Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Механизмы формирования вторичных иммунодефицитов у детей на Севере

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Механизмы формирования вторичных иммунодефицитов у детей на Севере"

На правах рукописи

СЕРГЕЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ У ДЕТЕЙ НА СЕВЕРЕ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Архангельск - 2006

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Валерий Валентинович Лупачев; кандидат биологических наук, доцент Галина Владимировна Симонова

Ведущая организация: Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится « » 2006 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 212.191.01 при Поморском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 163045, Архангельск, ул. Бадигина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан а/уселл2006)

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Н.В. Афанасенкова

SA

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Уровень заболеваемости у детей на Севере в значительной степени превышает таковой у лиц, проживающих в более благоприятных климатических условиях (на 5-16% в зависимости от нозологии). Возрастное формирование иммунной системы у детей отстает на 2-4 года в зависимости от географической широты места жительства и взаимосвязано с торможением развития ряда других жизнеобеспечивающих систем (JT.K. Добродеева, Л.П. Жилина, 2004).

Основной причиной повышенного уровня часто и длительно болеющих детей являются дефекты иммунной защиты и формирование различных вариантов иммунодефицитов.

Сведения об уровне и распространенности иммунодефицитов у практически здоровых детей единичны. Частота распространенности вторичных иммунодефиците? у детей, проживающих на Севере, велика; формирование их проходит на фоне лимфопролиферации и сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза (Л.К. Добродеева, 2003; Л.С. Щеголева, 2005). Напряжение фона иммунного гомеостаза задерживает возрастное формирование иммунной системы у детей и неизвестно, как это отражается на окончательном формировании иммунной защиты. Существует много вопросов о половых различиях становления иммунитета у детей. Фактически нет сведений о возможной взаимосвязи формирования иммунодефицитных состояний у детей и их родителей. Выявление совпадений иммунодефицитов у детей и их родителей может создать представление о генетической обусловленности восприимчивости к действию иммунодепрессивных факторов. И если указанные факты будут выявлены, проблема взаимосвязей первичных и вторичных иммунодефицитов может быть решаема изучением относительного вклада наследственных факторов и индукторных воздействий в формирование вторичных иммунодефицитных состояний (A.A. Ярилин, 1999г.).

Научные публикации, касающиеся исследований компенсаторных механизмов регуляции иммунного гомеостаза у практически здоровых людей, немногочисленны и часто носят предположительный характер. Изучение приспособительных, компенсаторных реакций и условий их реализации дает важную информацию о возможностях иммунной защиты в различных ситуациях, о пределах этих возможностей в разграничении нормы и патологии.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить механизмы формирования вторичных иммунодефицитов у детей на Севере и обосновать необходимость лечебно-профилактических мероприятий для их профилактики.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1.Сравнить частоту дефектов иммунной защиты у детей и подростков в возрасте 8-16 лет, родившихся и проживающих на Севере.

2.Выявить особенности иммунологической реактивности в зависимости от пола. _

•»ОС НАЦИи., • БИБЛИОТ!./'

3.Изучить соотношение дефицитов иммунной системы у детей и их родителей.

4.Выявить механизмы компенсации дефектов иммунной защиты.

5.Установить механизмы эффективности иммунокоррекции альгинатом кальция водорослевого происхождения.

Положения, выносимые на защиту. 1. На Севере распространены вторичные иммунодефицита у практически здоровых детей; в подростковом возрасте увеличивается риск развития иммунодефицитных состояний. 2. Формирование дефицита содержания в крови Т-клеток (СБЗ*) и дефицита фагоцитарной активности у детей в большинстве случаев совпадает с таковыми у матерей; наличие дефицита фагоцитарной защиты у обоих родителей увеличивает риск появления его у ребенка. 3. Выявлены половые различия в формировании вторичных иммунодефицитов у детей: для девочек выше риск нарушения регуляции реагинового механизма и аутоантителообразования; у мальчиков чаще формируется дефицит нейтрофилов, фагоцитарной активности и Т-клеток.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что в подростковом возрасте, по сравнению с периодом второго детства, резко снижается активность фагоцитов, сорбционная способность эпителия слизистых и эффективность компенсаторно-приспособительного увеличения интенсивности данных реакций.

Показано, что дефицит активности фагоцитов может бьггь компенсирован повышением сорбционной способности эпителия слизистых оболочек.

Впервые выявлено, что дефициты содержания в крови фенотипа СБЗ+ и активных фагоцитов у матери практически полностью совпадает с таковыми у детей. Установлено, что предрасположенность к избирательному дефициту аутосенсибилизации и активизации реагинового механизма иммунитета у детей не взаимосвязана с таковой у родителей.

Научно-практическая значимость исследования. Показана распространенность вторичных иммунодефицитов у детей, родившихся и проживающих постоянно на Севере. Выявлен период риска формирования иммунодефицитов у подростков. Показана необходимость профилактики иммунодефицитов у детей на Севере; обоснована эффективность иммунокоррекции. Установленные в работе иммунологические параметры, пределы содержания активированных клеток, иммуноглобулинов могут быть использованы в качестве региональных нормативов оценки резистентности и для лабораторного скрининга донозологических состояний.

Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах физиологии, фармакологии и курсах переподготовки врачей факультета последипломного образования.

Результаты исследования используются врачами медицинской компании «Биокор» при проведении дифференциальной диагностики заболеваний и в качестве критерия эффективности лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 12.09.2005 г.).

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск) в соответствии с планом НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

Апробация работы и публикации. Основные положения работы представлены на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» - «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2005); IV Молодежной научной конференции Института физиологии Коми НЦ Уро РАН «Физиология человека и животных: от эксперемента к клинической практике» (Сыктывкар, 2005); V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); I Съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005); международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005); Второй Международной научно-практической конференции «Морские прибрежные экосистемы: водоросли, беспозвоночные и продукты их переработки» (Архангельск, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследований и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 10 рисунками. Библиография включает 225 источников, из них 122 отечественных авторов и 103 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы материалы иммунологического обследования, проведённого в период 2003-2004 годов на базе медицинской компании «Биокор» по программе администрации Архангельской области «Профилактика вторичных экологически зависимых иммунодефицитов у детей, проживающих в населенных пунктах Архангельской области с высокой степенью воздействия природных и антропогенных факторов»; руководитель программы д.м.н., профессор Л.К. Добродеева. Диссертация выполнена в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН г. Архангельска.

Проанализированы результаты иммунологического обследования 298 детей в возрасте 8-16 лет, отдыхающих на летних детских площадках (июнь) при школах № 3, 7, 12 г. Архангельска, п.Кегостров. Среди данной группы обследуемых детей 152 девочки и 146 мальчиков. Все дети имели I—II группы здоровья по результатам комплексного медицинского обследования педиатрами и анализа их медицинской документации. Проведен сравнительный анализ состояния иммунитета у 200 детей в возрасте 8-12 лет и их родителей в возрасте 31-45 лет.

Обследуемых разделили на детей и подростков согласно схеме возрастной периодизации развития человека, учитывающей анатомические, физиологические, социальные факторы, которая была принята на

VII конференции по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии (1965). Согласно предложенной классификации данную группу можно разделить на два возрастных периода: период второго детства и подростковый период. В период второго детства вошли девочки 8-11 лет и мальчики 8-12 лет; в подростковый период - девочки 12-15 лет и мальчики 13-16 лет. Исследовали отделяемое слизистых зева, носа, мочу, кал; при обследовании семей кровь брали из локтевой вены.

Выделение мононуклеаров из периферической крови проводили по методу A. Boyum (1976). Комплекс иммунологического исследования крови включал определение гемограммы, фагоцитоза, содержания фенотипов лимфоцитов CD3+, CD4+, CD7+, CD8+, CD16+, CD22+, CD25+, HLADR+, CD71+, иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgE), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), аутоантител к двухспиральной ДНК (ds-DNA). Для фенотипирования лимфоцитов использовали непрямую иммунопероксидазную реакцию с применением моноклональных антител (НПЦ «МедБиоСпектр» г. Москва).

Количественное определение сывороточных IgA и IgM проводили методом радиальной иммунодиффузии (Manchini C.V. et al., 1965). Методом «конкурентного» иммуноферментного анализа (ИФА) изучали концентрацию общего IgE с использованием набора «Dr. Fooke» (Германия) и аутоантител к ds-DNA с использованием набора «Bio Rad» (США). Учет результатов проводили на спектрофотометре «MULTISKAN MS» фирмы LABSYSTEMS (Финляндия). Фагоцитарную активность нейтрофилов и концентрации ЦИК определяли с помощью тест-набора «Реакомплекс» (г. Чита).

Результаты исследования обработаны статистически с определением средних величин и представлены как средняя арифметическая ± ошибка средней (М+ш), достоверность различий оценивали с помощью t - критерия Стъюдента. Статистическая достоверность присваивалась при значении р<0,05. Корреляции между показателями выявлены с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена с определением коэффициента корреляции (г) и оценкой его достоверности. Использовался пакет компьютерной программы «Microsoft Excel MX» и «Statistica 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Иммунная система у ребенка, проживающего в неблагоприятной климатической обстановке недостаточно эффективна. На Севере постоянно в течение 30 последних лет регистрируется превышение уровня заболеваемости детей и подростков по сравнению с данными в среднем по России. Обследование детей дают основания полагать, что основной причиной отставания возрастного развития, частых и длительно протекающих болезней является формирование различных вариантов вторичного иммунодефицита. Структура заболеваемости детей свидетельствует о недостаточной эффективности защиты по месту входных ворот. Инициация иммунной защиты

обеспечивается сорбционной способностью эпителия слизистых оболочек, активностью местных 1{>А, фагоцитозом по месту внедрения возбудителя.

