Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Микотические поражения органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии

ВАК РФ 03.00.24, Микология

Автореферат диссертации по теме "Микотические поражения органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии"

На правах рукописи

ЕРЕМЕНКО Елена Анатольевна

МИКОТИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У БОЛЬНЫХ В ОТДЕЛЕНИЯХ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

03.00.24 - микология 14.00.37 — анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Климко Николай Николаевич доктор медицинских наук, профессор Оболенский Станислав Валерианович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Антонов Виталий Борисович доктор медицинских наук, профессор Леоско Вольдемар Альфредович Ведущая организация: ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова.

Защита диссертации состоится «07» мая 2004 года в 13.00 час. на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д.41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82)

Автореферат разослан 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

старший научный сотрудник

АВ.Соболев

Актуальность проблемы. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост госпитальных микотических инфекций. Например, частота внутрибольничных микозов в США в 80-х годах XX века увеличилась с 2,0 до 3,8/1000 пациентов. При этом частота внутрибольничных пневмоний, вызванных грибами, возросла в 1,5 раза и составила 3,6/10000 (Consuelo M. и соавт., 1993; Pfaller M.A.,1995). Наиболее частыми возбудителями нозокомиальных микотических инфекций являются условно-патогенные грибы Candida и Aspergillus spp., хотя спектр возбудителей микозов быстро расширяется (Блинов Н.П., 2001; Boon AP.et al., 1991). Подобную тенденцию связывают с широким использованием высокодозной цитостатической химиотерапии злокачественных новообразований, развитием

трансплантологии, применением иммуносупрессоров (Meyers J.D. и Atkinson К., 1987; Armstrong D., 1993; Baddley J.W. et al., 2001). Важную роль играет и продолжающаяся пандемия инфекции, обусловленной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Указанные больные относятся к группе высокого риска по развитию инвазивных микозов (ИМ), частота возникновения которых может достигать 20% и более (Meyers J.D. и Atkinson К., 1987). Необходимо отметить, что инвазивные микозы характеризуются тяжестью клинических проявлений и высокой летальностью. Кроме того, их развитие приводит к увеличению сроков госпитализации и к повышению стоимости лечения.

Помимо этого, микотические инфекции могут развиваться и у лиц без существенных нарушений в системе иммунитета (Berge S. et al., 1992; Ewig S. et al., 1998). Из всей популяции больных с внутрибольничными микозами около 50% составляют пациенты в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и отделений интенсивной терапии (ОИТ) для новорожденных (Pfaller М.А., 1995; Petri M.G. et al., 1997; Pittet D, Garbino J., 1995). Кроме того, отмечено увеличение частоты инвазивных микозов у пациентов без выраженных иммунных дефектов в травматологических и ожоговых отделениях (Rouby J. et al., 1992). У больны и ^ениях и

i спицлт I

' 03 1

ОРИТ выполнение оперативных вмешательств и инвазивных процедур (катетеризация центральной вены, мочевого пузыря, интубация трахеи и искусственная вентиляция легких), применение глюкокортикостероидов, массивных доз противобактериальных препаратов широкого спектра действия, профилактика стрессорных язв способствуют снижению естественной резистентности организма и могут приводить к колонизации и инвазии грибов, даже если у пациентов не отмечается снижение числа или нарушение функции иммунокомпетентных клеток (Sobel J.D. et al., 1988; Dean D.A. et al., 1996; J.Rello et al., 1999). По разным данным, микотическая колонизация может выявляться в среднем у 60% больных этой группы (Хмельницкий O.K., 2000; Rello J., 1998). Выделение грибов из респираторного тракта больных до появления признаков инвазивного микоза представляет большой интерес, так как в большинстве случаев ИМ легких в преморбидном периоде или на ранней стадии заболевания выявляют микотическую колонизацию респираторного тракта. Однако, как правило, этому не уделяют должного внимания (Yu V.L. et al., 1986; Alba D.et al.., 1995; El-Ebiary M. et al., 1997). В связи с этим, диагностика микотических инфекций у больных в ОРИТ часто проводится с опозданием, что оказывает существенное влияние на эффективность лечения и способствует увеличению летальности (Aisner J. et al., 1997). С другой стороны, неразумное использование антифунгальной терапии у больных с трахеобронхиальной или орофарингеальной колонизацией небезразлично для здоровья больного, существенно увеличивает стоимость лечения, а также способствует селекции устойчивых к антимикотикам возбудителей микозов.

С учетом этого, многие аспекты данной проблемы требуют изучения с целью разработки эффективных методов профилактики и лечения. На сегодняшний день остается нерешенным целый ряд вопросов. В доступной нам отечественной литературе мы не встретили данных о частоте и клинических вариантах микотических поражений органов дыхания в ОРИТ, спектре возбудителей микозов, а также роли условно-патогенных грибов в патологии органов дыхания у данной категории больных. Кроме того, не разработаны

рекомендации по диагностике микотических поражений органов дыхания в условиях ОРИТ.

Цель исследования: изучить микотические поражения органов дыхания и разработать алгоритм ранней диагностики инвазивных микозов у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления условно-патогенных грибов в нижних отделах дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

2. Изучить спектр микобиоты нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

3. Изучить варианты микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии.

4. Определить факторы риска развития микотических поражений нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

5. Определить значение выявления условно-патогенных грибов в нижних отделах дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

6. Разработать алгоритм диагностики микотических инфекций нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

Научная новизна и значимость работы. Впервые проведено обследование пациентов отделений интенсивной терапии, направленное на выявление микотических поражений органов дыхания. Изучен спектр микобиоты нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии, выявлены его характерные особенности. Изучены варианты микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии. Выявлено, что основной формой микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии

является колонизация слизистой оболочки нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами, в то время как инвазивные формы микозов легких встречаются редко. Изучены факторы риска развития микотических поражений нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии. Показано, что наличие эндотрахеальной интубационной трубки оказывает существенное влияние на развитие колонизации слизистой оболочки нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами. Установлено, что выявление мицелиальных микромицетов свидетельствует о риске развития инвазивного микоза легких. Результаты работы позволили определить значение выявления условно-патогенных грибов в нижних отделах дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

Практическая значимость работы. На основании результатов исследования показана целесообразность проведения, микологического исследования промывной жидкости, бронхов у больных в отделениях интенсивной терапии. Разработан алгоритм диагностики микотических поражений органов дыхания у данной категории больных, который позволяет на ранних стадиях выявлять инвазивные микозы органов дыхания и своевременно начинать лечение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных в отделениях интенсивной терапии в промывной жидкости бронхов с высокой частотой выявляются условно-патогенные грибы.

2. В спектре микобиоты нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии преобладают грибы Candida spp., мицелиальные микромицеты встречаются реже.

3. Основной формой микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии является колонизация слизистой оболочки нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами. Фактором риска развития микотической колонизации нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии является наличие эндотрахеальной интубационной трубки.

4. Выявление мицелиальных грибов в промывной жидкости бронхов у больных в отделениях интенсивной терапии может свидетельствовать об инвазивном микозе легких.

Участие автора в получении результатов. Автор самостоятельно осуществлял подбор больных, планируемых для исследования, проводил фибробронхоскопическое исследование с забором промывной жидкости бронхов. Участвовал в проведении микологических исследований. Проводил наблюдение за пациентами в динамике. Выполнял статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Апробация результатов и внедрение результатов в практику. Результаты исследования доложены на Ш научно-практической конференции по медицинской микологии (Кашкинских чтениях) в 2000 году, по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и интенсивной терапии Ленинградской областной клинической больницы, а также в учебный процесс кафедр клинической микологии, аллергологии и иммунологии и анестезиологии и реаниматологии с курсом детской анестезиологии ГОУ ДПО СПб МАПО.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 31 отечественный и 155 иностранных источников. Текст иллюстрирован 12 таблицами и 14 рисунками, представлено два клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа носила клинический характер, исследование проводили на базе Городской больницы святой преподобномученицы Елизаветы, 442-го Окружного военного клинического госпиталя, Центральной медико-санитарной части №122.

Обследовано 210 больных, из них 160 (основная группа) - в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и 50 больных (группа сравнения) -в терапевтических и пульмонологических отделениях. Критерием отбора служило наличие воспалительных изменений в бронхах, инфильтративных изменений в легких. Больных с нейтропенией, иммуносупрессией, онкологической патологией в исследование не включали.

