Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Многоуровневая организация функциональной межполушарной асимметрии
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика
Автореферат диссертации по теме "Многоуровневая организация функциональной межполушарной асимметрии"
На правах рукописи
КЛИМЕНКО Людмила Леонидовна
МНОГОУРОВНЕВАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ МЕЖПОЛУШАРНОЙ АСИММЕТРИИ
03.00.02. - биофизика 03.00.13. - физиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
МОСКВА 2004
Работа выполнена в Институте химической физики РАН
Научные консультанты: академик Л.А. Пирузян,
доктор биологических наук В.Ф. Фокин
Официальные оппоненты: доктор биологических наук
Валерия Ивановна Королева, доктор биологических наук, профессор Анатолий Александрович Кузнецов, доктор биологических наук Василий Иванович Сарбаш
Ведущая организация: Научно-исследовательский институт
физико-химической медицины
Защита состоится «15» июня 2004 г. в Ю30 часов на заседании диссертационного совета Д 002.252.01 при Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН по адресу: 119991 Москва, ул. Косыгина д.4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке центра ТНФХФ РАН.
Автореферат разослан 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук
Радкевич Л.А.
100<Ь-А \S0A9
2130^89-
Общая характеристика работы Актуальность темы
Функциональная межполушарная асимметрия (ФМА) является мультидисциплинарной проблемой, возникшей в середине XIX века, и по сию пору содержит больше вопросов, чем ответов на них.
Основной точкой зрения на взаимоотношения полушарий является концепция доминантности. Известно, что полушария осуществляют совместную деятельность, обмениваясь информацией через каллозальные связи. Последние имеют интегрирующую функцию, служа информационными окнами и передавая тормозные и возбуждающие потоки между полушариями.
Благодаря исследованиям последних лет (А.Я. Беп§аг е1 а!., 1997; КСогЪеа ег а1., 1998; Л.Р. Зенков, М.А. Ронкин, 1991; В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, 2003), мнение о ФМА как о стационарном феномене сменилось новым концептуальном подходом к феномену ФМА как к динамической функциональной асимметрии, под которой подразумеваются неустойчивые, флуктуирующие различия в деятельности симметричных образований головного мозга. Функциональное состояние мозга определяет избирательное повышение активности в правом или левом полушарии; переменное преобладание активности позволяет экономно расходовать энергетические резервы мозга, при этом состояние с одинаковой активностью полушарий является неустойчивым.
Исследования В.Ф. Фокина и соавторов (1989-2003) в области энергетической физиологии мозга позволяют использовать показатель стационарной системы управления - уровень постоянного потенциала головного мозга (У 1111) - как маркер энергетического церебрального метаболизма, чутко реагирующий на изменение конечных продуктов энергетического обмена - концентрации кислот в мозговой ткани. Формируя концепцию многоуровневой организации ФМА, мы выстраивали алгоритм исследования, благодаря которому необходимо было выяснить закономерности динамического взаимодействия между уровнями в иерархической структуре межполушарной асимметрии, а также установить степень ее устойчивости при стрессогенных воздействиях внутреннего или внешнего генеза.
ЮС. НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА С. Петербург
по€рк
Развитие нейроиммунологии в настоящее время привело к пониманию глубокой связи между нервной и иммунной системами (V.H. Denenberg (1991; 1992); С. Betancur (1991; 1992); N. Geschwind (1984); Р. Neveu, (1989-1996), B.B. Абрамов с соавт. (1991; 1996) и др.
Исследования последних лет свидетельствуют, что мозг модулирует работу иммунной системы асимметричным способом и существует связь между хиральностью и иммунной системой. При процессах с чрезмерной активацией иммунной системы (например, при аутоиммунных системных ревматических заболеваниях) в процессе стабилизации участвует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, которая инициирует асимметричный иммунный ответ благодаря асимметричному расположению гиппокампально-кортикоидных рецепторов.
На этих теоретических предпосылках основана выдвигаемая нами концепция модулирующей роли ФМА в формировании иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях.
Однако сам механизм модуляции, вовлеченность в этот процесс иммуно-биохимических показателей крови - как специфических, так и неспецифических, а главное - закономерности изменения церебрального энергетического метаболизма в полушариях головного мозга при развитии адаптационного синдрома при стрессогенных воздействиях внешнего и внутреннего генеза оставался открытым и являлся предметом нашего исследования.
Концепция динамического взаимодействия между уровнями ФМА и в клинических исследованиях позволила сформулировать закономерности динамики нейро-иммунных взаимодействий при развитии аутоиммунных патологических процессов. Основные механизмы, по которым реализуется иммуномодулирующий эффект, связаны с изменением энергетического метаболизма мозга. Факт эквипотенциализации коры головного мозга при атрофии ЦНС и прогрессивном нарастании церебрального энергодефицита, сопровождающего генерализацию полиорганных нарушений при развитии патологического процесса, является важным прогностическим признаком, позволяющим корректировать лечебное воздействие.
Взаимосвязь между показателем ФМА - межполушарной разностью УПП - и всем комплексом иммуно-биохимических характеристик активности воспалительного процесса аутоиммунного генезз явпянггч теоретическим обоснованием концепции модулирующей роли динамической межполушарной асимметрии.
Цели и задачи исследования
Целью работы является исследование динамической многоуровневой системы функциональной межполушарной асимметрии и взаимосвязи между показателями различных уровней ее иерархической организации в процессе физиологического и ускоренного старения, а также при вовлеченности организма в патологический процесс.
Выполнение поставленной цели требовало предварительного решения ряда задач.
• Исследование многоуровневой структуры функциональной межполушарной асимметрии: при регистрации показателей поведенческого, нейрофизиологического, энергетического, биохимического и элементоорганического уровней в онтогенезе у экспериментальных животных.
• Исследование скорости старения физиологически неравнозначных полушарий по биохимическим и физиологическим показателям.
• Исследование церебральных энергозатрат, необходимых для поддержания межполушарных электрофизиологических и концентрационных градиентов.
• Исследование взаимосвязи между поведенческими, нейрофизиологическими и биохимическими паттернами при формировании и инволюции функциональной межполушарной асимметрии.
• Исследование изменений функциональной межполушарной асимметрии при ускоренном радиационном старении.
• Исследование нейро-иммунных взаимодействий при развитии системных аутоиммунных заболеваний и функциональной межполушарной асимметрии на разных стадиях патологического процесса.
• Исследование изменений функциональной межполушарной асимметрии после радиационного воздействия на организм человека.
Осиоькые положения, выдвигаемые на защиту
• Функциональная межполушарная асимметрия характеризуется многоуровневой структурой и имеет представительство на различных уровнях биологической организации - от высшего, поведенческого, до низшего - субмолекулярного.
• Динамика показателей поведенческого, нейрофизиологического, энергетического, биохимического и элементоорганического уровней в позднем онтогенезе экспериментальных животных синхронизирована и описывается многофазной М-образной кривой.
• Физиологически неравнозначные полушария стареют с различной скоростью: быстрее у животных стареет субдоминантное полушарие.
• Энергозатраты, необходимые для поддержания межполушарных электрофизиологических и концентрационных градиентов различаются у животных с разным типом асимметрии: минимальны у правшей, максимальны у левшей, амбидекстры занимают промежуточное положение. Церебральные энергозатраты в процессе онтогенеза претерпевают многофазную динамику.
• Иерархическая структура функциональной межполушарной асимметрии характеризуется качественной и количественной взаимосвязью между поведенческими, нейрофизиологическими и биохимическими паттернами. В процессе старения происходит разрыв связей между показателями различных уровней.
• При ускоренном радиационном старении функциональная межполушарная асимметрия сохраняется, но претерпевает инверсию.
• Функциональная межполушарная асимметрия на разных стадиях патологического процесса претерпевает изменения: по мере нарастания атрофических процессов в ЦНС и церебрального энергодефицита левополушарное доминирование сменяется правополушарным, а затем амбидекстрией с последующей эквипотенциализацей полушарий.
• Между нейрофизиологическим показателем асимметрии -межполушарной разностью потенциала в височных областях
полушарий и всем комплексом иммуно-биохимических показателей существует высоко достоверная связь, позволяющая говорить о модулирующей роли функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа при развитии системных аутоиммунных заболеваний.
• В отдаленные сроки после экстремального радиационного воздействия функциональная межполушарная асимметрия сохраняется, но динамически изменяется вместе с изменением энергообмена: пострадиационный энергодефицит приводит к снижению Villi, особенно выраженному в правом полушарии.
Научная новизна
• Впервые в экспериментальных и теоретических исследованиях выявлена многоуровневая организация функциональной межполушарной асимметрии, имеющая представительство на различных уровнях биологической организации: поведенческом, нейрофизиологическом, энергетическом, биохимическом, элементоорганическом.
• Физиологически неравнозначные полушария головного мозга экспериментальных животных стареют с различной скоростью: быстрее стареет субдоминантное полушарие, доминантное полушарие дольше сохраняет физиологическую активность.
• Для поддержания межполушарных электрофизиологических и концентрационных градиентов необходимы энергозатраты. Интенсивность энергозатрат в процессе онтогенеза претерпевает многофазную динамику. Энергозатраты у животных с разным типом ФМА различны: они максимальны у левшей, минимальны у правшей, амбидекстры занимают промежуточное положение.
• В процессе старения происходит нарушение взаимодействия между уровнями в иерархической структуре функциональной межполушарной асимметрии.
• В процессе ускоренного радиационного старения функциональная межполушарная асимметрия претерпевает инверсию, что приводит к появлению в популяции большого количества экспериментальных животных с левосторонней моторной асимметрией.
• При развитии патологического аутоиммунного процесса нарастает церебральный энергодефицит, приводящий к эквипотенциализации полушарий.
• При развитии системных аутоиммунных заболеваний функциональная межполушарная асимметрия играет модулирующую роль в формировании иммунного ответа.
• Пострадиационный энергодефицит в отдаленные сроки после экстремального радиационного воздействия приводит к изменению межполушарной асимметрии и снижению У1111, особенно выраженному в правом полушарии.
Научно-практическое значение
Научно-практическое значение состоит прежде всего в разработке вопросов, связанных с многоуровневой организацией ФМА.
Предложенная и обоснованная стратификация уровней делает выделенные уровни естественными компонентами системы со сложным комплексом внутренних и межуровневых связей.
Эти представления объясняют многие практические аспекты нарушений ФМА, приводящих, в частности, к недостаточной скорости формирования ФМА, изменениям ФМА, обусловленных старением или развитием заболевания.
Методика исследования ФМА использовалась для проведения комплекса научно-прикладных исследований, в частности, по гарантам РФФИ №.95-04-11726-а, 1995 г., «Микроэлементы в нейрофизиологических механизмах формирования межполушарной асимметрии»; № 96-04-48792, 1996-1998 гг., «Биохимические корреляты нейрофизиологических механизмов формирования межполушарной асимметрии»; № 96-04-48507, 1996-1998 гг., «Биохимические и нейрофизиологические механизмы устойчивости организма при системных заболеваниях в условиях повышенного радиационного фона»; № 99-04-48259, 1999-2001 гг., «Нейрохимические механизмы формирования и инволюции функциональной межполушарной асимметрии в процессе онтогенеза»; № 99-04-48131, 1999-2001 гг., «Биохимические и нейрофизиологические механизмы радиационного облучения».