Известно, что на Севере наиболее распространены дефицит 1&А с частотой выявления в период окончания возрастного формирования иммунной системы у детей до 17,5%. Установлено, что у детей, родившихся на Севере, наблюдается торможение возрастного формирования иммунной системы на 2-4 года, одним из критериев которого является дефицит содержания секреторных иммуноглобулинов. Нами установлено, что в период полового созревания, когда иммунная система должна быть уже сформирована, наблюдается статистически достоверное частота регистрации указанного дефекта иммунной защиты (32,43±0,82%; р<0,01) (рис. 1). Подобная ситуация касается сорбционной способности эпителия (79,51 ±0,87%; р<0,05) и активности фагоцитоза (55,48±0,88%; р<0,01).

да,14

Дефицит Дефицит «1дА Дефицит фагоцитарной сорбционной

защиты активности

Рис. 1. Частота регистрации иммунодефицитов у детей.

Полученные данные свидетельствуют о том, что именно в период полового созревания создаются условия риска формирования вторичных иммунодефицитных состояний. Дефицит сорбционной активности

эпителия слизистых и фагоцитарной защиты обусловливают риск беззащитности входных ворот инфекции и повышенных уровней заболеваемости органов дыхания, пищеварения и выделения. Дефицит фагоцитарной защиты, кроме того, создает условия для снижения активности последующих иммунных реакций, в том числе на стандартную антигенную нагрузку.

Среди обследованных детей широко распространен дефицит содержания 1§А в крови (35,61 ±0,79%) (рис. 2). Вторым по частоте дефектом иммунной защиты у детей является дефицит содержания активных Т-клеток (фенотип СДЗ+) (31,04±0,81%) в крови. Довольно часто регистрируется лимфоцитоз с признаками лимфопролиферации и повышение содержания в крови СБ7+ и СЭ10+ (38,52±0,76%). Дефицит фагоцитарной защиты составляет 23,64±1,39% и касается недостатка активных фагоцитов. Повышенные концентрации

циркулирующих иммунных комплексов в крови наблюдаются у 21,03±1,37%, во всех случаях совпадающие с дефицитом фагоцитарной защиты. Более чем у половины обследуемых детей наблюдается нейтропения (62,34±0,79%).

Установлены различия структуры дефектов системы иммунитета в зависимости от пола обследуемых детей: у девочек выше частота регистрации аномально высоких уровней и аутоантител (р<0,05-0,01); среди мальчиков чаще дефициты содержания Т-клеток, нейтрофилов, % активных фагоцитов

Рис.2. Частота регистрации иммунодефицитов иммунной защиты у девочек и

мальчиков.

Совпадение дефектов иммунной защиты у родителей и детей выявлено относительно дефекта фагоцитарной защиты, содержания Т-клеток и не проявилось в отношении дефицита Дефицит фагоцитарной защиты у детей в 92,31 ±0,89% (г=0,79) совпадает с наличием его у матери и только в 17,94±2,1% (г=0,21) с регистрацией такового у отца; во всех случаях недостаточности фагоцитарной защиты у матери и отца данный дефект выявляется и у ребенка. Дефицит содержания Т-клеток у детей сочетается с таковым у матери в 89,80+0,76% (г=0,75) случаев и в 37,32±0,82% (г=0,29) его наличия у отцов (рис. 3).

Приведенные факты указывают на высокую частоту регистрации дефектов иммунной защиты у детей и явную предрасположенность к их формированию при наличии подобного иммунодефицита у матери. Указанная закономерность определяет, скорее всего, предрасположенность к определенной чувствительности организма к инициирующему иммунный ответ фактору, а также, возможно, влияние и значимость условий жизни в семье на иммунологическую реактивность. Следует, вероятно, думать о степени чувствительности ребенка к тому или иному фактору воздействия на активность фагоцитоза и содержание в крови Т-лимфоцитов, которая более совпадает с таковою у матери.

(Р<0,01).

■девочки ■ мальчики

фагоцитарная защита

аутоантитела

В ребенок Имать Потей Рис.3. Совпадение дефектов иммунной защиты у родителей и детей.

Иная закономерность выявлена относительно содержания реагинов и аутоантител. Фактически никаких взаимосвязей содержания ^Е и аутоантител, а также общего содержания ^А в крови у детей и их родителей не установлено. Учитывая, что экологически неблагоприятные антропогенные факторы в первую очередь обусловливают аутосенсибилизацию и аллергию, можно полагать, что именно эти варианты иммунодепрессивного влияния на иммунологическую реактивность ребенка не взаимосвязаны с дефектами иммунитета у родителей. Это свидетельствует о том, что на эффекторную часть иммунного ответа, по крайней мере, антителообразования, условия жизни оказывают менее существенное влияние.

Наиболее важную роль в уровне и активности иммунного ответа играет период его инициации, т.е. период поступления антигена и продромальный период болезни. Таким образом, дефицит, инициирующих иммунный ответ реакций, совпадает у детей и их матерей.

Учитывая выявленные закономерности, можно сказать, что наиболее важную роль в уровне и активности иммунного ответа играет период его инициации, т.е. период введения вакцины и продромальный период болезни.

Для выявления механизмов компенсации дефектов иммунной защиты у детей был проведен сравнительный анализ результатов изучения фагоцитарного числа в зависимости от активности фагоцитов (табл. 1). Представлены средние уровни фагоцитарного числа в двух сравниваемых группах лиц: с низкой (до 50 %) активностью фагоцитов и с высоким её уровнем (>50%).

Обратная коррелятивная зависимость между этими параметрами подтверждается во всех возрастных группах обследуемых лиц (г=-0,52).

Установлено, что при низком уровне активности фагоцитов увеличивается величина фагоцитарного числа, т.е. возрастает интенсивность захватывающей способности фагоцитов (р<0,01-0,001). Данная закономерность прослеживается при обследовании детей разных возрастных групп;

интенсивность фагоцитоза выше у детей младшей возрастной группы (р<0,01). Компенсаторная реакция развивается у 99,04±5,24 % детей; в подростковом периоде частота компенсаторного увеличения интенсивности фагоцитоза заметно снижается (86,49±3,66 %; р<0,01).

Таблица 1

Сравнительные данные изучения фагоцитарного числа в зависимости от %

активных фагоцитов (М±т)

Группы % активных фагоцитов Фагоцитарное число Компенсация^ % активных фагоцитов Фагоцитарное число

дети 40,22±0,74 24,09±0,71** 99,06 67,39±1,04 12,32±0,58**

подростки 39,08±1,22 18,14±1,33** 86,49 62,43±2,36 11,62±0,75**

все 39,76±0,64 22,09±0,68** 93,04 66,48±0,97 11,97±0,98**

Примечание: **-р<0,01.

Таким образом, дефицит фагоцитарной защиты у лиц, проживающих на Севере, компенсируется повышением интенсивности поглощения фагоцитом; уровень компенсаторного повышения эффективности фагоцитарной защиты велик у детей, более низкие значения регистрируется у подростков.

Широкое распространение дефицита 51{*А, выделяемых в секретах и экскретах, побудило нас изучить возможные механизмы компенсации указанного дефекта иммунной защиты.

Для сравнительного анализа условно разделили результаты исследования на 2 группы: с дефицитом содержания б^А (менее 0,35 мг/л) и нормальным уровнем иммуноглобулинов данного класса (табл. 2).

Известно, что основная роль б^А заключается в связывании антигена по месту его поступления. Комплекс антигена с sIgA не активирует систему комплимента классическим путем, не оказывает опсонизирующего действия и не стимулирует хемотаксис фагоцитов. Следовательно, выявленная нами корреляционная взаимосвязь содержания sIgA и % активных фагоцитов на слизистых (г=-0,44) предполагает компенсацию дефицита sIgA повышением количества активных фагоцитов не за счет хемотаксиса и опсонизации. Наиболее вероятным механизмом стимуляции фагоцитоза при дефиците sIgA является увеличение силы антигенного воздействия микрофлоры слизистой, которая более активно размножается при дефиците содержания секреторных иммуноглобулинов.

Изучение многочисленных корреляционных взаимосвязей э^А и других изучаемых параметров иммунитета позволило установить с большой долей достоверности, что компенсация дефицита местных иммуноглобулинов обеспечивается и сорбционной способностью эпителия слизистых (г=-0,93).

Анализ корреляционных взаимосвязей уровня среднего числа сорбированных микроорганизмов и ряда иммунологических параметров

позволил выявить обратную зависимость уровня сорбционной активности эпителия от % активных фагоцитов (г=-0,49) и содержания б1§А (г=-0,53). Все остальные взаимосвязи были слабыми и выявлялись не постоянно.

Возможно, что увеличение сорбционной способности клеток эпителия компенсирует дефицит фагоцитарной защиты, в том числе недостаточность местной реакции фагоцитоза.

Таблица 2

Сравнительные данные изучения сорбционная активности эпителия

слизистых при дефиците содержания б!^ (М±т)

Группы з1§А<0,35 мг/л Число адсорбированных микроорганизмов з1^>0,35 мг/л Число адсорбированных микроорганизмов

дети 0,33±0,02 35,93±2,48 0,81±0,06 138,34±22,56**

подростки 0,32±0,02 35,77±2,65*** 0,82±0,05 129,45±19,48**

все 0,34±0,01 34,52±3,56** 0,92±0,08 133,89±21,02**

Примечание: **-р<0,01, *»*-р<0,001.

Для того, чтобы убедиться, что сорбционная активность эпителия зависит от активности местного фагоцитоза прибегли к тому же приему разделения полученных результатов в зависимости от уровня активности изучаемого параметра (табл. 3).

В первую группу вошли результаты с уровнем сорбции до 100 бактерий на клетку, во вторую - превышающим 100.

Таблица 3

Соотношение активности местного фагоцитоза и сорбционной

активности эпителия слизистых по среднему числу _адсорбированных микроорганизмов (М±т)_

Группы Число адсорбированных микроорганизмов % активных фагоцитов Число адсорбированных микроорганизмов % активных фагоцитов

дети 34,93±2,35 52,48±1,97** 136,25±21,57 32,86±1.41**

подростки 33,61±2,17 48,87±1,66** 127,34±18,35 32,67±2,00***

все 35,77±2,65 46,63±1,82** 131,79±19,96 36,75±1.40**

Примечание: *»-р<0,01, ***-р<0,001.

