Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нелинейная синхронизация и ритмогенез в электровозбудимых системах сердца

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Нелинейная синхронизация и ритмогенез в электровозбудимых системах сердца"

5~о

На правах рукописи

Мазуров Михаил Ефимович

НЕЛИНЕЙНАЯ СИНХРОНИЗАЦИЯ ИРИТМОГЕНЕЗ В ЭЛЕКТРОВОЗБУДИМЫХ СИСТЕМАХ СЕРДЦА

Специальность: 03.00.02 - Биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Пущино - 2007

003071771

Работа выполнена на Кафедре высшей математики Института Информационных Технологий Московского Государственного Университета Экономики, Статистики и Информатики

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

Владимир Николаевич Буравцев

доктор физико-математических наук, профессор Галина Юрьевна Ризниченко

доктор физико-математических наук, Константин Борисович Асланиди

Ведущая организация: Московский физико-технический институт

Защита состоится 20 июня 2007 г. в 15 ч 30 мин на заседании Диссертационного совета Д 002 О93 01 при Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН по адресу 142290, г Пущино, Московская обл, ул Институтская 3, ИТЭБ РАН

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу 142290, г Пущино, Московская обл, ул Институтская 3, ИТЭБ РАН

Автореферат разослан _2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002 093 01

кандидат физико-математических наук НФ Ланина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Синхронизация - фундаментальное явление в нелинейных динамических системах За последнее время открыт целый ряд явлений, особенно в биологии, физике, где синхронизация имеет существенное значение Это синхронизация основных систем сердца, ритмогенез в синоатриальном узле сердца, где ансамбли из тысяч и десятков тысяч осцилляторов - пейсмекеров синхронизируют свои парциальные ритмы и работают как единое целое Установлено, что автоволновые процессы можно рассматривать как синхронизированное состояние отдельных точечных элементов активной среды Существует фундаментальная теория синхронизации гармонических систем, однако, основные приложения в биологии связаны с синхронизацией в релаксационных системах Режимы синхронизации в релаксационных системах отличаются значительным разнообразием и спецификой Поэтому необходимо теоретическое исследование возможных типов и конкретных режимов синхронизации релаксационных систем, а также в натурных и вычислительных экспериментах В связи с возросшими возможностями вычислительных методов приобретает актуальность задача моделирования нелинейных динамических систем в биологии, обоснование применимости и эффективности математических моделей Это особенно важно для систем с нелинейным вхождением параметров, в случаях, когда требуется совершенствование существующей модели Математические методы исследования синхронизации в релаксационных системах разработаны в незначительной степени в отличие от методов исследования гармонических систем После работ Арнольда и Колмогорова появились методы исследования фазовой динамики нелинейных динамических систем, основанные на методах отображений Были сделаны некоторые попытки приложения этого метода для синхронизации релаксационных систем Возникла необходимость в разработке эффективного метода исследования синхронизации в релаксационных системах, основанного на методах фазовой динамики

Установление стационарной синхронизации сопровождается переходными процессами, имеющими большое функциональное значение Эти процессы были предсказаны теоретически, они не являются системными переходными процессами в динамической релаксационной системе Эти фазодинамические процессы обусловлены динамикой первого попадания синхронизирующего воздействия в чувствительные зоны релаксационной системы Представляет интерес обнаружение этих процессов в реальных экспериментах, а также исследование их в вычислительном эксперименте

Ритм сердца человека изменяется в пределах от 50 до 150 уд/мин Требуемая полоса синхронизации достигает величины свыше 300% Волокна Пуркинье и желудочка имеют значительную длительность, что препятствует достижению требуемой полосы синхронизации Однако, эти возбудимые ткани обладают замечательным свойством, называемым реституцией Представляет интерес исследование влияния эффекта реституции на динамику синхронизации Особую роль для достижения эффективной работы сердца имеет атриовентрикулярный узел, где обнаружен специфический эффект синхронизации - периодика Венкебаха, актуальным является установление механизмов этого явления

Единый ритм сердца формируется благодаря взаимодействию большого количества пейсмекеров синоатриального узла Имеются различные гипотезы формирования единого ритма гипотеза Винера - Розенблюта о том, что единый ритм задается клеткой с наивысшим ритмом, имеются экспериментальные данные физиологов, что этот ритм формируется на промежуточном уровне, поэтому актуальной является задача получения аналитических оценок для единого ритма сердца с учетом взаимодействия всех клеток синоатриального узла Учет взаимодействия большого количества осцилляторных клеток ставит задачу исследования синхронизации системы многих глобально связанных осцилляторов Важной является задача разработки вычислительных комплексов для исследования взаимодействия больших ансамблей осцилляторов, позволяющих исследовать взаимодействие пейсмекерных клеток, волновые процессы в возбудимых тканях

Цель и задачи исследования.

Целью данной работы являлось создание теории синхронизации нелинейных релаксационных динамических систем, создание теории синхронизации и ригмогенеза нелинейных электровозбудимых систем проводящей системы сердца, создание вычислительных методов анализа систем многих глобально связанных релаксационных осцилляторов-пейсмекеров, обоснование применимости и повышения эффективности нелинейных математических моделей возбудимых тканей

Задачи исследования

1 Разработка теории синхронизации нелинейных релаксационных динамических систем на основе фазовых методов нелинейной динамики и методов диофантовых приближений

2 Исследование новых режимов синхронизации нелинейных релаксационных систем, классификация этих режимов, существенных при синхронизации электровозбудимых систем сердца

3 Исследование нового типа фазодинамических переходных процессов, предшествующих стационарной синхронизации релаксационных динамических систем

4 Исследование аналитическими методами ригмогенеза в синоатриальном узде с учетом взаимного влияния пейсмекерных клеток

5 Исследование синхронизации в возбудимых тканях со свойствами реституции Исследование механизмов синхронизации типа периодики Венкебаха

6 Экспериментальное исследование сложных режимов синхронизации синоатриального узла Экспериментальное исследование переходных процессов в синоатриальном узле сердца при внешней стимуляции и в вычислительном эксперименте на математических моделях

7 Исследование с помощью численного эксперимента синхронизации в системах многих глобально связанных релаксационных осцилляторов, приложения этих исследований для изучения ригмогенеза в многопейсмекерном синоатриальном узле Проверка в вычислительном эксперименте основных положений теории ригмогенеза

8 Обоснование применимости метода "фиксированной переменной" для математического моделирования возбудимых тканей

Научная новизна.

В работе впервые получены следующие результаты

1 Разработан математический метод исследования синхронизации в релаксационных нелинейных динамических системах, основанный на методах фазовой динамики и на диофантовых приближениях Разработан наглядный геометрический способ анализа решения согласно данному методу

2 Обнаружены и классифицированы новые режимы синхронизации релаксационных систем и сценарии перехода к этим режимам

3 Теоретически предсказаны, обнаружены и изучены экспериментально новые виды переходных процессов, сопровождающих установление стационарной синхронизации

4 Аналитически исследован ритмогенез в синоатриальном узле с учетом взаимного влияния пейсмекерных клеток

5 Получены новые результатов по исследованию внешней синхронизации электровозбудимых систем сердца синоатриального узла, атриовешрикулярного узла, волокон Пуркинье и желудочка с учетом реституции в этих тканях

6 В вычислительном эксперименте исследован ритмогенез в многопейсмекерном синоатриальном узле, включающем десятки тысяч пейсмекерных клеток

7 Получено в виде теоремы обоснование математического моделирования возбудимых тканей по методу "фиксированной переменной"

Научно-практическое значение. Результаты, представленные в диссертационной работе, можно рассматривать как вклад в теорию синхронизации нелинейных релаксационных динамических систем, ритмогенеза синоатриального узла сердца, синхронизации электровозбудимых систем сердца, математическую биофизику, синергетику, общую теорию нелинейных динамических систем, математическое моделирование в биологии

Полученные данные и развиваемые методы могут быть использованы

- в исследовании синхронизации электровозбудимых систем сердца, исследовании механизмов возникновения аритмий,

- при исследовании вычислительного оптического картирования возбуждения в синоатриальном и других узлах сердца,

- в исследовании взаимодействия и самоорганизации в системах глобально связанных осцилляторов синоатриального узла сердца и других задачах биологии,

- для эффективной идентификации математических моделей возбудимых тканей,

- в общей теории нелинейной динамики, синергетике для исследования синхронизации нелинейных релаксационных систем

Апробация работы Результаты работы докладывались на семинарах и

научных конференциях, на XIII, XIV Международных конференциях

"Математика Компьютер Образование", XI Международной конференции "Нелинейный мир", на секции «Синергетика» Ученого совета Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, на научном семинаре

Института машиноведения РАН, кафедре биофизики физфака МГУ, I Международном биофизическом съезде и на других семинарах и конференциях

Публикации По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 31 статья в российских журналах и трудах международных и россииских конференций

Структура диссертации. Диссертация состоигг из введения, десяти глав, приложения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, списка публикаций по теме диссертации Работа изложена на 250 страницах, машинописного текста Список цитируемой литературы содержит 310 наименований

Краткое содержание работы

Глава 1. Литературный обзор.

В данной главе изложены имеющиеся в литературе экспериментальные и теоретические результаты исследований синхронизации нелинейных гармонических и релаксационных динамических систем, электровозбудимых систем сердца, результаты исследований формирования единого ритма в синоатриальном узле сердца Изложены основные свойства сшгхронизации в гармонических системах, свойства взаимной синхронизации в системах двух или многих гармонических осцилляторов

Приведены основные математические методы исследования синхронизации в нелинейных динамических системах, описываемых нелинейными дифференциальными и интегральными уравнениями, дискретными

отображениями Изложены имеющиеся сведения о математических моделях возбудимых тканей сердца, в том числе о моделях, позволяющих получить осцилляторные режимы Приведены данные о математическом обосновании используемых моделей возбудимых тканей и методах получения таких моде тс й Изложены имеющиеся литературные данные о синхронизации электровозбудимых систем сердца синоатриального узла, атриоветрикулярного узла, волокон Пуркинье и желудочка Изложены данные о специфических режимах синхронизации типа Венкебаха, синхронизации в возбудимых тканях с реституцией Изложены имеющиеся теоретические и экспериментальные данные о формировании единого ритма синоатриального узла сердца Приведены имеющиеся сведения об исследовании связей в клетках возбудимых тканей сердца Изложены основные теоретические и экспериментальные данные о гипотезах ритмогенеза в синоатриальном узле и их обоснование

Глава 2. Основные свойства и типы синхронизации нелинейных динамических систем.

Основные типы синхронизации и их свойства. Основная задача синхронизации.

Из обзора существующих работ по синхронизации можно сделать основной вывод синхронизация возможна исключительно в активных возбудимых средах Объекты синхронизации могут быть локальными или точечными, распределенными, но в любом случае это будут активные среды Первое основное фундаментальное свойство синхронизации Свойство 1 Синхронизация возможна только в активных средах, локальных или распределенных

Обзор существующих видов синхронизации позволяет выделить следующие основные типы 1) Временная синхронизация периодической гармонической активности локальных (точечных) объектов 2) Временная синхронизация релаксационных локальных (точечных) объектов 3) Пространственная (или структурная) синхронизация пространственно-временных движений 4) Синхронизация одним пространственно-временным движением других пространственно-временных движений 5) Синхронизация при наличии информационного канала связи 6) Синхронизация в хаотических динамических системах 7) Другие типы синхронизации

Рассмотрим указанные типы синхронизации (рис 1)

Определение 1 Временной синхронизацией будем называть явление в активной среде и состоящее в том, что несколько объектов (элементов) активной среды, совершающих при отсутствии взаимодействия гармонические колебательные движения с различными частотами, при наложении слабых связей начинают совершать колебательные движения с одинаковыми, кратными или находящимися в рациональных отношениях частотами, причем, устанавливаются определенные фазовые отношения между колебаниями

ВРЕМЕННАЯ гармонических систем

ВРЕМЕННЙЯ рвлаксоционнт систем

ПРОстрдцст&Енная

/\рос/пранстёимо-/ре1Ю1мьи йЙшпнии

синхронизация ПРострдисгшт-вРЕмЕнная

пржярочст^нио-йреиеишг Ошыши

ИНФОРМЙЦНОШЙЯ пюбып гпипиб

Рис 1

Классификация типов синхронизации

В СИСТЕМАХ С ХЯОТНЧЕС-ной ДШМИКОИ

ДРУГИЕ ТИПЫ

Свойство 2 Синхронизация реализуется при «слабой» связи между объектами Определение 2 Слабой связью называем такую связь, при наложении которой качественные характеристики порождающей системы не изменяются

Синхронизация релаксационных систем имеет ряд принципиальных особенностей Это прежде всего наличие у релаксационных систем особых чувствительных зон Другая принципиальная особенность релаксационных систем

заключается в том, что определенный тип т/п синхронизации (например, 1/1) может достигаться множеством способов, т е возможно множество сценариев для достижения одного и того же типа синхронизации Это позволяет выделить

синхронизацию релаксационных колебаний в отдельный тип Для исследования временной синхронизации гармонических систем используются системы нелинейных дифференциальных уравнений в виде [8,26,28]

йх

— = Г(х) + 6ф(х,0(О), (I)

ш

где Х = (*,, ,*„), i = {fi, ,/„), ф = (<Ри ,(рп), Е = ,Еп)

- малый параметр, Р(/) = (Д, , Д,) - внешний синхронизирующий сигнал

Для исследования синхронизации в релаксационных системах испотьзуются нелинейные дифференциальные уравнения с малым параметром при старших производных [8,12,28]

где

ш

¿у

л

Фазовое пространство

(2)

= ё(х,у)

.я).

(п = к + 1) системы (2)

естественно

распадается в прямую сумму к-мерного подпространства ХК и / — мерного

подпространства У1 В каждой точке (х,у) фазового пространства система (2) определяет вектор фазовой скорости Для фазовой картины (2) характерно наличие «быстрых» и «медленных» движений Может случиться, что в результате чередования медленных и быстрых движений возникнет замкнутая траектория Тогда соответствующее ей периодическое решение (2) представляет релаксационное колебание Фаза релаксационного колебания свободна и допускает управление слабыми воздействиями, что может привести к синхронизации

Свойство 3 Установление стационарного режима синхронизации сопровождается в релаксационной системе специфическим переходным фазодинамическим переходным процессом

Определение 3 Пространственной синхронизацией будем называть явление, происходящее в активной среде и состоящее в том, что элементы активной среды, совершающие при отсутствии взаимодействия некоторые движения, при наличии слабых связен с некоторым образом расположенными элементами среды, начинают совершать движения, определяемые распотожением элементов среды

Такую синхронизацию будем также называть структурной, поскольку она определяется месторасположением элементов среды Математическое описание пространственной синхронизации пространственно-временных процессов в возбудимых средах может быть представлено нелинейными дифференциальными уравнениями

дЕ

- Р, (Е) + Ц&Е, + /(*, у, г), (/ = 1, ,п),

от

где Е = (Еу, , Еп ) - переменные состояния, Е1 - нелинейные функции от Е ,

А _ д2Е, д2Е, д1Е1 ,

и, - коэффициент диффузии, = , Н--5- Н--у, / (Л, у, 2) -

дх ду д2

синхронизирующая структура Установлена синхронизация одними

пространственно-временными движениями других пространственно-временных движений

Определение 4 Синхронизацией двух пространственно-временных движений назовем явление, состоящее в том, что объекты (элементы активной среды), совершающие при отсутствии взаимодействия некоторые движения в пространстве и времени при наличии слабой связи с другими объектами, совершающими пространственно временные движения, начинают совершать согласованные друг с другом движения Математическое описание процессов в пространственной временной синхронизации, протекающих в возбудимых тканях, может быть представлено следующим образом дЕ

—Е) + ЦАЕ1+/,(х,у,2,0, (/ = 1, ,п), д(

где £{х,у, Г,/) - внешнее воздействие

Определение 5 Информационной синхронизацией будем назвать синхронизацию любого типа при условии, что один га каналов слабой связи реализуется за счет передачи информации с последующим преобразованием ее в материальную слабую связь

За последнее время значительное развитие получили исследования, связанные с синхронизациеи в системах с хаотической динамикой Синхронизация в таких системах имеет ряд принципиальных особенностей Специфические особенности синхронизации систем с хаотической динамикой позволяют рассматривать это явление как отдельный тип синхронизации В настоящее время появляется все большее количество типов синхронизации, которые не укладываются в рамки перечисленных типов синхронизации. Поэтому они выделены как другие возможные типы синхронизации

Основная задача синхронизации - определение типов (ассортимента) режимов синхронизации, сценариев перехода к этим режимам, амплитудно-частотных характеристик, устойчивости синхронизации Дадим определение

Определение 6 Основной задачей синхронизации гармонических и релаксационных колебаний назовем нахождение устойчивых решений кратных периоду синхронизирующего сигнала (или находящихся с ним в рациональных отношениях) и соотношении, связывающих амплитуду выходного сигнала А , входного сигнала В и частоту (или период) синхронного решения 17(со,А, В) = О В случае распределенных систем основной задачей

синхронизации назовем нахождение пространственно-временных соотношений между параметрами синхронизируемых пространственно-временных движений,

приводящих к у станов леиию синхронных движений В случае структурной синхронизации основной задачей синхронизации назовем нахождение соотношения между параметрами структуры и пространственно-временных движений, приводящих к установлению синхронизма

Глава 3. Математические модели нелинейных динамических систем и возбудимых тканей, их идентификация.

