Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатриальном узле

Сюняев, Роман Альбертович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатриальном узле
ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатриальном узле"

На правах рукописи

СЮНЯЕВ РОМАН АЛЬБЕРТОВИЧ

КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ И РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ В СИНОАТРИАЛЬНОМ УЗЛЕ

Специальность 03.01.02 - Биофизика

11 янв т

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Пуїцино - 2013

005048388

Работа выполнена на кафедре вычислительной математики Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский физико-технический институт (государственный университет)», г. Долгопрудный; и в Лаборатории биофизики возбудимых сред Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, г. Пущино.

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук Алиев Рубин Ренатович

Официальные оппоненты:

кандидат физико-математических наук Морнев Олег Алексеевич (ИТЭБ РАН, лаборатория физической биохимии)

Доктор физико-математических наук Цатурян Андрей Кимович (Институт механики МГУ)

Ведущая организация: Федеральное государственное

бюджетное учреждение науки Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится «23» января 2013 г. в 15:30 на заседании совета Д 002.093.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, созданном на базе Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук по адресу: 142290, г. Пущино Московской обл., ул. Институтская, 3, ИТЭБ РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу: 142290, г. Пущино Московской обл., ул. Институтская, 3.

Автореферат разослан «_»

2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат физ.-мат. наук

<са

Панина Н. Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности в развитых странах. Сложный комплексный характер механизмов, лежащих в основе этих явлений, затрудняют их анализ; некоторые задачи на данный момент попросту не имеют экспериментальных методов решения (например, регистрация динамики сразу нескольких мембранных токов in vivó). Математическое моделирование призвано помочь в выявлении причинно-следственных связей этих явлений, так и возможные мишени для терапевтического воздействия.

Причиной и предвестником ряда сердечно-сосудистых заболеваний является патологические изменения генерации потенциала действия в синоатриальном узле (СУ). Однако, подавляющее большинство работ по моделированию электрической активности сердца сосредоточено на исследовании активности рабочего миокарда предсердий и желудочков. В то же время, генерация и распространение возбуждения в синоатриальном узле исследована недостаточно; ряд явлений, таких как формирование и миграция ведущего центра, до сих пор не получили исчерпывающего объяснения; остаётся открытым вопрос возможности микроциркуляции, реентри, в пределах синоатриалыюго узла.

Для моделирования миокарда, как правило, использовали компьютерное решение систем уравнений в частных производных, полагая ткань сердца непрерывной связанной средой, синцитием, игнорируя клеточную структуру ткани. Особешюстыо данной работы является моделирование миокарда как дискретной среды, т.е. решается система обыкновенных дифференциальных уравнений. Единичным элементом среды является кардиомиоцит. Таким образом, в отличие от большинства предыдущих работ, дискретность среды не порождена ограничениями вычислительной мощности компьютеров (типичная проблема моделирования прошлого века), а является естественным отражением дискретной природы клеточной структуры миокарда.

Цели U задачи исследования. Посредством детального математического моделирования исследовать основные механизмы генерации ритма и распространения возбуждения в пределах синоатриального узла, формирования в нем ведущего центра в норме и под воздействием ацетилхолина.

В работе поставлены и решены следующие задачи:

1. Разработать детальные одно-, двух- и трехмерные модели электрической активности ткани синоатриального узла и соответствующие программные комплексы, пригодные для расчётов на кластерных суперкомпьютерах.

2. Исследовать влияние проводимости щелевых контактов на синхронизацию клеток водителей ритма.

3. Смоделировать процесс образования ведущих центров, формирующих ритм в синоатриальном узле.

4. Оценить влияние региональных различий типов клеток синоатриального узла и близлежащих предсердных клеток на локализацию и смещения ведущего центра.

5. Выяснить возможность формирования вращающихся волн возбуждения (реентри) в ткани синоатриального узла и влияние проводимости щелевых контактов на характер их динамики.

6. Разработать описание распространения возбуждения в синоатриальном узле с использованием методов теории возмущений и фазовой динамики. Исследовать режимы распространения возбуждения в синоатриальном узле.

7. Предложить определение фактора безопасности распространения возбуждения (safety factor), применимого к спонтанно-активной среде синоатриального узла.

Научная новизна исследования.

ведущими центрами, а не плавного перемещения. Показано, что миграция ведущего центра во многом обусловлена изменением внутриклеточных концентраций ионов натрия и калия.

Впервые предложен способ вычисления фактора безопасности распространения (safety factor) для миокарда, обладающего спонтанной активностью. В сравнении с существующими определениями фактора безопасности, предложенное адекватно описывает распространение потенциала действия при небольших сдвигах фаз между соседними клетками.

Продемонстрирована возможность микроциркуляции (реентри) в пределах синоатриального узла. Показано, что вращение волн возбуждения становится неустойчивыми при увеличении проводимости щелевых контактов.

Впервые показано, что уравнение Бюргерса может быть использовано для описания динамики фазовых волн в ткани синоатриального узла и численно оценены коэффициенты, входящие в уравнение.

Впервые показано, что наибольшим фактором безопасности распространения в синоатриалыюм узле обладают фазово-диффузионные волны, обладающие свойствами как триггерных, так и фазовых волн.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На основе детальной математической модели электрической активности клеток-водителей ритма синоатрилыюго узла кролика построены одномерные, двумерные и трехмерные модели ткани синоатриального узла. Разработаны алгоритмы и написаны программы на языке Си для расчётов модели на кластерных суперкомпьютерах.

2. Показано, что при проводимости щелевых контактов ниже критического значения, синхронизация активности водителей ритма нарушается; при значениях проводимости выше критической, синхронизация активности разных типов клеток происходит с конечным сдвигом по фазе.

3. Смоделирован процесс формирования ведущих центров в синоатриальном узле. Показано и обосновано существование нескольких ведущих центров в пределах синоатриального узла.

4. Показано, что смещение ведущего центра при суперфузии АЦХ происходит скачками; при отмывании АЦХ ведущий центр возвращается в исходное положение, однако траектории прямой и обратной миграции не совпадают.

5. В физиологическом диапазоне проводимостей щелевых контактов в ткани синоатриального узла возможно существование вращающихся волн возбуждения (реентри); реентри устойчивы при малых значениях проводимости щелевых контактов.

6. Показано, что уравнение Бюргерса адекватно описывает динамику фазовых волн в синоатриальном узле сердца.

7. Предложено определение фактора безопасности распространения, справедливое как для рабочего, так и для спонтанно активного миокарда.

8. Показано, что наибольшим фактором безопасности распространения возбуждения обладают фазово-диффузионные волны, обладающие свойствами как триггерных, так и фазовых волн.

Научная и практическая значимость.

Полученные результаты расширяют наше представление о механизмах генерации ритма синоатриального узла сердца и его структурных особенностях. Они могут также иметь прикладное значение для анализа причин возникновения патологических нарушений ритма в синоатриальном узле, для выяснения возможных мишеней терапевтических воздействий при лечении сердечных аритмий, для проектирования имплантируемых кардиостимуляторов.

Апробация диссертации

«Biological motility from fundamental achievments to nanotechnologies» (Пущино, 2010); семинаре «Моделирование физических свойств неупорядоченных систем: самоорганизация, критические и перколяционные явления» (Астрахань, 2011).

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры вычислительной математики МФТИ 25 мая 2012 г и на заседании секции «Биофизика сложных систем — Биосинергетика» Ученого совета ИТЭБ РАН 25 октября 2012 г.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, а также 10 тезисов докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов, объектов и материалов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 96 листах, содержит 51 рисунок. Список литературы включает 141 источник.

Материалы и методы

Моделирование электрической активности кардиомиоцитов проводилось на основе формализма Ходжкина-Хаксли:

Здесь, II — трансмембранный потенциал; ст — емкость мембраны клетки; /,• — ионные токи; ц. - максимальные проводимости ионных каналов; отворотные переменные; Е— потенциалы Нернста; Са , С. - вне- и внутриклеточные ионные концентрации, соответственно; й- универсальная газовая постоянная; Т— температура; г— ионный заряд;Т7— число Фарадея. Первое уравнение выражает связь между изменением трансмембранного

da _ am(U,С, р)- а ~dt ~ т(1/,С,р)

(1)

потенциала л суммой токов через ионные каналы; второе — описывает дннамику ионных токов (закон Ома); третье - динамику воротных переменных предложенную Ходжкиным и Хаксли (в современной интерпретации это уравнение описывает эволюцию вероятности открытия и закрытия ионных каналов); четвертое - потенциал Нернста.

Этот формализм подходит для описания большинства ионных токов, однако для быстрого натриевого тока, используется более точное описание, а именно уравнение Гольдмана-Ходжкина-Катца:

:FV

. zFU С - С е

J = --lev--(2)

При описании токов через ионные насосы и обменники, а именно INaK, !SaCu, ICa , учитывалось изменение конформации белков при переносе ионов

через мембрану по механизму Михаэлиса-Ментена.

Таким образом, основное дифференциальное уравнение используемой модели:

"С„, ^ = h;, + ha.L + ha.T + If + I Кг + 1 Ks + L + . (3)

+ 1 KACh + A.Vo + ^ЬСа + IЬК ^NaK ^ ^ NaCa + ^Ca.p

Здесь, ISll- быстрый натриевый ток, ICaL - кальциевый ток L-типа, ICaT -кальциевый ток Т-типа, If - активируемый при гиперполяризации ток, 1Кг— быстрая компонента калиевого тока, IKs - медленная компонента калиевого тока, 1Ш, 1т - компоненты чувствительного к 4-аминопиридину тока, IKMh -активируемый АЦХ калиевый ток, IbNa, IhCa, IhK - фоновые токи, I NaK -Na-K насос, IKtiCa - Na-Ca обменник, Ic - Са насос.

Мы также учитывали изменения внутриклеточных концентраций натрия, калия и кальция, вычисляя сумму соответствующих ионных токов: 1(У,С) ■■ zF

Концентрация ионов кальция вычислялась в четырех различных отделах: миоплазме; захват кальция из миоплазмы в сетевой саркоплазматический ретикулум (NSR) насосом SERCA-2; концентрация в

соединительном саркоплазматическом ретикулуме (JSR), куда ионы кальция дифундируют из NSR; концентрция ионов кальция в диадическом пространстве. Диффузия из JSR в NSR и из диадическото пространства в

С - С,

миоплазму оценивалась как j =—-- , где С, и С2 - концентрации

с» т

кальция в соответствующих отделах. Модель также учитывает буферизацию кальция тропонином, кальмодулином и кальсеквестрином.