Действительно, активность фагоцитов статистически достоверно выше на фоне относительно низкой сорбционной способности клеток эпителия (г=-0,61). Учитывая, что сорбция клетками микроорганизмов снижает их концентрацию в свободном состоянии, резко снижает их активность, метаболизм и размножение, можно считать данную реакцию компенсацией недостаточной

эффективности фагоцитарной защиты. Указанная закономерность выявляется в обеих возрастных группах обследуемых детей: у детей данная компенсаторная реакция регистрируется в 85,22±4,38%; уровень компенсаторной реакции заметно (р<0,01) снижается у подростков (71,29±3,71%).

Наличие высоких концентраций ЦИК, дефицита IgA, дефицита активности фагоцитов, особенно в подростковом периоде, обусловливают необходимость некоторого вмешательства в этот период с целью освобождения организма хотя бы от большого количества ЦИК, обладающих ингибирующим на иммунную систему влиянием. В качестве сорбента был выбран альгинат кальция (1г в день), в виду того, что в подростковом возрасте потребность в кальции возрастает. Кроме того, кальций является индуктором пролиферации, миграции и хемотаксиса, он участвует в активизации системы комплемента по классическому и альтернативному пути, модулирует синтез простагландинов, активирует рецепторную деятельность клеток с увеличением содержания активных CD5+, CD3+, CD22+ и сывороточных иммуноглобулинов (Е. Hutti, G. Zauhar, 1995; R. Wang, 1996; A.B. Кудрин, 2000). Указанный курс иммунокоррекции альгинатом кальция стимулирует фагоцитоз у детей и подростков (в 21,61 и 28,76% случаях соответственно), в меньшей степени влияет на сорбционную активность эпителия (8,95 и 10,52%) и практически не влияет на содержание slgA за указанный период; уровень дефицита slgA сократился у детей с 10 лет и подростков только на 2,13 и 1,66% соответственно.

Широко распространенным дефицитом иммунитета на Севере является функциональная недостаточность тимус-зависимых лимфоцитов, особенно их фенотипов CD3+, CD5+. Увеличение концентраций указанных клеток под влиянием альгината кальция восстанавливает баланс содержания указанных фенотипов до физиологических пределов. Одновременно регистрируется значительное увеличение содержания нормальных киллеров, функцией которых является обеспечение регенерации и защиты от опухолевых клеток. Заслуживает интереса факт снижения концентрации активированных клеток (CD25+, CD71+, HLA DR+) и особенно цитотоксических лимфоцитов (CD8+), обеспечивающих иммунодепрессивное действие (рис. 4).

После курса энтеросорбции альгинатом кальция наблюдали повышение общего количества в крови Т-лимфоцитов CD3+ (с 0,96 до 1,15x109 кл/л), CD5+ (с 1,18 до 1,34х109кл/л), пролиферирующих лимфоцитов (с 0,88 до 0,92x109кл/л), активированных клеток CD25+ с рецепторами к интерлейкину-2 (с 0,91±0,11 до 0,77±0,09х109кл/л), а также B-лимфоцитов CD22+ (с 0,40±0,08 до 0,50±0,07) и естественных киллеров CD16+ (с 0,22±0,03 до 0,53±0,05х109кл/л). Наблюдали также снижение содержания клеток с рецептором к трансферину CD71+ (с 0,77±0,12 до 0,52±0,07х109кл/л), цитотоксических лимфоцитов CD8+ (с 0,81 ±0,13 до 0,3 8±0,05x109кл/л), клеток с рецептором антигенов гистосовместимости второго класса HLA DR+ (с 1,09±0,16 до 0,71±0,09х109кл/л).

СШ+ СЭ5+ С07+ СЭ8+ С016+ С022+ С025+ С071+ Н1.А

0 до иммунокоррекции Ш после иммунокоррекции

Рис.4. Влияние альгината кальция на фенотипы лимфоцитов в крови.

Особенностью иммунологической реактивности северян является повышенное содержание в крови, отражающее напряжение гуморального звена иммунитета. Снижение концентрации и особенно ЦИК под влиянием солей альгиновой кислоты способствует восстановлению микроциркуляции, сорбционной способности и контактного взаимодействия клеток.

Повышение содержания обеспечивающих местную защиту,

регистрировали у 35,84±0,81% (р<0,01) обследуемых с восстановлением баланса содержания 1цМ (рис. 5).

ЕЭ до иммунокоррекции Я после иммунокоррекции

Рис.5. Влияние альгината кальция на содержание иммуноглобулинов и ЦИК в крови.

После проведенной иммунокоррекции статистически достоверно уменьшаются концентрации ^М (с 2,0±0,23 до 1,78±0,36г/л; р<0,05), ЦИК (с 3,53±0,45 до 1,76±0,14г/л; р<0,001); достаточно четко увеличивается содержание ^А в крови (с 0,86 ±0,03до 1,01±0,05г/л; р< 0,05).

Итак, у детей, родившихся и постоянно проживающих на Севере, механизмами формирования вторичных иммунодефицитов являются снижение активности фагоцитов, Т-лимфоцитов, содержания IgA и sIgA, сорбционной способности эпителия и компенсирующих эти дефекты реакций. Особенно резкое снижение уровня указанных процессов происходит в подростковом возрасте. Получены факты о предрасположенности к формированию дефицита инициирующих иммунный ответ реакций у детей, при наличии такового у , матери.' Установлены различия частоты дефицита иммунной защиты в зависимости от пола ребенка. У девочек чаще развиваются нарушения регуляции гуморальных механизмов иммунитета с проявлением аллергии и аутосенсибилизации. У мальчиков чаще формирование дефекта иммунной защиты обусловлено нарушением регуляции активности клеточных механизмов с развитием нейтропений, лимфоцитоза и резко выраженного дефицита фагоцитарной защиты. Выявленная возможность стимуляции механизмов, исправляющих указанные дефекты, может быть положена в основу разработки мероприятий для профилактики вторичных иммунодефицитов у детей, проживающих в северных широтах.

ВЫВОДЫ

1.В подростковый период по сравнению с возрастным периодом второго детства вне зависимости от пола регистрируется снижение эффективности фагоцитарной защиты, сорбционной способности эпителия и концентрации

2.Формирование дефектов иммунной защиты у детей и подростков в возрасте 8-16 лет зависит от пола: у девочек выше риск нарушения регуляции синтеза реагинов (^Е) и аутоантител; у мальчиков чаще дефициты содержания Т-лимфоцитов (СОЗ+), нейтрофилов и активных фагоцитов.

3.Дефициты содержания в крови Т-клеток (СБЗ+) и фагоцитарной защиты у детей совпадают с наличием подобного дефекта у матери.

4.Формирование избирательного дефицита 1§А, риска ^Е-зависимой аллергии и аутосенсибилизации у детей и их родителей не взаимосвязаны.

5.Компенсаторно-приспособительной реакцией при дефиците сорбционной Г способности эпителия слизистых, является увеличение % активных фагоцитов; компенсация дефицита sIgA обеспечивается усилением сорбционной способности эпителия слизистых и активности фагоцитоза. *

6.Установлены механизмы иммуномодулирующего действия альгината кальция, которыми являются увеличение % активных фагоцитов и сорбционной способности эпителия слизистых, повышение содержания в крови Т-клеток, естественных киллеров и ^А.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Снижение эффективности иммунной защиты в подростковом возрасте обусловливает необходимость проведения иммунокоррекции.

2. Установленные в работе пределы содержания активированных иммунокомпетентных клеток и иммуноглобулинов могут быть использованы в качестве региональных нормативов у детей.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ^ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Сергеева Е.В. Торможение возрастного развития иммунной системы системы у детей на Севере / Е.В. Сергеева, A.A. Мамедова, В.А. Штаборов // IX всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге".- СПб., 2005-Журнал "Медицинская иммунология", Т. 7, №2 - С.237.

2.Штаборов В.А. Соотношение общих и местных иммунных реакций / В.А. Штаборов, A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева // IX всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге",- СПб., 2005,- Журнал "Медицинская иммунология", Т. 7, №2 - С.271.

3.Сергеева Е.В. Причины формирования вторичных иммунодефицитов у детей на Севере / Е.В. Сергеева, О.С. Морозова И Аллергология и иммунология. -2005. - Т. 6, № 1.-С. 186.

4.Добродеева Л.К. Механизмы иммуномоделирующих эффектов альгинатов калия и магния / Л.К. Добродеева, О.С. Морозова, Е.В. Сергеева // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 1. - С. 238.

5.Сергеева Е.В. Механизмы формирования вторичных экологически зависимых иммунодефицитов у детей на Севере / Е.В. Сергеева, Л.К. Добродеева, A.A. Мамедова // Научные труды I Съезда физиологов СНГ. - Т. 2,- Сочи, 2005. -С.258.

6.Мамедова A.A. Соотношение реакций общего и местного иммунитета у детей в зависимости от этиологии воспалительного процесса / A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева // Научные труды I Съезда физиологов СНГ. - Т. 2- Сочи, 2005. -С.112.

I 7.Мамедова A.A. Зависимость активности реакций местного иммунитета от

типа антигена инфекционной природы / A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева, Е.А. Меньшикова // Тез. докл. V Сибирского физиол. съезда. - Томск, 2005. -Т. 4, Прил. 1. - С. 99.

8.Иммунологическая реактивность у детей на Севере / Е.В. Сергеева, Е.А. Меньшикова, О.С. Морозова, A.A. Мамедова // Тез. докл. V Сибирского физиол. съезда. — Томск, 2005. - Т. 4, Прил. 1. - С. 168.

9.Меньшикова Е.А. Физиологические механизмы иммунокоррекции нейтральным полисахаридом / Е.А. Меньшикова, A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева // Тез. докл. V Сибирского физиол. съезда. - Томск, 2005.-Т.4,Прил. 1.-С. 99.

Ю.Физиологические механизмы иммунокоррекции нейтральным полисахаридом / Е.А. Меньшикова, О.С. Морозова, Е.В. Сергеева, A.A. Мамедова // Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике: тез. докл. IV Молодеж. науч. конф. Ин-та физиологии Коми НЦ УрО РАН. - Сыктывкар, 2005. - С. 98-100.

