Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Винская, Наталья Петровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЭЛЕКТРОНАКЦЕПТОРНЫЕ СЕН-СИБИДИЗА.Т0РЫ (ЭАС) КАК СРЕДСТВО ПРЕОДОЛЕНИЯ РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ГИПОКСШЕСКИХ КЛЕТОК ОПУХОЛЕЙ.

1.1. Гипоксические клетки - фактор, определяющий радиорезистентность опухолей.

1.1.1. Сравнительная радиочувствительность нормо-ксических и гипоксических клеток.

1.1.2. Доказательства наличия гипоксических клеток в опухолях животных и человека и их роль в радиорезистентности злокачественных новообразований

1.1.3. Гетерогенность популяции гипоксичеоких клеток опухоли по кислородному статусу

1.1.4. Эффективность действия излучения радиоюди-фикаторов в зависимости от степени и длительности гипоксии.

1.2. Избирательная радиосенсибшшзация гипоксичеоких клеток химическими соединениями

1.2.1. Радиосенсибилизирующая эффективность и элек-тронакцепторные свойства соединений

1.2.2. Нитроимидазолн - наиболее перспективные ЭАС

1.3. Действие ЭАС на клетки млекопитающих in vitro

1.3.1. Радиос енсибшшзация метронидазолом гипоксических клеток млекопитающих.

1.3.2. Механизм радиосенснбилизирующего действия ЭАС

1.3.3. Цитотоксическое действие ЭАС на гипоксические клетки.

1.3.4. Механизм цитотоксического действия ЭАС

1.3.5. Влияние метронидазола на скорость потребления клетками кислорода.

1.4. Применение метронидазола при экспериментальной лучевой терапии опухолей мышей.

1.4Л. Токсичность препарата

1.4.2. Динамика распределения в нормальных и опухолевых тканях.

1.4.3. Фармакологические аспекты действия метронидазола на мышей. . 27х

1.4.4. Радиосенсибилизация метронидазолом опухолей мышей

1.4.5. Действие ЭАС при облучении нормальных тканей мышей.

1.5. Применение метронидазола при лучевой терапии опухолей человека.

1.5.1. Токсическое действие метронидазола на организм человека.

1.5.2. Фармакокинетика в нормальных тканях и опухолях человека.

1.5.3. Эффективность препарата при лучевой терапии опухолей человека.

Резюме.

Глава 2. МТЕРЙУШ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Животные.

2.2. Опухоли.

2.3. Радиадионное воздействие.

2.4. Измерение тканевого напряжения кислорода

2.5. Агенты, модифицирующие действие ионизирующего излучения.

2.6. Оценка эффективности действия излучения и ра-диомодифидарующих факторов на опухоли и нормальные ткани.

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛЯРОГРАФИЧЕСКОГО МЕТОДА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИНАМИКИ НАКОПЛЕНИЯ МЕТР0НЙДА30ЛА В НОРМАЛЬНЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ ТКАНЯХ МЫШЕЙ IN VIVO.

3.1. Интерпретация данных о влиянии метронидазола на тканевое pOg,определяемое методом поляро-графин.

3.2. Измерение р02 в подкожной клетчатке мышей при введении метронидазола

3.3. Изучение динамики накопления метронидазола в перевивных опухолях мышей

Резюме.

Глава 4. РАЩЮСЕНСИБИЖЗИРУЮЩАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТРОНИДАЗОЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УСЛОВИЙ ТКАНЕВОЙ ОКСИГЕНАВДИ.

4.1. Зависимость сенсибилизирующего эффекта метронидазола от степени гипоксии

4.2. Зависимость сенсибилизирующего эффекта метронидазола от длительности гипоксии до облучения

Резюме.

Глава 5. ДЕЙСТВИЕ МЕТРОНЩЗОЛА НА. ОПУХОЛИ И НОРМАЛЬНЫЕ ТКАНИ ПРИ ЖСЖРИМЕНТАЛШОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

5.1. Эффективность метронидазола при облучении опухолей.

5.1.1. Зависимость сенсибилизации опухолей от дозы метронидазола

5.1.2. Зависимость сенсибилизации опухолей от длительности интервала между введением метров нидазола и облучением.

5.1.3. Количественная оценка сенсибилизирующего действия метронидазола на опухоли мышей

5.2. Действие метронидазола при облучении нормальных тканей мышей

5.2.1. Действие метронидазола на кроветворные стволовые клетки.

5.2.2. Действие метронидазола на кожу мышей в условиях нормальной аэрации.

Резюме.НО

Глава б. СОВМЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕТР0НВДА.30ЛА И ДРУГИХ ХИМИЧЕСКИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ИЗЛУЧЕНИЯ . . Н

S.I. Индуцированная кратковременная гшергяикемия (КГ) как средство усиления действия метронидазола на гипоксические клетки опухоли

6.1.1. Токсичность при совместном применении метронидазола и КГ

6.1.2. Изучение цитотоксического действия метронидазола на опухоли при его сочетании с КГ

6.1.3. Эффективность совместного применения метронидазола и КГ при облучении опухолей.

6.1.4. Совместное действие метронидазола и КГ при облучении кожи мышей

Резюме.

6.2. Совместное применение метронидазола и радиопротектора-гаммафоса.

