Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Лучевая терапия злокачественных лимфом в условиях применения радиопротекторов

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Лучевая терапия злокачественных лимфом в условиях применения радиопротекторов"

Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии

РГ6 од

и мьк 1987

На правах рукописи УДК: 616-006-08:621.386.85.577.322.4

Еспаева Раушан Нурхадировна

Лучевая терапия злокачественных лимфом в условиях применения радиопротекторов

03.00.01 - радиобиология; 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия,

АВТОРЕФЕРАТ

/

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-Алматы - 1997

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии (клиническая часть) и в Казахском государственном медицинском университете им. С.Д.Асфендиярова (экспериментальная часть). Научные руководители:

1. Доктор медицинских наук, профессор Казымбетов Полат Казымбетович

2. Доктор медицинских наук, профессор Ажигалиев Нариман Ажигалиевич

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор Исмаилов Болат Исмаилович

2. Кандидат медицинских наук Мусабеков Нариман Акималович

Ведущая организация:

Кыргызский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии

Защита диссертации состоится "_"_1997 г. в "_" часов на

заседании Диссертационного Совета Д. 09.11.01 Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии при Комитете здравоохранения Министерства образования, культуры и здравоохранения РК по адресу 480072, Алматы, пр. Абая, 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии. Автореферат разослан "_"_1997 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

А.К.Косаев

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Повышение эффективности лечения злокачественных лимфом остается актуальной задачей современной онкологии. Динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями в Республике Казахстан показывает, что за последние 15 лет отмечается рост частоты опухолей лимфатической и кроветворной системы на 21,1%. (38,4% по СНГ) (А.А.Белялов, Ж.И.Кобжанов, 1988). Так, удельный вес злокачественных лимфом возрос с 3% в 1970 году до 4,3%-в 1990 году (Б.Е.Абдрахимов, 1994).

В настоящее время установлено, что высокоэффективным методом лечения больных ЛГМ является лучевая терапия по радикальной программе. Используемая в качестве единственного терапевтического пособия она является вполне адекватным методом лечения для 80% больных с I А - II А и 60% - с III ст. 5-Летняя общая и безрецидивная выживаемость в случае применения только лучевого лечения по радикальной программе при I - II ст. заболевания составляет 70-95% и 65 -80 % соответственно. (А.С.Павлов, Л.И.Лукина, 1981; Л.П.Симбирцева с соавт., 1987; В.В.Павлов, О.Н.Гапанюк, 1990; Pris, 1984; Zagas, Rubin,1985; Prosnits et al., 1985; Mauch,1988; Hiller et al.,1989; Tubiana et al.,1986, 1989). Вместе с тем было установлено, что несмотря на высокую чувствительность ЛГМ к лучевому воздействию, у части больных при подведении к пораженным лимфатическим узлам (л/у) радикальной дозы радиации (45 Гр) полной резорбции их не наступало. Эти факты свидетельствуют о наличии в лимфогранулеме радиорезистентных клеток, для полной эррадикации которых требуется подведение более высоких доз радиации (А.С.Павлов, Л.И.Лукина, 1981; Н.А.Ажигалиев и соавт., 1991). Однако, это небезопасно в отношении увеличения числа постлучевых осложнений.

Доза радиации, необходимая для полного подавления роста опухолевых клеток, оказывается выше толерантности нормальных тканей.

Эта доза, вызывая деструктивные изменения опухолевых элементов, может одновременно подавлять и реактивность соединительной ткани, находящейся в зоне облучения. Согласно представлениям Г.П.Гордиенко (1968), Г.О.Есельбаевой (1969) физиологическое состояние соединительной ткани является важным фактором противоопухолевой защиты.

Поэтому дальнейший поиск . путей улучшения эффективности лечения больных злокачественными лимфомами должен быть направлен наряду с усилением противоопухолевого эффекта и к снижению частоты выраженных ближайших и отдаленных нежелательных последствий лучевой терапии. Одним из возможных моментов в решении данной проблемы является применение радиопротекторов с целью преимущественной защиты нормальных тканей и позволяющая увеличить подводимую к опухоли дозу радиации (А.Ф.Цыб, С.П.Ярмоненко, 1984; С.П.Ярмоненко, А.Г.Коноплянников, А.А.Вайнсон, 1992).

Цель работы. Повышение эффективности лучевой терапии больных злокачественными лимфомами достигаемое комбинированным применением газовой гипоксической смеси с 10% содержанием кислорода (ГГС-10) и цистамина при лучевой терапии.

В соответствии с указанной целью предусматривалось решение следующих задач:

* Оценка радиозащитной эффективности цистамина. ГГС-10 и их комбинированного применения в отношении опухоли и интактных тканей, попадающих в зону облучения в эксперименте;

* Оценить влияние радиопротекторов на резорбцию экспериментальных опухолей крыс;

* Анализ радиозащитной эффективности цистамина и ГГС-10 при лучевой терапии больных злокачественными лимфомами в 2-х режимах фракционированного облучения;

* Провести сравнительный анализ радиозащитной эффективности раздельного и комбинированного применения цистамина и ГГС-10 у

больных в зависимости от режима дробления дозы радиации во времени;

* Анализ эффективности и осложнений лучевой терапии больных злокачественными лимфомами в условиях применения радиопротекторов при повышении разовой очаговой дозы облучения на 20%;

* Оценить влияние радиопротекторов на непосредственные и ближайшие результаты лечения в зависимости от вида фракционированного облучения.

Научная новизна. Определена радиозащитная эффективность раздельного и комбинированного применения химического протектора цистамин и ГГС-10 при 2-х режимах локального фракционированного облучения злокачественных лимфом как в эксперименте, так и в клинике. Установленно, что их применение позволяет значительно снизить проявления лучевых реакций при использовании радикальных доз излучения.

Изучена гистологическая картина опухоли и интактных тканей, попадающих в зону облучения. Продемонстрировано гистологическое подтверждение преимущественного радиозащитного эффекта применяемых радиопротектеров в отношении нормальных тканей.

