Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Закономерности пострадиационной кинетики пролиферирущих клеточных популяций организма и межвидовые экстраполяции лучевых реакций

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Закономерности пострадиационной кинетики пролиферирущих клеточных популяций организма и межвидовые экстраполяции лучевых реакций"



МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА_ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЩШ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.З.Ломоносова1 .

На правах рукописи УДК: 599.9+612Л1+613.6

МЕДОВА ВАЛЕНТИНА ГРИГОРЬЕВНА ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПОСТРАДИАЦИОННОЙ КИНЕТИКИ ЛРОЖФЕРИРУНЦИХ . КЛЕТОЧНЫХ ПОПУЛЯЦИИ ОРГАНИЗМ И МЕЖВИДОВЫЕ ЭКСТРАПОЛЯЦИИ ЛУЧЕВЫХ РЕАКЦИЙ

ОЗ.ОО.01 - радиобиология

Ае тореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва 1990

Работа выполнена в Институте биологической физики АН СССР

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук профессор .Д.С.Чернавский, доктор биологических наук профессор Л.М.Рождественский, доктор биологических наук профессор А.Г.Коногшшников, ведущее учреждение - Институт медико-биологических проблем МЗ ССС1

Защита состоится " " _ 1990г в_час

на заседании Специализированного совета Д.053.05.74 при

Московском Государственном Университете по адресу:

ПУ899 г.Москва, Ленинские горы, биологический факультет МГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ. Автореферат разослан " " • _ 1990 г

Ученый секретарь Специализированного совета

доктор биологических наук О.Р.Кольс

Актуальность исследований. Разработка принципов зкстрапояя-даи на человека данных, получаемых в эксперименте на лабораториях животных, является ваяной проблемой, разрешение которой не->бходимо как для дальнейшего развития теории, так и для решения ]рикладаых задач. При воздействии на организм млекопитающих 10низирующей радиации, так ке как и электромагнитных полей, является актуальным определение условий воздействия, вызывающих Г человека и лабораторных кивотных появление реакций одинаковой степени выраженности и длящихся в течение времени, эквивалентного для различных млекопитающих.

В диссертации разработка критериев одинаковой степени выраженности проводится на основе выявления закономерностей развертывания во времени процессов поражения и восстановления в пролифе-рирущих клеточных популяциях организма от острого и хронического воздействия ионизирующей радиации в основном на примере эри-гроидной и маелоидной линий системы крови. Решение названных задач, в свою очередь, требует анализа строения популяций и выявления принципов регулирования при воздействиях различного типа, что имеет и самостоятельное значение.

На основе изложенного основную цель диссертации можно сформулировать как 2становлеще_кинетаческих закономерностей £азвер-тыв агшя_и_выражен но с ти поражения и воссталовления_п2о®1^е£и£уввдх клеточных популяций организма на_П£Име£е_Э£Итроийной_и_шелоид-ной лини| системы крови после острого и 2фонического^адаа1^он-НЫ2 вы^аженноси

поражения и послел^тодей £азработки_на этой_основе методов определения совокупнссти_условий_облу1ещях эквивалентных для ¿я^а млекопитаюдих по_биологическое Действию.

Первой задачей в достижении указанной цели явилась разработка шкалы времен, эквивалентной для ряда лабораторных животных и человека на уровне клеточных популяций, систем организма и организма в целом; второй задачей - исследование строения, принципов регуляции и обусловленной ими кинетики восстановления от острых воздействий эритроидной и миелоидной популяций системы 1фови. Длительное интенсивное функционирование системы кроветворения при хроническом облучении приводит к истощению ее резервов, появлению новых связей и новых кинетических закономерностей развертывания лучевых реакций во времени. Третьей задачей явилось исследование изменения типов кинетических процессов у исследуемых популяций системы крови при различной степени сокращения продуктивности костного мозга, а четвертой задачей -

выявление признаков для характерных этапов поражения кроветворения яри продолжающемся хронической облучении. Пятая задача -нахождение корреляций между поражением кроветворной систем! и других систем организма при невысоких уровнях облучения, характерных для производств с профессиональной вредностью.

Решение перечисленных теоретических задач создало основу для разработки практических рекомендаций по экстраполяции от экспериментальных животных к человеку условии облучения, приводящих одинаковой степени выраженности поражения.

Научная новизна

Впервые созданы математические модели, рассматривающие совокупность короткоранговой и гуморальной регуляции в эритроид-ной н миелоидной популяциях системы крови, оценен вклад каздой регуляторной связи в выраженность процесса восстановления и время .его развития.

Для практического применения предложена упрощенная линейная модель. Показана целесообразность ее применения для предварительной оценки ряда параметров, характеризующих популяцию. Показана целесообразность применения линейной модели как базовой при решении задач взаимодействия между различными ростками костного мозга, для межсистемных: и мекуровневых взаимодействий. Найдены критерии оценки эффективности перечисленных видов взаимодействия.

Показано (с помощью линейной модели), как по мере сокращения продуктивности костного мозга меняется вид кинетического процесса - вначале процесс восстановления затягивается, а при -некоторых услсвиях;переходит в режим незатухающих колебаний. Вследствие этого тип кинетического процесса иояю считать показателем состояния костного мозга.

Найдены и охарактеризованы типичные изменения костного мозга при хроническом облучении, которые могут служить критериями его одинакового состояния при различных режимах облучения для разных млекопитающих.

Составлены таблицы изменений в ряде сиотем организма и биохимических показателях, вштляемкхв клинике для человека, происходящие одновременно с изменениями в кроветворной системе. Они разбиты на три степени выраженности, являющиеся ^показателями тяжести поражения.

Составлена шкала эквивалентных времен для следующего ряда млекопитающих: мышь, крыса, собака, человек. Найдены закономерности изменения для них временных характеристик.

Сформулирован основной принцип справедливости экстраполя-

Вд!й: эквивалентность, с одной стороны, по биологическому времени (воздействия или протекания реакции), а с другой, - ло типу и выраженности кинетики восстановления от повреждений. На этой основе и о использованием теоретических разработок лредлонены практические решения задач экстраполяции.

Практическая значимость. Из изложенного вытекает, что все проведенные в диссертации разработки подразделяются на две груп-ды. Проведены исследования по закономерностям регуляции восстановления от острого и хронического радиационных повреждений эри-троидной и миелоидной популяций системы крови. Эти исследования могут представлять интерес для организаций Ш СССР и АМН СССР, занимающихся гематологаей в норме и при заболеваниях: Центральный НИИ гематологии и переливания крови Ш СССР, ВОЩ АМН СССР.

Проведенные в диссертации исследования по кинетике клеточных популяций использованы для создания нового, весьма необходимого для практики направления в науке - кинетической теории межвидовых экстраполяшй. Теоретические разработки и практические рекомендации могут быть использованы в работе институтов, занимающихся вопросами гигиенического нормирования, теоретической и прикладной радиобиологией. Б их число входят: I) Институт биофизики Ш СССР; 2) Институт медико-биологических проблем Ш СССР; _ 3) Центральный рентгено-радиологический институт Ш СССР; 4) Ленинградский институт радиационной гигиены МЗ РСФСР; 5) Научно-исследовательский институт медицинской радиологии АМН СССР; 6) НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР; 7) Киевский институт общей и коммунальной гигиены им. А.Н.Марзеева.