6.2.1. Токсичность метронидазола и гаммафоса при совместном применении

6.2.2. Совместное применение метронидазола и гаммафоса при облучении кожи мышей

6.2.3. Эффективность совместного применения метронидазола и гаммафоса при облучении опухолей

Резюме.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Условия, определяющие эффективность электронакцепторных радиосенсибилизаторов, и способы её повышения"

Актуальность работы. Лучевая терапия, наряду с хирургией и химиотерапией, является одним из основных методов лечения злокачественных новообразований. При этом, однако, отмечено существование радиорезистентных опухолей, отдаленные результаты лечения которых малоудовлетворительны. Эффективность лучевой терапии в большом числе случаев лимитируется фракцией радиорезистентных гипоксических клеток в опухоли. Благодаря хорошему кровоснабжению, нормальные ткани обладают примерно в три раза более высокой радиочувствительностью, чем опухолевые клетки, расположенные вблизи зон некроза, являющегося, по мнению Thomiinson и Gray (1955), следствием недостаточного поступления кислорода. Чрезвычайно важно, что радиорезистентные гипоксические клетки выживают при дозах излучения, вызывающих полную инактивацию оксигенированных клеток опухоли, что приводит к ее рецидивированию. Все это свидетельствует об актуальности проблемы преодоления радиорезистентности гипоксических клеток опухолей при лучевой терапии.

Одним из методов решения этой проблемы является избирательное усиление действия ионизирующего излучения на гипоксические клетки с помощью электронакцепторных соединений (ЭАС). По механизму действия ЭАС очень близки к кислороду (окисление радикалов макромолекул, индуцированных облучением, путем захвата электронов, что препятствует репарации t но в отличие от него, способны проникать в недоступные доя кислорода гипоксические зоны опухолей ( Chapman et.al., 1974).

Перспективным соединением этого класса является 5-нитро-имидазол - метронидазол. В связи с повышением эффективности экспериментальной лучевой терапии, а также с улучшением клинических результатов при его использовании, представлялось актуальным дальнейшее экспериментальное изучение метронидазола, тем более что ЭАС обладают сходным механизмом действия, и на основании результатов, полученных даже с одним препаратом, южно сделать некоторые общие выводы относительно использования ЭАС для преодоления радиорезистентности гипоксических клеток опухолей.

В настоящее время имеются представления о том, что популяция гипоксических клеток в опухоли в значительной мере гете-рогенна. Во-первых, клетки находятся в условиях гипоксии разной степени, варьирующей от слабо выраженной кислородной недостаточности до аноксии ( Ташюск , 1972; Ярмоненко, 1975; Ling et al., I960). Во-вторых, гипоксическое состояние опухолевых клеток может быть не только хроническим, но и кратковременным, Зстрым, возникающим в результате обратимых нарушений в доставке кислорода (Brown et al., 1978» Sutherland И Franko I960). В связи с этим представляет интерес определение зависимости эффективности ЭАС от степени кислородной недостаточности и ее длительности. Кроме того, поскольку наличие гипоксических клеток может иметь место и в некоторых нормальных тканях человека ( Arcangeii et al., 1980), целесообразным является поиск либо возможностей их избирательной защиты, либо усиления избирательности противоопухолевого действия излучения при применении ЭАС.

Цель работы: изучение I) зависимости радиосенсибилизирую-щего эффекта метронидазола от условий оксигенации клеток и 2) возможностей оптимизации сенсибилизирующего эффекта метронидазола на гипоксические клетки опухоли.

Задачи работы:

1. Исследование, в связи с гетерогенностью популяции гипок-сических клеток опухоли по кислородному статусу, зависимости ра-диосенсибилизирующей эффективности метронидазола от степени и длительности гипоксии.

2. Поиск факторов различной природы, способных усилить эффект метронидазола на гипоксические клетки опухолей.

3. Изучение возможности применения метронидазола совместно с другими химическими агентами для избирательной защиты нор-мальннх тканей.

Научная новизна:

1. В шДельных экспериментах при тотальном облучении мышей обнаружена зависимость радиосенсибилизирующего эффекта метронидазола от степени и длительности кислородной недостаточности. При этом впервые выявлено снижение эффекта радиосенсибилизации в условиях длительной гипоксии по сравнению с острой кислородной недостаточностью.

2. Впервые показана возможность избирательного усиления ра-диоюдифицирующего эффекта метронидазола на гипоксические клетки перевивных опухолей мышей при применении его до иицдуциро-ванной кратковременной гипергликемии после облучения.

3. Впервые установлена принципиальная возможность совместного применения радиосенсибилизатора метронидазола и отечественного радиопротектора гаммафоса, позволяющая избирательно защитить нормальные ткани без снижения сенсибилизирующего действия метронидазола на перевивные опухоли.

Практическая значимость работы.

I. Обнаружение зависимости эффективности ЭАС от степени и длительности гипоксии свидетельствует, что эффект сенсибиди

-ТОзации in vivo может определяться не только общим числом ги-поксических клеток в опухоли, но и количественным соотношением клеток, различающихся по кислородному статусу, В связи с этим эффективность такого рода соединений in vivo может быть существенно ниже, чем при тех же концентрациях препаратов в условиях аноксии in vitro.

2. Учитывая проводимое в настоящее время клиническое изучение метронидазола (Голдобенко и соавт., 1983 ), гаммафоса ( Тапа-ка и Sugahara , 1980; Yuhas ,1983) и гипергликемии (Александров и соавт., 1980; Кулемин и соавт., 1982; Ярмоненко и соавт., 1982), может оказаться перспективной показанная в диссертации возможность совместного применения данных агентов, что позволяет добиваться либо усиления противоопухолевого действия излучения (метронидазол плюс гипергликемия), либо избирательно защищать от действия радиации нормальные ткани (метронидазол плюс гаммафос).

-3. Методы оценки ЭАС in vitro имеют серьезные недостатки, так как отбираемые при этом наиболее эффективные препараты часто из-за токсикологических или фармакологических свойств не могут быть применены in vivo . Предложенный в настоящей работе экспериментальный подход для оценки зависимости радиосенсибили-зирующей эффективности метронидазола от условий оксигенации in vivo представляет интерес с точки зрения возможности использования модели тотального облучения животных в гипоксии разной степени и длительности для отбора эффективных ЭАС, приемлемых для применения in vivo.