11 .Морозова О.С. Физиологические механизмы иммунокоррекции препаратами альгиновой кислоты / О.С. Морозова, Е.А. Меньшикова, Е.В. Сергеева // Тез. докл. V Сибирского физиол. съезда. - Томск, 2005. - Т. 4, Прил. 1. - С. 99.

12.Механизмы иммуномоделирующих эффектов препаратов альгиновой кислоты / Е.В. Сергеева, О.С. Морозова, Е.Б. Корниенко и др. // Морские прибрежные экосистемы: водоросли, беспозвоночные и продукты их переработки: материалы Второй Междунар. науч.-практ. конф. - Архангельск, 2005.-С. 347-350.

13.Влияние полисахаридов ламинарии на иммунологическую реактивность / Д.В. Незговоров, Е.А. Меньшикова, Е.В. Сергеева и др. // Морские прибрежные экосистемы: водоросли, беспозвоночные и продукты их переработки: материалы Второй Междунар. науч.-практ. конф. - Архангельск, 2005.-С. 329-332.

Подписано в печать 05.04.2006. Бумага писчая. Формат 60 х 84 1'16.

_Тираж 100 экз. Объём 1,0 п.л. Заказ № 67_

Отпечатано в издательском центре 111 У 163002, Архангельск, пр. Ломоносова, 6.

AOO¿i fW

843 8

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сергеева, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности иммунного статуса у жителей Европейского Севера.

1.2. Особенности иммунитета у детей.

1.3. Патология иммунной системы.

1.4. Компенсаторные механизмы регуляции иммунного гомеостаза.

1.5. Основные принципы иммунокоррекции.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Краткая характеристика используемых в работе признаков, характеризующих состояние иммунной системы.

2.2. Методы исследования иммунной системы.

2.3. Характеристика препаратов, применяемых для иммунокоррекции.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Состояние иммунологической реактивности у детей на

Севере.

3.2. Иммунные взаимосвязи у детей и их родителей.

3.3. Механизмы компенсации дефектов иммунной защиты.

3.4. Эффективность иммунокоррекции.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизмы формирования вторичных иммунодефицитов у детей на Севере"

Актуальность темы. Уровень заболеваемости у детей на Севере в значительной степени превышает таковой у лиц, проживающих в более благоприятных климатических условиях (на 5-16 % в зависимости от нозологии). Возрастное формирование иммунной системы у детей отстает па 2-4 года в зависимости от географической широты места жительства и взаимосвязано с торможением развития ряда других жизнеобеспечивающих систем [37; 39].

Основной причиной повышенного уровня часто и длительно болеющих детей являются дефекты иммунной защиты и формирование различных вариантов экологически зависимых вторичных иммунодефицитов. Сведения об уровне иммунодефицитов у практически здоровых детей единичны [122]. Частота распространенности вторичных иммунодефицитов у детей, проживающих на Севере, велика; формирование их проходит на фоне повышенного уровня лимфопролиферации и сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза [37; 118]. Напряжение фона иммунного гомеостаза задерживает возрастное формирование иммунной системы у детей и неизвестно, как это отражается на окончательном формировании способности иммунологической защиты. Существует много вопросов о половых различиях становления иммунитета у детей. Фактически нет сведений о возможной взаимосвязи формирования иммунодефицитных состояний у детей и их родителей. Выявление совпадений иммунодефицитов у детей и их родителей создает представление о генетической обусловленности восприимчивости к действию иммунодепрессивных факторов. И если указанные факты будут выявлены, проблема взаимосвязей первичных и вторичных иммунодефицитов в последующем может быть решаема изучением относительного вклада наследственных факторов и индукторных воздействий в формирование иммунодефицитного состояния. Научные публикации, касающиеся исследований компенсаторных механизмов регуляции иммунного гомеостаза у практически здоровых людей, немногочисленны и часто носят предположительный характер. Изучение приспособительных, компенсаторных реакций и условий их реализации дает важную информацию о возможностях иммунной защиты в различных ситуациях, о пределах этих возможностей в разграничении нормы и патологии.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить механизмы формирования вторичных экологически зависимых иммунодефицитов у детей на севере и обосновать необходимость лечебно-профилактических мероприятий для их профилактики. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1.Сравнить частоту дефектов иммунной защиты у детей и подростков в возрасте 8-16 лет, родившихся и проживающих на Севере.

2.Выявить особенности иммунологической реактивности в зависимости от пола.

3.Изучить соотношение дефицитов иммунной системы у детей и их родителей.

4.Выявить механизмы компенсации дефектов иммунной защиты.

5.Установить механизмы эффективности иммунокоррекции альгинатом кальция водорослевого происхождения.

Положения, выносимые на защиту. l.Ha Севере распространены вторичные иммунодефицита у практически здоровых детей; в подростковом возрасте увеличивается риск развития вторичных иммунодефицитных состояний. 2.Формирование дефицита содержания в крови Т-клеток (CD3+) и дефицита фагоцитарной активности у детей в большинстве случаев совпадает с таковыми у матерей; наличие дефицита фагоцитарной защиты у обоих родителей увеличивает риск появления его у ребенка. 3.Выявлены половые различия в формировании вторичных иммунодефицитов у детей: для девочек выше риск нарушения регуляции реагинового механизма и аутоантителообразования; у мальчиков чаще формируется дефицит нейтрофилов, фагоцитарной активности и Т-клеток.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что в подростковом возрасте по сравнению с периодом второго детства резко снижается активность фагоцитов, сорбционная способность эпителия слизистых и эффективность компенсаторно-приспособительного увеличения интенсивности данных реакций.

Показано, что дефицит активности фагоцитов может быть компенсирован повышением адсорбционной способности эпителия слизистых оболочек.

Впервые выявлено, что дефициты содержания в крови фенотипа CD3+ и активных фагоцитов у матери практически полностью совпадает с таковыми у детей. Установлено, что предрасположенность к избирательному дефициту IgA, аутосенсибилизации и активизации реагинового механизма иммунитета у детей не взаимосвязана с таковой у родителей.

Научно-практическая значимость исследования.

Показана распространенность вторичных иммунодефицитов у детей, родившихся и проживающих постоянно на Севере. Выявлен период риска формирования иммунодефицита у подростков. Показана необходимость профилактики экологически зависимых иммунодефицитов у детей на Севере; обоснована эффективность иммунокоррекции. Установленные в работе иммунологические параметры, пределы содержания активированных клеток, иммуноглобулинов, цитокинов могут быть использованы в качестве региональных нормативов оценки резистентности и для лабораторного скрининга донозологических состояний.

Результаты исследования рекомендуются региональным органам здравоохранения для проведения профилактики вторичных экологически-зависимых иммунодефицитов у детей. Материалы диссертации рекомендуются для использования в учебном процессе на кафедрах физиологии, фармакологии и курсах переподготовки врачей факультета последипломного образования.

Результаты исследования используются врачами медицинской компании «Биокор» при проведении дифференциальной диагностики заболеваний и в качестве критерия эффективности лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 12.09.2005 г.).

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск) в соответствии с планом НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

Апробация работы и публикации. Основные положения работы представлены на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» - «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2005); на IV Молодежной научной конференции Института физиологии Коми НЦ Уро РАН «Физиология человека и животных: от эксперемента к клинической практике» (Сыктывкар, 2005); на V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); на I Съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005); на международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005); на Второй Международной научно-практической конференции «Морские прибрежные экосистемы: водоросли, беспозвоночные и продукты их переработки» (Архангельск, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Сергеева, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. В подростковый период по сравнению с возрастным периодом второго детства вне зависимости от пола регистрируется снижение эффективности фагоцитарной защиты, сорбционной способности эпителия и концентрации slgA.

2. Формирование дефектов иммунной защиты у детей и подростков в возрасте 8-16 лет зависит от пола: у девочек выше риск нарушения регуляции синтеза реагинов (IgE) и аутоантител; у мальчиков чаще дефициты содержания Т-лимфоцитов (CD3+), нейтрофилов и активных фагоцитов.

3. Дефициты содержания в крови Т-клеток (CD3+) и фагоцитарной защиты у детей в 92,3 и 89,8% совпадают с наличием подобного дефекта у матери.

4. Формирование избирательного дефицита IgA, риска IgE-зависимой аллергии и аутосенсибилизации у детей и их родителей не взаимосвязаны.

5. Компенсаторно-приспособительной реакцией при дефиците сорбционной способности эпителия слизистых, является увеличение % активных фагоцитов; компенсация дефицита slgA обеспечивается усилением сорбционной способности эпителия слизистых и активности фагоцитоза.

6. Установлены механизмы иммуномодулирующего действия альгината кальция, которыми являются увеличение % активных фагоцитов и сорбционной способности эпителия слизистых, повышение содержания в крови Т-клеток, естественных киллеров и IgA.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Снижение эффективности иммунной защиты в подростковом возрасте обусловливает необходимость проведения иммунокоррекции.

2.Установленные в работе пределы содержания активированных иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов и цитокинов могут быть использованы в качестве региональных нормативов у детей.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сергеева, Елена Владимировна, Архангельск

1. Абдуллаев М.Д. Влияние магнитного поля в сочетании с радиацией на кровь в эксперименте: Материалы III Закавказ. науч. конф. патофизиологов / М.Д. Абдуллаев, С.М. Жданова. Тбилиси, 1972. - С. 24-25.

2. Авцын А.П. Проявление адаптации и дизадаптации у жителей Крайнего Севера / А.П. Авцын, А.Г. Марачев // Физиология человека. 1975. - № 4. - С. 587-600.

3. Адельман Д. Аллергические реакции немедленного типа / Д. Адельман, Сэксон А. // Клиническая иммунология и аллергология. М.: Практика. -2000.-С. 38-63.

4. Анализ показателей иммунитета у здоровых работоспособных жителей Волгоградской области / Антонов Ю.В., Разваляева А.В., Емельянова А.В. и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Том 6. - № 3-5. - С.409.