Линейные динамические системы, их идентификация. Выбор эффективной структуры математической модели. Обоснование метода фиксированной переменной для идентификации нелинейных систем с нелинейным вхождением параметров.

Линейные системы допускают точную идентификацию по одному эксперименту Для этого достаточно подать на вход сигнал в виде единичного скачка сг(/),где сг(/) = 1 при t 0 и a(t) = О при t < U или в виде О -функции Пусть отклики на ст(/) и <5 (/) равны Q(t) и G{l) соответственно Тогда

t ' / ХО = ¡Q(t - T)x(r)dr, y(t) = ¡G(t - T)x(T)dr

о 0

На практике для идентификации линейных систем используют достаточно короткие импульсы, являющиеся аппроксимацией S - функции В качестве такого импульса можно использовать короткий сигнал произвольной формы, например, шумовой сигнал При этом отклик не зависит от формы сигнала, а зависит лишь от площади импульса Сам же интеграл Вольтерра допускает обобщение до интегрального оператора Лебега-Стилтьеса [25] t

y(t) = \G(t-r)d<$>,

о

где Ф - знаконеопределенная мера (или заряд), определяемая входным сигналом

Используя интеграл Лебега-Стилтьеса можно в общем случае ответить на вопрос, каким образом определять вид ядра G(t), т е идентифицировать линейную систему

Пусть у = Lx - математическая модель системы Пусть найден оператор

у = S,(X , а), позволяющий аппроксимировать оператор L Иными словами,

подобрана некоторая приближенная структура оператора L Обычно такой выбор остается в тени, основные проблемы связывают с нахождением параметра Я Для нахождения параметров разработаны различные математические процедуры, а для оценки структуры уделяется меньше внимания Важнейшее требование к структуре - возможность улучшения точности приближения при усложнении

структуры оператора S,(Х, д) Универсальных методов совершенствования

структуры математической модели нет, возможность создания таких структур определяется индивидуальными свойствами системы Предложен метод создания

эффективной структуры математической модели для моделирования электрических свойств биологических мембран [6,11,20,21,23,27] В случае линейного вхождения

неизвестного параметра Я в оператор Б/(X , а) , определение Я не вызывает

принципиальных трудностей Пусть математическая модель задана системой нелинейных дифференциальных уравнений, однако неизвестные параметры входят линейно

ИХ ы

^Ха/адСО, (0,0.

си

где Х1 (0 (/ = 1, , И) - набор динамических переменных изучаемого

явления, - матрица неизвестных параметров, /^(^(7), , , ((),() -

произвольные функции, удовлетворяющие условию Липшица Задача идентификации исходной нелинейной модели в рамках критерия минимума квадратичной невязки получает аналитическое решение

В настоящее время не существует общих методов идентификации нелинейных систем при нелинейном вхождении параметров Рассматривается обоснование метода идентификации, впервые предложенного без обоснования в работе Ходжкина-Хаксли и оказавшегося достаточно эффективным [6,11,21,29] Пусть задан оператор

у = Ьх, (3)

где X е , у е Су, Т\ а Ех, Су С Еу , Ех, Су - подмножества в

банаховых пространствах Ех,Еу Пусть задана некоторая информация о свойствах операторов (3) в виде оператора I М —> Су , М С- Ех, те Ь = Ъеву

Пусть определены некоторые представления оператора Ь, именно 8,(х,а/) Рх Су , а, = (а1, ,аг) - вектор параметров, Я, 6 {/1} СГ Еа , т е задано соотношение

у = 8,(х,а/)

Требуется подобрать структуру оператора Бу и вектор Я[ таким образом, чтобы при увеличении I \/х £ Ех | —> 1-. В качестве критерия

близости в/ И Ь можно использовать, например,

т£||8(8,а,)-14*|| (4)

g&W

В математической теории систем соотношение (3) называют математической

моделью системы, нахождение оператора L - ее идентификацией Дадим строгую формулировку задачи идентификации

Определение Пусть даны множества Fx CZ Ех, Gy С. Еу в банаховых пространствах Ех, Еу, оператор L ' Fх —> Gу, отображение I К4 —> Gу, вообще говоря, многозначное Любой оператор S/ Fx —> Gy, будем называть

идентификацией математической модели или восстановлением оператора L по информации I В качестве критериев близости операторов S, и L при

идентификации S/ можно использовать различные критерии, например (4), где в

виде входных функций g G M используется некоторый конечный набор функций

Отметим сложность задачи, связанную с тем, что погрешность должна быть для

любых X 6 M, а восстановление оператора S происходит по некоторой

конечной информации I

Эффективный метод идентификации нелинейных систем был предложен в работе Ходжкина - Хаксли Математическая модель (3) была реализована в виде системы нелинейных дифференциальных уравнений, связывающих выходную величину у и входную X

dx

y = al- + a2(x-xl )<з,4 +а2(х- х2 )(р\<р3 +а3(х-х3) dt

^ + а1(х)<р1=Д(х), / = 1,2,3 dt

где Cly -г £73 , JCj -т-Х3 - параметры, CCi (je), Д (х) - неизвестные функции

В качестве испытательных функций использовались множество функций вида gi (0 = Д<7(0 (/ = 1,. п) (<т(0 = 1 при t > 0, <т(0 = 0 при

t < 0 ), которые получили название «фиксированных переменных» Получение «фиксированных переменных» достигалось с помощью использования отрицательной обратной связи в системе Основные проблемы при идентификации математической модели это прежде всего требования к приближенным операторам

S, (X , Э), при которых возможна сходимость к точному оператору L при

увеличении числа испытательных функций и точности их задания Существенным

требованием является установление сходимости при любых X € Fx Информация

I о свойствах оператора L : Fx —> Gy задана лишь для конечного числа

функций g 6 Fx и откликов h на эти функции, по которым и строится близкий к

I/ оператор 8/, поэтому точность идентификации для любых X £ не очевидна

В работе [6,11,29] показана возможность эффективной идентификации, если операторы вполне непрерывные Сформулируем требования к

операторам »У/, множествам Ех,Су, имеющейся информации I, при которых процесс идентификации, согласно определению 1, будет сходящимся Обозначим через / размерность вектора параметров В/ = (¿^, . П - число

испытаний Имеет место теорема

Теорема Пусть {8;(х,а;)} Рх^Су, а, е С Еа

последовательность вполне непрерывных операторов, Ех С Ех , а Еу -

компактные множества функций в банаховом пространстве Ех,Еу Пусть

множество функций ^ ^ Ех) {к = 1, ,,П, П~>1 образует Еп - сеть в

Ех, выполняются соотношения ЦЬ^ —< 3

Если Чд>0310 \/1>10^\\Ък-8,&к,а,)\\<3, и ||8(х,а,)|| непрерывно зависит от а,, то {вДх.а,^ —» Ь, {а,} —> Я С {./4} С Еа и

оператор - вполне непрерывный

Из теоремы следует, что для эффективной идентификации математической модели по методу «фиксированной переменной» следует использовать вполне непрерывные операторы и жестко ограниченные множества входных и выходных функций Теорема ставит задачу построения такой структуры приближенных

операторов 8/(х,Эу), которая позволяла бы последовательно увеличивать

точность их восстановления Если в качестве оператора системы используются

системы дифференциальных уравнений, то при восстановлении 8/(х,Я;) можно

применять последовательное увеличение числа дифференциальных уравнений с учетом специфики задачи Из теоремы следует возможность применения различных по форме «фиксированных переменных» Разработанные по методу «фиксированной переменной» математические модели допускают эффективную проверку их адекватности и точности компьютерными расчетами

Глава 4. Методы фазовой динамики для исследования синхронизации релаксационных систем.

Уравнения фазовой динамики нелинейных динамических систем. Отображение окружности. Исследование синхронизации релаксационных систем с помощью метода, основанного на диофантовых приближениях. Пороговая чувствительность. Аналитические оценки пороговой чувствительности для интегральных и дифференциальных уравнений

11

динамических систем.

Пусть П - мерная автономная динамическая система описывается системой дифференциальных уравнений

кх

т

Считаем, что уравнение имеет устойчивое периодическое решение

с периодом Т0 В П - мерном фазовом пространстве этому

решению соответствует устойчивая замкнутая траектория Пусть фаза - координата по фазовой траектории, монотонно возрастающая по направлению движения

й(р

Считаем, что фаза (р изменяется равномерно по времени, т е -= й)0, где

2ж

О)0 =- - частота автоколебаний Рассмотрим воздействие внешней силы, будем

описывать его уравнением ¿Х

ш

где g - периодическая функция, характеризующая внешнее воздействие, причем

§(х,/) = + 7') и период Т в общем случае не равен Т0, В - малый параметр

Используем разложение оператора в виде

Ь(х0 + Ах) = Ьх0 + В(х0 )Ах + 0( Ах),

где В - производная Фреше оператора Ь В первом приближении на предельном цикле

Ш к=1 охк

Поскольку точки на предельном цикле однозначно связаны с фазой (р, можно получить замкнутое уравнение, содержащее только фазу

О

ш

Отметим, что (¡2 есть 2/Т - периодическая функция по (р , Т - периодическая функция I Функция О содержит как быстро осциллирующие члены по сравнению с величиной 1/е, так и медленно меняющиеся, удовлетворяющие условию кй)0 +1СО ~ 0 Быстро осциллирующие члены приводят к отклонению фазы порядка 0(Е), а медленно меняющиеся, удовлетворяющие условию к = — /, могут

привести к большим отклонениям и поэтому важны для оценки динамики Суммируя по членам, для которых к = —/ , получим усредненную силу С/((р — (0()

Введем также расстройку частот V = О) — СО0, тогда dt

где Ц/ = (p — G)t Полученное уравнение описывает и более общий случай, когда условие резонанса между частотой внешнего воздействия СО и автономной частотой

т

й)0 имеет вид СО « — СО0, где тип - целые числа, не имеющие общего П

делитетя Если рассматривать значения I// в моменты времени t — + "2.ЛП, то определяется гладкое инвертируемое отображение окружности

9>n+l=Vn+e>0T + GF(Pn)

Если определить число вращения р = \ш\((рн — (ß(i)¡2.7111, то область

П—»00

синхронизации, соответствующую числу вращения pjq, можно найти из неравенства

£ Т р е л --р <--<—р

« min m /-. max'

2л Т0 q 2тс

где F{<p) = аке'кр, 1<\(р) = ]Г ah/w , т с F(<ü>) состой из

гармоник 0,±q,±2q, исходной 2Л* - периодической функции Функция получена из

F

эффективным усреднением, ее амплитуда уменьшается пропорционально 1/q , поэтому и области синхронизации уменьшаются при увеличении q

Метод отображений, частным случаем которого является отображение окружности, может быть использован для исследования синхронизации Он позволяет дать оценку полосы синхронизации, т е решать одну из основных задач синхронизации Для решения основной задачи синхронизации в методе отображений требуется 1) выполнить итерации и найти стационарные и устойчивые точки отображения, 2) оценить минимальную и максимальную границы полосы синхронизации Аналитически обе эти задачи чрезвычайно сложны, хотя для численного решения нахождение итераций не вызывает затруднений Решение второй задачи сложно как аналитически, так и численно В данной работе предложен конструктивный метод решения задачи синхронизации релаксационных колебаний [4,5,16] Он позволяет эффективно оценить полосу синхронизации благодаря испотьзованию пороговой чувствительности к синхронизирующему сигналу В экспериментальных исследованиях ее называют

возбудимостью в фазу относительной рефрактерности Дадим определение пороговой чувствительности

Определение Пусть задана непрерывная монотонно убывающая функция

g(t ) te [О, Т0 ] Пусть задана непрерывная монотонно возрастающая

функция (pit) t G ['i, ] T0 ] - синхронщирутощий сигнал Генерация

внеочередного импульса через интервал времени 7] после предыдущего

Происходит при условии <р(Ту ) > g (Л )

Введение пороговой чувствительности позволяет оценить полосу синхронизации в эксперименте и при численном моделировании Для определения граничных значении периода полосы синхронизации, например, минимальной границы, следует уменьшать период (или увеличивать частоту) внешнего

воздействия T¡ il — 1, , ri), при котором достигается синхронизация и за минимальное выбрать наименьшее из полученных значений, т е

^rpm.n =min„(7¡, ,Г„)

Предложен аналитический метод оценки пороговой чувствительности Пусть уравнение синхронизируемого осциллятора

y = Ly + A<p,

где Acpif) - синхронизирующее воздействие, \ç>\ — 1, А - амплитуда Если <SC , то отклик Ду на приращение

by(t) = B(y0)by + A(p,

где В(Уо) - производная Фреше оператора L Пусть пороговая зависимость

определена fit), тогда для возбуждения внеочередного отклика необходимо выполнение условия

{i-B(y0{t))ylA<pit)\^>m

Из предыдущего соотношения получим

A>f(t)/{<pit){l-B(yüit))Y%h

П> стъ осциллятор Ван дер Поля задан интегральным уравнением [8,27] /

y = \G{t-r)Fiy{r))dT + (pit),

о

где G(t ) = -e~at sill coxt, F (y) = aty- a3y3, а,о\,ах,аъ - параметры

Уравнение получено из дифференциального уравнения Ван дер Поля и соответствует нулевым начальным условиям Для пороговой чувствительности получена оценка

а > ДО/-уЖОЖ',)

Найдена оценка пороговой чувствительности для динамических систем, описываемых нелинейными дифференциальными уравнениями

£=г00+ф<0,

т

где х = (л„ ,Х„), ,/„); ф = (й» ><?») Пусть х0 -

решение невозмущенной системы Если ||(з|| <?С , то отклик на ф можно найти из системы линейных уравнений

с/Ах . А ... — = Я(х0)Дх + Лф(0

или —- = ры {()у, + А<рк (О, (Л = 1, , и) Л ы

В этом случае решение неоднородной системы уравнений выглядит следующим образом

п Г< п цг Л

'=1 1о ИЧГ) Л

где WJ|(т) - алгебраическое дополнение элемента вронскиана ,

- фундаментальные решения уравнения, С, - постоянные коэффициенты,

определяемые начальными условиями Решение уравнения при нулевых начальных условиях можно представить в виде