4. Приведенные в диссертации результаты позволили уточнить интерпретацию данных, получаемых при измерении тканевого pOg полярографическим методом в присутствии метронидазола,

-lilt сделать вывод о возможности использования данного метода для оценки динамики накопления препарата в нормальных и опухолевых тканях in vivo.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на: Всесоюзном координационном методическом совещании "Модифицирующее действие измененного парциального давления кислорода на радиочувствительность" (Фрунзе, 1976);Втором Всесоюзном симпозиуме "Физиологические и кинетические проблемы адаптации организма человека и животного к гипоксии, гипертермии, гиподинамии и неспецифические средства защиты" (Москва, 1978); рабочем совещании "Радиобиология клоногенных клеток" (Обнинск, 1979); Всесоюзном симпозиуме "Теоретические основы модификации радиочувствительности" (Алма-Ата, 1980); рабочих совещаниях по проблеме "Модификатор" (Москва, 1980; Обнинск, 1981); Пленуме правления Всесоюзного научного общества рентгенологов и радиологов (Ленинград, 1981).

Публикации. Основные результаты исследования изложены в 7 публикациях:

1. Винская Н.П., Калевдо Г.С., Александрова Е.Н. Зависимость ра-диосенсибилизирующего действия электронакцепторных соединений от длительности гипоксии. - В кн.: Физиологические и кинетические проблемы адаптации организма человека и животного к гипоксии, гипертермии, гиподинамии и неспецифические средства защиты (Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума). М., 1978, с.151.

2. Vinskaya N.P., Vigodskaya A.L., Zharkov S.A., Yarmonenko S.P. Factors determining the effectiviness of hypoxic cell radio -sensitizers. - Studia "biophysica, 1981, v.86,p.49-50.

3. Винская Н.П., Выгодская А.Л., Ярмоненко С.П. Зависимость радиосенсибилизации метронидазолом от степени и длительности газовой гипоксии. - Мед. радиология, 1982,т.27, £ 3, с.30-35.

4. Выгодская АЛ., Винская Н.П., Кримкер В.М. Количественная оценка эффективности радиомодификаторов при локальном облучении кожи. - Мед. радиология, 1982, т.27, Л 3, с.52-55.

5. Голдобенко Г.В., Кныш В.И., Кондратьева А.П., Херхеулидзе З.Ш., Щебетенко Ю.Е., Винская Н.П. Использование метронида-зола при лучевой терапии местно распространенного рака прямой кишки. - В кн.: Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях (Тезисы докладов Всесоюзной конференции).Л., 1982, с.133-134.

6. Винская Н.П., Волошина Е.А., Выгодская А.Л. Интерпретация данных о влиянии метронидазола на тканевое pOg. получаемых методом полярограрии, и усиление противоопухолевого дейотвия ионизирующих излучений при совместном применении метронидазола и гипергликемии. - в кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей (Тезисы докладов Всесоюзной конференции). Обнинск, 1982, с.8-10.

7. Винская Н.П., Выгодская А.Л., Журбицкая В.А., Иве Б.З., Ярмо-ненко С.П. Сравнительная оценка радиосенсибилизирующего действия метронидазола на новорожденных и взрослых мышей. - Радиобиология, 1983, т.23, № 3, с.323-327.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, содержащих собственные экспериментальные данные с обсуждением результатов,и резюме по каждой главе,выводов и указателя цитированной литературы.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Винская, Наталья Петровна

ВЫВОДЫ

1. Эффективность радиосенсибилизирующего действия метронидазола на солидные опухоли мышей зависит от концентрации препарата, интервала времени между его введением и облучением, а также от соотношения в опухоли клеточных фракций, различающихся по условиям оксигенации, поскольку сенсибилизирующий эффект метронидазола снижается, с одной стороны, по мере возрастания тканевой оксигенации, а с другой - по мере увеличения длительности пребывания клеток в условиях гипоксии,

2. Метронидазол при облучении в условиях нормальной оксигенации вызывает усиление лучевого поражения кожи мышей, что свидетельствует о наличии в ней гипоксических клеток. Комбинированное применение метронидазола (0,5-1,0 мг/г за 30-60 мин до облучения) с радиопротектором-гаммафосом (268 мг/кг за 15 мин до облучения) позволяет снизить сенсибилизирующее действие метронидазола на гипоксические клетки кожи, не снижая его ра-диосенсибилизирующего действия на опухоли.

3. Совместное применение метронидазола (1,0 мг/г за 30-60 мин до облучения) и кратковременной гипергликемии,создаваемой внут-рибрюшинным 5-тикратным,с интервалом в 30 мин.введением 4Одного раствора глюкозы после облучения,приводит к избирательному усилению эффекта метронидазола на гипоксические клетки солидных опухолей при отсутствии усиления сенсибилизирующего действия метронидазола на кожу мышей.

4. Тотальное облучение мышей в условиях общей газовой гипоксии, примененное в данной работе при изучении зависимости эффективности радиосенсибилизирующего действия метронидазола от условий тканевой оксигенации, выявило возможность использования такой модели для отбора перспективных радиосенсибилизаторов гипоксических клеток.

5. Полярографический метод, обычно применяемый для определения тканевого рС^ in vivo , может быть использован для изучения динамики накопления метронидазола в нормальных и опухолевых тканях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Винская, Наталья Петровна, Москва

1. Айтмагамбетова Б.З. Радиомодифицирующее действие гипоксии икислородный режим опухолевых и нормальных тканей: Дис^, на соиск. ученой степени канд. мед. наук,- М., 1976.

2. Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Коноплянников А.Г. и др. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злокачественными опухолями с использованием метронидазола.- Мед. радиология, 1983, т.28, Л» 2, с.7-12.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- 2-е изд.,перераб.,доп.- Л.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963.- 152с.

4. Березовский В.А. Напряжение кислорода в тканях животных и человека.- Киев: Наукова думка, 1975.- 280с.

5. Бонд В., Флиднер Т., Аршамбо Д. Радиационная гибель млекопитающих.- М.: Атомиздат, 1971.- 320с.

