Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Модификации лучевого поражения макак-резус и павианов-гамадрилов оксолиновой кислотой (грамурин)

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Модификации лучевого поражения макак-резус и павианов-гамадрилов оксолиновой кислотой (грамурин)"

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ АБХАЗИЯ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ТЕРАПИИ АН РА

На правах рукописи

РГ5 ОД

ТАРКИЛ НИНА ЗИНОНОВНА г,"3

МОДИФИКАЦИЯ ЛУЧЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ МАКАК-РЕЗУС И ПАВИАНОВ-ГАМАДРИЛОВ ОКСОЛИНОВОЙ КИСЛОТОЙ (ГРАМУРИН)

03.00.01 (радиобиология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

СУХ УМ, 2000 г.

Работа выполнена в Научно - -исследовательском институте экспериментальной патологии и терапии АН РА и в Государственном научном центре РФ - Институте биофизики.

Научный руководитель: Кандидат медицинских наук, доцент Баркая В. С.

Научный консультант: -Кандидат медицинских наук Знаменский В. В.

Официальные оппоненты: Кандидат медицинских наук Вартанян Л. П. Доктор медицинских наук, профессор Коннова Л. А.

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны РФ.

Защита состоится "_"_2000 года, в_часов

на заседании диссертационного совета ДР 074. 23. 31 в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ по адресу: 189646, г. Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 70/4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно - исследовательского рентгенорадиологического института Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан " "_2000 г.

Ученый секретарь

РШ-1-01'

диссертационного совета

Резункова О.

Актуальность темы.

Угроза радиоактивного воздействия на окружающую среду обитания и самого человека до сих пор не уменьшается.

На фойе постоянно возрастающего риска техногенных аварий проблема химической профилактики и лечения острых лучевых поражений в экстремальных ситуациях, по мнению таких известных специалистов в этой области как Воробьев А. И., Гуськова А. К., Чертков К. С., Шевченко Ю. Л. и многих других эта проблема остается одной из актуальных в медицине и радиобиологии.

В данный момент, когда политические и экономические кризисы сотрясают нашу страну, резко сокращая ассигнования на исследования в области химического синтеза, особое значение приобретают работы по выявлению противолучевых свойств у лекарственных препаратов уже используемых в медицинской практике.

Анализ современной радиобиологической литературы свидетельствует, что целенаправленный синтез противолучевых препаратов, исходя из механизма их радиозащитного действия, сменился выявлением противолучевых свойств у известных лекарственных препаратов, вмешивающихся в интимные обменные процессы на организменном и клеточном уровне.

Целесообразность проведения работ по выявлению радиозащитной эффективности известных лекарственных препаратов подтверждается новейшими публикациями. Так, в качестве средств фармакологической защиты человеческого организма от воздействия малых доз облучения в период проведения ликвидационных работ на объектах ядерно-топливного цикла использовались адаптогены

(поливитамины, настойки элеутерококка и китайского лимонника, пищевые природные добавки типа НИГИ-К и др.) и естественные метаболиты - рибоксин (Желяев Е. Г. и др., 1993). Глушков В. А. и Чертков К. С. (1996) сообщили об использовании рибоксина в качестве противолучевого средства у населения в зоне с повышенным фоном ионизирующего излучения.

Это свидетельствует об актуальности радиобиологических исследований, проводимых в этом направлении.

В последние годы интерес радиобиологов привлекли противомикробные препараты, являющиеся производными хинолинкарбоновой кислоты, к которым относится и оксолиновая кислота. Механизм противомикробного действия этих соединений связан с их цитостатическим действием на бактериальную клетку. В тоже время известно, что цитостатики являются потенциальными противолучевыми средствами.