= ¡к&,т)А<р(?)х(т)(1т,

т е в виде интегрального оператора типа Вольтерра с ядром /('(7, т) Это ядро имеет вид

7''

Щг)

В результате получим для пороговой амплитуды возбуждения соотношение

Ант/к^ш))

Возможны два способа математических описаний синхронизации

а» ! I I I | |

б —I—I—I—I—I—I—I—I—I-

ТЧ ! I *

б I I .1 о !_^__I_1 1_к_1_и_I_

А «

Рис 2 Иллюстрация возникновения стационарной синхронизации релаксационного осциллятора и переходных процессов, предшествующих синхронизации

Пусть релаксационный генератор, форма колебаний которого с периодом

Т0 = а2 показана на рис 2, а, синхронизируется последовательностью коротких

импульсов с периодом СС1=Т, показанных на рис 2, б, СС0 =Т0 — начальный

сдвиг колебаний Высокая чувствительность к внешнему воздействию имеет место в интервале времени перед окончанием импульса

Если синхронизирующий импульс попадает в зону высокой чувствительности, то возникает внеочередной импульс Зоны высокой чувствительности схематически показаны на рис 2, в До пунктирной линии АА развивается переходный процесс Из рис 2, б видим, что условие попадания импульса синхронизации в чувствительную зону (или условие первой синхронизации) можно найти как минимальное решение диофантова неравенства

< (аг,^ - а2п2 + а0) После первой синхронизации начальные фазы синхронизирующего и синхронизируемого колебаний жестко связаны, их периоды ССХ, СС2 должны

удовлетворять соотношению —£1 < (<3^7] —(Х^Г^)

Рассмотрим второй способ Если синхронизация производится импульсами произвольной формы (р{<Х) (ОС ■— время), а чувствительность к синхронизации изменяется по закону /(ос), то процессы синхронизации могут быть описаны функциональными неравенствами [4,5]

(Код^Дад), я, =1,2,.,

^(ог,*) </(«,£), * = 1,2, ,л-1, (5)

где <р{рс), /{(Х) —периодические функции с периодом ОС1, СС2 (без ограничения общности можно сказать, что СС2—\) В дальнейшем в качестве (р{(Х) будем рассматривать периодическую функцию

\у, а = ал,

а ф а^

Второе неравенство в (5) служит для фильтрации минимальных значений

T\, fl2, при которых происходит устойчивая синхронизация В качестве f(ct) будем использовать два вида периодических функций с периодом 1, монотонных и непрерывных на интервале периода В качестве функций первого типа f\{pc) возьмем непрерывные функции, монотонно убывающие на интервале периода Считаем, чтозадана на интервале СС G (—1,0], причем

lim /Ла) = 1, /i(0) = 0 В качестве функции второго типа /2(с?)

а->-1+0

будем рассматривать функции монотонно возрастающие, непрерывные, заданные на интервале СС е [0,1) , причем

hm/2(ö0 = l, /2(0) = 0

а->1-0

Рассмотрим неравенства

Г-е<а,и,-и2^0, (6)

[ 0 < ахп2 -пг < в (7)

Показано, что решение функционального неравенства

(p(aft)>/¿ам) (8)

сводятся к диофантову неравенству (6), а решение функционального неравенства

(р{щпх)> f2{axn{) (9)

сводится к решению диофантова неравенства (7)

Отметим, что при исследовании диофантовых неравенств в теории чисел

обычно интересуются поведением их решения при различных Щ, п2 ® задачах синхронизации существенно поведение решений диофантовых неравенств при непрерывном изменении параметров ССХ, СС2, £\ при различных, но фиксированных значениях ГЦ, П2 Эти специфические условия требуют специфических методов исследования решения неравенств В работе предложен такой геометрический метод

Пусть А, А' — множества решений диофантовых неравенств (6), (7)

В, В' — множества решении функциональных неравенств (8), (9) Докажем эквивалентность множеств А И В, А' И В', те А = В и А' = В'

Теорема 1 1 Пусть (р{_ОС) -— периодическая функция с периодом ОСх, f^ipt) — периодическая функция с периодом 1, монотонно убывающая,

непрерывная в интервале [—1,0], причем f\{pc) — 1, fx (0) = 0 Тогда множество решений функциональных неравенств (8) эквивалентно множеству решений диофантовых неравенств (6), если = 1 (у), где /j 1 функция,

обратная к f[

2 Пусть (р{рс) —периодическая функция с периодом СС,, f2{Ci) —периодическая функция с периодом 1, монотонно возрастающая, непрерывная на интервале [ОД], причем f2{(X) — 1,/^(0) = 0 Тогда множество решений (9)

эквивалентно множеству решений диофанговых неравенств (7), если £z = f2 ' (.У), где f2^ функция, обратная к f2

Теорема 2 Пусть (р{рс), fy(C(), периодические функции,

описанные в теореме 1 Тогда множество решении диофанговых неравенств

~пг\<е

эквивалешно множеству решений системы функциональных неравенств

(р{ахг\) >/(«,«,), 0 = 1,2)

Рис 3

Геометрическая картина решения диофангова неравенства, а) строгого неравенства, б) системы неравенств, описывающих синхронизацию

Значение рассматриваемых теорем заключается в том, что неравенства (8), (9) допускают удобный геометрический метод решения с помощью специальных диаграмм Разработанный метод позволяет получить множества решений функциональных неравенств (8), (9), а, следовательно, и диофанговых неравенств

(6), (7) в широком диапазоне изменения переменных <Хх, £х, £2, П\, Щ > а им6™0 при шобых и,,и2е{лУ}, любых ах е [0,со) и £х-,б2 е [0,1] Множество решений диофантовых неравенств (6) будем строить в пространстве параметров (Х\,у (СС^ е [0,со), у е [0,1]) при фиксированных значениях

Щ,П2 & {//}, считая эти параметры переменными величинами При этом полоса

{0<«Г] <00, 0 < у < 1} с помощью некоторого множества линий будет

разбита на области, вообще говоря, пересекающиеся, каждая го которых является геометрическим образом решений диофантовых неравенств (6), соответствующих

определенным значениям Пу, п2 Зададим функцию (0Су) в интервале

[-1, 0] в виде = |ог,|, значения СХ1 вначале будем задавать в интервале

[0,1] На рис 3, а показаны области существования решений функциональных неравенств (8) и, соответственно, диофантовых неравенств (6) в диапазоне 0<££[<сои0<у<1 Полученные диаграммы позволяют изучать решения

(6), эквивалентные решениям (8), в широком диапазоне изменения величины £1 В теории колебаний фундаментальное значение имеет система функциональных неравенств (5) Она эквивалентна диофантову неравенству (6) при условии рассмотрения его минимальных решений

Геометрическая картина множества минимальных решений (б) для

О < ОТ, < 2, 0 < Е < 1 на рис 3, б Она построена на основе геометрической картины рис 3, а путем соответствующего ограничения областей возможных решений для конкретных значений Щ,П2 В теории колебаний геометрическая картина используется для нахождения областей синхронизации релаксационных автоколебательных систем [4,5]

Рассмотрим неоднородное диофантово неравенство Чебышева

\а-1п1-п2+а0\<е, ог0е(-1,1)

Вместо него можно рассматривать более общую систему {-£ п2 + £0< О (10)

{ 0 < щпу ~п2+а0<£ (Н)

Рассмотрим также функциональные неравенства

/(аг,и,+а0), (12)

>/г (аЛ + ао )> (13)

где (р,/\,/2 — те же функции, что и в неравенствах (7), (8) Относительно связи неоднородного диофантова неравенства (10) и функционального неравенства (12)

справедлива георема, аналогичная теореме 2 [4,5].

Теорема 3, Пусть ^(«1),/1(сГ1),/2(а1) — периодические функции, как в теореме 1 Тогда множество решений неоднородного диофкнтова неравенства (10) эквивалентно множеству решений системы функциональных неравенств {(2),

причем параметры Е^, £"3 и у по-прежнему связаны соотношениями как к теореме 1.

Рис 4. Геометрическая картина решений неравенства Чебышева, описывающая переходные процессы перед установлением стационарной синхронизации.

Второй алгоритм нахождения решения систем дно фантовых неравенств реализует это решение как решение системы линейных неравенств с последующим шадот множества совместных решений. Находится множество решений диофантов ых неравенств

-е<Т1п1-Т2п2+оТ<0 (14)

в пространстве параметров Т0, Тх ¡Т2, Щ, Щ Это условие первой синхронизации релаксационного автогенератора Оно эквивалентно функциональному неравенству 1]с > Ыд п (д (Тх + 7д /«,)), где идп — динамически;! порог возбуждения,

периодическая функция с периодом Т2 Области решений неравенств можно представить в пространстве переменных Г^, 7] Эти области удовлетворяют неравенствам

-Т^ +п2-е <Т0 с-Т^и, +п2, О <Т0 <\-е, Е~ид\{ис)

Геометрически множества решений представляют собой полосы с утлом наклона (р ~ arctg(Jl2 /п{), ограниченные прямыми Т0 = ~Т\Щ + П2 сверху и

Т0 = +П2 — £ снизу Ширина полосы по оси 7] равна £ — М()\{ис)

Геометрическая картина множества решений приведена на рис 4, а—г для £=05,03,02,0 1 соответственно

Глава 5. Взаимная синхронизация релаксационных динамических систем. Получение уравнений фазовой динамики связанных осцилляторов. Метод фазовой динамики для исследования взаимодействия двух осцилляторов.

Аналитически исследовалась лишь взаимная синхронизация пары гармонических осцилляторов Рассмотрим два связанных осциллятора Ван дер Поля с тремя различными видами связи емкостной, резистивной и индуктивной В общем случае для изучения двух взаимно связанных осцилляторов Ван дер Поля можно испотьзовать систему уравнений (15)

2

-(х^,)Х| +®| х\ ~ (*2 _х\) + Р\(х2 + У\(х2

2 ^^ х2 ~/и2^2^х\,х2^х2 +с02х2 ~ а2^х1 ~ х2^ + +

где Р] , Х2 ), Р2 (-^1 ^ ) - функции, характеризующие нелинейные свойства

усилителей, й\, С02, ССу, Д, СС2, /?2, /2 - постоянные Для

определенности считаем, что

(дг,,х2) = аг > ^2{ху,х2) = 6, +~х2 >

где а1,а2,а3,Ь1,Ь2,Ь3 - постоянные

Полиномы , Р2 могут иметь и более высокий порядок Увеличение

постоянных С11, Ь\ позволяет увеличивать релаксационность осцилляторов Было проведено исследование системы (14) аналитическими методами и в

вычислительном эксперименте Была изучена связь двух связанных осцилляторов Ван дер Поля резистивная, емкостная и индуктивная В приложениях, особенно в биологии, важен случай резистивной связи, т е связи по первой производной Была поставлена задача изучения формирования единого ритма пары связанных осцилляторов Ван дер Поля при различных видах связи и варьировании силы связи и парциальных частот осцилляторов Также была поставлена задача выяснения влияния релаксационности системы на формирование единого ритма Все исследования проводились в среде МАТ1АВ7 Установлено, что в случае резистивной связи единый ритм устанавливается на промежуточном уровне между частотами обоих осцилляторов При емкостной и индуктивной связи единый ритм может устанавливаться выше наивысшего и ниже наинизшего При увеличении релаксационности осцилляторов в случае резистивной связи единый ритм устанавливается на промежуточном уровне ближе к высокочастотному

Рассмотрим две нелинейные автоколебатетьные системы в общем случае с различными амплитудами, частотами и фазами колебаний Эти системы взаимодействуют с различной степенью интенсивности Для описания взаимодействия используем уравнения

с/х, dt dx~,

= f1(x1) + er1(x1,x2) = f2(x2) + sr2(x„x2)

(16)

где

>X2n)

переменные состояния,

dt

(fll> 'fin)' >fln)' Г1~(Ги> >Г1п)> Г2~(Г21

функции, описывающие взаимодействие В первом приближении мы можем написать уравнения для фаз связанных систем аналогично уравнению (16)

f,

)-

dt

ikdx[l)

/>№V2>),

или

o?l+£Ql(ç>l,ç2X

d(Pi dt d(p2 dt

Для разности фаз у/

= o>2+eQ2((p2,(pl)

П<Р\ — ГП(р2 двух осцилляторов мы получаем

ш

где V = та2 - па>1, = Щх (<//) - тд2 (-у/) Последнее уравнение

имеет точно такой же вид, как и уравнение в главе 4

Для исследования взаимной синхронизации релаксационных осцилляторов был использован метод диофантовых приближений, описанный в главе 4 Два связанных релаксационных осциллятора, генерирующих импульсные сигналы, могут быть описаны соотношениями [4,5,18,19]

(~е2 < г\Тх - п2Т2 < О [ 0 < пхТх - п2Т2 < ех

Из этих соотношений видно, что если выполняется условие 7^—7] < £2 > т0

первый, более высокочастотный осциллятор, синхронизирует второй Если

Т2-Тх>£2 и Т1—Т2<е1, то второй, менее высокочастотный релаксатор,

синхронизирует первый, более высокочастотный Исследована синхронизация цепочки релаксаторов, описываемая системой диофантовых неравенств

<пкТк-пк+1Тм <0 1 Ъ<ЩТк-пшТш<ек

Показано, что в рассматриваемой цепочке релаксаторов при недостаточно сильной связи между элементами возможно образование отдельных кластеров со своими собственными ритмами Образование таких кластеров набтюдалось и в натурных экспериментах

Глава 6. Синхронизация релаксационных систем.

Релаксационные системы, определение синхронизации в релаксационных системах. Новые режимы синхронизации в релаксационных системах, их классификация.

Синхронизация релаксационных автоколебательных систем имеет ряд общих свойств, но одновременно и ряд фундаментальных отличий от синхронизации гармонических автоколебаний [14-17,22,31] Общим свойством является

существование режимов синхронизации типа тп/п В основе отличий лежит различие в механизмах генерации релаксационных колебаний

Если давать наглядную физическую интерпретацию синхронизации в релаксационной системе, то можно сказать, что она определяется благодаря ускоренному или замедленному переходу одних типов движений в области других типов движения, как показано на рис 5 Возможны следующие варианты I) Переход из области медленных движений в область быстрых благодаря действию внешнего синхронизирующего сигнала 2) Аналогично переход из области быстрых движений в область медленных движений 3) Комбинированные возможности ускоренного или замедленного перехода из одной обтасти движений в другую, приводящие к синхронизации Количество сценариев синхронизации при

заданном отношении тя/и будет очевидно пропорционально количеству областей быстрых и медленных движений Число этих областей четно

Рис 5 Иллюстрация ускоренных или замедленных переходов медленных движений в быстрые на фазовом портрете осциллятора

Фазовая траектория динамической релаксационной системы второго порядка показана на рис 5 Фазовый цикл имеет две траектории медленных и быстрых движений Обозначения фаз М1, М2 - медленные движения, Б1, Б2 - быстрые движения,

стрелками и обозначены переходы с ускорением и замедлением фазы,

например, М1 Б1 - ускоренный переход от медленного движения к быстрому Для различных сценариев синхронизации характерны различные начальные фазы

1Н в стационарном режиме Например, при синхронизации типа

М1 Б1

значение 1Н « 0 , для синхронизации волокон Пуркинье типа М2 У Б2 характерен значительный сдвиг Тн « (0,3 -5- 0,5)Т0 Возможные типы

переходов или сценариев синхронизации иллюстрируются таблицами 1, 2 Отметим, что все рассматриваемые далее сценарии синхронизации относятся к

одному заданному типу тп/П При составлении квалификации режимов учтено, что они относятся к основному режиму синхронизации типа 1/1

Существование описанных выше сценариев синхронизации релаксационных осцилляторов наблюдалось в натурном эксперименте при синхронизации синоатриального узла собаки в остром эксперименте [1,5,16] Целью этой работы было исследование режимов синхронизации синоатриального узла на частотах ниже основной частоты узла Нормальная синхронизация возможна на частоте более высокой, чем частота релаксатора, а если она ниже, то имеет место так называемая атипическая синхронизация При этом возможно существование режимов, указанных в таблице 1 Они были изучены в вычислительном эксперименте на математических моделях возбудимых тканей В качестве таких моделей были использованы уравнения Бонхоффера - Ван дер Поля - Фитцхъюга и уравнения Нобла для волокон Пуркинье сердца Мембрана волокна Пуркинье, описываемая этими уравнениями, обладает свойством самопроизвольной генерации потенциала действия и связанной с этим медленной диасшлической деполяризацией

Синхронизация производилась прямоугольными импульсами, ширина которых А значительно меньше ширины импульса релаксатора Синхронизация производилась в различные фазы релаксационного колебания фазу медленной

диастолической деполяризации - М1, фазу реполяризации - М2 и в фазу быстрой деполяризации - Б2 после фазы М2

Табтица 1 Сценарии синхронизации релаксационной системы взрывного

действия

Фаза Ускоренное возбуждение Замед1енное возбуждение

М1 М1/1 Б1 М1\Б1

М2 М2 Б2 М2\ Б2

Б1 Б1/"М2 Б1\ М2

Б2 Б2/*М1 Б2\ М1

Таблица 2 Сценарии комбинированной синхронизации релаксационной системы

№ Типы комбинированных сценариев синхронизации № Типы комбинированных сценариев синхронизации

1 5 М1 Б1V Б2 М1

2 М1Б1V М2 \ Б2 6 мг/'БгуБгЧм!