В клинических условиях выявлена возможность использования метода регистрации и анализа показателя церебрального энергетического метаболизма - уровня постоянного потенциала при развитии аутоиммунного процесса, генерализации полиорганных нарушений и нарастании атрофических процессов в ЦНС для мониторинга состояния больного и оптимизации лечебного воздействия при развитии патологического процесса, а также при повреждающем радиационном воздействии техногенного генеза.
Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в течение ряда лет в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры биофизики РГМУ в курсе «Общая биофизика»; в лекционном курсе «Физиология» на кафедре специальной психологии МГППУ.
Метод оценки церебрального энергетического метаболизма с помощью регистрации и анализа уровня постоянного потенциала головного мозга применяется в КБ № 83 ФУ «Медбиоэкстрэм» МЗ РФ, в ГУ НИИ мозга РАМН, в Центре психического здоровья РАМН, в Клинике нервных болезней ММА им. Сеченова.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях, симпозиумах и съездах.
Пленум Проблемной комиссии «Развивающийся мозг».- Москва, 1987 г.; Всесоюзный съезд геронтологов и гериатров. - Тбилиси, 22-28 ноября 1988 г.; Всесоюзный симпозиум «Магнитные поля в теории и практике медицины». - Куйбышев, ноябрь 1984; IX Всесоюзная конференция по нейрокибернетике «Проблемы нейрокибернетики».-Ростов-на-Дону, 1989 г.; III Всесоюзная конференция «Биоантиоксиданты» - Москва, 27-29 июня 1989 г.; 28-е совещание по проблемам высшей нервной деятельности. - Москва, 1989; Всесоюзная конференция «Биофизические и биохимические аспекты функционирования нервной системы». - Москва, 1989; XIII Biennial Meeting - Amsterdam, 1994; Юбилейная научно-практическая конференция «Многопрофильная клиническая больница: организация, диагностика, лечение, реабилитация». - Москва, 1995 г.; II Международный симпозиум «Биологические механизмы старения».-
Харьков, 1996 г.; Проблемная конференция Геронтологического общества РАН «Старение и долголетие: системный и междисциплинарный подходы»,- Москва, 1997г; Forum of European Neuroscience. - Berlin, June 27-July 1 1998; П1 Международный симпозиум «Биологические механизмы старения».- Харьков, 1998 г.; 17-й Съезд физиологов России,-Ростов-на -Дону, 14-18 сентября 1998 г; II съезд биофизиков России,- Москва, 23-27 августа 1999 г; VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»,- Москва, 19-23 апреля 1999г; Всероссийская конференция «Современные телевизионные и компьютерные технологии в науке и образовании». - Тула, 28-30 сентября 1999 г; Первая всероссийская научная конференция «Механизмы структурной, функциональной и нейрохимической пластичности мозга»,-Москва, 27-29 октября, 1999 г; Российский съезд геронтологов и гериатров. - Самара, 1999 г; IV Международный симпозиум "Биологические механизмы старения»,- Харьков, 2000;г.; 6-я научно-практическая конференция терапевтов учреждений ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ. - Балаково. - 23-25 мая 2000 г.; Национальные дни лабораторной медицины в России. Международный съезд лабораторной диагностики. - Москва, 2-6 октября 2000 г.; V Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни».- Москва, 29 сентября 2000 г.; 18-й Съезд физиологов России,- Казань, 26 сентября 2001 г.; Вторая всероссийская научная конференция «Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии».- Москва, 2003 г.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с изложением результатов исследований и их обсуждения, общего обсуждения результатов, заключения и выводов. Диссертация изложена на 272 стр., иллюстрирована 30 рисунками и 21 таблицей.
Материалы и методы исследования определялись постановкой экспериментальных и клинических задач.
Экспериментальные исследования. Были использованы следующие экспериментальные животные. 250 белых беспородных крыс (150 самцов и 100 самок) в возрасте от 1-го до 34-х месяцев; 30 крыс-самцов
линии Вистар в возрасте 10 месяцев; 53 крысы-самца линии Вистар в возрасте от 3-х до 25 месяцев; 168 мышей-самок линии СВА в возрасте от 2-х до 26 месяцев.
Инструментальные методы. Определение моторной асимметрии проводилось по побежкам в Т-образном лабиринте. Измерение уровня постоянного потенциала проводили у предварительно наркотизированных животных с использованием неполяризуемых хлорсеребряных электродов ЭВЛ-1 МЗ с сопротивлением 10-30 кОм; регистрировали Villi с помощью электрометрического усилителя с входным сопротивлением 1014 Ом. Для измерения температуры моторной зоны коры больших полушарий использовали константан-манганиновые термопары, соединенные с компьютерно-измерительной системой «Аксамит».
Метод радиационного ускоренного старения. Для создания модели ускоренного радиационного старения мышей подвергали рентгеновскому облучению головы дозой 7 Гр или 10 Гр по методу (Wheller et al., 1981). Использовали рентгеновскую установку РУТ-200-20-3 мощностью 2,5 Гр/мин.
Биохимические методы. Концентрацию продуктов перекисного окисления липидов мембран головного мозга определяли в экстрактах липидов (метод E.G. Bligh and W.J. Deyer, 1959) из гомогенатов больших полушарий. Традиционными методами определяли концентрацию гидроперекисей (ГП) и Шиффовых оснований фосфолипидов (ШО). Концентрацию липофусцина (ЛФ) в гомогенатах коры больших полушарий головного мозга определяли методом синхронного сканирования люминесценции (Я. Рабек, 1985).
Для определения концентрации микроэлементов (МЭ) в коре больших полушарий головного мозга применяли эмиссионный спектральный анализ (M.S. Black et al., 1981). Измерения проводили на спектрохимической системе GBC (Австралия).
Клинические исследования. Обследовано 247 человек, больных системными ревматическими заболеваниями (СРЗ) различной нозологии. Больные находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении КБ № 83 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ. Группа сравнения была представлена 97 здоровыми добровольцами.
Проведено электрофизиологическое обследование 13 человек - мужчин, участвовавших в 1986 г. в ликвидации аварии на ЧАЭС; средний возраст обследованных составлял 50 ±1,2 лет. Группа сравнения состояла из 13 добровольцев - мужчин такого же возраста, не имевших контакта с радиационным излучением.
Биохимические и иммунологические методы исследования. По унифицированным методикам было определено 32 клинических, биохимических и иммунологических показателя крови (Ф.И. Комаров и др., 1981).
Метод измерения УПП у больных системными ревматическими заболеваниями. УПП регистрировали с помощью аппаратно-программного диагностического комплекса "Нейроэнергон-01", позволяющего производить оценку суммарных энергозатрат головного мозга и его отдельных областей.
Как известно, мозговые вены и синусы через диплоические вены черепа и венозные эмиссарии связаны с наружной венозной системой головы. Поскольку кровь является электропроводной жидкостью с малым сопротивлением, потенциалы, возникающие на ГЭБ или в мозговых сосудах, можно регистрировать и на поверхности кожи. Разность потенциалов возникает из-за поляризации сосудистой стенки под влиянием различной концентрации ионов водорода. Силовые линии электрического поля замыкаются через гистогематический барьер (ГТБ), сопротивление которого на несколько порядков ниже сопротивления стенки артерий и вен. Когда кожное сопротивление существенно снижено, создаются условия для регистрации потенциалов сосудистого происхождения. Разность потенциалов гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) оказывает влияние на УПП, регистрируемый от кожи головы, поскольку между электродами на коже и руке существует ряд электрических цепочек с разным сопротивлением. Цепочка с наименьшим сопротивлением проходит по сосудистой системе. Сопротивление кожных капилляров составляет несколько десятков Ом на 1 см2, сопротивление венул в1,5-2,0 раза меньше, чем артериол. Для сравнения: сопротивление мозговых капилляров - несколько тысяч Ом на 1 см2. Поэтому электрическая цепь, находящаяся между двумя электродами, проходит главным образом через сосудистую сеть. На
величину Villi оказывает влияние состояние КТЦР по обе стороны от базальной мембраны ГЭБ. Поскольку на границе ГЭБ динамика pH зависит от интенсивности энергетических процессов в мозге, УГЩ рассматривается как электрофизиологический показатель, который отражает соотношение между кислотностями мозговых и периферических капилляров, что позволяет интерпретировать этот показатель как характеристику мозгового энергетического метаболизма (В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, 2003).
Регистрация Villi производится неинвазивно, непосредственно от кожи головы в пяти точках:- лобной (F), центральной (С), затылочной (О), правой (Td) и левой (Ts) височных. Каждый электрод регистрирует потенциалы сферического сегмента головы диаметром 5 см.
Статистические методы обработки результатов. Обработку результатов проводили с использованием программ Statgrafics и Statistica и Quattro Pro for Windows. Использовали параметрические и непараметрические критерии (Owen D.B., 1962; С.Э. Афифи, 1982; Р. Рунион, 1982). Исходили из представления о том, что информативными являются не только значения Villi в точках отведения, но и параметры, характеризующие взаимоотношения между Villi разной локализации.
Результаты экспериментальных исследований и обсуждение Динамика функциональной межполушарной асимметрии в
онтогенезе экспериментальных животных. На рис.1 представлены результаты исследования динамики показателей различных уровней ФМА в онтогенезе крыс-самцов (N=150). Динамика уровня постоянного потенциала головного мозга (рис. 1-а), продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) - гидроперекисей (ГП, рис 1-6), шиффовых оснований фосфолипидов (ШО, рис.1-в), липофусцина (ЛФ, рис. 1-г) - и коэффициента моторной асимметрии (Кас, рис.1-д), представлена сходными М-образными кривыми, переломные моменты которых синхронизированы между собой. В течение всего периода онтогенеза сохраняются межполушарные различия исследованных показателей.
Сложная динамика концентрации продуктов ПОЛ находит объяснение в сбалансированности процессов ПОЛ с активностью защитных ферментов. Супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза, также, как ферментная система глутатион-трансфераза - глутатион-редуктаза в
процессе онтогенеза претерпевают изменения активности, которые можно описать М-образной кривой, при этом переломные моменты этой кривой приходятся на те же возрастные периоды, что и в наших графиках (J.M. Tolmasoff et al., 1980; D. Roy, et al., 1983).
Наличие межполушарных градиентов, выявленных во всех возрастных периодах и для всех продуктов свободнорадикального окисления, включая липофусцин, ассоциируется с представлением о различии в скорости старения полушарий.
Динамика Villi также находит объяснение в возрастных изменениях активности защитных ферментов: изменение электрогенных свойств мембран, происходящее в результате свободнорадикального окисления липидов мембран головного мозга не может не отразиться на мембранных потенциалах, принимающих участие в генезе Villi. Тот факт, что динамика Villi описывается М-образной кривой, переломные моменты которой в 3, 10, 21 и 28 месяцев в точности соответствуют возрастным периодам изменения активности защитных ферментных систем, с очевидностью подтверждает, что, казалось бы, независимые процессы - Villi и ПОЛ - являются компонентами единой системы ФМА.
Исходя из сопряженности этих процессов можно также объяснить наличие двух максимумов (в 3 и 24 месяца) на графике динамики Кас (рис.1-д). Благодаря низкой активности антиоксидантных ферментов в молодом и позднем возрасте, наблюдается неполная сбалансированность процессов генерации свободных радикалов с процессами их утилизации, в результате чего возникает значительная концентрационная, а затем и нейрофизиологическая асимметрия полушарий, приводящая к большей латерализации поведения.
Таким образом, поведенческий акт - вершина всей системы адаптивных реакций организма - формируется под многоуровневым контролем, а взаимная сопряженность уровней и соблюдение количественных взаимоотношений между ними позволяет рассматривать ФМА как систему.