Публикация работ

Основные результаты работы опубликованы в 35 печатных работах. Они обсуждались на 17 международном конгрессе по биофизике, Москва, 1972 г.; на Ш~м Всесоюзном совещании по управляемому биосинтезу и биофизике популяций, Красноярск, 1973; на 1-й радиобиологической конференции социалистических стран, Шпикдлерув Млын, ЧССР, 1974; на Всесоюзном совещании "Теоретические предпосылки и модели радиационного поражения систем организма", Пущино,19?4; на Всесоюзном совещании "Межсистемные взаимодействия. Теоретические предпосылки и модели", Пувдино, 1977; на Всесоюзном семинаре "Радиочувствительные механизмы лучевого поражения и восстановления", Ташкент, IS79; на 1У международном конгрессе по радиопротекторам, Париж, Франция, 1977; на международном симпозиуме MPC "Электромагнитные поля и биология", Париж, Франция, 1980; на ХХ-й генеральной ассамблее MPC, Вашингтон, США, 1981; на Всесоюзном биофизическом съезде, Москва, 1982; на Всесоюзном

симпозиуме "Закономерности биологического действия неионпзирую-щих электромагнитных излучений", Пущико, 1980; на рабочем совещании "Кинетические особенности действия ЭШ радиочастотного диапазона", Пущино, 1981; на Всесоюзном симпозиуме "Биологическое действие ЭЩ", Пущино, 1982; на 3-м Советско-американском совещании ло проблеме "Изучение биологического действия физических факторов", Киев, 1982; на УШ Всесоюзной научной конференции "Восстановительные и компенсаторные процессы яри лучевых поражениях", Ленинград, 1982; на Всесоюзной конференции по действию малых доз радиации, Севастополь, 1984. Полученные результаты составили содержание докладов на 1-й и 2-й Всесоюзной школе по радиобиологии (1978, 1981); на 2-х чтениях памяти Н.Т.Ресовского, 1986. Часть результатов вошла в монографию "Количественные закономерности радиационного синдрома", 1982.

РЕГУЛЯЦИЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ОТ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ ОРГАНИЗМ

Радиационное поражение организма во многом зависит от того, как протекает поражение и восстановление в системе крови, В диссертации проанализированы закономерности строения и регуляции восстановления от повреждения эритроидной и миелоидной популяций системы крови.

Регуляция восстановления в эритроидной популяции

В модели рассмотрено 7 субпопуляций эритроидной линии клеток. Х(1),Х(2),Х(3),Х(4) - характеризуют поведение КОЕс, Б8, БЗ, КОЕэ. КОЕс - клетки, образующие колонии в селезенке. В настоящее время они рассматриваются как наиболее зрелые полипотент-ные стволовые клетки. Б8 - следующие по развитию клетки, комми-тированные в эритроидном направлении. Свое название получили за способность образовывать 1п ухгхэ бурсты на 8-й день культивирования. БЗ - еще более зрелые полустволовые клетки эритроидной линии, образующие колонии на 4-3 день культивирования. КОЕэ -клетки, в основном, реагирующие на эритролоэтин, Х(5) представляют собой численность морфологически различимых пролиферирующих клеток костного мозга, Х(6) - численность только созревающих клеток костного мозга, Х(7) - численность эритроцитов 1фови.

Рассматривали два основных типа регуляции, предполагая, что депопуляция клеток любого из пулов костного мозга приводит в действие короткоракговые механизмы регуляции, а депопуляция эритроцитов - гуморальные. В настоящее время наиболее четко коротко-

ранговые механизмы выявлены для КОЕс. Известно, что воздействие зритролоэтина приводит к усилешио миграция клеток типа Б8, сокращению транзитных времен и увеличении пролифоративной активности клеток БЗ, КОЕэ, проэритро- а базофильшх эритробластов. Воздействие эритропоэтмна на пул стволовых клеток практически не доказано .

На рис.1 представлена схема регуляторных сигналов, возникающих при кровопотере, которая отражает следующие сформулированные нами полол-сения. Дефицит эритроцитов АХ(7) приводит к повышению уровня эритропозтина в плазме крови, а это, в свою очередь, ускоряет миграцию Б8, увеличивает пролиферацию всех способных к пролиферации клеток и сокращает транзитные времена прохождения всех пулов за счет ускорения дафференцировки. Миграция клеток Б8 приводит к опустошению этого и предшествующего ему пула КОЕс. В результате депопуляции клеток стволового пула. (ЛХ(1)) и полустволовых клеток (ах(2), Дх(з), ДХ(ч-)) усиливается пролиферация каздого из названшх пулов за счет короткоранговых механизмов.

Известно из литературы, что при сильной депопуляции клеточ-ность стволового и лолустволовых (Б8, БЗ, КОЕэ) пулов до определенных размеров, которые далее обозначены как! й(1), Ь. =1,2,3,4 за счег короткораяговой регуляции увеличивается экспоненциально. В это время дифференцировка замедлена или не происходит совсем. Данное явление известно для КОЕс как блок дифференцирован. После достижения урорней н(1) мажет происходить ускоренная диффе-ренцяровка. Величины а(1) составляют для КОЕс 0,1, для Б8 Л, 0,8, для БЗ — 0,6, для КОЕэ ~ 0,3. Величины н(1) близки к норме, или составляют не менее 0,8*0,9 от нормы.

Явления ослабления дафференцировки можно описать функциями типа: ЕХР(-Ь5(1)Д5Х(1)))

гдеЛ5Х(1)= <1(1)-х(1) при и 101(1)=0 придх(1) * о ,

Величины а(1) таковы, что при сильной депопуляции ££(1) функция 1)^(1) составляет, около от нормы.

Ускорение дафференцировки, пролиферации и миграции, вызываешь дефицитом эритроцитов .Д1х(7)=х(7)-х<7)и,х(1)=н(1)-х(1) , описывали следующими функциями:

ускорение дафференцировки.-ъ2(1> = а3(1-)( 1 - ЕХРС-ъ^О^ха))),^ , усиление пролиферации ::Р2(*5 = А2(1)( 1 ~ исрС-ъ^1^3^7^26' усиление миграции: ; и = 1 - ь-хр(-туцх(7))) Ш),

В общем случае функция изменения скорости дифференциации представляет собой сумму:и(0 = 1 + 1Ц(1) + : (3)

Г*{ КОЕ с I- &

Lr

( » 1 I

Усиление 1 пролиферации

граизит чих вр эмен

1_Усиление I. прслдф^рацни л

Усиление миграции

Рис.1. Блок-схема регуляторных связей в эритровдной популяции ври крововохере

В формулах (2) А1(1),А2(1),А-5(1),-максимальше значения возможных изменений во введенных функциях, ^(i), b2(i),b5(i). характеризуют скорость изменения этих функций при наличии рассогласования л,,(?). Выбор вида функций обусловлен необходимостью отразить предельные возможности усиления реакции на повреждение и возможностью изменением параметровъ^(i),b-(i),bj(l) варьировать вид функций от практически линейного (малые значения ь^3-)) до функций релейного типа (большие значения при которых

функции меняются скачком от нормального уровня до максимального,

С использованием введенных понятий, обозначений и вида функ-ций'ловедение субпояуляций после выведения их из состояния равновесия описывается следующей системой дифференциальных уравнений, приведенных к безразмерному виду:

dx(i)/at = С v(i) - x(i).D(i»/T(i> (4)

Здесь t(í) - среднее время пребывания клеток в i -том пуле в нормальных условиях. • _ .

Для первых четырех уравнений справедливо:

• V(i) = «О/т а) , X(i)íd<i), (5)

где время удвоения первых четырех субволуяяций во время

экспоненциальной фазы восстановления (блока дифференцировки). После достижения уровней a (i) справедливо следующее: V(1) = ХО).Р(Ч) (а)

v(2) = Х(1).Р(2) - líj (tí) (6)

V(i) = X(i-1).P(i) I (в)

Р(&) , Р(7) всегда равны I, поскольку эти пулы не размножаются;

р для всех вулэв подчиняются уравнениям (1,2а,3); р(1) отражает вид Функции усиления пролиферации КОЕс, которая имеет следующий колоколообразный вид: р(1) ==■ а0егр(-ь0 |х(1 )) (?)

где А0*ъо ""■ параметры функции, подбираемые из экспериментальных данных, а х(1) отклонение от нормы численности КОЕо.

