Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование и компонентный анализ вызванной активности нервной системы частотными методами

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование и компонентный анализ вызванной активности нервной системы частотными методами"

АКАДЕМИЯ НАУК СССР ИНСТИГ/Т ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ

Л

На правах рукописи УДК 612.822.014: 681.51

МЕЛКОНЯН Дмитрий Степанович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И КОМПОНЕНТНЫЙ АНАЛИЗ ВЫЗВАННОЙ АКТИВНОСТИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ЧАСТОТНЫМИ МЕТОДАМИ

Специальности: 03.00.13 - физиология человека и животных 03.00.02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва 1989

Работа выполнена в Институте физиологии им. акад. Л.А.Орбели АН Арм. ССР (директор - член-корреспондент АН СССР В.В. Фанардхян)

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук A.A. Фролов

Доктор биологических !щук, профессор Л.Л. Воронин

Доктор биологических наук Ю.Д. Кропотов

Ведущая организация - Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова АН СССР

Защита состоится " "_ 1990 года в _ часов на

заседании Специализированного ученого совета%Д 003.10.01 при Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии АН СССР по адресу: 117485, Москва В-485, ул. Бутлерова, д. 5-а.

С диссертацией мохно ознакомиться в библиотеке Института высшей нервной-деятельности и нейрофизиологии АН СССР.

Автореферат разослан " "_19 года.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук В.Н. Семагин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность_проблемы. В исследованиях закономерностей

протекания биоэлектрических процессов нервной системы видное

место принадлежит частотным методам. Свою роль адекватного )

средства математического анализа биоэлектрических феноменов они сыграли прежде всего в исследованиях ритмической электрической активности головного мозга.

Впервые частотный анализ ритмической активности мозга был выполнен в 30-е годи H.H. Ливановым, применившим для * обработки записей электроэнцефалограмм (ЭЭГ) метод Бернштейна. Удобным средством частотного анализа, начиная с 40-х годов, стали автоматические аналоговые частотные анализатора. В 60-х годах технику частотного анализа биопотенциалов революционизировали цифровые методы спектрального анализа. Эффективность методов цифрового спектрального анализа (ЦСА) особенно возросла с появлением эффективных машинных алгоритмов быстрого преобразования Фурье (БП4>), применение которых позволило резко сократить время машинных вычислений и сделать доступной обработку потенциалов при множественном отведении. На этой основа для экспериментальных и клинических исследований разработан комплекс математических методов анализа ритмической электрической активности мозга, включающий, помимо расчета непосредственно спектральных оценок, методы спектрально-корреляционного и фазово-частотного анализа (Русинов, Гриндель, Болдырева, Вакар, 1987). '

Ведущиеся широким фронтом как за рубежом, так и в Советском Союзе исследования ритмической активности мозга с применением методов спектрального и спектрально-корреляционного аиалмза позволили сформулировать крупные теоретические концепции.

B.C. Русинов сформулировал положение о том, что ритмы биоэлектрических колебаний, отводимых от коры, являются результатом циклических взаимодействий нейронов и групп нейронов и циркуляции возбуждения по двусторонним связям коры с различными подкорковыми центрамми. .

М.Н. Ливанов разработал ' концепцию пространственной синхронизации электрических процессов головного мозга, определяющую ' роль сочетанности электрических процессов, благодаря синхронизации их колебаний, как важного фактора для

осуществления условнорефлекторной деятельности у животных и человека.

Значительные теоретические и практические результаты в области частотного анализа ритмической активности мозга стимулировали интерес и к разработке частотных методов анализа вызванной активности нервной системы, прежде всего вызванных потенциалов (ВП) мозга.

Первые шаги в частотном анализе вызванной активности основаны на формальном переносе методов спектрального анализа ЭЭГ в область цифровой обработки ВП (Shipley et. al, 1968; Davis, 1973; Chytil, Kolarik, 1984). Это обеспечиват получение дополнительных количественных параметров исследуемых нейронных систем в виде имеющих ясный физический смысл частотных зависимостей. При высокой разрешающей способности алгоритма спектрального анализа амплитудный :йпектр представляет практически непрерывную кривую с характерными резонансными пиками, частотные параметры которых определяются свойствами систем мозга, в которых генерируются ВП (Щекутьев, Коптелов, 1981; Basar et. al, 1972, 1975). Резонансные пики в частотной области соответствуют, как правило, источникам различных компонентов. Это позволяет основывать на обработке частотных характеристик принципиально новые подходы к построению объективных методов компонентного анализа ЕЯ (Basar et. al, 1973, 1975) и суммарной вызванной импульсной активности нейронов (Бехтерева, Гоголицин, Кропотов, Медведев, 1985; Гоголицин, Медведев, Пахомов, 1987). Возможности выделения компонентов с различными спектральными характеристиками определяют применения частотных методов и в задачах Фильтрации вызванных ответов путем улучшения отношения полезной составляющей ответа к помехе (Walter, 1969; Nogawa et. al, 1973; Doyle, 1975; Ungan, Basar, 1976; víeerd et. al, 1978, 1981).

Помимо цифровой обработки вызванной- активности, другой основной областью применений частотных методов являются задачи моделирования биоэлектрических процессов, охватывающие широкий спектр нейронных объектов, в частности, дендритные структуры сложной конфигурации (Barrett, Crill, 1974; Koch, Poggio, 1985). По сравнению с другими подходами к моделированию биоэлектрических процессов в нейронных системах (классический и операторный методы), частотный метод обладает следующими

преимуществами.

1. Позволяет производить расчеты как на основа известных уравнений системы, так и по экспериментальным данным.

2. Обеспечивает унифицированный подход к моделированию биоэлектрических процессов в нейронных системах с сосредоточенными и распределенными параметрами.

В силу этих факторов и благодаря тому, что два важных класса задач - цифровой обработки и моделирования вызванной активности - решаются на единой теоретической основе при помощи аналогичных численных алгоритмов в частотных методах оказываются заложенными огромные потенциальные возможности для объединения задач цифровой обработки вызванной активности нейронных систем с задачами ее моделирования, то есть решения актуальной проблемы построения динамических моделей нейронных систем по результатам цифровой обработки экспериментальных электрофизиологических данных. Трудности реализации этих возможностей определяются рядом причин, из которых следует отметить следующие.

При использовании частотных методов основные вычислительные задачи связаны с численным расчетом интегральных преобразований Фурье. Б этих целях, как при цифровой обработке вызванной активности, так и в задачах моделирования, как правило, применяются алгоритмы БПФ, хотя они предназначены для спектрального анализа периодических процессов и не являются адекватным методом обработки вызванной активности (переходные процессы). Это выдвигает задачи разработки адекватных методов и алгоритмов цифрового частотного анализа вызванной активности нервной системы.

Частотные методы применяются, в основной, к анализу и моделированию линеаризированных нейронных систем. Развитие нелинейных методов ограничивается отсутствием адекватных нелинейных динамических моделей ряда нейронных элементов. Принципиальное значение имеет моделирование процессов химической синаптической передачи, лежащих в основе йнтегративных функций нейрона. Наряду с решением общих методологических вопросов, существенное значение имеет разработка проблем, связанных с исследованиями конкретных объектов. Основополагающими в этом плане являются вопросы анализа и моделирования вызванной активности нейрона. II числу важных

нерепенных проблем относится изучение роли нейронно-глиальных взаимодействий в формировали)? суммарных вызванных иейроэлектрических процессов. Традиционно плодотворной областью применений частотных методов являются анализ и моделирование вызванных светом потенциалов зрительной системы.

Таким образом, разработки на основе принципов частотного анализа адекватных методов моделирования, цифровой обработки и компонентного анализа как в вычислительных экспериментах, так и по экспериментальным данным широкого класса вызванных нейроэлектрических процессов с возможностями учета нелинейных эффектов химической синаптической передачи и применения этих методов к исследованию вызванной активности в таких объектах как нейрон, нейронно-глиальная популяция, сетчатка глаза, составляющие цель настоящей работы, являются актуальными задачами.

Цель_работы^ Разработать на основе принципов частотного

анализа переходных процессов адекватные методы моделирования, цифрового частотного и компонентного анализа широкого класса вызванных биоэлектрических процессов с учетом нелинейных эффектов синаптической передачи и применить их к изучению вызванной активности нейрона, нейронно-глиальной популяции, сетчатки глаза.

Основные задачи исследования.

1. Создание частотных методов математического моделирования (в вычислительном эксперименте и по экспериментальным данным) переходных процессов в линеаризированных нейронных системах с сосредоточенными и распределенными параметрами.

2. • Разработка комплекса методов и алгоритмов цифрового частотного анализа, учитывающего разнообразие вызванных биоэлектрических реакций нервной системы путем введения различных принципов их дискретизации по времени.