10 20 30
Рис. 1. Динамика уровня постоянного потенциала (А), гидроперекисей (Б), шиффовых оснований фосфолипидов (В) и липофусцина (Г) в полушариях головного мозга крыс и коэффициента моторной асимметрии (Д)
Корреляционный анализ выявил наличие достоверных связей м<»жду параметрами биохимического, поведенческого и нейрофизиологического
уровней. Однако с возрастом количество корреляционных связей между исследуемыми показателями уменьшается. Наибольшая плотность
корреляционных связей
наблюдается в 15 месяцев, в возрасте 8 месяцев плотность корреляционных связей на 70 %, а в 34 месяца - на 50% меньше, чем в 15 месяцев.
Разрыв корреляционных связей между показателями различных уровней при старении свидетельствует об ухудшении надежности системы.
Нейрофизиологический и концентрационный градиенты физиологически неравнозначных полушарий. Структура иерархических
отношений между показателями различных уровней ФМА достаточно четко
сформулирована графически (рис. 2). В группах животных одного возраста - 15 месяцев, разделенных на правшей и левшей по поведенческому (левая часть гистограммы) и
нейрофизиологическому (правая часть гистограммы) критериям (в каждой группе N=20) наблюдается идентичное, зеркальное, распределение "Villi, ГП и ЛФ в полушариях. В каждой из этих групп распределение показателей подчиняется единой закономерности: доминантные полушария характеризуются достоверно меньшими значениями Villi и концентрации продуктов ПОЛ по сравнению с субдоминантными. Превышение концентрации ГП в субдоминантном полушарии по сравнению с доминантным в группах правшей и левшей, сформированных по моторной асимметрии, составляет 31% и 21% соответственно. Концентрация ЛФ в субдоминантном и доминантном полушариях в группе правшей различается в 1,9 раза. Аналогичное соотношение между концентрацией продуктов ПОЛ в полушариях головного мозга наблюдается в группах, латерализованных по Villi. Так же как в группах правшей и левшей, сформированных по моторной асимметрии, в этих группах концентрация ГП в субдоминантном полушарии превышает их концентрацию в доминантном на 31%, а ЛФ -на 38%. Поскольку Villi рассматривается как показатель энергетического метаболизма, можно заключить, что субдоминантные полушария характеризуются более высоким уровнем последнего. Исходя из пропорциональности уровня метаболизма скорости старения, мы вновь возвращаемся к представлению о различной скорости старения полушарий: очевидно, что доминантное полушарие стареет медленнее, дольше сохраняя свою функциональную активность.
Такое зеркальное отражение показателей всех уровней межполушарной асимметрии в группах, сформированных по различным критериям, не может быть случайным. Этот факт свидетельствует о взаимной сопряженности процессов различных уровней, их количественной взаимообусловленности и иерархической соподчиненности, т.е. об организации всех компонентов в единую функциональную систему межполушарной асимметрии. Статистически достоверные корреляционные связи объединяют все исследованные показатели: коэффициент асимметрии, Villi и концентрацию ГП и ЛФ, наибольшая плотность корреляционных связей выявлена в группе левшей: у амбидекстров плотность корреляционных связей на 50%, а у правшей - на 30 % меньше, чем у левшей.
3 | 20 I
10
I.
Г*1
Ш
мЯ
шл
8 0 8 0 Левши Правши
11Ы1
ж Л г 4
II
УППсКУППв УППс1>УПП8
Рис. 2 Гистограмма распределения липофусцина (А), гидроперекисей (Б) и постоянного потенциала (В) в полушариях головного мозга крыс-правшей и левшей. Доминантные полушария закрашены. Побежки в Т-образном лабиринте крыс с разным типом асимметрии (нижний уровень гистограммы).
Итак, концепция многоуровневой организации функциональной межполушарной асимметрии наполнилась конкретным содержанием: иерархическую структуру ФМА формируют взаимная сопряженность уровней, синхронизированная динамика их показателей и соблюдение количественных взаимоотношений между последними. Эта триада является непременным условием, обеспечивающим физиологическую неравнозначность полушарий. Так как моторная асимметрия животных определяется, кроме всего прочего, и асимметрией биохимических процессов в полушариях головного мозга, истоки поведенческого акта можно проследить, начиная с регуляторных структурно-конформационных изменений мембраны, связанных с процессами свободнорадикального окисления и происходящих под контролем защитных ферментов. Принципиально важным для понимания механизмов старения мозга является факт различия скорости старения полушарий.
Микроэлементы в нейрофизиологических механизмах функциональной межполушарной асимметрии/
Концепция представительства субмолекулярного уровня в механизмах формирования ФМА нашла в нашем исследовании экспериментальное подтверждение благодаря проведенному анализу распределения микроэлементов в коре больших полушарий у животных с различным типом моторной асимметрии (правшей, левшей и амбидекстров). У 30 крыс-самцов линии Вистар в возрасте 10 месяцев с помощью эмиссионного спектрального анализа определяли концентрацию микроэлементов Cd, Со, Си, Fe, Mn, Mo, Р, S, и Zn в коре каждого полушария в отдельности.. Для анализа полученных результатов животные были разделены на 3 группы, различающиеся по моторной асимметрии - группу правшей (N=11), левшей (N=10) и амбидекстров (N=9). При статистическом анализе было показано, что в левых полушариях левшей достоверно различаются концентрации кадмия, кобальта и меди (рис.3)
С помощью критерия Колмогорова-Смирнова показаны различия концентрации серы в полушариях во всей группе из 30 животных: концентрация серы в правом полушарии составляет 50-70 мкг/мл, в
левом - 100 мкг/мл, что ассоциируется с межполушариой разностью концентрации бежа в полушариях.
са «1 аи со<1 Со $ си а сиз
Рис.3. Сравнение по критерию Стьюдента концентрации кадмия, кобальта и меди в правом (с1) и левом (э) полушарии крыс-левшей. На оси ординат отложены значения статистики Стьюдента, вычисленные при сравнении концентрации МЭ в полушариях. Пунктиром показан 5% уровень значимости.
В правом полушарии правшей распределение молибдена сосредоточено при более низких концентрациях (3,4-3,5 мкг/мл), чем в левом - в нем в большинстве случаев концентрация молибдена выше (3,7-3,8 мкг/мл). Как известно, энергетический обмен контролируется флавопротеидными ферментами с молибденом в качестве активной группы; очевидно, физиологически неравнозначные полушария правшей характеризуются различной интенсивностью энергетического метаболизма.
Динамика температуры в полушариях головного мозга экспериментальных животных. Поддержание межполушарных градиентов не может происходить без соответствующих энергозатрат. Прямым показателем энергетического метаболизма коры больших полушарий является температура. При одновременной регистрации УПП и температуры в моторной области коры каждого полушария крыс
(рис. 4, 5, N=53) выяснилось, что оба показателя в процессе старения претерпевают синхронные многофазные изменения. Во всех возрастных периодах сохраняются межполушарные различия УПП и температуры, что ассоциируется с представлением о различной интенсивности энергообменных процессов в полушариях.
С помощью формулы (1) расчета теплопродукции (количества энергии), обеспечиваемой метаболизмом, в условной единице коры головного мозга (площадью 1мм2), согласно которой увеличение температуры коры в результате изменения метаболической активности или локального кровотока в элементарном объеме коры на 0,10 соответствует теплопродукции величиной 10-4 Вт или (10 х 0,239-4) калорий (A.L. Hodgkin, 1964; В.И. Пасечник, 1987)
0,239x10-4 Кал хАТ°/0,1° (1), была определена энергетическая цена поддержания межполушарной асимметрии, изменяющаяся на протяжении всей жизни (рис. 5-г). Этот график ассоциируется с метаболической ценой, которую платит организм за поддержание ФМА в разные периоды жизни. Температурная асимметрия, как и ее энергетический эквивалент, может служить объяснением показанной ранее различной скорости старения полушарий.
Температурный градиент физиологически неравнозначных полушарий. В связи с представлением о различии интенсивности энергообменных процессов в полушариях головного мозга, обеспечивающих поддержание нейрофизиологических и концентрационных градиентов, проведен анализ температурной асимметрии физиологически неравнозначных полушарий в группах экспериментальных животных (возраст 5±0,2 мес.), сформированных по типу моторной асимметрии: правши (N=11), левши (N=13) и амбидекстры (N=29); и по распределению постоянного потенциала в полушариях - правши (N=22), левши (N=14), и амбидекстры (N=17). Температурная межполушарная асимметрия выявлена во всех группах животных, однако у левшей она на порядок больше, чем у правшей, амбидекстры занимают промежуточное положение.
Возраст, месяцы
Возраст, месяцы
Возраст, месяцы
20 30
Возраст, месяцы
20 30
Возраст, месяцы
20 30
Возраст, месяцы
Возраст, месяцы |
20 30
Возраст, месяцы
Рис.4. Динамика уровня постоянного потенциала в правом (А) и левом (Б) полушарии. Динамика
межполушарной асимметрии
распределения постоянного
потенциала (В) и коэффициента моторной асимметрии (Г).
Рис. 5. Динамика температуры в моторной области коры в правом (А) и левом (Б) полушарии. Динамика температурной межполушарной асимметрии (В) и температурной асимметрии, выраженной в калориях (Г).
Температурная асимметрия не зависит от критерия, по которому
формируются группы животных, одноименных группах (рис.6).
и имеет близкие значения в
Амбндекстры Правши
Высокие значения
температурной асимметрии у левшей и амбидекстров ассоциируются с
представлением о более высоких энергетических затратах организма на поддержание ФМА
животных именно с этими видами асимметрии. С другой стороны, правшество, повидимому, не требует для поддержания ФМА
большого количества
энергии - это наиболее экономичный вид
асимметрии. С помощью формулы 1 была определена энергетическая (или
метаболическая) стоимость температурной асимметрии у животных с разными типами ФМА.. Максимальная
энергетическая цена ФМА у левшей ассоциируется с наименее экономичным типом ФМА, минимальная у правшей - с наиболее экономичным, амбидекстры занимают промежуточное положение (рис. 7).
Температурная асимметрия полушарий, достоверно различающаяся у животных с разным типом ФМА, свидетельствует о том, что в основе ранее выявленных межполушарных асимметрий - биохимической,
Левши Амбидеютры Правши
Рис. 6. Температурная межполушарная асимметрия крыс-правшей, левшей и амбидекстров. Группы сформированы по поведенческому (А) и
нейрофизиологическому (Б) критерию.
нейрофизиологической, элементоорганической — лежит различие в интенсивности энергетического метаболизма полушарий.
Структурно-функциональная организация межполушарной асимметрии при ускоренном (радиационном) старении.
Анализ устойчивости
структурно-функциональной организации межполушарной асимметрии был проведен при ускоренном радиационном старении мышей. График динамики моторной асимметрии (продольное исследование) в
экспериментальной группе (N=40) по сравнению с контрольной является
зеркальным отображением: в то время как у интактной группы в возрасте 12-15 мес. наблюдается максимальное количество побежек направо, у облученных животных на тот же возрастной период приходится минимум (рис.8).
В облученной группе количество крыс-левшей увеличивается в 1,5 раза: облучение приводит к отчетливо выраженному полевению популяции. Причиной инверсии моторной асимметрии является радиационное повреждение мозга, при этом более чувствительным к радиационному облучению оказалось доминантное левое полушарие. Однако механизмы инверсии моторной асимметрии лежат глубже: в пострадиационном изменении энергетического метаболизма мозга. Чтобы внести ясность в понимание причин инверсии ФМА было проведено сравнение динамики УПП и ЛФ при нормальном и ускоренном старении.