Комбинированное применение ГГС-10 и цистамина при лучевой терапии благоприятно сказывается на результатах лечения и полноценности жизни больных с ЛГМ и неходжкинскими лимфомами после лучевой терапии.

Практическая значимость: Увеличение фактора терапевтического интервала, достигаемое комбинированным * применением радиопротекторов, составляет перспективу клинического использования данного метода для повышения эффективности лучевой терапии злокачественных лимфом.

Относительная простата, доступность и удовлетворительная переносимость цистамина и ГГС-10 дает основание использовать данную

методику в практическом здравоохранении, в частности в онкологических диспансерах.

Применение данной методики лечения наряду с клиническим излечением позволяет улучшить качество жизни больных, что играет немаловажную роль в связи с увеличением продолжительности жизни больных злокачественными лимфомами.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на заседаниях кафедры медицинской биологии и радиобиологии КазГМУ (Алмать;, 1995,¡996), научно-практической конференции КазНИИОиР (Алматьг, 1995), на заседании городского общества рентгенологов и радиологов (Алматы, 1995), на республиканском съезде дерматологов с участием зарубежных специалистов (Алматы 1996), на первом японско-казахстанском симпозиуме по радиомодификации ( Алматы, 1996). Диссертация апробирована:

1. 26 декабря 1996 г. на совместной научной конференции отделений дистанционной лучевой терапии, лекарственной терапии; лабораторий радиобиологии, медико-биологических моделей и генетики опухолей КазНИИОиР; кафедры мсд.ииили1 пи и радиибиилш ни К^иГМУ им.С.Д.Асфендиярова.

2. 17 сентября 1997 г. на совместной научной конференции Научно-исследовательского центра (НИЦ) и кафедры мед. биологии и радиобиологии КазГМУ им. С.Д.Асфендиярова; лаборатории радиобиологии КазНИИОиР МЗ РК.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 137 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, и списка литературы, включающих 117 отечественных и 117 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 рисунками, содержит 16 таблиц.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ и оформлено одно рационализаторское предложение.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Эксперименты выполнены на 250 белых беспородных крысах, которым под кожу бедра перевивали лимфосаркому Плисса. На 9-10 день перевивки опухоли подвергали облучению на аппарате РУМ-17 при следующих физико-технических условиях: ток 15 тА, напряжение 200 кВ, фильтр 1 мм. Al и 0,5 мм. Си, мощность 0,437 Р/мин. Использовали 2 режима локального фракционированного облучения: 8 Гр х 3 р. и 4 Гр х 6 р. через день. Объем опухолей измеряли каждые три дня, используя формулу Шрека. Подопытные животные были разделены на 5 исследуемых групп: I - контроль - перевитая'опухоль не подвергалась никаким воздействиям; II - контроль - радиационное воздействие; III -облучение на фоне цистамина; IY - радиационное воздействие в условиях общей гипоксии; Y - группа животных, облучение которых производилось на фоне совместного применения цистамина и ГГС-10.

На второй день после последнего сеанса облучения крысы забивались. После описания макроскопической картины опухоли, иссекались кусочки из центрального отдела и периферии опухолевого узла вместе с капсулой, участок опухоли с прилежащей мышцей и с кожей. После фиксации в нейтральном формалине, и обезвоживании в спиртах материал заливали в парафин. Срезы толщиной 5-7 микрон окрашивались гематоксилин-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону.

Мазок костного мозга, полученный из бедренной кости облученной конечности фиксировался и окрашивался по Лейшману. В каждом препарате подсчитывало«. 500 клеток, отдельно - представители белого (миелоидного) и красного (эритроидного) ростков.

Материал клинического исследования составили 95 больных в возрасте 19-70 лет, наблюдавшихся в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии с 1994 по 1996 гг. Все больные были разделены на две большие исследуемые группы:

основная - 63 больных, которым лучевая терапия проводилась на фоне применения радиопротекторов (ГГС-10, цистамин и ГГС-10+цистамин), и контрольная группа, включающая 32 больных, получивших радиотерапию традиционным методом. Характеристика больных по клиническим признакам представлена в таблице 1.

В исследовании преобладали больные с ЛГМ - 68,3% в основной и 78,1% в контрольной группах по сравнению "с неходжкинскими лимфомамн - 31,7% и 21,9% соответственно. Средний возраст больных составил 35,8 лет з основной группе и 40,1 лег - в контрольной. В группах исследования преобладали женщины. Соотношение мужчин и женщин в основной и контрольной группах составило соответственно 1 : 1,2 и 1 : 1,4. Диагноз злокачественных лимфом во всех случаях подтвержден цитогистологнчески, стадирование проводилось согласно международной классификации, принятой в 1971 г. в г. Анн-Арбор (Л.П.Симбирцева, Л.Холсти, 1985), как это и рекомендовано ВОЗ (Женева, 1979). В исследовании преобладали больные с локальными формами заболевания (1-11 ст.). Они составили 35 (55,6%) больных в основной группе и 17 (53.1%) в контрольной группе. Как видно из представленных данных, особых достоверных различий между исследуемыми группами по таким основным клиническим признакам как пол, возраст, стадия заболевания, гистологический вариант опухоли не обнаружено (Р > 0,05).

Больным с ЛГМ проводилась лучевая терапия по радикальной программе (Г.Д.Байсоголов, 1982), больные с лимфосаркомами подвергались локальному облучению на область пораженных л/у. Лучевая терапия производилась в двух режимах фракционированного облучения: 2 Гр х 5 р. и 4 Гр х 3 р. в неделю. Объем облучения устанавливался в зависимости от стадии заболевания. Суммарные очаговые дозы на пораженные области соствляли 40 - 44 Гр, на зоны субклинического распространения болезни - 36 -40 Гр.