6. Бубновская Л.Н. Особенности подкисления опухоли при искусственной гипергликемии и разработка подходов к его усилени: Автореф. дис, на соиск, ученой степени канд. биол. наук.-Киев, 1982.

7. Вайнсон А.А. Радиорезистентность опухолей, обусловленная гипоксическими клетками, и разработка методов ее преодоления: Автореф. дис, , на соиск. ученой степени докт. биол. наук.-Обнинск, 1981.

8. Вацек А., ШикуловаЯ., Бартончикова А. Ослабление радиозащитного эффекта газовой гипоксии у животных, адаптированных к недостатку кислорода.- Мед. радиология, 1982, т.27, № 3, с. 26-29.

9. Вепхвадзе Н.Р. Повышение эффективности экспериментальной лучевой терапии путем применения кратковременной гипергликемии.

10. В кн.: Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях: Тез. докл. Л.,1982, с.128.

11. Волкова М.А., Дарьялова С.Л. Дистанционная гамма-тершшязлокачественных опухолей слизистой оболочки рта и глотки в условиях гипербарической оксигенации.- Мед. радиология, 1973, т.18, № 12, о.З-И.

12. Волкова М.А., Киселева E.G., Дарьялова С.Л. Использованиегипербарической оксигенации в лучевой терапии больных со злокачественными опухолями.- Хирургия, 1977, $ 2, с.52-59.

13. Воронина С.С. Повышение эффективности лучевой терапии опухолей при помощи радиосенсибилизаторов гипоксических клеток: Автореф. дис. на соиск. ученой степени канд. биол. наук.-М., 1977.

14. Воронина С.С., Пелевина И.И. Повышение эффективности лучевойтерапии опухолей метронидазолом.- Мед. радиология, 1977, т.22, № 6, с.37-42.

15. Выгодская А.Л., Винская Н.П., Иве Б.З., Ярмоненко С.П. Зависимость радиозащитной эффективности газовой гипоксии от ее степени и длительности на новорожденных и половозрелых мышах.- Радиобиология, 1982, т.22, № 5, с.608-612.

16. Голдобенко Г.В., Кныш В.И., Кондратьева А.П. и др. Использование метронидазола при лучевой терапии местнораспростра-ненного рака прямой кишки.- В кн.: Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях: Тез. докл. Л.,1982, с.133-134.

17. Голдобенко Г.В., Херхеулидзе З.Ш., Щебетенко Ю.Е., Полоцкий

18. Б.Е. Анализ клинического опыта применения метронидазола в качестве радиосексибилизатора опухолей.- Мед. радиология, 1983, т.28, № 7, с.70-76.

19. Дюскалиев Ж.Д., Выгодская А.Л. Количественная оценка радиомодифицирующего действия кратковременной гипергликемии на нормальные и опухолевые ткани.- В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Обнинск, 1982, с. 89-90.

20. Есельбаева Г.О., Копосова Р.П. Радиосенсибилизация опухолейпри помощи некоторых электронакцепторных соединений: Матер. 10-го Всесоюз. съезда рентгенологов и радиологои.-Ереван, 1977, с.61-62.

21. Ермекова О.А., Есельбаева Г.О., Копосова Р.П. Изменение метронидазолом радиочувствительности опухолей, напряжения кислорода и интенсивности дыхания клеток.- Радиобиология, 1981, т.21, № 3, с.374-378.

22. Истомин Ю.П. Метод сочетанного использования гипергликемиии СВЧ-гипертермии в комплексном лечении злокачественных новообразований: Автореф. дис. на соиск. ученой степени канд. мед. наук.-М., 1982.

23. Каракулов Р.К., Поляков П.Ю., Дарьялова С.Л. и др. Особенности клеточной кинетики рака полости рта при дистанционной гамма-терапии в сочетании с введением метронидазола.- Мед. радиология, 1983, т.28, J& 5, с.39-43.

24. Качков И.А., Лясс Ф.М., Пелевина И.И., Конрадов С.А. Метронидазол при крупнофракционированном концентрированном облучении злокачественных глиом.- Мед. радиология, 1980, т.25,1. В 8, с.5-7.

25. Еолчинская А.З. 0 возрастных особенностях реакции организмана недостаток кислорода во вдыхаемом воздухе: Автореф. дис. на соиск. ученой степени докт. биол. наук.- Киев, 1964.

26. Коноплянников А.Г. Методические рекомендации по вопросам определения численности кроветворных колониеобразующих единиц (КОЕ) с помощью тестов экзогенных и эндогенных селезеночных колоний.- Обнинск. Б.и., 1975.- 13 с.

27. Коноплянников А.Г. Дурпешев О.К.Денкин Е.В. Модификация радиочувствительности нормальных тканей метронидазолом.- Мед. радиология, 1980, т.25, Л 6, с.82-83.

28. Кримкер В.М. ,Вайнсон А.А., Выгодская А.Л. и др. Кислородныйэффект и адаптационные реакции клеток. Сообщение I. Адаптация организма к гипоксии, сопровождающаяся ослаблением ее радио защитного эффекта.- Радиобиология, 1978, т. 18, № 4, с.535-538.

29. Кулемин В.В., Миронов А.А., Котомин С.В. Применение гипергликемии у больных раком прямой кишки в предоперационном периоде.- В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Обнинск, 1982, с.90-91.

30. Логинов В.М. Искусственная гипергликемия как фактор, избиравтельно усиливающий противоопухолевый радиационный эффект.-Мед. радиология, 1983, т.28, № 7, с.66-69.

31. Машковский М.Д. Лекарственные средства,- 8-е изд., . перераб.,доп.- М.: Медицина, 1978, 2-ая часть, с.293.

32. Пелевина й.И., .Афанасьев Г.Г., Готлиб В.Я. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия.- М.: Наука, 1978,- 304cv

33. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей / Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Бырихин В.И.- М.: Медицина, 1980.- 256с.