Как показали в опытах на мышах, хомяках и крысах Знаменский В. В. с сотрудниками (1986, 1998), перспективным радиозащитным средством оказалось оксолиновая кислота, которая в химическом отношении представляет 1 - этил - 1,4 - дигидро - 6,7 -метилендиокси - 4 - оксохинолин-3 карбоновую кислоту со следующей структурной формулой:

СН2-СН3 N

Это соединение, синтезированное в России в Научно-производственном центре "Фармзащита" доктором химических наук, профессором Яшунским В. Г. под названием оксолиновая кислота,

является аналогом производимого Венгерским АО «ХИНОИН» препарата грамурин, противомикробного средства широко используемого в мировой и нашей медицинской практике для лечения инфекции мочевыводящих путей (циститы, пиелиты, пиелонефриты и т. д.).

В то же время остается недостаточно изученной противолучевая эффективность оксолиновой кислоты при использовании ее после облучения, и полностью отсутствуют данные об активности оксолиновой кислоты на облученных приматах.

Учитывая реальность перспективы применения оксолиновой кислоты в качестве противолучевого препарата для лечения людей, мы сочли целесообразным предпринять изучение ее способности модифицировать лучевое поражение обезьян двух видов: макак-резус и павианов-гамадрилов, вызванное острым и пролонгированным у -облучением.

Принималось во внимание также и то обстоятельство, что отсутствие данных о противолучевой эффективности оксолиновой кислоты на крупных лабораторных животных и, в частности, на обезьянах, препятствует получению разрешения Фармакологического комитета Министерства здравоохранения России на использование оксолиновой кислоты - грамурина по новому показанию в качестве противолучевого средства.

Цель исследования.

Изучить возможности оксолиновой кислоты модифицировать лучевое поражение приматов двух видов: макак-резус и павианов-гамадрилов, вызванное острым и пролонгированным облучением у -лучами.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

1 - подтвердить в опытах на мышах противолучевую активность

оксолиновой кислоты, акцентируя внимание на использовании се после облучения;

2 - изучить кинетику оксолиновой кислоты в крови обезьян при

энтеральном и парентеральном введении;

3 - изучить особенности течения лучевого поражения обезьян вида

павиан - гамадрил;

4 - исследовать противолучевую активность оксолиновой кислоты

на облученных обезьянах при энтеральном и парентеральном введении в ранние сроки после острого и пролонгированного облучения.

Научная новизна работы.

Впервые изучены особенности течения лучевого поражения у обезьян вида павиан-гамадрил. Установлено, что с учетом обнаруженных особенностей реакции этого вида приматов на облучение, павианы-гамадрилы могут быть использованы в радиобиологических экспериментах

Впервые изучена кинетика оксолиновой кислоты в крови обезьян при энтеральном и парентеральном введении препарата.

В опытах на обезьянах двух видов впервые установлена противолучевая эффективность оксолиновой кислоты при энтеральном и парентеральном введении ее в ранние сроки после острого и пролонгированного облучения приматов.

Практическая значимость работы.

Данные о противолучевой эффективности оксолиновой кислоты — грамурина при остром и пролонгированном облучении двух видов обезьян дают возможность рекомендовать Фармакологическому комитету Министерства здравоохранения России рассмотреть вопрос о расширении показаний к применению противомикробного препарата оксолиновой кислоты (грамурин), а именно рекомендовать использовать его в качестве средства раннего лечения лучевого поражения людей.

Положения, выносимые на защиту.

1. Противолучевая активность оксолиновой кислоты на мышах при введении ее как до, так и после облучения.

2. Кинетика оксолиновой кислоты у обезьян при энтеральном и парентеральном введении.

3. Применение в радиобиологическом эксперименте "нового" вида обезьян - павианов-гамадрилов.

4. Радиобиологические особенности обезьян вида павианов-гамадрилов и макак-резус при острой лучевой болезни, модифицированной оксолиновой кислотой, вводимой энтералыю и парентерально после острого и пролонгированного облучения.

5. Возможный механизм противолучевого действия оксолиновой кислоты.

Работа доложена

Основные положения диссертационной работы доложены на заседании Ученого Совета Научно - исследовательского института

экспериментальной патологии и терапии АМН СССР г. Сухуми. Протокол № 15 от 10 октября 1990 г.