408
Рис. 7. Температурная межполушарная асимметрия крыс-правшей, левшей и амбидекстров, выраженная в калориях. Группы сформированы по поведенческому критерию.
Динамика УПП и липофусцина в полушариях
головного мозга при нормальном и ускоренном старении. Эксперимент
проведен на 70 мышах-самках линии СВА в возрасте 2, 7, 14 и 26 месяцев Исследование показало, что ускорение старения приводит к снижению УПП и уменьшению концентрации ЛФ в полушариях. Межполушарная разность УПП, как и концентрационная - ЛФ при ускорении старения
претерпевает инверсию (в возрасте 7 месяцев: при ускорении старения
межполушарная разность потенциалов УПП (d-s) мВ на 106 % больше, чем в контроле), что приводит впоследствии к поведенческой инверсии полевению популяции
экспериментальных животных (рис. 9,10).
Итак, при радиационном воздействии структура ФМА сохраняется, однако доминантное полушарие более чувствительно к радиационному облучению, что приводит к нейрофизиологической, биохимической, а затем и к поведенческой инверсии ФМА. Однако экстремальные воздействия на организм имеют также и внутренний, стрессогенный, генез. К последним относятся патологические процессы аутоиммунного генеза благодаря их системному характеру, вовлекающему в патологический процесс все жизненно важные системы, включая нервную и иммунную.
10 20 Возраст, месяцы
Рис.8. Динамика среднего числа побежек направо в Т-образном лабиринте, интактная группа (верхнинй график); облученная группа (нижнинй график).
возраст, месяцы
Рис. 9. Динамика уровня постоянного Рис.10. Динамика межполушарной потенциала и липофусцина в правом разности потенциала и
полушарии головного мозга мышей межполушарной разности
при нормальном (1) и ускоренном (2) концентрации липофусцина при старении. нормальном (1) и ускоренном (2)
старении.
Изменению структурно-функциональной организации ФМА при развитии аутоиммунных системных ревматических заболеваний и ее роли в формировании иммунного ответа посвящена клиническая часть исследования.
Результаты и обсуждение клинических исследований
Основываясь на концепции общего адаптационного синдрома, по законам которого развивается патологический процесс, можно предположить значительное участие ФМА в формировании иммунного ответа. Действительно, центральную роль в механизмах стресса играет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и она же является центральным звеном регуляции иммунной системы, кроме того, при стрессе трансформируются межполушарные отношения. Развитие нейроиммунологии в настоящее время привело к пониманию глубокой связи между нервной и иммунной системами, благодаря чему нервная и иммунная системы рассматриваются в настоящее время как единый структурно-функциональный блок.
В наших клинических исследованиях на примере аутоиммунных заболеваний была проанализирована взаимосвязь между типом ФМА и иммунно-биохимическими показателями крови, характеризующими формирование иммунного ответа при ревматических заболеваниях, т.е . создано представление о модулирующей роли ФМА в формировании иммунного ответа при развитии системных ревматических заболеваний.
Аутоиммунная агрессия сопровождается образованием иммунных комплексов, повреждающих эндотелий сосудов, и специфических антинейрональных антител. Таким образом, при развитии аутоиммунного процесса повреждаются все структуры, принимающие участие в формировании Villi, кроме того, аутоиммунный процесс сопровождается нарушением кислотно-щелочного равновесия (закислением) Поскольку инструментом для определения типа ФМА был Villi, т.е. его распределение в полушариях головного мозга, первый этап клинического исследования был посвящен доказательству выдвинутого предположения:
Постоянные потенциалы являются нейрофизиологическими маркерами аутоиммунного процесса. С помощью процедуры пошаговой регрессии исследовали связь между параметрами Villi и биохимическими и иммунологическими показателями. В качестве зависимой переменной брали параметры Villi, в качестве независимых переменных - биохимические и иммунологические показатели.
Связь искали, исходя из линейной модели:
(Параметр УГПТ)=о(0)+а(1)*П(1)+<х(2)*П(2)+ ...+а(п)*П(п), (2)
где (Параметр УПП) - один из введенных параметров потенциалов, П(0 - иммунологические и биохимические параметры, a{i)-коэффициенты модели, соответствующие минимальной остаточной дисперсии параметра УПП.
Результаты множественной регрессии некоторых параметров УПП по иммунологическим и биохимическим показателям приведены в таблице 1. Включение всех признаков в модель высоко достоверно (р<0,005). Наиболее значимыми предикторами параметров УПП оказались показатели, специфические для аутоиммунного процесса: концентрация IgA, результаты латекс-теста н реакции Ваалер-Розе, а также ряд неспецифических иммуно-биохимических показателей, таких, как концентрация белка плазмы, в частности, иммуноглобулины, характерные для воспаления, и продукты белкового метаболизма, характеризующих степень повреждения сосудов и тканевого распада. Таким образом, наблюдается одинаковое значение специфических иммунологических показателей и неспецифических характеристик метаболизма как предикторов параметров постоянных потенциалов головного мозга. Возможно, такое положение связано с интегральным характером самого УПП - параметром, отражающим энергетический метаболизм. Показатель межполушарной асимметрии (Td-Ts) мВ (строка 9) имеет высокую корреляцию с иммунобиохимическими показателями: коэффициент множественной корреляции равен 0,97. Активность аутоиммунного процесса при системных ревматических заболеваниях и распределение постоянного потенциала головного мозга. Методами линейного дискриминантного анализа показано, что независимо от нозологической формы активность процесса при СРЗ находит отражение в распределении Villi у конкретного больного. С помощью модели множественной регрессии параметров Villi по иммунологическим и биохимическим показателям и признаку «активность», введенному в качестве независимой переменной, было показано, что увеличению активности аутоиммунного процесса соответствует уменьшение дисперсии потенциалов относительно их среднего значения у конкретного больного: при высокой активности кора головного мозга становится эквипотенциальной.
Таблица 1. Результаты множественной регрессии параметров УПП
по иммунологическим и биохимическим показателям
№ Параме трУПП Иммунологические и биохимические показатели (в порядке вхождения в модель) R R2
1 F ^ (0,48), общий белок (0,40) 0,72 0,51
2 С ^(0,57), В-ЛП(-0,63), глюкоза (-0,52), ДО (0,35) 0,85 0,73
3 (F-Td) 1§А(0,50), р. Ваалер-Роозе (-0,42), НЬ(0,39) 0,73 0,54
4 (F-Ts) 1§А (0,63), лимфоциты (-0,44) 0,76 0.57
5 (C-Td) р.Ваалер-Роозе (-0,50), моноциты (-0,34), мочевая кислота (-0,40), КФК (0,47), СОЭ (-0,59), альбумин (-0,54), креатинин (-0,32), латекс-тест (-0,27) 0,97 0,95
6 (C-Ts) Латекс-тест (-0,50), 1йА (0,47), глюкоза (0,51), ЛДГ (0,65), натрий (-0,43) 0,88 0,78
7 (O-Td) Эритроциты (0,68). р.Ваалер-Роозе (0,66), IgM (0,69), АЛТ (0,34), лимфоциты (-0,38) 0,88 0,78
8 (O-Ts) Лимфоциты (-0,85), 1бМ (0,91), КФК (0,38), эритроциты (0,22) 0,94 0,88
9 (Td-Ts) ЛДГ (0,40), НЬ (-1,5), мочевая кислота (0,56), ЩФ (-0,75), у-глобулин (-0,46), 1§А (0,19), СРБ (-0,23), лимфоциты (-0,36), креатинин (-0,35) 0,97 0,95
10 MEAN Общий белок (0,53), ЛДГ (-0,40), креатинин (0,38) 0,75 0,56
11 (Td-MEAN) р.Ваалер-Роозе (0,88), эритроциты (-0,62), IgM (0,50), мочевая кислота (0,36) 0,85 0,71
12 (Ts-MEAN) 1аА (-0,46). лимфоциты (0,37), ЛДГ (-0,54), р.Ваалер-Роозе (0,46), 1§М (- 0,41), лейкоциты (0,28) 0,90 0,81
Примечание. R - коэффициент множественной линейной корреляции, значение F-включения для всех расчетов равна 4, кроме (C-Ts) и (Td-Ts), для которых F=3. В скобках указано значение стандартизованного коэффициента регрессии. MEAN - среднее значение постояных потенциалов, измеренных в пяти точках отведения.
При увеличении активности процесса коэффициент межполушарной асимметрии распределения Villi,, определённый по формуле: Kac=[2(Td-Ts)/(Td+Ts)J, прогрессивно уменьшается: в терминальной стадии заболевания Кас по модулю в 20 раз меньше, чем в начальной.
Методом многомерного дискриминатного анализа показано, что при определении активности аутоиммунного процесса параметры УПП более значимы, чем иммунобиохимические. Совпадение экспертной оценки активности и активности, предсказанной линейной комбинацией отобранных независимых переменных, наблюдалось в 72% случаев. Более высоким значениям активности, особенно ее 3-ей степени, соответствует сниженная дисперсия УПП у конкретного больного и уменьшение вариабельности значений потенциалов внутри обследованной группы. Таким образом, для показателя «активность» наиболее информативными оказываются параметры, характеризующие распределение Villi. При этом наиболее значимыми являются характеристики разброса потенциалов относительно их среднего значения у пациента (DISP-MEAN) и относительно УПП в лобной области (точка F). Как известно, потенциал в лобной области более, чем потенциалы в других областях мозга, реагирует на развитие стрессовой реакции.
Изменение функциональной межполушарной асимметрии на разных стадиях ревматических заболеваний. Мы предположили, что на разных стадиях ревматических заболеваний, развивающихся согласно общей закономерности развития адаптационного синдрома, меняется вовлеченность правого или левого полушария в управление иммунными реакциями, при этом изменяется интенсивность энергозатрат в обоих полушариях и межполушарное распределение Villi.
Для статистического анализа результаты нейрофизиологического обследования всех больных (N=247) разделили на группы правшей, левшей и амбидекстров по межполушарному распределению УПП. Результаты исследования приведены на рис.11, из которого видно, что межполушарная разность потенциалов - нейрофизиологический критерий типа ФМА - претерпевает достоверное изменение по мере развития заболевания.
30
Левополушарное доминирование, наблюдаемое в группе сравнения и на начальной стадии системного ревматического заболевания (СРЗ), постепенно сменяется правополушарным на второй и третьей стадиях. На четвертой стадии асимметричное
распределение Villi в полушариях значительно
Рис.11. Изменение межполушарной снижается, сменяясь разности потенциалов (Td-Ts, мВ) на амбидекстрией. разных стадиях ревматических Левополушарное
заболеваний. Н-контрольная группа, доминирование (правшество) в
большей степени, чем правополушарное, способно обеспечить надежную и экономичную (в смысле адаптационных резервов) резистентность организма к экстремальному воздействию. Эти результаты подтверждают ранее сделанные выводы о эквипотенциализации коры полушарий при повышении активности и стадии ревматического процесса. Вывод хорошо согласуется с работами ряда авторов (N. Geschwind, 1984; С. Betancur, 1991; V. Denenberg, 1992; P.J. Neveu, 1998), которые утверждают, что правши обладают более высоким иммунным статусом, чем левши.
