Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование кинетики эритроидных клеток костного мозга

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование кинетики эритроидных клеток костного мозга"

V Гз

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

"1

Г.';* У-^ СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ИНСТИТУТ БИОФИЗИКИ

На правах рукописи УДК 577.3:612.119

СВИШЕНКО ВИКТОР. ВЛАДИМИРОВИЧ

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ КИНЕТИКИ ЭРИГРОИДНЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО НОЗГА

03.00.02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ днссертацши на союкакие ученое степени доктора ф«эяко-иатеиатычески наук

Красноярск - 1996

Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете

Научный консультант:

Академик Российской Академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор Е.Д. Гольдберг

Официальные оппоненты: Доктор фяз.-мат. наук, профессор Р.Г. Хлейопрос, Доктор физ.-мат. наук, профессор В.И. Быков, Доктор медицинских наук, профессор В.В.- Иванов

Ведущая организация: Институт биофизики, КЗ и МП РФ, г. Косква

Защита состоится " _ " _ 1996 г. в _часов

ва заседании специализированного совета Д 003.45.01 Института биофизики СО РАН по адресу: 660036, Красноярск, 36, Академгородок, Институт биофизики СО РАН.

Автореферат разослан ¿> ¿1/01996 г.

Учены! секретарь специализированного совета доктор техяячест наук

А.П. Шевырногов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальнось.■ Клеточная кинетика - это один из разделов биофизики.,, который й последнее время интенсивно разрабатывается. Наиболее спохдой является, клеточная кинетика в системе г.емо-" дозза. Процесса, происходящие в костноы мозге, чрезвычайно вахны для, обеспечения, кизнедектельности организма. В частности, процессы.,. происходящие при, образовании клеток красной крови. Существует значительное количество патологий., которые возникает благодаря, различным нарушениям в системе гемопаэза. Сами нарушения в, большинстве случаев находят отрахение в клеточной кинетике. Раскрытие механизмов этих нарушений, и, разработка методов, позв,олясщи! яолносты) или частично восстановить систему гемопоэза, - является одной из основннх задач гематологии.

Для решелия. этой, задачи необходимо знать кинетическую картину в, норме и в. соответствупднх патологиях, кинетические процессы, которые ее определяет и кинетические закономерности, которые возникает при, переходе от нормы к тем или иным патологиям. Актуальность данной: работы состоит в той, что она направлена на ре.вдние этих, задач, Использование одних экспериментальных методов не позволяет получить полное представление о клеточной хине-тикдц, ее закономерностях, поэтому в работе используется методы шемитянескага моделирования.

ВН работе строится математическая модеяь клеточной кинетики др.оиз.вдльдой, стадхи дифферевцировки системы гемопоэза, которая, все основные продессы, влиявме на клеточнув кинетику, и,, особеннрети ее протекания. Использование такой модехи позволяет. датЬ[ наиболее полное описание клеточной кинетики и выяснить многие эахов,оцерирсти ее поведения. В частности, решить вопрос

о влиянии на клеточкуо кинетику гибели клеток; выяснить механизмы этого влияния; найти как зависит кинетическая картина от характера самого процесса гибели клеток, от места локализации гибели клеток; выяснить при каков локализации гибели в пуле морфологически распознаваемых клеток гибель наиболее опасна для системы эритролозза и наносит ей наибольший урон; установить границы, аля максимально высоко! коли гибели, при которой ей мохет функционировать система эритропоэза в рехиме хроническое патологии и зависимость этой границы от локализации холи гибели; выяснить механизмы возникновения гиперплазии клеток в костном мозге в стационарных состояниях хронических патологий. На ежиной основе дать интерпретации имешимся данным по неэффективному эрхтропоззу. В частности, найти причины и установить механизм, который позволяет при переходе от нормы к некоторым патологиям увеличиваться гибели клеток в 30 - 43 раз. Определить, будет ли суиественным влияние гибели в норме на клеточную кинетику. Выяснить влияние гибели на митотические индексы, индексы импульсной я непрерывной метки я статиокинетические индексы. Получить численные оценки целого ряда характеристик клеточной кинетики.

Цель и задачи работа. Основное цельи работы является теоретическое изучение закономерностей клеточной кинетики костномозговых эритроидных клеток в норме и патологии.

Для достижения цели предстояло решить следующие задачи: - построить математическув модель кинетики гемопозтических клеток костного мозга, учитываемо все наиболее значимые для клеточяо! кинетики процесса и особенности их протекания;

- ва основе построенной модели получить вырахения для разнообразных характеристик клеточкой . кинетики к провести ана-

■ - 5 -

лкз влияния величавы доли гибели и ее локализации на кинетическую картину в норме и в стационарных состояниях хронических патологий;

- решить различные вопросы, связанные с эффективность!) работы отдельных стадий дифференцировки, где локализована гибель,1 системы эритропоэза и всей системы гемопоэза;

- получать критерии, позволящий отделить достаточно эффективно работатне стационарные состояния клеточной кинетики, в которых система гемопоэза мохет обеспечить приемлемый для су-кествования организма поток клеток в периферическув кровь, от менее эффективных состояние, в которых она мохет находиться лишь определенное время;

- провести анализ кинетических механизмов развития гиперплазии зритроидных клеток костного мозга, влияния на гиперплазии величины и локализации доли гибели и т.д;

- выяснить при какой локализации доли гибели системе гемопоэза наносится наибольший урон;

- найти механизмы, которые позволяет числу клеток, гнбнумх в единицу времени при переходе от нормы к патологии в наблода-емых состояниях эритропоэза, возрастать более чем в 40 раз, I другие механизмы.

Научная новизна н практическая значимость. В работе впервые построена математическая модель произвольной стадии клеточной дифференцировки системы гемопоэза, в которой одновременно учитывается практически все наиболее значимые для клеточвой кинетики процесса к особенности их протекания к достигнут наябохее высокий уровень детализации.

Впервые учтены два механизма гибели клеток. Один, когда гкбнут к разрушаются клетки, ааходякиеся в пронферативном пу-

ле и пуле созревагцих клеток, за счет иммунных механизмов и макрофагов; другой, когда клетки сначала выходят из пролвферативно-го пула и пула созревавмх клеток в пул гибели, а потом гибнут и разрушается.

Впервые в рамках единой »одели получены выражения, позволяете на максимально детализированном уровне описать клеточяув кинетику только пролифернруодих и созревавших клеток; клеток, находятся в пуле гибели, и оИгуо их кинетику. Модель в частном случае позволяет провести оййсъ'ийе клеточной ЧсИКетйки на языке средних значений, зависящих 4t Не зависящих № WUfkeго времени. •

Найден минимальный (базисный) набор характеристик, Используя который M0tH0 получить любые характеристики клеточной кинетики на баяном уровне детализации.

Впервые предложен набор характеристик, возводящий судить об эфф&ктявиости работы произвольной стадии клеточной даффе-ренцИрсвхи и о степени тяжести патологического состояния, связанной с гибельв клеток.

Впервые для определенного типа патологий предлохен критерий, устанавливаний гранты для максимально высокой доли гибели, вря хогорой еще voter произвольно долго функционировать Система эритропоэза в режиме хронической патологии.

Впервые найдены основные закономерности поведения клеточной хшнетикя > стационарных состояниях хронических патологий от величины 1 хокализацих доли гибели. Показано, что часть SYfex заковомерносте'1 «меет место » в нестационарных состояниях.

Впервые строго показано, что важнейшими причинам* возникновения гиперплазии эритроиных хлетох в различных состояниях хронически патологий явятся: компенсаторная реакция со сторо-

ва системы гемопоэза и накопление клеток в пуле гибели.

Впервые напевы основные закономерности поведении гиперплазии, связанные с величиной и характером локализации доли гибели.

Впервые показано, что гибель клеток в норме оказывает существенное влияние на клеточнув кинетику и должна учитываться при проведении численных оценок различных кинетических характеристик.

Предлохеи ряд методов, позво'лящих оценить численные значения различных характеристик, связанных с гибельп в стационарных состояниях хронических патологий.