5. Арнольди И.А. Акклиматизация человека на севере и юге / И.А. Арнольди. М.: Медгиз, 1962. - 72 с.

6. Банникова Р.В. Изменения в характере патологии, выявляемой у народностей Севера / Р.В. Банникова, М.В. Дубченко // Соц.-эколог. пробл. Европ. Севера. Архангельск, 1991. - С. 226-232.

7. Банникова Р.В. О структуре патологии в Архангельской области по материалам обращаемости / Р.В. Банникова, С.В. Цыганов // Актуал. пробл. адаптации и здоровья населения Севера: Тез. докл. юбил. науч. сессии АГМИ. Архангельск, 1991. - С. 74-76.

8. Беклемешев Н.Д. Т-хелпер 2 ключевая клетка противометазойного иммунитета и реакций аллергии немедленного типа / Н.Д. Беклемешев // Иммунология. - 1995. - №5. - С. 4 - 8.

9. Белова J1.A. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов, роль нейтрофилов / JI.A. Белова // Биохимия. 1997. - Т. 62, № 6. -С. 659668.

10. Белых О.А. Содержание IgE в крови пациентов дерматологической клиники / О.А. Белых, Н.К. Левчик // Russian journal of immunology. 2004. -Vol.9, Suppl. 1.- C.102.

11. Бережная H.M. Механизмы формирования аллергических заболеваний и принципы их терапии / Н.М. Бережная //- Киев, 1981. -200 с.

12. Бережная Н.М. В-лимфоциты и патогенез атопических заболеваний / Н.М. Бережная // International jornal on immunorehabilitation. 1997. - №6. -С. 101 - 108.

13. Бобров Н.И. Физиолого-гигиенические аспекты акклиматизации человека на Севере / Н.И. Бобров, С.П. Ломов, В.П. Тихомиров. II Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1979. - 184 с.

14. Бойко Е.Р. Влияние продолжительности светового дня на гормональные и биохимические показатели у человека на Севере / Е.Р. Бойко, А.В. Ткачев // Физиол. журн. 1995. - № 7. - С. 86-92.

15. Васильев Н.В. Адаптация в условиях полярных регионов и состояние системы иммунитета / Н.В. Васильев, Т.Н. Коляда // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1985. - С. 150-187.'

16. Васильев Н.В. Общие предпосылки системы иммунитета на фоне адаптационного процесса / Н.В. Васильев, Т.И. Коляда // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1985. - С. 40-53.

17. Васнева Ж.П. Возрастные особенности систем общего и специфического иммунитета у детей с атопической бронхиальной астмой Поволжского региона // Клиническая лабораторная диагностика . 2003. -№12.-С. 44-46.

18. Векслер Г.И. Изменение иммунологической реактивности организма под влиянием перепадов температуры и окружающего воздуха / Г.И. Векслер // Гигиена труда и профзаболеваний. 1959. -№ 2. - С. 23-27.

19. Вискова НЛО. Индукция синтеза IgE при первичной иммунизации и ответе памяти на растворимые белки / НЛО. Вискова, М.А. Шевченко, Е.В. Свирщевская // Иммунология. 2003. - №4. - С. 227 - 230.

20. Вопросы инфекции, иммунитета и аллергии при острой лучевой болезни / Н.Н. Клемпарская, О.Г. Алексеева, Р.В. Петров, В.Ф. Сосова. М.: Медгиз, 1958.-203 с.

21. Глузман Д.Ф. Иммунопероксидазный метод определения антигенов поверхностных мембран нормальных и лейкозных клеток с использованием моноклональных антител / Д.Ф. Глузман // Эксперим. онкология. 1988. -№ 6. - С. 46-49.

22. Гончаренко Е.Н. Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности

23. Е.Н. Гончаренко, Ю.Б. Кудряшов. // М.: Изд-во МГУ, 1980. - 8 с.

24. Грабар П.Н. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П.Н. Грабар // Врачеб. дело. 1960. -№ 1. - С. 1-12.

25. Грабар П.Н. Аутоантитела и иммунологические теории / П.Н. Грабар // Онтогенез. 1975. - Т. 6, № 2. - С. 115-126.

26. Губкина З.Д. Изменение сезонных и суточных колебаний некоторых факторов неспецифического иммунитета у жителей Архангельска / З.Д. Губкина // Медико-биологические проблемы акклиматизации человека на Европейском Севере. Архангельск, 1976. - С. 66.

27. Губкина З.Д. Особенности гормональной регуляции репродуктивной системы у женщин на Севере / З.Д. Губкина, А.В. Ткачёв // Эндокринная система и обмен веществ у женщин на Севере. Сыктывкар, 1992. - С. 45-71.

28. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е / И.С. Гущин // Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2000. - Т.86, №3. - С. 268-279.

29. Гущин И.С. О физиологическом смысле аллергической реакции / И.С. Гущин // Иммунология. 2001. - №3. - С. 16-18.

30. Данишевский P.M. Патология человека и профилактика заболеваний на Севере / P.M. Данишевский. //- М.: Медицина, 1968. 412 с.

31. Деряпа Н.Р. Адаптация человека в полярных районах Земли / Н.Р. Деряпа, И.Ф. Рябинин. II -11.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1977. 295 с.

32. Деряпа Н.Р. Экологические особенности Севера и Крайнего Севера / Н.Р. Деряпа // Экологическая физиология человека. Адаптация человека к различным климатогеографическим условиям. Л., 1980. - С. 7-18.

33. Добродеева Л.К. Грипп и ОРЗ, иммунологическая реактивность коренного и пришлого населения Севера Европейской территории СССР: Дис. . д-ра мед. наук / Л.К. Добродеева. //-Архангельск, 1989. 280 с.

34. Добродеева Л.К. Иммунологическое районирование / Л.К. Добродеева. // Сыктывкар, 2001. - 110 с.

35. Добродеева JI.К. Иммунологическое районирование Архангельской области / JI.K. Добродеева. // — Архангельск, 1997. 68 с.

36. Добродеева JI.K. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области. / JT.K. Добродеева, Л.П. Жилина // -Екатеринбург: УрО РАН, 2004. 228 с.

37. Добродеева Л.К. Аутоантитела у практически здоровых людей / Л.К. Добродеева Л.К., Г.А. Суслонова // Иммунология. 1990. - №2. - С. 52 - 55.

38. Добродеева Л.К. Иммунологические особенности у работающих на Шпицберген / Л.К Добродеева , А.В. Ткачев, Е.В. Типисова, С.Л. Кашутин // Рос. акушер, журн. 1997.-Т.87, №1-2.- С.111-132.

39. Добродеева Л.К. Экологическая зависимость иммунологической реактивности / Л.К. Добродеева // Сыктывкар, 1995. - 22 с. (Науч. докл. / Коми науч. центр УрО РАН; Вып. 336).

40. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. / В.Т. Долгих // II. Новгород: Издательство НГМА, 1998. - 208 с.

41. Жаворонков А.А. Иммунные функции трансферрина / А.А. Жаворонков, А.В. Кудрин // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т.44., №2.-С. 40-43.

42. Железнякова Г.Ф. Роль иммуноглобулинов и цитокинов в патогенезе вирусных гепатитов у подростков / Г.Ф. Железнякова, Л.Г. Горячева, И.В. Шилова // Russian journal of immunology. -2004. Vol. 9, Suppl. 1. - C. 188.

43. Жилина Л.П. Результаты исследования иммунного статуса больных злокачественными новообразованиями и обследования населения Архангельска на онкомаркеры / Л.П. Жилина, Т.Ф. Насонова, О.С. Бубнова // Аллергология и иммунология. 2004 . - Т.5, №1. - С. 103.

44. Змушко Е.И. Клиническая иммунология. / Е.И. Змушко, Е.С. Белозёров, Ю.А. Митин // СПб: Питер, 2001.- 576 с.

45. Изменение основных показателей иммунограммы у больных нестабильной стенокардией под влиянием экстракорпоральнойгемокоррекции / И.В. Логачева, Л.А. Лещинский, И.Р. Гайсин и др. // 2-й Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. — М., 2004. С. 166.

46. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергии / Н.И. Ильина, А.В. Богова // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - №2. - С. 4 — 9.

47. Иммунологическая реактивность и сердце / Л.К. Добродеева, О.А. Миролюбова, И.И. Чернов, А.Н. Шонбин. // Сыктывкар: Коми науч. центр УрО РАН, 2002.-264 с.

48. Казначеев В.П. Проблема адаптации человека / В.П. Казначеев,

49. B.М. Стригин. // Новосибирск, 1978. - 56 с.

50. Калинина Н.М. Иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей / Н.М. Калинина, А.В. Папая, Ю.В. Пешехонова // Медицинская иммунология. 2001 . - Т.З, №2. - С. 163.

51. Кандрор И.С. Очерки по физиологии и гигиене человека на Крайнем Севере / И.С. Кандрор. М.: Медицина, 1968. - 280 с.

52. Кандрор И.С. Ультрафиолетовое излучение / И.С. Кандрор. М., 1958. - 176 с.

53. Карзакова Л.М. Особенности иммунного статуса жителей Чувашии как результата влияния эколого-биогеохимическихских факторов / Л.М. Карзакова, Л.В. Борисова, О.М. Мучукова // Russian Journal of Immunology. -2004.-9.-C.201.

54. Каспаз-зависимая цитотоксичность ДНК-аутоантител / Л.П. Сащенко,

55. C.В. Хайдуков, А.В. Козырь и др. // Докл. АН. 2001.- Т. 380, № 1. - С. 9-15.

56. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция / Г.А. Невинский, Т.Г. Канышкова, Д.В. Семенов, В.Н. Бунева // Вестн. РАМН. 2001. - № 2. - С. 38-45.

57. Каталитические антитела при иммунопатологии / А.Г. Габибов, Н.А. Пономаренко, И.И. Воробьев и др. // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. — С. 30.

58. Каталитические аутоантитела и их место в патогенезе рассеянного склероза / С.В. Сучков, В.К. Мисиков, Е.В. Пантелеева и др. // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. - С. 200-201.

59. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

60. Кирдей JI.E. Особенности иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой / J1.E. Кирдей, Е.Г. Кирдей // Медицинская иммунология. 2001 . -Т.З, №2. - С. 163.

61. Клемпарская Н.Н. Нормальные антитела как радиозащитные факторы / Н.Н. Клемпарская, Г.А. Шальнова. //- М.: Атомиздат, 1978. 136 с.

62. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. А.В. Караулова.-М.: Медицинское информационное агенство, 2002.-651 с.

63. Коган Г.Я. Проблема распространений инфекций на Севере / Г.Я. Коган // Проблемы эпидемиологии и микробиологии. М., 1969. - Ч. I. -С. 68.

64. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

65. Козырев О.А. Параметрическая количественная оценка функционального состояния организма / О.А. Козырев // Современные проблемы информатизации: Тезисы докл. IV Междунар. электрон, науч. конф. Воронеж, 1999.-С. 151-152.

66. Крючков Н.А. Патогенез атопической аллергической реакции // Аллергология и иммунология. 2004 . - Т.5, №1. - С. 53.

67. Куяров А.А. Иммунологическаая и аллергическая реактивность у детей бактерионосителей S. Aureus в условиях урбанизированного Севера / А.А. Куяров, Н.И. Матвеева, Г.Н. Куярова и др.// Аллергология и иммунология. -2004 .-Т.5, №1.-С. 155.

68. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). / К.А. Лебедев, И.Д. Понякин М.: Медицинская книга, 2003. - 443 с.

69. Лямперт И.М. Этиология, иммунология и иммунопатология ревматизма / И.М. Лямперт. М.: Медицина, 1972. - 264 с.

70. Макинодан Т. Иммунология и старение / Т. Макинодан, Э. Юнис. М.: Мир, 1980.-277 с.

71. Манько В.М. Разработка и внедрение системы комплексного иммунологического мониторинга за персоналом объектов по уничтожению ядерного оружия / В.М. Манько, И.В. Орадовская, Л.В. Лусс и др. // Иммунология. 2000. - №1. - С.49 - 56.

72. Марачев А.Г. Морфофункциональные основы адаптации и патологии легких, сердца и красной крови человека в условиях Крайнего Севера: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Г. Марачев. М., 1980. - 60 с.

73. Меньшиков Ю.Ф. Здоровье населения Кольского Севера. / Ю.Ф. Меньшиков Мурманск, 1970. - 56 с.

74. Метлицкий Л.В. Фитоалексины / Л.В. Метлицкий, О.Л. Озерецковская. -М.: Наука, 1973.- 176 с.

75. Миррахимов М.М. Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях / М.М. Миррахимов, Н.В. Васильев, М.И. Китаев. Фрунзе, 1985. - 273 с.

76. Митропольский А.Н. Изменение периферической крови у здоровых мужчин в различных климатогеографических условиях / А.Н. Митропольский, Н.Н. Коцобинский, Р.К. Калуженко // Лаб. дело. 1975. -№ 9. - С. 11-13.

77. Монаенков A.M. Иммунологическая реактивность организма и тип нервной системы / A.M. Монаенков. М.: Медицина, 1970. - 271 с.

78. Московская Н.Б. Оценка значимости индивидуальной магнитной чувствительности в характеристике иммунного и гормонального статуса:

79. Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Б. Московская. Архангельск, 1994. -21с.

80. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. / Д.К. Новиков Витебск, 1999.- 175 с.

81. Новиков Д.К. Гранулоцитопосредованные реакции: роль в иммунопатологии / Новиков Д.К., Новиков П.Д., Новикова В.И. // Аллергология и иммунология. 2004 . - Т.5, №1. - С. 53.

82. Нуклеосомы и аутоантитела / С.М. Иванова, Н.Н. Вейко, Н.О. Шубаева и др. // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. - С. 95.

83. О возможных механизмах нарушения развития нервной системы ребенка при диабетической фетопатии / А.Б. Полетаев, Н.К. Вабищевич, Б.Б. Гнеденко и др. // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. -№ 3. - С. 31-36.

84. Одинцова Г.С. Динамика функциональной активности лейкоцитов у приезжих в процессе акклиматизации в Заполярье: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С. Одинцова. Л., 1986. - 20 с.

85. Определение субпопуляций нормальных и злокачественных трансформированных лимфоцитов в мазках крови с использованием моноклональных антител / И.В. Абраменко, Д.Ф. Глузман, С.П. Сидоренко и др. // Эксперим. онкология. 1988. - № 2. - С. 43-46.

86. Панин JI.E. Энергетические аспекты адаптации / J1.E. Панин. Л.: Медицина, 1978.- 192 с.

87. Петрова Т.И. Эпидемиологические и клинико-иммунологические особенности заболеваний у детей в Чувашии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2002 . - Т.6, №5. - С. 27.

88. Полетаев А.Б. Регуляторная метасистема / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. М., 2002. - 168 с.

89. Полетаев А.Б. Регуляторные аутоантитела / А.Б. Полетаев // Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск, 1995. -С. 37-47.

90. Поляк А.И. Роль иммунопатологических механизмов в формировании рожистого воспаления // International jornal on immunorehabilitation. 1997. -№6.-С. 139- 142.

91. Потапов В.Н. Некоторые особенности иммунного статуса жителей Приморья // Вестн. Дальневосточного отделения РАН. 1992. - №3-4. -С.39-43.

92. Просекова Е.В. Выявление интерферона у в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2001 . - Т.З, №2. - С. 170.

93. Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области: Информ. материалы / Сост. и отв. ред. JI.K. Добродеева. Архангельск, 2005. - 52 с.

94. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000.-592 с.

95. Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза атеросклероза / В.З. Ланкин, A.M. Вихерт, А.К. Тихазе и др. // Вопр. мед. химии. 1989. -№ 3. - С. 18-24.

96. Рощевский М.П. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере / М.П. Рощевский. Сыктывкар, 1994. - 152 с.

97. Руководство по медицинской географии / Под ред. А.А. Келлера и др. -СПб.: Гиппократ, 1993. 351 с.

98. Сапов И.А. Неспецифические механизмы адаптации человека / И.А. Сапов, B.C. Новиков. Л.: Наука, 1984. - 145 с.

99. Сепиашвили Р.А. Физиологическая роль гистамина в регуляции функций клеток иммунной системы // Российский физиологический журнал им. Сеченова. том 90. - № 8. - 2004. - С. 106.

100. Сидоренко Г.И. Актуальные проблемы изучения воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения / Г.И. Сидоренко, Г.И. Румянцева, С.М. Новиков // Гигиена и санитария. 1998. - № 4. — С. 3-8.

101. Сидоров П.И. Медико-экологические проблемы Архангельской области / П.И. Сидоров, C.J1. Совершаева, B.C. Кузнецов // Новая Земля. -М., 1993. Т. 2. - С. 169-174.

102. Смирнов B.C. Иммунодефицитные состояния. / В.С.Смирнов, И.С. Фрейдлин // СПб: Фолиант, 2000. - 568 с.

103. Стефании Д.В. Клиническая иммунология детского возраста. М., 1996.

104. Суханов С.Г. Морфология эндокринной системы человека на Севере // Эндокринная система и обмен веществ на Севере. — Сыктывкар, 1992. — С. 72 104.

105. Ткачев А.В. Гормональные перестройки у человека на Севере / А.В. Ткачев, А.А. Ардашев // Адаптация человека в различных климато-географических и производственных условиях. Новосибирск, 1981. - Т. 1. -С. 139-140.

106. Ткаченко Б.И. Физиологические основы здоровья человека. Санкт-Петербург; Архангельск, Издательский центр СГМУ, 2001. - 728 с.

107. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин // СПб.: Наука, 2000. - с. 231.

108. Усынин М. В. Физиологические особенности иммунного статуса беременных и родильниц в условиях Европейского Севера и прогнозирование некоторых состояний послеродового периода: Автореф. дисс. к.м.н. Архангельск, 1998. - С. 19.

109. Физиологические основы здоровья человека / Под ред. Б.И. Ткаченко.

110. Архангельск; СПб.: Изд-во Север, гос. мед. ун-та, 2001. 727 с.

111. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТТФ "Полисан", 1998. - 111с.

112. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. 1999. - № 1-2. - С. 27-37.

113. Хаитов P.M. Экологическая иммунология. / P.M. Хаитов. ВНИРО, 1995.

114. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии / Н.В. Шабашова. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2002 . - 128с.

115. Шрага М.Х. Внешняя среда и вопросы здоровья населения на Европейском Севере (Архангельский регион) / М.Х. Шрага // Флора Севера европейской части. Архангельск, 1992.-С. 146-151.

116. Шрага М.Х. Факторы малой интенсивности проблемы общественного здоровья / М.Х. Шрага, Г.Н. Дегтева; Под ред. Ю.Р. Теддера. Архангельск: Издат. центр АГМА, 1996. - 123 с.

117. Шубик В.М. Иммунологическая реактивность юных спортсменов / В.М. Шубик, М.Я. Юлевин. М.: Физкультура и спорт, 1982. - 135 с.

118. Шубик В.М. Ядерные взрывы на Новой Земле: Радиац. иммунология Крайнего Севера / В.М. Шубик. СПб.: Б.и., 1998. - 138 с.

119. Щеголева Л.С. Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Л.С. Щеголева. -Архангельск, 1996. 14 с.

120. Щербакова М.Ю. О первичной профилактике атеросклероза у детей группы высокого риска / М.Ю. Щербакова, Г.А. Самсыгина, В.Е. Мурашко // Лечащий врач. 2000. - № 05-06. - С. 16-22.

121. Экспериментальное обоснование метода оценки иммунных и неиммунных реакций по феномену высвобождения SH-соединений небелковых структур / Н.В. Костюшева, В.А. Ратушненко, Л.А. Костюшова,

122. И.И. Бокал // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. -С. 41-42.

123. Ягья Н.С. Здоровье населения Севера / Н.С. Ягья. JL: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1980. -255 с.

124. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина. 1999.-608 с.

