural Transm. 1978. V. 43. P. 177-198.

104. Knoll J., Ecseri Z., Kelemen K., Nievel J., Knoll B. // Arch. int. Pharmacodyn. Their. 1965. V. 155. P. 154-164/

105. Knoll J., Magyar K. Some puzzling pharmacological effects of monoamine oxidase inhibitors. // Adv Biochem Psychopharmacol. 1972. V. 5. P. 393-408.

106. Kudriashov IE, Kudriashova IV, Glover V, Medvedev AE. Effect of isatin on the electrical activity in the rat hippocampus cells Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova 2001 Jan-Feb. V. 51(1). P. 52-5.

107. Kurt M, Arik AC, Celik S. The effects of sertraline and fluoxetine on anxiety in the elevated plus-maze test in mice. // J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2000. V. 11(2). P.173-80.

108. Lee K, Kornetsky C. Acute and chronic fluoxetine treatment decreases the sensitivity of rats to rewarding brain stimulation. // Pharmacol Biochem Behav. 1998 Jun. V. 60(2). P. 539-44.

109. Leith NJ, Barrett RJ.Effects of chronic amphetamine or reserpine on self-stimulation responding: animal model of depression? // Psychopharmacology (Berl). 1980. V. 72(1). P. 9-15.

110. Leonard B.E. Neurotransmitters in Depression: noradrenaline and serotonm and their interaction // J. CUn. Neuropharmacol. 1997. V. 17, N 2. -Suppl. 1.-P.IS.

111. Leonard B.E. Noradrenaline in basic models of depression // Europ. Neuropsychopharmacol. 1997. V. 7. Suppl. 1. P. S11-S16.

112. Leonard B.E., Song C. Stress and Immune System in the Etiology of Anxiety and Depression // Pharmacology Biochem. And Behavior, 1996, V. 54, N 1, P. 299-303.

113. Lewis JK, McKinney WT, Young LD, Kraemer GW Mother-infant separation in rhesus monkeys as a model of human depression. A reconsideration. // Arch Gen Psychiatry. 1976 Jun. V. 33(6). P. 699-705.

114. Losher W., Lehmann H. Anticonvulsant efficacy of L-deprehyl (selegiline) during chronuc treatment in mice: continuous versus discontinuous administration. //Neuropharmacology. 1998. V. 37(12). P. 1587-1593.

115. Mclntyre IM, Norman TR. Serotonergic effects of isatin: an endogenous MAO inhibitor related to tribulin. // J Neural Transm Gen Sect 1990. V. 79(1-2). P. 35-40.

116. McKinney WT Animal models of depression: an overview // Psychiatr. Dev. 1984. V. 2. P. 77-96.

117. McKinney W.T. Basis of development of animal models in psychiatry: An overview // In: Animal models of depression. G.F.Koob, C.L.Ehlers, D.J.Kupfer (eds.). Boston-Basel-Berlin: Birkhauser. 1989. P. 3-17.

118. McKinney W., Bunney W. Animal models of depression, review of evidence: implications for research // Arch. Gen. Psychiatry. 1969. V. 21. P. 240-248.

119. Meeker M. L., Meeker R.B., Hayward J.N. Accumulation of circulating endogenous and exogenous immunoglobulins by hypothalamic magnocellular neurones // Brain Res., 1987, V. 423, N 1-2, P. 45-55.

120. Miller WR, Seligman ME, Kurlander HM. Learned helplessness, depression, and anxiety. // J Nerv Ment Dis. 1975 Nov. V. 161(5). P. 347-57.

121. Moffoot AP, O'Carroll RE, Bennie J, Carroll S, Dick H, Ebmeier KP, Goodwin GM. Diurnal variation of mood and neuropsychological function in major depression with melancholia. // J Affect Disord. 1994 Dec. V. 32(4). P. 257-69.

122. Moret C, Briley M. The possible role of 5-HT receptors in psychiatric disoders and their potential as a target for therapy. // Eur. J. Pharmacol. 2000. Sep. 15. V 404 (1-2). P. 1-12.

123. Muck-Seler D, Jevric-Causevic A, Diksic M. Influence of fluoxetine on regional serotonin synthesis in the rat brain. // J Neurochem. 1996. Dec. V. 67(6). P. 2434-42.

124. Panova N.G., Zemskova M.A., Axenova L.N., Medvedev A.E. Does isatin interact with rat brain monoamine oxidases in vivo? // Neuroscience Letters 233. 1997. P. 58-60.

125. Oxenkrug G.F. Antidepressive and antihypertensive effects of MAO-A inhibition: role of N-acetylserotonin. // Neurobiology (Bp). 1999. V. 7(2). P. 213-24.

126. Pang F-Y, Doyle A, Hucklebridge FH, Evans P, Clow A. Circadian variation in urinary output of the MAO inhibitory activities of tribulin. // Psychophysiology & Stress Research Group, BHS, Univ. of Westminster, 115 New Cavendish Street, London, W1M 8JS.