Кроме центральных и периферических клеток, мы моделировали клетки промежуточного типа, линейно интерполируя параметры p(ct) = рс + ct* (р— рс) , где с1 - тип клетки, принимающий значения от О (центральные клетки) до 1 (периферические клетки); рс и р — значения

параметра соответствующие центральным и периферическим клеткам. Модель клеток предсердия, которая использовалась для описания ткани, граничащей с СУ, построена на аналогичных принципах и описана в (Lindblad D.S., Murphey C.R., Clark J.W., Giles W.R. A model of the action potential and underlying membrane currents in a rabbit atrial cell. // Am.J.Physiol. 1996. V. 271(4). P. H1666-H1696).

узла через щелевые контакты. Для клеток схематически изображены моделируемые мембранные токи и саркоплазматический ретикулум.

Взаимодействие между клетками в ткани СУ осуществлялось через щелевые контакты, которые подразумевались проводниками с постоянным сопротивлением: *(£/, ~иг). Схематическое изображение модели

пары клеток, соединенных щелевыми контактами приведено на рис. 1.

Дифференциальные уравнения интегрировались методом Эйлера. Дифференциальные уравнения простой релаксации с1а! Л = («„-«) / т

решались прямым интегрированием, предполагая постоянные коэффициенты: «(/ + ¿Л) = -(«„ - а)ехр(-<Л / г) . Шаг по времени равнялся 10"5с, что обусловлено не используемым методом первого порядка точности, а характерными временами открытия натриевых каналов. Трансмембранный потенциал, ионные концентрации и другие параметры предполагались постоянными по объему клетки, т.о. шаг по пространству равнялся размеру клетки (70 мкм).

Результаты и их обсуждение

1. Моделирование синхронизации спонтанной активности пар клеток взаимодействующих через щелевые контакты.

Показано, что при суммарной проводимости щелевых контактов выше критического значения клетки синхронизуют свои колебания, при этом между ними устанавливается ненулевой сдвиг фаз. Период синхронных колебаний меньше периода собственных колебаний более быстрой клетки.

го о

■40 ■60 80

1.5 2 2.5 3

Врема (с)

Рис. 2. Форма ПД во время установления синхронизации (щелевые контакты открыты в момент I =2 с). Пунктир — истинный водитель ритма (клетка типа 0), сплошная линия - латентный водитель ритма (клетка типа 1). Видно, что при синхронизации форма ПД латентного водителя ритма меняется слабо, в то время как амплитуда истинного водителя ритма увеличивается.

На рис. 2 изображен фрагмент записи колебаний клеток истинных и латентных водителей ритма, которые вначале (I =0-2 с) проявляли спонтанную активность независимо друг от друга, а после включения проводимости g = 0,0002 мкСм меньше чем за секунду синхронизовали свои

колебания. Следует отметить, что в паре таких клеток параметры колебаний латентного водителя ритма изменились слабо, в то время как для истинного водителя ритма было заметно значительное увеличение амплитуды и уменьшение периода колебаний.

Зависимость периода колебаний от времени изображена на рис. 3. Видно, что после непродолжительного переходного процесса устанавливаются синхронные колебания с периодом, промежуточным по отношению к периодам собственной спонтанной активности. В паре клеток истинного и латентного водителей ритма установившийся период близок к периоду более высокочастотной клетки, в то время как в паре клеток истинный водитель ритма-промежуточная клетка установившийся период заметно отличается от

Рис. 3. Зависимости периода спонтанной активности от времени при синхронизации истинных водителей ритма (клетка типа 0) с латентным водителем ритма (клетка типа 1) и с промежуточной клеткой (клетка типа 0.1).

Жирная вертикальная линия - момент начала синхронизации.

Синхронизация колебаний сопровождается установлением фиксированного сдвига фазы колебаний между клетками. Этот сдвиг фазы определяется как типом взаимодействующих клеток, так и силой связи между ними. На рис. 4 видно, что при увеличении проводимости контакта сдвиг фазы стремится, но не достигает нуля. При уменьшении проводимости сдвиг фазы заметно увеличивается. При значениях проводимости ниже критической синхронизация

колебаний не наступает. Значение критической проводимости в наших расчетах составляло 0,3-0,9 нСм, что подразумевает наличие по крайней мере нескольких щелевых контактов между клетками. При значениях проводимости, близкой к критической, наблюдались сложные колебания. Только при синхронизации истинных водителей ритма возможна синхронизация без сдвига колебаний по фазе. Во всех остальных случаях устанавливается ненулевой сдвиг фазы колебаний.

Рис. 4. Сдвиг фазы колебаний в зависимости от проводимости щелевых контактов для пар взаимодействующих клеток типов: 1 — 0-1; 2 — 0-0.4; 3 — 0-0.2.

Видно, что сдвиг фазы растет при уменьшении проводимости. Для пар клеток типа 0-0.2 при малых значениях проводимости наблюдаются сложные колебания.

Полученные оценки критической величины проводимости, при которой наблюдается синхронизация, 0,3-0,9 нСм, соответствуют синхронизации типа 1:1 и хорошо согласуются с экспериментальными и теоретическими оценками. При меньших значениях проводимости возможна синхронизация типа т:п. На критическое значение проводимости также оказывают влияние медленные сдвиги ионных концентраций при установлении внутриклеточного ионного гомеостаза.

Наличие ненулевого сдвига фаз при синхронизации клеток (рис. 4) подразумевает асинхронную активность СУ в целом, т.е. наличие одного или нескольких очагов, в которых зарождаются колебания и затем распространяются по синоатриальному узлу и прилегающему миокарду.

2. Трехмерное моделирование миграции ведущего центра под воздействием ацетилхолина.

Показано, что миграция ведущего центра под воздействием ацетилхолина носит характер скачкообразного переключения между потенциальными ведущими центрами. Миграция ведущего центра во многом обусловлена изменением внутриклеточных концентраций ионов натрия и калия.

а__б в

г е

д*

ж 3 и

Рис. 5. Хронотопографические карты распространения возбуждения в СУ. Показан двумерный срез перпендикулярно оси X (2=15). А-и соответствуют моментам времени 0.165 с, 40.044 с, 99.006 с, 100.362 с, 140.358 с, 199.287 с, 200.211 с, 240.231 с, 299.223 с; 40 нМоль/л АЦХбыл апплицироваи при /=100 5 и отмыт при /=200 Размер среза 3.5x3.5 мм. Вертикальная шкала справа - время

возбуждения в мс.

При использовании однородного распределения фазы в качестве начальных условий в ткани размером 50x50x20 клеток, т.е. при задании полной синхронизации СУ в начальный момент времени, оказалось, что происходит спонтанное нарушение синхронизациии, формирование нескольких конкурирующих ведущих центров (ВЦ), в которых зарождаются колебания. Этот процесс показан на рис.5: заданные однородные начальные условия приводят к тому, что наблюдается синхронная спонтанная активность в СУ, т.е. происходит практически одновременная (с задержкой не более 5 мс)

деполяризация всех клеток СУ (рис.5а). Навязанная синхронизация СУ нестабильна, в среде формируется множество ведущих центров (рис. 56 и в), количество которых убывает со временем (рис. 6). Здесь мы считали клетку А ведущим центром, если для некоторого момента времени / и для любой клетки В такой, что хв — хА < 0.21 мм , ув — уА < 0.21 мм , гв - г,, < 0.21 мм выполняется условие ¡7/((/) > -30 мВ > С/в(/), £/(/— <Л) < -30 мВ где ск - шаг по времени.

Следующим этапом работы было исследование воздействия ацетилхолина на генерацию колебаний в синоатриальном узле. При суперфузии ацетилхолином (40 нМ/л) наблюдалась миграция ведущего центра. Процесс миграции показан на рис. 5г-е. Было обнаружено, что собственно миграция ведущего центра происходит за 30-40 с (рис. 5г-д), однако характерное время установления картины распространения возбуждения длится значительно дольше и достигает сотен секунд, что видно при сравнении рис. 5д-е. При прекращении суперфузии ацетилхолином происходит миграция ведущего центра в обратном направлении (рис. 5ж-и), т.е. восстановление сформировавшегося до аппликации ацетилхолина ведущего центра (рис. 5в).

Рис. 6. Эволюция плотности ведущих центров в СУ.

При изучении траектории движения ведущего центра при аппликации и удалении ацетилхолина мы показали (рис. 7), что миграция ведущего центра происходит не плавно, а скачками, т.е. фактически происходит не смещение

исходного ведущего центра в новое положение, а появление новых центров генерации потенциала действия, временно синхронизирующих близлежащие клетки-водители ритма. Этот процесс аналогичен процессу формирования ведущего центра при спонтанном нарушении синхронизации, представленном на рис. 5а-в. Следует также отметить, что траектории миграции ведущего центра при аппликации и после прекращения аппликации ацетилхолина не совпадают, что подчеркивает сложность процесса миграции ведущего центра в СУ.

4«

3 10

'.0

гз 10

2 0

С-

| ШГ

50_¡00_150_200_250_л00

О 50 ¡00 150 Э00 250 300

Время, с

Рис. 7. Положение ведущего центра. Вертикальные пунктирные линии -аппликация и отмывание АЦХ.

Период колебаний ведущего центра приведен на рис. 8, после суперфузии ацетилхолина (/ = 100 с ), период колебаний резко увеличился от 0.27 с до 0.53 с , после чего постепенно уменьшился до 0.45 с . Таким образом, мы наблюдали классический отрицательный хронотропный эффект. После отмывания ацетилхолина (Г = 200 с ), период уменьшился до 0.22 с и затем постепенно восстановил исходное значение, 0.27 с. Период измерялся в текущем ведущем центре, однако он совпадал с периодом колебаний во всех остальных точках среды, потому как соответствующие переходные процессы происходили за время меньше одного периода колебаний.