3 М1 \ Б1V М2 У Б2 7 М1\Б^Б2/'М1

4 М1 \ Б1V М2 \ Б2 8 М1 \ Б2 V Б2 \ М1

я) 1

Л • ч

__- и и

14И1 1ЫК) 221И1 м, .1. НИН 4ШИ1 4414 4Н1К1 521К1 м.м.

V«! 4«« 441И1 4Й«1 №№ 44» <|»И1 1ЯЧ <а««1 <•«»> м<м.

Рис 6 Формы колебаний для новых режимов синхронизации типа 1/1, описанных в таблице 1

На рис 6 показаны формы колебаний для новых режимов

25

синхронизации На рис 7 а, б показаны области синхронизации, рассчитанные по уравнениям Бонхоффера - Ван дер Поля - Фитцхъюго и Нобла, описанные в таблице 1

Синхронизация осуществлялась импульсами положительной и отрицательной полярности Принято считать, что существует один основной тип синхронизации в фазу медленной диастолической деполяризации импульсами положительной полярности

Рис 7 Амплитудно-периодные характеристики возможных режимов синхронизации типа 1/1 а) для уравнений БВДПФ, б) для уравнений Нобла

Глава 7. Переходные процессы при синхронизации релаксационных систем.

Переходные процессы в линейных системах. Переходные процессы в автоколебательных системах. Переходные процессы при установлении синхронизации в релаксационных системах. Экспериментальное исследование переходных процессов при стимуляции синоатриального узла от предсердий.

В линейных системах переходные процессы определяются динамическими свойствами системы Рассмотрены типы переходных процессов при синхронизации периодическими последовательностями коротких импульсов, этот случай наиболее важен на практике, особенно в биологии В активных динамических системах переходные процессы существенно зависят от нелинейных свойств системы Переходные процессы в осцилляторе Ван дер Поля при больших значениях параметра £ иллюстрируются рис 8, а-г Видно, что длительность переходных процессов Г существенно зависит от параметра £ При малых £ форма сигнала близка к гармонической При увеличении £ длительность переходных процессов

2

быстро уменьшается При £ > 5 переходной процесс заканчивается за время меньшее, чем период колебаний Быстрое окончание переходных процессов -характерное свойство релаксационных систем При большой релаксации устаиовчение стационарного режима в релаксационной системе происходит практически мгновенно Время выхода на стационарный режим тем меньше, чем больше С, как это видно из рис 8, а-в Следует отметить, что длительность и форма первого импульса релаксатора несколько отличаются от стационарной формы и длительности последующих импульсов

15

Рис 8 Системные переходные процессы в релаксаторе Ван дер Поля а) £ =2, б) £ =5, в) £ ==20, г) £ =30

Рассмотрим переходные

процессы при синхронизации релаксационного осциллятора

последовательностью коротких

импульсов Пусть 7д - начальный

сдвиг по фазе второго импульса синхронизации и начала импульса релаксатора Если второй и последующий импульсы синхронизации не вызывают внеочередного возбуждения осциллятора, то имеет место переходный процесс, длящийся до первого внеочередного возбуждения релаксатора Этот специфический фазодинамический переходный процесс не связан с системными свойствами самого релаксатора, а обусловлен свойствами сигналов синхронизации и шириной зоны чувствительности осциллятора к сигналу синхронизации Его можно сравнить с игрой кошки с мышкой Кошка ассоциируется с импульсом синхронизации, мышка - с чувствительной зоной релаксационного осциллятора Если

зафиксировать положение синхронизирующих импульсов в момент пТс (Тс -

период синхронизации), то чувствительные зоны мышки как бы танцуют вокруг кошки вне зоны ее досягаемости Как только чувствительная зона - мышка попадает в область досягаемости кошки, т е импульс синхронизации попадает в чувствительную зону, происходит первая синхронизация, после чего возможен режим стационарной синхронизации. Описанный сценарий наглядно иллюстрируется вычислительными экспериментами

Ширина чувствительной зоны зависит от свойств фазы относительной

рефрактерности возбудимого элемента, выражаемой функцией /ХО> от амплитуды синхронизирующих импульсов, их формы При синхронизации короткими импульсами условие первой синхронизации или длительность переходного периода можно найти с помощью неоднородного целочисленного диофантового неравенства (14)

-£ < Т\ПХ - Т2П2 +Т0 < 0,

■|оЛ/УУУУУУУ\Я

'о ю20»«)5оа>7аю

10 20 30 40 {О 60 грг"20 ур)=2 VI(С* 15

где Тх - период синхронизирующего сигнала, Т2 - период релаксатора, Т0 -начальный сдниг синхронизирующего сигнала относительно первого импульса релаксатора, £ = / '(^с) " ширина полосы синхронизации, 17с - амплитуда

синхронизирующего сигнала, Г\,П2 - натуральные числа

Диаграмма, иллюстрирующая решение неравенства Чебышева (14), приведена на рис 4 Переходные процессы, сопровождающие установление стационарной синхронизации, наблюдались экспериментально при синхронизации синоатриального узла от предсердий и описаны впервые в работах [9,10,13] Переходные процессы до стационарной синхронизации изучались в вычислительном эксперименте на математической модети волокон Пуркинье -

уравнениях Нобла Начальный сдвиг синхронизирующего сигнала Т0 задавался и

допускал требуемое изменение В ходе эксперимента установлено, что длительность специфических переходных процессов до первой синхронизации

может меняться в широких пределах, длитечьность равна » ЩТ2

я)

4(1

-ttl

i ' 1 '[ f| II,, О 1000 2000 400ÎÏ №00 M>pk

В)

IM ' V -,

'l ( If

<. I < 1If * 1 I I \ i

vr -

:ооо их» i,ooo м< п.

40

40

i I

^гп

2000 4000 (.000 <¡000 nir»i>

so

г)

' (Ii

Iii

¡1

ilil

11t!

0 5000 10000 1<000 10000 im

Рис 9. Переходные фазодинамические процессы, предшествующие стационарной синхронизации (шра кошки с мышкой) а) режим 4/4, б) 8/8, в) 12/12 г) 30/30

На рис 9, а-г показаны переходные процессы, включающие 4, 8, 12, 30, импульсов осциллятора Наблюдались переходные процессы типа m/n, когда

28

т = П Области существования этих процессов хорошо совпадают с областями, рассчитанными по неравенству (14) Из рис 9, а-г видно, что в ходе переходного

процесса первоначальный временной сдвиг Т0 постепенно изменяется вплоть до

попадания импульса синхронизации в чувствительную зон} Длительность переходного периода определяется также сценарием синхронизации В зависимости от сценария стационарная синхронизация может устанавливаться при некотором

сдвиге Т3 сигнала синхронизации относительно сигнала релаксатора Тогда в

неравенстве Чебышева действующий сдвиг равен Т0-Т3 и уже этот сдвиг будет

определять длительность переходного процесса до установления первой синхронизации Длительность переходного процесса зависит также от типа

синхронизации тп/п Все эти случаи описываются неравенством Чебышева, области их существования можно определить из диаграмм на рис 4, а-г

В реальных условиях наличие переходных процессов, сопровождающих установление стационарной синхронизации, может иметь ряд последствий Так при синхронизации электровозбудимых систем сердца наличие этих процессов может приводить к увеличению времени выхода на стационарный режим, к возникновению аритмии

Влияние электрической и механической активности предсердий на работу синоатриального узла было исследовано в работах [9,10,13] Установлено, что изменение частоты возбуждения синоатриального узла вызвано, в основном, механической активностью предсердий, а не прямым действием электрических импульсов стимулятора Было показано, что ни внутрисердечная нервная система, ни ретроградное проведение возбуждения не играет определяющей роли в механизме воздействия предсердий на работу сину сного узла Удалось установить важную роль механической активности предсердий в этом механизме Следовательно, переход синусного узла на эктопический ритм предсердий происходит под совместным действием электрической и механической активности предсердий

Были проведены эксперименты на препарате сердца лягушки (Rana temporaria) Препарат сердца приготовляли по модифицированному методу Громеницкого Венозный синус изолировали вместе с предсердиями, развертывали препарат в виде тканевой пластинки и помещали во влажную камеру Передний фронт потенциала действия синоатриального узла использовали для запуска стимулятора После заданной экспериментатором задержки стимулятор выдавал

пачку импульсов Установлено, что в зависимости от начальной фазы Т0,

стационарная синхронизация синоатриального узла наступила сразу или после одного, двух, трех и тд периодов предсердий На рис 10, а-в показаны экспериментальные результаты установления синхронизации синоатриального узла Показаны случаи, когда синхронизация устанавливается сразу (переходной процесс отсутствует) рис 10, а, после 3 и 4 периодов предсердий рис 10, б, в Экспериментально наблюдались стабильные предсинхронизационные переходные процессы, длящиеся от 1 до 15 периодов ритма предсердий Возможны и более длительные переходные процессы, однако они воспроизводились нестабильно из-за

влияния собственных шумов в системе

I I.

а 8»

■'^^л ^ —г^

-1к. тг

Рис 10 Переходные процессы при установлении стационарной синхронизации синоатриального узла а) синхронизация устанавливается сразу, б) после 3-х периодов стимуляции, в) после 4-х периодов стимуляции

= (0,1), где 1 -е<Гп <1

Рис 11 Картина областей переходных фазодинамических процессов при стимуляции синоатриапьного узла от предсердий а) синхронизация наступает сразу, б) после трех и в) после четырех импульсов стимуляции

Для стационарной установившейся синхронизации фазы колебаний

стимулирующего сигнала и пейсмекера жестко связаны, процесс может быть описан неравенством Чебьппева (14) На рис 11 показана правая часть геометрической картины решений неравенства Чебышева в

пространстве параметров Т^ и ^, причем построена область режима (П1,П2)

В правой части диаграммы, где О 75<ТХ/Т2 <1 и 0<70 < 1, расположены

зоны синхронизации типа Щ / П2 О™ характеризуют переходные режимы, когда устойчивая синхронизация наступает после прошествия равного числа периодов Тх и Т2 Диаграмма рис 11 соответствует ширине полосы синхронизации £ = О 25, измеренной в эксперименте В эксперименте измерялись значения Т0, Тх, Т2, £, Пх, «2, где Пх — П2 - число периодов предсердий и синусного узла до устойчивой синхронизации, начало которой показано на рисунке вертикальной пунктирной линией Значениям Т0, Тх, Т2 соответствуют точки на

диаграмме с координатами (Т\/Т2 , Т0), попадающие в определенные зоны

диаграммы синхронизации

На рис 11 эти точки обозначены А, В, С Точка А соответствует мгновенной

синхронизации типа (я^^) = (0/1), точки В и С соответствуют переходным

процессам типа (3/3) и (4/4) Установлено хорошее совпадение теоретических и экспериментальных результатов экспериментальные данные попадают в теоретически рассчитанные зоны Проведенные исследования показывают также, что благодаря электромеханической обратной связи предсердия оказывают стабилизирующее влияние на ритм эктопического водителя ритма, его ритм может захватывать ригм синоатриального узла

Глава 8. Нелинейная синхронизация электровозбудимых систем сердца. Экспериментальное исследование вынужденной синхронизации в синоатриальном узле сердца. Полоса синхронизации проводящей системы сердца и ее отдельных частей. Синхронизация возбудимых тканей с реституцией. Значительное увеличение полосы синхронизации тракта пучок Гиса - волокна Пуркинье - волокна желудочка, обусловленное эффектом реституции.

В работах [1,16] изучено действие на сердце медленных ритмов стимуляции Ряд авторов отмечают невозможность навязать сердцу путем электрической стимуляции ригм более медленный, чем спонтанный С целью проверки этого утверждения было проведено воздействие медленными ритмами стимуляции на синоатриальный узел сердца Исстедование проведено в острых опытах на собаках, находившихся под морфиноуретановым наркозом Регистрировалась электрокардиограмма во втором стандартном отведении от конечностей Синхронно с электрокардиограммой записывались колебания давления в левом желудочке или аорте посредством электроманометра Электрической стимуляции подвергалась область синоатриального узла Для этого биполярный серебряный электрод, вмонтированный на конце тонкого резинового катетера, вводился через наружную яремную вену до места впадения верхней полой вены в правое предсердие Раздражение производилось с помощью электронного стимулятора Основной задачей синхронизации является построение характеристик амшпггуда-частота или амплитуда-период (амплитудно-частотные или амплитудно-периодные характеристики) Области синхронизации для синоатриального узла

приведены на рис 12 для 1\ < Т2 и для Т^>Т2

узла

Рассмотрим отдельные режимы синхронизации Пусть fx > f2, ТХ<Т2

Синхронизация колебаний водителя ритма для соотношения Пх jn2 — 1/1 иллюстрируется на рис 13, а

л-1_1_1__

f ' AJ\J\J\ б

' '_I-»i Iii I-. . 1 ■ 1— L ■ I I l l.i.l j l i l-U

~KJ\J\J\^' AJNJV/C j_i_i

KJ4\J\Kr

в

I_1_I_I_I___U_

/'VAA/'UVJVUV'

I 13

г

* жжмфш

Рис 13 Режимы неправильной синхронизации при электрической стимуляции синоатриалыгого узла собаки

Синхронизация в режиме "деления частоты" для соотношения

32

п\! п2 = 11 з/l иллюстрируется графиками рис 13, б Характерной

особенностью режимов деления частоты является попадание части стимулирующих импульсов в фазу абсо потной или относительной рефрактерности Режимы деления частоты легко можно наблюдать в эксперименте

Пусть fci < f0, (Тст>Т0) При стимуляции водителя ритма в автоколебательном режиме при fx < f2 (¡ст ^ возможно существование большого количества вынужденных режимов, когда fBbm = Уст /^ ■> Я = 1,2

Стимуляция в случае j\ < f2 (Т1>Т2) характеризуется значительным изменением формы вынужденных колебаний, что иллюстрируется рис 13, в В теории колебаний этот режим называется неправильной синхронизацией, на рис

13, в показан режим неправильной синхронизации типа «j/«2 = l/2 , 2/3

Экспериментально режим неправильной синхронизации при "j/"2 = V^ > наблюдался в опытах на собаках Иллюстрация этих режимов дана на рис 13, г, д На рис 13, г показан режим =1/2 - синхронизация на частоте стимуляции,