3. Создание нелинейной динамической модели химического синапса, учитывающей эффекты расхода-восполнения и мобилизации-демобилизации нейропередатчика в процессе транссинаптического проведения.

4. Разработка нелинейной с распределенными параметрами динамической модели нейрона, частотного метода имитационного моделирования его -вызванной биоэлектрической активности, анализ на этой основе процессов синоптической интеграции в нейронах

красного ядра и возможных механизмов синаптической пластичности.

5. Компонентный анализ и имитационное моделирование нейроннэ-глиальных основ медленного отрицательного потенциала '(МОП) прямого ответа коры.

6. Исследование компонентного состава сложных биоэлектрических реакций на примере электроретинограммы (ЭРГ).

Научная_новизна и значимость. впервые выполнена

систематическая разработка адекватных методов анализа и моделирования вызванной биоэлектрической активности частотными методами. Научная новизна численных методов и алгоритмов

характеризуется следующими факторами.

Метод подобных базисных функций (ПБФ), разработанный для моделирования переходных процессов в линеаризированных нейронных системах и цифрового частотного анализа некоторых типов вызванной активности, отличается от существующих принципом неравномерной дискретизации и оригинальной системой подобных базисных функций.

Регрессионный метод сжатия данных (РЛСД) основан на оригинальном способе построения кусочно-линейной

аппроксимирующей функции, обеспечивающем существенное улучшение показателей сжатия данных и помехоустойчивости по сравнению с существующими методами сжатия данных первого порядка. Впервые обнаружены фильтрующие свойства алгоритма сжатия данных, использованные для выделения вызванного нейроэлектрического ответа из спонтанной активности.

Для цифрового частотного анализа по равноотстоящим отсчетам предложена частотная поправка, улучшающая точность алгоритмов и допускающая выполнение анализа на коротких временных интервалах.

Разработанная математическая теория химической

синаптической передачи объединяет на единой основе два направления в теоретических описаниях химического синапса модели расхода передатчика и квантовую гипотезу. Соответствующая нелинейная динамичегкая медаль химического синапса (ДИСИМ), при рассмотрении еа как средства эмпирического описания вход-выходных соотношений транссинаптической передачи, обеспечивает удовлетворительное описание феноменов депрессии и потенциации при существенно меньшем число параметров (5 и,

соответственно, 15), чем в сопоставимых по возможностям моделях. Помимо эффективной организации вычислительных экспериментов, это позволило идентифицировать параметры ДИСИМа по экспериментальным частотным зависимостям, ввести классификацию синапсов с быстрой и медленной мобилизацией, получить сравнительно несложные выражения для частотных зависимостей синапсов.

В отношении применений разработанных численных методов и модели получены следующие новые результаты.

Нейрон. Представлена уточненная динамическая модель нейрона, отличающаяся от существующих динамическими синаптическими элементами. Разработан частотный метод расчета переходных процессов в линеаризированных дендритных структурах модели, позволяющий использовать для описания элемента дендритной структуры непосредственно ;уравнения линейного кабеля. Предложена методика расчета частотными методами параметров мембраны тела клетки и субсинаптического тока по кривой постсинаптического потенциала.

На основании данных внутриклеточных исследований построена уточненная (с динамическими синаптическими элементами) модель нейрона красного ядра, учитывающая значительные отличия эффективности синаптических окончаний по аксо-соматическому и аксо-дендритному входам. В вычислительных экспериментах обнаружены детекторные свойства моделировавшихся нейронов, которые подтверждены экспериментальным путем.

Показано, что при рассмотрении эффектов действия входных последовательностей импульсов модель нейрона с динамическими синаптическими элементами существенно расширяет классы явлений синаптической ' интеграции, которые могут имитироваться в вычислительных экспериментах. Для моделирования

предполагаемых процессов обучения в клетках Пуркинье мозжечка разработаны оригинальные правила синаптической модификации, •которые, как показано в вычислительных экспериментах, трансформируются во вход-выходных характеристиках нейрона в динамические закономерности, находящиеся в качественном согласии с основными закономерностями выработки классического условного рефлекса.

Нейронно-глиальный комплекс. Впервые разработана динамическая модель нейронно-глиального комплекса, позволяющая

анализировать взаимосвязи электрической активности его элементов, вызванной одиночными и ритмическими импульсными воздействиями, 'как по данным внутриклеточного анализа потенциалов отдельных элементов - нейронов и глиальных клеток, - так и по суммарному процессу - медленному отрицательному потенциалу (МОП) прямого ответа коры. По частотным характеристикам МОП выделены и идентифицированы два его основных компонента - глиальный и нейронный. На этой основе в |вычислительных экспериментах смоделированы механизмы участия глин и нейронов в генезе МОП. ^

Электоретинограмма. Разработан н^'йый метод объективного компонентного анализа электроретинограмм, включающий расчет частотных характеристик с высоким разрешением по частоте и выделение средствами цифровой фильтрации компонентов в частотной и временной областях. Для нормальной ЭРГ человека показано наличие трех основных компонентов ЭРГ низкочастотного (Н), среднечастотного (С) и высокочастотного (В), а также низкочастотных субкомпонентов. Показано соответствие компонента В осцилляторному потенциалу и обусловленность среднечастотного компонента механизмами центрального зрения.

ПЕактиНё£кая_полезность_работы. Разработанные методы и

алгоритмы цифрового частотного анализа вызванной активности предоставляют средства для обработки и интерпретации данных электрофизиологического эксперимента и могут служить основой для построения программного обеспечения систем автоматизации физиологического эксперимента. Соответствующее программное обеспечение используется в отдельных лабораториях института Физиологии им.Л.А.Орбели АН Арм. ССР. Применение разработанных методов цифрового частотного и компонентного анализа вызванной активности, обеспечивая дополнительные данные в виде параметров частотных характеристик, расширяет возможности клинических применений электрофизиологических методик регистрации вызванных ответов в диагностических я прогностических целях. Конкретные 'исследования в этом направлении систематически проводятся совместно с кафедрой глазных болезней Ереванского государственного института усовершенствования врачей. Создана методическая основа для компьютеризации электрофизиологических исследований органа зрения, потребовавшая рационализации

техники стимуляции, электродов и др. (получены удостоверения на 4 рационализаторских предложения). В диагностических и прогностических целях установлены критерии оценки по частотным характеристикам некоторых патологических состояний сетчатки глаза человека. На этой основе разработаны 2 методические рекомендации министерства здравоохранения Арм. ССР. Электроретинографические исследования контингента глазных больных с использованием разработанных методов частотного анализа проводятся в 8-й клинической больнице г.Еревана и в Республиканской клинической офтальмологической больнице. По договору о научно-техническом содружестве с Московским НИИ им. Гельмгольца на основе предложенных методов разрабатывается техника частотного анализа локальных биопотенциалов сетчатки.

Методика цифрового частотного анализа вызванной активности на основе метода кусочно-линейного преобразования Фурье (КЛПФ) применяется на кафедре физиологии человека и животных биологического факультета Ереванского государственного университета для частотного анализа с помощью микро-ЭВМ вызванных потенциалов мозга при проведении психофизиологических исследований и используется при чтении студентам соответствующего учебного курса.

Программы, реализующие метод КЛПФ и метод, основанный на адаптивном шаге дискрети^ции, внедрены и используются в Ленинградском механическом институте им. Устинова в учебном процессе и при проведении НИР.

Представленные в. работе методы цифрового частотного анализа и реализующие их программы, в частности, включенные в Государственный фонд алгоритмов и программ (ГФАП) СССР (инв. NN П002799, П002800, П003279, ПООЗ'422), будучи универсальными средствами цифровой обработки сигналов, могут применяться в народном хозяйстве. Во Всесоюзном научно-исследовательском и конструкторско-технологическом институте трубной промышленности программа быстрого кусочно-линейного преобразования Фурье (БКЛПФ) применена для разработки технологических процессов изготовления прецизионных труб. Результаты расчетов по программе БКЛПФ использованы в ряде разработок НПО им.Коминтерна (г.Ленинград), что позволило сократить "сроки проектирования ■ и , улучшить качественные характеристики аппаратуры.