Моделирование проводили, используя следующие значения параметров, полученные из анализа литературы:Т(1)=1, Т(2)=1, Т(3)=1, Г(4)=1, Т(5)=1,5, Т(6)=1, Т(7)=20. Коэффициенты регуляции были частично оценены по литературным данным, частично - по согласованию расчетных и экспериментальных кривых. Ст(1) варьировали ут 0,5 до 5. Коэффициенты усиления пролиферации как вследствие хороткорангового, так и гут.юрального регулирования полагали разыми друг другу и не превышающими 2. Значения скоростей изменения функции пролиферации были выбраны более высокими для пула КОЕс, зоскольку функция регуляции для него имеет релейный вид ( А0'= =5) и более низкими для остальных пулов - л.2(1), 1=2,3,4 - от ),5 до 2. Величины 1=2,3,4- - в диапазоне значений 2-5.

Результаты модельных экспериментов показали, что можно считать справедливой гипотезу о том, что депопуляция Б8, вызываемая гсилением миграции этих клеток под влиянием эритропоэтина, лри-эодит к депопуляции КОЕс, а за этим следует усиление лролифера-(ии КОЕс.

Различный вид.кинетики пулов КОЕс и Б8 объясняется при рассматриваемых связях величиной коэффициентов „ .В тех ¡лучаях, когда реакция на депопуляцию Б8 со стороны КОЕс выраже-:а слабее (малые значениял2(1)), численность КОЕс в начале вос-¡тановления, а численность Б8 весь период восстановления, дер-ится ниже нормы, а затем для обеих популяций существенно превышает :орму. Во всех случаях реакция пула КОЕс на одно и то же воздей-твие сильнее реакции пула 358, пик КОЕс примерно на 2 сут. ояере-ает пик пула КОЕэ. Во всех рассмотренных случаях кинетика пула ОЕэ, пролиферирущего и созревающего пулов однотипна и мало за-исит от значений коэффициентов регуляции. Кинетика восстановле-ия перечисленных популяций характеризуется наличием пика, вели-ина которого в 2-3 раза превышает норму. Причем, чем старше ло-уляция, тем клеточность пика меньше, а ширина его - больше. Поученные результаты позволяют отметить, что для восстановления ритроидной популяции несущественен вид кинетики КОЕс. Числен-эсть этого пула должна быть такова, чтобы обеспечивался приток следующие, более зрелые популяции, которые затем усиливают гот поток.

Изучение ускорения дифференцировки показало, что за счет того явления уменьшается численность всех пулов, кроме эритро-атов крови. Депопуляция пулов КОЕэ и пролиферирующих клеток эстного мозга достигает 40$, дифференцирующегося - 20%, тогда

как выигрыш в периферической крови составляет 10-15$.

Продукция эритроцитов в ответ на кровопот8рю имеет два пика, первый из них появляется на 2-4 сут , второй - на 8-12 сут. Величина первого лика зависит от усиления размножения.в пулах БЗ и ЙОЕэ, а время его появления - от депопуляции этих двух пулов. Поскольку при кровопотере эти пулы не уменьшаются ь количестве, го время 2-4 сут необходимо для дополнительного размножения клеток БЗ и й)Еэ и их транзита до периферической крови. Второй пик соответствует волне эритропоэза, вызванной усилением пролиферации КОЕс. Величина этого максимума зависит от значений коэффициентов, связывавдих депопуляцию пулов КОЕо в Б8 о пролиферацией КОЕс. Время появления второго пика зависит от депопуляции и, следовательно, потребности в восстановлении предшественников всех типов.

' Установлена практически линейная зависимость продукции эритроцитов от депопуляции эритроцитов. Коэффициент пропорциональности лекит в диапазоне значений 0,1-0,3.

Моделирование показало, что при кровопотере значение коэффициента обратной связи мздцу депопуляцией эритроцитов л увеличением'пролиферации КОЕо равно 2-3, а-мезду депопуляцией эритроцитов и увеличением численности ЮЕэ - 0,3-0,5.

Результата, полученные для кровопотери, позволили оценить параметры основных рехуяяторных связей, которые функционируют и при других воздействиях на популяцию. Процеоон пострадиационного восстановления изучали на примере миеловдной популяции.

Принципы регуляции н результаты моделирования процессов восстановления в шелоидной клеточной популяции. Специфика пострадиационных процессов

В шелоидной популяции рассматривала б клеточных сублопуля-ций: ¿(1) - КОЕс, х(2~) - КОЕгм (предоественники грануяоцитов и макрофагов), х(5) - КОЕг - предаественники только гранулоцитов. Совокупность двух последних популяций составляет пул КОБк. х(4) - пролиферирующие. морфологически различимые клетки коотно-го мозга, Х(5)- созревающие клетки костного мозга и депо, х(6) - гранулоциты крови. Соотношение мезду пулами описываются системой уравнений, аналогичных уравнениям (1-7), приведенным в предыдущем разделе. Учитывали, что процессы пролиферации и блокирования дифференциации происходят в пулах 1-4, а ускорения рафференцировки после достижения уровней клеточнооти а(1) - во рсех дулах системы.

При моделировании рассматривались саедутоие значения пара-

мотров, оцененные по литературным данным.) Т(1)=1сут; Т(2)=1сут; Т(3)=1сут; Т(4)=1,Ьсут; Т(5)=4сут; Т(6)=0,25сут; Ai(I)=A2(I)=Ai(2)=Aíj(2)= 5-10; AI(3)=AI(4)=A;i(3)=A¡i(4)^I-3; Cj(2)=I; Cj(3)=b; C^(2)=5; C2(3)=I0; ■ Cj(4)=CJ(5)=Cj(6) = C?¡ С^(4)=2; 0,(5)=С2(6)=0; C4(I)=I0; C4(2)=I; C4(3)=»I; С3(4Ы,5Г Cg(5)=I,5; C3(6)=I,5.

В результате моделирования получены следующие результаты. Подтверждено известное положение о том, 4io от количества КОЕс, выживших после острого облучения, зависит время восстановления популяции. Выявлено, что это время является функцией логарифма начального значения численности КОЕс, то есть уровня выживаемости и является тем caí™ линейной функцией дозы. Степень усиления собственной пролиферации КОЕс такне определяет теэлько момент начала восстановления популяции (снятия блока дифференцировки). Определено, что изменение коэффициента короткоранговой ретуляции (0^(2)) сказывается на увеличении численности всех последующих пулов между 10 и 12 сут. Сильнее всего изменяется численность пула КОЕгм. В пуле КОЕг усиление притока из КОЕгм приводит к более раннему восстановлению и к отсутствию перерегулирования (овершута) для данного дула. За счет этого нейт'рофилы крови восстанавливаются до нормального уровня на 2 сут раньше и восстановление идет более высоким темпом. Изменение коэффициента гуморальной регуляции пула КОЕгм (величина коэффициента (^(2)) также проявляется с 10 по 12 сут и также приводит к изменению начального момента восстановления этого пула. В пуле КОЕг вследствие этого на 12 сут образуется ярко выраженный максимум, который в пуле пролиферирующих морфологически различимых клеток сглаживается и обнаруживается в еще более поздние моменты времени. Изменение коэффициента С2(2) на два порядка приводит к изменению численности нейтрофилов всего на ICJS, причем, в фазу кинетики, не являющуюся критической. Увеличение коэффициента короткоранговой регуляции для пула КОЕг (Cj(3)) приводит к увеличению численности пула КОЕг на 2 сут после нанесения повреждения, к более слабому уровню восстановления, но происходящему в более высоком темпе. Изменение коэффициента гуморальной регуляции для пула КОЕг (С%(3)) влияет на время и выраженность абортивного подъема среди пролиферирующих элементов костного мозга и нейтрофилов , крови. 1^моральная регуляция морфологически различимых клеток костного мозга определяет положение и выраженность первого минимума- и абортивного подъема, а на полное восстановление влияет мало, практически не изменяя на этом участке ход кривых.