Межлабораторная конференция в отделе № 3 Государственного научного центра Российской Федерации — Института биофизики. Протокол № 24 от 12 февраля 1997 г.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на межотдельческом заседании Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ. Протокол № 7 от "_"_1999 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 118 стр. компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", четырех глав экспериментальных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 49 таблицами. Библиографический указатель включает 133 источника литературы, в том числе на иностранном языке - 47.

Содержание работы.

В первой главе (обзор литературы) приведены литературные данные о возможности химической модификации лучевых поражений. Обобщены современные тенденции поиска

противолучевых препаратов. Особое внимание уделено рассмотрению работ, в которых исследовалась противолучевая активность используемых в современной медицинской практике противомикробных препаратов, являющихся в химическом отношении производными 8 - оксихинолина и 4 - оксохинолина. Во второй главе приведены следующие сведения:

1. Использованные препараты хинолинкарбоновой кислоты.

2. Объекты исследования:

- мыши, самцы гибриды Р| (СВА х С51 В1) - 1955 животных;

- обезьяны двух видов: макака-резус - 90 животных и павиан-гамадрил-31 животное.

3. Методы исследования: общепринятые гематологические методы, метод определения бактерицидности крови, метод экзогенного колониеобразования Тилла и Мак-Куллоха

4. Методы моделирования лучевого поражения обезьян:

- острое облучение у - лучами 60Со осуществлялось на установке ГУБЭ - 4000, при мощности дозы 0,65 Гр/мин - 0,25 Гр/мин.

- пролонгированное облучение у - лучами ,37Ся проводилось на установке ГУБЭ - 400, при мощности дозы 0,0063 Гр/мин.

5. Критерии оценки противолучевой эффективности оксолиновой кислоты: клиника острой лучевой болезни, некоторые гематологические показатели, выживаемость к 45 суткам после облучения.

Данные экспериментов подвергнуты статистической обработке методами вариационной статистики с использованием таблиц Р. Б. Стрелкова (1966), г - критерия Стьюдента при уровне р = 0,05.

В третьей главе представлены данные о противолучевой эффективности оксолиновой кислоты в опытах на мышах гибридах И) (СВА х С57 В1), подвергнутых острому облучению у - лучами б0Со на установке ГУБЭ - 4000 как при профилактическом (за 48 часов до

облучения при введении оксолиновой кислоты внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг к 30 суткам выжило 80 % мышей против 7,1 % в контроле), так и при введении оксолиновой кислоты после облучения (выживаемость к 30 суткам при внутрибрюшинном введении через 5 минут - 50 %, через 30 минут после облучения — 40 % при 7,1 % выживаемости контрольных животных). Эти результаты подтвердили наблюдения Знаменского В. В. с соавторами о высокой противолучевой эффективности оксолиновой кислоты.

В четвертой главе излагаются данные об особенностях транспорта оксолиновой кислоты при различных путях ее введения обезьянам. Для выбора оптимального времени введения и дозы оксолиновой кислоты при облучении обезьян проведено изучение на 10 макаках-резус кинетики оксолиновой кислоты. При этом особое внимание было уделено изучению кинетики препарата при энтералыюм введении. Установлено, что грамурин при энтеральном введении приматам быстро всасывается. Максимально эффективная концентрация в крови определяется уже через 1 час после введения и сохраняется в течение 4-х часов, постепенно уменьшаясь к 7-му часу после введения (рис. 1). Полученные результаты согласуются с данными Альбрехта с сотрудниками (1977) и Ринделя с сотрудниками (1968), установленными при использовании меченого препарата оксолиновой кислоты. Следует также отметить, что достижение максимума концентрации оксолиновой кислоты в крови человека при пероральном введении близко наблюдавшемуся у обезьян: 2-6 часов и 1-4 часа соответственно.

При внутримышечном введении оксолиновая кислота также быстро попадает в кровь, но высокая концентрация ее в крови сохраняется дольше - до 7 часов после введения препарата.

время после введения

Рис. 1. Кинетика оксолиновой кислоты в крови обезьян по тесту бактерицидное™ (чашечный метод) после перорального ведения 1000 мг/кг (Л) и 500 мг/кг (Б).