34. Саркисян Ю.Х., Антонова A.M., Воронина С.С. и др. Опыт использования трихопола в комплексной лучевой терапии рака прямой кишки.- Мед. радиология, 1981, т.26, № 8, с.7-11.

35. Стрелков Р.Б. Статистические таблицы для экспресс-обработки экспериментального и клинического материала: Методические рекомендации.- Обнинск. Б.и., 1980.-15 с.

36. Урбах В.Ю. Биометрические методы.- М.: Наука, 1964.- 415с.

37. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей.

38. М.: Медицина, 1976.- 392с.

39. Фурманчук А.В. Патоморфоз злокачественных опухолей послекомплексного лечения с применением гипертермии и гипергликемии: Автореф. дис. на соиск. ученой степени канд. мед. наук.- Минск, 1982.

40. Шалот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста.- М.: Медицина, 1975.- 304с.

41. Эйдус Л.Х. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защита от излучений.- М.: Атомиздат, 1979.- 216с.

42. Ярмоненко С.П. Универсальные подходы к управлению тканевойрадиочувствительностью при лучевой терапии злокачественных опухолей.- Вопр. онкол., 1975, т.21, 1 5, с.63-73.

43. Ярмоленко С.П. Динамическая модификация тканевой радиочувствительности при лучевой терапии опухолей.- Вестник акад. мед. наук СССР, 1981, В 7, с.76-83.

44. Ярмоненко С.П. Гипоксические клетки опухолей мишень для направленной модификации радиочувствительности при лучевой терапии.-Мед. радиология, 1983, т.28, №7, с.9-12.

45. Ярмоненко С.П., Эпштейн И.М. Кислородный эффект и внутриклеточное содержание кислорода (адаптационная гипотеза).- Радиобиология, 1977, т.17, № 3, с.323-335.

46. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Магдон Э. Кислородный эффекти лучевая терапия опухолей.- М.: Медицина, 1980.- 248с.

47. Ярмоненко С.П., Шапот B.C., Волошина Е.А. и др. Избирательное усиление противоопухолевого радиационного эффекта посредством кратковременной гипергликемии.- Мед. радиология, 1981, т.26, $ 2, с.46-50.

48. Ярмоненко С.П., Шапот B.C., Летягин В.П. и др. Опыт организации кооперированного экспериментально-клинического изучения радиомодифицирующего эффекта гипергликемии.- В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Обнинск, 1982, с.97-99.

49. Adams G.E. Hypoxic cell sensitizers for radiotherapy. Int. J.Badiat. Oncology Biol.Phys., 1978, v.4, p.135-141.

50. Adams G.E., Dewey D.L. Hydrated electrons and radiobiological sensitization. Biochem.Biophys.Res.Commun., 1963, v. 12, p.473-477.

51. Adams G.E., Asquith J.C., Watts Ы.Е. Electron-affinic sensitizers for hypoxic cells irradiated in vitro and in vivo:current status, In: Advances in chemical radiosensitiza-tion. Vienna: IAEA, 1974, p.1-12.

52. Adams G.E., Denekamp J., Fowler J.E. Biological basis of radiosensitization by hypoxic cell radiosensitizers. Chemotherapy, 1976a, v.7, p.187-206.

53. Alper Т., Howard-Flanders P. The role of oxygen in modifying the radiosensitivity of E.coli.B. Nature, 1956, v.178, P.978-979.

54. Arcangeli G., Nervi C., Mauro F. Misonidazole also sensitizers some normal tissue.- Brit.J.Radiol., 1980, v.53» p.44-45.

55. Asquith J.C., Foster J.I»., Willson R.L. et al. Metronidazole (Flagyl).A radiosensitizer of hypoxic cells. Brit.J. Radiol., 1974, v.47, p.474-481.

56. Ayscough P.В., Elliot A.J., Salmon G.A. An in situ radioly-sis e.s.r. study of Flagyl. Int.J.Radiat.Biol., 1975, v. 27, p.603-605.

57. Begg A.G., Sheldon P.W., Foster J.L. Demonstration of radiosensitization of hypoxic cells in solid tumours Ъу metronidazole. Brit.J.Radiol.,1974, v.47, p.399-404.

58. Biaglow J.E., Nygard O.F., Greenstock C.L. Redox reactions of anoxic radiosensitizers: Abstract. Radiat.Res., 1974, v.59, p.15S.

59. Brown J.M. Selective radiosensitization of the hypoxic cells of mouse tumors with the nitroimidazoles Metronidazole and K0-07-0582. Radiat.Res.,1975,v.64, p.633-637.

60. Brown J.M., Goffiaet D.E., Cleaver J.E. et al. Preferential radiosensitization of mouse sarcoma relative to normal skin by chronic intra-arterial infussion of halogenated pyrimi-dine analogs. J.Natl.Cancer Inst., 1971» v.47, p.75-89.

61. Brown J.M., Yu N.Y., Cory M.J. et al. In vivo evaluation of the radiosensitizing and cytotoxic properties of newly synthesized electron-affinic drugs. Brit.J.Cancer, 1978, v. 37, Suppl.3, p.206-211.

62. Brown J.M., Yu N.Y., Workman P., Pharmacokinetic considerations in testing hypoxic cell radiosensitizers in mouse tumours. Brit.J.Cancer, 1979, v.39, p.310-320.

63. Brown J.M., Yu N.Y. The optimum time for irradiation relative to tumour concentration of hypoxic cell sensitizers.

64. Brit.J.Radiol., 1980, v.53, p.915-916.

65. Brown J.M., Lee W.W. Pharmacokinetic considerations in radiosensitizers development. Ins Radiation Sensitizers/ Ed.

66. Brady. New Yorks Masson Publ., 1980, p.2-13.

67. Brown D.Q., Rubinstein J., Pittock J. Hypotermic effects of radiosensitizers, anticancer drugs and anesthesia in C3H mice. Radiat.Res., 1980, v.83, p.378.