на рис 13, д - режим «j/«2 = 2/з > деление частоты на два

Иллюстрируют эти режимы электрокардиограммы, цифры указывают порядок следования зубцов Этот порядок одинаков при моделировании и в эксперименте Таким образом, видим, что результаты теоретических исследований удовлетворительно совпадают с результатами натурного эксперимента

В процессе нормальной жизнедеятельности частота сокращений сердца изменяется в пределах 50 - 150 уд/мин, те в три раза или на 300% В этих пределах даже с запасом должна сохраняться синхронизация электрических процессов во всех частях сердца Область синхронизации электрической активности волокон синоатриального уз та, предсердия и атриовентрикулярного узла при внешнем раздражении достаточно широка Синоатриалымй узел допускает увеличение частоты в три раза за счет меньшей скважности импульса в норме, равной приблизительно 1/3-1/4 Синхронизация электрической активности волокон Пуркинье и желудочка имеет существенные особенности вследствие значительной длительности фазы реполяризации, обусловленной необходимостью запуска сократительного аппарата Такие возбудимые ткани теоретически должны иметь значительно меньшие области синхронизации Однако, природа наделила их замечательным свойством при увеличении частоты стимуляции длительность потенциала действия волокон Пуркинье и желудочка значительно уменьшается -этот эффект называется реституцией, что приводит к расширению полосы синхронизации [5,7] Известны эффекты, которые нельзя объяснить наличием фиксированного динамического порога возбудимости К их числу относятся периодика Венкебаха, эффект значительного увеличения полосы синхронизации волокон Пуркинье, жетудочка [5,7]

Изменение формы потенциала и динамического порога при изменении частоты или периода стимуляции Т для волокон Пуркинье и желудочка лягушки

иллюстрируются рис 14, а Из него видно, что уменьшение длительности потенциала действия при увеличении частоты или уменьшении периода стимуляции происходит в основном за счет укорочения фазы плато, форма потенциала в фазу быстрой реполяризации изменяется незначительно Поэтому изменение динамического порога характеризуется сдвигом втево, синхронным со сдвигом заднего фронта потенциала, форма самого порога в широком диапазоне частот изменяется незначительно Идентификацию зависимостей пороговой чувствительности в фазу относительной рефрактерности от частоты можно произвести с помощью серии опытов при синхронизации волокон сердца с

Рис 14 Форма потенциалов действия и динамических порогов при изменении частоты стимуляции дтя волокон Пуркинье и желудочка а) в пространстве U, t,

б) в пространстве U, t, Т.

Полученные зависимости u(t,T¡\ Ua(t,T¡) (/ = 1, . ,П) можно

рассматривать как линии уровня функций u(t,T\ ид (/, 7) При

достаточном числе испытаний функции можно идентифицировать с любой степенью точности На рис 14, б показан вид функций

u(t, Tt\ U (t,Tt) (l = 1, , ti) для волокна Пуркинье лягушки Rana

temporaria По этим данным при достаточно большом числе испытаний можно в

пространстве параметров t, Т, II построить поверхности, являющиеся графиками

функций u(t,Ti), UR(t,T¡) (l = \,.,n)

Рассмотрена модель системы 1) Волокно Пуркинье или волокно желудочка являются релаксационной потенциально - автоколебательной системой, мгновенно,

без задержки генерирующей потенциал действия u(t, Т) заданной формы, если

раздражающий потенциал с периодом следования Т превышает динамический

порог раздражения Ua(t,T) Форма потенциала не зависит от величины

превышения порога раздражающим потенциалом 2) Стационарные формы потенциала действия и динамического порога зависят от периода или частоты стимуляции Зависимости формы от времени и периода стимулирующего сигнала

u(t,T) и Т) предполагаются известными из экспериментальных данных

3) Стимуляция производится бесконечно короткими импульсами с амплитудой Uc

Режимы синхронизации при условии зависимости от частоты можно описать системой неравенств [4,5,7]

\uc> f(kT,kT) при к = п, I ис < f((k - \)Т, {к-1)Т) при& = 1, , (п -1),

где f(t,T) — Ua(t,T), П - кратность деления частоты стимуляции

Аналитическое исследование неравенств сложно, для их исследования воспользуемся модифицированным графическим методом диаграмм синхронизации с учетом зависимости формы от частоты [4,5,7] Для характеристики возможных режимов синхронизации следует, как принято в теории колебаний, построить в пространстве параметров U, Т области существования возможных режимов синхронизации

« _ с

Рис 15 Области синхронизации амплитудно - периодные характеристики волокон Пуркинье с учетом реституции

Области синхронизации показаны на рис.15, из него видно, что ширина области синхронизации на основной частоте раздражения увеличилась примерно в 2 раза по сравнению с тем случаем, когда длительность потенциала действия не зависит от частоты раздражения Старое положение границы для режима синхронизации на основной частоте (72=1) и режима деления в 2 раза (П =2) показано пунктиром и помечено как С, новое положение границы помечено как Н Видно также, что область синхронизации на поделенных частотах, например в 2 раза, также увеличивалась в основном за счет смещения правой границы области синхронизации

Увеличение полосы синхронизации благодаря эффекту реституции было изучено на математических моделях Нобла и Алиева - Панфилова Эти математические модели волокон сердца обладают четко выраженным эффектом

реституции Уравнения Нобла использовались в неавтоколебательном режиме Вычислительные эксперименты показали, что значительное увеличение полосы синхронизации можно четко получить на математических моделях возбудимых тканей с реституцией Существенное расширение полосы синхронизации на основной частоте стимулирующего сигната значительно расширяет рабочий диапазон допустимых ритмов сердца, позволяет сохранить ведущий ритм при увеличении внешней нагрузки, при нервной регуляции сердца и т д При уменьшении частоты ведущего ритма сердца возникающее расширение потенциала действия способствует улучшению гемодинамики сердца

Глава 9. Ритмогенез в синоатриальном узле сердца. Формирование единого ритма пейсмекеров синоатриального узла. При аналитическом изучении системы из п взаимодействующих пейсмекеров полагаем, что 1) система находится в стационарном режиме, 2) задан номер ведущего элемента синоатриального узла, 3) известен порядок взаимодействия элементов, 4) учитывается связь только с соседними элементами Ведущим считаем пейсмекер, вызывающий быструю деполяризацию остальных пейсмекеров Это может быть клетка с наивысшим ритмом или ритмом на промежуточном уровне, но обладающая большой электрической мощностью Для аналитического описания взаимодействия пейсмекерных образований, согласно описанной выше модели, использованы соотношения [2,3,12,30]

и1(0 = ц(и,(ф+н)(им мох 0 = 1, .,п) (17)

В предположении аддитивности электрической связи (17) можно записать в виде

с/(0 = ВД(0)+ Е <*№)-их0).

где ОС у - коэффициент связи 1-го пейсмекера с >м Задача сводится к изучению системы из п нелинейных операторных уравнений Для изучения околопороговых изменений потенциала

¡дш «¡|£/,||, где ¡С/,]] норма I/,, можно использовать уравнения в вариациях

AV = B(V)AV+ £ «,,(4,-11,),

J=1.J*^

где В - производная Фреше оператора Ь Для величины общего периода Т0 и запаздывания возбуждения t3 можно потучить соотношение

Т0=Т1+(а12К2(Т2 -1\) + апТ1{К2-*,))/(*, +а12(К2-Кх)), (18) где Кл = Кх +апКх, К2 = К2 +а21К1ф, КХ,К2 - крутизна фронтов

их,112 в фазу медленной диастолической деполяризации, К^ — крутизна £/, в

фазу быстрой деполяризации Из (18) вддим, что единый ритм устанавливается на промежуточном уровне между самым низким и самым высоким, ближе к

36

высокому Увеличение периода высокочастотного пейсмекера равно

Т0-Тх = апК2(Т2 + а12(К2-К,))

Для сердца кролика параметры потенциалов действия пейсмекерных элементов синоатриального узла полагаем равными

Л', =К2= 1/30 в/сек, Кщ = 3 в/сек, У] =05 сек , Т2 = 0 6 сек, Дх = 30 мкм

Прирост относительного значения периода ритмоводящего пейсмекера

АТ = (7д -ТХ)!ТХ в зависимости от величины относительного изменения

периодов (Т2 — 7]) / 7] при различных коэффициентах связи ОС12 и К1 — К2

показан на рис 16 Видно, что величина (Т0 —7)) пропорциональна силе связи

пейсмекеров СС^2 и рассогласованию их периодов (Т2 — 7|) , в меньшей степени она зависит от крутизны фронтов потенциала в фазу медленной диастолической деполяризации Кл И К2

Рис 16 Изменение величины относительного значения периода единого ритма пары пейсмекеров от относительного значения разности исходных, ритмов при различных коэффициентах связи

(ТМ1) и

Если ~ а\2 <<'' то ~ Ц ~ а12^2 ~ Таким образом, более высокий ритм остается доминирующим

сСл/

В /лад /то*1

сСйТ

Ь-П -—

Тшп аТ Ттох '

Рис 17 Местоположение единого ритма между ритмами исходных пейсмекеров

Рис 17 иллюстрирует местоположение единого ритма между ритмами исходных пейсмекеров Зависимость приращения разности Т^ — Т^ от рассогласования

периодов (7^ —7^),те 7"д - = /(7^ — 7|) была найдена в вычислительном

эксперименте для математических моделей Нобла и Бонхоффера - Ван дер Поля -Фищхъюга Характер этой зависимости аналогичен рассчитанной теоретически Рассмотрим закономерности установления единого ритма в синоатриальном узле, составленном из любого числа п клеток Используем математическую модель (17) Из условия достижения порогового уровня можно получить для определения

общего ритма Т0 выражение

7=2

п /-1 п

где ¿ = kt=Yl|atJKJф + Ki + Y,a^jKJ> 0 = 2,...,я)

)=2 ]=\ 1=1+1

Здесь К1 - крутизна фронта потенциала действия во время фазы медленной

диастолической деполяризации, - крутизна фронта во время фазы быстрой

деполяризации, 7] - периоды колебаний пейсмекера с номером 1 Для двух пейсмекеров при 1=2 из (19) получаем формулу (18)

Т.

о60

Ц55

Ш

Рис 18 Зависимость единого ритма от числа пейсмекеров в ■ ЦЗ пуле клеток при различной

связи

■02

•й1 .0,05

/ 2 3 5 ю 20 30 50 а

Рассмотрим случай, имеющий важное теоретическое значение Пусть имеется одна клетка "ведущий цешр", имеющая более высокую частоту = 1 / 7] и навязывающая свой ритм остальным клеткам в синоатриальном узле, имеющим один и тот же ритм, период которого Т=0 6 сек (1 = 2, ,п) На рис 18 показана

зависимость единого ритма Т0 = Т(п) Из рис 18 видно, что по мере

увеличения числа ведомых пейсмекеров период ритмоводящего пейсмекера увеличивается до некоторого промежуточного уровня [3,12,30] Увеличение

38

периода тем больше, чем сильнее связь между пейсмекерами и чем больше нагрузка на «ведущий центр», т е чем больше число ведомых пейсмекеров или чем больше масса синусного узла

Исследована зависимость периода единого ритма синоатриального узла Т0 от числа т элементов ведущего центра, в предположении, что коэффициент электрической связи для них ОС у = 1 Выражение Т0 , согласно (17), имеет вид

Т0 = Ук{тКхТх+^ачК;1)), к = тпКг +

у-2

Объединение клеток ведущего центра в пул уменьшает влияние на общий ритм остальной массы клеток узла, причем уже небольшое число клеток в пуле значительно повышает устойчивость периода ведущего центра

ш 8

а=0 2

Рис 19 Зависимость общего ритма от ритма ведущего центра

Исследовано изменение ритма синоатриального узла при нервно-эндокринной регуляции, полагая, что изменяется только ритм ведущего центра Зависимость общего ритма от ритма

ведущего центра (Ту) при Ц =02 приведена на рис 19, где показан случай, когда ведущий центр представляет клеточный пул из 1, 5,10 и 20 клеток Ввдно,

что при изменении частоты = 1/7^ ведущего центра в 5 раз при ОС =0 2, ритм

2 4 6 8 10 {

синоатриального узла изменяется для одной клетки ведущего центра в «1 6 раза, для 10 клеток « в 3,5 раза, для 20 - в 4 3 раза

Полученные результаты подтверждают, что одна пейсмекерная клетка не может эффективно управлять ритмом всех пейсмекеров узла, эффективная перестройка ритма синоатриального узла может быть достигнута лишь группой электрически тесно связанных клеток - пулом пейсмекеров Таким образом, расчеты объясняют экспериментально установленный факт, что в естественных физиологических условиях «ведущий центр» представляет пул тесно связанных пейсмекерных клеток [3,12,30] Экспериментальное и теоретическое исследование ритмогенеза в синоатриальном узле сердца позволило в достаточной степени представить механизмы этого явления Они следующие 1) Единый ритм формируется в результате синхронизации и взаимного влияния всех пейсмекеров синоатриального узла 2) Единый ритм устанавливается в большинстве случаев на промежуточном уровне между самым высшим и самым низшим ритмами пейсмекеров При этом единый ритм устанавливается ближе к ритму пейсмекера с наивысшим ритмом 3) Основные факторы, влияющие на установление

39

единого ритма форма потенциала действия пейсмекера, особенно в фазу медленной диастхшической деполяризации, скважность потенциала действия, сила связи между

пейсмкерами и электрическая мощность пейсмекера

Глава 10. Экспериментальное исследование ритмогенеза в распределенном синоатриальном узле на основе численного моделирования.

Вычислительное моделирование синхронизации системы глобально связанных релаксационных осцилляторов синоатриального узла. Оценка основных положений ритмогенеза по экспериментам с численным моделированием.

Эффективное исследование синхронизации электровозбудимых систем сердца можно выполнить с помощью вычислите тьного моделирования [24] Исследование взаимодействия пейсмекерных клеток синоатриального узла сводится к задаче изучения синхронизации многих глобально связанных осцилляторов Синхронизация в системе глобально связанных осцилляторов является одним из наиболее значимых инструментов самоорганизации Система многих связанных осцилляторов это математическая модель активной среды или возбудимой ткани Для приложений наиболее важен случай, когда осцилляторы представляют релаксационные автоколебательные или потенциально-автоколебательные системы Математически систему связанных осцилтяторов в предположении линейности связи можно описать уравнениями и

Ц(Х1, .,*„)+ 2 (■*,-*/) = 0, 0 = 1, ,И), (20)

М,

где Х{ (/ = 1,. , п) - переменные системы = 1,. ,П), ОС (/ = 1, .,/?)

