Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Модификация лучевого поражения макак-резус и павианов-гамадрилов оксолиновой кислотой

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Таркил, Нина Зиноновна

Введение.

Глава 1. Возможности химической модификации лучевых поражений (обзор литературы)

1.1. История поиска радиопротекторов.

1. 2. Классификация радиопротекторов и их эффективность.

1. 3. Серусодержащие радиопротекторы.

1.4. Радиопротекторы гетероциклической структуры.

1.5. Радиопротекторы различной химической структуры.

1. 6. Средства ранней терапии острой лучевой болезни.

1.7. Клинический спектр действия и радиозащитные свойства оксолиновой кислоты и некоторых производных 8-оксихинолина, 4-оксохинолина.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2. 1. Характеристика исследованных соединений.

2. 2. Объект и методы исследования.".

2. 3. Моделирование лучевого поражения мышей и обезьян.

2. 3. 1. Условия облучения.

2. 3. 2. Характеристика лучевого поражения.

2. 4. Критерии оценки противолучевой эффективности и статистическая обработка данных.

Глава 3. Эффективность некоторых производных хинолинкарбоновой кислоты на модели лучевого поражения мелких лабораторных животных.

3. 1. Противолучевая эффективность производных хинолинкарбоновой кислоты на облученных линейных мышах.

3.2. Противолучевая эффективность оксолиновой кислоты на линейных мышах.

3. 3. Резюме.

Глава 4. Особенности транспорта оксолиновой кислоты у обезьян при различных путях введения.

4. 1. Материалы и методы исследования.

4. 2. Транспорт оксолиновой кислоты при пероральном введении обезьянам.

4. 3. Транспорт оксолиновой кислоты при внутримышечном введении обезьянам.

4. 4. Резюме.

Глава 5. Противолучевая эффективность оксолиновой кислоты в опытах на обезьянах.

5. 1. Сравнительный анализ лучевой болезни у обезьян двух видов: макак-резус и павианов-гамадрилов.

5.2. Противолучевая эффективность оксолиновой кислоты при остром облучении обезьян.

5. 2. 1. Противолучевая эффективность оксолиновой кислоты при внутримышечном введении препарата.

5. 2. 2. Противолучевая эффективность оксолиновой кислоты при энтеральном ее введении обезьянам двух видов.

5. 3. Противолучевая эффективность оксолиновой кислоты при пролонгированном облучении обезьян.

5. 4. Резюме.

Глава 6. Исследование возможного механизма противолучевой эффективности оксолиновой кислоты.

6. 1. Материалы и методы.

6. 2. Влияние оксолиновой кислоты на содержание КОЕс в костном мозге облученных мышей.

6. 3. Резюме.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Модификация лучевого поражения макак-резус и павианов-гамадрилов оксолиновой кислотой"

С момента появления атомного оружия и развития атомной энергетики и в наше время мир стоит перед одной из самых больших угроз - возможностью атомной катастрофы. Об этом напоминает дата 26 апреля 1986 года. И спустя 12 лет со дня этой крупнейшей аварии на ядерной энергетической установке - ЧАЭС, многие тысячи жителей Украины, Белоруссии и близлежащих областей России страдают в результате облучения организма. Не говоря о людях, участвовавших в ликвидации последствий этой планетарной катастрофы. 12 лет тому назад мир впервые столкнулся с такой грозной силой, какой является ядерная энергия, вышедшая из-под контроля.

Угроза радиоактивного воздействия на окружающую среду обитания и самого человека к великому сожалению не уменьшается. Авария в 1993 году в Томске-7 - еще одно грозное тому подтверждение.

Современная медицина интенсивно использует источники ионизирующего излучения для диагностики и лечения патологических состояний. Монтажные работы космонавтов в открытом космосе, многие другие технические разработки чреваты избыточным облучением организма человека. На объектах ядерно-энергетического комплекса России в настоящее время работает свыше 700 тыс. человек, а вблизи проживает более 5 млн. жителей (Булатов В. И., 1993).

На фоне постоянно возрастающего риска техногенных аварий проблема профилактики и раннего лечения острых лучевых поражений в экстремальных ситуациях, связанных с риском облучения, остается одной из актуальных в медицине и радиобиологии (Воробьев А. И., 1986; Гуськова А. К., 1987; Глушков В. А., Чертков К. С., 1996; Шевченко Ю. Л., 1996).

В 1998 году на объединенной коллегии Министерства здравоохранения и Министерства по чрезвычайным ситуациям России выступал министр МЧС Шойгу С. К., который поставил на одно из ведущих мест проблему лечения лучевой болезни как острой, так и хронической. Эта необходимость объясняется тем, что, начиная с 2000 года, возникает риск техногенных аварий на АЭС, подводных лодках и т. д. В связи с тем, что истекают сроки их максимально возможной эксплуатации.