Таблица 1. Общая клиническая характеристика больных злокачественными лимфомами

Показа- Пол Сред. ЛГМ Лимфо- Гистологический вариант Стадия Всего

тель М Ж возр. саркома CK НС ЛГ ЛИ П Л ЦВ I II III IV

Основная группа

а. к-во 29 34 43 20 27 13 1 4 4 4 15 6 29 24 4 63

М±ш 46,0 54,0 35,8 68,3 31,7 31,7 17,4 1,6 6,3 6,3 6,3 23,8 9,5 46,0 38,1 6,3 100

(%) ±6,2 ±6,2 ±6,0 ±5,8 ±5,8 ±6,1 ±5,8 ±1,5 ±3,1 ±3,1 ±3,1 ±3,1 ±3,6 ±6,2 ±6,1 ±3,1

Контрольная г эуппа

а. к-во 13 19 25 7 13 6 2 2 i 8 2 15 13 2 32

М±ш 40,6 59,4 40,1 78,1 21,9 40,6 18,7 6,2 6,2 3,1 25,0 6,3 46,8 40,6 6,3 100

(%) ±8,6 ±8,6 ±7,4 ±7,3 ±7,3 ±8,6 ±6,8 ±4,2 ±4,2 ±3,0 ±7,6 ±4,2 ±8,8 ±8,6 ±4,2

Примечание: CK - смешанно-клеточный вариант;

Л - лимфобластный вариант. НС - нодулярный склероз; ЛГ - лнмфогистиоцитарный вариант;

П - пролимфоцитарный вариант; ЛИ - лимфоидное истощение; ЦВ - цитологическая верификация.

При отсутствии полной резорбции опухоли суммарную очаговую дозу доводили до 50 - 60 Гр, подведя ее через узкое локальное поле. Расчет фактора ВДФ проводили с учетом рекомендаций К.И.Жолкивера и др. (1983).

У 51 больного мы применяли химический радиопротектор цистамин, который больные принимали внутрь по 400-600 мг за 30 минут до каждого сеанса облучения. 42 больным лучевая терапия проводилась на фоне общей экзогенной гипоксии, достигаемого вдыханием газовой гипоксической смеси с 10% содержанием кислорода. ГГС-10 подавалась больным из баллона, посредством маски, под давлением 0,3 - 0,5 атм. Газовой смесью больные дышали за 1 - 2 мин. до и в течение всего сеанса облучения. Использование ГГС-10 начиналось после обязательного проведения функциональных проб на индивидуальную переносимость с учетом противопоказаний.

^ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При облучении в режиме 8 Гр х 3 р. ( таб.2) рост лимфосаркомы .Плисса при "чистом" облучении и при воздействии радиации в условиях ГГС-10 был примерно одинаков (опухоль возросла в 3,2 раза), а при облучении с использованием цистамина и комбинированного применения протекторов на 15 день перевивки рост опухоли возрос в 2,7 раз. При режиме облучения 4 Гр х 6 р. как без применения, так и с применением радиопротекторов темп роста перевивной опухоли был примерно одинаков. Так, во второй контрольной группе опухоли возросли в 9,2 раз, а при использовании цистамина - в 9,4 раза. При облучении на фоне ГГС-10 и совместного применения ГГС-10 и цистамина этот показатель составил 8,8 - 8,9 соответственно.

При микроскопическом исследовании гистологических препаратов второй контрольной группы (фракционированное облучение: 4 Гр х 6 р. и 8 Гр х 3 р.) опухоль составляют мелкие круглые клетки с большими

Таблица 2. Динамика роста лимфосаркомы Плисса (объем в см3, М ± ш )

Режим облучения

Группы 8 Гр х 3 р. 4 Гр х 6 р.

исследования День перевивки

10 15 10 21

Контроль I 4,2+0,6 35,0+1,1 2,6±0,6 61,1+7,8

Контроль II 4,6±1,0 14,7+0,5 2,2±0,5 20,3±2,6

(Я)

Цистамин 4,6±1,0 12,6+0,4 2,6±0,6 24,5±3,1

ГГС-Ю . 4,2+0,6 13,7 +0,4 2.,7+0,6 23,7+2,1

Цистамин+ ггс-ю 4,6±1,0 12,5±0,4 2,3±0,4 20,6±3,3

гиперхромными ядрами. Цитоплазма клеток базофильная в виде тонкого ободка. Много фигур патологических митозов. Имеются очаги некроза различных размеров, большие поля дистрофии опухолевой ткани. В гистологических препаратах кожи отмечаются отек, утолщение эпидермиса, увеличение образования кератина, инфильтрация опухолевыми клетками. Структура мышечных волокон в основном сохранена, незначительный отек и инфильтрация. При облучении с применением ГГС-10 большую часть узла занимает некроз. Очаги некроза отграничены от сохранившейся ткани опухоли выраженной капсулой, представленной соединительной тканью и фибробластами, фиброцитами,

гистиоцитами. В некоторых препаратах строма опухоли не выражена, а капсула опухоли состоит из тонкого слоя коллагеновых волокон. В некоторых препаратах прослеживаются участки коллагенизации отдельных соединительнотканных волокон. На гистологических препаратах кожи отмечается небольшой отек стромы, эпителий сохранен на всем протяжении. Структура придатков не изменена. Единичная инфильтрация опухолевыми клетками. В мышечной ткани волокна сохранили свою ориентацию, мембрана их целая. Небольшой отек в межволокнистых пространствах. Незначительная инфильтрация опухолевыми клетками. В случае облучения на фоне цистамина ткань опухоли на большом протяжении некротизирована. В некоторых препаратах видны эозинофильные лентовидные структуры без ядер. Строма опухоли выражена слабо. При исследовании кожи отмечается незначительный отек стромы, целостность кожного эпителия местами нарушена. Соединительнотканные волокна утолщены, структура кожных придатков сохранена. Степень инфильтрации опухолевыми клетками незначительна. В препаратах мышечной ткани отмечается небольшое количество фрагментированных миофибрилл. Умеренный отек в межмышечных пространствах, с небольшими скоплениями лимфоидных клеток с гиперхромными, большими ядрами и узкой базофильной цитоплазмой.