Исследование блокирования даффоренцировки показало, что при увеличении степени блокирования (увеличении коэффициента С^(1)) меньше., клеток уходат в следующий пул, а стволовой пул пополняется быстрее и достигает более высокого уровня. Возможность, большего усиления проЕкТщрацйк стволовых клеток приводит к более раннему раскрытию блока, при этом устанавливающаяся численность стволового пула увеличивается, но уровень нормы все равно не достигается.

Была получена слабая зависимость кинетики.нейтрофилов от степени ускорения дифференцировки (0^(1)) и сильная - от компонент вектора H(i) . Установившиеся значения полустволовых пулов зависят только от значений параметров H(i) и составляют 65-7,5$ от них. Установившиеся значения последующих пулов зависят и от степени ускорения дифференцировки (коэффициента c^Ci)). В сильной степени эта зависимость проявляется для пула КОКгм. Установившееся значение его численности тем выше, чем больше н(с) , а начиная со значения 0,7, его стационаршй уровень от . н(2) не зависит.

Исследование пострадиационной кинетики показало следующую последовательность влияния отдельных пулов на вид кинетической кривой. Начальный участок определяется суммой двух явлений -скоростью'транзита клеток в популяции и их гибелью в костном мозге, вызываемой облучением. Абортивный подъем обусловлен увеличением пула клеток КОЕг вследствие собственной и гуморальной регуляции и в меньшей степени - усилением пролиферации морфологически различимых клеток. Второй минимум целиком обусловлен скоростью транзита кЛегок в популяции. Окончательное восстановление связано с раскрытием блока КОЕс. Сроки полного восстановления зависят от темпа, с которым оно происходит. Теш зависит от способности разных пулов к усилению пролиферации при повышенном запросе с периферии. Здесь сказывается усиление пролиферации в пулах КОЕг, морфологически различимых пролиферирущих клеток и КОЕгм, Они перечислены в порядке убывания стедени их влияния на теш увеличения нейтрофилов при одном и том же значении :коэффициента усиления пролиферации в этих пулах. МЬано отметить, что каждая субпопуляция после повреждающего воздействия дает вклад в кинетику нейтрофилов на вполне определенном временном интервале. Влияние пула КОЕгм сказывается только после раскрытия блока КОЕс. Это выражается в появлении некоторого пика в кинетике нейтрофилов на 12-14 сут. Причем, в одно и то же время происходит размножение клеток от регуляции обоих типов - короткоранговой и гуморальной. КОЕг дают вклад в кинетику нейтрофилов от коротко-

ранговой регуляции на 14-16 сут, то есть поело увеличения численности КОЕс и КОЕгм.

ЛИНЕЙНАЯ ШТРОКОШАЦИЯ ПРОЦЕССОВ РЕГУЛИРОВАНИЯ

В ПРОЛИФЕРИРУЮНИХ КЛЕТОЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ ОРГАНИЗМ

Разработаатз модели функционирования пролиферирующих клеточных популяций организма для ряда задач, в частности для задач межвидовых экстраполяция, нуждаются в разумном упрощении. Один из подходов был подсказан данными экспериментальной и клинической литературы о линейной зависимости продукции эритроцитов от опустошения кровяного русла. Последовательное применение этого принципа и методов автоматического регулирования привело к созданию линейных моделей восстановления пролиферирующих клеточных популяций.

Основные уравнения и свойства линейной модели

На основе обобщения литературного материала было определено, что функционирование пролиферирующих клеточных популяций в норме и ври некоторых отклонениях от нее (для эритроидной популяции у кролика до 40%-шх кровопотерь) можно описать системой линейных уравнений, охваченных отрицательной обратной связью. Оказалось, что основные закономерности кинетики могут быть получены, если рассматривать только три клеточных пула: прояифери-рующий, созревающий и функциональный. Пролиферирующий пул с количеством клеток ^ способен откликаться на нехватку клеток функционального пула . Между ними существует буферная' группа созревающих клеток • По маре отклонения количества функциональных клеток от некоторого требуемого (И) возникает сигнал рассогласования ( К-Н^ ), который будучи умножен на коэффициент обратной связи к , определяет потребную скорость производства клеток р=к(н-!?^) . В литературе были найдены данные о линейной зависимости эритропоэза от числа эритроцитов периферической крова и производства клеток кишечного эпителия в зависимости от длины ворсинки (функциональной единицы), что позволило опрзде-лигь параметры Я и и для названных популяций и по некоторым аналогиям произвести оценку для миелоидной системы (табл.1).

Из таблицы видно, что коэффициенты обратной связи сильно различаются для рассматриваемых клеточных популяций, и более слабо - в пределах одной клеточной популяции для различных млекопитающих. Последнее может использоваться для анализа видовых, различий.

В окончательном виде система уравнений имеет следующий вид:

Таблица I. Параметры систем линейного регулирования различных клеточных популяций организма

кл/мм3 н кл/мм3 к 1/сут ,Рз кл/км сут

человек Косная собака . кролик ! крыса 5-Ю6 6,5-Ю6 5-106 7,2'Ю6 5,6'10ь 8-Ю6 6,5-Ю6 8,5-Ю6 0,1 0,12-0,18 0,16-0,25 0,12-0,14 6-Ю4 28-ХО4 27-Ю4 18,2-Ю4 26,6

; человек 6,7'Ю3 . тт 15'Ю3 ТТ 4-8

Кишечный человек эпителий ■ ! крысы з, 6* Иг-чсл, 75 кл/вор 4,25,1С) К/ 125 кл/вор и, л кл/час 0,05 кл/час кл/час 2,5 кл/час, вор

«Цц/МЪ = 1с(Н-п5)- Щ/Ту, {

ап2/йъ = 1!1/Т1 - 1Т2/Т2; сШ^АИ = 1Т2/Т2 - Я^у

Здесь т^ - средние времена пребывания клеток в'прояифери-

руидем созреванием и функциональном пудах клеточной популяции. Исследование решения системы этого типа показало, что для различных клеточных популяций процессы в общем виде представляют собой затухающие колебания. Периоды колебаний во всех трех рассматриваемых пулах одной популяции одинаковы. Сдвиг между процессами в различных пулах л степень затухания определяются соотношением мезду постоянными времени. Сравнение процессов в различных субпопуляциях показало, что ко всем изменениям параметров наиболее чувствителен пул пролиферируодих клеток. Этот пул ранее других восстанавливается от повреждений, восстановление происходит тем быстрее, чем больше коэффициент обратной связи, меньше Тр больше Т£ и Тд. Созревающий пул достигает нормального уровня позже. Сдвиг зависит от времени созревания, но не равен ему. Величина сдвига сокращается при увеличении коэффициента обратной связи и Т^ и при умень-шеши; Т^ и Т2> Функциональный пул тем быстрее достигает нормы, чем меньше Т^ и Т2, больше Т^ и коэффициент обратной связи.

Данный подход отражает в целом тенденцию удовлетворения потребностей периферии, то есть аспект гуморальной регуляции и поэтому хорошо описывает реакцию на кровопотерю (уменьшение начального значения N5 ) или на помещение в гипоксические условия (увеличение I? ). Все задачи, в которых принципиально необходим учет короткоранговых факторов (в частности пострадиационные процессы) требуют специального рассмотрения.

Использование линейной модели для описания пострадиационных процессов

Из вида модели ясно, что она достаточно хорошо монет описывать реполуляцшо после снятия блока диффереццировки, то есть после начала общей релолуляции. Однако, в пострадиационных процессах до общей реполуляции происходит целый ряд явлений, нуждающихся в рассмотрении.

До начала общей релопуляции в пострадиационных процессах отмечают наличие интерфазной гибели,блок митозов, абортивный подъем, блок дифференцировки. Известно, что время проявления интересной гибели мало зависит от дозы, от дозы зависит выраженность этого явления.Зависимость от дозы яинезики митотической активности - значительно более сложная. Для ее выявления предпринималось специальное исследование.