1

0 1 2 3 4 5 6 7

время после введения

Рис. 2. Кинетика оксолиновой кислоты в крови обезьян по тесту бактерицидности крови (чашечный метод) после внутримышечного введения 100 мг/кг (Л) и 50 мг/кг (Б).

В пятой главе представлены материалы о противолучевой эффективности оксолиновой кислоты в опытах на облученных приматах. Эти исследования проводились на двух видах обезьян: макака-резус, которые широко используются радиобиологами и павианах-гамадрилах, мало изученных в радиобиологических экспериментах. В тоже время именно последний вид обезьян — павианы-гамадрилы - хорошо переносят смену времен года и климатических условий, хорошо адаптируются в средней полосе России при свободном содержании животных, невосприимчивы к инфекционным болезням. Кроме того, этот вид обезьян хорошо размножается в неволе с высокой выживаемостью молодняка.

Следует также отметить, что, несмотря на различия между макаками-резус и павианами-гамадрилами, кроветворение у них одинаково и близко к таковому у человека.

На 36 макаках-резус и 21 павиане-гамадриле, облученных у -лучами 60Со в широком диапазоне доз было проведено сравнительное изучение течения и исхода лучевого поражения. При этом была выявлена более высокая радиопоражаемость павианов-гамадрилов по сравнению с макаками-резус (табл. 1.). Установлены также различия в течении острой лучевой болезни, в частности, отсутствие корреляции между клиническими проявлениями и степенью тяжести заболевания у павианов-гамадрилов, а также слабая выраженность первичной реакции на облучение у этого вида обезьян. Выявленные особенности реакции на облучение павианов-гамадрилов были учтены при изучении противолучевой активности оксолиновой кислоты.

и

Таблица 1. Радиопоражаемость макак-резус и павианов —гамадрилов, подвергнутых острому облучению у - лучами 60Со в широком диапазоне доз.

Вид обезьян Доза в Гр Число животных Выживаемость к 45 суткам С11Ж павших

в группе кол-во % к исх. животных

7 7 0 0 16

Макаки- 6,6 12 1 8 14

резус 5,8 9 4 44 20

4,9 8 6 75 22

5 3 0 0 19

Павианы- 4 6 0 0 19

гамадрилы 3 7 4 57 21

2 5 5 100 —

На 54 обезьянах макака-резус и павианах-гамадрилах при остром и пролонгированном облучении в средне летальной дозе оценивалась противолучевая эффективность двух препаратов оксолиновой кислоты - ее калийной соли при внутримышечном введении и фармакопейного лекарства - грамурина, при энтеральном.

При изучении противолучевой эффективности оксолиновой кислоты в условиях острого облучения в сублетальных дозах

препарат вводился внутримышечно в дозе 50 мг/кг через 6 часов после облучения и энтерально в дозе 1000 мг/кг через 30 минут после облучения.

В условиях пролонгированного облучения испытывалась эффективность оксолиновой кислоты при энтеральном введении в дозе 1000 мг/кг через 30 минут после облучения.

Противолучевая активность оксолиновой кислоты на приматах, подвергнутых острому и пролонгированному облучению, проявилась, прежде всего, в значительном смягчении тяжести лучевой болезни у обезьян, получавших препарат (табл. 2.). Во всех сериях экспериментов число выживших животных, получавших оксолиновую кислоту, превышало таковое среди контрольных обезьян.

Таблица 2. Эффективность оксолиновой кислоты - грамурина при остром и пролонгированном облучении обезьян.

Характер облучения и доза Путь введения, доза (мг/кг) Вид обезьян и количество Выживаемость в %% СПЖ, сутки

опыт контроль опыт контроль

острое 5Гр в/м, через 6 час после облучения 50 Макаки-резус 9 80 50 22 17

острое 5,8 Гр острое 3,8 Гр энтерально, через 30 мин после облучения 1000 макаки-резус 20 82 44 22 20

павианы-гамадрилы 10 100 0 — 17

пролонгированное 9,8 Гр энтерально через 30 мин после облучения 1000 макаки-резус 15 87 43 23 18

Эффективность оксолиновой кислоты отчетливо демонстрировалась не только при сравнении каждой подопытной обезьяны с ее контролем, но и при сопоставлении клинических и гематологических показателей опытной и контрольной групп животных.