Модулирующая роль функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа при ревматических заболеваниях. В данном разделе изучалась взаимосвязь между типами межполушарных отношений и иммунно-биохимическими показателями крови, характеризующими формирование иммунного ответа при ревматических заболеваниях. Анализировали данные обследования выборки из 47 больных - только ревматоидным артритом (N=18) и Системной красной волчанкой (N=29). Такое ограничение нозологических групп при данном типе анализа способствовало
устранению случайных выбросов. По результатам измерения УПП 20 человек были отнесены к правшам, 13 - к левшам, 14 - к амбидекстрам.
Сравнение средних значений иммуно-биохимических характеристик показало, концентрация аг-глобулинов у левшей достоверно ниже (р< 0,05), чем у амбидекстров. В то же время активность ЛДГ в крови левшей выше (р<0,01), чем у правшей. Известно, что а2-глобулины являются наиболее ярким показателем активности воспалительного процесса. Повышение их уровня у амбидекстров по сравнению с левшами соответствует ранее сделанным выводам, согласно которым левшество и амбидекстрия характеризуют развернутую и терминальную стадии заболевания, в то время как правшество соответствует начальной фазе заболевания. Различия в активности ЛДГ у правшей и левшей -это, фактически, различия между начальной и развернутой стадиями заболевания. Очевидно, что повреждение тканей у больных-левшей более выражено, чем у правшей, что отражается в различной активности ЛДГ. Среднее значение показателя «стадия заболевания» прогрессивно увеличивается по мере изменения ФМА в направлении правши-левши-амбидекстры: для правшей он составляет (2,15+0,13), для левшей -(2,6±0,18), для амбидекстров - (3,0±0,01). При сравнении дисперсий иммуно-биохимических параметров оказалось, что встречаемость различий дисперсий больше у левшей по сравнению с правшами, однако у левшей и абидекстров количество дисперсий выравнивается (таблица 2). Показатели, характеризующие активность воспалительного процесса (уровни иммуноглобулинов, концентрация белка, количество иммунокомпетентных клеток - параметры 1-11), наиболее сильно варьируют в группах левшей и амбидекстров. Наиболее вариабельными по показателям деструкции тканей (активность тканевых ферментов в крови и концентрация продуктов белкового метаболизма - параметры 12 - 20) оказываются левши, наименее - правши. Дисперсию показателя можно рассматривать как меру устойчивости системы. В этом случае повышение дисперсии может свидетельствовать о переходном, т.е. неустойчивом состоянии системы.
Таблица 2. Встречаемость различий дисперсий иммуно - биохимических показателей в группах правшей, левшей и амбидекстров.
Буквами обозначены группы с достоверно (р<0,01, критерий Р) большей дисперсией для каждой сравниваемой пары.
№ Показатель Сравниваемые группы
Правши Левши Левши -Амбидекстры Правши-Амбидекстры
1 Лимфоциты А А
2 Моноциты Л Л
3 СЯ-клетки А
4 Латекс-тест Л Л
5 Тест реакции Ваалер-Розе А А
6 ЮА А
7 ЮМ А А
8 юв л Л
9 Общий белок л А
10 Альбумин п А А
11 Альбумин/Глобулин А
12 АЛАТ л Л А
13 АСАТ л А
14 КФК л А
15 ФЩ П
16 ЛДГ л Л
17 Мочевина л Л
18 Мочевая кислота Л
19 Калий л
20 Креатинин л л П
П, Л, А - правши, левши, амбидекстры, соответственно. СЯ-клетки -сегментоядерные клетки, Ю А - иммунноглобулин А, Ю в -иммунноглобулин в, Ю М - иммунноглобулин М, АЛАТ -аланинаминотрансфераза, АСАТ - аспартатаминотрансфераза, КФК -креатинфосфокиназа, ФЩ - щелочная фосфатаза, ЛДГ -лактатдегидрогеназа.
В группе правшей, в которой представлены преимущественно больные на начальной стадии заболевания, изменения метаболизма еще невелики, в развернутой стадии, характеризующейся инверсией ФМА, неустойчивость захватывает большее число параметров организма и становится в этом смысле системной. Терминальная стадия заболевания, ассоциированная с эквипотенциализацией коры полушарий, соответствует более устойчивому (чем в группе левшей) состоянию системы, но уже качественно иному, чем вначале, необратимо от него отличающемуся.
Для выявления связи ФМА и иммуно - биохимических показателей провели множественный регрессионный анализ. Зависимой переменной взяли межполушарную разность потенциалов (Тё-Тв), независимыми - все измеренные в работе иммунологические и биохимические параметры. В результате была получена функция регрессии с Я = 0,97; И2=0,95
Итак, тип ФМА может быть определен и через комплекс иммунно-биохимических характеристик (рис. 12).
Этот факт служит неопровержимым подтверждением модулирующей роли ФМА в формировании иммунного ответа. На основании проведенных исследований можно заключить, что разным типам ФМА соответствуют различные распределения параметров иммунного ответа. Это отражается в различиях средних значений биохимических и иммунологических параметров, на вариабельности признаков и структуре связей между ФМА и иммуно-биохимическими показателями.
Таким образом, изменение ФМА при развитии патологического процесса ассоциируется с достоверным различием в характеристиках активности заболевания и показателей иммунного ответа. Пока трудно сказать, что является определяющим в наблюдаемых нейро-иммунных взаимодействиях: изменение ли ФМА приводит к изменению иммунологических показателей, или же аутоиммунная агрессия приводит к изменению ФМА. Скорее всего, эти процессы взаимообусловлены. Однако, отводя ЦНС традиционно ведущее место в управлении иммунными реакциями, можно сформулировать тезис о модулирующей роли ФМА в формировании иммунного ответа при развитии СРЗ.
(ТсМвХвм, мВ 8 4 О -4 -8 -12 -16 -20
-20 -16 -12 -8 -4 0 4 8
(Тс1-Т8)расеч, мВ
Рис.12. Связь между измеренной межполушарной разностью потенциалов (Тс(-Тз)изм, мВ и значениями (Тс1-Тз)рассч, мВ, полученными при расчете линейной модели множественной регрессии (независимые переменные - биохимические и иммунологические показатели). Пунктирная линия соответствует 95% доверительному интервалу.
(Та-Т8)рассч = 0,40 ЛДГ - 1,5 НЬ + 0,56 Моч. к-та - 0,75 ЩФ - 0,46 у-глобулин + 0,191§А - 0,23 СРБ - 0,36 Лимфоциты - 0,35 Креатинин Я = 0,97; Я2=0,95
Анализ устойчивости структурно-функциональной организации межполушарной асимметрии при радиационном воздействии на организм проведен в заключительном разделе исследования.
Структурно-функциональная организация межполушарной асимметрии при радиационном облучении. Радиационное облучение вызывает глубокие нарушения энергетического метаболизма в ЦНС. Исследуя отдаленные (спустя 12 лет после аварии) пострадиационные изменения ФМА и энергетического метаболизма ЦНС у ликвидаторов аварии на ЧАЭС, мы обнаружили снижение средних значений
показателей Villi во всех областях коры головного мозга, кроме центральной; снижено также суммарное и среднее значение потенциала (рис. 13).
Villi в центральной области отражает активность стволовых структур мозга и связан с управлением вегетативными функциями организма; следовательно, при радиационном поражении кора головного мозга страдает больше, чем подкорковые, стволовые структуры. Межполушарная разность потенциалов (Td - Ts) мВ у ликвидаторов в 4 раза выше, чем у добровольцев: Villi в правой височной области у ликвидаторов на 36,67% ниже, чем в контрольной группе. Поскольку правое полушарие более, чем левое, связано с вегетативными реакциями, его реакция на стресс (в данном случае на радиационный) более выражена.
УПП, мВ 30-]
0 II MM I ™ I MM I кта I «я I КЯ I ИМ
F С О Td Ts Sum Mean
Рис.13. Средние значения показателей постоянного потенциала (монополярные отведения) у добровольцев (1) и ликвидаторов аварии на ЧАЭС (2).
Облучение сопровождается радиационным стрессом, хотя пережитом людьми уже 12 лет назад, но необратимо изменившем асимметрию мозга, увеличив нейрофизиологический межполушарный
1радиент. Анализ корреляционных связей между показателями УПП у ликвидаторов и добровольцев показал, что после радиационного облучения происходит перераспределение связей, заключающееся в частичном их распаде: число достоверных корреляционных связей в группе ликвидаторов на 30% меньше числа связей в группе добровольцев. Таким образом, радиационное поражение приводит к нарушению согласованности межцентральных взаимодействий, пластических, энергетических и информационных составляющих в ЦНС.
Заключение
Концепция динамического взаимодействия между уровнями функциональной межполушарной асимметрии нашла подтверждение как в экспериментальном, так и в клиническом разделе нашего исследования. В результате проведенного исследования удалось решить поставленные задачи.
ФМА - это многоуровневая иерархическая система, внутри которой предыдущий уровень рассматривается как механизм для последующего, более высоко расположенного уровня. Нейрофизиологические, биохимические, энергетические и поведенческие корреляты ФМА находятся между собой в динамическом взаимодействии, их возрастная динамика синхронизирована и взаимообусловлена, а структура связей внутри системы меняется в пространстве и времени. Именно система связей обеспечивает структуру ФМА, поддержание которой требует энергозатрат, меняющихся в процессе старения: энергозатраты максимальны в репродуктивный период. Энергозатраты, необходимые для поддержание межполушарных градиентов всистеме ФМА, различны при разных типах асимметрии: правшество является наиболее экономичным, левшество требует наибольших энергозатрат. ФМА -устойчивая система, она сохраняется и при старении, и при агрессивном радиационном воздействии, однако полушария стареют с разной скоростью и обладают разной чувствительностью к радиационному облучению, это различие обусловлено физиологической неоднозначностью полушарий: у животных быстрее стареет субдоминантное полушарие, но чувствительность к облучению выше у
доминантного. Если при старении ФМА сохраняется, немонотонно ослабевая с возрастом, то при радиационном воздействии она претерпевает инверсию.
При вовлеченности организма в стресс-реализующий патологический ■ процесс ФМА принимает участие в модуляции иммунного ответа,
закономерно изменяясь с развитием аутоиммунного заболевания. Характеризующий ФМА межполушарный нейрофизиологический градиент является значимым предиктором иммунного ответа и, соответственно, активности и стадии аутоиммунного процесса. При генерализованной аутоиммунной агрессии, распространяющейся в направлении от крови к ткани мозга, затрагиваются все компоненты, принимающие участие в генезе Villi. Иммунные комплексы повреждают стенки сосудов головного мозга, происходит пробой гематоэнцефалического барьера, проницаемость мембран эндотелиальных клеток увеличивается, их потенциал уменьшается, процессы повреждения распространяются на глиальные элементы, а затем и на нейроны. Все эти явления происходят несинхронно в разных отделах головного мозга, что вначале приводит к увеличению разброса Villi. Однако при распространении повреждений и расширении очагов атрофии на значительные области головного мозга происходит уменьшение разброса Villi вследствие тотального повреждения мембран клеток нервной системы и закисления нервной ткани. Результатом развития этого сценария становится эквипотенциализация коры мозга, дезинтеграция нервной и иммунной систем, утеря асимметричной организации и появление амбидекстрии в терминальной стадии заболевания.
При повреждающем радиационном воздействии ФМА сохраняется, но динамически изменяется вместе с изменением потенциала. Эти изменения сохраняются и в отдаленные сроки после облучения: спустя 12 лет после аварии на ЧАЭС функциональная межполушарная > асимметрия ликвидаторов «помнит» о полученном в 1986 году
радиационном поражении, демонстрируя пострадиационный энергодефицит, изменение межполушарных взаимодействий, деструкцию межцентральных отношений и, соответственно, ухудшение процессов передачи информации в ЦНС.