В медицинской практике имеются некоторые средства^ эффективно защищающие человека от лучевого поражения. Эти препараты вводятся за разное время до облучения. К ним относятся: меркамин, цистамин, мексамин и индралин. В тоже время имеется ряд препаратов, относящихся к средствам раннего лечения лучевой болезни. Эта схема терапии, включающая антибиотики, поливитамины и микроэлементы, продигиозан, некоторые кровезаменители, ряд природных и синтетических поливитаминов и т. д.

В 80-е годы в Государственном научном центре РФ - Институт биофизике (ИБФ МЗ СССР) Филипповичем И. В. на клеточном уровне и Знаменским В. В. на экспериментальных животных установлено наличие противолучевого действия у ингибиторов репликативного синтеза ДНК (цитостатиков) - налидиксовой и оксолиновой кислот. Эти вещества в настоящее время широко используются в мировой клинической практике в качестве эффективных противомикробных средств.

Данное исследование является продолжением работ вышеуказанных авторов.

Целью настоящей работы явилось изучение противолучевых свойств оксолиновой кислоты на двух видах обезьян: макаках-резус и павианах-гамадрилах.

Проведенное исследование в совокупности с материалами Знаменского В. В. послужит основанием для предоставления материалов в Фармкомитет России для расширения клинических показаний использования оксолиновой кислоты (грамурин) в качестве средства раннего лечения лучевой болезни человека.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Таркил, Нина Зиноновна

выводы

1. Оксолиновая кислота (фирменное название грамурин) модифицирует лучевое поражение обезьян макак-резус и павианов-гамадрилов при остром и пролонгированном облучении. Ее эффективность составляла при энтеральном и парентеральном применении 30 - 44% (превышение над контролем).

2. Оксолиновая кислота является терапевтическим средством, существенно ослабляющим тяжесть лучевой болезни у макак-резус и павианов-гамадрилов, являющимися близкой экспериментальной моделью человека как по клиническим наблюдениям, так и по ряду гематологических показателей.

3. Оксолиновая кислота хорошо переносится животными как при парентеральном, так и, что особенно важно, при энтеральном применении в дозах^ значительно превышающих эффективные при лечении острой лучевой болезни.

4. Оксолиновая кислота оказывает максимальное противолучевое действие на обезьян при разных способах введения в ранние сроки после лучевого воздействия (30 минут, 6 часов).

5. Терапевтические эффекты оксолиновой кислоты при костно-мозговой форме гибели приматов, по-видимому, связаны с ее способностью защищать стволовые клетки костного мозга, выявляемые по тесту селезеночного колониеобразования.

6. Данные о противолучевой эффективности оксолиновой кислоты при облучении обезьян являются основанием для подготовки материалов в Фармкомитет Российской Федерации по расширению показаний клинического использования известного препарата грамурин в качестве средства раннего лечения лучевого поражения человека.

7. Сравнительные исследования течения острой лучевой болезни у макак-резус и павианов-гамадрилов впервые показало возможность использования последних в качестве еще одной модели острой лучевой болезни человека.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основной задачей этой работы являлось выявление возможности модифицировать оксолиновой кислотой (грамурином) лучевое поражение двух видов обезьян, вызванное острым и пролонгированным облучением.

Проведенное исследование позволяет высказать следующие общие суждения.

Оксолиновая кислота (1—этил—1,4-дигидро-6,7-метилендиокси^1—оксохинолин-3-карбоновая кислота), в дальнейшем изложении оксолиновая кислота или грамурин, среди производных хинолинкарбоновой кислоты (8 препаратов) изученных нами, обладает наибольшей противолучевой активностью на мелких лабораторных животных - мышах (СВА х С57 В1).

В отличие от результатов наших экспериментов, где среди 8 исследованных соединений хинолинкарбоновой кислоты максимальное противолучевое действие проявила оксолиновая кислота, в исследованиях с другими ее производными были получены иные результаты. Группой исследователей, обнаружившими ранее эффект оксолиновой кислоты, которая практически нерастворима в воде, были изучены вновь синтезированные ее водорастворимые производные алкиламиноэтиловые эфиры и амиды оксолиновой кислоты [35]. При этом в опытах на мышах линии Г] (СВА х С57 В1), облученных в дозе 8,5 Гр при внутрибрюшинном введении за 15 минут до облучения выявлены вещества, не уступающие по радиозащитной эффективности самой кислоте (30 - 60% выживаемости над контролем). На примере этих соединений авторам удалось установить зависимость противолучевой эффективности со степенью гидрофобности. Высказано в связи с этим предположение, что степень гидрофобности соединений этого ряда не является определяющим фактором в проявлении радиозащитного эффекта [41].

Наши данные о высокой противолучевой эффективности оксолиновой кислоты согласуются с наблюдениями других радиобиологов [37, 38].