В случае облучения с комбинированным применением цистамина и ГГС-10 в препаратах много очагов некроза, большие поля дистрофии опухолевой ткани. В ткани опухоли обнаруживаются значительное количество лентовидных образований с вытянутыми ядрами. Среди опухолевых клеток хорошо прослеживаются прослойки коллагеновых волокон, фибробластсв, фиброцитов. Очаги некроза отграничены рыхлой соединительной тканью. В препаратах кожи незначительный отек стромы, кожный эпителий сохранен на всем протяжении. Отмечается разрастание и восстановление волокнистой структуры соединительной ткани. Кожные придатки сохранены. Единичная инфильтрация опухолевыми клетками.

Мышечные волокна имели четкую ориентацию, отек невыражен, наблюдаются единичные опухолевые клетки.

При микроскопическом исследовании мазков костного мозга животных, подвергавшихся рентгенологическому воздействию нами наблюдались такие процессы, как пикноэ, кариорексис, цитолиз кариоцитов. В некоторых мазках можно было обнаружить макрофаги, что говорит о фагоцитозе поврежденных клеток костного мозга. Во всех миелограммах мы наблюдали признаки раздражения клеток красного ростка костного мозга и подавление роста клеток миелоидного ряда. Показатели отношения клеток предшественников красного и белого ростков и их процентное выражение приведены в таблице 3. Как видно из таблицы при облучении без применения радиозащитных средств наблюдается значительное опустошение костного мозга крыс. Особенно этот процесс выражен при режиме радиационного воздействия 8 Гр х 3 р. в неделю (лейкоэритробластическое отношение 1 : 0,1). При облучении на фоне радиопротекторов резкого подавления роста клеток костного мозга не наблюдается. Можно отметить более выраженную радиозащитную эффективность при прменении ГГС-10 и при комбинированном применении ГГС-10 и цистамина по сравнению с использованием только одного цистамина. При облучении в режиме 8 Гр х 3 раза использование вышеназванных протекторов оказалось более эффективным, чем при воздействии в режиме 4 Гр х 6 раз. Так, при шестиразовом облучении по 4 Гр в условиях совместного применения ГГС-10 и цистамина лейкоэритробластическое отношение составило 1 : 0,8 (ФИД=1,25), в то время как при подведении суммарной дозы за 3 сеанса этот показатель соответствовал 1 : 1,3 (ФИД= 1,34).

Анализируя данные представленные в таб. 3, можно отметить два варианта восстановления гемопоэза в костном мозге крыс: первый -гипорегенераторный тип, который наблюдался у животных контрольных групп и в случае облучения с применением цистамина ( III основная группа исследования). Для остальных экспериментальных групп

характерным является регенераторный или нормальный тип восстановления гемопоэза.

Таблица 3. Клеточный состав костного мозга животных исследуемых групп

Группы Лейкоэритроб- Клетки Клетки

исследования ластическое эритроидного миелоидного

отношение ростка ростка

( МгШ % ) (М±т% )

Контроль

(без воздействия) 1: 2,7 26,1±1,9 71,4+2,0"

Облучение

4 Гр х 6 р. 1 :0,2 80,2+1,8 18,8±1,7

8 Гр х 3 р. 1:0,1 91,6±1,2 8,4 ± 1,2

Цистамин

4 Гр х 6 р. 1 : 0,3 80,0±2,5 40,0±2,5

8 Гр х 3 р.* 1 : 0,4 72,8±2,0 27,2±1,9

ГГС-10

4 Гр х 6 р. 1 :0,5 67,8±2,1 33,2±2,1

8 Гр х 3 р. 1 :0,7 57,8±2,2 42,2±2,2

Цистамин + ГГС-10

4 Гр х 6 р. 1 :0,8 55,6±2,1 44,4±2,1

8 Гр х 3 р. 1 : 1,3 42,6±2,2 57,4±2,2

С целью преимущественной защиты нормальных тканей при лучевой терапии злокачественных лимфом нами была применена схема лечения 63 больных с использованием радиопротекторов: 21 больному давали цистамин до облучения (I основная группа), 12 больным провели гипоксирадиотерапию с использованием ГГС-10. Они составили П-ую основную группу. И у 24 больных применили комбина-

1ШЮ радиопротекторов: цистамин и ГГС-10. Эти больные составили III основную группу исследования. И у 6-ти больных IY группы наблюдения разовая очаговая доза была повышена на 20% в условиях комбинированного применения ГГС-10 и цистамина. 32 больным с ЛГМ и лимфосаркомами проводили лучевую : терапию без использования радиопротекторов. Они составили Y исследуемую (контрольную) группу.

С целью выявления радиозащитной эффективности применяемых протекторов от режима облучения 50% больных получили лучевую терапию в режиме мелкого фракционирования дозы радиации: 2 Гр х 5 раз, СОД за неделю составила 10 Гр и-остальным больным облучение проводилось в режиме среднего фракционирования - 4 Гр х 3 раза через день, СОД за неделю - 12 Гр, СОД за весь курс лечения в обоих случаях составлял 40 - 44 Гр.

Одним из критериев оценки качества лучевого лечения является переносимость облучения, а также степень развития и тяжесть протекания лучевых реакций и осложнений. Как общие, так и местные лучевые реакции возникают во время облучения, более отчетливо проявляясь во второй половине курса лечения. В качестве оценки местных лучевых реакций мы использовали частоту развития и тяжесть протекания их со стороны кожных покровов и слизистых оболочек полости рта, пищевода, тонкого кишечника. Степень радиозащитной эффективности протекторов в зависимости от режима дробления дозы излучения и по развитию местных лучевых реакций у больных исследуемых групп, приведена в таб. 4. Таким образом, отмечается статистически достоверное уменьшение ( Р < 0,05 ) местных лучевых реакций у больных основных групп исследования, т.е. больных, получавших лучевую терапию на фоне приема радиопротекторов, по сравнению с контрольной группой. Также следует отметить, что защитный эффект радиопротекторов как при раздельном, так и при комбинированном применении более выражен при режиме облучения

4 Гр. х 3 р. в нед. Так например, при гипоксирадиотерапии (ГРТ) эритема наблюдается у 33,3% больных, облучавшихся по 2 Гр х 5 р., против 25,0% пациентов, получавших лучевое лечение по 4 Гр х 3 р.