Все эти результаты имеет большое значение для биофизики и гематологии, как определенных областей знания, так к болыуо практическуо значимость, поскольку направлены на раскрытие механизмов заболеваний системы крови на уровне клеточной кинетики и способствует поискам оптимальной стратегии для вывода система гемопоэза из этих состояний.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Построена ваиболее детализированная модель клеточной кинетики, которая в состоянии описать лвбуп стадио дифференцировав в системе гемопоэза, клетки которой ае покидает костный мозг.

2. Предяохев метод, поэволявиий провести в аналитическом виде анализ закономерностей поведения клеточной кинетики в стационарных состояниях от величины и характера локализации дои гибели и найдены основвне закономерности поведении клеточной кинетики, связанные с влиянием величина и иокализацив дохи гибели.

3. Предиохен набор характеристик, которые поэвоияот реиить вопрос об эффективности работы системы гемопоэза. Для ряда цатою-

гнй получен критерий, ограничивающий доли гибели клеток, при которой воэмоню сукествование системы гемопозза в форме хронической патологии.

4. Найдены основные закономерности, связанные с возникновением и величиной гиперплазии клеток в костном мозге при переходе от нормы к патологиям, в которых такай переход идет с усилением гибели клеток.

3. Разработана различные методы количественной оценки параметров гибели клеток.

6. Показало, что имевшаяся в норме гибель клеток будет оказывать существенное влияние на клеточнув кинетику и ее необходим мо учитывать при расчете различных кинетических параметров.

7. Показано, что увеличение числа клеток, гибнуиих в единицу времени пря переходе от нормы к хроническим патологиям обусловлено двумя причинами: увеличением Доли гибели и механизмами, компенсирувкями клеточные потеря из-за гибели в потоке клеток в периферическую кровь.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научных семинарах кафедры высшей математики и' патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета С1981 - 1994) г.; на научных семинарах Института фармакологии РАМН (Томск); докладывались во Втором медицинском институте им. Н.И. Пирогова (Москва); в Институте педиатрии РАМН (Москва); в Институте биофизики РАМН (Красноярск); в Институте биологи ■ биофизики (Томск); ва Украинской республиканской конференции по бионике (Ужгород, 1981 г.); на Всесоюзной конференции реализаон математических методов с использованием ЭВМ в клинической г экспериментальной медицине (Москва, 1983); на 4 Всесовзной конферекцнх "Адаптация человека к клкмато-гвографиче-

- з -

скиы условия« и первичная профилактика" (Новосибирск,1986); на Всесосзной школе по молекулярно-клеточиым механизмам иммунной регуляции гемопоэза и проблемам математического моделирования (Красноярск, 1990); на 6 Всероссийском симпозиуме по гомеостазу (Красноярск, 1993).

Публикации. Основные результата диссертации опубликованы в 37 печатный работах.

Объем работы. Диссертационная работа излохена на ЗОЯ странвцах машинопнсного текста, вкпсчает // рисунков;

2 У таблиаы; состоит хз введения, пяти глав, заключения и списка литературы, вклвчавдего 206 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении сформулирована цепь, поставлены задачи исследования и приведены основные результаты работы.

В первой главе проведен обзор литературных данных по клеточной кинетике эритропозза и математическим моделям, используемым для описания клеточной кинетики. Основной упор в обзоре сделан на методы количественной оценки состояний клеточной кинетики . Детально разобраны экспериментальные методы определения величины неэффективного эритропозза. Разобраны причины, приводящие к гибели эритроидные клетки в костном мозге. Приведены данные, говорящие о разном характере локализации гибели на разных этапах дхфференцкровхи в различных патологических состояниях и о разной локализацхи гибели в различных фазах генерационных циклов. " На основании имевшихся экспериментальных данных сделан вывод, что клетки могут разрушаться, находясь в про-лхферативном пуле и пуле созревающих клеток или выходить из пролиферативного пула и пуха созревавдих клеток в пул гибехи I

разрушаться там. На основе обзора имеющихся математически моделей сделан вввод, что пока нет строго разрадотавного единого подхода, который бы учитывал все основные кинетические процессы клеточной киветикя и особенности их протехания в стадиях диффе-ревцировки системы гемопоэза, был предельно детализирован к позволял на едяной основе рассматривать самые разнообразные задачи клеточной кинетики. Построение такой модели посвящена вторая глава данной 'работы.

Во второй главе построена математическая модель, способная описать лвбув стадив дифференцировки системы гемопоЭза в норме и патологии, клетки которой не похидавт костный мозг. Модель максимально детализирована. В ней учтены все наиболее значимые для клеточной кинетики процессы и особенности их протекания. Клетки лвбой фазы лобого генерационного цикла описывается как отдельный луп. Отдельно рассматривается клетхи, находящиеся в пролиферативнои пуле и пуле созреваоиих клеток, от клеток, находящихся в пуле гибели. Поэтому модель позволяет рассматривать клеточнуе кинетику пролиферирувщих и созреваощих клетох без клеток, находящихся в пуле гибели я общуе их кинетику. В модели в явном виде используется времена генерационных цихлов и отдельных фаз генерационных циклов. Это позволяет непосредственно использовать модель для описания клеточной кинетики на языке средних значеняй временных параметров генерационных цихлов, зави-сяиих от текущего времени I, что значительно упрощает исследование кинетически закономерностей клеточной кинетики с по-моиьо давно! модели. Кодеяь учитывает наличие фаза бо, влияние на поведение кдетох их предастории и сяохвый характер процесса гибели клеток. Для построения модели в рамках используемого уровня детализации бия найден минимальный (базисный) набор

- и -

параметров использование которых позволяет на единой основе дать описание клеточной кинетихи в произвольных состояниях системы гемопоэза. Принципиальная схема построения модели выглядит следувдим образом. В стадии входит поток клеток рС1) . Часть зтого потока рСОВ*СО с плотностьв рС , О-

проходит стадив дифференцировки без делений, где п^О нормированная на единицу плотность потока по времени созревания п . Часть клеток рШВЧ!) проходит первуо фазу первого генерационного цикла с плотностьв потока р(ОВЧОы[ С61, ^ , О, где Д) - нормированная на единицу плотность по времени пребывания в данной фазе I и времени запаздывания приобретения признаков данной стадии 5(. Пройдя первув фазу первой генерации часть клеток с плотностьв потока <5 Д Д)ш3(с5 Д |п Д)х

"I 11 2 I 1 1 а

,1 , О будет покидать пролиферативный пул и переходить в пул созревания, где д^^.^Д) - плотность потока клеток, по-кидавдих первув фазу и имевших в ней время запаздывания приобретения признаков данной стадии (5( и время пребывания в фазе I, и'С^ |п Д) - нормированная на единицу плотность по времени созревания пг плотности потока з^С^Д Д). 4асть клеток с плотностьв потока в^Сб, Д,, 1ЭВ^Сс51 Д ,0<а1С61, 11 |13ДЗ пойдет в следувщув фазу первой генерации, где ы^С^ Д д) нормированная на единицу плотность по времени пребывания в сже-дувжей фазе 1а плотности потока ^ ,1 ,() » т.д. Посяе прохождения фазы митоза кроме выхода в следувдув фазу I пух созревания часть клеток с плотностьв потока Д,.....14Д)*

хВ^С^ ,... Д4Д)ш*Сб( Д4,... Д4|баД) может поступать в пос-леднвс генерацио в фазу ^, в которой хлетхи принадлехат данной стадии в течение времени запаздывания приобретения признаков следувжей стадии <$а, ш*С51.. Д4 \6ж, О -нормированная на

единицу плотность по времени приобретения признаков следувдей

стадии 6г плотности потока 6 Л.....I ,1). Пройдя эту

часть последней фазы последнего генерационного цикла, частично принадлежадего данной стадии, клетки выходят в следущув стадно двфферевцировкн.