Так, в латентном периоде лучевой болезни оксолиновая кислота замедляла развитие лейкопении, тромбоцитопении, убыль ретикулоцитов из периферической крови (рис. 3.).

время, сроки

Рис. 3. Влияние оксолиновой кислоты (50 мг/кг внутримышечно) на динамику лейкоцитов (1 - опыт, 2 - контроль), ретикулоцитов (3 - опыт, 4 - контроль) и тромбоцитов (5 - опыт, б - контроль) в крови макак-резус, облученных у -лучами в дозе 5 Гр.

В период разгара болезни препарат полностью предотвращал развитие лихорадки и дистрофических нарушений, способствовал сохранению аппетита, ослаблял тяжесть геморрагического синдрома, снижал частоту диспепсии, смягчал тяжесть поражения кроветворной ткани.

В результате у обезьян развивалась лучевая болезнь средней тяжести, тогда как у контрольных животных констатировали третью степень тяжести поражения.

Таким образом, калийная соль оксолиновой кислоты, вводимая внуримышечно и грамурин - энтерально, модифицировали лучевое поражение обезьян, вызванное как острым, так и пролонгированным облучением.

Принимая во внимание динамику гематологических показателей обезьян контрольной и опытной групп, можно было предположить, что одним из возможных механизмов противолучевого действия оксолиновой кислоты является стимуляция пострадиационного восстановления кроветворной системы.

В результате исследования с использованием метода Тилла и Мак-Куллоха (1964) в опытах на мышах (635 животных) гибридов Б] (СВА х С57 В1) показана способность оксолиновой кислоты защищать стволовые клетки костного мозга. Так, введение внутрибрюшинно через 30 минут после облучения оксолиновой кислоты не сказалось спустя 1,5 часа после облучения на снижении числа миелокариоцитов (61 + 8,7% в контроле и 50 + 3,2% в опыте от интактного контроля) и КОЕс (7,7 + 0,84% в контроле и 3,0 ± 0,25% в опыте от интактных). Однако уже с 3-х суток, несмотря на продолжающееся снижение числа миелокариоцитов, количество КОЕс возрастает по сравнению с резким первоначальным падением. Максимум влияния оксолиновой

кислоты на экзогенную колониеобразующую способность костного мозга наблюдался на 7 — 9 сутки после облучения, когда число КОЕс достигало 53,8 ± 0,6% и 61,5 + 7,7% соответственно в контроле и 100 ± 7,7% и 78 + 9,2% соответственно в опыте (рис. 4.).

100 90 80 -70 -60 -50 40 -30 -20 -10 -

ш

I

□ 1

□ 2

□ 3

□ 4

1.5

время, сутки

Рис. 4. Влияние оксолиновой кислоты (200 мг/кг внутрибрюшинно) па колониеобразующую способность костного мозга (1 - контроль; 2 - опыт) и динамику миелокариоцитов (3 - контроль, 4 - опыт) у мышей линии (СВА х С57 В1), облученных в дозе б Гр.

0

Полученные результаты позволяют высказать предположение, что противолучевая активность оксолиновой кислоты обусловлена защитой последней стволовых клеток костного мозга. Это предположение согласуется с высказываниями Жестянникова В. Д. и Корогодина В. И. о том, что эффективность некоторых

радиопротекторов из группы синтетических антибиотиков может быть связана с активированием ферментов репарации. В частности, налидиксовая кислота (производное нафтиридин-карбоновой кислоты), антибактериальная активность которой обусловлена ее способностью ингибировать репликацию ДНК, в опытах на мышах проявляла выраженную противолучевую активность (Беловская Л. Н. и др., 1980). Авторы этого исследования пришли к заключению, что противолучевая эффективность налидиксовой кислоты, обусловлена тем же механизмом, который ответственен за ее противомикробное действие, а именно, как показали их специальные эксперименты, избирательным торможением ДНК-полимеразы репликативного синтеза.