127. Pang F-Y. Trickey R, Hucklebridge FH, Clow A. The detection of isatin-uke immunoreactivtty in rat brain slices.// Psychophysiology & Stress

128. Research Group, BHS, Univ. of Westminster, 115 New Cavendish Street, London, W1M 8JS

129. Panova N.G., Zemskova M.A., Axenova L.N., Medvedev A.E. Does isatin interact wiyh rat brain monoamine oxidases in vitro? // Neuroscience Letters. 1997. N 1. V. 233. P. 58-60.

130. Pell J.M., Asto R. Active immunization with a syntethetic peptide region of growth hormone: increased lean tissue growth. // J. Endocrinol. 1991. V. 131.P.R1-R4.

131. Pellegrino TC, Bayer BM, Modulation of immune cell function following fluoxetine administration in rats. // Pharmacol Biochem Behav. 1998 Jan. V. 59(1). P. 151-7.

132. Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. // J Neurosci Methods. 1985. Aug. V. 14(3). P. 149-67.

133. Poduslo J.F., Curran Q.L., Berg C.T. Macromolecular permeability across the blood-nerve and blood-brain barriers. //Proc. Nat.Acad.Scl. USA. 1994. V.91. P.5705-5709.

134. Porsolt R.D. Animal models of depression: utility for transgenic research. // Rev Neurosci. 2000. V. 11(1). P. 53-8.

135. Porsolt R.D., Anton G., Blavet M., Jalfre M. Behavioral dispare in rats: a new model sensitive to antidepressant drugs. // Europ. J. Pharm. 1978. V. 47. P. 379-384.

136. Prakash H.M., Sumant K. The biology of depression. // J Indian Med Assoc. 2000 May. V. 98(5). P. 228-31.

137. Pshezhetsky A.V., Danilova R.A., Fedorova I.M. et al. Influence of the immunization against heterologus alcohol dehydrogenase on liver alcohol dehydrogenase isozymes and alcohol abuse of rats // Eur.J.Biochem. 1993.V.212. P. 1677-1683.

138. Relber H., Kitze В., Link M., Wagner R. Cellular immune reactions and blood cerebrospinal fluid barrier dusfunctlon in guinea pigs. //Neurochem.Res. 1988. V.13. N5. P.463-466.

139. Robins L.N., Helzer J.E. Lifetimeprevalence of specific psychiatric disoders in three sites // Arch. Gen. Psychiatry. 1984. V. 41. P 949-958.

140. Satyan KS, Rai A, Jaiswal AK, Acharya SB, Bhattacharya SK. Isatin, a putative anxiogenic endocoid, induces memory dysfunction in rats. //1.dian J Exp Biol.1995 Aug. V. 33(8). P. 576-9.

141. Schott K., Batra A., Klein R., Wormstall H, Dietrich M. Antibodies against serotonin and gangliozides in schizophrenia and major depressive disorder // Europ. Psychiatry. 1992. V. 7. P. 209.

142. Silva MT, Alves CR, Santarem EM. Anxiogenic-like effect of acute and chronic fluoxetine on rats tested on the elevated plus-maze. // Braz J Med Biol Res. 1999 Mar. V. 32(3). P. 333-9.

143. Silva R.C, Brandao M.L. Acute and chronic effects of gepirone and fluoxetine in rats tested in the elevated plus-maze: an ethological analysis. // Pharmacol Biochem Behav. 2000 Feb. V. 65(2). P. 209-16.

144. Squires R.F. Additional evidence for the existence of several forms of mitochondrial monoamine oxidase in the mouse // Biochem. Pharmacol. 1968. V.17.P 369-384.

145. St George-Hyslop P.H., Westaway D.A. Alzheimer's disease. Antibody clears senile plaques. // Nature. 1999 Jul 8. V. 400(6740). P. 116-7.

146. Stevens V.C.Progress in the development of human chorionic gonadotropin antifertility vaccines. // Am J Reprod Immunol. 1996 Mar. V. 35(3). P. 148-55.

147. Veenstra-VanderWeele J, Anderson G.M, Cook E.H. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions. // Eur J Pharmacol. 2000 Dec 27. V. 410(2-3). P. 165-181.

148. Vizuete M.L., Steffen V., Ayala A., Cano J., Machado A. Protective effect of deprenyl against l-methyl-4-phenylpyridinium neurotoxicity in rat striatum. //Neurosci Lett. 1993. V. 152. P. 113-116.

149. Vogel G, Neill D, Hagler M, Kors D, Hartley P Animal depression model by neonatal clomipramine: reduction of shock induced aggression. // Pharmacol Biochem Behav. 1988 Sep. V. 31(1). P. 103-6.

150. Wetterbuerg L., Beck-Friis J., Aperia В., Petterson U. Melatonin/cortisol ratio in depression. // Lancet. 1979 Dec 22-29;2(8156-8157):1361.

151. Willner P. The validity of animal models of depression. // Psychopharmacology (Berl). 1984. V. 83(1). P. 1-16.

152. Wu R.M., Chiuech C.C., Pert A., Murphy D.L. Apparent antioxidant effect of 1-deprenyl on hydroxyl radical formation and nigral injury elicited by MPP+ in vivo. // Eur J Pharmacol. 1993. V. 243. P. 241-247.