Известно, что при высокой концентрации ацетилхолина клетки-водители ритма прекращают свою спонтанную активность. Однако, даже после прекращения спонтанной активности клетки остаются возбудимыми, а

при прекращении действия ацетилхолина способны восстанавливать свои свойства пейсмейкеров. В настоящей работе временный блок проведения был смоделирован посредством аппликации большой концентрации ацетилхолина (1 мМ/л) локально в СУ. В этом случае миграция произошла быстрее, за время порядка 15 с, а ведущий центр не вернулся в исходное местоположение даже через 100 с после отмывания АЦХ. Любопытно, что аппликация АЦХ не влияла на период колебаний клеток, он оставался равным 0.27 с.

0.5 0.4

С 0.2 0.1

°0 50 100 150 200 250 300 1, s

Рис. 8. Период колебаний текущего ведущего центра. Вертикальные пунктирные линии - аппликация и отмывание АЦХ.

Несмотря на то, что мы использовали равномерное распределение клеток различного типа, ведущий центр всегда находился с краю среды (рис. 7). Это может быть обусловлено граничными условиями: в качестве таковых использовалась непроницаемая стена. Для моделирования возбуждения предсердия синоатриальным узлом (распространение возбуждения вдоль crista terminalis), мы провели моделирование ткани синоатриального узла (50x50x20 клеток) с прилегающей тканью предсердия (две полоски 50x50x100 клеток). В таком случае, ведущий центр находился в центре среды (рис. 9). Это явление может быть объяснено тем, что предсердные клетки крупнее клеток СУ, а их потенциал покоя приблизительно равен -70 мВ. Таким образом, значительная часть заряда, генерируемая трансмембранными токами в процессе деполяризации периферических клеток СУ, поглощается

предсердием, что замедляет деполяризацию и приводит к смещению ведущего центра в геометрический центр ткани. Это может быть причиной того, что на периферии синоатриального узла находятся более крупные клетки, с меньшим собственным периодом колебаний: это не позволяет предсердию подавить спонтанную активность СУ.

Рис. 9. Распространение в СУ (центр) и прилегающей ткани предсердия (слева и

справа). Вертикальная ось соответствует времени от 98. 7 с до 99.15 с; горизонтальная - пространству, одномерный срез вдоль оси X (у = 25; г = 10).

Более светлый цвет соответствует большему потенциалу. Граница между СУ и предсердием хорошо заметна по задержке распространения потенциапа

действия.

Большие характерные времена миграции ведущего центра под воздействием АЦХ могут свидетельствовать о том, что причиной этого явления является изменение внутриклеточных ионных концентраций. Действительно, было обнаружено, что миграция ведущего центра сопряжена с изменением внутриклеточных концентраций ионов натрия (в пределах от 7.6 до 9.2 ммоль/л) и калия (в пределах от 175 до 190 ммоль/л), при этом внутриклеточные концентрации натрия были минимальны в клетках, являющихся ведущими центрами.

3. Моделирование микроциркуляции возбуждения в СУ.

Найдены условия возникновения микрогшркуляции возбуждения (реентри) в СУ. Продемонстрирована возможность микроциркуляции в пределах СУ. Исследованы динамика реентри и условия ее устойчивости.

Для моделирования реентри в СУ были разработаны двумерная и трёхмерная модели ткани СУ, состоящие из равномерно распределенных истинных, латентных и промежуточных клеток-водителей ритма СУ.

При трёхмерном моделировании использовалась среда размером 50x50x20 клеток СУ. В качестве начальных условий задавалось следующее распределение фазы колебаний: phase = <р + zn / zmax. Это уравнение записано в цилиндрических координатах (p,z,(p); zmax- вертикальный размер среды.

При двумерном моделировании использовалась среда размером 250x250 кардиомиоцитов. В центре, в круге радиусом 25 клеток, находились клетки СУ, окруженные тканью предсердия. Проводимость щелевых контактов между клетками предсердия принималась равной 175 нСм, на границе между СУ и предсердием - 90 нСм. При двумерном моделировании фаза колебаний в начальный момент времени задавалась равной углу в полярных координатах: phase=<p. В качестве фазы для возбудимых клеток предсердия принималась фаза колебаний этих клеток при периодической стимуляции. Период стимуляции, Т, выбирался следующим образом: Т = (t(E = -30m V, dE / dt < 0) - l(E = -30m V, dE / dt > 0)) /0.39

Делитель 0.39 соответствует аналогичному соотношению для периферических клеток СУ.

120 мс 300 мс 480 мс 600 мс

Рис. 10. Реентри в ткани синоатриалъного узла, (а) устойчивое вращение при проводимости 7.5 нСм и (б) неустойчивое вращение при 30 нСм.

При помощи численных расчётов мы обнаружили, что в СУ возможно как стационарное, так и нестационарное вращение реентри. Первый режим вращения возникает при невысоких значениях проводимости между клетками-водителями ритма СУ, иными словами, при небольшом числе открытых щелевых контактов, связующих клетки СУ. В этом случае значительные градиенты фазы и потенциала, возникающие вблизи сингулярности в ядре реентри сохраняются при вращении реентри, поскольку токи через щелевые контакты недостаточны для полной синхронизации клеток-водителей ритма. Пример стационарного вращения реентри показан на рис. 10а. При высокой проводимости щелевых контактов, более 30 нСм, межклеточные токи приводят к выравниванию фазы колебаний клеток-водителей ритма, что делает невозможным поддержание высокого градиента фазы в ядре реентри и структура распадается после нескольких оборотов (рис. 106). В дальнейшем в СУ происходит спонтанное формирование водителей ритма по механизму, описанному выше.

-40 -80 40 О -40 ^-80

-40 -80 40 0 -40

-800 2 4 6 8

I, С

Рис. 11. Потенциал действия в клетках синоатрыального узла (а, 6) и предсердия (в, г). Проводимость щелевых контактов в СУ- 90 нСм. Обратите внимание на низкоамлитудные колебания в зоне функционального блока (г).

Для изучения влияния пре'дсердной ткани на активность СУ были проведены двумерные расчёты ткани СУ, и окружающего миокарда предсердия. Изучалось нестационарное вращение реентри. На рис. 11 приведены записи трансмембранных потенциалов в центре СУ (рис. 11а), на

а: 125. 125

Ш1Ш ж

111*1 МММ мш

1Ш1Ш ащЦЦ шш

■ 1 ' 1 1ЩУ

периферии СУ (рис. 11 б) и в предсердии (рис. 11 в и г). Обратите внимание на учащённый ритм и нестабильность амплитуды колебаний внутри СУ во время реентри (рис. 11 а,б). В центре СУ (клетка с координатами 125,125), вблизи ядра реентри амплитуда колебаний понижена и восстанавливается после распада микроциркуляции на третьей секунде. Видно также, что колебания внутри СУ не синхронизованы при наличии в нём реентри и синхронизуются после его распада. На рис. 11г приведена электрограмма для точки предсердия, граничащей с СУ. Низкоамплитудные колебания в этой точке во время реентри в СУ (0-3 с) и некоторое время после распада микроциркуляции в СУ (3-5 с) являются функциональным блоком на границе СУ, индуцированным высокочастотными колебании в СУ во время реентри. Стоит отметить, что функциональный блок исчезает не одновременно с распадом реентри на третьей секунде, а длится дольше, что, видимо, свидетельствует о важной роли медленных процессов установления внутриклеточного ионного гомеостаза в среде.

(а) (б) (в) (г)

Рис. 12. Хронотопографические карты нестационарного вращения реентри в

моменты 300 (а), 1500 (б), 3135 (в), 4200 мс (г). Числа на изолиниях — время возбуждения соответствующей области в миллисекундах. Черным обозначена зона функционального блока на границе СУ.

Сложный характер распространения возбуждения и взаимодействия синоатриального узла и предсердий проиллюстрирован хронотопографическими картами на рис. 12. Видно, что циркуляция возбуждения в СУ и индуцированная им циркуляция в предсердии не синхронизованы; на границе СУ образуется серповидная зона функционального блока (черная область на рис. 12). Функциональный блок не стационарен, а мигрирует вдоль границы СУ (рис. 12а.б). Кроме того, центр реентри также не фиксирован в ткани СУ, а мигрирует, что и приводит к изменению амплитуды колебаний клеток, видимых на рис. 11 а,б. При

распаде реентри в СУ функциональный блок существует еще несколько секунд, а возбуждение проникает из предсердия в СУ (рис. 12в,г). Затем СУ восстанавливает свою естественную автоматическую активность и синхронизует активность предсердий.

Время жизни реентри в СУ увеличивалось при суперфузии ацетилхолина (АЦХ). Это явление исследовалось на двумерной модели СУ без учёта взаимодействия с миокардом предсердия. Наблюдаемое время жизни реентри составило 0.7, 2, 2.5 с для концентраций АЦХ 0, 40, 100 нМ/л. Неожиданным оказалась независимость периода вращения реентри от АЦХ. При концентрации АЦХ 100нМ/л распад реентри сопровождается подавлением спонтанной активности СУ, поскольку при столь высокой концентрации спонтанная активность клеток-водителей ритма невозможна. В то же время, существование реентри при таких запредельных концентрациях подтверждает наши ранние расчёты о том, что при высоких концентрациях АЦХ клетки-водители ритма теряют способность к спонтанной активности, но сохраняют возбудимость.

4. Фазовая динамика и уравнение Бюргерса при

распространении возбуждения в синоатриальном узле.

Показано, что при небольших сдвигах фаз между соседними клетками, динамика в синоатриальном узле удовлетворительно описывается уравнением Бюргерса.

Для изучения фазовой динамики, мы моделировали одномерные цепочки из 100 клеток, соединенных щелевыми контактами. Фаза колебаний клеток определялась как ф(() = 2— /0) / (Г, — /0) , где 10 и - времена деполяризации, следующие друг за другом. Момент деполяризации

формально определялся как (/„^-ЗОмВ , ^"' >0 . Волновое число и

с//

, фи,х + 1г)-фи,х-И)

лапласиан фазы вычислялись как к(1,х)=Чф(1,х) = —--——-- ,

2/г

л,. . к(1,х + И)-к((,х-И) ,

Аф(1,х) =--, где /7 - шаг по пространству, равный размеру

2/7

клетки.