68. Bush R.S., Jenkin R.D.T., Allt W.E.C. et al.,Definitive evidence for hypoxic cells influencingre in cancer therapy. -Brit.J.Cancer, 1978, v.37, Suppl.3, p.302-306.

69. Chapman J.D., Raleigh J.A., Borsa J. et al. Radiosensitiza-tion of mammalian cells by p-nitroacetophenone. II.Effectiveness of analogues. Int.J.Radiat.Biol., 1972a, v.21, p. 475-482.

70. Chapman J.D., Reuvers A.P., Borsa J. et al. Nitrofurans as radiosensitizers of hypoxic mammalian cells. Cancer Res., 1972b, v.32, p.2616-2624.

71. Chapman J.D., Franko A.J., Sharplin J. A marker for hypoxic cells in tumours with potential clinic applicability. -Brit.J.Cancer, 1981, v.43, p.546-550.

72. Davies R.W., Hall W.S. Oxygen cathode measurements and radiation response in tumour-bearing mice treated with miso-nidazole. Brit.J.Cancer, 1978, v.37, Suppl.3, p.154-158.

73. Denekamp J., Harris S.R., Tests of two electron-affinic radiosensitizers in vivo using regrowth of an experimental carcinoma.- Radiat.Res., 1975, v.61, p.191-203.

74. Denekamp J., McNally N.J. The magnitude of hypoxic cell cytotoxicity of misonidazole in human tumours.- Brit.J.Radiol., 1978, v. 51, p.747-748.

75. Dische S., Gray A.J.,Zanelli G.D. Clinical testing of the radiosensitizer Ro-07-0582. II. Kadiosensitization of normal and hypoxic skin.- Clin.Radiol., 1976, v.27, p.159-166.

76. Dugle D.L., Chapman J.D., Gillespie C.J., Borsa J. et al. Radiation-induced strand breakage in mammalian cell DNA. I. Enhancement of single-strand breaks by chemical radiosensi-tizers.- Int.J.Radiat.Biol., 1972, v.22, p.545-555.

77. Durand R.E., Biaglow J.E., Sutherland R.M. Hypoxic radiosen-sitizers and cellular respiration.- Brit.J.Radiol., 1976, v.49, p.568-569.

78. DeSilva J.A.F., Munno N., Strojny N. Absorptiometric, pola-rographic and gas chromatography assays for the determination of N-1-substituted nitroimidazoles in blood and urine. J.Pharmaceut.Sci., 1970, v.59, p.201-210.

79. Deutsch G., Foster J.L., McFadzean J.A., Parnell M. Human studies with "high dose" metronidazole: a non-toxic radiosensitizer of hypoxic cells.- Brit.J.Cancer, 1975, v.31, p. 75-81.

80. Elkind M.M., Swain R.W., Alescio T. et al. Oxygen, nitrogen, recovery and radiation therapy.- In: Gellular Radiation Biology. Baltimore, 1965, p.442-461.

81. Fowler J.F. Animal experimental results with radiosensiti-г zers of hypoxic cells.- In: Progress in Radio-Oncology/ Eds. K.-H.Karcher, H.-D. Kogelnik, H.-J.Meyer. New York: G.Thim-me Verlag, 1980,p.95-108.

82. Fowler J.F., Kragt K., Ellis R.E. et al. The effect of divided dose of 15 MeV electrons on the skin response of mice. -Int.J.Radiat.Biol., 1965, v.9, p.241-252.

83. Foster J.L., Willson R.L. Radiosensitization of anoxic cells by Metronidazole.- Brit.J.Radiol., 1973, v.46, p.234-235.

84. Fowler J.F., Adams G.E.,Denekamp J. Radiosensitizers of hypoxic cells in solid tumours. Cancer Treat.Rev., 1976, v. 3, p.227-256.

85. Gerweck L.E.,Nygaard T.G., Burlett M. Response of cells to hyperthermia under acute and chronic hypoxic conditions.-Cancer Res., 1979, v.39, p.966-972.

86. Goldman P., Koch R.L.,Chrystal E.J.T. Anaerobic metabolism of metronidazole and its consequences.- In: Radiation Sensi-tizers/Ed. L.Brady. New York: Masson Publ., 1980, p.225-231.

87. Grigsby P., Maruyama Y. Combined radiosensitization and ra-dioprotection for oral cavity tumors: study with oral cavity tumor model.- Int.J.Radiat.Oncology Biol.Fhys., 1982, v. 8,p.557-559.

88. Harris J.W., Phillips T.L. Radiobiological and biochemocal studies of thiophosphate radioprotective compounds related to cysteamine.- Radiat.Res., 1971, v.46, p.362-379.

89. Haynes M.J., Inch W.R. Effect of metronidazole on the radio-curability and oxygenation of the C3HBA tumor.- Radiat.Res., 1976a, v.68, p.184-189.

90. Haynes M.J., Inch W.R. Some pharmacological aspects of multiple dose metronidazole in C3H/HeJ mice.- Int.J.Radiat. Oncology Biol.Phys.,1976b, v.1, p.1125-1131.

91. Hewitt H., Wilson C. Effect of tissue oxygen tension on ra-diosensitivity of leukaemia cells irradiated in situ in liver of leukaemia mice.- Brit.J.Cancer, 1959, v.13» p.673-684.

92. Hill R.P., Bush R.S., Yeung P. The effect of anaemia on the fraction of hypoxic cells in an experimental tumour.- Brit. J.Radiol., 1971, v.44, p.299-304.

93. Hornsey S., Myers R., Andreozzi U. Differences in the effects of anaesthesia on hypoxia in normal tissue.- Int.J. Radiat.Biol., 1977, v.32, p.609-612.

94. Howard-Flanders P. Physical and chemical mechanism in the injury of cells by ionizing radiation.- Advances Biol.and Med.Phys., 1958, v.6, p.553-603.

95. Howes A.E. An estimation of changes in the proportions and absolute numbers of hypoxic cells after irradiation of transplanted C3H mouse mammary tumours.- Brit.J.Radiol., 1969, v. 47, p.441-447.