Таким образом, все многообразие изменений ФМА и сопряженных с ними изменений иммуно-биохимического статуса организма в конечном итоге служит для оптимизации формирования адаптационного синдрома при стресс-реализующем патологическом процессе внешнего или внутреннего генеза.
Отводя ЦНС традиционно ведущую роль в процессах управления, можно утверждать, что структурно-функциональная организация межполушарной асимметрии подчинена задаче мобилизации и оптимизации многоуровневого каскада адаптивных реакций, осуществляя управление формированием адаптационного синдрома в прстранственно-временном континууме внешних и внутренних воздействий на организм как открытую систему.
Выводы
1. Система функциональной межполушарной асимметрии имеет многоуровневую организацию и представлена различными уровнями - от поведенческого до субмолекулярного.
2. Динамика биохимических, нейрофизиологических, энергетических и поведенческих паттернов ФМА синхронизирована и описывается сходными многофазными М-образными кривыми.
3. В процессе онтогенеза сохраняется межполушарный нейрофизиологический, температурный и концентрационный градиент. Поддержание межполушарных градиентов обеспечивается церебральным энергетическим метаболизмом, динамика интенсивности которого синхронизирована с динамикой показателей различных уровней ФМА.
4. Между показателями различных уровней ФМА: коэффициентом моторной асимметрии, уровнем постоянного потенциала, концентрацией продуктов свободнорадикального окисления и микроэлементов и температурой существуют достоверные взаимодействия.
5. Физиологически неравнозначные полушария головного мозга характеризуются различной скоростью старения: у животных быстрее стареет субдоминантное полушарие.
6. ФМА обладает устойчивостью к стрессу, однако полушария имеют различную чувствительность к неблагоприятным воздействиям: при ускоренном радиационном старении моторная асимметрия, межполушарная разность потенциалов и межполушарная разность концентрации липофусцина претерпевают инверсию, что приводит к пострадиационному полевению популяции экспериментальных животных.
7. При вовлеченности организма человека в патологический процесс ФМА закономерно изменяется: левополушарное доминирование сменяется правополушарным, а затем амбидекстрией.
Развитие патологического процесса приводит к нарушению топографии церебрального энергетического метаболизма, следствием чего является выравнивание распределения УПП по поверхности мозга - эквипотенциализация коры больших полушарий.
ФМА принимает участие в модуляции иммунного ответа при развитии системных аутоиммунных заболеваний: существует взаимосвязь между иммуно-биохимическими показателями активности патологического процесса и показателем церебрального энергетического метаболизма. Тип ФМА может быть определен через комплекс иммуно-биохимических характеристик.
После отдаленного по времени радиационного облучения в коре головного мозга человека сохраняется пострадиационный энергодефицит, выражающийся в снижении УПП в полушариях головного мозга. Наиболее чувствительным к радиационному воздействию оказывается правое полушарие. Показатели различных уровней системы ФМА находятся между собой в динамических отношениях, закономерно изменяясь в процессе старения и при неблагоприятных воздействиях, что дает возможность многоуровневой системе ФМА участвовать в формировании адаптивных реакций.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. JI.JI. Клименко, JI.H. Коломина, В.Ф. Фокин. Связь параметров перекисного окисления липидов с уровнем постоянного потенциала головного мозга // Биофизика. - 1987. - Т.32, № 4. -С. 689-690.
2. JI.JI. Клименко, А.И. Деев, В.Ф. Фокин. Корреляция содержания флуоресцирующих пигментов старения в гомогенатах коры мозга крыс с уровнем постоянного потенциала мозга в позднем онтогенезе // Биофизика. - 1987. - Т. 32, № 4. - С. 691-692.
3. Л.Л. Клименко. Многоуровневая организация функциональной межполушарной асимметрии // Биофизика. - 1987. - Т.32, № 4. -С. 696-697.
4. В.Ф. Фокин, Л.Л. Клименко, Л.Н. Коломина, А.И. Деев. Системная организация функциональной моторной асимметрии в онтогенезе у крыс // Материалы выездного пленума Проблемной комиссии «Развивающийся мозг». - Москва. - 1987 - С. 91-94.
5. Л.Л. Клименко, Л.Н Коломина, А.И Деев, В.Ф. Фокин. Системный анализ функциональной межполушарной асимметрии при развитии и старении // 5-й Всесоюзный съезд геронтологов и гериатров. - Тбилиси, 22-28 ноября 1988. Тезисы и рефераты докладов-Киев - 1988,-Ч.1.-С. 301.
6. Л.Л. Клименко, В.Ф. Фокин, Л.Н. Коломина, A.A. Конрадов. Роль перекисного окисления липидов в формировании межполушарной асимметрии // III Всесоюзная конференция «Биоантиоксиданты».-Москва,- 27-29 июня 1989. - С. 142.
7. Л.Л. Клименко, В.Ф. Фокин, А.И. Деев, A.A. Конрадов, Л.Н. Коломина. Распад корреляционных связей между уровнями при старении системы межполушарной асимметрии // IX Всесоюзная конференция по нейрокибернетике «Проблемы нейрокибернетики» - Ростов -на- Дону. - 1989 .- С. 215.
8. Л.Л. Клименко, В.Ф. Фокин, A.A. Баба-Заде, А.Ф. Коломина, H.H. Озолин. Уровень постоянного потенциала головного мозга как маркер уровня метаболизма // IX Всесоюзная конференция по нейрокибернетике «Проблемы нейрокибернетики». - Ростов -на-Дону. - 1989 г.-С. 117.
9. В.Ф. Фокин, Л.Л. Клименко, A.A. Конрадов, Н.В. Пономарева, O.A. Студитская. Системная организация функциональной асимметрии и ее возрастные изменения // 28-е Совещание по проблемам высшей нервной деятельности. - Москва. - 1989. - С. 277-278.
10. Л.Л. Клименко, В.Ф. Фокин, А.И. Деев, Л.Н. Коломина, В.Ф. Соколов, А.П. Середа, В.В. Юртаев. Системная организация межполушарной асимметрии в возрастном аспекте // Всесоюзная конференция «Биофизические и биохимические аспекты функционирования нервной системы». - Москва. - 1989. - С. 6567.
11. A.A. Баба-Заде, H.H. Озолин, В.Ф. Фокин, Л.Л. Клименко, А.Ф. Конькова. Анализ уровня постоянного потенциала головного мозга как метод оперативного и текущего контроля состояния спортсменов // Теория и практика физической культуры. - 1989. -№5. -С. 40-45.
12. В.М. Аристархов, Л.Л. Клименко, А.И. Деев, Е.В. Иванеха. Влияние постоянного магнитного поля на процессы перекисного окисления липидов в фосфолипидных мембранах // Биофизика. -1983. - Т. 28, № 5. - С. 800-806.
13. Л.Л. Клименко, В.Ф. Фокин, В.М. Аристархов, H.H. Любимов. Влияние магнитного поля на функциональную моторную асимметрию у крыс и мышей // Магнитные поля в теории и практике медицины. В кн.: Всесоюзный симпозиум, ноябрь 1984 г. Куйбышев. - Куйбышев, 1984. - С. 74-76.
14. Л.А. Пирузян, Л.Л. Клименко. Некоторые принципы лево-право-полушарных взаимодействий фармакологических препаратов на примере бринальдикса // Известия АН. Сер. биол. - 1992. - № 3. -С. 472-475.
15. V.F. Fokin, N.V. Ponomareva, L.L. Klimenko. Influence of catabolic processes in the brain on the intellectual activity during human development and aging // ХП1 Biennial Meeting (Abstr.) -Amsterdam. - 1994. - P. 76.
16. Л.Л. Клименко, В.Ф. Фокин, А.И. Деев, A.A. Конрадов. Динамика корреляционных связей между уровнями системы
межполушарной асимметрии // Цитология. - 1994. - Т. 36, № 7-С. 738.
17. V.F. Fokin, N.V. Ponomareva, L.L. Klimenko. Dynamics of catabolic processes in the human brain and development of psychopathologic reactions in aging and degenerative diseases // Behavioural Pharmacology.- 1995. -V.6, suppl. 1. - P. 54-55.
18. JI.JI. Клименко, O.B, Протасова, А.А. Конрадов, В.Ф. Фокин, JI.A. Пирузян. Микроэлементы в нейрофизиологических межанизмах формирования межполушарной асимметрии // Известия АН. Сер. биол. - 1995. - № 4. - С. 422-429.
19. Л.Л. Клименко, А.И Деев, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин. Асимметрия старения больших полушарий головного мозга крыс И Проблемная конференция Геронтологического общества РАН "Старение и долголетие: системный и междисциплинарный подходы". - Москва. - 1997. - Цитология. -Т. 39, № 6. - С. 478479.
20. Л.К. Обухова, Л.Л. Клименко, А.С. Соловьева. Изменение функциональной моторной асимметрии при старении и после облучения // Известия АН. Сер. биол. - 1997. -№ 3. - С. 315-319.
21. О.В. Протасова, И.А. Максимова, Л.Л. Клименко, А.А. Турна, А.А. Конрадов. Отдаленные последствия действия облучения при ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы на концентрацию макро- и микроэлементов в сыворотке крови человека // Известия АН. Сер. биол. - 1997. - №5. - С. 392-395.
22. Л.Л.Клименко, А.И. Деев, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин, Л.А. Пирузян. Асимметрия старения больших полушарий головного мозга крыс // Биофизика. - 1998. - Т. 43, № 6. - С. 1063-1065.
23. Л.Л. Клименко, А.И. Деев, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин. Системная организация функциональной межполушарной асимметрии и ее изменение в позднем онтогенезе крыс // Успехи
* геронтологии. - 1998. - № 2 - С. 82-89.
24. L.L.Klimenko, L.P.Kudijaschova, O.V.Protasova, I.A.Maksimova, E.L.Sojustova, A.A.Turna, Y.A.Grysunov, M.N.Komarova, V.F.Fokin. Neurophysiological characteristics of interhemispheric asymmetry as predictors of immune response on reumatic diseases //
I i
Forum of European Neuroscience. - Berlin. - June 27-July 1, 1998. -P. 49.
25. JI.JI. Клименко, А.И. Деев, O.B. Протасова, В.Ф. Фокин. Динамика показателей энергетического метаболизма коры больших полушарий головного мозга в позднем онтогенезе крыс // П1 Международный симпозиум «Биологические механизмы старения». - Харьков. - 1998 - С. 50.
26. J1.JI. Клименко, А.И. Деев, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин. Изменение температуры коры больших полушарий головного мозга в позднем онтогенезе крыс // 17-й Съезд физиологов России. -Ростов-на-Дону. - 14-18 сентября 1998.-С. 181.
27. JI.JI. Клименко, Л.П. Кудряшова, О.В. Протасова, И.А. Максимова, М.Н. Комарова, Е.Л. Союстова, A.A. Турна, Г.Н. Матвеев, В.Ф. Фокин. Физические критерии патологических процессов. И. Модулирующая роль функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа при ревматических заболеваниях // Биофизика. - 1998. - Т. 43, № 6.-С. 1066-1077.
28. В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, Л.Л. Клименко. Межполушарная асимметрия распределения уровня постоянного потенциала как энергетическая характеристика функциональной межполушарной асимметрии // Механизмы структурной, функциональной и нейрохимической пластичности мозга. Материалы конференции. Российская академия медицинских наук, НИИ мозга РАМН. -Москва. - 1999.-С. 106.