125. Abdou N.I. The network in autoimmunity / N.I. Abdou, II. Wall, J.Jr. Clancy // J. Clin. Immunol. 1981. - № 1. - P. 234-245.

126. Aggarwal B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biphys. 1992. - Vol. 292. - P. 335-345.

127. Amaurosis fugax associated with antiphospholipid antibodies / K.B. Digre, F.J. Durean, D.W. Branch et al. // Ann. Neurol. 1989. - Vol. 25. - P. 228-232.

128. Amino N. Changes of serum immunoglobulins IgG, IgA, IgM, and IgE during pregnancy / N. Amino, O. Tanizawa, K. Miyai // Obstet. Gynecol. 1978. -Vol. 52.-P. 415-20.

129. Antiidiotypic antibodies as functional internal images of enziyme-actyve sites / A. Friboulet, L. Izadyar, B. Avail et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. -Vol. 750.-P. 265-270.

130. Apolipoprotein B-bound lipids as a marker for evaluation of low density lipoprotein oxidation in vivo / V.V. Tertov, V.V. Kaplun, S.N. Dvoryantsev, A.N. Orechov // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 214, № 2. -P. 608-613.

131. Artman N.R. The chemical and biological properties of heated and oxidized fats / N.R. Artman // Adv. Lipid Res. 1969. - № 7. - P. 245-330.

132. Bacharier L. Regulation of IgE synthesis the molecular basis and implications for clinical modulation / L. Bacharier L., R. Geha // Allergy Asthma Pric. 1999. - Vol. 20. - P. 1 - 8.

133. Bach J.-F. Are there unique autoantigens triggering autoimmune diseases? / J.-F. Bach, S. Koutouzov, P.M. van Endert // Immunol. Rev. 1998. - Vol. 750. - P. 265-270.

134. Baldacci S. Allergy markers in respiratory epidemiology / S. Baldacci, E. Omenaas, M.P. Oryszyn // Eur. Resp. J. 2001. - Vol. 17. - P. 773 - 790.

135. Barnothy M.F. Biological effects of magnetic fields / M.F. Barnothy // Prog. Biometeorol. 1974. - Vol. 1, № 1 A. - P. 392-399, 677-681.

136. Barrett R.J. Circulatory and vestibular implications of central angiotensin mechanisms in physiological adaptation to weightlessness / R.J. Barrett, M.F. Lokhandwala // Med. Hypotheses. 1981. - Vol. 7, № 12. - P. 1415-1419.

137. Berciano F.A. Serum levels of total IgE in non-allergic children. Influence of genetic and environmental factors / F.A. Berciano, M. Crespo, C.G. Bao // Allergy. 1987. - Vol. 42. - P. 276 - 83.

138. Benn C.S., Jeppesen Aaby Thymus size and head circumference at birth and the development of allergic diseases / C.S. Benn, D.L. Jeppesen, H. Hasselbalch // Clin. Exp. Allergy. 2001. - Vol. 31. - P. 1862 - 6.

139. Berg P.A. Clinical aspects and immunology of chronic active autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis / P.A. Berg // Immun. Infekt. 1982. -Vol. 10, № l.-P. 3-14.

140. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity / D. Steinberg, S. Parthasarathy, Т.Е. Carew et al. // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320, № 14. - P. 915-924.

141. Bloch P. Immunoepidemiology of Dracuncuius medinensis infectons. Antibody responses in relation to infection status // Ann. J. Trop. Med. Hyg. 1998. -Vol. 59.-P. 978-984.

142. Brieva J.A. Involvement of the transferring receptor in the production and NK-inducend suppression of human antibody synthesis / J. A. Brieva, R.FI. Stevens //J. Immunol.- 1984.-Vol. 133, №3.- P. 1288-1292.

143. Brochier J. Anti-la antibodies in the treatment of autoimmune diseases / J. Brochier, J. Clot, J. Sany. Oxford: Academic Press, 1986. - P. 167-193.

144. Bundesen P.G. Immunological use of microwaves / P.G. Bundesen, D.B. Rylatt, C.J. Hillyard // Agen Ltd. 1990. - № 50. - P. 949.

145. Charles A. Immunobiology : the immune system in health and disease. -2001, Garland Publishing.

146. Chio K.S. Inactivation of ribonuclease and other enzymes by peroxidizing lipids and by malonaldehyde / K.S. Chio, Tappel A.L. // Biochemistry. 1969. -Vol. 8, №7. p. 2827-2832.

147. Cleavage of vasoactive intestinal peptide at multiple sites by autoantibodies / S. Paul, S. Mei, B. Mody et al. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 226, № 24. -P. 16128-16134.

148. Coca A.F. On the classification of the phenomena of hypersensitiveness. A study of atopic reagines // J. Immunol. 1923. -. Vol. 8- P. 163-171.

149. Commes T. Human natural killer cells suppress the proliferation of В cells / T. Commes, G. Clofent, M. Jourdan // Immunol. Lett. 1990. - Vol. 24, № 1. -P. 57-61.

150. Comparison between copper-mediated and hypochlorite-mediated modifications of human low density lipoproteins evaluated by protein carbonyl formation / L-J. Yan, J.K. Lodge, M.G. Traber et al. // J. Lipid Res. 1997. -Vol. 38, №35.-P. 992-1001.

151. Cho S.H. Peripheral blood CD4+ and CD8+ T cell type 1 and type 2 cytokine production in atopic asthmatic and normal subjects / S.H. Cho, L.A. Stanciu, T. Begishivili // Clin. Exp. Allergy. 1988. - Vol. 32. - P. 427 - 33.

152. Cruse J.M. Autoimmunity: Basis concepts: systematic and selected organspecific diseases / J.M. Cruse, R.E. Lewis. Basel: Karger, 1985. - 132 p.

153. Davis C.B. Disrupted development of thymocytes expressing a transgenic TCR upon CD4 over expression / C.B. Davis, D.R. Littman // Int. Immunol. -1995.-Vol. 7, № 12.-P. 1977-1986.

154. De Baets M.H. Autoimmunity to cell membrane receptors / M.H. De Baets, B. Vriesman // Surv. Syn. Patol. Res. 1985. - Vol. 4. - P. 185.

155. Debelic M. In vitro test: Immunoglobulins E and G // Mannuale allergologicum. Dustri -Verlag Dr. Karl Feistle, Deisenhofen. - 1996.

156. Disorders of suppressor immunoregulatory cells in the pathogenesis of immunodeficiency and autoimmunity / T.A. Waldmann, P.M. Blaese, S. Broder, R.S. Krakauer. // Ann. Intern. Med. 1978. - Vol. 88, № 2. - P. 226-238.

157. Dzau V.J. Progress in angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure: rationale, mechanisms, and clinical responses / V.J. Dzau, M.A. Creager // Cardiol. Clin. 1989 - Vol. 7, № 1. - P. 119-130.

158. Eber B. Die Bedeutung der Anticardiolipin- Antikorper in der Patogenese von arteriellen und venosen Thrombosen / B. Eber // Acta med. Austriaca. 1990. - Vol. 4. - P. 67-79.

159. Effect of lysophosphatidylcholine on the structure and function of low f density lipoproteins / A.A. Korotaeva, I.B. Cheglakov, A.D. Morozkin et al. //

160. Membr. Cell. Biol. 1997. - Vol. 10, № 5. - P. 521-534.

161. Elastase-type enzymes and their relation to blood lipids in atherosclerotic patients / A. Landi, M. Bihari-Varga, L. Keller et al. // Atherosclerosis. 1992. -Vol. 93, № 1-2.-P. 17-23.

162. Essawy M.A. IgE level in parasitic diseases before and after specific therapy / M.A. Essawy, L.M. Magd, G. Mokhtar // Egypt Soc. Parasitol. 1998. -Vol.19. -P.315-26.xi

163. Expression of major histocompatibility complex class II molecules in rat T-cells / B. Reizis, C. Schramm, I.R. Cohen, F. Мог // Eur. J. Immunol. 1994. -Vol. 24, № 11. - P. 2796-2802.

164. Field C.J. Enhanced metabolism of glucose and glutamine in mesenteric lymph node lymphocytes from spontaneously diabetic BB rats / C.J. Field, G. Wu, E.B. Marliss // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1994. - Vol. 72, № 7. - P. 827-832.Г

165. Frances С. Cutaneous manifestation of Hughes syndrome occurring in the contex of lupus erythamatous / C. Frances, J.C. Piette // Lupus. 1997. -Vol. 6, № 1. - P. 131-144.

166. Fu C.L. Both allergen-specific CD4 and CD8 Type 2 T cells decreased in asthmatic children with immunotherapy // Pediatr. Allergy Immunol. 2003. -Vol.14.-P.284-91.

167. Functional and metabolic differences between elastase-generated fragments of human lipoprotein a. and apolipoprotein[a] / C. Edelstein, J.A. Italia, O. Klezovitch, A.M. Scanu // J. Lipid Res. 1996. - Vol. 37, № 8. - P. 1786-1801.

168. Genetic variation in HTLV-III/LAV over time in patients with AIDS or at risk for AIDS / B.H. Ilahn, G.M. Shaw, M.E. Taylor et al. // Science. 1986. -Vol. 232, №4757. -P. 1548-1553.

169. Granulocyte-angiotensin system. Identification of angiotensinogen as the plasma protein substrate of leukocyte cathepsin G / B.U. Wintroub, L.B. Klickstein, V.J. Dzau, K.W.Watt // Biochemistry. 1984. - Vol. 23, № 2. -P. 227-232.

170. Grundbacher F.J. Levels Immunoglobulin G,M,A and E various ages in allergic and non allergic black and white individuals // J. Allergy Clin. Immunol. -1985.-Vol. 75.-P. 651 -658.

171. Ilahn B.H. Suppression of autoimmune disease with antiidiotypic antibodies: Murine Lupus nephritis as model / B.H. Hahn // Springer Semin. Immunolpath. 1984. - Vol. 7. - P. 12-23.

172. Hamilton R.G. Assessment of human allergic disease. In.: Rich R.R., Fleisher T.A., Shearer W.T., Katzin B.L., Schroeder H.W., editors. Clinical immunology: principles and practice. 2nd ed. London: Mosby; 2001. p. 124.1-14.