Для изучения эволюции фазы, мы наложили начальные условия в форме синусоидальной волны: ф{^,х) = я{\ + $т{кпикх)) , где константа ктт

равнялась 2.14 тт~]. В такой неоднородной по фазе системе, в результате фазовых сдвигов между соседними клетками, возникали токи через щелевые контактами, которые приводили к синхронизации колебаний клеток.

Рис. 13. Соотношение между временными и пространственными частотами СО , к2 и Аф, входящими в уравнение Бюргерса. Панель а соответствует центральным клеткам, Ъ — периферическим, с - промежуточным типа 0.25, д -промежуточным типа 0.5.

Предложенный метод позволяет изучать динамику в широком диапазоне величин со (циклическая частота), S/ф и Аф. В случае, если взаимодействие между клетками через щелевые контакты можно считать небольшим возмущением, динамика описывается уравнением Бюргерса:

^- = со0+А(уф)2+О{Аф\ (4)

верификация этого соотношения для исследуемой системы была одной из задач данного исследования.

Полученные соотношения для клеток различного типа приведены на рис. 13. Стоит отметить, что каждая точка на графике на самом деле является усредненным по нескольким сотням точек значением. Видно, что уравнение

Бюргерса удовлетворительно описывает соотношение между сои Аф для всех типов клеток, однако лучше для центральных клеток, чем для периферических. Это может быть связано с присутствием в периферических клетках быстрых натриевых каналов.

5. Фактор безопасности распространения возбуждения в синоатриальном узле.

Предложен безразмерный фактор безопасности распространения (safety factor) для ткани cepdi/a, обладающей спонтанной активностью. Исследована его зависимость от волнового числа и связь с дисперсионными свойствами среды.

Фактор безопасности (safety factor) - безразмерная величина, характеризующая надежность, стабильность распространения потенциала действия. В литературе встречается несколько определений фактора надежности, сформулированных для рабочего миокарда: (Delgado С., Steinhaus В., Delmar М., Chialvo D.R., and Jalife J. Directional differences in excitability and margin of safety for propagation in sheep ventricular epicardial muscle. // Circ. Res. 1990. V. 67(1). P. 97-110.) (D), (Leon L.J., Roberge F.A. Directional characteristics of action potential propagation in cardiac muscle, a model study. //Circ. Res. 1991. V. 69(2). P. 378-395.) (LR), (ShawR.M., Rudy Y. Ionic mechanisms of propagation in cardiac tissue, roles of the sodium and 1-type calcium currents during reduced excitability and decreased gap junction coupling. // Circ. Res. 1997. V. 81(5). P. 727-741) (SR). Нами была исследована применимость этих факторов безопасности к ткани СУ и предложен способ вычисления фактора безопасности, подходящий, в том числе и для автоколебательных сред.

Идея фактора безопасности основывается на том факте, что потенциал действия генерируется как трансмембранными токами, так и токами через щелевые контакты. Электрическая активность клетки может быть представлена в виде эквивалентной электрической схемы (рис. 14). Обратите внимание, что суммарный мембранный ток 1т может быть записан двумя способами: 1т = Ic + lhm = Im - 1ош. Когда потенциал действия достигает левой на рис. 14 клетки, градиент потенциала приводит к воходящему через

щелевые контакты току (/Й1 положителен в этот момент времени). Это, в свою очередь приводит к деполяризации клетки (току через конденсатор / ) и к току в правую клетку (I > 0 ). 1/оп представляет суммарный ток через мембранные ионные каналы (равный в уравнении 1). Введенные таким образом токи позволяют сформулировать фактор безопасности как:

Рис. 14. Мембранные и межклеточные токи. /,„, суммарный мембранный ток, составлен ионным, 11о„, и емкостным, 1С, токами. и 1ош — входящие и выходяи^е через щелевые контакты токи.

В первую очередь, нас интересовала зависимость фактора безопасности от волнового числа. Поэтому мы моделировали цепочку клеток, в которой последняя клетка была связана щелевыми контактами с первой, что можно представить, как одномерное кольцо клеток. Удобство такого подхода, заключается в том, что мы могли менять волновое число, просто меняя количество клеток в цепочке, используя следующую зависимость фазы от координаты: ф(х) = 2п * х / Ь, где Ь - длина цепочки. Волновое число, в свою очередь, влияло на период колебаний клетки.

Как оказалось, факторы безопасности Э, и БЯ возрастают при малых фазовых сдвигах между клетками, что предполагает «надежное» распространение возбуждения. Однако в таком случае взаимодействие между клетками мало, клетки деполяризуются независимо от своих соседей, и фактически не происходит переноса заряда и информации. Фактор безопасности в таком случае должен быть мал, потому как подобное распространение возбуждения не может синхронизировать работу миокарда

БУ = 1 -

(5)

для того, чтобы сердце выполняло функцию насоса. Предложенный нами фактор безопасности (ур. 5) мал как в случае малых фазовых сдвигов между клетками, так и в случае больших волновых чисел, когда волна может натолкнуться на рефрактерность. Предложенный фактор безопасности был вычислен для различных волновых чисел в случаях клеток центрального, периферического и промежуточного типа (рис. 15). Дополнительным преимуществом фактора безопасности (ур. 5) является то, что мы не используем разделения токов на выходящие и выходящие, что довольно затруднительно для реалистичных моделей синцития СУ, который имеет слабо упорядоченную структуру.

к, 1/мм

Рис. 15. Фактор безопасности для центральной (0), периферической (1) клеток и клетки промежуточного типа (0.5).

При описании распространения возбуждения в автоколебательных средах принято различать два типа волн: триггерные и фазовые волны. В случае сердечной ткани, триггерные волны - относительно медленно (от 10 до 100 см/с) распространяющийся потенциал действия характерный для рабочего миокарда предсердий и желудочков. Скорость волн второго типа, фазовых волн, неограниченно велика, существование таких волн возможно — следствие автоколебательных свойств СУ. Такие волны распространяются в случае небольших фазовых градиентов. Однако, например, в случае химических волн между этими двумя случаями нельзя провести четкой

границы. Как показано ниже, аналогичная ситуация наблюдается и в ткани СУ.

Дисперсионные кривые, построенные для одномерной ткани СУ, представлены на нижней части рис. 16. Стоит отметить асимптоту: фазовая

скорость V = — (Л - длина волны, Т - период колебаний клеток) стремится к

бесконечности, в то время как период стремится к собственному периоду колебаний клеток. В окрестности этой асимптоты волновые числа малы, взаимодействие между клетками слабо и в среде распространяются фазовые волны. Следовательно (т.к. взаимодействие между клетками — слабое возмущение) динамика таких волн описывается уравнением Бюргерса. На левой части дисперсионной кривой из-за больших волновых чисел фаза начальной медленной деполяризации вызвана не мембранными ионными токами, а взаимодействием с соседней клеткой через щелевые контакты. Динамика в таком случае сходна с возбудимой тканью рабочего миокарда, следовательно, такие волны можно классифицировать как триггерные.

І.І

» 15 10

Рис. 16. Фактор безопасности и дисперисоиные соотношения для центральной (а) и периферической(Ъ) клеток. Кругом обозначена точка перегиба.

Точка перегиба на дисперсионной кривой может служить формальной границей между двумя режимами распространения возбуждения. Предложенное нами определение фактора безопасности (ур. 5) основано на сдвиге фаз между областями 1юп < 0 и 1т = /ш - 1ош > 0 , следовательно, его

максимум тоже можно использовать в качестве такой границы. Однако эти

две точки не совпадают (рис. 16). Этот факт может быть объяснен тем, что точка перегиба лежит в области небольших значений второй производной

, что позволяет ввести волны промежуточного типа, фазово-

диффузионные волн, которые распространяются быстрее триггерных волн, но переносят информацию, т.к. вызывают межклеточные токи и, следовательно, перенос заряда. Такие волны расположены на плоской части дисперсионной кривой у(Г).

Заключение

Исследование процессов формирования ритма в синоатриальном узле проводились с использованием, как правило, концептуальных упрощенных моделей и подходов. Это позволяет выявить качественные явления, типичные для разнообразных автоволновых систем, однако редко сопоставимы с количественными результатами экспериментов в кардиологии. В настоящей работе акцент сделан на использование детальной математической модели водителей ритма синоатриального узла, подробно описывающей электрическую динамику клеток-водителей ритма. Мы использовали очевидные преимущества численного моделирования перед экспериментом: возможность детально фиксировать активность любых элементов системы и задавать желаемые значения параметров системы, например, варьировать суммарную проводимость щелевых контактов для кардиомиоцитов в широких пределах, задавать нужную концентрацию ацетилхолина, иметь возможность отслеживать основные электрофизиологические параметры в пространстве и во времени.

Однако, в связи со сложностью формирования ритма в СУ, изучаемые явления плохо поддаются анализу. Так, например, фазовые сдвиги между соседними клетками оказывают влияние на период колебаний клеток, мембранные ионные токи и т.д. Поэтому одной из задач данного исследования была разработка необходимого для анализа динамики в СУ набора инструментов.

Выводы

1. Разработаны одно-, дву- и трехмерные модели электрической активности ткани синоатриального узла, детально описывающие трансмембранный потенциал, основные мембранные токи, внутриклеточные концентрации ионов и взаимодействие клеток через щелевые контакты, предназначенные для расчёта на кластерных суперкомпьютерах.

2. Из расчетов следует существование критической проводимости щелевых контактов, при которой происходит синхронизация клеток-водителей ритма (0.3-0.9 нСм). При проводимости выше критической между клетками устанавливается фиксированный сдвиг фаз, который уменьшается с увеличением проводимости.

3. Посредством математического моделирования показано, что при аппликации ацетилхолина происходит миграция ведущего центра, а при отмывании его возвращение в исходное местоположение. Ведущий центр смещается не плавно, а скачкообразно; траектории прямой и обратной миграции не совпадают. Миграция под воздействием ацетилхолина обусловлена изменением внутриклеточных ионных концентраций натрия (7.6-9.2 ммоль/л) и калия (175-190 ммоль/л).

4. Расчеты показали, что динамика фазовых волн в синоатриальном узле удовлетворительно описывается уравнением Бюргерса. Предложено адекватное определение фактора безопасности распространения (safety factor) для волн возбуждения в спонтанно активных средах. Максимум фактора безопасности достигается при распространении фазово-диффузионных волн.