Общепринято представление о том, что задержка деления пропорциональна дозе. Более тщательное исследование литературного материала привело к представлению, что такая зависимость существует только в ограниченных пределах изменения дозы.

Для выявления более точных закономерностей была предпринята математическая обработка с применением ЭЦВМ подробно промеренных кривых митотической активности кишечного эпителия крыс по данным YJilliams (1958). Предварительный анализ показал, что на кривых при каждой дозе с большей или меньшей четкостью прорисовывается пять ликов. Предполагалось, что кавдый лик можно описать гауссовой кривой, а кривую митотической активности представить суммой пяти пиков: ^

уЦ. (t,D) = £ Е?) ^ (9)

Здесь Tif \ - соответственно означают амплитуду митогичес-кого пика, время его появления и полуширину (половину ширины на половине высоты),,1 - порядковый номер лика, п - число рассматриваемых пиков (п=1,2,3,4,5).Соотношение (9) линеаризовывалось относительно некоторого визуально проделанного разложения, а завы параметры уточнялись по мере проведения процесса последовательного приближения.

Найдено, что время появления пиков митотической активности для каждой дозы (в часах) описывается следующим образом: ^(D) = 1 + 10 (1 - ЕГРС-0,34 D)); , (J)) = 18 + 6 D. ®2(D) = 5,5 + 27 <1 - EXPC -0,17 в»; | * = + ¿ Tr(D) = 13,5 + 4-2 (1 - EXF(-0,12 D))y' 5 (Ю)

•Здесь я. - доза, в Гр.

Прослеживаются различия между тремя первыми и двумя последними пиками. Три первых пика трактуются нами как митотическая активность групп клеток, находившихся в- момент облучения в различных стадиях клеточного цикла ). Из параметров формулы (10) видно, что клетка:.! из различных стадий клеточного цикла после облучения в одной и той же дозе требуется различное время для подготовки к митозу: минимальное для с2! и максимальное для . Представляет интерес наличие предела в величине длительности задержки.

Раскрытие блоков миготической активности приводит к появлении абортивного подъема в сроки, которые требуются коммутированным клеткам для собственного размножения и развития до выхода в кровь.

После снятая блока дифференцировки стволовых клеток начинается общая релопуляция клеток.По-видимому, к этим процессам относятся четвертый и пятый лики. Длительность блока дифференциров-ки зависит от дозы облучения и так же, как и блок митотической активности, имеет предельное значение.

Таким образом, дай пострадиационных процессов при 1; ^ ^ где ^ - длительность блока дифференцировки стволовых клеток, справедливо: н^дЕОЧ-^) + а^ЕГР(-а2(ъ-Ъа)2},

<Ш2ЛЗЛ = К1/Т1 - Н2/Т2; <Ш?/« = Н2/Т2 -а при & ^ | подчиняется уравнению

',(НЦ/<М; = к(1Г-53) -

Здесь - средаее время жизни интерфазно гибнущих клеток, а1'-выраженность абортивного подъема, -ьа; - время появления его максимума; а2 - мера его полуширины. Остальные обозначения те же, что и в уравнениях (8). В таком описании наличие короткоранговой регуляции отражается длительностью блока дифференцировки.

Минимальное количество параметров линейной модели дает возможность определения параметров по экспериментальным данным. Линейная модтртц, использовалась для оценки параметров Тд- - среднего времени пребывания в пролиферирующем пуле, времени появления абортивного подъема по кинетике нейтрофилов периферической крови. Выявлены закономерности подобной оценки и определены численные значения названных параметров. По установившемуся уровню. пострадиационных процессов проводилось определение изменения среднего времени жизни форменных элементов крови.- •

Моделирование пострадиационных процессов даже в упрощенном виде линейной модели дает возможность увидеть те закономерности,

которые не всегда заметны в эксперименте в силу неизбежного разброса измерений и недостаточной длительности эксперимента.

Продемонстрировано, что иктерфазная гибель и абортивный подъем практически не меняют кинетики эритроцитов крови. Минимум в количестве эритроцитов совпадает с длительностью блока дифференцировки. Норма в количестве эритроцитов достигается для человека к 45 сут. Процесс для эритроцитов по существу не является колебательным. Клеточность костного 'мозга в эритроид-ном ростке, напротив, имеет ярко выраженный колебательный характер. Количество клеток в период восстановления в 1,8 раз превышает норму. Это превышение дернится в течение 60 сут (человек).

Для миелоидной популяции клеток наличие интерфазной гибели и абортивного подъема повторяется в кинетике зрелых клеток несколько сгланенно и со сдвигом. Оба процесса выражены тем сильнее, чем больше время созревания клеток. Мйнимум в содержании зрелых клеток так же, как и в эритроидной популяции, практически совпадает со временем возобновления шготической активности. Норма достигается через 8 сут. Так же как и в случае эритроидной популяции, продиферируюцая часть костного мозга является наиболее реактивной частью популяции - кинетика его восстановления колебательна, но степень превышения нормы меньше, чем в эритроидном ростке. Перерегулирование не превышает 1,5 и длится II сут. Линейная модель оказалась полезной при рассмотрении более сложных задач, например, взаимодействия различных динай крови при сокращении суммарной продуктивности костного ^озга. Примеры такого применения даны в следунцем разделе.

КИНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К МЕЖВИДОВЫМ ЭКОТАПОЖЩМ

При одинаковых условиях облучения радиационные реакции человека: и лабораторных животных различаются по выраженности и рремени развития. Следовательно, для переноса экспериментальных исследований по поражающему действии ионизирущей радиации от раббраторных животных к человеку необходимо соблюдение следующих положений: воздействие должно осуществляться в сроки, являющиеся эквивалентными для различных млекопитающих при одинаковой выраженности реакций.

Определение шкалы эквивалентных времен

На основании экспериментальных данных во ряду кинетических характеристик был составлен график, выявляющий закономерности

Рис.3

Соотношение между постоянными времени для человека, собаки, крысы м мыши для следующих процессов: I - периоды водного обмена, первая компонента циркуляции белков в плазме крови; 2 - время выраженности гематологического синдрома, периоды полувосстановления по Блэру; 3 -вторая компонента циркуляции белков в плазме крови, время достижения нормы форменными элементами крови после гамма-облучения; 4 -периоды полувыведения периоды времени, ха-• периоды полувыведе-

изменения этих параметров для ряда млекопитающих: мышь, крыса, собака, человек (рис.3). Выявились две закономерности.

Используемые данные составляют несколько групп, характеризующих обменные процессы в различных тканях организма. Слева направо последовательно выделяются кишечный эпителий, система крови, соединительная ткань, костная. По мере перечисления межвидовые различия в значениях периодов полувосстановления возрастают. Это происходит,по мере роста абсолютных значений рассматриваемых временных показателей. Максимальные различия имеют место для средних продолжительиостей жизни. Выявляется линейная зависимость большинства рассмотренных временных характеристик от логарифма средней массы млекопитающих (в). Линейный характер этой закономерности справедлив во всем диапазоне изменения достоянных времени, но в связи с отмеченным свойством, по мере увеличения абсолютных значений постоянных времени коэффициенты указанной линейной функции изменяются для различных тканей.