Исследование Беловской Л. Н. с соавторами дает основание полагать, что и противолучевая эффективность оксолиновой кислоты, противомикробное действие которой такое же, как и у налидиксовой кислоты, обусловлено вмешательством в синтез ДНК (Беловская Л. Н.,Филиппович И. В., Знаменский В. В., Терехов А, В., Жеребченко П. Г., 1980), связана с торможением ДНК-полимеразы репликативного синтеза. Временное торможение оксолиновой кислотой синтеза ДНК приводит к замедлению ее репликации и, как следствие, к большей полноте репарации разрывов цепочки ДНК. Вследствие этого оксолиновая кислота оказывает противолучевое действие, будучи введена вскоре после облучения обезьян. Помимо полноценной репарации противолучевой эффект оксолиновой кислоты можно объяснить задержкой в фазе синтеза ДНК в гемопоэтических клетках, что повышает их радиорезистентность.

Правомерность такого суждения подтверждает работа Пухова В. В. и Даниярова С. Б. (1988), в которой показано, что ингибирующий эффект однократного введения оксолиновой кислоты

в дозе 200 мг/кг проявляется через 1 час, достигая максимума через 3 часа, когда число ДНК-синтезирующих клеток костного мозга составило 25% от контроля, а интенсивность синтеза снизилась до 30% от исходной. К 6 часам способность синтезировать ДНК возрастала, но контрольного уровня достигала лишь через сутки. Следует подчеркнуть, что оксолиновая кислота в опытах на мелких лабораторных животных (Знаменский В. В. с соавт., 1998) и в нашем исследовании на мышах и двух видах обезьян, проявляла противолучевое действие (профилактическое и лечебное) в терапевтических, хорошо переносимых животными дозах, в несколько раз меньше токсических. Так, ЛД50/5 оксолиновой кислоты при внутрибрюшинном введении мышам превысила 1 ООО мг/кг, тогда как противолучевое действие при этом же пути введения отмечено при использовании оксолиновой кислоты в дозе 100 и 200 мг/кг. То же следует сказать и о переносимости обезьянами эффективных в противолучевом отношении доз оксолиновой кислоты. При внутримышечном введении оксолиновой кислоты в дозах до 3000 мг/кг (противолучевая доза 50 мг/кг) не отмечено никаких отклонений в поведении и состоянии обезьян от контрольной группы животных.

Энтеральное введение препарата в дозе до 6000 мг/кг не вызывало в течение часа реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (противолучевая доза 1000 мг/кг).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование позволило установить возможность модифицировать оксолиновой кислотой -грамурином, вводимой после облучения энтерально или

парентерально, лучевое поражение макак-резус и павианов-гамадрилов при остром и пролонгированном облучении. Модифицирующее действие оксолиновой кислоты выразилось как в более легком течении острой лучевой болезни, так и в благоприятном исходе ее.

Возможным механизмом противолучевого эффекта оксолиновой кислоты является ее способность стимулировать пострадиационное восстановление кроветворения, что в свою очередь обусловлено вмешательством оксолиновой кислоты в синтез ДНК, а именно торможением ДНК-полимеразы репликативного синтеза.

На основании полученных данных о противолучевой эффективности оксолиновой кислоты - грамурина, вводимой после острого и пролонгированного облучения двух видов обезьян, можно рекомендовать Фармакологическому комитету Минздрава России рассмотреть вопрос о расширении показаний к применению известного противомикробного препарата оксолиновой кислоты -грамурина, а именно рекомендовать использовать оксолиновую кислоту - грамурин в качестве средства раннего лечения лучевого поражения людей.

ВЫВОДЫ

1. Оксолиновая кислота (фирменное название грамурин) модифицирует лучевое поражение обезьян макак-резус и павианов-гамадрилов при остром и пролонгированном облучении. Ее эффективность составляла при энтеральном и парентеральном применении 30 - 44% (превышение над контролем).

2. Оксолиновая кислота является терапевтическим средством, существенно ослабляющим тяжесть лучевой болезни у макак-резус и

павианов-гамадрилов, являющимися близкой экспериментальной моделью человека как по клиническим наблюдениям, так и по ряду гематологических показателей.