96. Jahdl E., Rajewsky M.R. Tumor-selective modification of cellular microenvironmental in vivo: effect of glucose infusion on the pH in normal and malignant rat tissues.- Cancer Res., 1982, v.40, p.1505-1512.

97. Johnson R., Gomer C., Pearce J. An investigation of the ra-diosensitizing effects of Ro-07-0582 on hypoxic skin in primates.- Int.J.Radiat.Oncology Biol.Phys., 1976, v.1, p.593-599.

98. Josephy P.D., Palcic В., Skarsgard L.D. In vitro metabolism of misonidazole.- Brit.J.Cancer, 1981, v.43, p.443-450.

99. Karim A.B. Prolonged metronidazole administration with protracted radiotherapy: a pilot study on response of advanced tumours.- Brit.J.Cancer, 1978, v.37,Suppl.3, p.299-301.

100. Karim A.B., Faber D.B., Haas E.E. et al. Metronidazole as a radiosensitizers a preliminary report on estimation in serum and saliva.- Int.J. Sadiat.Oncology Biol.Phys., 1980, v.6, p.1233-1236.

101. Karcher K.H., Fitsche V., Kogelnik H.D., Srepesi T. Pharmakokinetischer vergleich an hand von blutspiegelkurvenbnach verabreichung von metronidazol in form von taletten, suppositorien und klister.- Strahlentherapie, 1979, v.155, p.811-816.

102. Kim J.H., Chu P.C.H. Chemical radiation sensitizers and protectorss recent developments.- Clin.bull., 1981, v.11,p.5-11.

103. Koch C.J., Biaglow J.E. Respiration of mammalian cells at low concentrations of oxygens I.Effect of hypoxic-cell ra-diosensitizing drug.- Brit.J.Cancer, 1978, v.37, Suppl.3, p.163-167.105.106.107.

104. Lewis В.V., Kenna A.P. Attempted suicide with. Flagyl.-J.Obstet.Gynaec.Br.Empire, 1965, v.75, p.806-807.

105. Ling C.C., Michels H.B., Epp E.R., Peterson E.C. Interaction of misonidazole and oxygen in the radiosensitizati-on of mammalian cells.- Int.J.Radiation.Oncology Biol. Phys., 1980, v.6, p.583-589.

106. Lunec J.,Cullen B.M., Walker H.C., Hornsey S. A cautionary note on the use of thiol compounss to protect normal tissues in radiotherapy.- Brit.J.Radiol., 1981, v.54, p.428-429.

107. Mahood J.S., Willson R.L. Metronidazole (Flagyl), lactate and ethanolf enhancement of cytotoxic action and the effect of a dehydrogenase inhibitor and a drug metabolite.- Int.J.Radiat.Oncology Biol.Phys., 1982, v.8, p.733-736.

108. Moroson H., Tenney D.N. Radiation sensitization by thiol-binding agents of radioresistent and radiosensitive E.co-li and the oxygen effect.- Radiat.Res., 1968, v.36, p. 418-440.

109. Mustea S., Bara A., Petrescu S., Revesz L. Effect of anoxic radiosensitizers on cellular and mitochondrial oxygen consumption and respiration control ratio.- Brit.J.Cancer, 1978, v.37,Suppl.3, p.159-162.

110. Pedersen J.E., Smith M.R., Bugden R.D., Peckhan M.J. Distribution and tumour cytotoxicity of the radiosensitizer misonidazole (Ro-07-0582) in C57 mice.- Brit.J.Cancer,1979, v.39, p.429-433.

111. Peters L.J. Modification of the radiocurability of a syn-genic murine squamous carcinoma by its site of growth byelectron-affinic drugs and ICEF 159.- Brit.J.Eadiol.,1976, v.49, p.708-715.

112. Powers W.E., Tolmach L.J. A multicomponent x-ray survival curve for lymphosarcoma cells irradiated in vivo.- Nature, 1963, v.197, p.710-711.

113. Bajaratnam S., Smith E., Stratford I.J., Adams G.E. Thermo-tolerance in Chinese hamster cells under oxic conditions after chronic culture under hypoxia.- Brit.J.Cancer, 1981, v.43, p.551-553.

114. Eojas A., Stewart F.A., Denekamp J. Experimental radiotherapy with WE-2721 and misinidazole.- Int.J.Radiat.Oncology Biol.Phys., 1982b, v.8, p.527-530.

115. Searle A.J.F., Willson E.L. Metronidazole (Flagyl):degradation by intestinal flora.- Xenobiotica, 1976, v.6, p.457-464.

116. Sheldon P.W., Hill S.A, Hypoxic cell radiosensitizers and local control by x-rays of a transplanted tumor in mice.-Brit.J.Cancer, 1977, v.35, p.795-808.

117. Singh B.B. BENS Symp."Modifiers of radiosensitivity in radiotherapy" (Meeting news).- Radiosensitization newsletter, 1983, v.2, p.6-7.

118. Smith E., Stratford I.J., Adams G.E. Cytotoxicity of adria-mycin on aerobic and hypoxic Chinese hamster V79 cells invitro.- Brit.J.Cancer, 1980, v.42, p.568-573.

119. Sodicoff M., Conger A.D., Pratt N.E. et al. Chemoprotecti-on the rat parotid gland Ъу combined use of WR-2721 and E0-07-0582.- Eadiat.Ees., 1979, v.80, p.348-353.

120. Sridhar R., Koch C., Sutherland R. Cytotoxicity of two nit-roimidazolerradiosensitizers in an vitro tumor model.- Int. J.Radiat.Oncology Biol.Phys., 1976, v.1, p.1149-1157.

121. Stone H.B. Metronidazole and fractionated radiotherapy of a murine tumor.- Int.J.Radiat.Oncology Biol.Phys., 1976, v.1, p.1133-1137.