Критерии_выраженности радиационного доражения

I. Процент смертности от определенного синдрома лучевой болезни

Универсальным тестом реакции всего организма на повреждающее воздействие является дозовая кривая выживаемости (гибели). При одинаковых условиях облучения выраженность лучевых реакций для различных млекопитающих определяется их радиоустойчивостью, численной оценкой которой для острого облучения стала величина дозы, приводящей к пятидесягипроцентной гибели от одной из форм

с б ; 5 - периоды полувыведения Се,; растеризующие кругооборот фибриногена; 6 ния УО!Бг;; 7 - средняя продолжительность :

1учовой болезни. При наличии данных по кишечной форма гибели ис-юльзуют параметры ДЦ50/5..5» при кроветворной - •^50/30-60' Это юдааниое значение распределения численно совпадает с математи-[еским ожиданием для симметричных распределений. Данные по ДЦдо I литературе достаточно широко представлены,причем, преимуществ юнно по кроветворной форме гибели.Была выбрана зависимость ветчины ДДзд от мощности дозы, которая позволяет оценить сслабле-IIе действия радиации при более растянутом облучении вплоть до елного исчезновения кроветворной формы гибели. При этом счита-1!, что достижение средаелетального эффекта можно считать харак-еристикой выраженности эффекта, а эквивалентность но времени существлялась с помощью полученных в предыдущем разделе соотио-ений. Полученные данные позволяют составить таблицы эквивалентах значений времени, дозы и мощности дозы, обеспечивающих дос-ияение пятидесятипроцентной смертности для ряда млекопитающих, алример, эквивалентными оказываются: облучение человека в дозе ,7 Гр с мощностью дозы 0,0017 Гр/с в течение 47 шн, мыши -дозе 10 Гр с мощностью дозы 0,0017 Гр/с в течение 86 шн или еловека в дозе 8 Гр с мощностью дозы 1,67«10"^ Гр/с в течение ,6 сут, шиш - э дозе 14 Гр с мощностью дозы 8,35»Ю~а Гр/с в ечение 2,5 сут.

С привлечением литературного материала получены полные-кри-¿е выживаемости, применение которых по аналогичной схеме дает эзнокность получения эквивалентных условий облучения по крите-<зю смертности, при которых рассматривается иной процент выжи-юмости.

2. Тип кинетики восстановления от повреждения различных клеточных линий системы крови как критерий поражения 2.1. Кинетика форменных элементов крови

Анализ кинетики эритроцитов и нейтрофилов в процессе длинного хронического облучения приводит д выводу, что эритро-|эз и гранулоцитопоэз в этих условиях развиваются по разным донам. Анализ литературных данных позволил установить, что и хроническом облучении происходит истощение продуктивности стного мозга, вследствие чего увеличение клеточной продукции эритроидной и миелоидной линиях системы крови происходит переменно, а в каждой клеточной линии усиление пролиферации смеется ускорением созревания. Выявлено, что переключение гемо-эза происходит по мере того, как достигается определенный уро-нь клеточности в каждой из двух рассматриваемых клеточных лн-й, причем относительный уровень эритроцитов'всегда выше, чем

относительный уровень нейтрофилов* Ьг),

Эти положения были описаны математически, . Результаты

моделирования представлены на рис.4. Выявлены четыре типа процессов, наблюдающихся при последовательном уменьшении продуктивности костного мозга (ь ). Пока величина ъ не уменьшается до 80% от нормы, численность эритроцитов и нейтрофилов крови восстанавливается полностью и в закономерные сроки. При восстановление идет до нормального уровня, но в более медленном темпе. При значениях ъ от 60$ до 37% число эритроцитов к норме возвращается, а число нейтрофилов - нет. При 37% ъ^2в системе возникают колебания. При дальнейшем снижении величины Ь нейтрофилы не восстанавливаются совсем.

Детальное изучение колебательного режима показало, что колебания возникают во всех компонентах обеих клеточных систем. При этом колебания в численности нейтрофилов носят выраженный характер, а в численности эритроцитов они практически незаметны. В эритроидной системе колебания более выражены в менее зрелых субпопуляциях, например, ретикулоцигах. Колебания клеток в различных субпопуляциях одной клеточной линии мало сдвинуты по фазе друг'относительно друга, в то время как с колебаниями в аналогичных сублопуляциях другой клеточной линии они находятся в про-тивофазе. Все перечисленные результаты полностью согласуются с экспериментальными и клиническими данными.

Было выяснено, что ширина области существования колебаний зависит от количественных характеристик обеих клеточных линий: транзитных времен, критических уровней клеточности и величины коэффициентов обратной связи.

Таким образом, вид кинетического процесса позволяет оценить состояние костного мозга по его суммарной продуктивности, кото-рос монет быть уменьшенным в результате предварительного воздействия на организм. С другой стороны, по виду кинетического процесса можно судить о величине компенсаторно-восстановительного потенциала после воздействий определенной силы и длительности, что имеет и теоретическое значение.

2.2. Кинетические процессы в костном мозге как показатель его поражения

Анализ литературных данных позволил выявить четыре состояния кроветворных органов в процессе хронического облучения: активация, угнетение, вторичная активация и вторичное угнетение. Активация происходит на фоне увеличенного или нормального количества каряоцитов. При этом ми топическая активность,как правило,

иозлеше до нормы численности нейтрофилов, 4 - колебательный резким.

П - Зависимость периода Т (сплошные линии) и амплитуды А (пунктир) колебаний от относительной величины продуктивности костного мдзга (Ъ) (ось абсцисс): А - от величины о, (значения аг даны на кривых) при т.. = г сут,

Т2= 2 сут, т, = 80 сут, Т4= 2 сут,Т5 = 2 с>т, Т6 = =С725 сут. '4=0,1, л2=4. Б - от величины коэффищгонта обратной связи (Ат)(значения Ат даны на кривых) при 5/= 0,5 и тех Означениях остальных параметров, что и в предыдущем случае

увеличена. Увеличена доля КОЕс, находящихся в фазе синтеза ДНК. Она может еще не достигать максимальных значений. Генерационный цикл сокращен (до 70^), в основном, за счет -стадии. Наблюдается увеличение числа пролмферирующих и уменьшение числа созревающих клеток. Возрастает эригроидаая продукция. .

Фаза угнетения характеризуется уменьшением количества ка-риоцитов костного мозга, которое происходит, в основном, за счет сокращения численности пролиферирухицих. клеток. Зрелые клетки но относительному уровню превышают уровень пролиферирующих клеток. Митотическая активность снижена. Меняется соотношение эритроид-ного и миелоидного ростка в сторону преобладания эрлтроядного.

Фаза вторичной активации происходит на фоне относительного увеличения численности кариоцитов сравнительно с предыдущей фазой, но норма для них или не достигается.мли достигается на короткое время, после чего вновь снижается. Наблюдается резкое увеличение численности молодых клеток, которое соответствует лику митотической активности. Этим явлениям соответствует существенное снижение длительности генерационного цикла, которое происходит уже за счет стадий , з! и ¿¿.{.происходит увеличение процента клеточных аномалий - 0,6% до 4-7^ и даже 15-20$. Вторичная активация может иметь различную выраженность и наблюдаться как поя слабом, так и при сильном хроническом облучении.

Фаза вторичного угнетения характеризуется понижением кле-точности всех субпопуляций. Происходит новое снижение относительной численности пролиферирующих и увеличение - созревающих клеток. Остается высокий процент'клеток с различными аномалиями, высокий процент хромосомных аберраций, увеличивается длительность генерационных циклов за счет всех стадий клеточного цикла. Митотический индекс вновь снижается, продукция - тоже снижена.

Выделенные состояния развиваются при различных режимах облучения в обязательном порядке, причем, первые два могут происходить в сжатые сроки и за счет этого не всегда четко выявляются. Вторичная активация, как правило, присутствует во всех хронических опытах. Вторичное угнетение выявляется не во всех опытах только за счет того, что требует■для своего развития при низких интенсивностях длительной экспозиции и поэтому не всегда охватывается биологическим экспериментом.' '

Выделенные стадии изменения состояния кроветворения при хроническом облучении предложено считать характеристикой выраженности поражения млекопитающего, и использовать для сравнения эффективности различных режимов хронического облучения для одного и того же вида млекопитающих или для целей экстралоляции -для различных млекопитающих.