Возраст обследованных в основной группе варьировал от 16 до 67 лет (медиана - 47,0). В основной группе обследованных преобладали мужчины -117 человек (74%). У 53 больных (33%) имела место травма головы, у 42 (26%) - множественная травма, 34 пациента (21%) находились в ОРИТ по поводу пневмонии, осложненной острой дыхательной недостаточностью, 13 больных (8%) - после операций на органах брюшной полости (холецистэктомия, аппендэктомия), у 9 больных (6%) поводом к госпитализации в ОРИТ послужило развитие цереброваскулярного инсульта, у 6 (4%) - острого бактериального сепсиса, у 3 (2%) - другие заболевания. Подавляющему числу больных - 146 (91%) в день исследования или незадолго до проведения исследования проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Необходимость проведения ИВЛ была вызвана отсутствием или недостаточностью самостоятельного дыхания после проведения наркоза или по причине основного заболевания. Длительность проведения ИВЛ составила от 1 до 34 суток. Средняя продолжительность ИВЛ - 5,4+1 суток. У 82 пациентов (51%) при рентгенологическом исследовании была выявлена инфильтрация легочной ткани. Лихорадку выше 38°С в течение 2-х недель до начала

исследования отмечали у 120 больных (75%). Антибактериальные препараты широкого спектра действия получали 132 больных (83%), из них 34 (26%) - три и более препарата. Средняя продолжительность антибактериальной терапии составила 6 суток. Операции под наркозом в течение 2-ух недель до начала обследования проводили 94 больным (59%), из них 5 больных (5%) перенесли и абдоминальное, и нейрохирургическое вмешательства. Из всех случаев хирургических вмешательств 78% операций носили срочный и экстренный характер, 22% - были выполнены в плановом порядке. Глюкокортикостероидную терапию малыми дозами препаратов получали 25 больных (16%) с целью вазопрессорной поддержки при гипотонии и для купирования бронхоспастического синдрома у больных с астматическим статусом.

Из 160 пациентов основной группы у 63 (39%) наступил летальный исход.

В группе сравнения возраст 50 обследованных больных варьировал от 16 до 62 лет (медиана - 44,0). В этой группе также преобладали мужчины - 45 человек, что составило 90%. Группу в основном составили пациенты с острыми воспалительными заболеваниями нижних дыхательных путей: пневмония - у 35 больных (70%), острый бронхит - у 9 (18%), острый абсцесс легкого - у 1 больного (2%). У 5 больных (10%) патологии органов дыхания выявлено не было, им проводили диагностическую бронхоскопию. Лихорадку выше 38°С в течение 2-х недель до начала исследования отмечали у 38 обследованных этой группы (76%). Лечение антибиотиками широкого спектра действия проводили 45 пациентам группы сравнения (90%), средняя продолжительность лечения составила 7 суток.

Необходимо отметить, что ни один больной основной группы и группы сравнения не получал антифунгальные препараты. Статистически достоверных различий по демографическим показателям между обследованными группами не было.

Общеклинические методы исследования включали клинические и биохимические анализы крови, рентгенографию и компьютерную томографию легких, а также фибробронхоскопию (фибробронхоскоп BF30 фирмы «Olympus»). У пациентов с самостоятельным дыханием аппарат вводился трансназально, у больных с искусственной вентиляцией легких - через интубационную или трахеостомическую трубку с использованием коннектора фирмы «Портекс». Перед проведением процедуры проводили местную анестезию лидокаином. Во время проведения процедуры больным на ИВЛ подавали 100% кислород, на всем протяжении фибробронхоскопии следили за напряжением кислорода в артериальной крови с помощью пульс-оксиметрии. После визуальной оценки состояния слизистой оболочки трахеи и бронхов дистальный конец эндоскопа устанавливали в зоне пневмонии (согласно данным рентгенографии) у места деления на сегментарные ветви или в просвете сегментарного бронха, чаще задне-базального сегмента нижней доли. Через аппарат в просвет бронха дважды инсталлировали по 20 мл подогретого физиологического раствора и производили аспирацию жидкости через канал эндоскопа в стерильный пластмассовый контейнер. Промывную жидкость центрифугировали 15-20 минут со скоростью 1000 оборотов в минуту в условиях комнатной температуры. Из полученного осадка готовили мазки и окрашивали их калькофлюором белым, по методу Романовского-Гимза и Циль-Нильсона, гематоксилином-эозином и PAS-методом (окраска Шифф-йодной кислотой). Микроскопию осадка производили при увеличении 1:80 и с масляной иммерсией при увеличении 1:900. При микроскопии оценивали морфологические особенности возбудителя, его тинкториальную характеристику, отношение к клеткам хозяина, наличие фагоцитоза, ответной воспалительной реакции, наличие сопутствующей микробиоты. При посеве патологического материала использовали плотную питательную среду Сабуро, при идентификации культур использовали также дифференциальную среду Чапека и рисовый агар.

Количество дрожжеподобных культур рассчитывали на 1 мл патологического материала, при этом учитывали также разведение во время бронхоскопии. При идентификации дрожжеподобных культур использовали чистые первичные 48-часовые культуры или вторичные 24-часовые культуры. При этом использовали культурально-морфологические и биохимические критерии: характер роста культур, микроморфологию культур, образование ростовых трубок, выявление хламидоспор, тип филаментации, ферментативную активность. При дифференциальном определении культур Candida species использовали тестовые системы «Fongiscreen», «Auxacolor» или API 20 С AUX и API Candida.

При исследовании центрифугата на мицелиальные грибы его засевали на плотную среду Сабуро с добавлением смеси антибиотиков стрептомицина и пенициллина в пропорции 100 ед/мл среды для подавления роста бактериальной биоты. Посев в объеме 0,1 мл производили в двух повторениях, учитывая различные температурные режимы выращивания мицелиальных грибов (+37°С и +28°С). Время инкубации составляло 4-5 суток. После инкубации при обнаружении спороношения определяли культуру гриба. При отсутствии спороношения культуру пересевали на дифференциальную среду Чапека для родового и, по возможности, видового определения.

При постановке диагноза использовали критерии диагностики инвазивных микозов, разработанных Европейской организацией по изучению и лечению рака и Микологической исследовательской группой Национального института аллергии и инфекционных болезней США (Ascioglu S. et al., 2002). Выявление грибов в ПЖБ при посеве или микроскопии при отсутствии признаков инвазии расценивали как микотическую колонизацию нижних отделов дыхательных путей.

В случае смерти больных проводили исследование аутопсийного материала. Из образцов легочной ткани готовили парафиновые и криостатные срезы с окраской гематоксилином и эозином, PAS-реакцией. Микроскопию производили при увеличении 1:200 и 1:400.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.11). В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных выполняли: расчет элементарных статистик (средние значения, ошибки средних и др.), построение и визуальный анализ графиков и диаграмм разброса данных, сравнение изучаемых показателей в основной и контрольной группах в соответствии с целями и задачами исследования, а также проверку статистических гипотез на основе непараметрических методов с

поправкой Йетса, критерия Фишера, Манна-Уитни). Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

При фибробронхоскопическом исследовании у подавляющего большинства больных обследованных групп были выявлены признаки эндобронхита (в основной группе - у 94% больных, в группе сравнения - у 90% больных, р>0,05). Сравнительный анализ данных визуальной оценки слизистой бронхов показал, что в обеих группах преобладала картина катарального эндобронхита - 42% и 54% соответственно. У больных в ОРИТ достоверно чаще выявляли признаки гнойного эндобронхита - в 27%, в то время как в группе сравнения - только в 2% (р<0,05). Еще одной особенностью явилось то, что при выявлении признаков микотической колонизации нижних отделов дыхательных путей у больных в ОРИТ достоверно чаще наблюдали явления гнойного эндобронхита (р<0,05). Признаки атрофии слизистой оболочки бронхов, выявленные в 7% случаев у больных ОРИТ, не оказывали достоверного влияния на повышенную колонизацию грибов (р>0,05).

Сравнительный анализ результатов микроскопии ПЖБ показал существенные различия между больными обследованных групп. Нами выявлено, что у больных в ОРИТ вегетирующие элементы грибов (почкующиеся дрожжевые клетки, псевдомицелий, мицелий) обнаруживаются

достоверно чаще, чем в группе сравнения (38% и 6% соответственно, р<0,О5). Это свидетельствует о повышенной колонизации условно--патогенных грибов в просвете бронхов и на поверхности слизистой оболочки бронхов у больных в ОРИТ.

При культуральном исследовании ПЖБ рост грибов в обеих группах наблюдали с практически равной частотой - в основной группе в 77,5% случаев, в группе сравнения- в 78%. При этом среди полученных микромицетов в обеих группах преобладали дрожжевые грибы. У больных ОРИТ рост дрожжевых грибов получили в 71% случаев, в группе сравнения - в 73% случаев. Достоверных различий по этим показателям выявлено не было. Хотя в спектре дрожжевых грибов в обеих группах доминирующим видом был гриб Candida albicam (66% и 64%), видовой состав этих грибов в группе больных ОРИТ имел существенные отличия. Мы обнаружили, что у этой категории больных достоверно чаще наблюдается рост грибов Candida krusei и Trichosporon spp. (табл.1). Известно, что эти штаммы, как правило, устойчивы к действию азольных антимикотиков, широко используемых в настоящее время, что следует учитывать при выборе антифунгального препарата.

При посеве ПЖБ рост клинически значимых мицелиальных грибов мы наблюдали у 9% больных в ОРИТ. У 4% больных был выявлен рост Aspergillus spp., у 4% - Fusarium spp. и у 1% - Mucor spp. (табл.2). В группе сравнения случаев роста этих грибов не было.