Таблица 4. Характеристика местных лучевых реакций при лучевой _терапии злокачественных лимфом_

Вид луч. 1гр. Игр. Шгр. IV гр.

рекции и

режим а. к-во % а. % а. % а. к- %

облучения к-во к-во во

Эритема 15х/21х 71,4х* 3/10 30,0 4/20 20,0 10/32 31,3

+ 9,8 + 14,5 ±8,9 ±8,1

2 Гр. х 5 р. 7/10 70,0 2/6 33,3 3/13 Ii 1 А.—*, t 7/24 29,2

+ 14,5 + 9,2 + 11,7 ±9,3

4 Гр. х Зр. 8/11 72,7 1/4 25,0 1/7 14,3 3/8 37,5

± 13,4 ±21,6 ±13,2 ±17,1

Сухой 5/21 23,8 2/10 20,0 5/20 25,0 18/32 56,3

эпидермит ±9,0 ±12,6 ±9,7 ±8,7

2 Гр. х 5 р. 2/10 30,0 1/6 16,7 4/13 30,8 11/24 45,8

± 14,5 ±15,2 ±12,8 ± Ю,2

4 Гр. х 3 р. 2/11 18,2 1/4 25,0 1/7 14,3 7/8 87,5

±11,6 ±21,6 ±13,2 ±11,7

' Влажный 1/21 4,8 1/10 10,0 - 4/32 12,4

эпидермит ± 1,6 ±9,5 ±2,8

2. Гр. х 5 р. 1/10 10,0 1/6 16,7 2/24 8,3

±9,5 ±5,2 + 5,6

4 Гр. х 3 р. - - - - - - 2/8 25,0

± 15,3

Эзофагит

2 Гр. х 5 р. 6/5 40,0 2/8 25,0 2/15 13,3 22/24 91,7

± 12,6 ±5,3 ±8,8 ±5,6

Энтеро-

колит

2 Гр. х 5 р. 2/6 33,3 1/4 25,0 2/9 22,2 7/8 87,5

±8,3 ±1,6 ±13,8 ±11,6

Примечание: х - количество больных, у которых

наблюдается данный признак X - общее количество больных XX - М ± ш (%)

А при совместном применении ГГС-10 и цистамина эритема при облучении 2 Гр. х 5 р. в неделю наблюдалась у 23,1% пациентов, против 14,3% при облучении по 4 Гр. х 3 р. в нед., а в контрольной группе -29,2% и 37,5% соответственно режиму облучения. Такие лучевые реакции, как сухой и влажный эпидермит значительно уменьшились в основных группах по сравнению с контрольной ( 8,3% - при облучении 2 Гр х 5 р. и 25,0% - при 4 Гр х 3 р.). В случае применения 2-х радиопротекторов влажный эпидермит не обнаруживается. При применении цистамина эзофагит отмечался у 40,0% больных, при гипоксирадиотерапии этот показатель составил 25,0%, при облучении в условиях совместного применения ГГС-10 и цистамина - 13,3%, против 91,7% больных, получавших лучевое лечение без радиопротекторов У 87,5% больных, у которых облучались лимфоколлекторы нижнего этажа без применения протекторов, наблюдались явления энтероколита, что являлось причиной прерывания лучевой терапии на несколько дней. При применении только одного цистамина этот показатель составил 33,3%, при гипоксирадиотерапии - 25,0?/о, а в случае >менения 2-х радиопротекторов - 22,2%.

Общие лучевые реакции у всех больных протекали практически одинаково (таб.5). В то же время количество общих лучевых реакций убольных, получавших радипротекторы, было меньше чем у больных, "облучавшихся по традиционной методике. Такие субъективные признаки, как тошнота, общая слабость и объективные признаки, как рвота и лейкопения отмечались в меньшей степени. Результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости выбранных нами протекторов как по отдельности, так и при комбинированном применении.

Анализ непосредственных результатов лечения больных с применением радиопротекторов показал и эффективность лучевой терапии при достоверном уменьшении (Р<0,05) числа местных и общих лучевых реакций. Так, полная регрессия при гипоксирадиотерапии отмечалась у 83,3% больных и у 79,2% пациентов, получавших два

радиопротектора одновременно, против 71,9%. Ближайшие результаты лечения больных контрольной и основных групп наблюдения представлены в виде 2-х летней общей и безрецидивной выживаемости.

Таблица 5. Общие лучевые реакции при лучевой терапии злокачественных лимфом

Вид лучевой 1гр. Игр. III гр. IV гр.