2.3. Сопоставление закономерностей изменений в кроветворной системе с изменениями в других системах организма

При облучениях с низкой мощностью дозы кроветворный синдром перестает возникать, а следствием поражения является хроническая

лучевая болезнь. Юшническиш проявлениями ее являются функцио- . нальные расстройства нервной и сердечно-сосудистой системы, изменения гормонального фона, появляющиеся нарушения в ЭКГ, ЭЭГ. Изменяются реакции на раздражители, сдвиги в вегетативной нервной системе и т.д. Удалось провести классификацию перечисленных изменений в различных системах организма по степени выраженности при одном и том же воздействии на организм и отметить изменения, одновременно возникающие в разных саотемах организма. Такое сопоставление имеет практическую значимость и вояедствие того, что при слабых воздействиях изменения в оиотемо крови происходят, в основном, в органах кроветворения, изучение которых . для человека затруднено, а по сопутствующим изменениям в других системах можно определить коррелирующие о ними изменения в кроветворной системе.

В связи с тем, что при хроническом облучении системы организма реагируют недостаточно четко, рекомендуется просматривать ряд систем организма для вынесений решения, к какой из стадий следует отнести поражение организма. Проведенное исследование позволило привести примеры определений эквивалентных хронических облучений.

Таблица 2. Эквивалентные условия облучения различных млекопитающих ври длительном облучении малыми интенсивностями

Степень выраженности слабая средняя ¡сильная

параметр вид ГР сут мкГр/с Гр оут мкГр/с I* сут мкГр/с

человек собака мышь 0,5 • 0,6 0,8 3600 1260 400 0,0016 0,0055 0,023 2 2,4 3,6 360 160 70 0,064 0,173 0,6 4 4,€ 7,2 80 45 20 0,58 • 1,23 4,16

3. Оценка ППЭ электромагнитного излучения, внзывавдвх -неспецифический хронический стресс у лабораторных животных и человека

Плотность потока падающей энергии (ППЭ). электромагнитного излучения не характеризует однозначно .'биологические эффекты, воз-' пикающие в органах и тканях млекопитающих. Более адекватно интен- ■ сивность воздействия фактора отражает величина удельной поглоща- ■ | емой в. тканях организма мощности излучения (УЕМ). Связь между УПМ, , даже усредненной до объекту, и ШЭ оказывается весьма оложной,/

Она зависит от размеров и формы биологического объекта и частоты излучения. Можно привести следующие зависимости для отношения У1Ш для собак и для мышей к УШ человека для различных частотных интервалов при одинаковых ГШ: в интервале частот 10-10® Гц это отношение равно 0,6 для собак и 0,4 - для мышей; в интервале частот 10^-10 Гц - 1,7 для собак и - 15 для мышей.

Достигнутое таким образом равенство еще не обеспечивает идентичности биологических эффектов. Идентичность может быть достигнута, если различным млекопитающим с заданной интенсивностью будут сообщены равные дозы облучения за биологически эквивалентные времена. Учет полученных ранее соотношений для биологически эквивалентных времен приводит к следующим результатам. ППЭ для собак и мышей должны быть выше в 5 и 35 раз при частотах 10-10^ Гц чем ППЭ человека, при частотах 10*'' Гц - выше в 8,5 и 480 раз, при частотах 10^-10 Гц - в 1,8 и 0,9 раз и это эквивалентно облучению человека в течение 10 лет. ППЭ животных должно быть выше ППЭ человека на частотах 10-Ю3 Гц в 8 раз для собак и в 80 раз для мышей, на частотах 10^ Гц - в 14 раз для собак и в 1100 раз для мышей, на частотах Ю^-Ю10 Гц - в 3 раза для собак и в 2,2 раза - для мышей (при моделировании облучения человека в течение 70 лег).

вывода

I. Создана система представлений о регулировании пролифери-рующих клеточных популяций организма, которая отражает совокупность короткоранговых и гуморальных механизлт, приводящих к изменению пролиферации к дифференциации во всех пулах рассматриваемых клеточных линий. Предложено соответствующее данной схеме математическое описание. С помощью численного моделирования на ЭВМ и последующего сопоставления с экспериментальными.кривыми выявлены следующие закономерности регулирования.

- Субпопуляции стволовых и полустволовых клеток при сокращении их численности развиваются независимо и по экспоненциальному закону до некоторого характерного уровня, различного для разных субпопуляций, и в это время существует блок их дальнейшего развития. Показано на модели, что такой механизм ускоряет, о одной стороны, -восполнение стволовых и полустволовых клеток,

а с другой, - восполнение периферической крови.

- Влияние гуморальных факторов на пролиферацию пула КОЕс (если воздействие не уменьшает его численности) происходит опосредованно после усиливающейся миграции частично коммитированных клеток.

- Ускорение даффсреицировки, происходящее под действием гуморального фактора, приводит к депопуляции пролиферлрующего пула на 4С$, созревающего - на 20% и к увеличению численности периферической крови - на 15-20&.

- Скорость восстановления численности карионитов костного мозга является сложной функцией многих компонент, но, в основном, определяется гуморальной регуляцией в пулах гуморальио-чувстви-тельных клеток (КОЕэ, ЮВк), остальные компоненты можно не рассматривать.

- Врет восстановления численности кариоцитов костного мозга, в основном, определяется блоком дифференцировки пула КОЕс, остальные компоненты дают вклад, не превышающий 20$.

• Численные значения коэффициентов обратной связи в эритроидной популяции для увеличения КОЕс равны 2-3, а для увеличения КОЕэ - 0,3-0,5, Общий ке ответ эритроидной популяции на крово-лотерга является сложным, но может быть аппроксимирован линейкой функцией с коэффициентом линейности 0,1-0,3,

2. На основе полученных результатов предложен наиболее росгой линеаризованный вид уравнений, описывающих кинетику вос-таиовления популяции от различных, в том числе и от радиационых, повреждений. Его применение позволяет проводить по экслери-ентальным кривым оценивание транзитных времен, устанавливаются в пострадиационных процессах.

3. Изменение типа кинетических процессов восстановления энтроцитов и нейтрофилов крови по мере сокращения продуктивен костного мозга объяснено конкуренцией между эритроидной и 1елоидиой линиями системы крови я приоритета эритролоэза,

4. Сформулировано, что эквивалентными можно считать реак-и, происходящие для млекопитающих различных видов в зквивален-:ое для них время и имеющих степень выраженности, эквивалент-

ю по какому-либо критерию.

А) Разработана шкала эквивалентных времен для следующего да млекопитающих: мышь, крыса, собака, человек. Установлено, о степень различия эквивалентных времен для них не постоянна, увеличивается по мере роста длительности процессов и во все эки пропорциональна логарифму средней массы рассматриваемого ха млекопитающих.

Б) Разработана система критериев для оценки выраженности исций, основанная на типе кинетических процессов, овределяе-: оуммарной продуктивностью костного мозга. .Для более слабых ишческих воздействий выделены и охарактеризованы четыре взаи-сменяющихся состояния костного мозга, которые предложено

считать характеристикой поранения. Их характерные признаки: численность кариоцитов, соотношение среди них молодых и зрелых клеток, степень сокращения генерационного цикла, - определены для каждого из состояний.

5. Наряду с изменениями в системе крови собраны в группы, соответствующие одинаковой степени выраженности воздействия на организм, регистрируемые изменения биохимических и клинических показателей, изменения в репродуктивной и эндокринной системах

и некоторых органах. Сформулировано, что при воздействиях с низкой интенсивностью, прикоторых процессы в системе крови выражены нерезко, целесообразно сопоставление изменений в нескольких, различных системах организма.

6. Применение кинетической теории экстраполяций для оценки различий в величине плотности падающей энергии (ПЕЭ) электромагнитного излучения, вызывающей изменения типа неспецифического стресса у мыши, собаки и человека; показало, что в зависимости от частоты излучения величины ППЭ для мыши и человека могут различаться на три порядка (I07 Гц) или быть близкими (10 -

- Ю10 Гц).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акоев И.Г., Тяжелова В.Г., Савельев А.П. Зависимость скорости постлучевого восстановления от величины и мощности дозы // Радиобиология. 1972. Т.12, №4. С.603-607.