Клетки, проходя лсбуо л'-тув фазу генерационных циклов дайной стадии, могут гибнуть, находясь в пролиферативном пуле с долей гибели а*(1,т), могут выходить в пул гибели с долей выхода а^(1,т), могут выходить в фазу обратимого покоя с долей выхода а°'3оС£,тЗ. Гибель клеток, находявихся в пролиферативном нуле мохет происходить за счет иммунных механизмов или с помо-|ьв макрофагов. Гибель клеток в пуле гибели и их разрушение может осуществляться с помодью макрофагов и непосредственно как результат нарушения внутриклеточных процессов. Из фазы б0 определенная часть клеток возврадается в лвбув ] - туе фазу генерационных циклов стадии с плотиостьв потока Д(.....1^,1,т)х

где м°°Сб1,11....." нормированная на единицу

плотность в потоке клеток из фазы £>о в тув фазу про-

якферативного пула, а т - время пребывания клеток в той фазе.' Все нормированные на единицу плотности определены для каддого I так, что отлнчны от нуля в области своих переменных, где они является плотвостьв, а вне ее тождественно равны нуле. Выражение для плотности числа клеток в пролиферативном пуле /- той фазы,

которые продвдалк путь, определяемый параметрами 6Х, I,.....

и вдаввой фаз® имеет потенциальное время пребывания I , будет иметь вкд:

т

6,1,.....1,Т) = 5 ¡^'«и-т+а^С^Д,.....

l

xexp| - j¡ XjCt-r+e^dsjda + gj" Ctf , l,....., Д-т)>

aJ

.....

i

u'C .....Jlj, i-r)exp[ - j X.a-T+0,8)ds} Cl)

где

X.Cí,r) = a*U,r) í а'и.т) + a8'GoU,т). C2)

a j j j

Cl) удовлетворяет уравненнв Ферстера с внешним источником

дпХб Л .....l(.t,x) дп С <5 Л .....1.Л,т)

_J-!-¡J-J- + —Í-!-!-J- = (3)

3t дт = - X.C£,r)nj(<5i , ¡t.....ljtt.t) + ^Go'eC£)u®0C5 Л,.....lyt,т)

для О < т < lj .

В данной работе вырахение (1) получено более простым способом без использования (3). Этот хе способ позволил в дальнейшем, не используя слохной системы уравнений Ферстерз, получить вырахения для индексов импульсной и непрерывной метки в обием

случае. Плотность гг^^Л,.....¿j, £. г) получена для пролифери-

рущих клеток фазы с номером j с учетом того, какой путь проделали клетки в предыдущих фазах. Т. е. при ее получении учтено влияние предыстории на поведение клеток в данной фазе. Испохьзуя С1) мохно получить различные кинетические характеристики клеток в фазе с номером J, которые учитывает предыстории. Так дхи чисха клеток в яролйферапвном ауле фазы с номером j мохно записать:

^ i м lj NjCl) = J dd( П (Ни ¡ dl„}¡ ^Сб Л,.....^Л.тНт, <4)

где

lJ

[ n t<5 , L .....î Д,тМт = /fC6 ,t .....L,,t) -

J J i' t ' ' j ' ' ji't' ' j '

о

плотность клеток в j- той фазе, которые прошли путь, определяемый параметрами 6i,l1.....lj j к имели в данной фазе время lj.

Умнохая в (4) пЛб ,1 .....1,,1.т) на afct.r), a*Ct,t),

J i*i* j J j

а°'0оС£,т), получим вырахения для потока клеток, выходящих из фазы с номером j в пул гибели потока клеток, покида-

ниях j-туо фазу в результате непосредственной гибели в пролифе-ративном пуле для потока клеток, выходящих из j-той фазы

пролиферативного пупа g®'G0<O в фазу Gq. Для числа клеток в пуле гибели и в фазе во с номером j будем иметь: « т

Njco = | g'a-T)exp{ - J bjCt-T+e.ejdgjdr,

о о

во Г

NfCt) = j g°,Go( £~r)expj - j [a®°*4i-r+e,0J +

о о

+ a®°*eC t -т +0,0) ]dsjdr, C5J

где Ь^С1,т) - доля разрушавщихся.клеток в пуле гибели, которые провели в нем время т,-а^°*гС£,т) и а°°'еС t,r3 - доля гибели и доля выхода в пролнферативный пул клеток, которые провели в фазе 6о вреия т. Число созреваниях клеток в пуле созревания, вышед-иих в него из фазы с номером j , определяется вырахением:

фС » - ¡' «И, fj { ш fdlj S j V. Ci,. I,..... , . t-r)x

О " 0 0 0

г

xSjCÎ(,l(.....t^.t-iOexpj - j [aj'®(t-T+0,0) +

О

+а°,г( i-r+s.eîjdejujci,. i(.....Inj • '~т}с1тс1г\, > C63

где a'* в( £,т) и а°'*(£,т) -доля выхода в пул гибели и доля

j j

гибели созревавдих клеток, пробывших в 1 - том пуле время т. Умножая в С6) подынтегральнув функции на а'-'а.т) и а°,1а.т) получим число клеток, покидаодих ] - ты» пул созревавдих клеток в результате выхода в единицу времени в пул гибели н в

результате непосредственно» гийели созревавдих клеток Для числа клеток в пуле гибели, внходядих в него из / - того пула созревания, будем иметь:

я т

Ы°-ХО = | ^ви-т)ехр{ - | Ь°С 1-т+б,8)ёэ|с1г,

О о

Суммируя N"(1), Ы*СО, СП.

по всем фазам генерационных циклов, входядих в рас-сматриваемуо стадно дяфференцировки, получим соответствуете общие характеристики для всей стадии дяфференцировки. Проводя суммирование по клеткам, принадлехаиим определенным фазам генерационных циклов, получим соответствуете обиие характеристики для фаз 6 , 5, 6г и /л. Суммируя по ] -тым характеристикам, относядимся к различным пулам созревания, получим суммарные характеристики для пула созревания Н°СО, №'"(1), №,жСО в т.д.

Исцользуя вышеизложенный подход, в работе получена выражения для митотического ^(О и статмокинетического ^ _С

о*

индексов, индексов непрерывной ^С О и импульсной мет-

ки. Получены выражения для полного потока клеток из данной стадии дифференцяровки в следуокуо для потоков из пуда

пролиферирувдих й:°*,пС£) и созревавиих клеток 5вв,в(0, для числа клеток, возникает в стадии в результате делений ^Ср и т.д. Проведено обойденив модели ва случай, когда клетки вюдят в стадир дифференцяровки и выходят из нее частично в фазе в , частично в фазе 5 и г?а. Построенная модель в частном случае может не учитывать предысторио клеток, наличие фазы 6о и наличие выхода в пул созревания. Среди рассматриваемых характеристик

клеточной кинетики выделены аддитивные характеристики. Для них

п

имеет место соотношение LCD = £ L. (О, где LCD - суммарная

1 =1

характеристика всей стадии, ЦСО - характеристики отдельных частей данной стадии. Это свойство аддитивности характеристик использовалось при построении модели и для проведения различных исследований с помощьв модели. Для неаддитивных характеристик типа *>CD = LCD/NCD, где NCO - число клеток в стадии, а LCD - некоторая аддитивная характеристика, имеет место соотношение:

LCD Л l,CD Nj С D NCO ' {- WTD NCD

г— С. ч

pCD = - = )

..... L wit{

Оно позволяет установить общие связи мехду характеристиками типа LCD/WCD, отвосядимися ко всей стадии, и характеристиками, относящимися к отдельным ее пулам. В частности, мехду различными индексами, характеризующими пролифератявнув активность. Например, медду митотическим индексом всей стадии J^CD морфологически распознаваемых эритроидвых лдросодерхащих клеток и ивдехсами относящимися к пулу прозритробластов J,CD, базо-фильных эритробластов J^ аСt) и пулу полихроматофильных и окси-фильвах эритробластов J СО:

» N.Ct)

TfCD = IJU .CD —!— , ^ its N(D

где N{(D число клеток в соответствуощем пуле я т. д.

Подробно рассмотрен случай стационарных состояний, когда

параметры клеточной кинетики не зависят от текущего временя I .

Дня стационарных состояний разработан самостоятельный вариант

математической модели, который непосредственно не следует, как

частный случай, из общей модели. В нем клетки разбиты на пото-

ки py1, в кахдом из которых клетки совершает определенное

число делений Л , имеют своп а^Ст) = а*(т) + а®Ст), которув по

отношение к пролиферативному пулу и пулу созревании* клеток мох-

во рассматривать как долв гибели, свои генерационные времена

Т. и времена отдельных фаз генерационных циклов 71 , TJS ,• j» 1 Г^ j и Р Совервив последнее деление клетки могут вы-2» и»1

ходить в пул созревания данной стадии или переходить в следув-иув стадии находясь в пролиферативном пуле. Все полученные вы-рахения для стационарных состояний записаны для произвольных с^Ст) и с^СтО - заданных в кахдой генерации величинами ia1 и случая а. Ст) г а.. Такой подход позволяет относительно просто и с очень высокой степеньв детализации рассмотреть клеточнув кинетику и провести исследование ее закономерностей при изменении доли гибели, числа делений и т. д.

В главе 3 в стационарных состояниях проведено исследование влияния величины и характера локализации а(т) на клеточнув кинетику в произвольных стадиях дифференцировки системы гемопоэза. Конкретно исследовалось поведение g/p, ц/р, g"*'n/p, f'Н/Р< мЦ'^р, W/p, Nn/p, NH/p, аСт), азС0) и Здесь g - число клеток покидавмх пролиферативный пул в единицу времени из-за гибели, (jH - число не возникав»»! из-за гибели в результате деления клеток в стадии в единицу времени, цЦ'* - число клеток, покидавщих пролиферативный пул и не воз-никавдих в результате деления в единицу времени из-за гибели, аСт) - средняя по пролиферативному пулу доля гибели клеток или доля клеток, покиданих пролиферативный пух вследствие гибели, аэСт) - доля клеток покидавших поролиферативный пух и пул гибели в результате гибели. Исследуемые характеристики не зависят от величины потока клеток на входе в ста-

дяв р я меняется только благодаря изменение величины доли гибели с^Ст) и характера ее локализации в кахдом потоке

Было показано, что в вырахениях для любых потоков из стадии дифференаяровхи и потока у, произвольные функции. с^Ст) клеток потока р? иохно заменить ступенчатыми функциями с долей гибели, определяемой в кахдой генерации величиной а^ 1 = ^ не меняя величины этих потоков. Генерационные времена Т^ ( мохно представить в виде i = iТ. На 1 налохить условие: ^

Здесь ху^ I ( - безразмерные константы, а4 имеет размерность доли гибели и является средней долей гибели клеток потока р?^ которые имеют генерационные времена равные Г. При выполнении (7) и неизменных а1 и ру, неизменными будут потоки клеток е"я,п. покидающих стадии вследствие диффе-ренцировки. Кроме того, условие (7) позволяет располохить произвольные функции б^Ст) в определенном порядке и провести исследование последовательно увеличивая величину кахдой доли гибели ^(г) , путем увеличения константы а£, и меняя ее локализацию от локализации на первых генерациях до локализации на последних генерациях потоков ру1 изменяя X

В результате исследования было показано, что характеристики в'я,П/Р< "В/Р * М'Р надают по величине с ростом величин с^Ст) в потоках рг1 вне зависимости от характера их локализации в данной стадии дифференцировхи. Величины #/р, ц"/р, и аСт) растут по величине с ростом ^Ст) в потоках рг1 вне зависимости от харахтера их локализации в стадии дифференци-ровки. Величина е'р с ростом а4Ст) в потоках ру% достигает

максимального значения при аТ = СаГ)^ в любом случае, когда а(Ст) локализованы на двух и большем числе генераций. Дальнейший рост а(Ст) приводит к падение величины ¿/р. На рис. 1 приведены графики поведения ёлСаТ)/руг с ростом аТ.

Из приведенных графиков Срис. 1) следует, что СаП'яр с ростом падает по величине, а значение максимума ^КаП^З/р^ довольно значительно растет. Показано, что npi gn,n/p - const i iu"'*/p - const, величина g/p при перегоде от локализацией (т) на первых генерациях потоков к лохализации аа последних генерациях очень сильно растет. Ведичдна вУрг. возраста-h -1 11 ет в 2 раз. Величина /jK/p при таком переходе падает.

но значительно меньше и меняется не более чем в два раза. Величина ц/р мохет расти больше, чем падает рк/р. Растут величины Нп/р, Нч/р и аСтЗ. Следовательно, при одном и том *е входе . р в пролиферативный пул и одном и том хе выходе из него и ПРЯ разной локализации доли гибели будут совер-

шенно разные кинетические картины, существенно отяячаедиеся друг от друга по величине многих характеристик. Причем ситуация, когда доля гибели больше локализована на последних генерациях будет менее оптимальной для системы гемолоэза, так как при этом значительно возрастет величина гибнущих клеток, число клеток в пролиферативном пуле и пуле гибели. Для лвбых с^Ст} и 1 в потоках рк[ имеет место соотношение ¿/р < цк/р. Поэтому основное влияние на клеточнув кинетику оказывает именно не родившиеся в результате наличия гибели клетки. И это влияние тем сильнее, чем больше доля гибели а^т) в кахдом потоке локализована на

лервах генерациях и чем больше генераций проходят клетки.

Влияние величины и локализации доли гибели на митотический индекс заметно зависит от ее локализации в рамках каждой генерации я характера локализации по генерациям стадии дифференпи-ровки. При йдСт) г а величина митотического индекса с ростом гибели незначительно падает. При развой локализации доли гибели в генерации (в случае, когда холя гибели одинаково локализована во всех генерациях) для митотяческих индексов клеток проли-фератявного пула имегт место соотношения > > ,

на ^з

У < I Л* < . Здесь индекс ц указывает на номер фазы

^3 4

генерационного вяхла, где локализована гибель. Для митотического индекса с учетом клеток в пуле тибели выполняется соотношения 3 > ^ > . Ест в разных генерациях разная по величине

и форме доля гибели с^Сг), то величина митотического индекса всей стадии будет определяться в основном величине! митотических индексов последних генераций. Поведение митотического индекса, индексов импульсной и непрерывной метки и статыокинетического индекса суиественно зависит от времени при--обретения признаков данной стадии б( я времени приобретения признаков следуедей стадии бг- В об»ем влияние гибели клеток на различные индексы является довольно слохным и не однозначным.

Для нестационарных состояний обдие закономерности поведения рассматриваемых характеристик от величины в вокализации доли гибели, которые имели место для стационарных состояний, сохраняется. В частности, сохраняется закономерности, связанные с различным характером локализации доли гибели в стадии и ее величиной. По-прехнему основное влияние на клеточнуе кинетику будут оказывать не родившиеся клетки. С ростом доли гибели, величвна 0(1)/р(О будет расти и достигать максимального значения.

В главе 4 предлохен набор характеристик, по которым модно судить об эффективности работы клеточной системы гемопоэза и отдельных ее ростков в стационарных состояниях. В частности, ими является: 8°*СаГ)-100'/. / д0"Со), рнСаТ) • 100'/. / , ^(аТ)/р,

гСаГМООй / ^""(0), в"С аГ) / бСаГ) и т.д. .где 8°ЯС 0) - число клеток, которое покидало бы даннуе стадио в результате диф-фереваировкх в случае, когда гибель отсутствует.

Выл предпохев метод, позволяедий упорядочить состояния в которых гибель клеток в единицах потока ва входе, локализовав-вая в отдельных стадиях, достигает максимального значения прв аГ = СаТ)к . Показано, что в критической точке СаГ)с при

максимально возможной гибели в единицах потока на входе в стадии, эффективность работы стадии падает с уменьшением в не« числа генераций. А самое неэффективное состояние при а Г = (аГ)(р будет, когда доля гибели в стадии локализована на двух последних генерациях (если стадия включает в себя дул созревания - на последней генерации и пуле созревания). Численные значения поведения величины различных характеристик клеточной кинетики при а(Сг) ; а в - критической точке аТ = СаТ")1^ для потока и разных приведены в табл.1-2.

Таблица 1

Характеристики хлеточной кинетики при аТ = С аТ)1

С К4 0) и,-

РГ,

2 1,3900 1,125 0.11 0,67 16,12 15,12

3 0,6932 1,499 0,33 1,33 8,00 7,00

4 0,4396 2,166 0,64 2,06 5,82 4,81

3 0,3135 3,310 1,00 ' 2,83 4,80 3,79

6 0,2405 5,270 1,43 3,64 4,23 3,20

7 0,1939 8,684 1,89 4,47 3,89 2,89

8 0,1619 14,74 2,38 5,31 3,65 2,65

10 0,1216 44,882 3,38 7.03 3,37 2,37

12 0,0973 145,22 4.39 8,72 3,22 2,22

14 0,0812 486,74 5,39 10,43 3,12 2,12

18 0,0697 1678,45 6,40 12,12 3,06 2,05

18 0,0611 5886.81 7,41 13,86 3,00 2,00

20 0,0544 20976.2 8,42"" 15,58 2,97 1,79

Склетки потока ру1 проходят & генерации н пул созревания).

Таблица 2

Гарактерисгики клеточной кинетики при аТ = СаГ)'

Л4+1 С аП',рх хС^+1) //"СО) / А^СО) /ехр{-СаГ)1<рС^1 +1)>

РГ%Т К

2 2,78 0,8 4,94 3,26

3 . 2,08 2,2 3,69 2,16

4 1,76 4,9 3,25 • 1,79

5 1,57 10,5 3,06 1,59

6 1,44 €1,9 2,90 1,45

7 1,36 44,9 2.85 1,36

8 1,30 91,0 2,81 1,29

10 1,21 369,7 2.77 1,22

12 1,17 1488,0 2,75 1,17

14 1,14 5977,2 2,74 1,14

16 1,12 23968,6 2,73 1,12

18 1,11 96026,9 2,72 1,10

20 1,09 384456,5 2,72 1,09

С//" найдены при условии г 1. В потоке рг, клетки проходят

генераций и пул созревания, Т = 10 час ) Такие состояния с максимально большой гибелы» в единицу времени при аТ = СаТ)' не могут относиться к эффективно работавиим состояниям системы гемопоэза. Это следует и из данных таблиц 1, 2. Так, рассматривая 0) / ^"■[СаТЗ^р ], получим, что на кахдув выходяиув в результате дифференцировкх из стадии ххвтху

приходится от 13 до 2 потерянных клеток, т.е. теряется от 93,8^ до 66,3% конечно! клеточной продукции. Состояния с такими потерями клеточной продукции не могут быть эффективно работавший состояниями. Тахо! хе вывод следует я при рассмотрении других характеристик, например, ] / ^ роГ)1 ] и т.д.

На основании этого исследования предложен критерий, позволявший ограничить доив гибели, для эффективно работавдих состояний, условием аТ < СаТ)Кр. Если гибель локализована на малом числе генераций в пуле морфологически распознаваемых клеток состояния при аТ с_(аГ) становятся чрезвычайно неэффективными и предложенный критерий фактически позволяет отделить состояния, в которых система зрктропозза мохет произвольно долго функционировать в решив Хронической патология, от состояний, в которых система гемопоээа мохет находиться только временно в периоды обострений.

Конкретно рассмотрена ситуация, когда дополнительной, общей для всех клеток гибели, подвергается все эрнтроидные клетки и их предшественники, выходящие из пула стволовых клеток. Показано, что такая система .может достигать максимально высокой гибели Св единицах потока на входе), при доли общей гибели, ледаще? в интервале от 8 до 12,5« в сутки для нормы и от 4,2 до 7,7у, для имевших значительвув гибель клеток, в пуле морфологически распознаваемых клеток, патологий. Следовательно, обдая для всех клеток системы гемопоээа гибель, при которой имеют место' аффективно работавшие стационарные состояния не так уж велика. Эта гибель может быть достигнута при повышении уровня радиоактивного фона, уровня загрязнения цитостатикамя окружавшей среда...

Рассмотрены вопросы связанные со степеньв тяжести патологического состояния системы гемопоаза. Показано, что степень

тяжести патологического состояния частично связана непосредственно с состоянием клеточное кинетики в костном мозге. Приведены наиболее информативные по степени тякести патологического состояния характеристики клеточной кинетики. В частности имя являются £с*СаП / ge*(0) и §(аП / gc*(0) .

С ростом гибели клеток в костном мозге возникает гиперплазия того ростка, где локализована гибель. В 54.2 (главы 4) рассмотрены причины возникновения гиперплазии костного мозга и и влияние на гиперплазии величины и характера локализации доли гибели. Показано, что вакнейшими причинами возникновения гиперплазии являптся: стремление системы гемопоэза компенсировать клеточные потери, связаннее с гибель» клеток, в потоке клеток, поступающих в перяферическув кровь и рост числа клеток в пуле гибели. Компенсация клеточных потерь на выходе в периферическую кровь достигается лябо увеличением, потока клеток на входе в стадно, где локализована гибель, либо увеличением числа делений в ней, либо я тем я другим одновременно. Полная компенсация клеточных потерь приводит к росту числа клеток в пролиферативиом пуле,пуле созревающих клеток и в пуле гибели стадии, где локализована гибель. Если рассматривать не просто стадию, где локализована гибель, а весь росток (например, эритроидяы* росток), то к гиперплазии в стадии, где локализована гибель, добавится определенная гиперплазия, связанная с необходимостью увеличения потока хлеток в эту стадив. Показано, что величина потока ком-пеясирувдего гибель в стадив, где локализована гибель, зависит только от того, насколько поток ослабляется гибельв в данной стадии, где бы она не была локализована на жале дифферент -ровкх в соответствием ростке кроветворения. А величина обще! гиперплазии во всем ростке кроветворения при такой компенсации

клеточных потерь в потоке клеток в периферическую кровь будет зависеть от того, где на вкале дифференцировки находится стадия в которой локализована гибель. Общая гиперплазия рассматриваемого ростка будет тем выше, чем блихе к концу шкалы дифференцировки располагается стадия, где локализована гибель. Максимальной она будет, когда стадия, где локализована гибель, располагается в саном конце пкалы дн'фференцировки на последних генерациях и пуле созревания.

Проведены конкретные оценки гиперплазии для различных вариантов локализации доли гибели в пуле эрнтроидных морфологически распознаваемых клеток в критических точках (таблица 3).

Таблица 3

Гиперплазия эрнтроидных клеток костного мозга при аТ = (а Т)

а Б РП пп Н?~ л[(аГ) кр ] £ К[СйгГ;р ]

НС О) Д/1СаГ),р ] К "н

а Ь а Ь а а

+ - - 2,0 - 0,23 - 9,5 1,75

+ + - - 2,2 1,37 0,10 0,13 4,7 1,88

+ + + - 2,4 3,00 0,08 0,15 3,4 2,09

+ + + + 3,3 .4,00 0,03 0,10 2,8 2,80

- + + + 4,9 3,00 0,05 0,09 4,7 4,19

- - + + 9,2 9,48 0,05 0,10 9,5 7,86

В таблице введены обозначения: П - проэритробласты, Б -базофильнве зритробласты, РП - делящиеся полихроматофиль-ные и ПП - неделящиеся полкхроматофикьиые и оксифильные зритробласты. + - соответствует локализации гибели на данной стадии, а - говорит об ее отсутствии. //[СаТ)^ ] - число эрнт-роядннх хлеток яри наличия компенсации гибели, ЖО) - число эритроидных клеток при отсутствии гибели и выходе клеток в пе-риферическуч кровь равным выходу в норме. Ын - число эритро-идных клеток в норме. /^'"[СаП^ ] - число клеток, возникавинх в патологии при компенсации гибели в пуле морфологически нераспознаваемых клеток, а - соответствует четырем, а Ь - трем делениям в пуле. Найдено, что при локализации доли гибели на последней генерации и пуле созревания в критической точке, т.е. при аТ = гиперплазия становится настолько большой, что превы-

шает максимальный обьем, который могут занимать гемопоэтические клетки в костном мозге. Т. е. в этом случае состояния с аТ -= СаЛкр не могут иметь место даие как временные состояния. Другие случаи локализации гибели при аТ у СаГ) не приводит к столь высокой гиперплазии клеток костиого мозга и могут иметь место хак временно существувщяе состояния в периоды обострений. Отношение потока на входе в стадяв в патологии р^ к потоху на входе в стадив в норме рн, при аГ=(аПж и наличии компенсации клеточных потерь, меняется от 2,8 до 9,5 и зависит тояько от числа генераций,на которых локализована гибель.

Показано, что максимально воэмохное увеличение потока хлеток в эритроидном ростке из костного мозга примерно в в раз превышает норму. С ростом гибели эритроиднах клеток величина максимального увеличения потока клеток в периферическув кровь

падает а при соответствующей величине и локализации доли гибели может становиться меньше патока клеток, который необходим для поддержания нормальной клеточности в периферической хрови, что будет приводить к анемии, связанной с уменьшением числа эритроцитов. Каксимальное увеличение потока эритроидных клеток, по сравнению с нормой, в стадии морфологически распознаваемых клеток, в которой локализована гибель, мохет быть больше чем в 6 раз для случая, когда доля гибели локализован* на двух генерациях или на генерации я пуле созревания.

Показано, что при переходе от нормы к стационарным состояниям хронических патологий, число клеток, гибнущих в единицу времени, растет благодаря росту а(т) к росту потока рп клеток на входе в стадию или числа делений в стадии, связанному с необходимость!) компенсировать клеточные потери. При выполнении условия С7) величина потока на входе в стадию р , при которой хомпенсирувтся клеточные потери, возникавшие в стадии из-за гибели, ые зависит от того, где локализована гибель, а зависит лишь от величины каждой доли гибели а.Ст) или непосредственно от величины доля гибели а.

В пятой главе •" Св 51) рассмотрены различные вопросы, связанные "с оценкой величины доли гибели в норме и ее влиянием на кинетическую картину. Используя экспериментальные данные для общего митотяческого индекса морфологически распознаваемых эритроидных клеток 0,0186. г = 4,023, где - процент клеток в пуле полихроматофильвых и1 оксифильных эритробластов, а N^4- процент клеток в пуле проэритробластов и базофильных эритробластов при 6[ = <5а = 0 в пулах с числом клеток Ыг и Ы , проведена численная оценка ряда характеристик гябеяя клеток в норме и исследовано поведение кинетической картины при перехо-

де от локализации юля гибели на первых генерациях к локализации доли гибели на последних генерациях и пуле созревания. Числа делений и генерационные времена брались по модели ЬаДЬа. N у.

Величина —— = 4,023 близка к среднему значение' по имевдимся

НУ. Н%

в литературе1 данным для —— . Показано Стабл.4), что гибель

. N'4

в норме судественно меняет киЬетяческув картину и ее необходимо

учитывать.

Таблица 4

Кинетические характеристики морфологически распознаваемых эритроидных клеток в норме

С1) (Н) СЗ) С4) С 5) С6)

а, час"1 0,0027 0,0037 0,0044 0,0064 0,0082 0

асТ), час"1 0,0032 0,0037 0,0044 0,0054 0,0060 0

1,6150 2,0300 2,3800 3,3000 4,1500 0

д, час 28,900 29,600 30,200 31,700 33,200 20,2

Ып/р 504,09 554,55 594,86' 659,96 688,25 703

8е"/ Р 8,5900 9,0600 9,4200 9,6200 9,3500 16

еол-юои/я'51"соз 53,650 56,700 58,900 60,100 58,400 100

аСтО-24-10054, 7,6900 8,8000 10,600 12,000 14,500 0

сут"'

ц/р 9,2000 10,100 10,800 11,900 12,500 15

ци,М00?/./$с"С0) 46,350 43,130 41,110 39,900 41,600 0

7,4200 6,9000 6,6000 6,4000 6,7000 0

мм/р 5,8000 4,9000 4,2000 3,1000 2,5000 0

$%лоан/в"Ч о) 10,000 12,000 14,900 20,600 25,950 0

18,800 22,500 25,900 34,300 44,400 -

В таблице даны следует варианты локализации доли гибели СП: = 4 , Ха = 3 , ^ = 1,5 . Х4 = Х0 = 1 ;

CS): X = 2 , \ = 1.5 , Хз = 1,2 , X4 = = 1 ;

СЗ): X = 1 , X = 1 , X = 1 , X = X = 1 ;

1 2 3 4 3

С4): X = 0,2 , X = 0,3 , X = 0,5 , X = X.= 1 ;

| 2 ' • з * s

С5): X = 0,04 , X = 0,08 , X = 0,14 , Хх = X = 1 ;

12 3 4 0

Сб): кинетические характеристики при отсутствии гибели.

Расчеты, проведенные без учета гибели, даст большув погрешность и не приемлемы для строгого количественного анализа. Наиболее существенно кинетическая картина в норне, полученная без учета гибели, отличается от кинетическое картины, полученно! с учетои гибели, величинами различных потоков g"'/p, g/p , ц/р , f/H/p , рк,г/р . От локализации доли гибели заметно зависят только g/p и Доля клеток аСт) по-

кидавдих пролиферативны! пул и пул созревавши клеток меняется по величине меньше. При переходе от варианта локализации доли гибели С2) к варианту (4) аСт) удовлетворяет неравенству. 0,0037 час"1 < аСт) < 0,005 час"1. Остальные характеристики g°*/p , Нп/р , п , цн'*^р зависят от локализации доли гибели слабо. в0Л/Р ПР* переходе от варианта С2) к варианту С4) удовлетворяет неравенству 9,07 S в"/Р - 9,62.

Опираясь на анализ причин, приводящих к гибели клеток в норме г данные табл.4, мохно считать, что достаточно хороним прибяикением при оценке доли гибели в норме будет аСт) * аСт) = = а . Численные оценки при аСт) * а для нормы проводились и с использованием экспериментальных данных по неэффективному эрит-' ропоэзу, наеденных при использовании радиоактивного хелеза я меченого стеркобилина. Для проведения оценок в рамках построенное в работе математическое модели были получены выражения для экспериментально определяемого суточного падения радиоактивного

фона хелеза и процента наблюдаемого рано меченого стеркобилана. На основания полученных результатов при аСт) > а и учета ряда дополнительных факторов, влияющих на рассчитываемую величину доли гибели Стаких, как запаздывание приобретения признаков данной к следующей из рассматриваемых стадий дифференцировки с числом клеток W и N и т.д.), мохно считать, что для доли клеток а , гибнущих в час в норме, имеет место 'соотношение 0,003 час"1 < a < 0,0037 час*'. Это составляет от 7.2Я до 8,9Х в сутки и 64'/. < g°*(dn Л<№/$е*10) < 70'/..

Предложен метод, поэволяохий определить параметры а , а', а* и d , характеризующие гибель клеток по экспериментально определяемым индексам непрерывной и импульсной Jg( О метки и числу клеток находящихся в пуле гибели. Здесь d - это доля клеток, разрушаются в единицу времени в пуле гибели. В частном случае asa", для определения a и d , достаточно иметь эксперимеитальнне данные для я -JgO • Метод мохно использовать как для нормы, так и для стационарных состояний хронических патологий.

Поскольку имеющиеся в литературе численные значения многих кинетических характеристик были получены по экспериментальным данным с использованием приблихеяных формул, необходимо определять точность таких расчетов. Для этого в работе предлоиеяа специальная методика определения точности расчетов по приблх-хенным формулам различных характеристик. Методика использовалась для определения точности расчета ряда параметров.

В работе предлохен метод, который при аСт) = авСт) по известному проценту клеток в пуле гхбелх ау и проценту гибели В, позволяет найти долю выхода в пул гибели а®, долю разрушающихся

в единицу времени в ауле гибели клеток сКавСт)) и время пребывания клеток в пуле гибели 1/й!СавСг)) в норме и для стационарных состояния различных хронических патологий. Полученные с помодьв этого метода численные значения характеристик клеточной кинетики при переходе от нормы к ряду хронических патологий приведены в табл. 5.

Таблица 3

Влияние процента ШИК- положительных клеток в пуле гибели на рассчитываемув величину ряда характеристик

аСт), час" Ла®Сг», час"' •1

И ' сКа*Ст))' час

Норма при а^.Э?',, а^Ст3=0,0038 час" н, а 1, Вн=9,2'/. |

0,8 0,00420 0,0691 14,5

0,7 0,00397 0,0865 11,6

0,6 0,00395 0,0987 10,1

0,5 0,00393 0,1152 8,7

1елеэодефицитная постгеморрагическая анемия при ая=21,6^ а^(т) =0,0945 час , Вв=22,67"/.

0,7 0,01114 • 0,0623 16,1 2,87

0.6 0,01080 0,0730 13,7 .2,76

0,5 0,01059 0,0875 11,4 2,71

Патология с предельно больвой наблвдаемой гнбельв а =70«. О/т^О.0145 час, Й=46,7К 1» в * а ' п

0.7 0,03822 0,0396 25,3 9,63

0,6 0,03369 0,0460 21,7 8,53

0.5 0,02994 0,0555 18,0 7,51

0,4 0,02716 0,0685 14,6

В табл.5 величина ц является долей процента ПИК- положительных клеток а , которые находятся в пуле гибели, В - процент клеток, которые гибнут в сутки.

Похазано, что величина ав(т) растет, а Ла6Ст)) падает при переходе ст нормы к стационарным состояниям хронических патологии вплоть до патологий с предельно высокой наблюдаемой гибелью. Растет и время пребывания клеток в пуле гибели I/ Да'Ст)) .

При переходе от нормы к патологии число гябяудих в единицу времени морфологически распознаваемых эритроидных клеток может расти по следуюдим причинам. Локализация доли гибели смежается к последней генерации и пулу созревания. Растет по величине доля гибели клеток. Из-за компенсации клеточных потерь в потоке клеток в периферическую кровь системой гемопозза растет поток клеток в пул морфологически распознаваемых клеток. Эти три фактора могут в десятки раз увеличить число клеток гиб-нуиях в единицу времени. Так если доля тибели локализована яа последней генерации и пуле созревания в пуле морфологически распознаваемых эритроидных клеток и отношение чхсла клеток гдбну-дих в единицу времени к потоку на входе в рассматриваемую стадию дифференцировки достигает максимального значения, чясло клеток гибнущих в единицу времени по сравнению с нормой возрастает примерно в 52 раза. В состояниях хронических патологий при такой локализации доли гибели рост числа клеток, габнудих в единицу времени, будет меяьое этого значения. Такой механизм объясняет экспериментально наблюдаемое увеличение гябелв в 39 - 45 раз.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 1. Построена максимально детализированная математическая модель клеточной кинетики, хоторая > состоянии описать прожзводь-

ную стадию дифференцировки эритропоэза. Для построения модели найден определенный минимальный (базисный) набор параметров. В модели учтены все наиболее значимые для клеточной кинетики процессы и особенности их протекания. В частности, учтено, что разрушаться могут клетки, находяднеся в пролиферативном пуле и пуле созревающих клеток и клетки, которые сначала выходят из пролиферативного пула и пула соз'ревапинх клеток в пул гибели; что клетки могут совершать в стадии разное число делений, выходить в фазу бо и обратно, выходить в пул созревания и проходить стадию без делений; учтено влияние запаздывания приобретения клеткамх признаков данной стадии и следувдей, влияние предыстории на поведение клеток и т.д.

2. Получены выражения для самых разнообразных характеристик клеточной кинетики, которые использовались ранее и которые были введены в данной работе. Характеристики получены для чисто пролиферативного пула, пула учитываодего клетки, находяднеся в пуле гибели и ситуаций, когда клетки выходят в фазу обратимого покоя и созревают в рассматриваемой стадии дифференцировки.

3. Предлохен метод, позволяющий провести в аналитическом виде анализ закономерностей поведения клеточной кинетики в стационарных "состояниях от величины и локализации доли гибели.

4. Найдены основные закономерности поведения клеточной кинетики в стационарных состояниях хронических патологий, связанные с увеличением доли гибели и изменением ее локализации. В частности показано, что кинетическая картина будет судественно зависеть от характера локализации доли гибели в стадии. Уста-иовдено, что основное влихние гибели клеток на клеточную кинетику оказывается через не родивриеся из-за гибели клетки. Показано, что болыивство закономерностей, имеющих место в стацио-

нарных состояния*, сохраняется и в нестационарны* состояниях.

5. Предлохен набор характеристик, которые позволяют решить вопрос об эффективности работы системы гемопоэза. Получен критерии, ограничивав»*)! доле гибели клеток, при которой воэмохно существование системы гемопоэза в форме хронических патологий.

6. Найден» основные закономерности, связанные с возникновением и величиной гиперплазия клеток в костной мозге. Показано, что вахнейшими причинами возникновения гиперплазии зритроидныи клеток является: компенсаторная реакция системы гемопоэза, направленная на удержание выхода в периферическую кровь на приемлемом для организма уровне и рост числа клеток в пуле гибели. Установлено, что максимальна большая гиперплазия, которуо еще способна выдержать система эритропоэза, возникает при локализации доли гибели на последней генерация и пуле созревания. Проведена оценка величины максимально возможного усиления потока клеток из эрятроидного ростка в периферическуо кровь и максимальной возможной величины гиперплазии эритроидного ростка.

7. Найдено, что при локализации доли гибели на последних генерациях х пуле созревания в любом ростке кроветворения системе гемопоэза гибелью причиняется наибольший урон.'

8. Разработан метод количественной оценки параметров гибели клеток по динамике индексов метки *Н - тимидином.

9: Проведены оценки различными методами величина параметров, характеризуют гибель эритрохдных клеток в норме. . Показано, что имеющаяся в норме гибель клеток будет оказывать существенное влияние на клеточяув кинетику и ее необходимо учитнвать при нахождении численных значений характеристик дяя норма. . 10. Установлено, что увеличение числа клеток гибнущих в единицу

времени при переходе от норма к хроническим патомгиив обу-

о

словлено следуними факторами: увеличением доли гибели, изменением ее локализации и механизмами, компенсирувдими клеточные потери из-за гибели в потоке клеток в периферическус кровь. Основное содержание работы изложено в следувдих публикациях:

Монографии

1. Свииенко В.В. , Гольдберг Е.Д. Математическое моделирование - кинетики эритропозза. Томск: Изд-во Томск, ун-та. 1995. 94 с.

2. Goldberg E.D., Svishchenko V.V. Investigation into effects of. death localisation in the bone-marrow erithroid cells on

. cell kinetics by means ' of mathematical model. // Homeostasis: new facts and hypothesis (Ed. by prof."dr, V.P.Nefedov). AMSE Transactions, Tassin, France: University and IIA press, Krasnoyarsk, Russia, - 1996. -P. 9_

Остальные публикации

1. Хохлов И.А., Свиденко В.В. , Гольдберг Е.Д. Кинетические уравнения эритропозза. // Тез. док. Украинской респуб. конф. по бионике. Ужгород, 1981. С. 69-70.

2. Фокин В.А., Хохлов И.А., Свиденко В.В., Гольдберг Е.Д., Те-терина В.И. Расчет кинетических параметров эритропозза в норме. // Тез. док. Всесопзн. конф. Реализация математических методов с использованием ЭВМ в клинической и экспериментально! медицине. Иосква, 1983. Т. 2. С. 130-131.

3. Фокин В.А., Свиденко В.В., Гольдберг Е.Д. Кинетические пара^ метры эритропозза крыс в норме // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарст. препаратов/ Под ред. Е.Д. Гольд-берга. Томск, мед. инст. Томск, 1984. Т. 1. С. 179-182.

4. Свиденко В.В. Математическая модель кинетики обновлявиейея клеточной популяции. // Роль тимуса в регуляции функций организ-

ма. / Под ред. Е.Д. Гольдберга. Томск, мед. инст. Томск, 1985. С. 118-122.

5. Хохлов И.А., Свтенко В.В., Гольдберг Е.Д. Математическая модель кинетики обновлявшейся клеточной популяции-. // Редкол. дурн. Биофизика. Москва, 1985. 17 С. Деп в ВИНИТИ 05.05.1985, N 2963-85.

6. Свиденко В.В., Фокян B.Á. , Хохлов И.Д., Гольдберг Е.Д., Те-терина В.И. Математическая модель кинетики клеточных популяций в норме. // Редкол. журн. Биофизика. Н. 1985. 18 С. Деп. в ВИНИТИ 05. 05.1985, N 2964-85.

7. Гольдберг Е.Д., Свяшенко В.В., Фокин В.А., Хохлов Й.А. Количественная оценка хинетических параметров эрятропозэа здорового организма. //-Тез. докл. Всесовзя. конф. Адаптация человека к хлямато-геаграфическим условиям и первичная профилактика. Новосибирск, 1986. Т. 1. С. 91,

8. Свяяенко В.В., Фокин В.А. Гибель клеток и параметры клеточной кинетики в условиях нормы. // Томск, 1986. 28 С. Деп. в ВИНИТИ 18.08.1986, N 5818-86.

9. Хохлов H.A., Свиденхо В.В., Гольдберг Е.Д. Кинетические уравнения эритропоэза. // Межвузовский сборник науч. труд. АН СССР инст. Физики. Аналхз регуляции гомеостатических процессов в изолир. сист. и организме. Красноярск, 1986. С. 180-186.

10. Свиденко В.В., Фокян В.А. Влияние костномозговой деструкции на оценку митотической активности эритроидных клеток в норме. // Редкол. журн. Биофизика, И. 1988. 12 С. Деп. в ВИНИТИ 01.04.1988, N 2505-В 88.

11. Корвкий В.И., Свиденко В.В., Фокян В.А., Хохлов И.А. Влияние случайной гибели клеток на соотношение кинетических пара-

- зз -

петров пролиферации. //Томск, 1990. 14 С. Деп. в ВИНИТИ .28. 02.1990,. N 165S-B 90.

13. Гольдберг Е.Д., Свищеико В.В., Фокин В.А. Кинетика морфологически распознаваемы! клеток в норме. // Редкол. журн. Биофизика, И. 1990. 47 С. Дел. в ВИНИТИ 16.02.1990, N 973-В 90.

14. Корокин В.В. , Свнкенко В.В.. Метод определения коэффициента сдуча!ио1 гибели пролиферирувдих клеток в стационарно! обновлявшейся популяции. // Фундаментальные науки медицине. Материалы научно-исследовательских работ сотрудников МВФ. Томск, мед. инст. Томск, 1990. Вып. 2. С. 60-64.

15. Свишенхо В.В. Влияние неэффективного эритропоэза на кине-тическув картину в норме и в стационарных патологических состояниях. //Тез.' док. ва Всес. школе. по молекулярно-клеточ-ным механизмам иммунной регуляции гемопоээа и проблемам математического моделировании. Сб.:. Молекулярно-клеточнне механизмы иммунной регуляции гомеостаза и проблема математического моделирования. Красноярск, 1990. С. 112-113.

16. Свияеико В.В., Фокин В.А., Хохлов И.А. Численные оценки неэффективного .эритропоэза. в норме у человека // Томск, 1990. 13 с. Деп. в ВИНИТИ 09.07.1990, N 3791-В 30.

17. СвАенхо В.В. , Корокин В.И. .Влияние временной структуры пбели клеток на кинетику стационарной обновлявдейся популяции. //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Инст. фармакологии АМН СССР. Томск, 1990. Т. 4-' С.. 229-236.

18. Свиденко В.В., Корокин В.И. Анализ кинетически! процессов в стационарной обновлявшейся стадии клеточной дифференцировки. // Томск, 1990. 3Q С. Деп. в ВИНИТИ 13.12.90, N 6258-В 90.

19. Свищенко В.В. Математическая модель кинетики обновляющейся стадии клеточной дифференцнровки. // Томск, 1992. 73 С. Деп. в ВИНИТИ 09.04.1992, N 1212-В 92.

20. "Свищенко В.В. Процент гибнущих клеток в эритроне и клеточная кинетика. // Билл. Томского науч. центра АМН СССР, 1992. ■Вып. 4. С. 107-111.

21. Свищенко В.В., Корюкин В.И. Зависимость мнтотйческого индекса от параметров гибели клеток стационарной обновляющейся популяции. // Томск, 1993. 19 с. Деп. в ВИНИТИ 09.06.1993, К 1576-В 93.

22. Свищенко В.В. Математическая модель кинетики обновляющейся стадии клеточной дхфференцнровки на языке средник значений. // Томск, 1993. 48 С. Деп. в ВИНИТИ 02.04.1993, N 848-В 93.

23. Свищенко В.В., Корюкин В. И. Математическая модель кинетики стационарной обновляющейся стадии дифференцировки с учетом временной структуры гибели клеток. // Томск, 1993. 41 с. Деп, в ВИНИТИ 01.04.93, N 829-В 93.

24. Свищенко В.В. , Корюкин В. И. Взаимосвязь общих и специфических индексов пролиферативной активности гемопоэтических клеток. //'То Иск, 1993. 14 С. Деп. в ВИНИТИ 09.06.93. N'1577-В 93.

25. Свищенко В.В. Влияние гибели клеток на клеточную кинетику в системе эритропоэза в стационарных состояниях. // Томск, 1993. 24 С. Дел. в ВИНИТИ 03.08.93, N 2209-В 93.

26. Свищенко В.В. Неэффективный эрнтропоэз при переходе от нормы к патологии. // Томск, 1993. 22 С. Деп. в ВИНИТИ 23.11.'93. N 2886-В 93.

27. Свищенко В.В. Процент гибели клеток и клеточная кинетика. //Томск. 1993. 25 С. Деп. в ВИНИТИ 25.02.94, К 468-В 94.

28. Свищеяко В.В. Возможные стационарные состояния »рхтроповза.

- 40 -

/Ломск, 1993. 33 С. Деп. в ВИНИТИ 21.10.93, N 2639-В 93.

29. Свивенко В,В. Критерий возмохных стационарных состояние для эритроидных клеток. // Актуальные проблемы фариакологин и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, науч. центр, Институт фармахологии РАИН. Томск, 1993. Т. 6. С. 75-78.

30. Корвкин В.И., Свиденко В.В, Метод оценки параметров деструкции эритробластов костного моз1*а по динамике индексов метки *й - тимидином. // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, науч. центр. Институт фармакологии РАИН. Томск, 1993. Т. 6. С. 45-49.

31. Свищенко В.В., Корвкин В.И. Кинетические параметры эритро-поэза при различной локализации гибели клеток. // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, науч. центр. Институт фармакологии РАЦН. Томск, 1993. Т. 6. С. 78-81.

32. Свимнко В.В., Корвкин В.И. Кинетические параметры стационарной обновлявдейся стадии клеточной дифференцировки при наличии фазы G обратимого покоя. Томск, 1994. 12 с. Деп. в ВИНИТИ. 11.05.94,'N1132-B94.

33. Свищенко В.В., Кюрокяы В.И. Кинетические аспекты гиперплазии костного мозга при повыненвой деструкция эритробластов. // Томск, 1993. 55 с. Деп. в ВИНИТИ 07.12.93, N 3030-В 94.

34. Свищенко В.В., Гольдберг Е.Д. Исследование влияния локализации гибели эритроидных кяеток на цииетвку эритропоэза. // Бол. эксперям.биол. и мед. 1996, N3.

35. Свищевко В.В., Гольдберг Е.Д.' Гибель кяетох и эффективность работы системы врвтропоэ'эа. // Боя. эксперим. биол. и мед. 1996, N 3.