- коэффициенты связи, П - общее число элементов Для математической модели, заданной системой нелинейных дифференциальных уравнений согласно (1) имеем

с1х ",

-± = /Ах1* I (1 = 1, И) (21)

Система (20), (21) может быть одномерной, двумерной и трехмерной Для возбудимых тканей и в ряде приложений в биологии существенна связь с ближайшими соседями Выделил! ближайших соседей в уравнении (20), введем

обозначение для суммарной связи в виде , тогда

и

£ «„(х,-X,) = + = X

В качестве математических моделей точечных элементов использовались модифицированная аксиоматическая модель Винера-Розенблюта, уравнения Бонхоффера Ван дер Поля - Фитцхъюга, уравнения Нобла и уравнения Ходжкина -Хаксли в осцилляторном режиме В одномерном случае для осцилляторов, расположенных на прямой, согласно (20), (21) использовался алгоритм

где II - оператор Рунге-Кутга четвертого порядка, II = , ^)" вектор

начальных условий, / - момент времени (1 = 1, , &'), Рг — г-ый блок из Ц правых частей дифференциальных уравнений, описывающий точечный элемент возбудимой ткани Общее число дифференциальных уравнений N = дп, С{ -число дифференциальных уравнений для точечного элемента возбудимой ткани Предполагаем, что точечные осцилляторы связаны только по одной из переменных,

что, как правило, наблюдается на практике Тогда блок правых частей ^ имеет вид

Значение в одномерном случае равно

Ег = ^гА (К-1,е ~ иг,е) + 1 ("»],<■ ~ 11 г.е)

В двумерном случае для осцилляторов, расположенных на плоскости, в случае четырехточечной схемы использовался алгоритм

,=Л(и,Ри, (22)

где ЙИШ - число элементов по горшонтали и вертикали, и = (иш, »и^, ,и„т(?) - вектор начальных условий Общее число дифференциальных уравнений N = дтп

В формуле (22) Р^ — по-прежнему бчоки правых частей дифференциальных

уравнений точечных элементов возбудимой ткани Считаем так же, что точечные осцилляторы связаны только по одной из переменных Тогда

Значение для четырехточечной схемы

С помощью функций = ,«), /^(/ = 1, Я, 7=1, ,т)

формируется вектор, используемый в вычислительной среде МАТЬАВ7 для численного решения систем дифференциальных уравнений Еще одной частью этого вектора является набор начальных условий для каждого дифференциального уравнения

Исследование взаимодействия многих осцилляторов возбудимой ткани было выполнено также с помощью модифицированной аксиоматической модели активной среды При расчетах с помощью аксиоматической модели используют две матрицы данных 1) матрица состояний элементов возбудимой ткани по времени,

41

2) матрица состояний переменных, описывающих точечные элементы Используются также массивы данных или векторы состояний переменных после возбуждения элемента, а также чувствительности к внешнему воздействию после

возбуждения В одномерном случае матрица состояний T¡, = T(l-Ax, I-At), в двумерном Т ¡ = T(l • Ax, у • Ay, I • At) , где Ax, Ay - шаг решетки, At -шаг по времени Изменения переменных и порога после возбуждения задаются в виде векторов u(l • At) И //(/ • At) Алгоритм расчетов для одномерного случая следующий

K,M=u(T„) Я,,;+1=ВД) Ttl=l, если +

TtiM=Tll+l, если Vj + jr^MTJvT^NvT^O TIJ+]=0, если V,l+YJtl<KTíl)wTlt>N

В двумерном случае алгоритм имеет аналогичную форму

H,.J.M = KTvl)

То1 = \, если f^+Z^KT^)

T,,hM = Tvl+\ если ^+E,w<^¿,)v7;7<JVv7^0

tuj,m = 0 если < КТ01)чТ01 > N

о х fa < п_юр

Рис 20 Схема

вычислительного эксперимента для исследования взаимодействия пейсмекеров синоатриалыюго узла

С помощью разработанного программного комплекса

исстедован ригмогенез в синоатриалыюм узле в различных режимах Был исследован ригмогенез в синоатриалыюм узле с учетом взаимного влияния всех глобально связанных осцилляторов узла Согласно теории Винера-Розенблюта, общий ритм определяется пейсмекером с наивысшим ритмом Физиологи, биофизики считают, что единый

42

9мисн

£ тис»

, г

(гащ

(т)

I пенен 4 маем

0ят)

ритм определяется при участии всех пейсмскеров узла на промежуточном уровне. Для проверки имеющихся гипотез был выполнен численный эксперимент, идея которого схематически иллюстрируется рис. 20.

Рассмотрено взаимодействие 10 тысяч пейсмсксров, такое количество псйсмекеров характерно для синоатриального узла кролика. Система описывается 20 тыс. нелинейных дифференциальных уравнений Бонхоффера - Ван дер Поля -Фитцчъюга. Пейсмекеры узла имеют ритм около 60 уд/мин. Имеются также 5 групп более высокочастотных пейсмскеров: 1) пул из 9 пейсмекеров с частотой 70 уд/мин; 2) пул из 25 пейсмскеров с частотой 65 уд/мин.; 3) пул из 4 пейсмсксров с частотой 70 уVм™; 4) 2 пснсмскера с частотой 75 уд/мин; 4) один пейсмежер с частотой 75 уд/мин; пейсмекеры с частотой 75 уд/мин имеют наивысший ритм. Проведенные эксперименты иллюстрируются рис. 21. Видно, что единый ритм формируется группой из девяти пейсмскеров. Более многочисленной группе из двадцати пяти пейсмскеров, имеющей более низкий ритм, не удастся сформировать общий ритм, ей нанизывается ритм гртапы из девяти пейсмскеров.

ДО

Л9Й

ОО

О

о о

188 ^^ИВ^^

608

1705

ОВк

«-1К

гзз

Рис. 21, Динамика формирования единого ритма синоатриального узла из 10000 пейсмсксров. Окраска областей: черная при (— 1 < и < 2) V (и' > 0) ; белая при (—I < и < 2) V (и' < 1); серая при и < — ] .

Из рис. 21 наглядно видно, что один пейсмскер, даже самый высокочастотный, не может захватил, ритм всего узла, не могут сделать этого и группы из двух и четырех псйсмексров, хотя по мере увеличения числа пейсмскеров в группе размер зоны их влияния увеличивается.

Разработанная программа позволяет реализовать широкий круг разнообразных вычислений Расчеты могут производиться в областях любой размерности В двумерном случае формы областей могут бьггь стандартными прямоугольник, круг, эллипс, область может быть задана произвольно по ее контуру Возможно решение задачи Коши, краевой задачи при различных граничных условиях Возможно задание области из неоднородных частей Математическое обеспечение реализовано в среде МАТЪАВ-7 Для решения большого числа дифференциальных уравнений порядка 10000 и более в режиме анимации полу-оп 1ше разработан специальный алгоритм счета, позволяющий разгрузить оперативную память Реализован режим численного оптического картирования возбуждения элементов синоатриального узла Результаты численного эксперимента позволили в наглядной форме подтвердить основные положения о ритмогенезе в синоатриальном узле сердца 1) ритмогенез осуществляется лучом с наивысшим ритмом, 2) одна самая быстрая клетка не может возбудить весь узел, 3) единый ритм устанавливается на промежуточном уровне, близком к уровню наиболее высокочастотных клеток, 4) небольшое число высокочастотных клеток могут создать лишь небольшой очаг возбуждения (активный пузырек), размеры которого возрастают по мере роста числа клеток в пуле, 5) показана эффективность возбуждения синоатриального узла от его периферии

Приложение.

В приложении приведены доказательства теорем, сформулированных в главах III, IV

1) Приведено доказательство теоремы об условиях эффективной идентификации нелинейных моделей по методу "фиксированной переменной" ("фиксированного напряжения"), предложенному Ходжкиным-Хаксли

2) Приведено доказательство теоремы об эквивалентности множества решений функциональных и диофантовых неравенств, используемых для исследования синхронизации нелинейных релаксационных динамических систем

Заключение

Основные результаты, изложенные в диссертационной работе, можно разделить на три части В первой части (главы II-V) представлены результаты теоретических исследований видов синхронизации, математических методов ее исследования Представлены методы идентификации математических моделей нелинейных возбудимых тканей, дано теоретическое обоснование метода фиксированной переменной Изложены методы исследования фазовой динамики нелинейных динамических систем Разработан новый метод исследования синхронизации в релаксационных системах, основанный на использовании диофантовых приближений Разработанный метод использован для исследования основных свойств синхронизации в релаксационных системах - типов синхронизации, областей синхронизации, переходных процессов, предшествующих установтению стационарной синхронизации

Во второй части (главы У1-УШ) представлены результаты теоретического и экспериментального исследования новых режимов импульсной синхронизации

44

релаксационных систем Обнаружены новые режимы для каждого типа синхронизации гп/п (т, П - частоты вынуждающей силы и осциллятора)

Например, для синхронизации на основной частоте 1/1 указано 12 новых режимов синхронизации и сценариев перехода к ним Существование найденных режимов синхронизации подтверждено результатами натурных и вычислительных экспериментов Обнаружен новый тип фазодинамических переходных процессов, предшествующих стационарной синхронизации В третьей части диссертации (главы 1Х-Х) приведено исследование синхронизации электровозбудимых систем сердца - синоатриального узла, атриовентрикулярного узла, волокон Пуркинье, желудочка Для исследования синхронизации этих возбудимых тканей применены разработанные математические методы, использующие диофантовы приближения, а также математические модели Ходжкина - Хаксли, Нобла, Бонхоффера - Ван дер Поля - Фитцхъюга, Алиева - Панфилова, модифицированная модель Винера -Розенблюта Синхронизация волокон Пуркинье и желудочка исследована с учетом реституции, присущей этим тканям В вычислительном эксперименте исследованы механизмы периодики Венкебаха

Приведены результаты исследования формирования единого ритма в синоатриальном узле с учетом взаимного влияния пейсмекерных клеток Получены аналитические оценки для единого ритма на промежуточном уровне между наинизшим и наивысшим ритмами Описаны основные механизмы ритмогенеза в релаксационных системах, роль частоты пейсмекеров, величины и силы их связи, кластеризации

Разработан комплекс для численного моделирования систем многих глобально связанных осцилляторов - пейсмекеров В качестве точечных моделей возбудимых тканей использованы модифицированная аксиоматическая модель, математические модели пейсмекеров на основе систем нелинейных дифференциальных уравнений Ходжкина - Хаксли, Нобла, Бонхоффера - Ван дер Поля - Фитцхъюга Применена вычислительная среда МАТЬАВ-7, позволяющая работать с матричным заданием данных, наиболее адекватным решаемым задачам Разработанный комплекс позволяет исследовать системы, включающие большое количество - десятки и сотни тысяч взаимодействующих осцилляторов, с напядным выводом движущейся волновой картины процесса формирования синхронизации Реализован режим вычислительного оптического картирования возбуждения в синоатриальном узле На основании вычислительных экспериментов дана объективная оценка реальной адекватности различных аспектов формирования единого ритма сердца Вычислительный комплекс использован также для исследования синхронизации ряда других электровозбудимых систем сердца

Основные результаты и выводы.

1 Создан новый метод исследования синхронизации и фазовой динамики в нелинейных релаксационных системах, основанный на диофантовых методах Разработан аналитический и вычислительный методы нахождения пороговой чувствительности возбудимых тканей

2 Доказано, что единый ритм в синоатриальном узле сердца формируется на промежуточном уровне между ритмом наиболее быстрых и наиболее

45

медленных пейсмекерных клеток, доказано что единый ритм устанавливается в результате взаимодействия всех пейсмекерных клеток ближе к ритму высокочастотных пейсмекеров

3 Показано в вычислительном эксперименте, что компактная группа пейсмекеров меньше критической не может сформировать единый ритм из-за межгрупповых взаимодействий и влияния остальных пейсмекеров, влияние одной группы на всю область тем сильнее, чем больше пейсмекеров в группе, чем сильнее связь между ними и чем выше их частота

4 Теоретически предсказаны новые неизвестные ранее сценарии импульсной синхронизации релаксационных систем, найдена их классификация, подтверждено их существование в натурных и вычислительном экспериментах

5 Найден аналитический метод описания новых фазодинамических переходных процессов, существование которых подтверждено в натурном и вычислительном экспериментах для различных возбудимых тканей

6 Создана теория синхронизации проводящей системы сердца Выявлены механизмы расширения полосы синхронизации и ее свойства в возбудимых тканях с реституцией, получены новые данные о механизмах периодики Венкебаха

7 Дано математическое обоснование метода "фиксированной переменной", сформулированы условия эффективного применения метода фиксированной переменной для получения математических моделей возбудимых тканей

Список публикаций по теме диссертации.

Статьи.

1 Бабский Б Б, Мазуров М Е О синхронизации электрической активности водителя ритма сердца при электрической стимуляции // Биофизика 1973 Т 18 № 2 С 322-329

2 Мазуров М Е Механизм установления единого ритма пары пейсмекеров синоатриального узла // Биофизика 1990 Т 35 № 6 С 494-498

3 Мазуров М Е Механизм установления единого ритма многопейсмекерного синоатриального узла // Биофизика 1990 Т 35 № 6 С 1001-1006

4 Мазуров М Е Геометрический метод исследования решения диофантовых неравенств в задачах о синхронизации релаксационных колебаний//ИВУЗ, сер Математика 1989 №7 С 13-20

5 Мазуров М Е Решение диофантовых неравенств в задачах о синхронизации релаксационных колебаний //ЖВМ и МФ АН СССР 1991 Т31 №11 С 1619-1636

6 Мазуров М Е Об идентификации нелинейных систем по методу фиксированного напряжения (по серии откликов на входные воздействия)//Математическое моделирование 1992 Т 4 №3 С 91-104

7 Мазуров М Е Эффект аномального расширения полосы синхронизации при электрической стимуляции тканей сердца //Биофизика,1987 Т 18 № 2 С 322-329

8 Мазуров М Е Метод нахождения приближенных решений нелинейных уравнений теории колебаний // Радиотехника и электроника АН СССР 1971 Т XVI № 12 С 2264-2272

9 Мазуров М Е Сухова Г С Синхронизирующее взаимодействие и механизм формирования общего ритма пейсмекера сердца //М НДВШ, Биологические науки, 1991, №1(325), С 140-149

10 Сухова ГС, Мазуров МЕ Механоэлектрическис процессы при синхронизации синусного узла от предсердий // Доклады Академии Наук, 2007 Т 412, №2 С 1-3

11 Мазуров М Е Идентификация нелинейных моделей биологических мембран по методу фиксированного напряжения //Биофизика 2006 Т 51 Вып 6 С 1019-1025

12 Мазуров М Е Ритмогенез в синоатриальном узле сердца //Биофизика 2006 Т 51 Вып 6 С 1092-1099

13 Сухова Г С , Мазуров М Е Иссчедование синхронизации синусного узла при стимуляции от предсердий // Биофизика 2006 Том 51 Вып 6 С 11001105

14 Мазуров М Е Широкополосные гармонические делители и умножители частоты //Радиотехника 1965 Т 20, № 10 С 42-49

15 Андреев В С , Мазуров М Е, Прудников И Н Применение эффекта Хотла п делителях частоты //Электросвязь 1960 №9 С 12-19

16 Бабский Е Б, Мазуров М Е Модель процесса синхронизации автоматической активности водителя ритма сердца //Сб трудов симпозиума "Модели структурно-функциональной организации биологических систем" Модели сердечно-сосудистой системы 1972 С 3-13

17 Смолянинов В В, Мазуров М Е Кинематические режимы локомоции ползанья //Биофизика 1976 Т 21 Вып 6 С 1103-1108

18 Мазуров МЕ Оптимизация управления в многозвенных иерархических системах на основе диофантовых методов//Сб Электропривод и автоматизация в машиностроении 1989 С 82-89

19 Мазуров М Е Универсальный управляющий процесс нового типа, основанный на диофантовых неравенствах //Управляющие системы и машины АН УССР 1991 №4(114) С 91-96

20 Мазуров М Е Моделирование мембраны аксона кальмара эквивалентной электрической схемой с индуктивным элементом // Ш Всесоюзная конференция по биологической и медицинской кибернетике 1978 Т 3 С 128-135

21 Мазуров М Е. О роли емкостного элемента в математической модели мембраны Ходжкина-Хаксли // III Всесоюзная конференция по биологической и медицинской кибернетике 1978 Т 3 С 124-127

22 Мазуров М Б Повышение эффективности делителей частоты типа синхронизированных автогенераторов // Труды институтов связи 1963 № 17 С 39-46

23 Мазуров М Е Некоторые теоремы об идентификации нелинейных динамических систем по серии испытании //Сб Математические методы в экономике и народном хозяйстве Труды МЭСИ 1985 С 24-34

24 Мазуров М Е Обеспечение вычислительного эксперимента при моделировании аритмий //Сб трудов ИПУ 1990 С 19-26

25 Мазуров М Е Обобщение идентификации линейных систем интегральными операторами //Сб Методы вычислительной математики и их применение Труды МЭСИ 1979 С 64-71

26 Мазуров МЕ Алгоритм для нахождения приближенных решений нелинейных дифференциальных и интегральных уравнений //Труды учебных институтов связи, 1971 №53 С 190-197

27 Мазуров М Е Исследование возбудимых мембран методом фиксированного тока //М Труды конференции Модели структурно-функциональной организации биологических систем, 1972, С 83-91

28 Мазуров М Е О численном решении нелинейных интегральных уравнений Вольтерра методом перехода к «малому решению» //Сборник научных трудов Методы вычислительной математики и их применение, 1977, С 137-144

29 Мазуров М Е Метод фиксированного напряжения и идентификация нелинейных моделей биологических мембран//Сб трудов XIII Международная конференция Математика Компьютер Образование 2006 С 51-62

30 Мазуров МЕ Формирование единого ритма синоатриального узла сердца//Сб трудов XIII Международная конференция Математика Компьютер Образование 2006 С 370-381

31 Мазуров М Е Широкополосный делитель или умножитель частоты

4 *

Описание изобретения к авторскому свидетельству Класс 21 а , 602 № 169565 Опубликовано в «Бюллетене изобретений» № 7 1965 г

Тезисы докладов.