5. При помощи моделирования обнаружено распределение трансмембранного потенциала приводящего к образованию вращающихся волн возбуждения (реентри) в синоатриальном узле. Показано, что вращение реентри неустойчиво при высокой проводимости щелевых контактов.

Список публикаций

Статьи в рецензируемых журналах:

1. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование влияния щелевых контактов на синхронизацию истинных и латентных водителей ритма синусового узла. // Биофизика. 2009. Т. 54(1). С. 77-80.

2. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование миграции водителя ритма в синоатриальном узле. // Биофизика. 2010. Т. 55(6). С. 1132-1137.

3. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulation of 3D electrical activity in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 201 l.V. 26(6). P. 575-587.

4. Сюняев P.А., Алиев P.P. Моделирование микроциркуляции возбуждения в синоатриальном узле. // Биофизика. 2012. V. 57(5). Р. 870-875.

5. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Action potential propagation and phase dynamics in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2012. V. 27(5). P. 493-506.

Тезисы докладов на конференциях:

6. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulations of synchronization of SAN pacemaker cells. // Математическая биология и биоинформатика, доклады. Пущино,

2008. С 37-38.

7. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование синхронизации клеток синоатриалыюго узла млекопитающих. // Труды 51-й научной конференции МФТИ. Долгопрудный, 2008. Ч. III, т. 2, с. 69-72.

8. Сюняев Р.А., Алиев P.P. // Сборник трудов конференции молодых ученых. Биомедицинские технологии, мехатроника и робототехника. СПб: СПбГУ ИТМО,

2009. Вып. 2, с 3-6.

9. Алиев P.P., Сюняев Р.А. Моделирование синхронизации истинных и латентных водителей ритма синоатриалыюго узла. // XVI конференция серии «Математика. Компьютер. Образование». Пущино, 2009. С. 230.

10. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование фазовых волн в синоатриальном узле. Труды 52-й научной конференции // МФТИ. Долгопрудный, 2009. Ч. III, т 2, с 132-135.

11. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Компьютерное моделирование фазовых волн в синоатриальном узле млекопитающих. // XVII конференция серии «Математика. Компьютер. Образование». Пущино, 2010. С. 266.

12. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulations of SAN tissue. // Biological motility from fundamental achievments to nanotechnologies. Puschino, 2010. P. 270-275

13. Сюняев P.A., Алиев P.P. Исследование миграции водителя ритма в синоатриальном узле под действием ацетилхолина методом компьютерного моделирования. // Труды 53-й научной конференции МФТИ. Долгопрудный, 2010. Ч. III, т. 2, с 58-60.

14. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Трехмерное моделирование электрической активности синоатриалыюго узла сердца млекопитающих. // Труды 54-й конференции МФТИ Долгопрудный, 2011. Ч. III, т.2, с. 126-128.

15. Алиев P.P., Сюняев Р.А. Самоорганизация и образование структур в синоатриальном узле. // Материалы семинара « Моделирование физических

свойств неупорядоченных систем: самоорганизация, критические и перколяционные явления», Астрахань, 201 1. С 59-64.

Сюняев Роман Альбертович

Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатрналыюм узле

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата физико-математических наук

Подписано в печать 20.12.2012. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,75. Тираж 100 экз. Заказ №456

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский физико-технический институт (государственный университет)» 141700, Московская обл., г. Долгопрудный, Институтский пер., 9 Отдел оперативной полиграфии «Физтех-полиграф» тел.: (495)408-84-30

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Сюняев, Роман Альбертович

КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ И

РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ В СИНОАТРИАЛЬНОМ УЗЛЕ.

Список используемых сокращений.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатриальном узле"

Актуальность исследования.3

Цели и задачи исследования.4

Научная новизна исследования.4

Основные положения, выносимые на защиту.5

Научная и практическая значимость.6

Апробация диссертации.7

Публикации.7

Структура и объем диссертации.7

1. Обзор литературы.8

Строение синоатриального узла.8

Модель Винера-Розенблюта.13

Ионные механизмы потенциала покоя.14

Пассивная клеточная мембрана: модель Коула-Кертиса.15

Модель Ходжкина-Хаксли.16

Моделирование кардиомиоцитов.'.21

Фазы потенциала действия кардиомиоцита.26

Входящие токи.28

Выходящие токи.29

Ионные насосы.31

Механизм действия АЦХ на кардиомиоциты.34

Миграция ведущего центра в синоатриальном узле.36

Значимость и возможные причины миграции ведущего центра.40

Уравнение Бюргерса для автоколебательных систем.40

Фактор безопасности распространения возбуждения в миокарде.43

2. Материалы и методы.47

3. Результаты и их обсуждение.50

3.1. Моделирование синхронизации спонтанной активности пар клеток взаимодействующих через щелевые контакты.50

3.2. Моделирование миграции ведущего центра под воздействием ацетилхолина.55

3.2.1. Равномерное распределение клеток-водителей ритма.55

3.2.2. Нормальное распределение клеток-водителей ритма.62

3.3. Моделирование микроциркуляции возбуждения в СУ.68

3.4. Фазовая динамика и уравнение Бюргерса при распространении возбуждения в синоатриальном узле.76

3.5. Фактор безопасности распространения возбуждения в синоатриальном узле.79

Заключение.84

Выводы.84

Список цитируемой литературы.86

Список публикаций.94

Статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК:.94

Тезисы докладов на конференциях:.94

Оглавление

КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ И

РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ В СИНОАТРИАЛЬНОМ УЗЛЕ.1

Список используемых сокращений.2

Введение.3

Актуальность исследования.3

Цели и задачи исследования.4

Научная новизна исследования.4

Основные положения, выносимые на защиту.5

Научная и практическая значимость.6

Апробация диссертации.7

Публикации.7

Структура и объем диссертации.7

1. Обзор литературы.8

Строение синоатршитьного узла.8

Модель Винера-Розенблюта.13

Ионные механизмы потенциала покоя.14

Пассивная клеточная мембрана: модель Коула-Кертиса.15

Модель Ходжкина-Хаксли.16

Моделирование кардиомиоцитов.21

Фазы потенциала действия кардиомиоцита.26

Входящие токи.28

Выходящие токи.29

Ионные насосы.31

Механизм действия АЦХ на кардиомиоциты.34

Миграция ведущего центра в сипоатриальном узле.36

Значимость и возможные причины миграции ведущего центра.40

Уравнение Бюргерса для автоколебательных систем.40

Фактор безопасности распространения возбуждения в миокарде.43

2. Материалы и методы.47

3. Результаты и их обсуждение.50

3.2. Моделирование миграции ведущего центра под воздействием ацетилхолина.55

3.2.1. Равномерное распределение клеток-водителей ритма.55

3.2.2. Нормальное распределение клеток-водителей ритма.62

3.3. Моделирование микроциркуляции возбуждения в СУ.68

3.4. Фазовая динамика и уравнение Бюргерса при распространении возбуждения в сипоатриальном узле.76

3.5. Фактор безопасности распространения возбуждения в синоатриальном узле.79

Заключение.84

Выводы.84

Список цитируемой литературы.86

Список публикаций.94

Статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК:.94

Тезисы докладов на конференциях:.94

Список используемых сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат

АЦ - аденилатциклаза АЦХ - ацетилхолин

МДД - медленная диастолическая деполяризация

МДП - максимальный диастолический потенциал

МП - мембранный потенциал

ПД - потенциал действия

СР - саркоплазматический ретикулум

СУ - синоатриальный узел цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

РКА - гіротеинкиназа А

РКХт - протеинкиназа О

Обозначения мембранных ионных токов

H.са - Фоновый Са2+ ток 1ъ,К - Фоновый К+ ток ib.No - Фоновый ток

Са.ь - Кальциевый ток Ь-типа

1са,т~ Кальциевый ток Т-типа

7/— Активированный при гиперполяризации ток к, ас и ~ Чувствительный к ацетилхолину калиевый ток кг - Быстрая компонента К+ тока

1к* - Медленная компонента К+ тока

1ца - Быстрый N3 + ток л/аСа/Са обменник

1ыак - №+-К+ насос

Са.р - Мембранный Са 2+ насос и« - Постоянная компонента 4-АР-чувствительности тока

I,о - Временная компонента 4-АР-чувствительности тока

Введение

Причиной и предвестником ряда сердечно-сосудистых заболеваний является патологические изменения генерации потенциала действия (ПД) в синоатриальном узле (СУ). Однако подавляющее большинство работ по моделированию электрической активности сердца сосредоточено на исследовании активности рабочего миокарда предсердий и желудочков. В то же время, генерация и распространение возбуждения в СУ исследована недостаточно; ряд явлений, таких как формирование и миграция ведущего центра, до сих пор не получили исчерпывающего объяснения; остаётся открытым вопрос возможности микроциркуляции, реентри, в пределах СУ.

Для моделирования миокарда, как правило, использовали решение систем уравнений в частных производных, полагая ткань сердца непрерывной связанной средой, синцитием, игнорируя клеточную структуру ткани. Особенностью данной работы является моделирование миокарда как дискретной среды, т.е. решается система обыкновенных дифференциальных уравнений. Единичным элементом среды является кардиомиоцит. Таким образом, в отличие от большинства предыдущих работ, дискретность среды не порождена ограничениями вычислительной мощности компьютеров (типичная проблема моделирования прошлого века), а является естественным отражением дискретной природы клеточной структуры миокарда.

Цели и задачи исследования. Посредством детального математического моделирования исследовать основные механизмы генерации ритма и распространения возбуждения в пределах синоатриального узла, формирования в нем ведущего центра в норме и под воздействием ацетилхолина.

В работе поставлены и решены следующие задачи:

2. Исследовать влияние проводимости щелевых контактов на синхронизацию клеток водителей ритма.

3. Смоделировать процесс образования ведущих центров, формирующих ритм в синоатриальном узле.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено детальное компьютерное моделирование миграции ведущего центра под воздействием ацетилхолина. Показано, что миграция носит характер скачкообразного переключения между потенциальными ведущими центрами, а не плавного перемещения. Показано, что миграция ведущего центра во многом обусловлена изменением внутриклеточных концентраций ионов натрия и калия.

Продемонстрирована возможность микроциркуляции (реентри) в пределах синоатриалыюго узла. Показано, что вращение волн возбуждения становится неустойчивыми при увеличении проводимости щелевых контактов.