о °

ЛпЕобациз_работу_и_публикации^. Основные положения

диссертации докладывались на VII и VIII Всесоюзных конференциях по электрофизиологии ЦНС (Каунас, 1976; Ереван, 1980), Международном симпозиуме IFAC по механизмам управления в Еио- и ■ Эко-системах (Лейпциг, 1977), на 2-й международной конференции *стран СЭВ "Бионика -78" (Ленинград, 1978), на III Всесоюзной конференции по биологической и медицинской кибернетике • (Сигнахи, 1978), на VI съезде офтальмологов УССР (Одесса, ! 1978), на III и IV съездах Армянского Физиологического общества 1 (Ереван, 1979, 1987), на V и VI Всесоюзных конференциях "Автоматизация научных исследований на основе применения ЭВМ : (Новосибирск, 1979, 1981), на VI и VII Украинских республиканских конференциях по бионике (Ужгород, 198Í; Житомир, 1985), на I Всесоюзной конференции по физиологической кибернетике (Москва, 1981), на VIII Всесоюзной конференции по ,нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 1983), на 13,14 и 15 съездах всесоюзного Физиологического общества им. И.П. Павлова (Алла Ата, 1979,Баку, 1983; Кишинев, 1987), на VI Всесоюзной конференции по проблеме "Динамическая локализация и компенсация Функций ЦНС" (Ереван, 1983), на IX Всесоюзном совещании —; проблемам управления (Ереван, 1983), на Международном симпозиуме "функции нейроглии" (Тбилиси, 1984), на Всесоюзной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения И.С. Бериташвили (Тбилиси, 1985), на Всесоюзной конференции "Бионика и биомедкибернетика-85" (Ленинград, 1986), на Международном симпозиуме по биофизике экстраклеточных полей (Варна, 1987), на Всесоюзной конференции "Информатика-87" (Ереван, 1987), на III Всесоюзной конференции "Проблемы нелинейной электротехники" (Черкассы, 1988), на IV, V и VI , Симпозиумах по проблеме "Структурная и функциональная организация мозжечка" (Ереван, 1977, 1902, 1988), на заседании секции высшей нервной деятельности совместно с Проблемной комиссией "Высшая нервная деятельность и ее нейрофизиологические основы" Научного совета АН СССР по. физиологии нервной системы и Ученым советом ИЕНД и Н4> АН СССР (Москва, 1985), неоднократно на годичных сессиях и на заседаниях Ученого совета института физиологии им.Л.А. Орбели АН Арм. ССР.

Основные положения диссертации отражены в 72 работах, опубликованных в отечественных и зарубежных -лзданинх, в том

числе в 1 монографии, 2-х методических рекомендациях министерства здравоохранения Арм.ССР, 8 алгоритмах и программах, включенных в Государственный фонд алгоритмов и программ СССР.

Объем_и структура диссертации. Диссертация состоит из

введения, семи глав, заключения и выводов. Изложена на 300 страницах машинописного текста, иллюстрирована 103 рисунками, 2 таблицами, содержит список литературы из 514 наименований (249 на русском языке) и приложение с актами внедрений.

Основные положения,_выносимые на защиту.

1. Разработаны адекватные методы моделирования и цифрового частотного анализа вызванной нейроэлектрической активности, обеспечивающие, при моделировании вызванной активности в линеаризированных нейронных системах, унифицированный подход к расчету систем с сосредоточенными и распределенными параметрами, а в задачах цифровой обработки - возможности выбора принципа дискретизации, соответствующего характеру изменения вызванного ответа.

2. Разработанная математическая теория химической синаптической передачи обеспечивает, при небольшом числе имеющих ясный физический смысл параметров, правильное в качественном отношении и удовлетворительное по точности описание процессов посттетанической потонциацни и депрессии.

3. Исследования в вычислительных экспериментах вход-выходных соотношений для нейрона с динамическими синаптическими элементами и частотными характеристиками постсинаптической мембраны, идентифицированными по данным внутриклеточных исследований, показывают важное влияние на выполняемые нейроном информационные преобразования временных сдвигов мех?у импульсами, поступающими по разным входам. При моделировании нейронов красного ядра обнаружены их детекторные свойства, благодаря которым модель нейрона способна реагировать на некоторый паттерн входной активности определенным числом выходных импульсов'. Динамические зависимости в работе нейрона составляют основу правил синаптической модификации, позволивших построить модель обучения синапсов параллельных волокон на клетке Пуркинье.

4. . Анализ • 'частотных характеристик суммарных биоэлектрических реакций - мед.сеннеЙ'о отрицательного потенциала

и

прямого ответа кори и электроретинограмми - показывает, что резонансные пики частотных характеристик соответствуют системам, связанным с разными компонентами вызванного ответа. Разработанные частотные методы цифровой обработки и моделирования предоставили средства для идентификации этих

I

компонентов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во_введении обоснованы актуальность выполненной работы,

степень новизны и практическая значимость полученных результатов.

• Первая_глава посвящена анализу по литературным данным

вопросов обработки и моделирования биоэлектрической активности частотными методами. Для систематизации рассматриваемых работ выделены два основных направления применений частотных методов:

1) расчет и моделирование вызванных биоэлектрических процессов

с

на основании известной математической модели нейронной системы;

2) обработка и интерпретация экспериментально регистрируемой вызванной биоэлектрической активности.

Показано, что в задачах моделирования основные применения частотных методов связаны с расчетом макромоделей и зонных моделей нейрона, опирающихся на использование линейного и нелинейного кабелей в качестье моделей однородного участка пассивной и, соогвественно, активной мембраны. Преимущества частотного меч ода как средства численного расчета уравнений моделей проявляются в том," что расчеты переходных процессов производятся по частотным характеристикам, то есть параметрам установившихся режимов. Этим унифицируются подходы к расчетам систем с распределенными и сосредоточенными параметры и снимаются специфические трудности расчетов переходных процессов в нейронных системах с распределенными параметрами. Другое достоинство частотных методов - возможность использования и качестве исходных данных для расчетов экспериментальных частотных характеристик. Это, в частности, имеет важное значение в задачах идентификации моделей нейронных систем.

Осноьниа применения частотных методов в обработка вызванной активности (вызванные потенциалы, выданная суммарная импульсная активность, пэстсинаптические потенциалы) - это получение дополнительных количественных параметров исследуемых нейронных ■ систем в виде имеющих ясный физический смысл

частотных зависимостей, выделение компонентов, соответствующих системам с разными частотными характеристиками, улучшение отношения полезного сигнала к шуму, рзшение задач идентификации. Развитие этих исследований способствует постепенному смыканию задач цифровой обработки вызванной активности нервной системы с задачами ее моделирования.

На основе анализа состояния исследований в рассматриваемой области обосновываются задачи диссертационной работы.

Вторая_глава посвящена вопросам математического

моделирования переходных процессов в линеаризированных нейронных системах методом подобных базисных функций (ПБФ). Предложенный оригинал!ный метод ПБФ играет роль эффективного средства расчета преобразований Фурье - основного этапа расчета биоэлектрических процессов в линеаризированных моделях нейронных систем по их частотным характеристикам.

При использовании метода ПБФ исходная функция f(x) заменяется аппроксимирующим выражением N

s(x)= Y. ап-фп(х). (1).

п=0

где ап - интерполяционные коэффициенты, фп(х) - базисные функции.

Интерполяционные коэффициенты ап определяются из условия совпадения значений функций f(x) и s(x) в узловых точках

xk=Xo-ck (k=0.....Н),

где хс и с - константы, удовлетворяющие условиям: хо>0, с>1. Особенностью системы базисных функций является то, что каждая из базисных функций, входящих в (1), удовлетворяет соотношению подобия в области оригиналов

Ч3 п(х)=Л(х/хп), где Л(х) - опорная Функция. Благодаря этому соотношению расчет преобразований Фурье от любой базисной функции сводится к расчету преобразования Фурье от опорной функции, что позволяет строить эффективные машинные алгоритмы моделирования переходных биоэлектрических процессов.

В зависимости от принципа интерполирования, опорные функции подразделяются дт фильтрующие функции и функции отсчетов. По характеру аналитического описания выделяются два класса опорных Функций - синусоидальные и финитные. Благодаря тому, что функция отсчетов отличается дот Ауля только ч одной- узловой

точке, * коэффициенты интерполирующего выражения равны непосредственно 'значениям интерполируемой функции. В случае фильтрующей опорной функции процедуры интерполирования сводятся к решению уравнений с разреженными матрицами, что приводит к несложным рекуррентным формулам для расчета интерполяционных коэффициентов.

Эффективные алгоритмы численного расета преобразований :Фурье сводятся к расчету линейной свертки дискретных последовательностей, образованных интерполяционными коэффициентами и, соответственно, значениями син^й- и косинус- преобразований Фурье опорной Функции. Преобразования Фурье от финитных базисных функций вычисляются аналитически. Это позволяет строить более простые алгоритмы, чем при использовании синусоидальных базисных функций, преобразования Фурье от которых рассчитываются численными методами. Однако, как показывают результаты расчетов, при использовании синусоидальных базисных Функций обеспечивается лучшее приближение к аппроксимируемым кривым.