1 Мазуров М Е Метод фиксированного напряжения и идентификация нелинейных моделей биологических мембран // 2006 Москва-Ижевск Сб научных тезисов XIII Международная конференция Математика Компьютер Образование Выпуск 13 С 160

2 Мазуров М Е О синхронизации нелинейных релаксационных систем в биологии // 2006 Москва-Ижевск Сб научных тезисов XIII Международная конференция Математика Компьютер Образование Выпуск 13 С 220

3 Мазуров М Е Формирование единого ритма синоатриального узла сердца // 2006 Москва-Ижевск Сб научных тезисов XIII Международная конференция Математика Компьютер Образование Выпуск 13 С 221

4 Мазуров М Е Автоволны, синхронизация в математике и художественных образах // 2006 Путцино Сб тезисов XI Международная конференция серии "Нелинейный мир" С 62

5 Мазуров М Е Спектральный анализ нелинейных систем с помощью ЭЦВМ // 1968 Москва Сб тезисов Научно-технический семинар "Исследование нелинейных радиосистем с помощью электронных вычислительных машин" С 5-6

6 Мазуров М Е, Калюжный И М Численное моделирование синхронизации системы глобально связанных осцилляторов синоатриального узла // 2007 Москва-Ижевск Сб научных тезисов XIII Международная конференция Математика Компьютер Образование Выпуск 14 С 79

7 Мазуров М Е Синхронизация в физике, биологии, новые открытия и приложения //2007 Москва-Ижевск Сб научных тезисов XIII Международная конференция Математика Компьютер Образование Выпуск 14 С 169

и

Подписано к печати 16 04 07

Формат издания 60x84/16 Бум офсетная №1 Печать офсетная

Печл 3,1 Уч.-издл 3,0 Тираж 100 экз

Заказ №4012

Типография издательства МЭСИ 119501, Москва, Нежинская ул, 7

Содержание диссертации, доктора физико-математических наук, Мазуров, Михаил Ефимович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Синхронизация в нелинейных динамических системах

1.1.1. Общие вопросы синхронизации нелинейных динамических систем

1.1.2. Основная задача синхронизации

1.2. Идентификация математических моделей нелинейных динамических систем.

1.2.1 Идентификация нелинейных систем в биологии

1.2.2. Идентификация нелинейных систем с хаотической динамикой

1.2.3. Восстановление математических моделей систем по методу отображений

1.2.4. Идентификация математических моделей аттракторов.

1.2.5. Идентификация нелинейных систем с линейным вхождением параметров

1.2.6. Идентификация нелинейных динамических систем по методу фиксированной переменной

1.3. Синхронизация колебаний, близких к гармоническим. Классические результаты.

1.3.1. Ассортимент режимов синхронизации в системах, близких к гармоническим.

1.3.2. Гармоническое захватывание на основном тоне.

1.3.3. Исследование устойчивости периодического решения.

1.3.4. Ультрагармоническое захватывание.

1.3.5. Субгармоническое захватывание.

1.3.6. Общие свойства синхронизации гармонических систем.

1.4. Синхронизация релаксационных систем

1.4.1. Геометрические методы исследования синхронизации в релаксационных системах.

1.4.2. Синхронизация импульсами прямоугольной формы

1.4.3. Синхронизация синусоидальным внешним воздействием

1.5. Методы фазовой динамики для исследования синхронизации в нелинейных динамических системах

1.5.1. Метод фазовой динамики для нелинейных систем, описываемых дифференциальными уравнениями.

1.5.2. Исследование медленной динамики фазы при синхронизации.

1.6. Взаимная синхронизация гармонических осцилляторов. Классические результаты

1.6.1. Взаимная синхронизация двух осцилляторов Ван дер Поля

1.6.2. Методы фазовой динамики для исследования взаимной синхронизации двух осцилляторов. Уравнения фазовой динамики

1.6.3. Взаимная синхронизация многих связанных осцилляторов. Синхронизация в цепочке связанных гармонических осцилляторов

1.6.4. Качественная картина синхронизации многих связанных осцилляторов

1.7. Синхронизация электровозбудимых систем сердца

1.7.1. Строение проводящей системы сердца

1.7.2. Синхронизация волокон Пуркинье и желудочка в сердце

1.7.3. Механизмы периодики Венкбаха

1.7.4. Синоатриальный узел сердца. Клеточная организация

1.7 5. Электрофизиологические свойства синоатриального узла

1.7.6. Экспериментальные данные об электрической связи клеток в синоатриальном узле сердца.

1.7.7. Экспериментальные данные о формировании единого ритма синоатриального узла сердца

1.7.8. Оптическое картирование возбуждения в сердце

1.7.9. Регулирование ритма синоатриального узла

1.7.10. Фазовые соотношения при возбуждении синоатриального узла.

1.7.11. Математические модели синоатриального узла

1.7.12. Математические методы исследования ритмогенеза в синусном узле

1.7.13. Исследование синхронизации в синусном узле с помощью модели Бонхоффера - Ван дер Поля - Фитцхъюго.

1.8. Осциллирующие активные среды

1.8.1 Фазовая динамика в осциллирующих активных средах

1.8.2. Фазовые волны, ведущие центры, водители ритма.

ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА И ТИПЫ СИНХРОНИЗАЦИИ

НЕЛИНЕЙНЫХ ДИНАМИЧЕСКИХ СИСТЕМ

2.1. Основные типы синхронизации и их свойства

2.2. Основная задача синхронизации

2.3 Синхронизация и процессы в автоволновых системах

ГЛАВА 3. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ НЕЛИНЕЙНЫХ ДИНАМИЧЕСКИХ СИСТЕМ, ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЕЙ, ИХ ИДЕНТИФИКАЦИЯ

3.1. Выбор структуры математической модели

3.2. Линейные системы, их идентификация

3.3. Идентификация нелинейных систем при линейном вхождении неизвестных параметров

3.4. Идентификация нелинейных систем по методу фиксированной переменной

3.5. Сравнение теоремы Такенса-Мане и теоремы об идентификации по методу фиксированной переменной

ГЛАВА 4. МЕТОД ИССЛЕДОВАНИЯ РЕЛАКСАЦИОННЫХ СИСТЕМ, ОСНОВАННЫЙ НА ИСПОЛЬЗОВАНИИ ДИОФАНТОВЫХ ПРИБЛИЖЕНИЙ

4.1. Метод отображения окружности для исследования синхронизации . 114 4.2 Исследование синхронизации релаксационных систем с помощью метода диофантовых приближений. Пороговая чувствительность

4.3. Аналитические оценки пороговой чувствительности для интегральных и дифференциальных уравнений динамических систем

4.4. Два способа описания синхронизации релаксационных систем. Диофантовы неравенства для описания синхронизации

4.5. Теоремы об эквивалентности множества решений функциональных и диофантовых неравенств

4.6. Геометрические методы нахождения решений систем диофантовых неравенств.

4.7. Неоднородное диофантово неравенство - неравенство Чебышева

4.8. Геометрический метод нахождения решений неравенства

Чебышева в задачах синхронизации.

ГЛАВА 5. ВЗАИМНАЯ СИНХРОНИЗАЦИЯ РЕЛАКСАЦИОННЫХ ДИНАМИЧЕСКИХ СИСТЕМ 130 5.1. Уравнения связанных осцилляторов при различных типах связи

5.2. Исследование двух связанных осцилляторов Ван дер Поля при различных видах связи в вычислительном эксперименте

5.3. Методы фазовой динамики для исследования синхронизации двух связанных осцилляторов

5.4. Исследование взаимной синхронизации методом диофантовых приближений

ГЛАВА 6. СИНХРОНИЗАЦИЯ РЕЛАКСАЦИОННЫХ СИСТЕМ

6.1. Сравнительная характеристика синхронизации в релаксационных и гармонических системах

6.2. Механизмы синхронизации в релаксационных системах, виды режимов

6.3. Новые режимы и сценарии синхронизации в релаксационных системах, их классификация

6.4. Исследование режимов синхронизации в натурных и вычислительных экспериментах

ГЛАВА 7. ПЕРЕХОДНЫЕ ПРОЦЕССЫ ПРИ СИНХРОНИЗАЦИИ РЕЛАКСАЦИОННЫХ СИСТЕМ

7.1. Системные переходные процессы

7.2. Переходные процессы в автоколебательных системах

7.3. Фазодинамические переходные процессы

7.4. Описание переходных фазодинамических процессов диофантовыми методами

7.5. Численное экспериментальное исследование переходных процессов на математических моделях Нобла

7.6. Экспериментальное исследование фазодинамических переходных процессов при синхронизации синоатриального узла от предсердия

ГЛАВА 8. НЕЛИНЕЙНАЯ СИНХРОНИЗАЦИЯ ЭЛЕКТРОВОЗБУДИМЫХ СИСТЕМ СЕРДЦА

8.1. Экспериментальное исследование вынужденной синхронизации в синоатриальном узле сердца при медленных ритмах стимуляции

8.2. Полоса синхронизации проводящей системы сердца и отдельных частей

8.3. Синхронизация возбудимых тканей с частотной зависимостью возбудимости (реституцией). Эффект значительного увеличения полосы синхронизации тракта волокна Пуркинье - волокна желудочка сердца.

8.4. Исследование синхронизации в возбудимых тканях с реституцией в вычислительном эксперименте.

8.5. Периодика Венкебаха и ее механизмы.

8.6. Исследование периодики Венкебаха на модели временного сдвига в вычислительном эксперименте.

8.7. Периодика Венкебаха в возбудимых тканях, обладающих свойством увеличения длительности фазы рефрактерности.

8.8. Математическая модель периодики Венкебаха, основанная на увеличении длительности рефрактерного периода.

8.9. Сравнение известных теорий Венкебаха

ГЛАВА 9. РИТМОГЕНЕЗ В СИНОАТРИАЛЫЮМ УЗЛЕ СЕРДЦА

9.1 Экспериментальные данные о формировании единого ритма синоатриального узла сердца.

9.2. Формирование единого ритма пары пейсмекеров синоатриального узла.

9.3. Исследование ритмогенеза пары пейсмекеров в вычислительном эксперименте.

9.4. Формирование единого ритма в синоатриальном узле из многих пейсмекерных клеток.

ГЛАВА 10. ВЫЧИСЛИТЕЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ СИСТЕМЫ ГЛОБАЛЬНО СВЯЗАННЫХ РЕЛАКСАЦИОННЫХ ОСЦИЛЛЯТОРОВ. МОДЕЛИРОВАНИЕ РИТМОГЕНЕЗА В СИНОАТРИАЛЬНОМ УЗЛЕ СЕРДЦА

10.1. Синхронизация в системе многих глобально связанных осцилляторов

10.2. Исследование формирования единого ритма в вычислительном эксперименте.

10.2.1. Формирование единого ритма в случае многих водителей ритма с различной частотой и количеством пейсмекеров в группах.

10.2.2. Формирование единого ритма одномерного синоатриального узла.

10.2.3. Формирование единого ритма двумерного синоатриального узла

10.2.4. Формирование единого ритма трехмерного синоатриального узла.

10.3. Водители ритма, ведущие центры в возбудимой среде, основные свойства

10.3.1. Синхронизация в неавтоколебательных возбудимых тканях

10.3.2. Синхронизация и ритмогенез в осцилляторных активных средах

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нелинейная синхронизация и ритмогенез в электровозбудимых системах сердца"

Актуальность исследования

Синхронизация - фундаментальное явление в нелинейных динамических системах. За последнее время открыт целый ряд явлений, особенно в биологии, физике, где синхронизация имеет существенное значение. Это синхронизация основных систем сердца, ритмогенез в синоатриальном узле сердца, где ансамбли из тысяч и десятков тысяч осцилляторов - пейсмекеров синхронизируют свои парциальные ритмы и работают как единое целое. Установлено, что автоволновые процессы можно рассматривать как синхронизированное состояние отдельных точечных элементов активной среды. Существует фундаментальная теория синхронизации гармонических систем, однако, основные приложения в биологии связаны с синхронизацией в релаксационных системах. Режимы синхронизации в релаксационных системах отличаются значительным разнообразием и спецификой. Поэтому необходимо теоретическое исследование возможных типов и конкретных режимов синхронизации релаксационных систем, а также в натурных и вычислительных экспериментах. В связи с возросшими возможностями вычислительных методов приобретает актуальность задача моделирования нелинейных динамических систем в биологии, обоснование применимости и эффективности математических моделей. Это особенно важно для систем с нелинейным вхождением параметров; в случаях, когда требуется совершенствование существующей модели. Математические методы исследования синхронизации в релаксационных системах разработаны в незначительной степени в отличие от методов исследования гармонических систем. После работ Арнольда и Колмогорова появились методы исследования фазовой динамики нелинейных динамических систем, основанные на методах отображений. Были сделаны некоторые попытки приложения этого метода для синхронизации релаксационных систем. Возникла необходимость в разработке эффективного метода исследования синхронизации в релаксационных системах, основанного на методах фазовой динамики.

Установление стационарной синхронизации сопровождается переходными процессами, имеющими большое функциональное значение. Эти процессы были предсказаны теоретически, они не являются системными переходными процессами в динамической релаксационной системе. Эти фазодинамические процессы обусловлены динамикой первого попадания синхронизирующего воздействия в чувствительные зоны релаксационной системы. Представляет интерес обнаружение этих процессов в реальных экспериментах, а также исследование их в вычислительном эксперименте.

Ритм сердца человека изменяется в пределах от 50 до 120 уд/мин. Требуемая полоса синхронизации достигает величины свыше 250%. Волокна Пуркинье и желудочка имеют значительную длительность, что препятствует достижению требуемой полосы синхронизации. Однако, эти возбудимые ткани с длительной фазой реполяризации обладают замечательным адаптивным свойством форма потенциала действия и длительность фазы относительной рефрактерности зависят от частоты. Это свойство называют иногда реституцией. Представляет интерес исследование влияния эффекта частотной зависимости потенциала действия и рефрактерности на динамику синхронизации. Особую роль для достижения эффективной работы сердца имеет атриовентрикулярный узел, где обнаружена специфическая частотная зависимость потенциала действия и длительности фазы относительной рефрактерности. Представляет интерес исследование этой частотной зависимости на синхронизацию, приводящая к периодике Венкебаха. Является актуальным установление механизмов этого явления.