реакции а. М±ш а. М+ш а. М+т а. М±т

к-во % к-во % к-во % к-во %

Тошнота 8/21 38,1 + 10,6 4/12 33,3 + 13,6 7/24 29 2 ±9,3 ->213'> 68,0 + 8,2

2 Гр. х 5 р. 6/21 28,6 3/12 25,0 5/24 20,8 12/32 37,5

+ 9,8 + 12,5 + 8,3 ±37,5

4 Гр. х Зр. 2/21 9,5 + 6,4 1/12 8,3 ±7,9 2/24 8,3 + 5,6 10/32 31,3 + 8,2

Рвота 3/21 14,3 + 7,6 1/12 8,3 + 7,9 1/24 4,2 ±4,1 5/32 15,6 + 6,4

2 Гр. х 5 р. 3/2! 14,3 1/12 8,3 ±7,9 1/24 4,2 ±4,1 3/32 9,4 + 5,2

4 Гр. х 3 р. > ±7,6 2/32 6,3 ± 4,3

Общая 5/21 23,8 2/12 16,7 5/24 20,8 17/32 53,1

слабость + 9,3 + 0,8 ±8,3 ±8,8

2 Гр. х 5 р. 4/21 19,0 + 8,6 2/12 16,7 ± Ю,8 4/24 16,7 + 7,6 11/32 34,4 + 8,4

4 Гр. х 3 р. 1/21 4,8 + 4,6 - 33,3 1/24 4,2 + 4,1 6/32 18,8 + 6,9

Лейкопения 9/21 42,8 + 10,8 4/12 + 13,6 8,3 6/24 25,0 + 8,8 27/32 84,4 + 6,4

2 Гр. х 5 р. 3/21 14,3 + 7,6 1/12 + 7,9 25,0 2/24 8,3 + 5,6 10/32 31,3 + 8,2

4 Гр. х 3 р. 6/21 28,6 + 9,8 3/12 + 12,5 4/24 16,7 ±7,6 17/32 53,1 + 8,8

Так, общая выживаемость за 2 года в первой группе (цистамин) составила 94,5%, а безрецидивная - 56,8%. При гипоксирадиотерапии - 95,7% и 57,3% . В случае комбинированного применении цистамина и ГГС-10 -95,6% и 57,5%о. В контрольной группе данные показатели соответство-

вали 94,0% и 55,9%.

Для оценки сравнительной эффективности цисгамина, ГГС-10 и их комбинированного применения рассматривались лучевые реакции, наблюдаемые при определенной суммарной очаговой дозе. Так при СОД 24 Гр эритема кожи в зоне облучения наблюдалась у 33,3% больных принимавших цистамин (I гр), при гипоксирадиотерапии (II гр) - у 20,0%, в случае облучения в условиях совместного применения протекторов (III гр) - у 10,0% больных, против 21,3% в контрольной группе. Выраженность эритемы у пациентов, облучавшихся ка фоне применения цистамина связывается с уменьшением числа больных в этой группе, у которых лучевое лечение осложняется эпидермитом. При СОД 36-40 Гр сухой зпидермит наблюдался у 23,8% , 20,0%, 15,0% больных I, II, III групп, против 56,3% в контрольной группе. У 4,8% больных, получавших цистамин и у 12,4% пациентов, пролеченных без протекторов к концу облучения(40-44 Гр) развивался влажный зпидермит, в то время как отсугствовал у больных второй и третьей группы. Эзофагит при СОД 20 Гр отмечался у 83,3% пациентов пролеченных без применения радиозащитных средств, а у больных основных групп эзофагит встречался намного реже, составляя в первой группе 20,0%, во второй -12,5% и в третьей - 6,7%. Явления постлучевого энтероколита при СОД 12 Гр были только у больных I (16,6%>) и Y(87,5%) групп.

Общие лучевые реакции такие, как тошнота, рвота и общая слабость у больных, принимавших радиопротекторы встречались реже и были менее выражены. Так, тошнота при СОД 14 Гр продолжалась у 78,9% , 28,6% , 22,2% больных Y, I, II групп. У больных III группы на этой дозе облучения жалоб на тошноту не было. На дозе 26 Гр периодическая рвота наблюдалась у 23,7%, 11,1%, 6,4% и у 25,0% больных I, II, III, Y групп наблюдения. И при этой же дозе облучения на общую слабость жаловались 23,8%, 11,1%, 43,8% больных I, II, Y групп соответственно. Больные, облучавшиеся в условиях комбинированного применения ГГС-10 и цистамина общую слабость не отмечали.

При лучевой терапии больных злокачественными лимфомами с повышенной разовой очаговой дозой (на 20%) облучение проводилось по радикальной программе на лимфоколлекторы верхнего и нижнего этажа. Режим облучения: периферические л/у - 4,8 Гр. х 9 раз через день, суммарная очаговая доза составила 43,2 Гр. Медиастинальные л/у, забрюшинные л/у, л/у ворот печени, селезенки, область селезенки облучались в разовой очаговой дозе 2,4 Гр., суммарная доза - 40,8 Гр., которая подводилась за 17 фракций. ВДФ составил 105 ед., а КРЭ - 1890 ерэ. при режиме облучения 4,8 Гр. х 9 раз и ВДФ был равен 74,5 ед., а КРЭ 1600 ерэ - при 2,4 Гр х 17 р. Общая клиническая характеристика больных этой группы представлена в таблице 6.

Таблица 6. Клиническая характеристика больных

Лим-

Пол Сред. лгм фосар- Стадия Все-

возр. кома заболевания го

М Ж, I II III IV

Основная группа

3' 3 4 2 _ 2 4 6

50,0** 50,0 38,5 66,7 33,3 33,3 66,7 100

±20,4 ±20,4 ±19,8 ±19,2 ±19,2 ± ±

19,2 19,2

Контрольная группа

13 9 25 7 2 15 13 2 32

40,6 59,4 40,1 78,1 21,9 6,3 46,8 40,6 6,3 100

±8,6 ±8,6 ±7,4 ±7,3 ±7,3 ± + +

4,2 8,8 8,6 4,2

* - а. к-во; ** - М ± т (%).

Количество лучевых реакций в этой группе больных было меньше, чем при лечении традиционным способом. Особенно это касалось таких осложнений, как эзофагит и энтероколит (таб.7), которые больше

приносят беспокойства больным, ухудшая переносимость ими лучевой терапии, а энтероколит еще может стать причиной прерывания лучевой терапии на несколько дней. Так, энтероколит в основной группе встречался в 87,5% случаев, против 33,3% у больных контрольной группы. К концу курса лечения у 56,3% больных, пролеченных традиционным способом наблюдались явления сухого эпидермита, тогда как у больных основной группы только в 33,3% случаев. Влажный эпидермит встречался

Таблица 7. Местные лучевые реакции у больных, пролеченных с повышением очаговой дозы на 20%

Вид лучевой реакции Основная группа Контрольная группа ФИД

а. к-во М±ш(%) а. к-во М±т(%)

Эритема 4/6 66,7± 19,2 10/32 31,3+8,2 1,6

Сухой эпидермит 2/6 33,3+19,2 18/32 56,3±8,7 1,43

Влажный эпидермит - - 4/32 12,4±5,8 -

Эзофагит 4/6 66,7±19,2 22/24 91,7±4,8 1,27

Энтероколит 2/6 33,3+19,2 7/8 87,5±5,8 1,41

у 12,4% больных контрольной группы, в то время как отсутствовал у больных основной группы.