173. Hannestad K. Certain rheumatoid factors react with nucleosomes / K. Hannestad, B.D. Stollar// Nature. 1978. - Vol. 275. - P. 671-693.

174. Ilirata F. Presence of autoantibody for hospholypipase inhibitory protein, lipomodulin, in patients with rheumatic diseases / F. Hirata, R. Carmin, C.A. Nelson // Proc. Natl. Acad. USA. 1981. - Vol. 78.-P. 3190-3198.

175. Hollenberg N.K. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system / N.K. Hollenberg, N.D. Fisher, D.A. Price // Hypertension. 1998. -Vol.32, №3.-P. 387-392.

176. Klempner // J. Clin. Invest. Klempner, K.F. Austen, B.U.Wintroub 1982. -Vol. 69, № l.-P. 25-30.

177. In vitro proteolysis of human plasma low density lipoproteins by an elastase released from human blood polymorphonuclear cells / D. Polacek, R.E. Byrne, G.M. Fless, A.M. Scanu // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261, № 5. - P. 20572063.

178. Inverse relationship between circulating oxidized low density lipoprotein (oxLDL) and anti-oxLDL antibody levels in healthy subjects / T. Shoji, Y. Nishizawa, M. Fukumoto et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148, № l.-P. 171-177.

179. Involvement of Faso-ligand and Fas mediated pathway in the cytotoxicity of human natural killer cells / Y. Shimi, S. Oda, Y. Honda, S. Nagata // J. Immunol. -1996.-Vol. 157, №7.-P. 2909-2915.

180. Ishizaka K. Physiochemical properties of reaginic antibody.I.Association of reaginic activity with an immunoglobulin other then gamma A or gamma G globulin // Allergy. 1967. - Vol.13. - P.831-4.

181. Jager I. Autoimmunerkrankungen / I. Jager // Zschr. Ges. Inn. Med. 1975. - Bd. 30. - S. 329-341.

182. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system / N.K. Jerne // Ann. Immunol. (Paris). 1974. - Vol. 125C, № 1-2. - P. 373-389.

183. Justement L.B. CD22 is an accessory signal transduction molecule that regulation B-cell activation via the antigen receptor complex / L.B. Justement, K. Bobbit, H. Susarla // J. Cell. Biochem. 1994. - Suppl. 18d. - P. 374.

184. Klickstein L.B. The granulocyte-angiotensin system. Angiotensin I-converting activity of cathepsin G / L.B. Klickstein, C.E. Kaempfer, B.U.Wintroub Hi. Biol. Chem.- 1982.-Vol. 257, №24.-P. 15042-15046.

185. Klinmann D.M. Idiotype and autoimmunity / D.M. Klinmann, A.D. Steinberg // Arthr. Rheum. 1986. - Vol. 29. - P. 697-714.

186. Laboratory diagnosis of lupus inhibitors: A comparison of the tissue thromboplastin inhibition procedure with a new platelet neutralization procedure / D.A. Triplett, J.T. Brandt, D. Kacxor, J. Schaeffer // Amer. J. Clin. Pathol.1993.-Vol. 79.-P. 678.

187. Landry D.W. Anti-cocaine catalytic antibodies a novel approach to the problem of addiction / D.W. Landry, G.X. Yang // J. Addict. Dis. - 1997. -Vol. 16, № 3. - P. 1-17.

188. Law C.-L. Regulations of lymphocyte activation by the cell-surface modulate CD22 / C.-L. Law, S.P. Sidorenco, E.A. Clark // Immunol. Today.1994. Vol. 15, № 9. - P. 442-449.

189. Levine B. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, L. Mayer // N. Engl. J. Med. 1990. -Vol. 223.-P. 236-241.

190. Lie J.T. Vasculopathy in the antiphospholipid syndrome: thrombosis or vasculitis, or both / J.T. Lie // J. Rheum. 1989. - Vol. 16. - P. 713-715.

191. Lopes-Virella M.F. Modified lipoproteins, cytokines and macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus / M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Ann. Med. 1996. - Vol. 28, № 4. - P. 347-354.

192. Lougheed M. Mechanism of uptake of copper-oxidized low density lipoprotein in macrophages is dependent on its extent of oxidation / M. Lougheed, U.P. Steinbrecher // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 20. - P. 11798-11805.

193. Mackness M.I. HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation / M.I.Mackness, P.N. Durrington // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 115, №2.-P. 243-253.

194. Mai D.K. Idiotypes and autoimmunity / D.K. Mai // Clin. Exp. Immunol.1986.-Vol. 65.-P. 1-12.

195. Murabayashi S. Application of pulsed magnetic field for cellular immunomodulations / S. Murabayashi, K. Fukaya, H. Miyazaki // Mem. Fac. Eng. Hokkaido Univ.- 1993.-Vol. 18, №4.-P. 195.

196. Natural VL-fragment / S. Paul, L. Li, R. Kalaga et al. // J. Biol. Chem. -1995. -Vol. 270, № 25. P. 15257-15261.

197. Porter N.A. Mechanisms of free radical oxidation of unsaturated lipids / N.A. Porter, S.F. Caldwell, K.A. Mills // Lipids. 1995. - Vol. 30, № 4. -P. 277-290.

198. Rabbit and human atherosclerotic lesions contain IgG that recognizes epitopes of oxidized LDL / S. Yla-Herttuala, W. Palinski, S.W. Butler et al. // Arterioscl. Thrombosis. 1994. - Vol. 14, № 1. - P. 32-40.

199. Rapid conversion of angiotensin I to angiotensin II by neutrophil and mast cell proteinases / C.F. Reilly, D.A. Tewksbury, N.M. Schechter, J. Travis // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, № 15. - P. 8619-8922.

200. Rosove M.H. Antiphospholipid thrombosis. Clinical course after first thrombotic events in 70 patients / M.H. Rosove, P.R.C. Brewer // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 117. - P. 303-308.

201. Rote N.S. Antiphospholipid antibodies -. lobsters or red herrings? / N.S. Rote; A. Walter; T.W. Lyden // Amer. J. Reprod. Immunol. 1992. - Vol. 28, № 1.-P. 31-37.

202. Roubey R.A.S. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma-proteins: a new view of Lupus anticoagulants and other "Antriphosphpolipid" autoantibodies / R.A.S. Roubey // Blood. 1994. - Vol. 84, № 9. - P. 2854-2867.

203. Schubert J. Activation of human NK cells by surface bound IgG / J. Schubert, W. Kolans, P. Delany // Immunology. 1988. - Vol. 178, № 1-2. - P. 114-115.

204. Schwartz R.S. Autoimmunity: Experimental and clinical aspects / R.S. Schwartz, N.R. Rose // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1986. - Vol. 475. - P. 19862005.

205. Seligmann M. Origin and nature of autoantibodies / M. Seligmann // Immunology.- 1986.-Vol. 137.-P. 1-15.

206. Senior R.M. Cathepsin G in human mononuclear phagocytes: comparisons between monocytes and U937 monocyte-like cells / R.M. Senior, E.J. Campbell // J. Immunol. 1984. - Vol. 132, № 5. - P. 2547-2551.

207. Sienkiewicz L.J. Biological effects of exposure to nonionising electromagnetic fields and radiation / L.J. Sienkiewicz, R.D. Saunder, C.J. Kowaleczuk//Nat. Radiol. Prot. Board. 1991. -№ 239. - P. 81-101.

208. Silver R.K. Anticardiolipin antibody positive serum enhances endothelial cell platelet-activating factor production / R.K. Silver, L. Adler, A.R. Hickman //Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1991.-Vol. 165, №6.-P. 1748-1752.

209. Suzuki N. Recent advances in abzymes studies / N. Suzuki // J. Biochem. -1994.-Vol. 115.-P. 623-628.

210. Szolosi M. Suermolecular complexes of MHC class I, MHC class II, CD20, and tetraspan molecules (CD53, CD81 and CD82) at the surface of а В cell lonely / M. Szolosi, L. Bene, P. Angelisova // J. Immunol. 1996. - Vol. 157, № 7. -P. 2939-2946.

211. Tanaka H. New types of phase separation behavior during the crystallization process in polymer blends with phase diagram / H. Tanaka, T. Nishi // Phys. Rev. Lett.- 1985.-Vol. 55, № 10.-P. 1102-1105.

212. Tatzber F. Autoantibodies to oxidized low dentistry lipoprotein / F.Tatzber // Free radicals. Lipoprotein oxidation and atherosclerosis. S.I., 1995. - P. 28-35.

213. The primary antiphospholipid syndrome: history, definition, classification and differential diagnosis / R.A. Asherson, R. Cervera, J.C. Piette et al. // The Antiphospholipid Syndrome. Boca Raton, 1996. - P. 3-12.

214. The role of Th-1 to Th-2 shift of cytokine profiles of CD4 helper cells in the pathogenesis of autoimmune and hypercatabolic diseases / A. Hassig, H. Kremer, W.X. Liang, K. Stampfli // Med. Hypotheses. 1998. - Vol. 51, № 1. - P. 59-63.

215. Thyrotropin-receptor and thyroid peroxidase-specific T-cell clones and their cytokine profile in autoimmune thyroid diseases / M.E. Fisfalen, E.M. Palmer, G.A. Van Seventer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 11. -P. 3655-3666.

216. Witztum J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis / J.L. Witztum // Lancet. 1994. - Vol. 344, № 8925. - P. 793-795.

217. Zanetti M. Idiotypic regulation of autoantibody production / M. Zanetti // Immunol. 1986. - Vol. 6. - P. 151-164.

218. Zitnan D.L. Prophile of antinuclear antibodies in progressive systemic sclerosis / D.L. Zitnan, J. Cebecauer, J. Lukac // Hungarian Reumatol. — 1985. -Suppl.-P. 17.

219. Zwaal R.F. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in blood cells / R.F. Zwaal, A.J. Schroit // Blood. 1997. - Vol. 89, №4.-P. 1121-1132.