Таблица 1.

Спектр дрожжевых грибов, полученных при исследовании промывной жидкости бронхов у больных в обследованных группах.

№ Вид гриба ОРИТ, частота в % Группа сравнения, частота в %

1. Candida albicans 66 64

2. Candida tropicalis 2,2 2,7

3. Candida krusei 1,3 0*

4. Candida kefyr 0,5 2

5. Trichosporon spp. 1 0*

6. Candida parapsilosis 0 4

7. Всего 71 72,7

*Р<0,05

Таблица 2.

Спектр мицелиальных грибов, полученных при исследовании промывной жидкости бронхов у больных в обследованных группах.

№ Вид гриба ОРИТ, Группа сравнения,

частота в % частота в %

1. Fusarium spp. 4 0*

2. Aspergillus spp. 4 0*

3. Mucor spp. 1 0*

4. Всего 9 0

*Р<0,05

Выявленные особенности спектра условно-патогенных грибов у больных в ОРИТ представляются нам весьма интересными. Во-первых, более частое выявление мицелиальных грибов в ПЖБ больных в ОРИТ может отражать большую вероятность попадания конидий этих грибов из воздуха в нижние

I5

отделы дыхательных путей в условиях отделений интенсивной терапии за счет проведения диагностических и лечебных процедур, в первую очередь, ИВЛ. Во-вторых, выявленные у больных основной группы грибы Mucor spp., Aspergillus spp., Fusarium spp. являются потенциальными возбудителями инвазивных микозов легких. Следовательно, вероятность развития инвазивных микозов, вызванных этими грибами, у больных в ОРИТ может быть выше, чем у пациентов группы сравнения. Кроме того, мы выявили, что мицелиальные грибы достоверно чаще выявляются у умерших больных, нежели у выживших (табл.3). Это позволяет нам считать выявление грибов Mucor spp., Aspergillus spp., Fusarium spp. неблагоприятным прогностическим признаком и расценивать этот факт как показание к проведению дополнительного обследования для исключения инвазивного микоза.

Таблица 3.

Частота выявления условно-патогенных грибов у выживших и умерших больных в ОРИТ.

№ Группа больных Частота выявления дрожжевых грибов, % Частота выявления мицелиальных грибов, %

1. умершие (п=63) 79 15

2. выжившие (п=97) 77 4*

*Р<0,05

У 35 умерших больных нам удалось провести гистологическое исследование. При гистологическом исследовании легочной ткани, полученной от умерших больных признаки микотической инвазии легочной ткани (а также головного мозга) грибом Aspergillus spp., были выявлены в одном случае, что составило 0,6% от общего числа обследованных больных.

Для определения факторов риска развития микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии мы использовали метод регрессионного анализа. Мы не выявили достоверно зависимости показателя частоты микотической колонизации нижних отделов дыхательных путей от возраста, сопутствующих заболеваний, тяжести состояния, длительности пребывания в ОРИТ, приема антибактериальных препаратов, длительности антибактериальной терапии, приема глюкокортикостероидных препаратов, нейрохирургических оперативных вмешательств, оперативных вмешательств на органах брюшной полости. Установлено, что наличие эндотрахеальной интубационной трубки достоверно влияло на повышенный рост грибов или на наличие микроскопических признаков микотической колонизации органов дыхания. Эндотрахеальная интубационная трубка, как известно, обходит защитные механизмы верхних дыхательных путей над голосовыми связками, ее присутствие угнетает такие защитные реакции как мукоцилиарный и механический клиренс микроорганизмов. Помимо этого, интубационная трубка при установке и длительном нахождении в дыхательных путях зачастую повреждает целостность поверхностного эпителия, что также может облегчать процесс адгезии грибов на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей, являющийся одним из звеньев патогенеза микотического инфицирования. К тому же, интубационная трубка способствует микроаспирации ротоглоточного секрета, колонизированного микроорганизмами, что является самой распространенной причиной проникновения патогенных микроорганизмов в нижние отделы дыхательных путей у больных в ОРИТ.

Анализ результатов проведенного нами исследования, а также данные литературных источников позволяют говорить о том, что в случае выявления в промывной жидкости бронхов у больных в ОРИТ мицелиальных грибов, таких как Aspergillus spp., Mucor spp., Fusarium spp., являющихся потенциальными возбудителями инвазивных микозов легких, целесообразно проведение дополнительного обследования. Обследование должно включать основные

методы диагностики инвазивных микозов легких: компьютерную томографию (КТ) легких и определение специфического антигена грибов Aspergillus spp. (галактоманнана) в сыворотке крови. Это позволит на ранних этапах выявить признаки инвазии и своевременно начать лечение. При выявлении колонизации нижних отделов дыхательных путей грибами Candida spp. у больных в ОРИТ целесообразно исключить колонизацию этими грибами других открытых систем организма (мочевыделительной, пищеварительной и т.д.). Многолокусная колонизация Candida spp. у больных в ОРИТ при наличии других факторов риска развития инвазивных микозов (длительное пребывание в ОРИТ, перфорация желудочно-кишечного тракта, инфицированный панкреонекроз, полное парентеральное питание, лечение стероидными, иммуносупрессорными препаратами, сахарный диабет и др.) и рефрактерной к антибиотикам лихорадки является поводом к проведению эмпирического лечения системными антимикотическими препаратами.

На основании вышеизложенного материала нами разработан алгоритм диагностики микотических поражений органов дыхания у больных в ОРИТ (рис.1).

1B

ВЫВОДЫ

1. При исследовании промывной жидкости бронхов условно-патогенные грибы выявлены у 78% больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

2. В промывной жидкости бронхов больных отделений интенсивной терапии наиболее часто были определены Candida albicans - 66%, достоверно чаще по сравнению с терапевтическими пациентами были выявлены Candida krusei и Trichosporon spp., а также мицелиальные возбудители инвазивных микозов легких -Fusarium, Aspergillus и Mucor spp. — в 9% случаев.

3. У больных в отделениях интенсивной терапии наиболее часто выявляется колонизация нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами, инвазивные микозы легких встречаются редко — в 0,6% случаев.

4. Наличие - эндотрахеальной интубационной трубки является фактором риска развития микотической колонизации нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

5. Выявление мицелиальных возбудителей инвазивных микозов (Fusarium, Aspergillus и Mucor spp.) в промывной жидкости бронхов может свидетельствовать об инвазивном микозе легких.

6. Диагностика микотических поражений нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии должна включать микроскопическое и культуральное исследование промывной жидкости бронхов. При выявлении мицелиальных возбудителей микозов. (Fusarium, Aspergillus и Mucor spp.) показано дополнительное обследование для исключения инвазивного микоза легких. Практические рекомендации.

1.У больных с воспалительными заболеваниями нижних отделов дыхательных путей, которые находятся на лечении в отделениях интенсивной терапии и получают искусственную вентиляцию легких,

показано проведение микологического исследования промывной жидкости бронхов.

2. Микологическое исследование промывной жидкости бронхов у больных в отделениях интенсивной терапии должно включать микроскопический и культуральный методы с идентификацией выявленных возбудителей.

3. При выявлении дрожжеподобных грибов в промывной жидкости бронхов у больных в ОРИТ показано микологическое исследование других биосубстратов (мочи, кала, раневого отделяемого, крови). Распространенная поверхностная колонизация Candida spp. (двух и более локусов) у больных в ОРИТ при наличии факторов риска развития инвазивных микозов (длительное пребывание в ОРИТ, перфорация желудочно-кишечного тракта, инфицированный панкреонекроз, полное парентеральное питание, лечение стероидными, иммуносупрессорными препаратами, сахарный диабет и др.) и рефрактерной к антибиотикам лихорадки может быть показанием к проведению эмпирической антифунгальной терапии.

4. При выявлении мицелиальных грибов (Aspergillus spp., Mucor spp., Fusarium spp.) в промывной жидкости бронхов у больных в ОРИТ показано проведение дополнительного обследования с целью исключения инвазивного микоза легких (компьютерная томография легких и определение антигена Aspergillus spp. в сыворотке крови).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Белянин В.Л. Случай инвазивного аспергиллеза легких у больной в отделении интенсивной терапии / В.Л.Белянин, Н.Н.Климко, ЕАЕременко, ОАВоробьева, РААравийский // Проблемы медицинской микологии.-1999-Т.1,№3.-С.33-39.

2. Климко Н.Н. Микотические поражения органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии / Н.Н.Климко, З.К.Колб, Е.А.Еременко, ЕАПавлова, И.М.Кончаленкова, ЛАПестова // Тез. докл. 9-го национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 31.10.-03.11.99.-IX2.-C.116.

3. Климко Н.Н. Частота микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии / Н.Н.Климко, С.А.Шляпников, Е.А.Еременко, И.М.Кончаленкова, ЛАПестова, Е.АПавлова // Тез. докл. VI Национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1999.- С.301-302.

4. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез в отделении интенсивной терапии / Н.Н.Климко, В.Л.Белянин, РААравиЙский, Е.АЕременко, О.АВоробьева // Тез. докл. II Российской науч.-практ. конф. с международным участием «Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики». Москва, 07.12.-09.12.99.-С.111-112.

5. Еременко Е.А Проблема микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии / Е.А.Еременко, И.М.Кончаленкова, Л.А.Пестова, ЕАПавлова // Тез. докл. XXVI межвузовской научн.-практ. конф. по проблемам биологии и медицинской паразитологии. -СПб.-1999.-С.72.

6. Klimko N. Examination of mycobiota of low airways in intensive care units patients / N.Klimko, E.Eriomenko, E.Pavlova, A.Bajanov, A.Risev, K.Khrapov, Z.Kolb // Mycosis.-2001.-Vol.44 (suppl.l).-P.37.

7. Еременко Е.А. Микобиота нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии / ЕА Еременко, Н.Н.Климко, СВ. Оболенский, А.В. Рысев, А.И. Горелов, А.А. Бажанов, Е.А Павлова, З.К. Колб // Проблемы медицинской микологии.-2001.-ТЗ, №2.-С.23-27.

8. Еременко Е.А Анализ микобиоты нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии / Е.АЕременко, Е.АПавлова, К.Н.Храпов //Тез. докл. конф. молодых ученых.-СПб.-МАПО.-2001.-С31

9. Eremenko E. Aspergillus fumigatus fungemia due to invasive pulmonary aspergillosis in a patient with AML (M3) / Eremenko E., Klimko N., Perekatova Т., Bogomolova Т., Shneider Т., Zuzgin I., Grach S., Pestova L, Samochvalova M. // Materials of conference "Trends in invasive fungal infections 6", The Hilton Prague, Czeeh Republic, 18-20 October 2001.-P.30

10. Pestova L. Successful treatment of aureobasidium pullulans fungemia in a child with neuroblastoma / L.Pestova, T.Bogomolova, E.Eremenko, N.Klimko, Z.Kolb, M.Belogurova, E.Chavpetzova// Materials of conference "Trends in invasive fungal infections 6", The Hilton Prague, Czeeh Republic, 18-20 October 2001.-P.35.

Тип. "Ивдательский дом СШМА1Ю". Зак. 816. Тираж 100 экз. Подписано в печать 29.03.04г.

1676

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Еременко, Елена Анатольевна

Список сокращений.

Введение. Актуальность проблемы.

Глава 1. Микотические инфекции органов дыхания - актуальная проблема интенсивной терапии. Обзор литературы.

1.1. Роль условно-патогенных грибов в развитии воспалительных заболеваний органов дыхания у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

1.2. Факторы риска развития микотических инфекций органов дыхания в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии.

1.3. Проблемы диагностики микотических поражений органов дыхания.

1.4. Лечение микотических инфекций органов дыхания.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Результаты эндоскопического исследования.

3.2. Результаты микроскопического исследования.

3.3. Результаты культурального исследования.

3.4. Результаты бактериологического исследования.

3.5. Результаты гистологического исследования.

3.6. Анализ факторов риска развития микотических поражений органов дыхания у больных в ОРИТ.

3.7. Описание собственных наблюдений.

3.7.1. Случай 1.

3.7.2. Случай 2.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Микотические поражения органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии"

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост госпитальных микотических инфекций. Например, частота внутрибольничных микозов в США в 80-х годах XX века увеличилась с 2,0 до 3,8/1000 пациентов. При этом частота внутрибольничных пневмоний, вызванных грибами, возросла в 1,5 раза и составила 3,6/10000 [64]. Наиболее частыми возбудителями нозокомиальных микотических инфекций являются условно-патогенные грибы Candida и Aspergillus spp., хотя спектр возбудителей микозов быстро расширяется [8, 12, 40,176,183].

Подобную тенденцию связывают с широким использованием высокодозной цито статической химиотерапии злокачественных новообразований, развитием трансплантологии, применением иммуносупрессоров [16,87,93,114,185]. Важную роль играет и продолжающаяся пандемия инфекции, обусловленной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [17,33]. Указанные больные относятся к группе высокого риска по развитию инвазивных микозов (ИМ), частота возникновения которых может достигать 20% и более [21,43,59,128]. Необходимо отметить, что инвазивные микозы характеризуются тяжестью клинических проявлений и высокой летальностью. Кроме того, их развитие приводит к увеличению сроков госпитализации и к повышению стоимости лечения.

Помимо этого, микотические инфекции могут развиваться и у лиц без существенных нарушений в системе иммунитета [45,109,132,151,166,181]. Из всей популяции больных с внутрибольничными микозами около 50% составляют пациенты в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и отделений интенсивной терапии (ОИТ) для новорожденных [145,148]. Увеличение частоты инвазивных микозов у пациентов без выраженных иммунных дефектов отмечено также в травматологических и ожоговых отделениях [161]. У больных в хирургических отделениях и ОРИТ выполнение оперативных вмешательств и инвазивных процедур (катетеризация центральной вены, мочевого пузыря, интубация трахеи и искусственная вентиляция легких), применение глюкокортикостероидов, массивных доз противобактериальных препаратов широкого спектра действия, профилактика стрессорных язв способствуют снижению естественной резистентности организма и могут приводить к колонизации и инвазии грибов, даже если у пациентов не отмечается снижение числа или нарушение функции иммунокомпетентных клеток [57,67,80]. По разным данным, у больных из этой группы микотическая колонизация может выявляться в среднем у 60% больных этой группы [8,79,107,133,139,149]. Выделение грибов из респираторного тракта больных до появления признаков инвазивного микоза представляет большой интерес, так как в большинстве случаев ИМ легких в преморбидном периоде или на ранней стадии заболевания выявляют микотическую колонизацию респираторного тракта. Однако, как правило, этому не уделяют должного внимания [34,35,38,83]. В связи с этим, диагностика микотических инфекций у больных в ОРИТ часто проводится с опозданием, что оказывает существенное влияние на эффективность лечения и способствует увеличению летальности. С другой стороны, неразумное использование антифунгальной терапии у больных с трахеобронхиальной или орофарингеальной колонизацией небезразлично для здоровья больного, существенно увеличивает стоимость лечения, а также способствует селекции устойчивых к антимикотикам возбудителей микозов [149,157,187].

С учетом этого, многие аспекты данной проблемы требуют изучения с целью разработки эффективных методов профилактики и лечения. На сегодняшний день остается нерешенным целый ряд вопросов. В доступной нам отечественной литературе мы не встретили данных о частоте и клинических вариантах микотических поражений органов дыхания в ОРИТ, спектре возбудителей микозов, а также роли условно-патогенных грибов в патологии органов дыхания у данной категории больных. Кроме того, не разработаны рекомендации по диагностике микотических поражений органов дыхания в условиях ОРИТ.

Цель исследования: изучить микотические поражения органов дыхания и разработать алгоритм ранней диагностики инвазивных микозов у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления условно-патогенных грибов в нижних отделах дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

2. Изучить спектр микобиоты нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

3. Изучить варианты микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии.

4. Определить факторы риска развития микотических поражений нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

5. Определить значение выявления условно-патогенных грибов в нижних отделах дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

6. Разработать алгоритм диагностики микотических инфекций нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

Научная новизна и значимость работы. Впервые проведено обследование пациентов отделений интенсивной терапии, направленное на выявление микотических поражений органов дыхания. Изучен спектр микобиоты нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии, выявлены его характерные особенности. Изучены варианты микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии. Выявлено, что основной формой микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии является колонизация слизистой оболочки нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами, в то время как инвазивные формы микозов легких встречаются редко. Изучены факторы риска развития микотических поражений нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии. Показано, что наличие эндотрахеальной интубационной трубки оказывает существенное влияние на развитие колонизации слизистой оболочки нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами. Установлено, что выявление мицелиальных микромицетов свидетельствует о риске развития инвазивного микоза легких. Результаты работы позволили определить значение выявления условно-патогенных грибов в нижних отделах дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

Практическая значимость работы. На основании результатов исследования показана целесообразность проведения микологического исследования промывной жидкости бронхов у больных в отделениях интенсивной терапии. Разработан алгоритм диагностики микотических поражений органов дыхания у данной категории больных, который позволяет на ранних стадиях выявлять инвазивные микозы органов дыхания и своевременно начинать лечение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных в отделениях интенсивной терапии в промывной жидкости бронхов с высокой частотой выявляются условно-патогенные грибы.

2. В спектре микобиоты нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии преобладают грибы Candida spp., мицелиальные микромицеты встречаются реже.

3. Основной формой микотических поражений органов дыхания у больных в отделениях интенсивной терапии является колонизация слизистой оболочки нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами. Фактором риска развития микотической колонизации нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии является наличие эндотрахеальной интубационной трубки.