Впервые показано, что наибольшим фактором безопасности распространения в синоатриальном узле обладают фазово-диффузионные волны, обладающие свойствами как триггерных, так и фазовых волн.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основе детальной математической модели электрической активности клеток-водителей ритма синоатрилыюго узла кролика построены одномерные, двумерные и трехмерные модели ткани синоатриалыюго узла. Разработаны алгоритмы и написаны программы на языке Си для расчётов модели на кластерных суперкомпьютерах.

6. Показано, что уравнение Бюргерса адекватно описывает динамику фазовых волн в синоатриальном узле сердца.

Научная и практическая значимость.

Апробация диссертации

Материалы работы были представлены на II международной конференции "Математическая биология и биоинформатика" (Пущино, 2008); 51-й, 52-й, 53-й и 54-й конференциях МФТИ (Долгопрудный, 2008, 2009, 2010, 2011); VI Всероссийской межвузовской конференции молодых ученых (Санкт-Петербург, 2009); XVI и XVII конференциях серии «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2009, Дубна, 2010); международном симпозиуме «Biological motility from fundamental achievments to nanotechnologies» (Пущино, 2010); семинаре «Моделирование физических свойств неупорядоченных систем: самоорганизация, критические и перколяционные явления» (Астрахань, 2011).

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры вычислительной математики МФТИ 25 мая 2012 г и на заседании секции «Биофизика сложных систем - Биосинергетика» Ученого совета ИТЭБ РАН 25 октября 2012 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, а также 10 тезисов докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов, объектов и материалов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 96 листах, содержит 49 рисунков и 2 таблицы. Список литературы включает 141 источник.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Сюняев, Роман Альбертович

Выводы

5. При помощи моделирования обнаружено распределение трансмембранного потенциала, приводящего к образованию вращающихся волн возбуждения (реентри) в синоатриальном узле. Показано, что вращение реентри неустойчиво при высокой проводимости щелевых контактов.

Заключение

В настоящей работе акцент сделан на использование детальной математической модели водителей ритма синоатриального узла, подробно описывающей электрическую динамику клеток-водителей ритма. Мы использовали очевидные преимущества численного моделирования перед экспериментом: возможность детально фиксировать активность любых элементов системы и задавать желаемые значения параметров системы, например, варьировать суммарную проводимость щелевых контактов для кардиомиоцитов в широких пределах, задавать нужную концентрацию ацетилхолина, иметь возможность отслеживать основные электрофизиологические параметры в пространстве и во времени.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Сюняев, Роман Альбертович, Пущино

1. Aliev R.R. and Biktashev V.N. Dynamics of the oscillation phase distribution in the bz reaction. // J.Phys. Chem. 1994. V. 98(38). P. 9676-9681.

2. Aliev R.R. Oscillation phase dynamics in the belousov-zhabotinsky reaction. Implementation to image processing. // J. Phys. Chem. 1994. V. 98(15). P. 3999-4002.

3. Aliev R. R. Heart Tissue Simulations by Means of Chemical Excitable Media. // Chaos, Solitons and Fractals. 1995. V. 5(3,4). P. 567-574.

4. Aliev R. R., Panfilov A. V. Modeling of Heart Excitation Patterns caused by a Local Inhomogeneity. //J.theor. Biol. 1996. V. 181. P. 33-40.

5. Aliev R. R., Rovinsky A. B. Spiral waves in the homogeneous and inhomogeneous Belousov-Zhabotinsky reaction. // J.Phys.Chem. 1992. V. 96, P. 732-736.

6. Alings M.W., Abbas R.F., Bouman L.N. Age-related changes in structure and relative collagen content of the human and feline sinoatrial node. A comparative study. // Eur. Heart J. 1995. V. 16. P. 1655-1667.

7. Anumonwo J.M.B., Wang H-Z., Trabka-Janik E. Gap junctional channels in adult mammalian sinus nodal cells. Immunolocalization and electrophysiology. // Circ. Res. 1992. V. 71. P. 229-239.

8. Bean B.P., Nowycky M.C., Tsien R.W. Beta-adrenergic modulation of calcium channels in frog ventricular heart cells. //Nature. 1984. V. 307. P. 371-375.

9. Beeler, G.W., Reuter, H. Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibers. //J.Physiol. (Lond.). 1977. V. 268. P. 177-210.

10. Belevych A.E., Harvey R.D. Muscarinic inhibitory and stimulatory regulation of the L-type Ca2+ current is not altered in cardiac ventricular myocytes from mice lacking endothelial nitric oxide synthase. // J. Physiol. 2000. V. 528. P. 279-289.

11. Bender K., Wellner-Kienitz M., Bosche L.I., Rinne A., Beckmann C., Pott L. Acute desensitization of GIRK current in rat atrial myocytes is related to K+ current flow. // J. Physiol. 2004. V. 561(2). P. 471-483.

12. Benvenuti L.A., Aiello V.D., Higuchi M.L., Palomino S.A. Immunohistochemical expression of atrial natriuretic peptide (ANP) in the conducting system and internodal atrial myocardium of human hearts. // Acta Histochem. 1997. V. 99. P. 187-193.

13. Bohn G., Moosmang S., Conrad II., Ludwig A., Hofmann F., Klugbauer N. Expression of T- and L-type calcium channel mRNA in murine sinoatrial node. // FEBS Lett. 2000. V. 481. P. 73-76.

14. Bouman L.N., Gerlings E.D., Biersteker P.A., Bonke F.I.M. Pacemaker shift in the sinoatrial node during vagal stimulation. // Pflugers Arch. 1968. V. 302. P. 255-267.

15. Bowditch, H. P. Uber die Eigenthumlichkeiten der Reizbarkeit welche die Muskelfasern der Ilerzens zeigen. // Ber Sachs Ges (Akad) Wiss. 1871. V. 23. P. 625-689.

16. Boyett M.R., Dobrzynski II., Lancaster M.K., Jones S.A., Ilonjo H., Kodama I. Sophisticated architecture is required for the sinoatrial node to perform its normal pacemaker function. //J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003. V. 14. P. 104-106.

17. Boyett M.R., Honjo H., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure// Cardiovasc. Res. 2000. V. 47. P. 658-687.

18. Boyctt M.R., Honjo H., Yamamoto M., Nikmaram M.R., Niwa R., Kodama I. Regional difTerences in effects of 4-aminopyridine within the sinoatrial node. // Am. J. Physiol. 1998. V.275(4 Pt 2). P. H1158-68.

19. Boyett M.R., Inada S„ Yoo S., Li J., Liu J., Tellez J.O., Greener I.D., Honjo H., Billeter R., Lei M., Zhang II., Efimov I.R., Dobrzynski H. Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes. // Adv. Cardiol. 2006. V. 42. P. 175-197.

20. Boyle P.M., Vigmond E.J. An intuitive safety factor for cardiac propagation. // Biophys J. 2010. V. 98(12). P. L57-9.

21. Brodde O-E., Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart. // Pharmacol. Rev. 1999. V. 51(4). P. 651-689.

22. Bucchi A., Baruscotti M., Robinson R.B., DiFrancesco D. Modulation of rate by autonomic agonists in SAN cells involves changes in diastolic depolarization and the pacemaker current. //J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. V. 43. P. 39^18.

23. Camelliti P., Green C.R., LeGrice I., Kohl P. Fibroblast network in rabbit sinoatrial node: structural and functional identification of homogeneous and heterogeneous cell coupling. // Circ. Res. 2004. V. 94(6). P. 828-35.

24. Coppen S.R., Kodama I., Boyett M.R. Connexin45, a major connexin of the rabbit sinoatrial node, is co-expressed with connexin43 in a restricted zone at the nodal-crista terminalis border. //J. Histochem. Cytochem. 1999. V. 47. P. 907-918.

25. Curtis II.J., Cole K.S. Transverse electrical impedance of the squid giant axon. // J Gen Physiol. 1938 V. 21. P. 757-765.

26. De Maziere AM, van Ginneken AC, Wilders R, Jongsma HJ, Bouman LN. Spatial and functional relationship between myocytes and fibroblasts in the rabbit sinoatrial node. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. V. 24(6). P. 567-78.

27. Davies L.M., Kanter H.L., Beyer E.C., Saffitz J.E. Distinct gap junction protein phenotypes in cardiac tissues with disparate conduction properties. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. V. 24. P. 1124-1132.

28. Davis L.M., Rodefeld M.E., Green K., Beyer E.C., Safitz J.E. Gap junction protein phenotypes of the human heart and conduction system. // J Cardiovasc Electrophysiol. 1995. V. 6. P. 813-822.

29. Delgado C., Steinhaus B., Delmar M., Chialvo D.R., and Jalife J. Directional differences in excitability and margin of safety for propagation in sheep ventricular cpicardial muscle. // Circ. Res. V. 67(1). P. 97-110.

30. Dhein S., Van Koppen C.J., Brodde O. Muscarinic receptors in the mammalian heart // Pharmacol. Res. 2001. V. 44(3). P. 161-182.

31. DiFrancesco D, Tortora P. Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic//AMP. Nature. 1991. V. 351. P. 145-147.

32. DiFrancesco D, Tromba C. Muscarinic control of the hyperpolarizing-activated current, if, in rabbit sino-atrial node myocytes. // J. Physiol. (Lond.). 1988. V. 405. P. 493-510.

33. DiFrancesco, D., Noble, D. A model of cardiac electrical activity incorporating ionic pumps and concentration changes. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 1985. V. 307. P. 353398.

34. Dobrzynski II., Li J., Tellez J., Greener I.D., Nikolski V.P., Wright S.E., Parson S.H., Jones S.A., Lancaster M.K., Yamamoto H., Honjo H., Takagishi Y., Kodama I., Efimov

35. R., Billeter R., Boyett M.R. Computer three-dimensional reconstruction of the sinoatrial node. //Circulation. 2005. V. 111. P. 846-854.

36. Fedorov V.V., Ilucker W.J., Dobrzynski II., Rosenshtraukh L.V., Efimov I.R. Postganglionic nerve stimulation induces temporal inhibition of excitability in rabbit sinoatrial node. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. V. 291. P. 612-623.