В этой группе больных нас особенно интересовала регрессия опухолей, так как с повышением очаговой дозы на 20% мы надеялись на улучшение результатов лечения в отношении развития рецидивов заболевания. По данным литературы установленно, что увеличение

поглощенной дозы радиации на 10-15% может определить успех лучевого лечения, а при некоторых стадиях патологического процесса повышение суммарной очаговой дозы на 20% в четыре раза повышает эффект локального излечения ( L.I.Shukovsky, G.H.Fletcher, 1973).

С этой целью нами была проведена оценка регрессии опухоли у больных пролеченных в этом режиме облучения согласно рекомендациям ВОЗ (Женева, 1979), а именно: 1 - полная регрессия, 2 - более 50%, 3 -менее 50% и 4 - отсутствие эффекта или прогрессирование.

Таблица 8. Непосредственные результаты лучевого лечения больных

Группа исследования Полная регрессия, М±т(%) Более 50%, М±га(%) Менее 50%, М±т(%) Без эффекта, М±(%)

Основная Контрольная 80,0±16,3 78,1 ±7,3 8,0±7,1 6,8±4,4 12,0± 10,8 8,8±5,0 6,3±4,2

Можно отметить, что у больных основной группы исследования на фоне снижения лучевых реакций в 2-3 раза регрессия опухоли выраженнее (таб.7), чем при облучении традиционным способом. Так, в основной группе не наблюдалось больных пролеченных без эффекта, в то время как 80,0% больных имели полную регрессию и 8,0% - регрессию опухолевого очага более 50%. 2-яя Общая и безрецидивная выживаемость в этой группе больных несколько лучше, чем у больных пролеченных по традиционной методике. Так, общая 2-х летняя выживаемсоть у данных больных составила 95,9%, безрецидивная - 59,5%.

Таким образом, можно отметить, что применение комплекса радиозащитных средств цистамин и ГГС-10 при лучевой терапии злокачественных лимфом повышает толерантность здоровых тканей, окружающих опухоль и делает возможным. подведение к опухолевому

очагу повышенной дозы радиации на 20%, не ухудшая общего состояния

больных и улучшая переносимость ими лучевого лечения.

ВЫВОДЫ

1. Гистологические исследования лимфосаркомы Плисса (ЛСП) у крыс, подвергнутых облучению с применением ГГС-10 и цистамина показали четко выраженное снижение лучевых повреждений со стороны нормальных тканей (кожа, мышечная ткань и костный мозг), попадающих в зону облучения. В случае облучения в условиях комбинированного применения ГГС-10 и цистамина лейкоэритробластическое отношение при режиме облучения 4 Гр х 6 р. составило 1 : 0,8, против 1 : 0,2 при облучении без радиопротекторов (ФИД = 1,29). При облучении 8 Гр х 3 р. - 1 : 1,3, против 1 : 0,1 в контрольной группе (ФИД = 1,34).

2. Скорость роста ЛСП при фракционированном облучении 8 Гр х 3 р. и 4 Гр х б р. в условиях применения радиопротекторов (цистамин, ГГС-10 и их комбинированного использования) и при облучении без радиопротекторов практически одинакова.

3. Совместное применение ГГС-10 и цистамина при лучевой терапии злокачественных лимфом сопровождается наибольшим снижением частоты развития общих и местных лучевых реакций по сравнению с их раздельным применением и при облучении без протекторов. Так, сухой эпидермит и эзофагит отмечались соответственно у 15,0% и у 6,7% больных, получивших лучевую терапию в условиях комбинированного применения радиопротекторов, против 56,3% и 83,3% больных контрольной группы соответственно. У больных, получавших лучевую терапию без протекторов частота развития влажного эпидермита

составила 12,4%, лейкопении - 84,4%. При комбинированном применении радиопротекторов данные реакции отсутствовали.

4. Радиозащитный эффект цистамина, ГГС-10 и их совместного применения, оцениваемое по развитию общих и местных лучевых реакций у больных выраженнее при фракционированном облучении в режиме 4 Гр х 6 р. в неделю, по сравнению с - 2 Гр х 5 р. в неделю.

5. На фоне значительного снижения частоты лучевых реакций со стороны нормальных тканей несколько улучшились (до 10%) непосредственные результаты лучевого лечения и показатели 2-х летней общей и безрецидивной выживаемости больных злокачественными лимфомами в условиях применения радиопротекторов, чем при облучении обычным методом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ким В.Б., Еспаева Р.Н., Казымбетов П.К., Каракулов Р.К.,

' Тунгушбаева З.Б. Лучевая терапия злокачественных лимфом с применением радиопротектора цистамин II Сб. тр. Адаптационная терапия в клинике.- Алматы, 1996,- С. 31 - 35.

2.Тунгушбаева З.Б., Каракулов Р.К., Бейсебаев A.A., Казымбетов П.К., Еспаева Р.Н. Пролиферативная активность лимфом и опухолей легких как фактор адаптации индивидуальной терапии // Сб. тр. Адаптационная терапия в клинике.- Алматы, 1996,- С. 46 - 51.

3.Еспаева Р.Н. Повышение адаптационных возможностей организма больных со злокачественными лимфомами, подвергшихся гипоксирадиотерапии II Сб. тр. Адаптационная терапия в клинике,-Алматы, 1996.- С. 66 - 68.

4.Еспаева Р.Н., Каракулов Р.Н., Казымбетов П.К., Альмухамбетова С.К. Профилактика лучевых повреждений кожи у больных

злокачественными лимфомами // Сб. тр. Первый конгресс дерматовенерологов Казахстана.- Алматы, 1996. - С. 47.