122. Stone H.B., Withers H.R. Tumor and normal tissue response to metronidazole and irradiation in mice.- Radiology, 1974, v.113, p.441-444.

123. Stone H.B., Withers H.R. Metronidazole! Effect on radio-sensitivity of tumor and normal tissues in mice.- J.Natl. Cancer Inst., 1975a, v.55, p.1189-1194.

124. Stone H.B., Withers H.R. Enhancement of the radioresponse of a murine tumour by a nitroimidazole.- Brit.J.Radiol.,1975b, v.48, p.411-412.

125. Sutherland R.M. Selective chemotherapy of non-cycling cells in an in vitro tumor model.- Cancer Res., 1974, v.34, p.3501-3504.

126. Suzuki N., Stone H.B.,Meistrich M.L. et al. Radiosensiti-zation of spermatogenic ctem cells by Ro-07-0582.- Radiat. Res., 1976, v.67, p.529.

127. Thomas G.M., Rauth A.M.,Bush R.S. et al. A toxicity study of daily dose metronidazole with pelvic irradiation.-In; Radiation Sensitizers/ ed.L.Brady. New York: Masson Publ., 1980, p.353-360.

128. Thomlinson R.H.,Gray L.H. The histological atructure of some human lung cancers and possible implications for radiotherapy.- Brit.J.Cancer, 1955, v.9, p.539-5^9.

129. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse hone marrow cells.- Ra-diat. Res., 1961, v.14, p.213-222.

130. Turner A.L., Allalunis M.J., Urtasun R.C. et al. Cytotoxic and radiosensitizing effects of misonidazole on he-mapoiesis in normal and tumor-hearing mice.- Int.J.Radi-at.Oncology Biol.Fhys., 1980, v.6, p.1157-1162.

131. Urano M., Montoya V., Booth A. Effect of hyperglicemia on the thermal response of murine normal and tumor tissues.» Cancer Res., 1983, v.43, p.453-455.

132. Urtasun R.C., Chapman J.D., Band P. et al. Phase I study of high-dose metronidasole: a specific in vivo and in vitro radiosensitizer of hypoxic cells.- Radiology, 1975, v.117, p.129-133.

133. Urtasun R., Band P., Chapman J.D. et al. Radiation and high dose metronidazole in supratentorial glioblastomas.

134. N. Eng.J.Med., 1976, v.294, p.1364-1367.

135. Varghese A.J., Gulyas S., Mohindra J.K. Hypoxia-dependent reduction of 1-(2-nitro-1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanolby Chinese hamster ovary cells and KHT tumor cells in vitro and in vivo.- Cancer Bes., 1976, v.36, p.3761-3765.

136. Ward J.F.,Kuo I. Deoxynucleotides models for studying mechanisms of strand breakage in DFA. II. Thymidine 3*5*-diphosphate.- Int.J.Eadiat.Biol.,1973, v.23, p.543-557.

137. Whitmore G.F., Gulyas S., Varghese A.J. Sensitizing and toxicity properties of misonidazole and its derivatives.-Brit.J.Cancer, 1978, v.37, Suppl.3, p.115-119.

138. Willson R.L.,Cramp W.A., Ings R.M.J. Metronidazole (Flai-gyl)s mechanisms of radiosensitization.- Int.J.Radiat. Biol., 197^, v.26, p.557-569.

139. Whitmore G.F., Rauth A.M., Gulyas S. et al. Studies on sensitizers of hypoxic cells in vitro and in vivo.- In: Advances in Chemical Radiosensitization. Vienna: IAEA, 1974, p.13-24.

140. Yamaura H„, Matsuzama T. Tumor regrowth after irradiation: An experimental approach.- Int.J.Radiat.Biol., 1979, v.35, p.201-219.

141. Yarmonenko S.P. Hypoxiradiotherapy of tumors.- In: Progress in Radio-Oncology / Eds. K.-H. Karcher, H.-D.Ko-gelnik, H.-J.Meyer. New York: G.Thimme Verlag, 1980, p. 144-150.

142. Yuhas J.M. Active versus passive absorption kinetics as the basis for selektive protection of normal tissues by S-2-(3-aminopropylamino)ethylphosphorothioic acid.- Cancer Res., 1980, v. 40, p.1519-1524.

143. Yuhas J.M. Clinical trials of WR-2721 in the U.S.A. Radiosensitization nemsletter, 1983, v.2, p.6-7.

144. Yuhas J.M., Storer J.B. Differential chemoprotection ofnormal and malignant tissues.- J.Natl.Cancer Inst.,1969, v.42, p.331-335.

145. Yuhas J.M., Proctor J.O., Smith L.H. Some pharmacologic effects of WR-2721: their role in tixicity and radiopro-tection.- Radiat.Res., 1973, v.54, p.222-233.

146. Yuhas J.M., Yurconic M. Combination of radiosensitizers and radioprotectants in radiotherapy.- Radiat.Res.,1976, v.67, p.616.

147. Yuhas J.M., Yurconic M., Kligerman M.M. Combined use of radioprotective and radosensitizing drug in experimental radiotherapy.- Radiat.Res., 1977, v.70, p.433-443.

148. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

149. ЭАС электронакцепторные соединения1. КЭ кислородный эффект

150. КГ кратковременная гипергликемия1. М метронидазол1. ФИД фактор изменения дозы167 -ПРИМЕЧАНИЯ

151. Эксперименты, результаты которых приведены в главе 4, проведены совместно с канд. биол. наук Выгодской А.Л. (на взрослых мышах) и с канд. биол. наук Выгодской А.Л., канд. биол. наук Журбицкой В.А., канд. биол. наук Иве Б.З. (на новорожденных мышах).

152. Эксперименты, результаты которых приведены в главе 5, проведены совместно с канд. биол. наук Выгодской А.Л.

153. В списке литературы пропущена ссылка: willson R.L. Metrinidazo-le and tissue zinc/iron ratio in cancer therapy.- Lancet, 1976, v. 1, p. 1407.