Численные расчеты показывают, что высокая точность аппроксимации частотных характеристик при использовании базисных Функций метода ПБФ обеспечивается при задании нескольких десятков отсчетов на декаду. Благодаря этому, при относительно небольших объемах исходных данных для расчетов, оказывается возможным выполнять аппроксимацию в широких диапазонах частот. Поскольку расчет временных функций по частотным характеристикам выполняется с помощью устойчивых, относительно несложных алгоритмов, в целом вся вычислительная процедура обеспечивает эффективные пути построения переходных процессов.

Особенно наглядно преимущества метода ПБФ, по сравнению с другими методами расчета переходных процессов, проявляются при расчетах переходных процессов в жестких системах и системах с распределенными параметрами. Это дает основания рекомендовать метод ПБФ как эффективное вычислительное средство расчета переходных процессов в нейронных системах по их частотным характеристикам, полученным расчетным путем или из эксперимента.

' Третья глава посвящена методам цифрового частотного анализа ШЧА) вызванных биоэлектрических процессов. Отмечается, что, поскольку вызванная активность нервной системы ч характеризуется значительным разнообразием, необходимо иметь различные

вычислительные средства ее эффективного частотного анализа. Исходными данными для методов ЦЧА являются дискретные отсчеты обрабатываемых процессов. Принцип дискретизации, его соответствие характеру анализируемого процесса во многом определяют избыточность исходных данных для цифровой обработки, а соответственно и возможности построения эффективных вычислительных алгоритмов. Исходя из этого разработаны три группы методов ЦЧА, представленные в соответствии со следующими принципами дискретизации: равномерная ■ дискретизация, неравномерная дискретизация с шагом, возрастающим по закону геометрической прогрессии, неравномерная адаптивная дискретизация.

Для случая равномерной дискретизации, путем анализа формул дискретного преобразования Фурье и метода кусочно-линейного преобразования Фурье (КЛПФ), показана целесообразность применения последнего для обработки кривых переходных процессов, в частности, при расчетах финитных преобразований Фурье. Метод КЛПФ сохраняет возможности использования алгоритмов БПФ, внося в них частотную поправку, улучшающую точность расчетов.

Показано, что представленный во второй главе оригинальный метод ПБФ является эффективным средством ЦЧА по неравноотстоящим отсчетам некоторых типов кривых вызванной активности, близких по характеру протекания к временным динамическим характеристикам линейных систем.

Для выполнения цифровой обработки кривых вызванной активности с адаптивным шагом дискретизации разработан оригинальный адаптивный регрессионный алгоритм сжатия данных (РАСД) и формулы ЦЧА по его результатам. В вычислительных экспериментах показана высокая помехоустойчивость алгоритма. Установлено, что при цифровой обработке процесса, полученного суммацией полезного сигнала и случайной помехи, алгоритм сжатия данных может одновременно выполнять задачу фильтрации, улучшая Ьтношение полезного сигнала к шуму. Сформулированы условия в отношении модели ' процесса и параметров РАСД, при которых последний может практически применяться для сжатия данных с одновременной фильтрацией помехи.

Рядом примеров обработки различных вызванных биоэлектрических процессов иллюстрируются особенности применения разработанных методов ЦЧА. » О

Четвертая глава посвящена задачам моделирования процессов .химической синаптической передачи в условиях частотной стимуляции, когда возникают сложные изменения эффективности синаптической передачи. Известны два основных теоретических , направления в математическом моделировании процессов химической синаптической передачи - квантовая гипотеза и модели расхода передатчика. Оба этих подхода направлены на математическое описание одних и тех же синаптических процессов, используют па: раметры и переменные, имеющие аналогичный смысл. Тем не менее, соотношения между ними остаются неопределенными. Одной из причин этого можно считать расхождения теории с экспериментом, существующие в рамках каждого иэ подходов. '*

В основе разработанной нелинейной динамической модели используется глубоко укоренившееся в синаптологии понятие о различных по своему функциональному значению резервуарах (депо) передатчика. В соответствии с этим постулируется существование передатчика в виде трех фракций, как это показано на рис. 1. ■ Две фракции - мобилизационная и оперативная - находятся в пре-синаптическом окончании, третья - промежуточная - соответствует внеклеточной среде.

Процессы транспорта передатчика происходят под действием пресинаптических импульсов, которые рассматриваются как последовательности импульсных ^-функций Н

х(г)= ]Г 5и-1к),

где ^ -момент поступления импульса. к=1

Правила транспорта передатчика формулируются в виде систем квантовых и макрофиэических постулатов. Система квантовых постулатов оперирует числами дискретных порций (квантов передатчика) в каждой из фракций. В системе макрофиэических постулатов запасы передатчика в мобилизационной, оперативной и промежуточной фракциях описываются соответственно непрерывными функциями времени И,И и Б. В соответствии с одним из постулатов суммарный запас передатчика в трех фракциях есть посто-' янная величина Ча. Основные уравнения модели определяются следующей систем правил расхода:восполнения и мобилизации-демобилизации, входящих в систему макрофиэических постулатов.

1 Правила расхода-восполненнд.

А. Содержимое оперативной фракции может переноситься в промежуточную только в период действия пресинаптического им-

пульса. (Этот процесс рассматривается как высвобождение передатчика из пресинаптического окончания в синаптическую щель).

Б. В .отсутствие пресинаптической стимуляции содержимое оперативной фракции может пополняться за счет промежуточной.

В. Скорость изменения объема промежуточной фракции

- в/Т^ +

где и - постоянная времени восполнения, - постоянная

высвобождения.

Правила мобилизации-демобилизации.

А. Содержимое мобилизационной фракции может переноситься в оперативную только в период. действия пресинаптического импульса.

Б. В отсутствие пресинаптической стимуляции содержимое мобилизационной фракции может пополняться за счет оперативной.

р. Скорость изменения объема мобилизационной фракции

-(м0-м)/Гн - 5м-м-.х, *

Где - .постоянная времени демобилизации, - постоянная

мобилизации, Нс - константа мобилизационного запаса.

Согласно разработанному математическому описанию синап-тической передачи из типовых элементов систем авхоматического регулирования построена система регуляции транспорта передатчика - динамический синаптический модулятор (ДИСИМ).

На основе модели выполнен анализ эффектов _ пресинаптической стимуляции - одиночным импульсом, серией импульсных последовательностей разных частот. Показано, что характер перехода синапса в потенциированное состояние связан с постоянным времени, в зависимости от соотношений между которыми введена классификация синапсов с быстрой Фм^^Е) и медленной (^н^^й) демобилизацией.

Для условий действия пресинаптических импульсов, следующих с равными межимпульсными интервалами, получены аналитические зависимости, связывающие объемы передатчика по Фракциям и порции высвобождаемого передатчика с частотой стимуляции. На основании этих зависимостей в вычислительных экспериментах имитировалось поведение ряда синаптических окончаний, частотные зависимости для которых известны по литературным данным. 11а рис. 2 кружками и пунктирной кривой 2 показана экспериментальная зависимость амплитуда моносиптического возбуждающего постсинапти-ческого потенциала (ВПСП) в установившемся режиме ритмической

стимуляции от величины мехимпульного интервала (Curtis, Ecoles 1960) и чЬналогичная частотная зависимость (кривая 1), получеп-. ная на основе разработанной модели. Эти данные показывают, что модель с удовлетворительной точностью отрахает основные особенности частотной зависимости синапса, в частности, повышение высвобождения передатчика в области межимпульсных интервалов порядка 25 мсек. Эти возможности, разработанной, модели, в основном, связаны с учетом процессов мобилизации-демобилизации пере-j датчика. Известные из. литературы для. этого класса явлений "модели, расхода" (ЫДеу, H.orth 1953; Capek^ EspHn. 1977) мобц-Í лизации. не учитывают. Из-за этого (ме учитываются, процессы ' потенциации. Частотная зависимость синапса имеет при этом вид ; кривой 3 на рис..2.

Вычислительные эксперименты позволили выполнить машинную ; имитацию некоторых интимных синаптических механизмов, обнаружили ряд особенностей транссинаптической передачи, которые ! непосредственно не следуют из анализа экспериментальных данных. Например, выявилось наличие синапсов с быстрой и медленной демобилизацией, переход синапса в установившемся режиме ритмической стимуляции из потенциированного ' состояния © состояние депрессии. При анализе параметров смоделированных в вычислительных экспериментах синапсов обнаружилась стабильность запаса передатчика в мобилизационной фракции, который в состоянии покоя составляет основную долю (от 83 до 90%) общих запасов передатчика.

Разработанная динамическая модель химической синаптической передачи предлагает конкретную физическую картину процессов транссинаптического проведения. Уравнения модели содержат всего пять параметров, что существенно меньше, чем в сопоставимых по возможностям известным из литературы моделях. При этом модель воспроизводит основные характеристики химического синапса и демонстрирует удовлетворительное согласие кежду расчетными и экспериментальными данными. При современных методических возможностях физиологического эксперимента трудно указать пути экспериментальных исследований, с помощью которых можно было бы непосредственно проверить описываемую В модели динамику транспорта передатчика. Однако, если допустить в качестве носителя мобилизационной фракции везикулы в

пресинаптическом окончании, то представленная модель по

■ i

ос

i i

LJR J ! 1 S }» í i" !

'ММ 'СМ

Рис.!. Схема 'транспорта передатчика "под воздействием функция X Сцресинаппгавскня стимуляция) между фракциям.

Рис.2. Кривая 2 и точки - экспериментальная зависимость установившейся величиш моносинаптических ВПСП от частоты стимуляции ( Д - межимпульсный интервал) /curtís, Ecclee,I96Q7. Кривая I - частотная зависимость для модели .ДИСИМ "(параметры: ^r =0,12, =0,32 €р=480 мсек, См=37"мсек,'Т''1о=а,10. Кривая 3 - частотная зависимость без учета мобилизации.

основным положениям оказывается в согласии с представлениями цитоплазматической гипотезы о невеэикулярном высвобождении передатчика.

В_пятой главе представленный разработки (с одной стороны

динамическая модель синапса, с другой - частотные методы анализа и моделирования.вызванной активности) служат основой для построения уточненной динамической модели нейрона, частотных методов расчета его вызванной активности и идентификации некоторых параметров, анализа конкретных нейронных структур.

Нейрон представлен зонной моделью, в которой может быть учтена сложная конфигурация д*.-ндритных структур (ветвь дендритного дерева описывается уравнением линейного кабеля). Изменения во времени порога рассчитываются на основе уравнений Ходжкина-Хаксли или упрощенных динамических зависимостей. Основная модификация связана с введением синаптических динамических элементов согласно модели ДИСИМ.

Для моделирования переходных процессов в сложных дендритных структурах модели разработан алгоритм эквивалентных преобразований частотных характеристик. Параметры дендритного дерева задаются в виде двух таблиц, одна из которых содержит количественные характеристики ветвей, а другая информацию об их соединениях. Расчет переходного процесса выполняется по вещественной или мнимой составляющей эквивалентной частотной характёристки методой ПБ'У. Для расчета суммарного эффекта одновременного действия нескольких сггтшпттгескпх воздействий используется принцип суперпозиции.

Для идентификации параметров модели тюстрое-на методика расчета постоянной времени мембраны тела клетки и субсинаптического тока по данным внутриклеточной регистрации постсинаптических потенциалов (Г(СП).- По экспериментальной кривой ПСП методами ЦЧА рассчитываются частотные характеристики ПСП, в том числе логарифмическая амплитудно-частотная характеристика (ЛЛЧХ). В соответствии с общепринятой моделью тела клетки ЛЛЧХ представляет два отрезка прямых, сопрягающихся на частоте среза - величине, обратной значению постоянной времени мембраны. По этому признаку методом наименьших квадратов с помощью специального алгоритма рассчитывается постоянная времени. В качостве примера на рис 3. представлены кривые

ВПСП, зарегистрированные в одном и том же нейроне красного ядра (КЯ) при раздельном раздражении контралатерального промежуточного ядра мозжечка и сенсомоторной области ипсилатеральной кори мозга (данные лаборатории физиологии ЦНС института физиологии им. Л.А. Орбели АН Арм. ССР). По ЛАЧХ этих ВПСП, как иллюстрируется рис. 4, рассчитаны следующие значения постоянных времени: аксо-соматический вход - 6,19 мсек; аксо-дендритный вход - 6,33 мсек. Таким образом, несмотря на значительные отличия в форме и длительности ВПСП, зависящие от характера, сииаптического входа, получено близкое совпадение побтоянных времени. Результат находится в полном соответствии с физикой, явления, поскольку в обоих случаях процессы протекают в одной и той же мембране. Этим обнаруживается преимущество алгоритма перед известными методами расчета постоянных времени по спадающей части ПСП (Edwards et. al 1976; Jack et. al 1975), которые для разных по длительности протекания кривых ПСП дают различные значения постоянных времени. При известной постоянной времени мембраны рассчитывается частотная характеристика суб-синаптического тока и по ней путем расчета обратного преобразования Фурье методом ПБФ определяется кривая тока.

Применение уточненной модели нейрона и частотных методов расчета ее параметров позволило учесть при анализе процессов синаптической интеграции в нейронах КЧ значительные отличия в эффективности синаптических окончаний по аксо-соматическому и аксо-дендритному входам. Благодаря этому, в вычислительных экспериментах удалось выявить существенное ьЛняние Бременного сдвига между моментами подачи импульсов по разным входам на

л

выходную активность нейрона КЯ. Показано, кто при определенных параметрах модель нейрона КЯ выполняет функции детектора, -селективно реагирующего на определенный временной порядок соче-таныого предъявления импульсов по аксо-соматическому и аксо-,дендритному входам. Возможность реализации этих функций нейроном КЯ в естественных условиях подтверждается данными специально выполненных в лаборатории физиологии ЦНС института фнзиологаи им.. Л.А. Орбели АН /АрА'. ССР экспериментальных •исследований (Хоедкарян, Мелконян, Саркисян, , Городнов, Фанарджяк, 1983). ф

Модель аейрона с динамическими синаитическими элементами расширяет классы процессов синаптической интеграции, которые

ь?

Рис.3. Аксо-соматический БПСП (I) на раздражение промежуточного ядра мозжечка п аксо-девдритный БПСП (2) на раздражение ипсшттералыгого полушария сенсомоторной области коры мозга, полученные в одном и том же нейроне красного ядра.

Рис.4. Логарифмические амплитудно-частотные характеристики БПСП, приведенных на рис.3. ^ - частота среза, соответствующая аксо-соматическому ВПСП, - частота среза, соответствующая аксо-дондритному БПСП. •

могут имитироваться в вычислительных экспериментах. Показано, что особо важное значение' учет частотных характеристик синапса приобретает при анализе постсинаптических потенциалов и выходной спайковой активности, формируемых под действием последовательностей пресинаптических импульсов. При этих условиях нейрон предстает как функциональный преобразователь, кодирующий частоту импульсов временными или цифровыми (число выходных импульсов) параметрами. Представлены результаты вычислительных экспериментов, демонстрирующие работу модели нейрона с динамическими синаптическими элементами в качестве делителя частоты, а также генератора пачечной активности.

Хотя смоделированные изменения передаточной способности синапсов носят кратковременный характер, возможности их математического моделирования представляют определенный интерес и для анализа процессов обучения, поскольку получили признание представления о нейронной или синаптической основах пластических перестроек.Модели ассоциативной памяти на основе нейронной пластичности (Литвинов, Фролов 1978; Соломатин 1980; Фролов, Муравьев 1987, 1988) связывают модификации в нейронной сети с изменениями характеристик отдельного нейрона. В моделях синаптической пластичности модифицируемым элементом является отдельный синапс (Воронин 1982, 1987; Магг, 1969). Благодаря замечательным достижениям в изучении функций и структуры мозжечка одним из наиболее удобных объектов для экспериментального и теоретического изучения возможных механизмов синаптической пластичности в,последнее время стала кора мозжечка. Получила признание гипотеза' о пластических свойствах синапса параллельного волокна на клетке Пуркинье (Магг 1969). Разработанная модель нейрона с динамическими синаптическими элементами позволила, подойти к анализу этой гипотезы с учетом, при моделировании, реальных физиологических механизмов синаптической передачи. Представлена модификация модели нейрона с динамическими синаптическими элементами, позволяющая объяснить модификации поведения клеток Пуркинье мозжечка в результате обучения гипотетическим механизмом изменения/параметров ДИСИМа. В пользу реалистичности постулированного таким путем обучающегося динамического синаптическо^о элемента' свидетельствует то, ' что реализуемые им правила модификации параметров синаптической передачи • трансформируются во вход-выходных характеристиках

нейрона в динамические зависимости, согласующиеся с качественной стороны с основными закономерностями выработки классического условного рефлекса.

Шестая глава посвящена задачам компонентного анализа и математического моделирования суммарных биоэлектрических процессов с учетом нейронно-глиальных взаимодействий, вопросы количественной оценки которых в литературе практически не затрагивались. Между тем именно отсутствием учета динамики взаимодействия нейронно-глиальных систем можно объяснить основные трудности, возникающие при анализе^механизмов генеэа таких суммарных биоэлектрических процессов как медленный отрицательный потенциал (МОП) прямого ответа коры.

Детальный экспериментальный анализ МОП и его возможных клеточных источников, выполенный Ройтбаком и Фанарджяном (1973, 1974, 1979), показал ведущую роль процессов глиальной деполяризации в гея)езе МОП. Однако анализ характера вклада глии и нейронов в динамику формирования МОП при разных условиях стимуляции потребовал применения математических методов анализа и интерпретации данных. Задача решалась на основе представленных в данной работе методов.

Характерные кривые МОП, глиальной деполяризации (ГД) и тормозящего постсинаптического потенциала (ТПСП),. полученные в одном треке в ответ на одиночный стимул представлены на рис. 5. Эффективность неравномерного шага дискретизации при обработке рассматриваемых кривых иллюстрируется сеткой, соответствующей заданию 10 отсчетов на декаду. В соответствии с этим для ЦЧА применен метод ПБФ.

Основной этап машинной обработки МОП, ГД и ТПСП, вызванных одиночным стимулом, состоял в расчете их частотных характеристик. Точность расчетов контролировалась путем восстановления исходных функций (точечные кривые на рис. 5) по мнимым частотным характеристикам.

Искомые зависимости между анализируемыми процессами в наибольшей степени проявились при анализе мнимых частотных характеристик (МЧХ/, представленных на рис. 6. Основная особенность МЧХ МОП (кривая 1) проявляется в наличии двух резонансных пиков, соответствующих частотам 0,3 и 1,02 гц, что-свидетельствует о двухкомпонентной природе МОП. МЧХ ТПСП (кривая 3) имеет простую форму с ярко выраженным резонансным

3

1111

<Д <,5

сек

1—г

Рис.5. Характерные экспериментальные кривые МОП (I), ГД (2) и ТПСП (3), зарегистрированные из одного трека. Внизу рисунка неравномерная шкала, соответствующая неравноотстоящим отсчетам - исходному материалу для цифровой обработки.

420 ■2 -4

0,001

Рио.6. Мнимые частотные характеристики, рассчитанные по

Г экспериментальным кривым рис.5.-• I - МЧХ МОП, 2 - МЧХ ГД, 3 МЧХ ТПСП.

Доя оценки точности расчета МЧХ по ним восстановлены исходные фушада времени. Показаны точь'чныш привит на рас.5.

2.6

пиком на частоте 0,92 гц.^ МЧХ ГД (кривая ?.) имеет основной резонансный пик на частоте 0,3 гц.

Эти результаты позволили предварительно заключить, что низкочастотный резонансный пик МЧХ МОП имеет общую природу с основным пиком' МЧХ ГД, а высокочастотный пик МЧХ МОП - общую природу с резонансным пиком МЧХ ТПСП. Построение динэмьческих моделей рассматриваемых процессов позволило уточнить связи между ними и сделать следующие выводы. 1. МОП состоит из двух компонентов - низкочастотного, глиального, и высокочастотного, нейронного. 2. Глиальный компонент с точностью до постоянного множителя повторяет кривую ГД. 3. Нейронный компонент является трансформацией кривой ТПСП, которую можно осуществить последовательно включенными идеальными дифференцирующим и фаэовращающим звеньями.

Анализ МОП, ГД и ТПСП в условиях ритмической стимуляции потребовал возможностей учета эффектов, связанных с развитием глубокой синаптической депресии при тетаническом раздражении коры. Эта задача решалась с использованием динамической модели синапса ДИСИМ. Как показали вычислительные эксперименты, нейронный вклад . в МОП в условиях ритмической стимуляции способен заметным образом проявиться лишь в начальной стадии (до 200-300 мсек при частоте стимуляции 50 имп/сек) действия стимулирующей серии импульсов. Действительно, в случае ГД уменьшение эффектов от действия последовательности импульров характеризуются следующим? цифрами:" реакция на второй стимул уменьшена в 1,06 раз, на десятый - в 1,5 раза. Соответствующие показатели для ТПСП: реакция на второй импульс уменьшена в 7,6 раза, на десятый - в 21,6 раз.

По данным ЦЧА и моделирования построена полная динамическая модель формирования МОП в результате суимации глиального и нейронного компонентов.

Седьмая_глава, посвящена вопросам компонентного анализа

электроретинограммы (ЭРГ) частотными методами с акцентом на задачи клинической электроретинографии. Первый этап обработки состоит в р-чсчете частотных характеристик ЭРГ с помощью разработанных методов ЦЧА. Показано, что частотные характеристики имеют самостоятельное значение в оценке Функционального состояния сетчатки. П частности, верхний диапазон амплитудной частотной харзктеристйки (АЧХ) имо«?т

непосредственна г связь с критической частотой усвоения светового ритма. Для • оценки АЧХ в области ьысоких частот предложен интегральный показатель, основанный на оценке площади АЧХ для определенного диапазона частот.

Существенно то, что в отличие от методов получения частотных характеристик, использующих синусоидально модулированные световые стимулы разных частот, применение методоь ЦЧА на

с

требуют разработки специальных тестов, поскольку принятые э.'е'ктроретинографические методики используют, как правило, непериодические стимулы (вспышка, включение света). Однако, важное значение ' приобретают вопросы автоматизации электроретинографического исследования, организации машинной обработки его данных. С этой точки зрения рассмотрены разработанные с участием автора методики компьютеризированных электроретинографическнх исследований т клиническом и лабораторном вариантах. (

Следующим шагом в использовании частотных характеристик для оценки Функциональных состояний сетчатки язляется выделение компонентов в частотной и временной областях. Разработанный способ выделения компонентов использует методы цифровой фильтрации в частотной области, с помощью которых фильтрами Баттерворта выделяются компоненты частотных характеристик, соответсвующие различным частотным диапазонам. Соответствующие временные компоненты определяются путем расчета методом ПБФ обратных синус-преобразований Фурье от мнимых частотных характеристик частотных компонентов ЭРГ. .

В качестве примера • компонентного разложения на рис. 7 представлена начальная часть ЭРГ здорового глаза человека, адаптированного к темноте в течение 7 мин, в ответ на вспышку •света (энергия вспышки 40,5 дж, использован красный Фильтр КС-11). - На кривой хорошо выражен осцилляторный потенциал, возникающий примерно на 10-й мсек после подачи стимула. АЧХ, рассчитанная по рассматриваемой ЭРГ на отрезке от 0 до 100 мсек, представлена на рис. 8. Она подразделена на три основных диапазона: У -низкочастотный, у С - среднечастотний, В высокочастотный. Некоторые результаты цифрового компонентного анализа иллюстрируются на рис. 7. Пунктирной кривой показан ■высокочастотный компонент, соответствующий осцилляторному потенциалу,. Штрих-пунктирной кривой показана исходная ЭГГ с выг

Рис.8. АЧХ ЭРГ, представленной на рис.7.

деленним из еа состава компонентом В (сумма временных компонентов Н и С).

Результаты компонентного анализа, выполненные для ряда типичных ЭРГ, показывают широкие возможности этого метода для изучения механизмов генерации ЭРГ в норме и при патологических процессах в сетчатке. Принципиально новыми являются возможности моделирования механизмов генеза ЭРГ путем "сборки" в вычислительных экспериментах суммарного потенциала из различных комбинаций выделенных компонентов.

В заключении отмечается, что в работе расширен арсенал средств анализа вызванной нейроэлектрической активности частотными методами в двух направлениях.

Во-первых, разработан комплекс вычислительных методов, алгоритмов и программ, специализированный для задач анализа вызванной активности и благодаря этому обеспечивающий эффективные средства моделирования и цифровой обработки частотными методами вызванных реакций нервной системы.

Во-вторых, благодаря разработке нелинейной динамической модели химического синапса, расширены области применений частотных методов в исследованиях нейронных объектов по их вызванным реакциям.

При анализа конкретных объектов - нейрона, нейроино-глиального комплекса, злектроретинограммы - это позволило сблизить характеристики моделей со свойствами" исследуемых объектов и расширить классы явлений, доступных для моделирования в вычислительных экспериментах. На этом пути удалось выявить важные свойства исследуемых объектов. Так, при моделировании в вычислительных экспериментах нейронов красного ядра обнаружены их детекторные свойства, свидетельствующие о том, что эти клетки реагируют на определенный временной порядок предъявления афферентных посылок из промежуточного ядра мозжечка и сенсомоторпой области коры мозга.

Анализ в вычислительных экспериментах нейронно-глиального комплекса, связанного с генезом медленного отрицательного потенциала пр'лмого отвита коры, дозволил выделить глиальный и нейронный компоненты МОП и установить характер вклада нейронов и глии в Формирование МОП при разных условиях стимуляции. В условиях ритмической ¿гимуляции, из-за быстро развивающейся синаптичесгой' депрессии, нейронный вклад в МОП способен

зи

заметным образом проявиться лишь в начальной стадии (до 200-300 мсек) действия стимулирующей Серии импульсов.