37. Fischmeister R., Hartzell H.C. Mechanism of action of acetylcholine on calcium current in single cells from frog ventricle. // J. Physiol. 1986. V. 376. P. 183-202.

38. Glukhov A.V., Hage L.T., Carnes C.A., et al. // Circulation (in press).

39. Goldman, D.E. Potential, impedance, and rectication in membranes. // J. Physiol. 1943 V. 27(1). P. 37-60.

40. Gorza L., Schiaffino S., Vitadello M. Heart conduction system: a neural crest derivative? // Brain Res. 1988. V. 457. P. 360-366.

41. Hagendorff A., Schumacher B., Kirchhoff S., Luderitz B., Willecke K. Conduction disturbances and increased atrial vulnerability in connexin40-deficient mice analyzed by transesophageal stimulation. //Circulation. 1999. V. 99. P. 1508-1515.

42. Harvey R.D., Belevych A.E. Muscarinic regulation of cardiac ion channels. // Brit. J. Pharmacol. 2003. V. 139. P. 1074-1084.

43. Harvey R.D., Clark C.D., Hume, J.R. Chloride current in mammalian cardiac myocytes. Novel mechanism for autonomic regulation of action potential duration and resting membrane potential. // J. Gen. Physiol. 1990. V. 95. P. 1077-1102.

44. Harvey R.D., Hume J.R. Autonomic regulation of a chloride current in heart. // Science. 1989. V. 244. P. 983-985.

45. Harvey R.D., Hume, J.R. Autonomic regulation of delayed rectifier K+ current in mammalian heart involves G proteins. //Am. J. Physiol. 1989. V. 257. P. 818-823.

46. I lescheler J., Kameyama M., Trautwein W. On the mechanism of muscarinic inhibition of the cardiac Ca current. Pflugers // Arch. 1986. V. 407. P. 182-189.

47. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. // J Physiol (Lond). 1952. V. 117. P. 500-544.

48. Hoffman B.F., Cranefield P. Electrophysiology of the Heart. / NY: McGraw-Hill Book Co, 1960.

49. Ilonjo H., Boyett M.R., Coppen S.R., Takagishi Y., Opthof T., Severs N.J., Kodama I. Heterogeneous expression of connexins in rabbit sinoatrial node cells: correlation between connexin isotype and cell size. // Cardiovasc. Res. 2002. V. 53. P. 89-96.

50. Iijima T., Irisawa II., Kameyama M. Membrane currents and their modification by acetylcholine in isolated single atrial cells of the guinea pig. // J. Physiol. 1985. V. 359. P. 485-501.

51. Inada S., Mitsui K., Honjo H., Boyett M.R. Why is Cavl.3 expressed in the sinoatrial node? // Biophys. J. 2005.

52. James T.N. Structure and function of the sinus node, AV node and His bundle of the ■ human heart: part I — structure. // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. V. 45(3). P. 235-267.

53. James T.N. The sinus node. // Am. J. Cardiol. 1977. V. 40. P. 965-986.

54. Joyner R.W., van Capelle F.J.L. Propagation through electrically coupled cells: how a small SA node drives a large atrium. // Biophys. J. 1986. V. 50. P. 1157-1164.

55. Kameyama M., Hofmann F., Trautwein W. On the mechanism of P-adrenergic regulation of the Ca channel in the guinea-pig heart. // Pflugers Arch. 1985. V. 405. P. 285-293.

56. Kempen van M.J.A., Fromaget C., Cross D., Moorman A.F.M., Lamcrs W.H. Spatial distribution of connexin43, the major gap junction protein in the developing and adult rat heart.//Circ. Res. 1991. V. 68. P. 1638-1651.

57. Kodama I, Boyett MR, Nikmaram MR, Yamamoto M, Honjo H, Niwa R. Regional differences in effects of E-4031 within the sinoatrial node. // Am J Physiol. 1999. V. 276(3 Pt 2). P. H793-802.

58. Kodama I., Nikmaram M.R., Boyett M.R., Suzuki R., Honjo H., Owen J.M. Regional differences in the role of the Ca2+ and Na+ currents in pacemaker activity in the sinoatrial node. // Am. J. Physiol. 1997. V. 272(6). P. H2793-112806.

59. Kohl P, Kamkin AG, Kiseleva IS, Noble D. Mechanosensitive fibroblasts in the sinoatrial node region of rat heart: interaction with cardiomyocytes and possible role. // Exp. Physiol. 1994. V. 79(6). P. 943-56.

60. Kreuzberg M.M., Sohl G., Kim J.S., Verselis V.K., Willecke K., Bukauskas F.F. Functional properties of mouse connexin30.2 expressed in the conduction system of the heart. // Circ. Res. 2005. V. 96. P. 1169-1177.

61. Kuramoto Y. Chemical Oscillations, Waves, and Turbulence. / ISBN:3-540-13322-4. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo, 1984.

62. Kwong K.F., Schuessler R.B., Green K.G., Laing J.G., Beyer E.C., Boineau J.P., Saffitz J.E. Differential expression of gap junction proteins in the canine sinus node. // Circ. Res. 1998. V. 82. P. 604-612.

63. Lancaster M.K, Jones S.A., Harrison S.M., Boyett M.R. Intracellular Ca2+ and pacemaking within the rabbit sinoatrial node: heterogeneity of role and control. // J. Physiol. 2004. V. 556. P. 481^94.

64. Leon L.J., Roberge F.A. Directional characteristics of action potential propagation in cardiac muscle, a model study. // Circ. Res. 1991. V. 69(2). P. 378-395.

65. Lindblad D.S., Murphey C.R., Clark J.W., and Giles W.R., A model of the action potential and underlying membrane currents in a rabbit atrial cell. // Amer. J. Physiol. 1996. V. 271(4). P. I I1666-H1696.

66. Lu H.H. Sinoatrial region of cat and rabbit hearts resulting from increase of extracellular potassium. // Circ. Res. 1970. V. 26. P. 339-346.

67. Luo, C. & Rudy, Y. A Dynamic Model of the Cardiac Ventricular Action Potential I Simulations of Ionic Currents and Concentration Changes. // Circ. Res. 1994. V. 74. P. 1071-1096.

68. Luo, C.H., Rudy, Y. A model of.the ventricular cardiac action potential, depolarization, repolarization and their interaction. // Circ. Res. 1991. V. 68. P. 1501-1526.

69. Mangoni M.E. and Nargeot J., Genesis and regulation of the heart automaticity. Physiol. Rev. 2008. V. 88(3). P. 919-982.

70. Boyett M.R., Honjo II.,Kodama I.,Lancaster M.K., Lei M., Musa H., and Zhang II. The sinoatrial node: cell size does matter. // Circ. Res. 2007. V. 101(7). P. e81-e82.

71. Mackaay A.J.C, Opthof T., Bleeker W.K., Jongsma H.J., Bouman L.N. Interaction of adrenaline and acetylcholine on cardiac pacemaker function. Functional inhomogeneity of the rabbit sinus node. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980 V. 214. P. 417-422.

72. Maier S.K., Westenbroek R.E., Schenkman K.A., Feigl E.O., Scheuer T., Catterall W.A. An unexpected role for brain-type sodium channels in coupling of cell surface depolarization to contraction in the heart. // PNAS. 2002. V. 99. P. 4073-4078.

73. Marionneau C., Couette B., Liu J., Li H., Mangoni M.E., Nargeot J., Lei M., Escande D., Demolombe S. Specific pattern of ionic channel gene expression associated with pacemaker activity in the mouse heart. // J. Physiol. 2005. V. 562. P. 223-234.

74. Marx S.O., Kurokawa J., Reiken S., Motoike H., D'Armiento J., Marks A.R., Kass R.S. Requirement of a macromolecular signaling complex for beta adrenergic receptor modulation ofthe KCNQ1-KCNE1 potassium channel. // Science. 2002. V. 295. P. 496499.

75. Masumiya H., Yamamoto II., Ilemberger M., Tanaka II., Shigenobu K., Chen S.R., Furukawa T. The mouse sino-atrial node expresses both the type 2 and type 3 Ca2+ release channels/ryanodine receptors. // FEBS Lett. 2003. V. 553. P. 141-144.

76. McAllister, R.E., Noble, D., Tsien, R.W. The time and voltage dependence ofthe slow outward current in cardiac Purkinjc fibres. // J. Physiol. 1966. V. 186. P. 632-662.

77. McAllister, R.E., Noble, D., Tsien, R.W. Reconstruction of the electrical activity of cardiac Purkinje fibres. // J. Physiol. 1975. V. 251. P. 1-59.

78. Medina I., Krapivinsky G., Arnold S., Kovoor P., Krapivinsky L., Clapham D.E. A switch mechanism for Gpy activation of IKACh. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 29709-16.

79. Meek W. J., Eyster J. A. E. The effect of vagal stimulation and of cooling on the location of the pacemaker within the sine-auricular node. // Amer. J. Physiol. 1914. V. 80. P. 271.

80. Musa H., Lei M., Honjo II., Jones S.A., Dobrzynski II., Lancaster M.K., Takagishi Y., Henderson Z., Kodama I., Boyett M.R. Heterogeneous expression of Ca2+ handling proteins in sinoatrial node. // J. Histochem. Cytochem. 2002. V. 50. P. 311-324.

81. Nernst W. Zur kinetic der in Losung befindlichen Korper: Theorie der Diffusion. // Z Phys Chem. 1888. V. 2. P. 613-637.

82. Nikmaram M.R., Boyett M.R., Kodama I., Suzuki R., Honjo II. Variation in effects of Cs+, UL-FS-49, and ZD-7288 within sinoatrial node. // Am. J. Physiol. 1997. V. 272(6 Pt 2). P. 112782-92.

83. Noble D. A modification ofthe Hodgkin-IIuxley equations applicable to Purkinje fiber action and pacemaker potentials. // J Physiol (Lond). 1962. V. 160. P. 317-352.

84. Noble, D., Tsien, R.W. The kinetics and rectifier properties ofthe slow potassium current in cardiac Purkinje fibers. // J. Physiol. 1968 V. 195. P. 185-214.

85. Flutter O.F. and Trautwein W. Vagal and sympathetic effects on the pacemaker fibers in the sinus venosus ofthe heart. //J. Gen. Physiol. 1956. V. 39(5). P. 715-733.