3. Оксолиновая кислота хорошо переносится животными как при парентеральном, так и, что особенно важно, при энтеральном применении в дозах значительно превышающих эффективные при лечении острой лучевой болезни.

4. Оксолиновая кислота оказывает максимальное противолучевое действие на обезьян при разных способах введения в ранние сроки после лучевого воздействия (30 минут, 6 часов).

■ 5. Терапевтические эффекты оксолиновой кислоты при костномозговой форме гибели приматов, по-видимому, связаны с ее способностью защищать стволовые клетки костного мозга, выявляемые по тесту селезеночного колониеобразования.

6. Данные о противолучевой эффективности оксолиновой кислоты при облучении обезьян являются основанием для подготовки материалов в Фармкомитет Российской Федерации по расширению показаний клинического использования известного препарата грамурин в качестве средства раннего лечения лучевого поражения человека.

7. Сравнительные исследования течения острой лучевой болезни у макак-резус и павианов-гамадрилов впервые показало возможность использования последних в качестве еще одной модели острой лучевой болезни человека.

Сиисок опубликованных работ

1. Таркил Н. 3., Ярцев Е. И., Новосельцева С. Д., Баркая В. С., Назаров С. М., Знаменский В. В. Особенности транспорта

оксолиновой кислоты в крови у собак и обезьян при внутримышечном и пероральном введении. - Эксп. и клин, фармакол., 1996, т. 59, № 3, с. 53 - 56.

2. Таркил Н. 3., Знаменский В. В., Яшунский В. Г. Противолучевая активность оксолиновой кислоты у обезьян макак-резус в условиях острого у — облучения при различных способах введения. - В кн.: Тезисы докл. Третий съезд по радиационным исследованиям (Пущино, 14 - 17 октября 1997 г.). - М., 1997 , с. 212-213.

3. Таркил Н. 3., Баркая В. С., Знаменский В. В. Противолучевая активность оксолиновой кислоты у обезьян павианов-гамадрилов в условиях острого у — облучения. - В кн.: Тезисы докл. "Актуальные проблемы медицинской приматологии". Юбилейная конференция, посвященная 70-летию НИИЭПиТ с участием России и стран дальнего зарубежья (Сухум, 17-19 сентября 1997 г.).-НИИЭПиТ АН РА.

4. Таркил Н. 3. Противолучевая активность оксолиновой кислоты в условиях пролонгированного облучения. - В кн.: Тезисы докл. Конференция "Новые медицинские технологии в области лучевой диагностики, лучевой терапии и интервенционной радиологии". -СПб, Центральный научно-исследовательский рентгенорадиоло-гический институт, 1994, с. 178 - 179.

5. Таркил Н. 3., Баркая В. С., Знаменский В. В. Сравнительный анализ лучевой болезни у обезьян двух видов: макака-резус и павиан-гамадрил. - В кн.: Тезисы докл. "Актуальные проблемы разработки медицинских средств и методов сохранения и восстановления боеспособности личного состава вооруженных сил". - СПб, Научно-исследовательский институт военной медицины, 1994, с. 55 - 56.

6. Таркил Н. 3., Лебедев В. Г., Знаменский В. В. К вопросу о механизмах противолучевого действия оксолиновой кислоты. - В кн.: Тезисы докл. "Актуальные проблемы разработки медицинских средств и методов сохранения и восстановления боеспособности личного состава вооруженных сил". - СПб, Научно-исследовательский институт военной медицины, 1994, с. 56 - 57.

7. Знаменский В. В., Щеголева Р. А., Лисина Н. И., Яшунский В. Г., Таркил Н. 3. Противолучевые свойства оксолиновой кислоты в условиях острого и пролонгированного облучения. - В кн.: Тезисы докл. "Актуальные проблемы разработки медицинских средств и методов сохранения и восстановления боеспособности личного состава вооруженных сил". - СПб, Научно-исследовательский институт военной медицины, 1994, с. 34 - 35.