В наших опытах на линейных мышах, облученных у - лучами 60Со в смертельной дозе, введение оксолиновой кислоты способствовало выживанию к 30 суткам после облучения до 70% мышей при гибели всех животных контрольной группы. В то время как при введении в этих условиях других производных хинолинкарбоновой кислоты выживало от 0 до 50% облученных животных.

При том следует отметить, что в опытах на линейных мышах оксолиновая кислота проявила себя в качестве противолучевого средства, как при профилактическом применении (максимум эффективности при введении 200 мг/кг за 48 часов до облучения -выжило к 30 суткам 80% мышей против 7% в контрольной группе), так и при введении спустя 5 и 30 минут после облучения (выживаемость к 30 суткам соответственно 50% и 40% при 1% контрольных животных), СПЖ павших животных 15,1 + 1,1% суток и 13,9 + 1,1 суток соответственно при 10,8 ± 0,8 суток в контрольной группе.

Результаты наших экспериментов на линейных мышах, подтвердивших наблюдения других исследователей о высокой противолучевой эффективности оксолиновой кислот, явились основанием для испытания действия оксолиновой кислоты на облученных обезьянах.

Эти эксперименты мы предварили изучением кинетики оксолиновой кислоты в крови обезьян макак-резус.

При этом особое внимание нами было уделено изучению транспорта оксолиновой кислоты при энтеральном введении обезьянам, памятуя об отсутствии радиозащитного эффекта оксолиновой кислоты при внутрижелудочном введении ее мышам за 1, 3 и 6 часов до облучения [37].

В процессе изучения транспорта оксолиновой кислоты у обезьян нами установлено, что препарат быстро всасывается при энтеральном введении. При этом максимально эффективная концентрация по показателю бактерицидности крови достигается уже к первому часу после введения препарата. Высокое содержание оксолиновой кислоты по этому же показателю отмечено на протяжении 4 часов наблюдения.

Следует отметить, что кинетика оксолиновой кислоты в крови обезьян отличается от таковой у собак. Ранее нами [69] было показано в сравнительных опытах на собаках и обезьянах, что у собак всасывание оксолиновой кислоты при обоих путях введения происходит медленнее, чем у обезьян, препарат у собак дольше циркулирует в крови. Особенностью кинетики оксолиновой кислоты у обезьян явилось то, что при внутримышечном применении препарата, достигнув максимума спустя 3 часа после введения, до 7 часов (окончание эксперимента) сохраняется высокая активность оксолиновой кислоты в крови этих животных.

Данные по изучению кинетики оксолиновой кислоты в крови обезьян, полученные методом определения бактерицидности крови, свидетельствуют о том, что, будучи нерастворимым в воде соединением, оксолиновая кислота быстро всасывается как из желудочно-кишечного тракта, так и при внутримышечном введении. Они согласуются с результатами, полученными при использовании меченого препарата оксолиновой кислоты [87, 117]. Следует также отметить, что время максимума концентрации оксолиновой кислоты в крови человека близко отмеченному нами у обезьян - 2 - 6 часов и 1 - 4 часа соответственно.

Полученные в этих экспериментах сведения использованы при выборе оптимального времени введения оксолиновой кислоты облученным обезьянам.

Изучение противолучевой активности оксолиновой кислоты мы проводили на двух видах обезьян - макаках-резус, которые широко использовались в радиобиологических экспериментах [65] в мире и, особенно, на базе лаборатории НИИЭПит АН РА г. Сухум, и павианах-гамадрилах, не использовавшихся радиобиологами. В тоже время именно последний вид обезьян - павианы-гамадрилы - хорошо переносит смену времен года и климатических условий, хорошо адаптируются в средней полосе России при свободном содержании животных, не восприимчивы к инфекционным болезням. Кроме того, этот вид обезьян хорошо размножается в неволе с высокой выживаемостью молодняка.

Следует также отметить, что, несмотря на различия между макаками-резус и павианами-гамадрилами, кроветворение у них одинаково и близко к таковому у человека.

Вначале на 36 макаках-резус и 21 павиане-гамадриле, облученных у - лучами 60Со в широком диапазоне доз, было проведено изучение течения и исхода лучевого поражения. При этом была выявлена более высокая радиопоражаемость павианов-гамадрилов по сравнению с макаками-резус (табл. 1.).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Таркил, Нина Зиноновна, Сухум

1. Алпатова Т. В., Климова А. Д., Кулинский В, И., Мирзоян В. С., Мирзоян А. Т.,

2. Яшунский В. Г. Синтез и радиозащитные свойства некоторых производных 6 окси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. - Хим.-фарм. журн., 1984, т 18, № 4, с. 444 - 449.

3. Бак 3. Защитное действие аминов и, в частности, цистамина против рентгеновскихлучей. Радиобиология: Основные черты действия излучений на живые организмы-М.: Иностранная литература, 1955, с. 481 - 491.

4. Бак 3. Химическая защита от ионизирующей радиации. М.: Атомиздат, 1968. - 264 с.

5. Баррон Г. Действие ионизирующих излучений на биологически важные системы.

6. Радиобиология: Основные черты действия излучений на живые организмы. М.: Иностранная литература, 1955, с. 249 - 274.

7. Беленькая И. А., Вигневич В. Э., Андронати С. А. Биологически активные соединения вряду 1,2,5 тиадиазола и его конденсированных систем (обзор). - Хим.- фарм. журн., 1982, т. 16, №11, с. 1311-1318.

8. Беленькая И. А., Славачевская Н. М., Стрельников Ю. И., Просыпкина А.П. Изысканиерадиозащитных средств среди гетерциклических соединений (обзор). Хим. - фарм. журн., 1978, т. 12, № 10, с. 25 - 34.

9. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1985. - 409 с.

10. Беловская Л. Н., Филиппович И. В., Знаменский В. В., Терехов А, В., Жеребченко П. Г.

11. Влияние ингибитора репликативной ДНК полимеразы на радиорезистентность мышей. - Докл. АН СССР, 1980, т. 250, № 5, с. 1259 - 1261.

12. Беловская Л. Н.,Филиппович И. В.,Романцев Е. Ф. Роль функциональных поврежденийматрицы в процессе репликации ДНК в тимусе крыс при лучевой патологии. -Радиобиология, 1976, т. XVI, вып. 4, с. 491 496.

13. Благовилов Д. Ф., Маршак А. М., Елагина Л. В., Вишневский В. А. Применениенитросколина у больных с воспалительными процессами желчных путей. Сов. Мед., 1979, № 11, с. 43 -45.

14. Булатов В. И. 200 ядерных полигонов в СССР. Новосибирск, ЦЕРИС, 1993. - 88 с.

15. Владимиров В. Г. Радиопротекторы и современная их классификация. Воен.-мед.журн., 1978, №6, с. 39-43.

16. Владимиров В. Г., Голубенцев Д. А., Меркина Т. Н и др. Влияние радиопротекторов изразличных классов химических соединений на динамическую работоспособность и углеводный обмен. Фармакол и токсикол., 1978, № 3, с. 354 - 357.

17. Владимиров В. Г., Красилъников И. И., Аранов О. В. Радиопротекторы: структура ифункция / Под ред. Владимирова В. Г. Киев: Наук. Думка, 1989. - 264 с.

18. Владимиров В. Г., Смирнова С. М., Тарнополъская Л. Г. Тиофосфорные соединения как

19. Радиопротекторы. Воен.-мед. журн., 1976, № 11, с. 86 - 88.

20. Воробьев А. И. Острая лучевая болезнь. Тер. арх., 1986, № 12, с. 3 - 9.

21. Воробьев Е. И., Ефимов В. К, Шашков В. С., Седов А. В. Химическая защитаорганизма при облучении протонами высоких энергий. Косм, биол., 1981, № 1, с. 7.

22. Гусъкова А. К. и др. Острые эффекты облучения у пострадавших при аварии на

23. ЧАЭС. Мед. радиол., 1987, № 12, с. 3 - 18.

24. Давыдов Б. И., Пономаренко В. А., Ушаков И. Б. Радиационная безопасность летногосостава вертолетной авиации ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. -Медицина катастроф, 1992, № 2, с. 75 - 86.

25. Давыдов Б. И., Пучков С. Г. Медикаментозное обеспечение 30-километровой зоны

26. АЭС. Медицина катастроф, 1998, № 4, с. 57 - 60.

27. Давыдова С. А. Применение половых гормонов как средств биологической защитыпри остром лучевом поражении. В кн.: Сборник рефератов по радиационной медицине. - М.: Медгиз, 1961, т. 4, с. 173 - 174.

28. Давыдова С. А. Влияние половых гормонов на течение острой лучевой болезни. Пат.

29. Физиол., 1963, 7, № 5, с. 45 48.

30. Даниш А., Коцъмерска Гродзка Д., Панек Р. и др. Антиметаболиты в терапии ипрофилактике лучевой болезни. Мед. радиол., 1968, 13, № 12, с. 3 -9.

31. Даренская Н. Т., Каширин В. С., Кузнецова С. С. Дозовые зависимости лучевогопоражения обезьян. Радиобиология, 1977, XVII, 1, с. 67 - 71.

32. Доценко В. Н. Профилактика и диагностика лучевых заболеваний в период пускаи освоения атомного производства на ПО "Маяк". М.: Ат. Изд., 1995, с. 80.

33. Ермакова М. И., Белова И. М, Латош Н. И. и др. Синтез и изучение радиопротекторной активности дигидрохлоридов NN дипипериноалканов. - Хим.- фарм. журн., 1987, №6, с. 699 -702.

34. Ефимов И. H. О связи между радиозащитным действием андрогенов и иханаболическим действием. Радиобиология, 1968, 8, № 5, с. 758 - 760.

35. Ефимов И. Н. О значении изменений глюкокортикоидной функции надпочечников ианаболического эффекта в механизме радиозащитного действия половых и анаболических гормонов. Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 1969. - 12с.

36. Жестянников В. Д. Проблемы природной и модифицированной радиочувствительности. М.: Наука, 1983. - 277 с.

37. Жиляев Е. Г., Абдулъ Ю. А. Профилактика и фармакологическая коррекция нарушенийфункций организма при воздействии экстремальных факторов крупномасштабных радиационных аварий. ВМШ, 1996, 6, с. 31 -36.

38. Жиляев Е. Г., Легеза В. И., Абдулъ Ю. А. Эффективность средств фармакологическойзащиты организма от воздействия малых доз облучения ВМШ, 1993, 11, с. 15-18.

39. Жеребченко П. Г. Противолучевые свойства индолилалкиламинов.-М.: Атомиздат,1971.-200 с.

40. Знаменский В. В., Котелъникова Н. В., Леонова Т. С., Яшунский В. Г. Радиозащитныесвойства производных оксолиновой кислоты.-В кн.: Тезисы докл. 1-го Всесоюзного радиобиологического съезда (21 27 авг. 1989 г.). - М., 1989, т. 3, с. 708.

41. Знаменский В. В., Щеголева Р. А., Лисина Н. К, Яшунский В. Г., Таркил Н. 3.

42. Знаменский В. В., Терехов А. В., Леонова Т. С., Жеребченко П. Г., Яшунский В. Г.

43. Противолучевые свойства оксолиновой кислоты. Радиобиология, 1986, т. 26, вып. 6, с. 812-814.

44. Козлов В. А., Журавкин И. Н., Цырлова И. П. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ. Новосибирск: Наука, 1982, с. 92-93.

45. Корогодин В. И. Сравнительная клеточная и видовая радиочувствительность. М.:

46. Атомиздат, 1974, с. 41 63.

47. Котелъникова Н. В., Леонова Т. С., Анкундинов И. В., Знаменский В. В., Яшунский В. Г.

48. Синтез и радиозащитные свойства производных оксолиновой кислоты.-Хим,- фарм. журн., 1991,25, 6, с. 42-44.

49. Лапин Б. А., Романова С. А. Изменение радиочувствительности лабораторныхживотных под влиянием гормонов Мед. радиобиология, 1965, 10, № 1, с. 49- 50.

50. Лучник Н. В. Противолучевые средства и пик смертности. Биофизика, 1958, 3, № 3,с. 332-342.

51. Малета Ю. С. Влияние пенициллинов при профилактическом введении на чувствительность белых мышей к рентгеновскому облучению.-Антибиотики, 1968, 13, № 1, с. 69 72.

52. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина, 1973, ч. 2,с. 113-117.

53. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Справочник.-М.: Медгиз,1986, т. 2.-198 с.

54. Мозжухин А. С., Рачинский Ф. Ю. Химическая профилактика радиационныхпоражений. М.: Атомиздат, 1979. - 192 с.

55. Мозжухин А. С., Рачинский Ф. Ю., Танк Л. И. Зависимость между химическойструктурой и защитным действием против рентгеновского и у облучения у различных меркаптоаминов. - Мед. радиология, 1960, 5, № 4, с. 78 - 81.

56. Мухин Е. А., Парий Б. И., Пекавый В. И. Фармакология гипертензивных средств.

57. Кишинев: Штиннеза, 1974, с. 38 -62.

58. Неменова Ю. М. Методы клинических лабораторных исследований. -М., 1972, с. 102.

59. Лаптев Т., Николов К. Бокова Н. О противолучевых свойствах АТФ-солей радиопротекторов. В кн.: Материалы Радиобиологической конференции соц. стран ( ЧССР, Шпиндлерув Млын, 7-11 окт. 1974 г.). - Берджихов, 1974, с. 256.

60. Парейшвили Е. А., Оганджанян Э.Е., Хейфец Ю. Б. Влияние различных доз синэстролана кроветворение и выживаемость облученных черных мышей линии С57. -Радиобиология, 1963, 3, № 3. С. 447 452.

61. Порфилъев Б. Н. Радиационная авария в Томске-7: причины и последствия.

62. Проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях, 1994, вып. 8, с. 3 42.

63. Преображенский П. А., Генкин Э. И. Химия органических лекарственных веществ. Вкн.: Гетероциклические соединения и их аналоги. М.; Л.: Госхимиздат, 1953, с. 18.

64. Пухов В. В., Данияров С. Б. Противолучевые свойства оксолиновой кислоты припролонгированном радиационном воздействии. Радиобиология, 1988, т. XXVIII, 2, с. 279-281.

65. Рачинский Ф. Ю. Славачевская Н. М. Химия аминотиолов. Л.: Химия, 1965. - 295 с.113

66. Рогозкин В. Д. Итоги применения различных средств защиты против острой лучевойболезни. В кн.: Вопросы патогенеза, экспериментальной терапии и профилактики лучевой болезни. - М.: Медгиз, 1950, с. 360 - 393.

67. Рогозкин В. Д. Роль фосфорилирования и дефосфорилирования рецепторов врегуляции связывания стероидных гормонов. Укр. биохим. журн., 1987, 59, № 5, с. 100-112.

68. Романцев Е. Ф. Радиация и химическая защита. М.: Атомиздат, 1968. - 247 с.

69. Саксонов П. П., Шашков В. С., Сергеев П. В. Радиационная фармакология.-М.:1. Медицина, 1976. 256 с.

70. Свердлов А. Г. Биологическое действие нейтронов и химическая защита. Наука,1974.-223 с.

71. Семенов Л. Ф. Острая лучевая болезнь и ее отдаленные последствия. Сухуми, 1959.

72. Суворов Н. Н., Шашков В. С. Химия и фармакология средств профилактикирадиационных поражений. М.: Атомиздат, 1975. - 224 с.

73. Сусликов В. Н. О защитном действии диэтилстильбэстрола. Радиобиология, 1963, 3,6, с. 880 890.

74. СуходольскаяА. Е., Рудепко А. В., Добровольская Л. И. и др. Лечение нитроксолиномвоспалительных заболеваний мочеполовых органов.-Врач. Дело,1980, № 8, с. 38-39.

75. Таркил Н. 3., Ярцев Е. И., Новосельцева С. Д., Баркая В. С., Назаров С. М., Знаменский

76. В. В. Особенности транспорта оксолиновой кислоты в крови у собак и обезьян при внутримышечном и пероральном введении. Эксп. и клин, фармакол., 1996, 3, с. 53-56.

77. Тартаковский В. Н., Пухов В. В. Модифицирующее влияние оксолиновой кислоты налучевой геморрагический синдром. Радиобиология, 1989, Т.ХХ1Х, вып. 2, с. 276 -278.

78. Терехов А. В., Беседина Л. Н., Жеребченко П. Г. и др. Особенности токсичности ипротиволучевой активности аминопропиламиноэтилтиофосфата. Радиобиология, 1976, 16, №2, с. 349-252.

79. Тиазолидины. Химический энциклопедический словарь. - М., 1983. - 576 с.

80. Титов А. В., Мордухович В. В. Влияние 5 метокситриптамина на распределениецистамина в организме. Радиобиология, 1969, 9, № 4, с. 574 - 578.

81. Тиунов А. А., Васильев Т. А., Парибок В. П. Противолучевые средства (Справочник).

82. М„ Л.: АН СССР, 1961.-171 с.

83. ТомсонД. Ж. Защита млекопитающих от ионизирующих излучений. М.: Атомиздат,1964.- 178 с.

84. Тужилкова Т. Н., Пучков С. М., Голошапова Ж. А. и др. Радиозащитные свойствапроизводных этиопорфирина 1 при у - облучении мышей. - Радиобиология, 1978, 18, №6, с. 842 -847.

85. Федосееф В. М. Некоторые пути направленного синтеза серосодержащих радиопротекторов. В кн.: О механизме природной и модифицированной радиочувствительности. - М.: Изд. Моск. Ун-та, 1973, с. 66 - 87.

86. Федосееф В. М. Тиазолины и тиазины новый тип радиозащитных соединений. - Вкн.: Вопросы современной радиозащитной фармакологии. М.: Наука, 1980, с. 10 -30.

87. Финов В. Чернобыль позабыть нельзя. Гражд. защита, 1998, 9, с. 25 -27.

88. Цукерман С. В. Конденсация (3 аминоэтилмеркаптана с кетонами. - Укр. хим. журн.,1953, 19, №5, с. 523-528.

89. Шапиро Н. К, Нуждин Н. И., Кузин А. М. Действие эстрогенных веществ на лучевуюреакцию мышей. Сборник работ по радиобиологии. - М.: Изд. АН СССР, 1955, с. 16-32.

90. Шевченко ЮЛ. Клинические аспекты последствий аварий (к 10 летию Чернобыльскойтрагедии). Воен.-мед. журн., 1996, 6, с. 16-21.

91. Яковлева Л. А. Сравнительное исследование лучевой болезни и ее последствий. Л.отд.: Медицина, 1966.

92. Яшунский В. Г., Ковтун В. Ю. Поиски радиопротекторов среди мономерных органических соединений (обзор литературы). В кн.: Проблемы природной и модифицированной радиочувствительности. - М.: Наука, 1983, с. 250 - 270.

93. Яшунский В. Г., Ковтун В. Ю. Новые химические средства защиты от ионизирующейрадиации. Успехи химии, 1985, 54, № 1, с. 126 - 161.

94. Albrecht R. et al. Antibacterial agents. Progress drugrescarch. - E. jucker, 1977, vol. 21, p.11 104.

95. AkerfedtS. Radioprotective effects of S-phophoylated thiols. Actaradiol., 1963, 58, № 3,p. 465-470.

96. Biological aspects of radiation protection. Proc. Intern, symp. (Kyoto, Oct. 1969). - Tokyoetc.: Igaky Shoin htd.: Springer Verl., 1971.-273 p.

97. Brook I., Elliott T. B. Quinolone therapy in the prevention of mortality after irradiation.

98. Radiat. Res., 1991, vol. 128, № 1, p. 100 103.

99. Challer H., Otto B., Nusslein V. et al. Deoxyribonucleic Acid Replication in vitro J. molec.

100. Biol., 1972, vol. 63, № 183.

101. Chapira R., DohertyD., Burnett W. Chemical protection against ionizing radiation. 3.

102. Mercaptoalkylguanidines and related isothiuoronium compounds with protective activity.-Radiat. Res., 1957, vol. 7, № 1, p. 22

103. Doherty D. G. Chemical protection to mammals against ionizing radiation. Radiation protection and recovery. - Ed. A. Hollaender. - Oxford Pergamon press, 1960, p. 45 - 86.

104. Doherty D. G., Burnett W. Protective effect of S, p aminoethylisothiouronium Br. HBr andrelated compounds against X radiation death in mice. - Proc. Soc Exp. Biol, and Med., 1955, 89, №2, p. 312.

105. Doherty D. G., ShapiraR., Burnett W. T. Synthesis aminoalkilisothiouronium salts and theirconversion to mercaptoalkilguanidines and thiasolines. J. Amer. Chem., 1957, 79, № 21, p. 56-67.

106. Elemming K., Langendorff M. Vntersuchungen iider einen biologischen strahlenschutr. Mitt.

107. Das pro-ôstrogen chlortrianisen (Tace) aiso strahlenschutrsubstanz. Strahlentherapte, 1965, 128, № l,p. 109-118.

108. Fatome M., Gaudefroy A., Laval J. D. et al. Le Diazepam: action radioprotectrice etinfluence sur la toxicité et le pouvoir radioprotecteurs de la cysteamine. Eur. J. Med. Chem., 1977, 12, № 1, p. 93 - 95.

109. Fernander J. P., Robbe Y., Chapat J. P. et al. Relationship between metabolism andradioprotective activity of 2 phenylthiazolidine and its m - romo derivative. - J. Med. Chem.,1983, 26, № 9, p. 1317-1319.

110. Fitzgerald T. J., De Feo F. G. Radioprotective activity of p aminopropiophenjne: astructure-activity relationships. Radiat. Res., 1973, 55, № 3, p. 547 - 548.

111. Goss W. A., Deits W. H., Cook T. M. Mechanism of action of nalisixic acid on escherichiacoli. Bacteriology, vol. 88, № 4, p. 1112 - 1118.

112. Graham J. B., Graham R. M. The modification of reistance to ionizing radiation by humoralagents. Cancer., 1950, 3, № 4, p. 709 -717

113. Gray J., Tew J., Jensen H. Protective effect of serotonin and paraaminopropiophenon againstlethal doses of x irradiation. - Proc. Sol. Exp. Biol, and Med., 1952, 80. № 3, p. 604.

114. Haam E., Caappel L. Effect of hormones upon cell grouth in vitro. 1. The effect of sexhormones upon fibroblasts. Amer. J. Cancer., 1940, 39, № 3, p. 350 - 353. .

115. Harris J. IV., Phillips T. L. Radiobiological and biochemical studies of thiophosphateradioprotective compounds related to cysteamine. Radiat. Res., 1971, 46, № 2, p. 362 -379.

116. Huber R., Spode E. Biologisch-chemiseher Sbrahlenschutz. Academie-Verlag, Berlin,1961,1, II, III.

117. Jepson J. H., Lowenstein L. Inhibition of the stem-cell action of erytheopoietin by estradiol.- Proc. Soc. Exp. Biol, and Med., 1966, 123, N 2, p. 457 460.

118. Johnson D. K., Murphy Т. В., Ross N. J. Cytotoxic chelators and chelates. 1. Inhibition of

119. DNA synthesis in cultured and human cell by aroylhydrazones and by a copper (n) complex of salicilaldehyd benzoylhydrazone.-Inorg. chim. acta.,1982, 67, №5,p.159-165.

120. Kaluzyner A., Czerniak P., Bergmann E. D. Thiazolidines and aminoalkylthiosulfuric acidas protecting agents against ionising radiation. Radiat. Res., 1961, 14, № 1, p. 23 - 27.

121. Loewit K. Vber den eirflub Anaboler hormone auf die folgen einer strahlenshädigung bei derweiben Maus. Strahlentherapie, 1964, 125, № 2, p. 281 - 298.

122. Luu D. C., CharlonA., Demenge P., DelordC. Relation structure activité radioprotectricede guelgus alkyl-(eu aryl-2) benzimidazoles.-Farmaco Ed. sei.,1978, 33, № 7, p. 516-521.

123. Marklund S. L, Westman N. C., Rocs G. et al. Radiation resistante and the Gu Zu superoxidedismutase, Mn superoxyde dismutase, catalase, and glutathione peroxidase activities of seven human cell lines. Radiat. Res., 1984, 100, № 1, p. 115 - 123.

124. Mir and E. A., Hoffman J. G., Reinhard M. С. et al. Sex hormones as protective agentsagainst radiation mortality in mice.-Proc. Soc. Exp. Biol, and Med., 1954, 86,№1,p.24-27.

125. Molteni F., Scaglione P. The use of S adenosyl - metionine as a radioprotective agent.

126. Gazz. med. Ital., 1978,137, № 7/8, p. 303 308.

127. Patt H, Tyree E., Straube R. et al. Cysteine protection against x-irradiatin. Science, 1949,110, №2852, p. 213-214.

128. Patt H. M., Straube R. L., Tyree E. B. et al. Influence of estrogens on the acute x-irradiationsyndrome. Amer. J. physiol., 1949, 159, № 2, p. 269 - 280.

129. RinaldiR., Bernard Y., Guilhermet M. Active radioprotectrice de composes heterocycliguesarotes derives de I'imidazole et du benzimidazole. G.-r. Acad. Sei., 1965, 261, № 2, p. 570 - 572.

130. Ringel S. M. et al. Antimicrobial agente and Chemotherapie. Proc. 7-th Int. Conf. on

131. Antimicrobial agents and Chemotherapie, 1968, p. 486.

132. Rooks W. II, DorfmanR. I. Estrogen radioprotection in mice. Endocrinology, 1961, 68,5, p. 838-843.

133. Rugh R., Wolff J. Relation of gonad hormones to x- irradiation sensitivity in mice. Proc.

134. Soc. Exp. Biol, and Med., 1956, 92, № 2, p. 408 - 410.

135. Satge J. Radioprotecteurs potentiels en series organogezmaniee siliciee et - phosphoree.

136. Paris: Centre Doc. I'armement, 1985. 20 p.

137. Smidt C. F. Drugs in spase. J. Amer. Pharm. Assoc., 1965, 55, № 7, p. 361 - 362.

138. Shikita Mirio, Takagi Yoshinari, Hatano Fumiko (mee Sato), Akaboshi Sanya. Hypotensiveand radioprotective properties of N6-substituted adenosine derivatives. Clin. Pharmacol. Bull., 1974, 22, № 6, p. 1410 - 1413.

139. Steel L. R., Jakobs A. J., Ciambazzesi L. I., Jackson W. E. Protection of mice against fissionneutron irradiation by WR-2721 or WR-151327.-Radiat. Res.,1987,109, № 3, p.469-478.

140. Sugahara T. 2- Mercaptopropionylglycine (MPG) and the recent development of Chemicalradiation protection. Proc. Jntern. Symp., Osaka, Japan, Dec. 29 - 30, 1972. - Santen: Pharm. Co. Ltd., 1972, p. 17 - 22.

141. Sweeney T. R. A survey of compounds from the antiradiation drug development program ofthe US army medical research and development command. Washington: Walter Reed Army Inst. res. DC, 1979. - 850 p.

142. Takashi Kano. Effects of estrogen and progesterone on adrenoceptors and cyclic nucleotidesin rat uterus. Jap. J. Pharmacol, 1982, 32, № 3, p. 535 - 543.

143. TcadlecekJ., Juraskova V. Factors covering the division and differentiation of hemopoveticstem cells (in irradiated mice). Cesk. fysiol. j., 1968, 17 (3), p. 213 - 214.

144. Till J. W., Mc Culloeh E. A. et al. A stochastic model of stem cell proliferation, based on thegrowth of spleen colony-forming cells. Proc. Nat. Acad. Sci. " USA, 1964, 51, № 1, p. 29-36.

145. Thompson J. F. Radiation Protector in Mammals. New-York, 1962.

146. Treadwell A., Gardner W. V., Lawrence J. H. Effect of combining estrogen with lethal dosesof roentgen-rey in Swiss mice. Endocrinology, 1943, 32, № 2, p. 161 - 164.

147. Tyslowit L. R., Dingemanse E. Effect of large doses of estrogens on the blood picture ofdogs. Endocrinology, 1941, 29, № 5, p. 817 - 837.

148. YittorioP. V., Whitfield J. F., Rixon R. H. The radioprotective and therapeutic effects ofimidazole and erythropoietin on the erithropoiesis and survival of irradiated mice.- Radiat. Res., 1971, 47, № 1, p. 191-198.

149. Washburn L. G., Rafter J. J., Hayes R. L. et al. Prediction of the effective radioprotectivedose of WR-2721 in human through an interspecies tissue distribution study. Ibid., 1976, 66, № l,p. 100- 105.