4. Выявление мицелиальных грибов в промывной жидкости бронхов у больных в отделениях интенсивной терапии может свидетельствовать об инвазивном микозе легких.

Участие автора в получении результатов. Автор самостоятельно осуществлял подбор больных, планируемых для исследования, проводил фибробронхоскопическое исследование с забором промывной жидкости бронхов. Участвовал в проведении микологических исследований. Проводил наблюдение за пациентами в динамике. Выполнял статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Апробация результатов и внедрение результатов в практику. Результаты исследования доложены на III научно-практической конференции по медицинской микологии (Кашкинских чтениях) в 2000 году, по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и интенсивной терапии Ленинградской областной клинической больницы, а также в учебный процесс кафедр клинической микологии, аллергологии и иммунологии и анестезиологии и реаниматологии с курсом детской анестезиологии ГОУ ДПО СПб МАПО.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 31 отечественный и 155 иностранных источников. Текст иллюстрирован 12 таблицами и 12 рисунками, представлено два клинических примера.

Заключение Диссертация по теме "Микология", Еременко, Елена Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. При исследовании промывной жидкости бронхов условно-патогенные грибы выявлены у 78% больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

2. В промывной жидкости бронхов больных отделений интенсивной терапии наиболее часто были определены Candida albicans - 66%, достоверно чаще по сравнению с терапевтическими пациентами были выявлены Candida krusei и Trichosporon spp., а также мицелиальные возбудители инвазивных микозов легких -Fusarhim, Aspergillus и Mucor spp. - в 9% случаев.

3. У больных в отделениях интенсивной терапии наиболее часто выявляется колонизация нижних отделов дыхательных путей условно-патогенными грибами, инвазивные микозы легких встречаются редко — в 0,6% случаев.

4. Наличие эндотрахеальной интубационной трубки является фактором риска развития микотической колонизации нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии.

5. Выявление мицелиальных возбудителей инвазивных микозов (Fusarium, Aspergillus и Mucor spp.) в промывной жидкости бронхов может свидетельствовать об инвазивном микозе легких.

6. Диагностика микотических поражений нижних отделов дыхательных путей у больных в отделениях интенсивной терапии должна включать микроскопическое и культуральное исследование промывной жидкости бронхов. При выявлении мицелиальных возбудителей микозов (Fusarium, Aspergillus и Mucor spp.) показано дополнительное обследование для исключения инвазивного микоза легких.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с воспалительными заболеваниями нижних отделов дыхательных путей, которые находятся на лечении в отделениях интенсивной терапии и получают искусственную вентиляцию легких, показано проведение микологического исследования промывной жидкости бронхов.

2. Микологическое исследование промывной жидкости бронхов у больных в отделениях интенсивной терапии должно включать микроскопический и культуральный методы с идентификацией выявленных возбудителей.

3. При выявлении дрожжеподобных грибов в промывной жидкости бронхов у больных в ОРИТ показано микологическое исследование других биосубстратов (мочи, кала, раневого отделяемого, крови). Распространенная поверхностная колонизация Candida spp. (двух и более локусов) у больных в ОРИТ при наличии факторов риска развития инвазивных микозов (длительное пребывание в ОРИТ, перфорация желудочно-кишечного тракта, инфицированный панкреонекроз, полное парентеральное питание, лечение стероидными, иммуносупрессорными препаратами, сахарный диабет и др.) и рефрактерной к антибиотикам лихорадки может быть показанием к проведению эмпирической антифунгальной терапии.

4. При выявлении мицелиальных грибов {Aspergillus spp., Mucor spp., Fusarium spp.) в промывной жидкости бронхов у больных в ОРИТ показано проведение дополнительного обследования с целью исключения инвазивного микоза легких (компьютерная томография легких и определение антигена Aspergillus spp. в сыворотке крови).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Еременко, Елена Анатольевна, Санкт-Петербург

1. Аравийский Р.А., Горшкова Г.И. Практикум по медицинской микологии. СПб.-1995.-40 с.

2. Беляевский А.Д., Лангода Н.В., Антипова Е.В. Некоторые вопросы организации диагностики и интенсивной терапии кандидозного сепсиса// Проблемы глубоких микозов, сборник научных трудов. Москва, 1984.-С.50-52.

3. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA -Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: «Филин», 1997.

4. Гельман В.Я. Компьютерный анализ медицинских данных для аспирантов.-Учебное пособие.- СПб.-СПб МАПО.-1999.-58 с.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998.-459 с.

6. Горшкова Г.И., Богомолова Т.С., Чернопятова P.M., Соболев А.В. Микофлора промывных вод бронхов у больных с патологией органов дыхания//Вестн. дерм, и венерологии.-1994.-№2.-С.16-18.

7. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.- Л., 1978, 296 с.

8. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии.- Л., 1990, 168 с.

9. Даниляк И.Г., Плахотная Г.А., Дорожкова И.Р. О распространенности бронхолегочного аспергиллеза в пульмонологическом стационаре// Тер.арх. 1989.-№3.-С.97-100.

10. Блинов Н.П. Candida species и кандидемия. Состояние проблемы. (Обзор)//Проблемы медицинской микологии.-2001 .-Т.З.-№1 .-С.4-16.

11. Блинов Н.П. Медицинская микология к XXI веку в начале третьего тысячелетия//Проблемы медицинской микологии.-2000. Т.2, №4.- С. 6-12.

12. Керимов Ф.Х. Аспергиллез легких: (клинико-эксперим.исслед.): Автореф.дис.д-ра мед.наук//ВНИИ пульмонологии.-Л., 1988.-33 с.

13. Климко Н.Н., Васильева Н.В., Блинов Н.П., Антонов В.Б., Разнатовский К.И., Родионов А.Н., Аравийский Р.А., Шевяков М.А., Мирзабалаева А.К., Колб З.К. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов // СП6.-2000.-24 с.

14. Климко Н.Н., Митрофанов B.C., Перекатова Т.Н., Соболев А.В., Колб З.К., Зуева Е.В. Инвазивный аспергиллез у больных гемобластозами: описание шести случаев//Проблемы медицинской микологии.- 1999.-Т.1, №1.-С.32-39.

15. Кубась В.Г., Чайка Н.А. Кандидоз и СПИД//Спб.-1992.-48 с.

16. Мальколм Д. Ричардсон, Кокки М. Руководство по лечению системных MHK030B//Current Medical Literature LTD.-1998.-P.10.

17. Митрофанов B.C. Клинические формы и дифференцированная терапия аспергиллеза легких. Дисс.канд.мед.наук.-СПб.-1999.-175с.

18. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты//Проблемы медицинской микологии.-2001.-Т.З.-№2.-С.6-14.

19. Новик А.А., Климко Н.Н. Диагностика и лечение инфекционных осложнений у гематологических и онкологических больных. -СПб., 1998.-181 с.

20. Реброва Р.Н. Грибки рода Candida при бактериальных инфекциях. М., Медицина, 1979, с.254.

21. Реброва Р.Н. Некоторые аспекты проблемы кандидозной инфекции//Проблемы глубоких микозов, сборник трудов. М., 1984, С.32-37.

22. Ричардсон М.Д., Кокки М. Руководство по лечению системных MHK030B//Current Medical Literature LTD.-1998.-P.10.

23. Ричардсон М.Д., Кокки М.Х. Антифунгальная терапия при недостаточности костного мозга//Проблемы медицинской микологии.-1999.-Т.1.-№2.-С.10-19.

24. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. Пер. с болг. - М., 1968. 420 с.

25. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. -М.: Гэотар, Медицина, 2000, 256 с.

26. Хмельницкий O.K. Гистологическая диагностика поверхностных иглубоких микозов. JL: «Медицина», 1973.-239 с.

27. Хмельницкий O.K. Дифференциальная диагностика кандидоза икандидоносительства// Клин. Медицина.-1987.-№4.- С.142-145.

28. Хмельницкий O.K. Кандидоносительство. Просветочная кандидопатия. Инвазивный кандидоз//Проблемы медицинской микологии.-1999.- Т.1, №1.-С.12-18.

29. Хмельницкий O.K. О кандидозе слизистых оболочек//Архив патологии.-2000.-Т.62.-С.З-10.

30. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях: Лекции для адъюнктов и аспирантов ./Под ред. В.И. Кувакина. Санкт-Петербург, 2000, 140 с.

31. Яробкова Н.Д. Микотические поражения органов дыхания, вызываемые условно-патогенными грибами: (клинич.исслед.):Дис.д-ра мед.наук -Л., 1990.478 с.

32. Aisner J., Schimpff S.C., Wiernik P.H. Treatment of invasive aspergillosis: Relation of early diagnosis and treatment to response//Ann. Intern. Med.-1997.-Vol.86.-P.539-543.

33. Alba D., Gomez-Cerezo J., Cobo J. et al. Invasive pulmonary aspergillosis. Necropsy series//Revista Clinica Espanola.-1995.-Vol.l95,№l.-P.22-25.

34. Anaissie E.J., Hachem R. Lack of activity of amphotericin В in systemic murine fusarial infection//J.Infect.Dis.-1992.-165.-P.l 155-1157.