29. Л.Л. Клименко, А.И. Деев, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин. Энергетический метаболизм коры больших полушарий головного мозга в позднем онтогенезе крыс // Российский съезд геронтологов и гериатров. - Самара. - 1999. - С. 445.
30. Л.Л. Клименко, Л.П. Кудряшова, О.В. Протасова, И.А. Максимова, Ю.А. Грызунов, М.Н. Комарова, В.Ф. Фокин. Модулирующая роль функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа при системных ревматических заболеваниях. // II Съезд биофизиков России. -Москва. - 23-27 августа 1999. - С. 687.
JI.JI. Клименко, O.B. Протасова, М.Н. Комарова, Е.Л. Союстова Изменение функциональной межполушарной асимметрии на разных стадиях системных аутоиммунных заболеваний // Первяя всероссийская научная конференция «Механизмы структурной, функциональной и нейрохимической пластичности мозга». -Москва. - 27-29 октября 1999. - С. 79.
Л.Л. Клименко, А.И. Деев, О.В. Протасова, М.Н. Комарова, В.Ф. Фокин Изменение температуры коры больших полушарий головного мозга в позднем онтогенезе крыс // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва. - 19-23 апреля 1999-С. 173.
Л.Л. Клименко, Л.П. Кудряшова, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин. Роль функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа // Всероссийская конференция «Современные телевизионные и компьютерные технологии в науке и образовании». - Тула. - 28-30 сентября 1999. - С.57 Л.Л. Клименко, А.И Деев, О.В. Протасова, A.A. Конрадов, В.Ф. Фокин, Л.А. Пирузян. Синхронизация изменений уровня постоянного потенциала и концентрации продуктов перекисного окисления липидов головного мозга в онтогенезе крыс // Биофизика. - 1999. - Т. 44, № 3. - С. 540-544. Л.Л. Клименко, А.И Деев, О-В. Протасова, A.A. Конрадов, В.Ф. Фокин. Системная организация функциональной межполушарной асимметрии. Зеркало асимметрии // Биофизика. - 1999. - Т. 44, № 5.-С. 916-920.
Л.Л. Клименко, О.В. Протасова, И.А. Максимова, A.A. Турна, Г.Н. Матвеев, Е.Л. Союстова, М.Н. Комарова, В.Ф. Фокин. Особенности медленной электрической активности головного мозга у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Известия АН. Сер. биол. - 1999. - № 3. - С. 337-342. Л.Л. Клименко, Л.П. Кудряшова, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин. Роль функциональной межполушарной асимметрии в формировании иммунного ответа // Всероссийская конференция «Современные телевизионные и компьютерные технологии в науке и образовании». - Тула. - 28-30 сентября 1999. - С.57
38. JI.JI. Клименко, Л.П. Кудряшова, O.B. Протасова, И.А. Максимова, М.Н. Комарова, E.JI. Союстова, Г.Н. Матвеев, В.Ф. Фокин. Физические критерии патологических процессов. I. Изменение функциональной межполушарной асимметрии на разных стадиях ревматических заболеваний // Биофизика. - 1999. -Т. 44,№ 3. - С. 537-539.
39. JI.JI. Клименко, JI.B. Козлов, Л.П. Кудряшова, О.В. Протасова, И.А. Максимова, М.Н. Комарова, A.A. Конрадов, A.A. Турна, Е.Л. Союстова, Г.Н. Матвеев, В.Ф. Фокин. Физические критерии патологических процессов. Ш. Структура корреляционной связи уровня постоянного потенциала головного мозга с белками сывороточного комплемента при ревматических заболеваниях // Биофизика. - 1999. - Т. 44, № 1. - С. 128-131.
40. Л.Л. Клименко, Ю.А. Грызунов, Л.П. Кудряшова, A.A. Турна, Г.Н. Матвеев, О.В. Протасова, И.А. Максимова, М.Н. Комарова, В.Ф. Фокин. Постоянные потенциалы головного мозга как нейрофизиологические маркеры аутоиммунного процесса // Биофизика. - 1999. - Т. 44, № 2. - С. 372-377.
41. Л.Л. Клименко, Ю.А. Грызунов, Л.П. Кудряшова, A.A. Турна, Г.Н. Матвеев, О.В. Протасова, И.А. Максимова, М.Н. Комарова,
B.Ф. Фокин. Активность аутоиммунного процесса при системных ревматических заболеваниях и распределение постоянного потенциала головного мозга // Биофизика. - 1999. - Т. 44, № 2. -
C. 368-371.
42. Л.Л. Клименко, А.И. Деев, О.В. Протасова, В.Ф. Фокин, Л.А. Пирузян. Динамика функциональной межполушарной асимметрии и половой диморфизм в онтогенезе у крыс // Биофизика. - 1999. - Т. 44, № 5. - С. 921-922.
43. Е.Л. Союстова, A.A. Турна, Л.Л. Клименко, О.В. Протасова, М.Н. Комарова, A.C. Карабаева, Г.Н. Матвеев. Нейрофизиологические паттерны при заболеваниях щитовидной железы // Национальные дни лабораторной медицины в России. Международный съезд лабораторной диагностики. - Москва. - 2-6 октября 2000. - С.37.
44. A.A. Турна, Е.Л. Союстова, Л.Л. Клименко, О.В. Протасова, М.Н. Комарова, A.C. Карабаева, Г.Н. Матвеев. Межполушарная
асимметрия головного мозга как предиктор иммунного ответа при ревматических заболеваниях // Национальные дни лабораторной медицины в России. Международный съезд лабораторной диагностики. - Москва. - 2-6 октября 2000. - С. 39.
45. Л.Л. Клименко, О.В. Протасова, М.Н. Комарова. Микроэлементный состав больших полушарий головного мозга мышей при нормальном и ускоренном старении // V Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» - Москва. - 29 сентября 2000. - С. 64.
46. Л.Л. Клименко. Температурная асимметрия больших полушарий головного мозга крыс // Известия АН. Сер. биол. -2000. - № 6. -С. 721-727.
47. Л.Л. Клименко. Динамика показателей энергетического метаболизма коры больших полушарий головного мозга в позднем онтогенезе крыс // Известия АН. Сер. биол. -2001. - № 2. -С. 213-219.
48. Л.Л. Клименко, О.В. Протасова, Л.К. Обухова, М.Н. Комарова, Л.А. Пирузян. Динамика уровня постоянного потенциала и микроэлементов в полушариях головного мозга мышей при нормальном и ускоренном старении // Клиническая геронтология. - 2001. - Т. 7, № 7,- С. 23-28.
49. Л.Л. Клименко, Л.К. Обухова, А.И. Деев, О.В. Протасова, М.Н. Комарова, В.Ф. Фокин, Л.А. Пирузян. Нейрофизиологические и биохимические паттерны функциональной межполушарной асимметрии мышей при нормальном и ускоренном старении // Клиническая геронтология. - 2001. - Т. 7, № 5-6 - С. 30-34.
50. О.В. Протасова, И.А. Максимова, Л.Л. Клименко. Изменение макро- и микроэлементного состава в тканях облученных животных // 18-й Съезд физиологов России. - Казань. - 25-28 сентября 2001 - С. 563.
51. О.В. Протасова, И.А. Максимова, Л.Л. Клименко, Е.В. Гриценко, М.Н. Комарова. Изменение макро- и микроэлементного состава в органах облученных животных // Известия АН. Сер. биол. -2002. -№3.-С. 271-276.
52. Л.Л. Клименко, О.В. Протасова, М.Н. Комарова, Е.Л. Союстова «Функциональная межполушарная асимметрия головного мозга как предиктор иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях» // Вторая всероссийская научная конференция «Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии». - Москва, 2003 г.- С.141-142.
53. Л.Л. Клименко. Структурно-функциональная организация межполушарной асимметрии в норме и при радиационном поражении головного мозга у экспериментальных животных // Функциональная межполушарная асимметрия. Хрестоматия. Под общей редакцией академика РАМН Н.Н. Боголепова и д.б.н. В.Ф. Фокина. - Москва: Научный мир. - 2004. - С. 242-302.
Сдано в печать 12.05 2004 г. Заказ № 575 Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Отпечатано: «ЮСК- полиграфия» г. Москва, ул. Краснобогатырская, д. 92
РНБ Русский фонд
2006-4 18049
'' rte. ¿(Jo4
Введение Диссертация по биологии, на тему "Многоуровневая организация функциональной межполушарной асимметрии"
Актуальность темы.9
Цели и задачи исследования.12
Основные положения, выдвигаемые на защиту.13
Научная новизна.14
Научно-практическое значение.15
Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Клименко, Людмила Леонидовна
Выводы
1. Система функциональной межполушарной асимметрии имеет многоуровневую организацию 5 и< представлена на различных ее уровнях - от поведенческого до субмолекулярного.
2. Динамика биохимических, нейрофизиологических, энергетических: и поведенческих паттернов ФМА синхронизирована и описывается сходными многофазными М-образными кривыми.
3. В процессе онтогенеза сохраняется; межполушарный нейрофизиологический, температурный и концентрационный градиент. Поддержание межполушарных градиентов обеспечивается церебральным энергетическим метаболизмом, динамика интенсивности которого также синхронизирована с динамикой показателей различных уровней ФМА.
4. Между показателями различных уровней ФМА: коэффициентом, моторной, асимметрии, уровнем: постоянного потенциала, концентрацией продуктов» свободнорадикального окисления и микроэлементов и температурой существуют, достоверные взаимодействия.
5. Физиологически неравнозначные полушария головного мозга характеризуются различной скоростью старения: у животных быстрее стареет субдоминантное полушарие.
6. ФМА обладает устойчивостью к стрессу, однако полушария имеют различную чувствительность к неблагоприятным воздействиям: при ускоренном радиационном старении * моторная асимметрия, межполушарная разность потенциалов и межполушарная разность концентрации липофусцина претерпевают инверсию, что приводит к пострадиационному полевению популяции экспериментальных животных.
7. При вовлеченности организма в патологический процесс ФМА закономерно изменяется: левополушарное доминирование сменяется правополушарным, а затем амбидекстрией.
8. Развитие патологического процесса приводит к нарушению церебрального энергетического метаболизма, следствием чего является: выравнивание распределения УПП по поверхности мозга — эквипотенциализация коры больших полушарий.
9. ФМА принимает участие в модуляции иммунного ответа при развитии системных аутоиммунных заболеваний: существует взаимосвязь между иммуно-биохимическими показателями активности патологического процесса и показателем церебрального энергетического метаболизма. Тип ФМА может быть определен через комплекс иммуно-биохимических характеристик.
10. После отдаленного по времени радиационного облучения в коре головного мозга человека сохраняется пострадиационный энергодефицит, выражающийся в снижении УПП в полушариях головного мозга. Наиболее чувствительным к радиационному воздействию оказывается правое полушарие.
11. Показатели различных уровней системы ФМА находятся между собой в динамических отношениях, закономерно изменяясь в процессе старения и при неблагоприятных воздействиях, что дает возможность многоуровневой системе ФМА участвовать в формировании адаптивных реакций.
Заключение
Итак, в результате проведенного исследования удалось решить поставленные задачи.
ФМА - это многоуровневая иерархическая система, внутри которой предыдущий уровень рассматривается как механизм для последующего, более высоко расположенного уровня. Нейрофизиологические, биохимические, энергетические: и- поведенческие корреляты ФМА находятся между собой в динамическом взаимодействии, их возрастная динамика синхронизирована и взаимообусловлена, а структура связей , внутри системы меняется в пространстве и времени. Данное представление соответствует высказыванию Ь.уоп ВеПа1апГГу: «структура - это не иерархия системы, а система переплетающихся иерархий». Именно система связей обеспечивает структуру ФМА, поддержание которой требует энергозатрат, меняющихся в процессе старения: энергозатраты максимальны в репродуктивный период, когда процесс выбора ассоциируется с выполнением генетической программы продолжения вида.
ФМА - устойчивая система, она сохраняется и при старении, и при агрессивном радиационном-воздействии, однако полушария стареют с разной скоростью и обладают разной чувствительностью к радиационному облучению, это различие обусловлено физиологической неоднозначностью полушарий: быстрее стареет субдоминантное полушарие, но чувствительность к облучению выше у доминантного. Если при старении ФМА сохраняется, немонотонно ослабевая с возрастом, то при радиационном воздействии она претерпевает инверсию.
При вовлеченности организма в стресс-реализующий патологический процесс ФМА принимает участие в модуляции иммунного ответа, закономерно изменяясь с развитием аутоиммунного заболевания. Характеризующий ФМА. межполушарный нейрофизиологический градиент является значимым предиктором: иммунного ответа и, соответственно, активности и стадии аутоиммунного процесса. При; генерализованной аутоиммунной агрессии, распространяющейся * в направлении от крови к ткани мозга, затрагиваются все компоненты, принимающие участие в, генезе УПП; Иммунные комплексы повреждают стенки сосудов головного мозга, происходит пробой гематоэнцефалического - барьера, проницаемость мембран эндотелиальных клеток увеличивается, их потенциал уменьшается, процессы, повреждения распространяются на глиальные элементы, а затем и на нейроны. Все эти явления происходят несинхронно в разных отделах; головного мозга,. что вначале приводит к увеличению разброса УПП. Однако при распространении повреждений; и: расширении; очагов атрофии на значительные области головного мозга происходит уменьшение разброса УПП вследствие тотального повреждения мембран клеток нервной системы. Результатом развития этого сценария становится эквипотенциализация коры мозга, дезинтеграция нервной и иммунной систем, утеря асимметричной организации и появление амбидекстрии в терминальной стадии заболевания.
При повреждающем радиационном воздействии ФМА сохраняется, но динамически изменяется вместе с изменением потенциала. Эти. изменения сохраняются и в отдаленные сроки после облучения: спустя 12 лет после аварии на ЧАЭС функциональная межполушарная асимметрия ликвидаторов «помнит» о полученном в 1986 году радиационном поражении, демонстрируя пострадиационный энергодефицит, инверсию межполушарных отношений, деструкцию межцентральных отношений и, соответственно, ухудшение процессов передачи информации в ЦНС.
Таким образом, все многообразие изменений ФМА и сопряженных с ними изменений иммуно-биохимического статуса организма в конечном итоге служит для оптимизации формирования адаптационного синдрома при стресс-реализующем патологическом процессе внешнего или внутреннего генеза.
Отводя ЦНС традиционно ведущую роль в процессах управления, можно утверждать, что структурно-функциональная организация межполушарной асимметрии подчинена задаче мобилизации и оптимизации многоуровневого каскада адаптивных реакций, осуществляя управление формированием адаптационного синдрома в прстранственно-временном континууме внешних и внутренних воздействий на организм как открытую систему.
Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Клименко, Людмила Леонидовна, Москва
1. Sperry R.W. Hemisphere Deconnection and Unity Consious Awareness // American Psyhologist-1968.- V. 23. -P. 723-733.
2. Gazzaniga M.S. One brain two minds // Amer. Sci.- 1972.-V. 60, № 3 - P. 311-317. Collins R.L. On the inheritance of handedness. I. Laterality in inbred mice //. J. Heredity - 1968.- V. 59 №3. P. 9-12.
3. Collins R.L. When left-handed mice lives in right-handed words.// Sciense.- 1975- V. 87 (4171).-P. 181-184.
4. Фокин В.Ф. Центрально-периферическая организация функциональной моторной асимметрии. Дисс. д-ра биол. наук. М., 1982 460 с.
5. Sengar A.R., Gupta R.K., Dhanuka А.К., Roy R., Das K. MR imaging, MR angiography, and MR spectroscopy of the brain in eclampsia. // AJNR Amer. J. Neuroradiol 1997-V.18,№ 8.-P. 1485-1490.
6. Зенков Л.P., Ронкин P.А. Функциональная диагностика нервных болезней— М: Медицина, 1991. 367 с.
7. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга. М.: "Антидор", 2003.- 288 с.
8. Фокин, В.Ф., Пономарева Н.В., Гаврилова С.И. Энергетический аспект деятельности головного мозга при нормальном старении и болезни Адьцгеймера.// Вестник РАМН. 1994. -№ 1- С. 39-41.
9. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Орлов О.Н., Лидеман P.P., Ерин А.Н. Связь электрических реакций головного мозга с процессами перекисного окисления липидов при патологическом старении. // Бюлл. эксперим. биол. — 1989 — Т.54, № 6-С. 682-684.
10. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Интенсивность церебрального энергетического обмена: возможность его оценки электрофизиологическим методом.// Вестник РАМН. 2001.-№ 8.- С. 38-43.
11. Betancur, C., Vitiello S., Borell J., Guaza C., Neveu P.J. Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in mice selected for left- or right-handedness. // Brain Res. 1992. -V. 589, №2. C. 302-306.
12. Geschwind N., Behan P. Hormones, handedness and immunity // Immunol. Today -1984.- V. 5, № 7. C. 190-191.
13. Neveu P.J. Cerebral lateralization and immune response // Encephale. 1989 - V. 15, № 4.-C. 405-408.
14. Neveu P.J. Asymmetrical brain modulation of the immune response. // Brain Res. Rev. -1992.-V. 17, №2. C. 101-107.
15. Neveu PJ. Asymmetrical brain modulation of immune reactivity in mice: a model for studying interindividual differences and physiological population heterogeneity? // Life Sci. 1992.- V. 50, №i. - C. 1-6.
16. Neveu P.J. Brain lateralization and immunomodulation .// Int J Neurosci. 1993. - V.70, № 1-2.- C. 135-143.
17. Брагина H.H., Доброхотова.Т.А. Функциональные асимметрии человека- М.: Медицина, 1981-С. 287.
18. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем.- Новосибирск: Наука, 1991.-167 с.
19. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем — Новосибирск: Наука, 1996 96 с.
20. Ашмарин И.П. (Ред). Биохимия мозга— СПб.: Изд-во СПб университета, 1999320 с.
21. Herrick C.J. The Brain of the Tiger Salamander Amblystomy tigrinum Chicago. Univ.: Chicago Press -1948.
22. Бианки В.JI. Асимметрия мозга животных. Л.: Наука, 1985.- 295 с.
23. Бианки В.Л. Механизмы парного мозга. — Л.: Наука, 1989 — 264 с.
24. Полинг Л., Поллинг П. Химия.- М.: Мир, 1978 683 с.
25. Heachcock А.М, Agranoff B.W. Clockwise grouth of neurites from ratinal expiants.// Science. 1977. - V. 198, № 4312,- P. 64-66.
26. Бианки В.Л. Эволюция парной функции мозговых полушарий. Л.: Наука, 1967.260 с.
27. Nottebohm F. Asymmetrias in neural control of vocalisation r in the canary.— N. Y. : Latéralisation in the nervous system, 1977 C. 23-44.
28. Nottebohm F. Origins and mechanisms in the esteblishment of cerebral dominanse N. Y.: Handbook Behavioral Neurobiol.- 1979.-V. 2:- C. 295-344;
29. Levy J., Trevarthen.C., Sperry R.W. Perceptual, Semantic Language Processes in Split Brain Patients // Brain. 1977.- V. 100. - P. 105-118.
30. Levy J., Trevarthen C., Metacontrol of Hemispheric Function in Human Split Brain Patients. // J. of Experimental Psychology. 1976. - V. 2. - P. 299-312.
31. Ухтомский A.A. Доминанта М.-Л.: Наука, 1966 - 273 с.
32. Русинов B.C. Доминанта. Электрофизиологические исследования — М.: Медицина, 1969.-231 с.
33. Павлыгина Р.А. Доминанта и ее значение в поведении животного. // Успехи физиологических наук.- 1982.-Т. 13. С. 31-47.
34. Леутин B.IL, Николаева Е.И. Психофизиологические механизмы адаптации и , функциональная асимметрия мозга-Новосибирск, 1988:- 192 с.
35. Ильюченок Р. Память и адаптация.- Новосибирск,. 1979. — 192 с.
36. Обухова JI.K., Клименко JI.JI., Соловьева А.С. Изменение функциональной моторной асимметрии при старении и после облучения. // Изв. АН. Сер. биол.1997.-№3.-С. 315-319.
37. Клименко Л.Л., Деев А.И., Протасова О.В., Фокин В.Ф., Пирузян Л.А. Асимметрия старения больших полушарий головного мозга крыс // Биофизика.1998. Т. 43., № 6.- С. 1063-1066.
38. Доброхотова Т.А, Брагина Н.Н. Функциональная асимметрия и, психопатология > очаговых поражений мозга. — М.: Медицина, 1977. 359 с.
39. Semmes J. Hemicpheric specialization, a possible clue to mechannisms. // Neuropsychologia. -1968.-№ 6 С. 11-26.
40. Спрингер С., Дейч Г. Левый мозг, правый мозг.- М.: Мир, 1983. 256 с.51. van Wagenen W.,.Herren R. Surgical Division of Commisural Pathways in the Corpus Callosum.// Archives of Neurology and Psychiatry. 1940.-V. 44. - P. 740-759.
41. Gazzaniga M.S. The bisected brain. N.-Y: Appleton-Century-Crofts,. 1970.i.
42. Бехтерев B.M. Проводящие пути спинного и головного мозга.- СПб., 1898.
43. Филимонов И.Н. Сравнительная анатомия коры большого мозга млекопитающих.-М. 1949.
44. Анохин О.С. О принципах организации интегративной деятельности мозга— М.: Медицина, 1976. 280 с.
45. Батуев А.С. Высшие интегративные системы мозга,- Л.: Наука, 1981;
46. Rosen G.D., Sherman G.F., Galaburda А.М. Interhemispheric connections differ between symmetrical and asymmetrical brain regions.// Neuroscience — 1989.-V. 33 № 3.-P. 525-533.
47. Rosen G.D., Sherman G.F., Galaburda A.M. Ontogenesis of neocortical asymmetry: a 3H.thymidine study // Neuroscience. 1991- V. 41? № 2-Зю - P. 779-790.
48. Galaburda A.M., LeMay M., Kemper Т., Gecshwind N. Right-Left Asymmetries in the Brain. // Sciense. 1978. - V. 199. P. 852-856.m
-
Клименко, Людмила Леонидовна
-
доктора биологических наук
-
Москва, 2004
-
ВАК 03.00.02
- Динамика межполушарных отношений и мотивация целенаправленного поведения у детей старшего дошкольного возраста
- Становление функциональных асимметрий в раннем онтогенезе
- Межполушарная функциональная асимметрия мозга депривированных по слуху школьников и её связь с морфофункциональным развитием
- Психофизиологические характеристики лиц с разным профилем функциональной межполюсной асимметрии мозга
- Функциональные асимметрии при детском церебральном параличе в раннем онтогенезе