Единый ритм сердца формируется благодаря взаимодействию большого количества пейсмекеров синоатриального узла. Имеются различные гипотезы формирования единого ритма: гипотеза Винера - Розенблюта о том, что единый ритм задается клеткой с наивысшим ритмом; имеются экспериментальные данные физиологов, что этот ритм формируется на промежуточном уровне, поэтому актуальной является задача получения аналитических оценок для единого ритма сердца с учетом взаимодействия всех клеток синоатриального узла. Учет взаимодействия большого количества осцилляторных клеток ставит задачу исследования синхронизации системы многих глобально связанных осцилляторов. Актуальной является задача разработки вычислительных комплексов для исследования взаимодействия больших ансамблей осцилляторов, позволяющих исследовать взаимодействие пейсмекерных клеток, волновые процессы в возбудимых тканях.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы являлось: создание теории синхронизации нелинейных релаксационных динамических систем; создание теории синхронизации и ритмогенеза нелинейных электровозбудимых систем проводящей системы сердца; создание вычислительных методов анализа систем многих глобально связанных релаксационных осцилляторов-пейсмекеров; обоснование применимости и повышения эффективности нелинейных математических моделей возбудимых тканей.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Разработка теории синхронизации нелинейных релаксационных динамических систем на основе фазовых методов нелинейной динамики и методов диофантовых приближений.

2. Исследование новых режимов синхронизации нелинейных релаксационных систем, классификация этих режимов, существенных при синхронизации электровозбудимых систем сердца.

3. Исследование нового типа фазодинамических переходных процессов, предшествующих стационарной синхронизации релаксационных динамических систем.

4. Исследование аналитическими методами ритмогенеза в синоатриальном узле с учетом взаимного влияния пейсмекерных клеток.

5. Исследование синхронизации в возбудимых тканях с частотнозависимыми свойствами. Исследование механизмов синхронизации типа периодики Венкебаха.

6. Экспериментальное исследование сложных режимов синхронизации синоатриального узла. Экспериментальное исследование переходных процессов в синоатриальном узле сердца при внешней стимуляции и в вычислительном эксперименте на математических моделях.

7. Исследование с помощью численного эксперимента синхронизации в системах многих глобально связанных релаксационных осцилляторов; приложения этих исследований для изучения ритмогенеза в многопейсмекерном синоатриальном узле. Проверка в вычислительном эксперименте основных положений теории ритмогенеза.

8. Обоснование применимости метода "фиксированной переменной" для математического моделирования возбудимых тканей.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, десяти глав, приложения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Мазуров, Михаил Ефимович

Основные результаты и выводы.

1. Создан новый метод исследования синхронизации и фазовой динамики в нелинейных релаксационных системах, основанный на диофантовых методах. Разработан аналитический и вычислительный методы нахождения пороговой чувствительности возбудимых тканей.

2. Доказано, что единый ритм в синоатриальном узле сердца формируется на промежуточном уровне между ритмом наиболее быстрых и наиболее медленных пейсмекерных клеток; доказано что единый ритм устанавливается в результате взаимодействия всех пейсмекерных клеток ближе к ритму высокочастотных пейсмекеров.

3. Показано в вычислительном эксперименте, что компактная группа пейсмекеров меньше критической не может сформировать единый ритм из-за межгрупповых взаимодействий и влияния остальных пейсмекеров; влияние одной группы на всю область тем сильнее, чем больше пейсмекеров в группе, чем сильнее связь между ними и чем выше их частота.

4. Теоретически предсказаны новые неизвестные ранее сценарии импульсной синхронизации релаксационных систем, найдена их классификация, подтверждено их существование в натурных и вычислительном экспериментах.

5. Найден аналитический метод описания новых фазодинамических переходных процессов, существование которых подтверждено в натурном и вычислительном экспериментах для различных возбудимых тканей.

6. Создана теория синхронизации проводящей системы сердца. Выявлены механизмы расширения полосы синхронизации и ее свойства в возбудимых тканях с реституцией; получены новые данные о механизмах периодики Венкебаха.

7. Дано математическое обоснование метода "фиксированной переменной"; сформулированы условия эффективного применения метода фиксированной переменной для получения математических моделей возбудимых тканей.

В работе впервые получены следующие результаты:

1. Разработан математический метод исследования синхронизации в релаксационных нелинейных динамических системах, основанный на методах фазовой динамики и на диофантовых приближениях. Разработан наглядный геометрический способ анализа решения согласно данному методу.

2. Обнаружены и классифицированы новые режимы синхронизации релаксационных систем и сценарии перехода к этим режимам.

3. Теоретически предсказаны, обнаружены и изучены экспериментально новые виды переходных процессов, сопровождающих установление стационарной синхронизации.

4. Аналитически исследован ритмогенез в синоатриальном узле с учетом взаимного влияния пейсмекерных клеток.

5. Получены новые результатов по исследованию внешней синхронизации электровозбудимых систем сердца: синоатриального узла, атриовентрикулярного узла, волокон Пуркинье и желудочка с учетом реституции в этих тканях.

6. В вычислительном эксперименте исследован ритмогенез в многопейсмекерном синоатриальном узле, включающем десятки тысяч пейсмекерных клеток.

7. Получено в виде теоремы обоснование математического моделирования возбудимых тканей по методу "фиксированной переменной".

Научно-практическое значение. Результаты, представленные в диссертационной работе, можно рассматривать как вклад в теорию синхронизации нелинейных релаксационных динамических систем, ритмогенеза синоатриального узла сердца, синхронизации электровозбудимых систем сердца, математическую биофизику, синергетику, общую теорию нелинейных динамических систем, математическое моделирование в биологии.

Полученные данные и развиваемые методы могут быть использованы:

- в исследовании синхронизации электровозбудимых систем сердца; исследовании механизмов возникновения аритмий;

- при исследовании вычислительного оптического картирования возбуждения в синоатриальном и других узлах сердца;

- в исследовании взаимодействия и самоорганизации в системах глобально связанных осцилляторов синоатриального узла сердца и других задачах биологии;

- для эффективной идентификации математических моделей возбудимых тканей;

- в общей теории нелинейной динамики, синергетике для исследования синхронизации нелинейных релаксационных систем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Библиография Диссертация по биологии, доктора физико-математических наук, Мазуров, Михаил Ефимович, Пущино

1. Айне Э.Л. Обыкновенные дифференциальные уравнения//М:Фа1сгориал. 2005. 637 с.

2. Алиев Р. Р. Влияние флуктуаций потенциала на активность клеток синусового узла//Биофизика. 2006. Т. 51. №6. С. 1087-1091.

3. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух Л.В. Исследование влияния ацетилхолина на ионные токи в одиночных клетках истинных и латентных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. //ДАН. 2004. Т. 397. №5. С. 697-700.

4. Алиев P.P., Розенштраух Л.В. Теоретический анализ модальности реакций водителя ритма синусового узла в зависимости от временных характеристик действия на них ацетилхолина.//Российский физиол. журнал им. Сеченова 2006. Т. 92. №9. С. 1069-1077.

5. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух Л.В. Исследование влияния ацетилхолина на возбудимость клеток истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования.//ДАН. 2005. Т. 402. №4.548-550.

6. Алиев Р.Р., Чайлахян Л.М. Исследование влияния ацетилхолина на внутриклеточный гомеостаз истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. //ДАН. 2005. Т. 402. №5. С. 689-692.

7. Алиев Р.Р., Чайлахян Л.М. Исследование преавтоматической паузы под действием ацетилхолина в клетках истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования.//ДАН. 2005. Т. 402. №6. С. 828-830.

8. Андреев B.C., Мазуров М. Е., Прудников ИН. Применение эффекта Холла в делителях частоты//Электросвязь. 1960. №9. С. 12-19.

9. Андронов А. А., Витт А. А., Хайкин С. Э. Теория колебаний.//М.:Гостехиздат. Физматгиз. 1959. Наука. 1981.

10. Анищенко В. С. Сложные колебания в простых системах. Механизмы возникновения, структура и свойства хаоса в радиофизических системах.//М: Наука. 1990.312 с.

11. Анищенко B.C., Астахов В.В., Вадивасова Т.Е., Нейман А.Б., Стрелкова Г.И., Шиманский-Гайер Л. Нелинейные эффекты в хаотических и стохастических системах//М.-Ижевск.: 2003.529 с.

12. Анищенко В. С., Вадивасова Т. Е., Шиманский-Гайер Л. Динамическое и статистическое описание колебательных систем.//М.-Ижевск: 2005.143 с.

13. Антомонов Ю. Г., Котова А. Б. Введение в структурно-функциональную теорию нервной клетки//Киев.: Наукова Думка. 1976.263 с.

14. Арнольд В. И. Обыкновенные дифференциальные уравнения// М.: Наука. 1971.239 с.

15. Арнольд В. И. Малые знаменатели. I. Об отображениях окружности в окружность. //Изв. Акад. Наук. Сер. Мат. 1961. Т. 25. №1. С. 21-86.

16. Арнольд В. И. Замечания о теории возмущений для задач типа Матъе. //Усп. Мат. Наук 1983. Т. 38. №4. С. 189-203.

17. Аршавский Ю. И., Беркенблит М Б., Ковалев С. А., Чайлахян JL М Периодическая трансформация ритма в нервном волокне с постепенно меняющимися свойствами//Биофизика. 1964. Т.9. №3. С. 365 -368.

18. Бабский Е.Б., Мазуров М.Е. Модель процесса синхронизации автоматической активности водителя ритма сердца.//Сб. трудов симпозиума "Модели структурно-функциональной организации биологических систем". Модели сердечно-сосудистой системы. 1972. С. 3-13.

19. Бабский Е.Б., Мазуров ME. О синхронизации электрической активности водителя ритма сердца при электрической стимуляции // Биофизика. 1973. Т. 18. №.2. С. 322-329.

20. Балаховский И. С. Некоторые режимы движения возбуждения в идеальной возбудимой ткани.// Биофизика 1965. Т. 10. №6. С. 1063-1067.

21. Балкарей Ю.И., Никулин МГ. О нелинейных волнах в среде из осцилляторов Ван дер Поля, связанных диффузией.// ЖТФ. 1979. Т. 49. № 2. С.231.

22. Баум О. В., Волошин В. И., Попов JI. А. Биофизические модели электрической активности сердца// Биофизика.2006. Т. 51. №6. С. 1069-1086.

23. Березин И.С., Жидков Н.П. Методы вычислений т.т.1,2//М.: Физматгиз. 1959., 1962. 640 с.

24. Беркинблит МБ. Периодическое блокирование импульсов в возбудимых тканях. //В сб.: Модели структурно-функциональной организации некоторых биолошческих систем. //М.: 1966. С. 131

25. Беркинблит М.Б., Божкова В.П., Бойцова Л.Ю. и др. Высокопроницаемые контактные мембраны. //М: Наука 1981.466 с.

26. Беркенблит М Б., Ковалев С. А., Смолянинов В. В., Чайлахян Л. М Модель клеточных контактов (электрические свойства). // Биофизика 1971. 16. № 3. С. 504-511.

27. Беркенблиг М Б., Ковалев С. А., Смолянинов В. В., Чайлахян Л. М Электрическая структура миокардиальной ткани. //ДАН СССР. 1965.163. № з. с. 741-744.

28. Беркенблиг М. Б., Ковалев С. А., Смолянинов В. В., Чайлахян Л. М Входное сопротивление синцитиальных структур. // Биофизика. 1965. Т. 10. № 2. С. 309-316.

29. Беркенблиг М. Б., Ковалев С. А., Смолянинов В. В., Чайлахян Л. М. Определение основных электрических характеристик миокарда желудочка лягушки. // Биофизика 1965. Т. 10. №5. С. 861-867.

30. Беркинблит М. Б., Калинин Д. И,, Ковалев С. А., Чайлахян Л. М. Изучение электрического взаимодействия спонтанно активных клеток на модели Нобла: Клетки, отличающиеся анионной проводимостью. // Биофизика. 1974. Т. 19. С. 783785.

31. Беркинблит М. Б., Калинин Д. И., Ковалев С. А., Чайлахян Л М. Изучение на модели Нобла синхронизации спонтанно активных миокардиальных клеток, связанных высокопроницаемым контактом.//Биофизика. 1975. Т.20. С. 121-125.

32. Беркенблиг М Б., Ковалев С. А., Смолянинов В. В., Чайлахян Л М Модель клеточных контактов (электрические свойства). // Биофизика. 1971. Т. 16. № 3. С. 504-511.

33. Беркенблиг М Б., Фомин С. В., Холопов А. В. Распространение импульсов в одномерной возбудимой среде.//Биофизика. 1966. Т. 11. №2. С. 329-336.

34. Биологические часы//Пер. с англ. под ред. С.Э. Шноля. М.: Мир. 1964.

35. Биологические ритмы // Под ред. Ю. Ашоффа//М: Мир. 1984.412 с.

36. Блехман И И. Синхронизация динамических систем. //М:Наука. 1971.175 с. .3 8. Блехман И И. Синхронизация в природе и технике. //М. :Наука. 1981.

37. Боголюбов Н. Н., Митропольский Ю. А. Асимптотические методы в теории нелинейных колебаний.//М:Физматгиз. 1958.

38. Бокерия Л. А. Тахиаритмии//Ленинград.: Медицина. 1989.296 с.

39. Бор Г. Почти периодические функции//М.: УРСС. 2004. 128 с.

40. Бремзен А. С, Файнберг И. С. Анализ работы двух связанных релаксационных генераторов.//ЖТФ. 1941. №11. С. 959-971.

41. Букаускас Ф. Ф. Межклеточное взаимодействие в миокарде и его роль в процессах распространения возбуждения (к природе аритмий при электрической стимуляции сердца): Автореф. дис. канд. биол. наук. Каунас: Мед. ин-т, 1973.

42. Букаускас Ф. Ф., Ветейкис Р.П., Гутман AM Модель пассивного трехмерного анизотропического синцития как непрерывной среды. // Биофизика. 1975. Т.20. С. 1083-1086.

43. Букаускас Ф. Ф., Ветейкис Р.П. Пассивные электрические свойства атриовентрикулярной области сердца кролика. // Биофизика. 1977. Т. 22. С. 499504.

44. Букаускас Ф. Ф., Ветейкис Р.П., Гутман А.М., Муцкус К. С. Межклеточная связь в синусном узле сердца кролика. // Биофизика. 1977. Т. 22. С. 108-112.

45. Бутенин Н. В., Неймарк Ю. И., Фуфаев R А. Введение в теорию нелинейных колебаний.//М.:Наука. 1987.

46. Бюннинг Э. Ритмы физиологических процессов (Физиологические часы) // Пер. с нем. под ред. И.И. Гунара. М:ИЛ. 1961.184 с.

47. Вайнштейн JI. А., Вакман Д. Е. Разделение частот в теории колебаний и волн.//М.: Наука. 1983.

48. Васильев А. А, Романовский Ю. М, Яхно В. Г. Автоволновые процессы в распространенных кинетических системах. //УФК 1979. Т. 128. №4. С. 625.

49. Верлань А. Ф., Сизиков В. С., Методы решения интегральных уравнений с программами для ЭВМ//Киев.:Наукова Думка. 1978.292 с.

50. Виноградова Т.М, Сухова Г.С., Богданова Э.А., Удельнов МГ. Роль предсердий в функциональной организации синусного узла // Физиологический журнал. 1986. Т. 19. №10. С. 1280-1285.

51. Виноградова Т.М. Функциональная связь пейсмекерной активности синусного узла с работой предсердий в сердце лягушки: Дисс. . канд. биол. наук. Москва. 1983. 139 с.

52. Виткевич В. В. Захватывание релаксационных генераторов//ЖТФ. 1944. Т. 14. № 1-2.

53. Виткевич В. В., Синхронизация однотактных релаксационных генераторов//ЖТФ. 1945. Т. 15. №.11.

54. Виткевич В. В. Геометрическая теория синхронизации релаксационных генераторов//ЖТФ. 1945. Т. 15. №. 11.57.