35. Andriole V.T. Aspergillus infections: problems in diagnosis and treatment//Infect.Agents Dis.-1996.-№5.-P.47-54.

36. Anhalt E., Alvarez J., et al. Candida glabrata meningitis. South Med J.-1986.-Vol.79.-№7.-P.916.

37. Armstong D. Problems in management of opportunistic fungal diseases//Rev. Infect. Dis.-1989.-Vol.2 (suppl.7).-P.1591-1599.

38. Armstrong D. Treatment of opportunistic fungal infections//Clin.Infect.Dis.-1993.-Vol.16.-P.l-9.

39. Arnes R.A., Rogers T.R.F. Control of an outbreak of nosocomial aspergillosis by laminar air-flow isolation//J.Hosp.Inf.-1989.-№14.-P.89-94.

40. Ashan K.J., Hyland R.H., Hutheon M.A., et.al. Invasive aspergillosis in a «healthy» patient//Can.Med.Assoc.J.-1984.-№131.-P.332-335.

41. Athayde J., Shore E.T. Invasive pulmonary aspergillosis presenting as massive hemoptysis in a nonimmunocompromised host//Chest.-1993.-№103(3).-P.960-961.

42. Baddley J.W., Stroud T.P., et al. Invasive mold infections in allogeneic bone transplant recipients//Clin.Infect.Dis.-2001 .-№32.-P. 1319-1324.

43. Baum G.L. The significance of Candida albicans in human sputum//N. Engl. J. Med.-1960.-Vol.263.-P.70-73.

44. Berge S., Leduc D., Rapin J.P., Levy G., Dugenet D. Invasive pulmonary aspergillosis without patent immunosupression//Rev-Med-Interne.-1992.-13/7 (S519).

45. Blum U., Windfuhr M., Buitradotellez C., Sigmund G., Herbst E.W., Langer M. Invasive pulmonary aspergillosis. MRI, CT, and plain radiographic findings and their contribution for early diagnosis//Chest.-1994.-Vol.l06.-№4.-P.l 156-1161.

46. Bodey G.P. The emergence of fungi as major hospital pathogens//J.Hosp.Infect.-1988 .-Vol. 11 ,Suppl. A.-P.411-426.

47. Bodey G.P., Vartivarian S. Aspergillosis//Eur. J. Clin. Microbiol. InfectDis.-1989 May. №8 (5).-P.413-437.

48. Boon A.P., O'Brien D., Adams DH. 10-year rewiew of invasive aspergillosis detected at necropsy//J.Clin.Pathol.-1991.-№44(6).-P.452-454.

49. Boutati E.I., AnaissieE.J. Fusarium, a significant emerging pathogen in patients with hematologic malignancy: ten years' experience at a cancer center and implication for management//Blood.-1997.-№90.-P.999-1008.

50. Bretagne S., Costa J.M., Marmolat-Khuong A. et al. Detection of Aspergillus species DNA in bronchoalveolar lavage samples by competitive PCR//J. Clin. Microbiol.- 1995.-Vol.33 .-№5 .-P. 1164-1168.

51. British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Management of deep Candida infections in surgical and intensive care unit patients//Intensive Care Med.-1994. -Vol.20. -P.522-528.

52. Broaddus C., Dake M.D., Stulbarg M.S., Gamsu G. Bronchoalveolar lavage and transbronchial biopsy for the diagnosis of pulmonary infections in the acquired immunodeficiency syndrome//Ann.Intern.Med.-1985.-Vol. 102.-P.747-752.

53. Brown E., Freedman S., Arbeit R., Come S. Invasive pulmonary aspergillosis in an apparently non-immunocompromised host//Am-J-Med.-1980 Oct.-№69 (4). -P.624-627.

54. Burnie J.P. Developments in the serological diagnosis of opportunistic fungal infections//J. Antimicrob. Chemoter.-1991.-Vol.28 (suppl.A).-P.23-33.

55. Burnie J.P. Invasive mycosis in neutropenic patients. In: Infection and Hematology//Ed. by G.C.Jenkins, J.D.Williams.-Oxford.Butterworth Heinemann.-1994.-P. 130-144.

56. Chastre J., Viau F., Brun P., Pierre J., Dauge C., Bouchama A., Akesbi A., Gibert C. Prospective evaluation of the protected specimen brush for the diagnosis of pulmonary infections in ventilated patients//Am Rev Respir Dis.-1984.-Vol. 130.-P.924-929.

57. Chiner E., Arbona C., Perez D., Escrig V., Garcia Conde J., Marin J. Aspergillosis//An. Med. Interna.-1990.-Vol.7 (6).-P.304-306.

58. Cooper J.A., Weinbaum D.L., Aldrich Т.К., Mandell G.L. Invasive aspergillosis of the lung and pericardium in a non-immunocompromised 33 old man//Am-J-Med.-1981 Nov.-№71 (5). -P.903-907.

59. Craven D.E., Kunches L.M., Lichtenberg D.A., et. al. Nosocomial infections and fatality in medical and surgical intensive care unit patients//Arch Intern Med.-1988.-Vol.l48.-P.1161-1168.

60. D'Silva H., Burke J.F., Cho S.Y. Disseminated aspergillosis in an apparently immunocompetent host//JAMA.-1982.-№248.-P.1495-1497.

61. Dean D.A., Burchard K.W. Fungal infection in surgical patients//Am.J.Surg.-1996.-№171.-P.374-382.

62. Denning D.W. Invasive aspergillosis//Clin.Inf.Dis.-1998.-VoL26.-P.781-805.

63. Denning D.W. Treatment of invasive aspergillosis/Journal of Infection//1994.-Vol.28 (suppl.l).- P.25-29.

64. Denning D.W.& Stevens D.A. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 2121 published cases//Rev.Inf.Dis.-1990.-Vol.l2.-P.l 1471158.

65. Dupont B. Itraconazole therapy in aspergillosis: study in 49 patients//J. Am. Acad.Dermatol.-1990.-Vol.23.-P.607-614.

66. Duthie R., Denning D.W. Aspergillus fimgemia: report of two cases and review//Clin.Infect.Dis.-1995.-Vol.20.-P.598-605.

67. Ewig S., Paar W.D., Pakos E., Schafer H., Tasci S., Marklein G., Luderitz B. Nosocomiale Beatmungspneumonien durch Aspergillus fumigatus bei nicht-immunosupprimierten, nicht-neutropenischen patienten//Pneumologie.-1998.-Vol.52.-№2.-P.85-90.

68. Fagon J.Y., Lavarde V., Novara A., Mahieu G., Stephan F., Buu A., Safar M. Nosocomial Candida infections of the lower respiratory tract in ICU patients (abstract)//Am J Respir Crit Care Med.-1994.-A650.

69. Fisher B.D., Armstrong D., Yu В., Gold J.W. Invasive aspergillosis: progress in early diagnosis and treatment// Am. J. Med.-1981.-Vol.71.-P.571-577.

70. Fisher J.J., Walker D.H. Invasive pulmonary aspergillosis associated with influenza//JAMA. -1979. -№241. -P.1493-1494.

71. Funada H., Misawa Т., Nakao S., Tsutomu S., Hattori K.I. The air crescent sign of invasive pulmonary mucormycosis in acute leukemia//Cancer.-1984.-Vol.53.-P.2721-2723.

72. Gelfaiid M.S. Candidiasis: implication for intensivist and pulmonologists//Semin-Respir-Crit-Care-Med.-199318/3 .-P.225-234.

73. Gerson SL, Talbot GH, Hurwitz S, Strom S, Luck EJ, Cassileth PA. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia//Ann Intern Med.-1984. -№100. -P.345-351.

74. Graybill J.R., Maughall L.W., Charache P., Wallace C.K., Melvin V.B. Nosocomial pneumonia: a continuing major problem//Am Rev Respir Dis.-1973.-Vol.lOS.-P.l 130-1140.

75. Grillot R., Lebeau В., Ambroise-Thomas P. Invasive aspergillosis: management of mycological diagnosis//Pathol.Biol.Paris.-1994.-Vol.42.-№7.-P.675-682.

76. Groll A.H., Shan P.M., Mentzel C., Schneider M., Just-Neubling G., Huebner K. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at universy hospital//J.Infect.-1996.-Vol.33.-P.23-32.

77. Gross PA, Neu HC, Aswapokee P.et al. Deaths from nosocomial infection experience in a university hospital and a community hospital. Am J Med 1980; 68: 219-223.

78. Haley L., McCabe A. A mycological study of 71 autopsies//Am J Clin Path.-1950.-Vol.20.-P.35-42.

79. Haron E, Vartivarian S, Anaissie E, Dekmezian R, Bodey GP. Primary Candida pneumonia: experience at a large cancer center and review of the literature//Medicine (Baltimore). -1993, №72. P.137-142.

80. Haron E., Vartivarian, Masur H., Rosen P.P., Armstrong D. Pulmonary diseases caused by Candida species//Am J Med.- 1977.-Vol.63.-P.914-925.

81. Hay R.J., Clayton Y.M., Goodley J.M. Fungal aerobiology: how, when and where?//J.Hosp.Infection.-1995.-Vol.30(Suppl.).-P.352-357.

82. Herbrecht R., Denning D.W., et al. Open, randomized comparison of voriconazole and amphotericin В followed by other licensed antifungal therapy of invasive aspergillosis (abstract). In: Abstacts of the 41st Intersciense Conference on

83. Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 16-19 December 2001; Chicago, Illinois. Washington, DC: American Society for Microbiology; 2001.-P.378.

84. Horn C.R., Wood N.C., Hughes J.A. Invasive aspergillosis following postinfluenzal pneumonia//British Journal of Diseases of the Chest. -1983.-№77.-P.407-410.

85. Hovenden J.I., Nicklason F., Barnes R.A. Invasive aspergillosis in non-immunocompromised patients//BMJ.-1991.-Vol.302.-P.583-584.

86. Hruban R.H., Meziane M.A., Zerhouni E.A., Wheeler P.S., Dumler J.S., Hutchins G.M. Radiologic-patologic correlation of the CT halo sign in invasive pulmonary aspergillosis//J. Comput. Assist. Tomogr.-1997.-Vol.l 1.-P.534-536.

87. Hughes J.M. Epidemiology and prevention of nosocomial pneumonia. Curr Clin Top Infect Dis 1988; 9: 241-259.

88. Huxley E.J., Viroslav J., Gray W.R., Pierce A.K. Phryngeal aspiration in normal adults and patients with depressed consciousness//Am J Med.-1978.-Vol.64.-P.564-568.

89. Jarvis W.R. Epidemiology of Nosocomial Fungal Infections, with Emphasis on Candida Species// Clinical infectious Diseases. 1995.-№ 20.- P.1526-1530.

90. Jiva T.M., Kallay M.C., Marin M.G., Рое R.H. Simultaneous legionellosis and invasive aspergillosis in an immunocompetent patient treated with corticosteroids//Chest.-1993 Dec.-№ 104(6).-P. 1929-1931.

91. Johanson W.G., Pierce A.K., Sanford J.P., Thomas G.D. Nosocomial respiratory infections with gram-negative bacilli: the significance of colonization of the respiratory tract//Ann Intern Med.-1972.-Vol.77.-P.701-706.

92. Joshi N. A nosocomial pneumonia in the intensive care unit// Clinical infectious Diseases. 1997.-№ 12.-P.196-207.

93. Joshi N., Localio A.R., Hamory B.H. A predictive risk index for nosocomial pneumonia in the intensive care unit//Am J Med.-1992.-Vol.93.-P.135-142.

94. Kahanpaa A. Bronhopulmonary occurence of fungi in adults // Akta Pathol. Microbiol.Scand.Sect.B. -1972.Suppl.227.-P. 128-134

95. Kahn F.W., Jones J.M., England D.M. The role of bronchoalveolar lavage in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis//AmJ.Clin.Pathol.-1986.-Vol.86.-P.518-523.

96. Karam G.H., Griffin F.M. Invasive aspergillosis in nonimmunocompromised, nonneutropenic hosts//Rev. Infect. Б18.-1986.-Уо1.8,№3? P.357-363.

97. Klein N.S., Cunha B.A. New antifungal drugs for pulmonary mycoses//Chest.-1996.-Vol. 110.-P.525-532.

98. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE И: a severity of disease classification system//Crit Care Med.-1985. -Vol.13. -P.818-829.

99. Kontoyiannis D.P., Wessel V.C., et al. Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer center//Clin.Infect.Dis.-2000.-30.-P.851-856.

100. Kozinn P.J., Tashdjian C.L. Candida albicans: Saprofite or pathogen?//JAMA.-1966.-Vol.l98.-P.170-174.

101. Kuhlman J.E., Fishman E.K., Burch P.A., Karp J.E., Zerhouni E.A., Siegelman S.S. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: The contribution of CT to early diagnosis and aggressive management//Chest.-1987.-Vol.92.-P.95-99.

102. Langer M., Mosconi P., Cigara M., Mandell M. Long-term respiratory support and risk of pneumonia in critically ill patients. Am Rev Respir Dis.-1989.- Vol.140.-P.302-305.

103. Lass-Florl C., Salzer G.M., Schmid Т., Rabl W., Ulmer H. Aspergillus species colonization of lung and its influence on the treatment of hard patients//Br.J. Haematol.-1999.-Vol.l04.-№4.-P.745-747.

104. Le Conte P., Blanloeil Y., Germaud P., Morin O., Moreau P.Aspergillose invasive en reanimation//Ann Fr Anesth Reanim.-1995.-Vol.14, №2.-P. 198-208.

105. Levy H., Horak D.A., Tegtmeier B.R., Yokota S.B., Forman S.J. The value of bronchoalveolar lavage and bronchial washings in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis/ZRespir. Med.-1992.-Vol.86.-№3.-P.243-248.

106. Lihartova A., Chung W. Bronhopulmonary moniliasis in the newborn//J Clin Pathol.-1963.-Vol. 16.-P.56-60.

107. Lin S., Schranz J., et al. Aspergillosis: case-fatality rate systemic review of literature//Clin.Infect.Dis.-2001 .-№32.-P.35 8-366

108. Louria D.B., Almy T.P. Susceptibility to infection during experimental alcohol intoxication//Trans.Assoc.Am.Physicians.-1963.-№76.-P. 102-112.

109. M.von Eiff, Roos N., Schulten R., Hesse M., Zuhlsdorf M., J.van de Loo. Pulmonary aspergillosis: early diagnosis improves survival//1995.-Vol.62.-P.341-347.

110. M.W.Pound, R.H.Drew, J.R.Perfect. Recent advances in the epidemiology, prevention, diagnosis, and treatment of fungal pneumonia//Current opinion in infectious diseases.-2002.-№ 15.-P. 183-194.

111. Martino P.,Girmenia C.,et al. Prospective study of Candida colonization, uze of empiric amphotericin В and development of invasive mycosis in neutropenic patients//Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.-1994.-№13.-P.797-804.

112. Masur H, Rosen PP, Armstrong D. Pulmonary disease caused by Candida species// Am J Med.-1997.-№63.-914-925.

113. McNeil M.M., Gerber A.R., McLaughlin D.W. et al. Mannan antigenemia during invasive candidiasis caused by Candida tropicalis//Infect.Dis.J.-1992.-Vol 1,-P.493-496.

114. Mehrad В., Paciocco G., et al. Spectrum of Aspergillus infection in lung transplant recipients: case series and review of Iiterature//Chest.-2001.-№119.-P.169-175.

115. Meyers J.D., Atkinson K. Infections in bone marrow transplantation//Clin.Hematol.-1983 .-№ 12.-P.791 -811.

116. Mitsutake K., Miyazaki Т., et al. Enolase antigen, mannan antigen, Cand-Tec antigen, and beta-glucan in patients with candidemia//J.Clin.Microbiol.-1996.-34.-P.1918-1921.

117. Monlun E., de Blau F., Berton C., Gasser В., Jaeger A., Pauli G. Invasive pulmonary aspergillosis with cerebromeningeal involvment after short-termintravenous corticosteroid therapy in a patient with asthma//Respir- Med.1997 Aug.-№91 (7).-P.435-437.

118. Murayama S.Y., Hanazava R., Yamaguchi H. Genetic diagnosis of aspergillosis//Kekkalcu.-1997.-Vol.72.-№2.-P.83-90.

119. Nakahira M., Saito H., Miyagi T. Left vocal cord paralysis as a primary manifestation of invasive pulmonary aspergillosis in a nonimmunocompromised host// Arch.Otolaiyng.Head.Neck.Surg.-1999.-125 (6).-P.691-693.

120. Nalesnik M.A., Myerowitz R.Z., Jenkins R., Lenkey J., Herbert D. Significance of Aspergillus spp. isolated from respiratory secretions in the diagnosis of invasive pulmonaris aspergillosis//J.Clin.Microbiol.-1980.-Vol.ll.-№4.-P.370-376.

121. Papazian L., Thomas P., Bregeon F., Gaillat F. et al. Biopsie pulmonaire chirurgicale au cours du SDRA. Tolerance et aide a la decision therapeutique//Rean.Urg.-1995 .-Vol.4.-Abst.SP 136.

122. Papin T.A., Grum C.M., Weg J.G. Transbronchial biopsy during mechanical ventilation//Chest.-1986.-Vol.89.-P.168-170.

123. Pegues C.F., Daar E.S., et al. The epidemiology of invasive pulmonary aspergillosis at a large teaching hospital//lnfect.ControlHosp.Epidemiol.-2001.-№22,-P.370-374.

124. Pellinen T.J., Valtonen V.V., Luomanmaki K., Sivonen A., Virtanen K.S. The microbial colonization due to medical devices in intensive care patients with special emphasis on Candida albicans//Ann.Clin.Res.-1983.-Vol.15.-№2.-P.62-65.

125. Pennington JE, Hospital-aquired pneumonia. In Wenzel RP, editor. Prevention and control of nosocomial infections. Baltimore: Williams & Wilkins, 1987:321-324.

126. Pepys J., Riddell R.W., Citron K.M. et al. Clinical and immunologic significance of Aspergillus fumigatus in the sputum // Am. Rev. Respir. Dis.-1959. -Vol.80. -P. 167-180.

127. Perfect J.R., Cox G.M., et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital-based survey of aspergillosis//Clin.Infect.Dis.-2001.-№33.-P.1824-1833.

128. Perfect J.R., Cox G.M., et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species a hospital-based survey of aspergillosis//Clin.Infect.Dis.-2001.-№33.-P.l 8241833.

129. Perfect J.R., Schell W.A. The new fungal opportunists are coming//Clin.Inf.Dis.-1996.-22 (Supl.2).- S112-118.

130. Petri M.G., Konig J., Moecke H.P. et al. Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients//Intensive Care Med.-1997.-Vol.23.-№3.-P.317-325.

131. Pfaller M.A. Epidemiology of fungal infections: current perspectives and future directions//Clinical Infectious Diseases 1995.- №20.- P. 1525.

132. Pfizer Global Research and Development. Voriconazole. Background document for the Antiviral Drug Products Advisory Committee meeting; 4 October 2001.-P. 1-56.

133. Pittet D., Garbino J. Fungal infection in the critically ill//Infect.Dis.-1995.-P.369-380.

134. Pittet D., Monod M., Suter P.M., Frenc E., Auckenthaler R. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients//Ann Surg.-1994.-Vol.220.-№6.-P.751-758.

135. Potente G. CT findings in fungal opportunistic pneumonias: Body and brain involvement//Comput. Med. Imaging. Graph.-1989.- Vol.l3.-P.423-428.

136. Pouchelon E., Murris E.M., Didier A., Rouquet R.M., Carre P., Carre A.M., Leophonte P. Invasive pulmonary aspergillosis in 4 patients with acute decompensation of chronic respiratory insufficiency//Rev- Mal-Respir.-1993 .-№ 10 (4).-P.325-332.

137. Pound M.W., Drew R.H., Perfect J.R. Recent advances in the epidemiology, prevention, diagnosis, and treatment of fungal pneumonia//Current opinion in infectious diseases.-2002.-№ 15 .-P. 183-194.

138. Primack S.L., Hartman Т.Е., Lee K.S. et al. Pulmonary nodules and the CT halo sign//Radiology.-1994.-Vol. 190.-P.513-515.

139. Redline R.W., Redline S.S., et al. Systemic Malassezia furfur infections in patients receiving intralipid therapy//Human.Pathol.-1985.-16.-P.815-822.

140. Rello J., Ausina V., Ricart M., Castella J., Prats G. Impact of previous antimicrobial therapy on the etiology and outcome of ventilator-assotiated pneumonia//Chest.-1993 .-Vol. 104.-P. 123 0-123 5.

141. Rello J., Diaz E. Epidemiology and etiology of fungal infections in the ICU. The management of fungal infection in the ICU//The Liposome company LTD.-1999.-P. 11-22.

142. Rello J., Esandi M.E., Diaz E., Mariscal D., Gallego M., Valles J. The role of Candida spp. Isolated from bronchoscopic samples in nonneutropenic patients//Chest.-1998.-Vol.114-.№1.-P. 146-149.

143. Rex J.H., Walsh T.J., et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Infectious Diseases Society of America//Clin.Infect.Dis.-2000.-30.-P.662-678.

144. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., Gaynes R.P., and NNIS. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States//Crit.Care Med.-1999.-Vol.27.-№5.-P.887-892.

145. Rouby J., Martin de Lassale E.M., Poete P., Nocolas M.H., Bodin L., Jarlier V., Le Charpentier Y., Viars P. Nosocomial bronchopneumonia in the critically ill//Am Rev Respir Dis.-1992.-Vol. 146.-P. 1059-1066.

146. Ruhnke M. Initial diagnosis to differential identification. In: The management of fungal infection in the ICU.-The liposome company LTD.-1999.-P.23-32.

147. Saito H.E., Anaisse E.J., Morice R.C., Dekmezian R., Bodey G.P. Bronhoalveolar lavage in the diagnosis of pulmonary infiltrates in patients with acute leukemia//Chest.-1988.-Vol.94.-P.745-749.

148. Sessa A., Meroni M., Battini G., Pitingolo F., Giordano F., Marks M., Casella P. Nosocomial outbreak of Aspergillus fumigatus infection among patients in a renal unit//Nephrol.Dial.Transplant.-1996.-№ll(7).-P. 1322-1324.

149. Sherertz R., Belani A., Kramer В., et al. Impact of air filtration on nosocomial Aspergillus infections. Unique risk of bone marrow transplant recipients//Am. J.Med.-1987.-Vol.83.-P.709-718.

150. Sidorov J. Aspergillosis in a healthy host//South.Med.J.-1988.-Vol.81.-№5.-P.679.

151. Singh N., Gayowsky Т., Wagener M.M., Marino I.R. Pulmonary infiltrates in liver transplant recipients intensive care unit//Transplantation.-1999.-Vol.27, №67 (8).-P.l 138-1144.

152. Slain D., Rogers P.D., et al. Intravenus itraconazole//Ann.Pharmacoter.-2001.-35.-P.720-729.

153. Sobel J.D. Candida infections in the intensive care unit//Crit Care Clin.-1988.-№4.-P.325-344.

154. Sobel J.D. Practice Guidelines for the treatment of fungal infections//Clinical Infections Disease.- 2000.- № 30.- P. 652-718

155. Solomkin J.S., Flohr A.B., Quie P.G., Simmons R.L. The role of Candida in intraperitoneal infections//Surgery.-1980.-Vol.88.-P.524-530.

156. Sridhar M., Jeffers M., Brankin E., Soucop M. et al. Weese in a heart transplant patient with lymphoma//Postgraduate MedJ.-1995.-Vol.71.-№836.-P.375-377.

157. Stevens R.M., Teres D., Skillman J.J., Feingold D.S. Pneumonia in an intensive care unit. Arch Intern Med 1974; 134: 106-111.

158. Stover D.E., Zaman M.B., Hajdu S.I., Lange M., Gold J., Armstrong D. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of diffuse pulmonary infiltrates in the immunocompromised host//Ann.Intern.Med.- 1984.-Vol.101.-P.l-7.

159. Sutton D.A., Sanshe S.E., et al. In vitro amphotericin В resistance in clinical isolates of Aspergillus terreus, with a head-to-head comparison to voriconazole//J.Clin.Microbiol.//1999.-№37.-P.2343-2345.

160. Taschdjian C.L., Konzinn P. J., Toni E.F. Opportunistic yeast infection with special reference to Candidiasis//Ann N.Y.Acad.Sci.-1970.-Vol.l74.-P.606.

161. Tollemar J., Andersson S., Ringden О., Ту den G. A retrospective clinical comparison between antifungal treatment with liposomal amphotericin В (AmBisome) in and conventional amphotericin В in transplant recipients//Mycoses.-1992.-Vol.35.-P.215-220.

162. Torres A., Aznar R., Gatell J.M., Jimenez P., Gonzalez J., Ferrer A., Celis R., Rodriguez-Roisin R. Incidence, risk, and prognosis factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients//Am Rev Respir Dis.-1990.Vol.l42.-P.523-528.

163. Vennewald I., Seebacher C., Roitzsch E. Autopsy findings in patients with repeated demonstration of Candida glabrata //Mycoses.-1997.-Vol.40 Suppl.l.-P97-103.

164. Verweij P.E., Dompeling E.C. et al. A case of invasive aspergillosis in two patients with chronic obstructive disease //Infection.-1997.-Vol.25, №2.-P.86-90.

165. Vincent J.L., Bihari D.J, Suter P.M., Hajo A. Bruining, White J., Nicolas-Chanoin M.E., Wolff M., Spencer R.C., Hemmer M. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe//JAMA, Aug 23\30 -Vol. 274, №8, P.639-644.

166. Walsh T.J., Dixon D.M. Nosocomial aspergillosis: Environmental microbiology? Hospital epidemiology? Diagnosis and treatment//Eur.J.Epidemiol.-1989.-Vol.5.-№2.-P. 131-142.

167. Weiner M.H., Yount W.J. Mannan antigenemia in the diagnosis of invasive Candida infections//J.Clin.Invest.-1976.-Vol.5 8.-P. 1045-1054.

168. Williams D.M., Krick J.A. Pulmonary infections in compromised host//Am Rev Respir Dis.-1976.- Vol.114.-P.359-394.

169. Yu V.L., Muder R.R., Poorsattar A. Significance of isolation of Aspergillus from the respiratory tract in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Results from a three-year prospective study//Am.J.Med.-1986.-Vol.81.-№2.-P.249-254.