2. Тяжелова В.Г., Савельев А.П., Акоев И.Г. Вариант математической модели поражения и восстановления мембранных комплексов / Радиобиология. 1973. T.I3, J66. С.913-917.

3. Тяжелова В.Г. Модель репаративной регенерации в системе крипта-ворсинка эпителия тонкого кишечника // Радиобиология. 1973 Т.13, М. С.566-570.

4. Тяжелова В.Г., Акоев И.Г. Репарация радиационного поражения млекопитающих во время и после облучения // Радиобиология. 1974. Т.15, №5. С.700-704.

5. Тяжелова В.Г., Акоев И.Г. Закономерности действия радиации различной интенсивности на организм и его системы. Пущино. 1974. 21с.

6. Тяжелова В.Г. Общие закономерности репопуляцйи кишечной и • гемопоэтической ткани // Теоретические предпосылки и модели радиационного поражения организма и его систем. Пущино. 1975.

С.64-74.

7. Тяжелова В.Г. О временной последовательности развития лучевой патологии // Теоретические предпосылки и модели радиационного поражения организма и его систем. Пущино. 1975. С.136-150.

8. Тяжелова В.Г., Савельев А.П. Теоретический анализ закономерностей внутриклеточной репарации // Теоретические предпосылки

и модели радиационного поражения организма и его систем. Цущино. 1975. С.35-49.

9. Тяжелова В.Г., Акоев И.Г. Эквивалентные условия облучения млекопитающих // Радиобиология. 1975. Т.15, .'53. С.411-414. •

0. Тяжелова В.Г., Акоев И.Г. Анализ функциональной организации тканевых систем. Пущино. 1976. 17с.

1. Акоев И.Г., Тяжелова В.Г. Кинетические закономерности и теоретический анализ формирования радиационного поражения организма // Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. М: Наука. 1977. С.201-205.

2. Тяжелова В.Г. Общие черты динамики процессов восстановления в пролиферирувэщих системах организма // Динамика биологических систем. Горький: ГГУ. 1977. С.3-14.

!3. Тяжелова В.Г. Линейные тканевые системы восстановления // Межсистемные взаимодействия при радиационном поражении. Теоретические предпосылки и модели. Пущино. 1978. С.12-31.

А. Тяжелова В.Г. Некоторые показатели нелинейных систем восстановления // Межсистемные взаимодействия при радиационном поражении. Теоретические предпосылки и модели. Пущино. 1976. С.32-48.

>. Тяжелова В.Г. Особенности действия ионизирующей радиации на человека и моделирование лучевых реакций // Лучевое поражение, его профилактика и терапия. М: Наука. 1980. С.72-87.

:б. Тяжелова В.Г. Фактор времени при определении эквивалентных условий облучения человека и лабораторных животных // Радиобиология. 1981. Т.21, №5. С.791-794.

!7. Тяжелова В.Г. Новый подход к установлению корреляций ыежду радиоустойчивостью и обменными процессами у млекопитающих разных видов // Радиобиология. 1981. Т.21, №3. С.444-445.

Б. Тяжелова В.Г. Кинетика эритроидной популяции с учетом строения деляще-созревающего пула // Математические модели клеточных популяций. Горький: ГГУ. 1981. С.27-34.

:Э. Тяжелова В.Г. Эквивалентные дозы, мощности дозы и времени хронического облучения ионизирующей радиацией для различных

млекопитающих // Радиобиология. 1982. Т.22, ЯЗ. С.420-423.

20. Тяжелова В.Г. Три степени выраженности неспецифических изменений в организме при хроническом микроволновом облучении // Биологическое действие ЭМП. Пущино. 1982. С.130.

21. Акоев И.Г., Максимов Г.К., Тяжелова В.Г. Количественные зако» мерности радиационного синдрома. М.: Энергоиздат, 1982, 116с.

22. Тяжелова В.Г., Тяжелов В.В., Акоев И.Г. Количественный подход к оценке эквивалентных низкоуровневых интенсивностей электромагнитного излучения для различных млекопитающих // Материалы Ш-го Советско-американского совещания по проблеме "Изучение биологического действия физических факторов окружающей среды" Киев: Здоров!я, 1982. С.179-189.

23. Тяжелова В.Г. Критерии поражения при хроническом воздействии электромагнитного излучения // Проблемы экспериментальной и практической электромагнитной биологии. Пущино, 1983. С.132-1

24. Тяжелова В.Г. Принципы и численные параметры регулирования постоянства клеточного соотава эритроцитов при пострадиационном восстановлении // Некоторые теоретические аспекты противо лучевой защиты. М.: Наука, 1984. С.23-32.

25. Тяжелова В.Г.,Тяжелов В,В. Об эквивалентных интенсивностях хронического облучения неионизируодей радиацией различных млекопитающих // Радиобиология. 1983. Т.23, Ж. С.99-102,

26. Тяжелова В.Г., Тяжелов В.В., Акоев И.Г. Проблемы определения эквивалентных интенсивностей хронических электромагнитных облучений человека и лабораторных животных // Изв. АН СССР, сер.биол. 1984. №3. С.41&-427.

27. Тяжелова В.Г., Плотникова Г.А. Закономерности пострадиационного восстановления сперматогенного эпителия грызунов и человека // Радиобиология. 1984. Т.24, И. С.107-110.

28. Тяжелова В.Г. Моделирование взаимодействия различных ростков кроветворения при ограничении пролиферативных возможностей костного мозга // Радиобиология. 1984. Т.24, №5. С.690-693.

29. Тяжелова В.Г., Акоев И.Г. Количественные закономерности регуляции эритропозза // Изв. АН СССР, сер.биол. 1986. 115.0.704-7

30. Тяжелова В.Г., Акоев И.Г. Закономерности восстановления от повреждения гранулоцитарной популяции // Изв. АН СССР, сер. биол. 1987. №2. С.226-236.

31. Тяжелова В.Г. Основные закономерности экстраполяции радиобиол гических реакций от лабораторных животных к человеку // Эври-

стичдасть радиобиологии. Киев: Иаукова Думка. 1988. С.87-93.

32. Тшсолова В.Г. Кинетический принцип в межвидовых экстраполя-циях. М.: Наука. 1988. 192 с.

33« Tyziiolova V.G., Sav/ol'ev А.P., Akoev I.G. Quantitative analysis of curves of postradiation mytotic activity аз a method for stadying the process of intracellular repair // Studia biophy-aica. 1974« V.42, 111. P.87-98.

34-. iyazhelova V.G. (Theoretical and model description of repair of cell systems depending on age of mytotic phase and damage degree // Studia biophysica, 1976. V.46, P.1-8.

35. Tyazhelova V.G., Akoev I.G. A protecting aopect of mytotic division degree // Proceedings IV-th International Congress IRPA. Paris. P.1161-1163.

36. iyaahelova V.G., Tyazhelov V.V. Equivalent intensities of nonionizing radiation chronic exposure of different mammals // Proceedings of International Symposium "Electromagnetic waves and biology". Paris. 19S0. P.53-56.

37. COyazhclova V.G., Akoev I.G. Model investigation on the haemopoiesis changes before postradiation leucosis // Studia biophysica. 1981. V.85, H1. P.51-52.

38. Tyezhelova V.G., Tyazhelov V.V. Criteria of estimating of equivalent damaging effects for different mammals // Biological action of radiofrequency microwave and ultrasonic radiation. Oxford. 1981. P.55.

39. Tyazhelova Y.G., Tyazhelov V.V., Akoev I.G. Problems of the definition of equivalent intensities of the chronic electromagnetic irradiation for man and laboratory animals // Bio-electromagnetics. 1986» Y.7. P.601-621.

40. Tyazhelova V.G. Regulation of recovery in the erythroid lineage: model studies // Cell mid-'iissue kinetics. 1937. T.20, N5. P.435-445.

41. Syazhelova V.G. Oscillations in Wood system as a consequence of supressed bone marrow call proliferation // Cell and lissue kinetics. 1987. У.20.И6, £.539-549.