Представленная в работе математическая модель химической синаптической передачи содержит небольшое число

идентифицируемых параметров, имеющих ясный физический смысл. При этом обеспечивается правильное в качественном отношении описание вход-выходных соотношений для синаптической передачи, обеспечивающее возможности удовлетворительного по точности учета в вычислительных экспериментах синаптических феноменов депрессии и потенциацни. Одно из возможных направлений развития нелинейной динамической модели химического синапса связано в работе с моделированием процессов обучения синапсов параллельных волокон на клетке Пуркинье. Правила модификации параметров обучающегося синапса построены из условия правильного воспроизведения на макроскопическом уровне основных динамических закономерностей выработки классического условного рефлекса. '

Цифровой частотный анализ суммарных вызванных реакций выявляет в частотных характеристиках некоторые диапазоны частот, соответствующие различным резонансным пикам, по которым могут быть идентифицированы компоненты реакции. В случае МОП природа двух основных компонентов была установлена, благодаря внутриклеточной записи потенциалов их источников. В случае электроретинограммы человеческого глаза эта возможность исключается. Однако, богагуто информацию о природе компонентов дают результаты исследования ЭРГ" у больных с различными поражениями сетчатки и зрительного нерва. По мере накопления материала становится возможным использовать данные частотного и компонентного анализа ЭРГ для оценки функционального состояния сетчатки. Эти средства нашли применения в офтальмологической практике для расширения возможностей диагностики и прогнозирования ряда глазных заболеваний на основании электроретинографических исследований.

ВЫВОДИ

1. Метод подобных базисных функций обеспечивает унифицированный подход к анализу нейронных систем ,с сосредоточенными и распределенными параметрами, возможности выполнения расчетов по экспериментальным частотным характеристикам, приводит к эффективным* вычислительным

алгоритмам, существенно снижающим избыточность исходных данных для расчетов по сравнению с существующими алгоритмами.

2. Для цифрового частотного анализа различных видов вызванной активности нервной системы эффективным средством цифровой обработки является специализированный к задачам обработки вызванных ответов комплекс методов, алгоритмов и программ, обеспечивающий возможности использования различных принципов дискретизации по времени, выполнение частотного анализа на коротких интервалах времени, расчеты частотных характеристик для произвольным образом задаваемых значений частот, улучшение. В' случае адаптивного шага дискретизации, отношения полезной составляющей ответа к помехе.

3. Введение в систему транспорта передатчика в химическом синапсе фракции, осуществляющей мобилизацию передатчика, приводит к нелинейной динамической модели химического синапса, обеспечивающей удовлетворительное описание процессов депрессии и потенциации при существенно меньшем числе параметров (5 и, соответственно, 15),чем в сопоставимых по возможностям-моделях.

4. Конкретный Физический смысл введенной системы параметров химического синапса, их соответствие известным представлениям квантовой гипотезы и моделей расхода позволяют классифицировать синапсы с быстрой и медленной мобилизацией. Обе эти разновидности синапсов обнаружены при идентификации параметров по известным из литературы частотным зависимостям синаптической передачи. Обнаружена константность объема передатчика в мобилизационной фракции, .составляющего в большинстве случаев 90% от общего объема участвующего в синаптической передаче нейропередатчика.

5. Введение в модель нейрона динамических синаптических элементов, расчеты переходных процессов в дендритных структурах непосредственно по уравнениям кабеля частотным методом, идентификация параметров модели по частотным характеристкам экспериментальных кривых постсинаптических потенциалов существенно расширяют возможности моделирования вызванной активности нейрона, сближают вычислительный эксперимент с вкспериментом члектрофизиологическим. Вычислительные эксперименты с построенной с этих позиций моделью нейрона Красного ядра, учитывающей значительные отличия эффективности сцлаптическкх ' окончаний по аксо-соматическому и аксо-

дендритному входам, обнаружили детекторные свойства нейронов КЯ, свидетельствующие о способности этих клеток реагировать на определенный временной порядок предъявления афферентных посылок из промежуточного ядра мозжечка и сенсомоторной области коры мозга.

6. Вычислительные . эксперименты с моделью нейрона с динамическими синаптическими элементами обнаружили чувствительность вход-выходных характеристик к временным сдвигам между импульсами, поступающими по разным входам. В частности, показана способность модели реагировать определенным числом спайков на выходе на некоторый паттерн импульсных последовательностей по двум входам. Эти характеристики модели нейрона с динамическими синаптическими элементами дают возможность ей выполнять Функции генератора пачечной активности, делителя частоты, функционального преобразователя, реагирующего на фазовые сдвиги между последовательностями импульсов одинаковых частот.

7. Чувствительность модели с динамическими синаптическими элементами к временным сдвигам между импульсами на ее входах является важным фактором при моделировании процессов обучения.

гх

Правила модификации параметров модели позволяют с качественной стороны воспроизвести в вычислительных .экспприментах динамические закономерности выработки классического условного рефлекса, связанные с влиянием на процессы обучения временного сдвига между условным,, и бе:^условным стимулами, интервала между предъявлениями подкреплений, а также силы условного и безусловного стимулов.

8. Разработанные средства моделирования и частотного анализа позволили построить и идентифицировать по результатам анализа суммарных вызванных реакций и внутриклеточно регистрируемых потенциалов отдельных клеток нелинейную динамическую модель нейронно-глиального комплекса, связанного' с возникновением медленного отрицательного потенциала прямого ответа коры. Частотный анализ вызванной активности и моделирование в вычислительных экспериментах условий ' как одиночной, так и ритмической стимуляции выявил наличие составе МОП двух основных компонентов - глиального и-нейронного. Вследствие развития глубокой синаптической депрессии при тетаническом раздражении коры нейронный вклад в

МОП в условиях ритмической стимуляции способен заметным образом проявиться лишь в начальной стадии действия стимулирующей серии импульсов.

9. Результаты частотного анализа электроретинограмм создают возможности' избирательной оценки Функций низкочастотного и среднечастотного аппаратов сетчатки, а также нейронных механизмов, связанных с генерацией высокочастотного осцилляторного потенциала, и их разделения в частотной и временной областях объективным методом цифрового компонентного анализа. Результаты компонентного анализа расширяют возможности диагностики и прогнозирования некоторых глазных заболеваний по данным электроретинографических исследований.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алгоритмы аппроксимации и частотного анализа усредненных вызванных потенциалов. - Мат. 7-й Всес. конф. по электрофизиологии ЦНС. Каунас, 1976, с. 272 (совм. с А.А. Мелконяном, А.А. Газаряном и С.Г. Адамяном).

2. Алгоритм расчета текущих спектров биосигналов.- Биол. журн. Армении, 1976, N 9, с.78-81 (совм. с А.А. Газаряном, А.А. Мелконяном и С.Г. Адамяном).

3. Алгоритм аппроксимации частотных характеристик биосистем.- Биол. журн. Армении, 1977, N 11, с. 18-26 (совм. с А.А. Мелконяном и С.Г. Адамяном).

4. Математическое описание поведения синапса в условиях ритмической стимуляции. ДАН АН Арм. ССР, 1977, т.35, N 1, с.59-64 (совм. с О.А Мкртчяном и Н.С. Хондкаряном).

5. Machine modelling of frequency characteristics of synapse.- IFAC-Symposium on Control Mechanisms in Bio- and Ecosystems. Vol. 2, p. 53-60, Leipzig 1977 (совм. с О.A. {Мкртчяном и Н.С. Хондкаряном).

6.'Исследование некоторых машинных алгоритмов спектрального анализа данных'.-Изв. АН Арм. ССР, серия техн. наук, 1978, т.31, Н 2, с. 64-73 (совм. с А.А. Газаряно^).

7. Быстрый спектральный анализ данных злектрофизиологическогс" эксперимента. - Биол. журн. Армении, "1978, 1! 5,'.с. 476-484 (совм. с А .А. 'Газаряном) .

. ,-.8. Математическое описание' некоторых закономерностей

выделения медиатора синаптическими окончаниями.- Биол. журн. Армении, 1978, H 4, с. 375-382 (совм. с O.A. Мкртчяном и Н.С. Хондкаряном).

9. Машинный анализ временных и частотных характеристик электроретинограмм для целей электродиагностики. Тезисы докл. VI съезда офтальмологов УССР. Одесса, 1978, с.35 (совместно с Е.Д. Блаватской и Л.Г. Барсегяном).

10. Об учете эффектов лресинаптической поляризации при моделировании синаптической передачи. Докл. III съезда Лрм. Физиол. общ. - Иэд-во АН Лрм. ССР, Ереван; 1979, с. 144-149 (совм. с O.A. Мкртчяном).

11. Об оценке Функциональных состояний сетчатки частотными методами. Там же, с. 7-12. (совм. с С.Г. Аданяном и Л.Г. Барсегяном).

12. Исследование компонентного состава электроретинограмм методами цифрового спектрального анализа. Тезисы научн. сообщ. XIII съезда Всес. физиол. общ. им. И. Павлова. "Наука",Л., 1979, т.2, с.148. (совм. с Л.Г. Барсегяном и С.Г. Адамяном).

13. Численный метод расчета частотных характеристик по неравноотстоящим отсчетам кривой переходного процесса,- Изв. АН Арм. ССР, серия техн. наук, 1979, т.32, H 6,с.22-2.7. (совм. с A.A. Газаряном).

14. Алгоритм цифрового спектрального анализа переходных процессов в биологических системах,- Автометрия, * 1979, H 6S с. 93-100- (совм. с A.A. Газе&пном).

15. Метод расчета на ЭЦВМ постоянной времени мембраны и субсинаптического тока по кривой гтостсинаптического потенциала (стрио- и интерпозиторубралыше постсинаптические потенциалы).-В сб.: "Нейронные механизмы интегр. деятельности мозжечка". Изд. АН Арм. ССР, Ереван, 1979, с. 242-246. (совм. с Á.A. Мелконяном, O.A. Мкртчяном, Д.С.. Саркисяном и Н.С. Хондкаряном).

16. Методика количественного анализа электроретинограмм.-

Методические рекомендации. МЗ Арм. ССР. Ереван, 1980. 24 стр.

i

(совм. с Л.Г. Барсегяном и С.Г. Адамяном).

17. Some characteristics of visual evoked potentials with periodic disease.- Docum. Ophthal. Proc. Series, 1980, v.23, p.' 109-113. (совм. с Е.Д. Блаватской, Л.Г. Барсегяном и С.Г. Адамяном).

18. К моделированию синаптических процессов обучения в мозжечке.- Докл. АН Арм. ССР, 1980, т.71, N 1, с. 59-64 (совм. с О.А. Мкртчяном).

19. Частотные характеристики осцилляторного потенциала в электроретинограммэ. человека. - ДАН Арм. ССР, 1981, т. 73, N 3, 186-191.. (совм. с С.Г. Адамяном, Т.Г, Арешян, Х.А. Роолайд и A.M. Шамшииовой).

20. Глиальное происхождение медленного отрицательного потенциала прямого ответа коры: микроэлектродное исследование и математический анализ. - Нейрофизиология, 1982, т. 14, HI, с. 76-64 (совм. с А.И.' Ройтбаком, Б.В. Фанарджяном и А.А. Мелконяном).

21. Simulation of learning processes in neuronal networks of cerebellum. - Biol. СуЪегп., 1982, v. 45, N 2, p. 79-88 (совм. с О.А. Мкртчяном и В.В. Фанарджяном).

22. Объективный количественный метод компонентного анализа электроретинограмм. - Журн. экспер. и клинич. медицины, 1982, т.22, К 3, с. "191-195 (совм. с С.Г. Адамяном, Т.Г. Арешян и Л.Г. Барсегяном).

23. Цифровая обработка вызванных биоэлектрических реакций нервной системы. - Биол. журн. Армении, 1982, т.35, N 6, с. 480-485.

24. Диагностика макулодистрофий по данным частотного анализа биопотенциалов зрительной системы. (Методические рекомендации). - МЗ Арм, ССР, Ереван, 1983, 15 стр., (совм. с И.И. Мирэа-Авакян и Л.Г. Барсегяном). >

25. Алгоритм сокращения избыточности исходных данных при обработке вызванных биоэлектрических реакций нервной системы. -Биол. журн. Армении, 1983, т. 35, N 8, с. 704-706 (совм. с Т..Г. Арешян и С.Г. Адамяном),

26... Глиальное происхождение отрицательных сдвигов

I

потенциала поверхности коры мозга при ее тетаннческом раздражении: микроэлектродное исследование и математический анализ. - Нейрофизиология, 1983, т. 15, N 5, с. 509-516 (совм. с А.И. Ройтбаком, В.В. Фанарджяном и, А ¡Л. Мелконяном).

. 27. Методы и-, алгоритмы цифровой обработки вызванных биоэлектрических реакций нервной системы.- В сб. "14 съезд всесоюзного физиологического общества им. И.П. Павлова", т.1. Рефераты лекций, тезисы докладов и сообщений на симпозиумах. Л.

"Наука", 1983, с. 103 (совместно с А.А. Мелконяном):

28. Теоретический и экспериментальный анализ детекторных свойств рубро-спинальных нейронов.- В Сб. "Центральные механизмы компенсаторного восстановления функций". Изд-во АН Арм. ССР, Ереван, 1983, с. 236-238 (совМ. с Н.С. Хондкаряном, Д.С. Саркисяном, В.Д. Городновым, В.В. Фанарджяном).

29. Исследование синаптических процессов обучения в мозжечке методами имитационного моделирования.- В сб. "Современные представления о функциях мозжечка". Изд-во АН Арм. ССР, Ереван, 1984, с. 376-383 (совм. с О.А. Мкртчяном).

30. Электрофизиологические исследования зрительной системы в норме и при заболевания?: сетчатки, зрительного нерва с использованием частотного анализа потенциалов. - В сб. "Современные аспекты клинической физиологии зрения". Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Москва, 1985, с.42-46 (совм. с Л.Г. Барсегяном и И.И. Мирза-Авакян).

31. Об обработке вызванных биоэлектрических процессов нервной системы в вычислительных системах реального времени.- В сб. тез. Всес. конф., поев. 100-летию со дня рожд. И.С.

, Бериташвйли. Тбилиси, 1985, с. 113 (совм. с А.А. Мелконяном).

32. Анализ механизмов синаптической пластичности в нейронах

красного ядра методами имитационного моделирования. - Биол.

с

журн. Армении, 1985, т. 38, N 5, с. 387-392 (совм. с Н.С.

^Хондкаряном).

33. К анализу синапцических процессов на основе квантовых постулатов. - Докл. АН Арм. ССР, 1985, т. 80, N 4, о.188-192 (совм. с О.А. Мкртчяном).

34. Помехоустойчивый регрессионный метод сокращения избыточности данных. - Изв. АН Арм. ССР, серия техн. .наук, 1985, т.38, N 5, с. 23-28 (совм. с Т.Г. Арешян).

35. Переходные процессы в нейронных системах,- Изд-во ÀH Арм. ССР, Ереван, 407 с.

36. Метод численного расчета переходных процессов в системах с распределенными параметрами.- Изв. АН Арм. ССР, серия техн. наук, 1987, N 3, с. 24-28 (совм. с М.В. Аветисян и Т.Г. Арешян). ,

37. Contribution of glia ànd neurons to the surface-negative potentials of the cérébral cortex during Its electrical stimulation.- Neuroscience, 1987, ' v. 20, N 3, p.

1057-1067 (совм. с А.И,. Ройтбаком; В.В. Фанарджяном и А. А. Мелконяном).

38. Вычислительные эксперименты с моделями нейронных систем.- Тезисы докл. IV съезда Арм. фиэиол. об-ва. Изд-во АН Арм. ССР, Ереван, 1987, с. 66.

39. Методы цифровой обработки и моделирования биоэлектрической активности нейронно-глиальных систем,- В сб. "Функции нейроглии" (труды межд. симп.). Под pej. А.И. Ройтбака. Изд-во "Мецниереба", Тбилиси, 1987, с.220-224 (совм. с А.А. Мелконяном).

40. Component analysis of extracellular fields by the methods of digital spectral analysis. - Abstracta (Int. Syrap. on Biophysics of Extracellular Potential Fields). Varna, Bulgaria, 1987, p. 29 (совм. с Л.Г. Барсегяном).

41. Помехоустойчивые методы цифровой обработки биоэлектрической активности нервной системы.- Тезисы 15 съезда Всес. физиол. об-ва им. И.П. Павлова. Изд-во "Наука", Л. 1987, Т-. 2, с. 611 (совм. с Г. Г. Арешян).

42. Машинное моделирование нелинейных цепей нейронных систем. - В сб. "Проблемы нелинейной электротехники" (тезисы докл. III всес. научно-Тсхн. конф.). Киев, 1988, часть I, с. 262-265.

43. Имитационное моделирование клетки Пуркинье методом подобных базисных функций.- В сб,"Мозжечок и структуры ствола мозга" (тезисы, докл. VI Симп. .по проблеме "Структурная и функцион. организация мозжечка"). Изд-во АН Арм. ССР, Ереван, 1988, .с. 3. (совм. с М.В. Аветисян и А.Р. Саркисяном).

44. Математическое описание синапса динамической модели нейрона.- В сб, "Актуальные вопросы нейрофизиологии". Изд-во АН Арм. ерР, Ереван, 1988, с. 102-110 (совм. с О.А. Мкртчяном).