5.Ким В.Б., Еспаева Р.Н., Казымбетов П.К., Ажигалиев Н.А. Применение газовой гипоксической смеси и цистамина при лучевой терапии злокачественных лимфом // Сб. тр. III съезда онкологов и рентгенорадиологов стран СНГ. - Москва, 1996. - С. 61.

6.Кут У., Espaeva R., Kasymbetov P., Ajigaliev N. Hypoxic gas and cystamine protectors in radiation therapy of lymphomas // The first Kazakhstan-Japan Symposium.- Alrnaty, 1996.-P. 32.

7.Еспаева P.H., Ким В.Б., Казымбетов Р.К., Каракулов Р.К., Ажигалиев Н.А. Применение газовой гипоксической смеси ГГС-10и цистамина при лучевой терапии злокачественных лимфом // Здравоохранение Казахстана.- № 9. - 1996,- С. 42 - 44.

8.Еспаева Р.Н., Казымбетов П.К., Мельдеханов Т.Т. Ообенности восстановительных процессов костного мозга крыс с экспериментальной опухолью при локальном фракционированном облучении с применением радиопротекторов // Рук. деп. КазгосИНТИ, № 7775 - КА 97, 22.07.97 г.

9.Еспаева Р.Н. Морфологические особенности действия ионизирующего излучения в условиях применения радиопротекторов // Рук. деп. КазгосИНТИ, № 7776 - КА 97, 22.07.97 г.

Еспаева Р.Н.

Радиопротекторларды долдана отырып катерл! лимфомаларды сэулемен емдеу.

: Медицина рылымдарыныц кандидаты дэрежеан алу диссертациясы 03.00.01 - радиобиология; 14.00.19 - сэулемен емдеу, сэулемен диагностикалау.

ТУЖЫРЫМ

Эксперимент Плисс лимфосаркомасы епмен 250 ак; теказ егеук.уйрык.тарга журпзтд1. Клиникалык; материалга 95 к,атерл1 лимфомамен ауырган ауырулардын мэл(меттер:. енпзшд!.

Калыпты улпаларга к,атысты, цистамин мен ГГС-Юнын радиокоргагыштык, эффектю! ерекше екен! гистологиялык жолмен дэлелденди Цистамин мен ГГС-Юды уйлес1мд1 колдана отырып, сэулемен емдеген жаедайда катерл1 лимфомамен ауырган аурулардьщ емделу нэтижесЫщ жогарылаганы.

Зерттеу эдютер'|: эксперименталдНгистологиялык, рентгенология-лык, ультродыбыстык, радиоизотоптык,. Аппараттар: АГАТ-С, АГАТ-Р, РУМ-17.

Плисс лимфосаркомасынын есу жылдамдыгы эксперимент™ турде сэулемен емдегенде де, радипротекторларды колданганда да, жэне эдеттейдей сэулеленШргенде де практикалык б|рдей. Цистамин мен ГГС-Юнын калыпты улпаларга радиок,оргагыштык зффектю1 гистологиялык, жолмен дэлелденгеж керсет!лд1. Эксперимент™ турде сэулемен емдей отырып, ГГС-10 мен цистаминд1 уйлес1мд1 колданган жагдайда Д6Ф (дозанын езгерпилж факторы) суйек ми клеткаларыныц керсетоиш бойынша 1,29 - 1,34 курастырды. Аптасына 2 Гр х 5 рет сэулеленщрумен салыстырганда, протекторлардын радиокоргагыштык. эффект^ аптасына 4 Гр х 3 рет фракциялык сэулелендргенде айкынырак керЫю берд1. Катерл1 лимфомамен ауырган ауруларды радиопротекторлар колдана отырып сэулемен емдегенде, сзулелеиу реакциясыньщ мвлшер! 2-3 есе азайды. Сэулелену реакцияларыныц жиш1п б!ркатар твмандеуШ байланысты, сэулемен емделген аурулардыц тжелей жэне жуык, арадагы емделу нэгижеа жаксарды.

Катерл! лимфомамен ауырган ауруларды сэулемен емдегенде К,азак;

онкология жэне радиология ГЗИ.

Онкология, радиология.

Espaeva R.N.

Radial therapy of malignant lymphomas by using radioprotectors.

The dissertation for receiving scientific degree of candidate of sciences (medcine). 03.00.01 - Radiobiology, 14.00.19 - Radial therapy, radial diagnosis.

Summary

Recearch was made transplanted tumors Pliss of 250 white lineless rats. There were 95 malignant lymphomas patients under examination.

Hystologicai confimation of principal radioprotection effects of gas hypoxia mixture and cystamine in the relationship normal tissues. Improved result of the treatment of the patients of malignant lymphomas, acheived a combined application of the gas hypoxia mixture contening 10% oxygen and cystamine by radiotherapy.

Methods of recearch: experimental-hystology, radiobiology, roentgenologic, ultra-sound, radioisotopic. Devices: AGAT- S, AGAT - R. RUM - 17.

Growth rate of lymphosarcomas Pliss by the experiment of radiotherapy what is by the application of radioprotectors and by the usual rays are practically same. Demonstrated hystologicai confirmation of principal effects of radioprotectors cystamine and gas hypoxia mixture contening 10% oxygen in the relationship of normal tissues changing factor of doses is made up as 1,25 -1,34 by the experimentof radial therapy on the condition of combined application of the gas hypoxia mixture contening 10% oxygen and cystamine by the index of marrow cell. Radioprotector effect of the protectors is expressed by the factioned of rays by 4 Gy x 3 times, by comparison with 2 Gy x 5 times a week. By the radiotherapy, of patients of malignant lymphomas on the condition of the application of radioprotectors the quantities of radial reaction is decreased by 2 - 3 times. On the backround of considerable decreasing of the frequencies of radial reaction are improved and nearest results of radiotherapy of the patients.

In departament of radial therapy of patients with malignant lymphomas Kazack Research Institute of Oncology and Radiology.

Oncology and radiology.