86. Ono K., Shibata S., Ijima T. Pacemaker mechanism of porcine sino-atrial node cells. // J. Smooth Muscle Res. 2003. V. 39(5). P. 195-204.

87. OpthofT. The mammalian sinoatrial node. // Cardiovasc. Drug. Ther. 1988. V. l.P. 573597.

88. OpthofT., de Jonge B., Jongsma H. J., Bouman L. N. Functional morphology ofthe mammalian sinuatrial node. //Eur. Heart J. 1987. V. 8. P. 1249-1259.

89. OpthofT., de Jonge B., Jongsma II. J., Bouman L. N. Functional morphology ofthe pig sinoatrial node. //J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. V. 19. P. 1221-1236.

90. OpthofT., de Jonge B., Masson-Pevet M., Jongsma II. J., Bouman L. N. Functional and morphological organization of the cat sinoatrial node. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1986. V. 18. P. 1015-1031.

91. Pavlovich E.R., Chervova I.A. Morphometric examination of the sinoatrial region of the heart. // Cor et Vasa. 1983. V. 25(2). P. 138-146.

92. Shi II., Wang H., Yang B., Xu D., Wang Z. The M3 receptor-mediated K+ current (IKM3), a Gq protein-coupled K+ channel. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 2177421778.

93. Shibata N., Inada S., Mitsui K., Honjo II., Yamamoto M., Niwa R., Boyett M.R., Kodama I. Pacemaker shift in the rabbit sinoatrial node in response to vagal nerve stimulation. //Exp. Physiol. 2001. V. 86. P. 177-184.

94. Sola C., Thibault G., Haile-Meskel II., Anand-Srivastava M.B., Garcia R., Cantin M. Atrial natriuretic factor in the vena cava and sinus node. // J. Histochem. Cytochem. 1990. V. 38. P. 1123-1135.

95. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulation of 3D electrical activity in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2011. V. 26(6). P. 575-587.

96. Trautwein W., Cavalie A., Flockerzi V., Hofmann F., Pelzer D. Modulation of calcium channel function by phosphorylation in guinea pig ventricular cells and phospholipid bilayer membranes. // Circ. Res. 1987. V. 61(1). P. 17-23.

97. Verheijck E.E., Wessels A., van Ginneken A.C.G. Distribution of atrial and nodal cells within rabbit sinoatrial node. Models of sinoatrial transition. // Circulation. 1998. V. 97. P. 1623-1631.

98. Verheule S., van Kempen M.J., te Welscher P.M., Kwak B.R., Jongsma H.J. Characterization of gap junction channels in adult rabbit atrial and ventricular myocardium. // Circ. Res. 1997. V. 80. P. 673-681.

99. Vinogradova T.M., Fcdorov V.V., Yuzyuk T.N., Zaitsev A.V., Rosenshtraukh L.V. Local cholinergic suppression of pacemaker activity in the rabbit sinoatrial node // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V.32. P.413^24.

100. Wang H., Lu Y., Wang Z. Function of cardiac M3 receptors. // Auton. Autac. Pharmacol. 2007. V. 27. P. 1-11.

101. Wang Z., Shi H., Wang I I. Functional M3 muscarinic receptors in mammalian hearts. // Brit. J. Pharmacol. 2004. V. 142. P. 395-408.

102. West Т. C., Falk G., Cervoni P. Drug alteration of tranamembrane potentials in atrial pacemaker cells. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1956. V. 117. P. 245-252.

103. White C.W., Marcus M.L., Abboud F.M. Distribution of coronary artery flow to the canine right atrium and sinoatrial node. // Circ. Res. 1977. V. 40. P. 342-347.

104. Wickman K., Nemec J., Gendler S.J., Clapham D.E. Abnormal heart rate regulation in GIRK4 knockout mice. //Neuron. 1998. V. 20. P. 103-114.

105. Wiener N, Rosenblueth A. The Mathematical Formulation of the Problem of Conduction of Impulses in a Network of Connected Excitable Elements, Specifically in Cardiac Muscle. // Arch.Inst.Cardiologia de Mexico. 1946. V. 16(3-4). P. 205-65.

106. Winslow R.L., Jongsma H.J. Role of tissue geometry and spatial localization of gap junctions in generation of the pacemaker potential. // J. Physiol. 1995. V. 487. P. 126127.

107. Yatani A., Okabe K., Codina J., Birnbaumer L., Brown A.M. The sino-atrial nodal pacemaker current (If) is directly regulated by G-proteins. // Biophys. J. 1990. V. 57.

108. Zakharov S.I., Harvey R.D. Rebound stimulation of the cAMP-regulated CI- current by acetylcholine in guinea-pig ventricular myocytes. // J. Physiol. 1997. V. 499. P. 105-120.

109. Zhang II, Holden AV, Kodama I, Honjo II, Lei M, Varghese T, Boyett MR: Mathematical models of action potentials in the periphery and center of the rabbit sinoatrial node. // Am J Physiol. 2000. V. 279. P. H397-II421.

110. Zhang H, Holden AV, Noble D, Boyett MR: Analysis of the Chronotropic Effect of Acetylcholine on Sinoatrial Node Cells. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2002 V. 13. P. 465^174.

111. Абрамочкин Д.В., Сухова Г.С. МЗ-холинорецепторы в сердце млекопитающих. // Успехи физиологических наук. 2009. Т. 40(1). С. 16-27.

112. Алиев P.P. Компьютерное моделирование электрической активности сердца. // Успехи физиологических наук. 2010. Т. 41. С. 44-63.

113. Алиев P.P. Концептуальные и детальные модели электрической активности миокарда. / ISBN: 978-3-8465-3943-9. LAMBERT Academic Publishing. 2012.

114. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух J1.B. Исследование влияния ацетилхолина на возбудимость клеток истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. // ДАН. 2005. Т. 402(4). С. 548-550.

115. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух JT.B. Исследование влияния ацетилхолина на ионные токи в одиночных клетках истинных и латентных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. // ДАН. 2004. Т. 397(5). С. 697-700.

116. Алиев P.P., Чайлахян JT.M. Исследование влияния ацетилхолина на внутриклеточный гомеостаз истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. //ДАН. 2005. Т. 402(5). С. 689-692.

117. Розенштраух JT.B., Холопов А.В. и Юшманова А.В. Вагусное торможение -причина образования замкнутых путей проведения возбуждения в пердсериях. // Биофизика. 1970. Т. 15(4). С. 690.

118. Розенштраух Jl.В., Алиев P.P., Белошапко Г.Г., Юшманова A.B. Экспериментальный и теоретический анализ роли локальной невозбудимости холинергической природы в возникновении мерцания и трепетания предсердий. // Кардиология. 2007. Т. 4. С. 4-17.

119. Сюняев P.A., Алиев P.P. Моделирование влияния щелевых контактов на синхронизацию истинных и латентных водителей ритма синусового узла. // Биофизика. 2009. Т. 54(1). С. 77-80.

120. Сюняев P.A., Алиев P.P. Моделирование миграции водителя ритма в синоатриальном узле. // Биофизика. 2010. Т. 55(6). С. 1132-1137.

121. Сюняев P.A., Алиев P.P. Моделирование микроциркуляции возбуждения в синоатриальном узле. // Биофизика. 2012. Т. 57(5). С. 870-875.1. Список публикаций

122. Статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК:

123. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование влияния щелевых контактов на синхронизацию истинных и латентных водителей ритма синусового узла. // Биофизика. 2009. Т. 54(1). С. 77-80.

124. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование миграции водителя ритма в синоатриальном узле. // Биофизика. 2010. Т. 55(6). С. 1132-1137.

125. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulation of 3D electrical activity in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2011. V. 26(6). P. 575-587.

126. Сюняев P.А., Алиев P.P. Моделирование микроциркуляции возбуждения в синоатриальном узле. //Биофизика. 2012. V. 57(5). Р. 870-875.

127. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Action potential propagation and phase dynamics in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2012. V. 27(5). P. 493-506.

128. Тезисы докладов на конференциях:

129. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulations of synchronization of SAN pacemaker cells. // Математическая биология и биоинформатика, доклады. Пущино, 2008. С 37-38.

130. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование синхронизации клеток синоатриального узла млекопитающих. // Труды 51-й научной конференции МФТИ. Долгопрудный, 2008. Ч. III, т. 2, с. 69-72.

131. Сюняев Р.А., Алиев P.P. // Сборник трудов конференции молодых ученых. Биомедицинские технологии, мехатроника и робототехника. СПб: СПбГУ ИТМО, 2009. Вып. 2, с 3-6.

132. Алиев P.P., Сюняев Р.А. Моделирование синхронизации истинных и латентных водителей ритма синоатриального узла. // XVI конференция серии «Математика. Компьютер. Образование». Пущино, 2009. С. 230.

133. Сюняев Р. А., Алиев P.P. Моделирование фазовых волн всиноатриальном узле. Труды 52-й научной конференции // МФТИ. Долгопрудный, 2009. Ч. III, т 2, с 132-135.

134. П.Сюняев P.A., Алиев P.P. Компьютерное моделирование фазовых волн в синоатриальном узле млекопитающих. // XVII конференция серии «Математика. Компьютер. Образование». Пущино, 2010. С. 266.

135. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulations of SAN tissue. // Biological motility from fundamental achievments to nanotechnologies. Puschino, 2010. P. 270-275

136. Сюняев P.A., Алиев P.P. Исследование миграции водителя ритма в синоатриальном узле под действием ацетилхолина методом компьютерного моделирования. // Труды 53-й научной конференции МФТИ. Долгопрудный, 2010. Ч. III, т. 2, с 58-60.

137. Сюняев P.A., Алиев P.P. Трехмерное моделирование электрической активности синоатриального узла сердца млекопитающих. // Труды 54-й конференции МФТИ Долгопрудный, 2011. Ч. III, т.2, с. 126-128.

138. Алиев P.P., Сюняев P.A. Самоорганизация и образование структур в синоатриальном узле. // Материалы семинара «Моделирование физических свойств неупорядоченных систем: самоорганизация, критические и перколяционные явления», Астрахань, 2011. С 59-64.

Информация о работе

Сюняев, Роман Альбертович
кандидата физико-математических наук
Пущино, 2013
ВАК 03.01.02

Диссертация

Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатриальном узле - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы