КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ

Конева, Ольга Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ"

40ЭI ■»»»•'

КОНЕВА Ольга Александровна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 ОКТ 2011

Белгород - 2011

4857489

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский

университет»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Чурносов Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Иванов Владимир Петрович

доктор медицинских наук,

профессор Викторова Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России

часов на заседании совета по защите димириких и кандидатских диссертаций Д 212.015.13 при ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» по адресу: 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Защита диссертации состоится

года в «

Автореферат разослан «

2011 г.

Ученый секретарь

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эндометриоз - это патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобное эндометрию [Missmer S.A. et al., 2003, Адамян JI.В. и др., 2006]. В структуре гинекологической заболеваемости генитальный эндометриоз прочно удерживает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки [Ищенко А.И. и др., 2003, Тихомиров A.JL и др., 2004]. Среди оперированных гинекологических больных частота генитального эндометриоза составляет 12-30% [Адамян JI.B. и др., 2001, Стрижаков А.Н. и др., 2009]. Эндометриоз приводит к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому, а в тяжелых случаях - к нарушению функции смежных органов и инвалидизации [Баскаков В.П. и др., 2002, Treloar S.A. et al., 2005, Адамян JI.B. и др., 2006].

В настоящее время многие аспекты этиопатогенеза эндометриоза являются дискуссионными и продолжают оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей [Иващенко Т.Э., 2007, Адамян JI.B. и др., 2006, Сидорова И.С. и др., 2007, Бурлев В.А. и др., 2010, Wenger J.M. et al., 2009, Мс Leod B.S. et al., 2010]. Существует значительное число гипотез возникновения эндометриоза, однако, ни одна из них не стала окончательно доказанной и общепризнанной [Дамиров М.М., 2010]. Согласно экспериментальным и клиническим данным, значимую роль в развитии эндометриоза играют факторы некроза опухоли [Ермолова Н.В., 2008, Павлов Р.В., 2009, Гусаева Х.З., 2006]. Эти цитокины, обладая провоспалительным, апоптотическим, пролиферативным механизмами действия [Walker D. et al., 2002, Демьянов А.В. и др., 2003, Harada Т. et al., 2004, Томова А.С. и др., 2005], влияют на развитие и прогрессирование эндометриоидных очагов [Dmowski W.P. et al., 2001, Анциферова Ю.А. и др., 2003, Hou Z. et al., 2009].

Важное значение в этиопатогенезе эндометриоза имеют генетические факторы. Изучению генетических основ эндометриоза посвящен ряд работ [Wieser F. et al., 2002, Asghar Т. et al., 2004, Адамян JI.B., 2006, Luo M. et al., 2006, Zhao Z. et al., 2007, Chae S.J et al., 2008, Баранов B.C. и др., 2009, Сухих Г.Т. и др., 2009, Dun Е.С. et al., 2010, Lakshmi K.V. et al, 2010]. Однако, следует отметить, что большинство этих исследований проведены зарубежом и при этом полученные результаты разными группами исследователей противоречивы и не дают однозначного ответа о роли генетических факторов в патогенезе и клинических особенностях эндометриоза.

интерлейкинов [Козловская M.А. и др., 2007]. Роль полиморфных маркеров генов факторов некроза опухоли и их рецепторов в отношении генитального эндометриоза в нашей стране изучена крайне слабо, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (гос. контракт №П384 «Разработка молекулярно-генетических основ мультифакториальной патологии человека (на модели генов цитокинов)»).

Цели и задачи исследования. Изучить клиническое значение полиморфизмов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов при генитальном эндометриозе.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить распределение полиморфизмов генов фактора некроза опухоли а (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецептора фактора некроза опухоли 1-го (+36 AJG TNFR1) и 2-го (+1663 A/G TNFR2) типов у больных генитальным эндометриозом и в популяционном контроле.

2. Исследовать влияние генетических вариантов факторов некроза опухоли и их рецепторов на возраст манифестации генитального эндометриоза.

3. Рассмотреть ассоциации полиморфных маркеров с клиническими проявлениями генитального эндометриоза.

4. Определить роль генов-кандидатов в формировании генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия.

5. Выявить взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с возникновением и клиническими особенностями генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией.

6. Проанализировать роль наследственной отягощенности в характере взаимосвязей генетических полиморфизмов с генитальным эндометриозом и его клиническими проявлениями.

Научная новизна работы. Впервые исследованы молекулярно-генетические маркеры фактора некроза опухоли a (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецепторов фактора некроза опухоли 1-го (+36 A/G TNFR1) и 2-го (+1663 A/G TNFR2) типов у больных генитальным эндометриозом русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья Российской Федерации.

Впервые показана значимая роль генетических полиморфизмов в ранней манифестации генитального эндометриоза.

Впервые установлен генетический фактор риска формирования генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия (-308 A TNFa) и протективный фактор развития генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией (+36 GG TNFR1). Определены ассоциации генов-кандидатов с клиническими особенностями генитального

эндометриоза и выявлено влияние наследственной отягощенности на характер этих взаимосвязей.

Научно-практическое значение. Полученные результаты вносят вклад в расшифровку молекулярно-генетических механизмов формирования генитального эндометриоза. Для выделения пациенток группы риска по развитию генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия может быть использован генетический полиморфизм -308 G/A TNFa, а в качестве протективного маркера формирования генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией, рекомендуется применять генотип +36 GG TNFR1.

Установленные в работе генетические факторы риска развития перименструальных выделений, бесплодия, болевого синдрома при генитальном эндометриозе могут быть использованы в женских консультациях и гинекологических стационарах при определении индивидуальной тактики ведения больной с генитальным эндометриозом.

Положения выносимые на защиту.

1. Гены-кандидаты определяют возраст манифестации генитального эндометриоза.

2. Генетические полиморфизмы фактора некроза опухоли а, лимфотоксина а, рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа связаны с клиническими особенностями генитального эндометриоза.

3. Молекулярно-генетические маркеры ассоциированы с генитальным эндометриозом, сочетающимся с мастопатией.

4. Генетические детерминанты генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия.

5. Ассоциации полиморфных вариантов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов с формированием генитального эндометриоза и его клиническими проявлениями наблюдаются у женщин с неотягощенной наследственностью и отсутствуют при отягощенной наследственности.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на: XV-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), 73-й итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008), V-ом съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), 2-ой межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии» (Белгород, 2009), 63-ей итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2009), 74-ой итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2009), Ш-ей международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), 43-ей Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Тюмень, 2009), IV-ой Международной

Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2009), 1Х-ой окружной конференции молодых ученых «Наука и инновация 21 века» (Сургут, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья - будущее России» (Белгород, 2010), V-ой Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010), VI-ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), Третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 5 в журналах из перечня ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста и содержат 20 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель содержит 233 наименования, из которых 145 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Клиническая характеристика исследованных больных

Проведен анализ результатов наблюдений 489 человек: 241 пациентки с генитальным эндометриозом и 248 женщин популяционного контроля. В выборки больных (средний возраст 36,8 ±8,5 лет, варьировал от 18 лет до 60 лет) и популяционного контроля (средний возраст 41,2±7,51 лет, варьировал от 20 до 60 лет, р>0,05) включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженцами Центрального Черноземья России и не имеющие родства между собой.

Клинико-лабораторное обследование больных проводилось на базе гинекологического отделения перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа. Пациенткам с генитальным эндометриозом выполнялось ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопия с последующим прицельным диагностическим выскабливанием полости матки и гистологическим исследованием соскоба, применялись общеклинические и лабораторные методы исследования.

Всем больным с генитальным эндометриозом и индивидуумам популяционного контроля проводилось типирование однонуклеотидных полиморфизмов генов фактора некроза опухоли а (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецептора фактора некроза опухоли 1 типа (+36 A/G TNFR1) и рецептора фактора некроза опухоли 2 типа (+1663 A/G TNFR2). Выбор данных локусов для исследования обусловлен их возможной вовлеченностью в патогенез генитального эндометриоза за счет способности изучаемых полиморфизмов изменять продукцию соответствующих цитокинов (Fernandez H. et al., 2002, Hollegaard M.V., 2006).

Молекулярно-генетические методы

Материалом для исследования послужила венозная кровь в объеме 8-9 мл, взятая из локтевой вены пробанда. Забор венозной крови производили в пробирки с консервантом, содержащим 0,5М раствор ЭДТА (рН=8.0).

Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew C.G., 1985).

Анализ всех локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР проводилась на амплификаторе «Терцик-МС4» производства компании "ДНК-технология" и амплификаторе с флюоресцентной детекцией IQ5 (Bio-Rad) с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы "Силекс-М", олигонуклеотидных праймеров и зондов, синтезированных фирмой «Синтол».

Генотипирование ДНК-маркеров производилось методами анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) продуктов ПЦР-амплификации специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции производства ООО "Сибэнзим" (Новосибирск) и дискриминации аллелей на основе Tag Man зондов с использованием программного обеспечения - Standart Edition Version 2.0 (Bio-Rad).

Статистические методы

Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATISTICA 6.0». Определение фенотипических и генных частот проводили стандартными методами (Животовский JI.A., 1983). Для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий %2 (Вейр Б., 1995).

Об ассоциации молекулярно-генетических маркеров с предрасположенностью к генитальному эндометриозу, а также с качественными признаками, характеризующими его клиническое течение (формы и стадии эндометриоза, наличие определенных симптомов заболевания, сочетание генитального эндометриоза с мастопатией и гиперпластическими процессами эндометрия, наличие наследственной отягощенности) оценивали с помощью анализа таблиц сопряженности 2x2 с расчетом критерия ~£ с поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) (Schlesselman J., 1982). Оценку уровня статистической значимости полученных результатов проводили с использованием поправки Бонферрони (Реброва О.Ю., 2006).

При изучении взаимосвязей генетических полиморфизмов с патогенетически значимыми количественными признаками вначале оценивали характер распределения исследуемых признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка (Реброва О.Ю., 2006). Получено, что распределение всех исследуемых количественных признаков (возраст манифестации заболевания, возраст появления основных клинических симптомов) не соответствовало закону нормального распределения и поэтому для их описания применяли медиану (Ме) и интерквартильный размах (Q25-Q75), а для сравнительного анализа — критерий Манна-Уитни (Реброва О.Ю., 2006).

Результаты исследования и их обсуждение

1. Генетический полиморфизм и возраст манифестации генитального эндометриоза

В связи с особой значимостью для практической гинекологии проблемы разработки индивидуальной тактики ведения больных с генитальным эндометриозом, которая в значительной степени зависит от репродуктивных планов пациенток и возраста установления диагноза (Адамян Л.В., 2006), мы провели анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с возрастом манифестации заболевания при различных стадиях патологического процесса.

Установлены значимые ассоциации двух (-308 G/A TNFa и +36 A/G TNFR1) из четырех анализируемых молекулярно-генетических маркеров с возрастом манифестации генитального эндометриоза. Выявлено, что у пациенток с 1-ой стадией распространения патологического процесса, имеющих генотипы +36 AG и +36 GG TNFR1 наблюдается более раннее начало заболевания (медиана 27,0 лет, нижний квартиль - 21,0 лет, верхний квартиль - 32,0 лет) в сравнении с больными, имеющими генотип +36 АА TNFR1 (медиана 34,5 лет, нижний квартиль - 25,0 лет, верхний квартиль -40,0 лет, р=0,02) (рис. 1).

В группе больных генитальным эндометриозом со И-ой стадией распространенности процесса выявлены ассоциации возраста появления циклических болей с полиморфным маркером -308 G/A TNFa. Женщины с высокопродуктивным аллелем -308 A TNFa (генотипы -308 АА и -308 GA) характеризуются ранним появлением циклических болей (медиана - 25,0 лет, интерквартильный размах 24,0 - 30,0 лет) по сравнению с индивидуумами с генотипом -308 GG TNFa (медиана - 32,0 лет, нижний квартиль - 25,0 лет, верхний квартиль - 42,5 лет, р=0,02).

У пациенток с III-IV-ой стадиями заболевания возраст дебюта генитального эндометриоза связан с генетическим полиморфизмом -308 G/A фактора некроза опухоли a: у больных с генотипами -308 АА и -308 GA возраст манифестации первых симптомов генитального эндометриоза составляет 20,0 лет (нижний квартиль - 13,0 лет, верхний квартиль - 22,0 лет), что достоверно меньше аналогичного показателя пациенток, имеющих генотип -308 GG TNFa (медиана возраста появления первых симптомов составляет 27,0 лет, при интерквартильном размахе 23,0 - 40,0 лет, р =0,015).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о важной роли генетических маркеров, связанных с провоспалительными эффектами (Barash J., 2003, Harada T. et al., 2004, Павлов P.B., 2009) в ранней манифестации генитального эндометриоза.

+36 GG и AG ЮТЕЛ +36 AA TNPR1

□ Median I 12S%-75% 1 Min-Max

Рис. 1. Возраст появления первых симптомов генитального эндометриоза у больных с 1-ой стадией распространенности процесса в зависимости от генетического полиморфизма +36ААЗ ТОТШ

2. Изучение ассоциаций генов-кандидатов с клиническими проявлениями генитального эндометриоза

Среди обследованных 241 больных генитальным эндометриозом жалобы на тазовые боли предъявляли 152 пациентки (65,5%), бесплодие выявлено у 121 женщины (52,2%), пернменструальные кровянистые выделения имели 131 женщина (56,4%), дисменорея зарегистрирована у 120 больных (51,7%), гиперменоррея - у 51 (22,0%), диспареуния - у 81 (34,9%) пациентки.

Установлено, что у пациенток с лерименструальными кровянистыми выделениями концентрация генотипа +250 GG Lta составила 12,98% и была в 2,5 раза выше в сравнении с женщинами контрольной группы (5,27%, %2=5,96, р=0,015, с учетом поправки Бонфферони pcor=0,045, OR=2,68, 95%С1 1,19-6,10). У женщин с бесплодием при генитальном эндометриозе выявлена высокая частота аллеля -308 A TNFa (15,29%) по сравнению с контрольной группой (10,08%, р=0,05, OR=l,61, 95%С1 1,01-2,60) и больными генитальным эндометриозом без бесплодия (9,17%, р=0,05) (рис. 2).

Таким образом, генетические полиморфизмы -308 G/A TNFa и +250 A/G Lta, имеют важное клиническое значение при генитальном эндометриозе. В основе их ассоциаций с формированием бесплодия,

появлением перименструальных кровянистых выделений при генитальном эндометриозе могут лежать провоспалительные механизмы действия фактора некроза опухоли а и лимфотоксина а (Braun D.P. et al., 2002, Nöda Т. et al., 2003).

Рис. 2. Распределение аллеля -308 A TNFa в группах больных генитальным эндометриозом в зависимости от наличия бесплодия и в контрольной группе,%

3. Анализ распределения молекулярно-генетических маркеров у женщин с генитальным эндометриозом,

сочетающимся с гиперпластическими процессами эндометрия

Современные представления о патогенезе генитального эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия свидетельствуют о наличии общих механизмов развития данных патологических процессов: снижение апоптоза в клетках эндометрия, повышение пролиферативной активности эндометрия, гиперпродукция факторов роста и цитокинов и др. (Pierro Е. et al, 2001, Сидорова И.С. и др, 2007). В связи с этим нами проведен анализ распределения исследуемых молекулярно-генетических маркеров у женщин с генитальным эндометриозом в зависимости от его сочетания с гиперпластическими процессами эндометрия. Среди 232 пациенток с эндометриозом гиперпластические процессы эндометрия встречались у 35,34% больных (п=82).

Установлено, что у пациенток с генитальным эндометриозом, имеющих гиперплазию эндометрия частота аллеля -308 A TNFa составляет 19,05%, что в 1,9 раза превышает аналогичный показатель в группе

контроля (10,08%, %2= 4,87, р=0,03, OR = 2,10 95% CI 1,08-4,05) (рис. 3).'

19,05

fl <J

Рис. 3. Частота аллеля - 308 A TNFa среди больных генитальным эндометриозом, сочетающимся с гиперплазией эндометрия, и в контрольной группе, %.

Итак, молекулярно-генетическим фактором риска развития гиперплазии эндометрия у женщин, страдающих генитальным эндометриозом является высокопродуктивный аллель -308 А фактора некроза опухоли а. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными о важной роли этого генетического маркера в развитии гиперпластических процессов эндометрия, сочетающихся с миомой матки (Алтухова О.Б., 2009). Обладая провоспалительным эффектом, фактор некроза опухоли a усиливает пролиферативные изменения в эндометрии, что может приводить к его гиперплазии (Pierro Е. et al., 2001, Сидорова И.С., 2007).

4. Оценка ассоциаций генетических вариантов факторов некроза опухоли и их рецепторов с формированием и клиническими особенностями генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией

Согласно данным литературы, генитальный эндометриоз рассматривают как гормонозависимую патологию (Айламазян Э.К, 2007, Ищенко А.И., 2008). Развитие генитального эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования гипоталамо - гипофизарно -яичниковой системы, что может привести к возникновению патологических состояний в молочных железах у больных эндометриозом [Адамян Л.В. и др.,

2006]. Среди обследуемых нами 232 пациенток с генитальным эндометриозом мастопатия встречалась у 51 женщины (22,0%).

При сравнительном анализе распределения генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов в группах больных эндометриозом в зависимости от наличия мастопатии установлено, что больные генитальным эндометриозом с мастопатией отличаются существенно более низкой (более чем в 2,5 раза) частотой генотипа +36 вв рецептора фактора некроза опухоли 1-ого типа (10,20%) по сравнению как с женщинами с эндометриозом без мастопатии (28,74%, =6,1, р=0,01, рсог =0,03), так и с популяционным контролем (26,83%, =5,3, р=0,016, рсог =0,048, (Ж = 0,31, 95% С1 0,10-0,86) (рис. 4).

Рис. 4. Частота генотипа +36 GG TNFR1 в группах больных генитальным эндометриозом в зависимости от наличия мастопатии и в контрольной группе, %.

Согласно данным литературы (Bazzoni F. et al., 1996), рецептор фактора некроза опухоли 1-ого типа участвует в реализации TNF зависимого апоптоза. В соответствии с этим низкий уровень продукции TNFR1 (характерен для индивидуумов с генотипами +36 АА и +36 AG TNFR1) может обуславливать снижение TNF зависимого апоптоза, что клинически будет проявляться развитием, наряду с генитальным эндометриозом, пролиферативных процессов в молочной железе. Данный фенотипический эффект мы и зарегистрировали в нашем исследовании.

Проведен анализ взаимосвязей генетических полиморфизмов с клиническими особенностями генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией. Показано, что среди пациенток с мастопатией, имеющих

28,74

болевой синдром, концентрация генотипа +250 вО 1Ла (21,74%) в 4 раза выше в сравнении с женщинами контрольной группы (5,27%, =6,72, р=0,01, рсог=0,03, 011 = 5,00, 95%С1 1,38-17,45). Установлено, что у больных генитальным эндометриозом с мастопатией, имеющих перименструальные выделения, наблюдается наибольшая частота генотипа +250 вО 1Ла (18,75%), которая достоверно превышает соответствующий показатель контрольной группы (5,27%, =6,13, р=0,01, рсог =0,03, (Ж = 4,15, 95%С1 1,28-13,09).

5. Исследование роли наследственной отягощенности в характере взаимосвязей генетических маркеров с клиническими характеристиками генитального эндометриоза

В этиологии генитального эндометриоза важная роль отводится наследственной предрасположенности (Тихомиров А.Л., 2007, Адамян Л.В., 2006). Проведено изучение особенностей взаимосвязей генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов с формированием и клиническими характеристиками эндометриоза в зависимости от наследственной отягощенности по гиперпластическим процессам матки. В исследуемой выборке больных (п=232) у 26,7% (п=62) зарегистрировано наличие наследственной отягощенности по гиперпластическим процессам гениталий, у 73,3% (п=170) наследственность была не отягощена.

Выявлены ассоциации генетических маркеров с формированием и клиническими признаками эндометриоза только среди женщин без наследственной отягощенности по гиперпластическим процессам гениталий. Установлено, что фактором риска формирования генитального эндометриоза при неотягощенной наследственности по гиперпластическим процессам матки является генотип +250 ОСт Ыа, концентрация которого в этой группе (12,36%) была в 3,8 раз больше, чем среди больных с наследственной отягощенностью (3,23%, =3,23, р=0,07) и в 2 раза превышала показатель контрольной группы (5,27%, у.2 =5,85, р=0,016, рсог=0,048, (Ж=2,54, 95% С1 1,17-5,55) (рис. 5).

Детальный анализ ассоциаций молекулярно-генетических маркеров с клиническими симптомами генитального эндометриоза среди пациенток без наследственной отягощенности по гиперпластическим процессам гениталий показал, что у женщин этой группы, имеющих дисменорею, частота генотипа +250 вв 1Ха составила 16,45% и была более чем в 3 раза выше по сравнению с группой контроля (5,27%, у} =8,3, р=0,005, рсог=0,015, (Ж=3,44, 95% С1 1, 42-8,35). Обнаружена наибольшая частота аллеля +250 в Ыа в исследуемой группе больных (33,33%) в сравнении с женщинами контрольной группы (25,1%, х2=3,78, р=0,05, 011=1,49, 95% С1 1,01-2,23). Концентрация генотипа - 308 вй ЮТа у женщин без наследственной отягощенности по гиперпластическим процессам матки, имеющих бесплодие, составила 67,05% и была достоверно меньше аналогичного показателя контрольной группы

(80,65%, х2 =6,05, р=0,01, рсог=0,03, (Ж=0,49, 95% С1 0,27-0,87). Также выявлена высокая распространенность генотипа +250 вС 1Ла в группе пациенток с перименструальными выделениями (15,31%) в сравнении с

контрольной группой (5,27%, %2 =8,19, р=0,005, рсог=0,015, OR=3,25, 95% CI 1,39-7,63).

Рис. 5. Частота генотипа +250 GG Lta в группе больных генитальным эндометриозом без наследственной отягощенности и в контрольной группе, %.

Резюмируя полученные результаты, следует отметить, что взаимосвязи генетических полиморфизмов с формированием и клиническими особенностями генитального эндометриоза оказываются значимыми среди больных без наследственной отягощенности по гиперпластическим процессам гениталий и отсутствуют в группе женщин с наследственной отягощенностью. Эти данные могут свидетельствовать о том, что есть иные генетические факторы, определяющие в большей степени, чем генетические полиморфизмы факторов некроза опухоли и их рецепторов особенности наследования гиперпластических процессов матки (и в том числе эндометриоза) в исследуемой нами группе больных генитальным эндометриозом (к этим генетическим факторам, согласно данным литературы можно отнести полиморфизмы генов факторов роста (Hsieh Y.Y. et al., 2005, Attar R. et al., 2010), рецепторов эстрогенов и прогестерона (Georgiou I. et al., 1999, Luisi S. et al., 2006, Juhas-Boss I. et al., 2010, Near A.M. et al., 2011), супрессоров онкогенов (Chang C.C. et al., 2002), детоксикации ксенобиотиков (Баранов B.C. и др., 2004, Абазова Э.Ф., 2005, Голубева О.В, 2007, Сонова М.М., 2009), главного комплекса гистосовместимости (Сухих Г.Т. и др.,2009).

12,36

о, О

ВЫВОДЫ

1. Генетические полиморфизмы фактора некроза опухоли а (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа (+36 A/G TNFR1) ассоциированы с формированием генитального эндометриоза, возрастом манифестации заболевания и особенностями его клинического проявления.

2. Ранний возраст манифестации генитального эндометриоза связан с генетическими вариантами -308 АА, -308 GA фактора некроза опухоли a и +36 GG, +36 AG рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа.

3. Молекулярно-генетическим маркером появления перименструальных выделений при генитальном эндометриозе является +250 GG Lta (OR=2,7), развитие бесплодия связано с -308 A TNFa (OR=l,6).

4. Распространенность аллеля -308 A TNFa у женщин с генитальным эндометриозом, сочетающимся с гиперплазией эндометрия, в 1,9 раза больше по сравнению с популяционным контролем. Протективным фактором развития генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией, служит +36 GG TNFR1 (OR=0,3), а формирование болевого синдрома и перименструальных выделений у женщин этой группы связано с маркером +250 GG Lta (ÛR=5,0 и OR=4,2 соответственно).

5. Среди больных генитальным эндометриозом с неотягощенной наследственностью фактором риска формирования заболевания является +250 GG Lta (OR=2,5), маркерами развития дисменореи служат +250 GG Lta (OR=3,4) и +250 G Lta (OR=l,5), формирование бесплодия ассоциировано с -308 GG TNFa (OR=0,5), появление перименструальных выделений - с +250 GG Lta (OR=3,2).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В женских консультациях рекомендуется проводить молекулярно-генетическое тестирование больных генитальным эндометриозом для выявления групп повышенного риска развития сочетанной патологии по гиперплазии эндометрия (-308 G/A TNFa) и мастопатии (+36 A/G TNFR1).

2. При обследовании пациенток с генитальным эндометриозом в качестве маркеров появления перименструальных выделений использовать +250 GG Lta, формирования бесплодия - -308 A TNFa.

3. При использовании генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов для индивидуального прогноза клинического проявления генитального эндометриоза следует учитывать наличие наследственной отягощенности по гиперпластическим процессам матки.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- лимфотоксин а.

- фактор некроза опухоли а.

- рецептор фактора некроза опухоли 1типа.

- рецептор фактора некроза опухоли 2типа.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Конева O.A. Некоторые клинические характеристики генитального эндометриоза / O.A. Конева, М.И. Чурносов // Материалы XV-oro Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. -С. 459.

2. Конева O.A. К вопросу о генитальном эндометриозе у женщин с бесплодием / O.A. Конева, М.И. Чурносов // Материалы 73-й итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов». - Курск, 2008. - С. 289.

3. Конева O.A. Анализ взаимосвязей генетического маркера -308G/A TNFa с особенностями клиники при эндометриозе / O.A. Конева, Е.В. Кузнеченко, И.В. Батлуцкая // Материалы V съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров. - М., 2009. - Ч. I. - С. 436.

4. Конева O.A. Генетический полиморфизм и клинические проявления генитального эндометриоза / O.A. Конева, Е.В. Кузнеченко, М.И. Чурносов // Материалы II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов: «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии». -Белгород, 2009. - С. 106-107.

5. Конева O.A. Молекулярно-генетические маркеры и гормональный профиль у больных с генитальным эндометриозом / O.A. Конева // Материалы 63-ей итоговой конференции молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета с международным участием, посвященной 70-летию СНО. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 19.

6. Конева O.A. Реализация менструальной функции у женщин с эндометриозом в зависимости от генетического полиморфизма /

O.A. Конева // Материалы 74-й итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета «Молодежная наука и современность». -Курск, 2009,-4.1.-С. 62-63.

7. Сравнительный анализ распределения молекулярно-генетических маркеров при различных гиперпластических процессах матки / Л.А. Цапкова,

Lta TNFa TNFR1 TNFR2

О.Б. Алтухова, O.A. Конева и др. // Лечебное дело. - спец. выпуск. Материалы III международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии». - М., 2009. - С. 122.

8. Конева O.A. Изучение ассоциаций полиморфизма -308G/A TNFa с бесплодием при генитальном эндометриозе / O.A. Конева, Е.В. Калмыкова, A.A. Должиков // Лечебное дело. - спец. выпуск. Материалы III международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии». - М., 2009. - С. 99.

9. Конева O.A. Особенности акушерско-гинекологического статуса женщин с генитальным эндометриозом при различных вариантах молекулярно-генетических маркеров / O.A. Конева // Материалы 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». - Тюмень, 2009. - С. 72.

10. Популяционно-генетический анализ полиморфизма гена лимфотоксина а / С.С. Демин, O.E. Алтухова, O.A. Конева и др. // Вестник РГМУ. - 2009. - №3. - С. 22. (нз списка ВАК)

11. К вопросу о полиморфизме гена фактора некроза опухоли а среди населения / Е.В. Калмыкова, О.Б. Алтухова, O.A. Конева и др. // Вестник РГМУ. - 2009. - №3. - С. 34. (из списка ВАК)

12. Генетический полиморфизм и гиперпластические процессы матки / H.A. Горяинова, О.Б. Алтухова, O.A. Конева и др. // Материалы V съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров. - М., 2009. - Ч. I. -

С. 405.

13. Распространенность полиморфизмов -308G/A TNFa, -250G/A Lta, -869Т/С TGFB1, С-703Т IL-5, -4257G/A IL -13 среди населения Центральной России / Е.В. Калмыкова, М.И. Чурносов, О.Б. Алтухова, O.A. Конева и др. // Материалы IX окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века». - Сургут, 2009. - T.I. - С. 77-79.

14. Изучение роли генетического разнообразия фактора некроза опухоли при гиперпластических процессах матки / H.A. Горяинова, О.Б. Алтухова, O.A. Конева и др. // Вестник РУДН. Серия «Медицина». - 2009. - №4. -С. 528-529. (из списка ВАК)

15. Конева O.A. Клинико-генетическое исследование генитального эндометриоза / O.A. Конева, М.И. Чурносов // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья - будущее России». - Белгород, 2010. - С. 143-144.

16. Конева O.A. О генетическом полиморфизме рецептора TNF 1 типа у женщин с бесплодием при генитальном эндометриозе / O.A. Конева // Вестник РГМУ. - 2010. - №2. - С. 266. (из списка ВАК)

17. Конева O.A. Бесплодие при генитальном эндометриозе и генетический полиморфизм цитокина Lta / O.A. Конева, М.И. Чурносов // Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков/ Медицинская генетика. -2010. -С.89.

18. Конева O.A. Исследование роли наследственной отягощенности в характере взаимосвязей молекулярно-генетических маркеров с симптомами эндометриоза / O.A. Конева // Материалы третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010». - Белгород, 2010. - С. 17-18.

19.Конева O.A. Распределение молекулярно-генетических маркеров у больных генитальным эндометриозом / O.A. Конева // Материалы Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы». -Белгород, 2010. - С. 153-155.

20. Конева O.A. Генетические маркеры и возраст манифестации генитального эндометриоза / O.A. Конева // Научные ведомости НИУ «БелГУ». Серия «Медицина. Фармация». - 2011.-№10 (105), вып. 14. -С. 247-253. (из списка ВАК)

Подписано в печать 30.08.2011.Times New Roman. Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 170. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в ИПК НИУ «БелГУ» 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Конева, Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Молекулярные основы этиопатогенеза и клиники эндометриоза

1.2. Факторы некроза опухоли и их рецепторы: молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики *

1.3. Генетические исследования генитального эндометриоза

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Молекулярно-генетические методы

2.3. Биометрические и генетико-статистические методы

ГЛАВА 3. Изучение ассоциаций генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов с генитальным эндометриозом

3.1. Популяционно-генетический анализ молекулярно-генетических маркеров

3.2. Оценка взаимосвязей генетических маркеров с клиническими проявлениями генитального эндометриоза

3.3. Генетический полиморфизм и клинические особенности генитального эндометриоза у женщин с мастопатией

3.4. Анализ распределения полиморфных маркеров факторов некроза опухолей и их рецепторов у женщин с эндометриозом, сочетающимся с гиперпластическими процессами эндометрия

3.5. Исследование роли наследственной отягощенности в характере взаимосвязей молекулярно-генетических маркеров с клиническими характеристиками генитального эндометриоза

3.6. Гены-кандидаты и гормональный статус больных генитальным эндометриозом

ГЛАВА 4. Генетические маркеры и возраст манифестации генитального эндометриоза

4.1. Ассоциации генетических полиморфизмов с возрастом появления симптомов генитального эндометриоза в зависимости от стадий распространенности заболевания

4.2. Анализ взаимосвязей генов-кандидатов с возрастом манифестации генитального эндометриоза в зависимости от локализации процесса

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ"

Актуальность проблемы. Эндометриоз — это патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобное эндометрию [Missmer S.A. et al., 2003, Адамян Л.В. и др., 2006]. В структуре гинекологической заболеваемости генитальный эндометриоз прочно удерживает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки [Ищенко А.И. и др., 2003, Тихомиров A.JI. и др., 2004]. Среди оперированных гинекологических больных частота генитального эндометриоза составляет 1230% [Адамян JI.B. и др., 2001, Стрижаков А.Н. и др., 2009]. Эндометриоз приводит к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому, а в тяжелых случаях - к нарушению функции смежных органов и инвалидизации [Баскаков В.П. и др., 2002, Treloar S.A. et al., 2005, Адамян Л.В. и др., 2006].

В настоящее время многие аспекты этиопатогенеза эндометриоза являются дискуссионными и продолжают оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей [Иващенко Т.Э., 2007, Адамян Л.В. и др., 2006, Сидорова И.С. и др., 2007, Бурлев В.А. и др., 2010, Wenger J.M. et al., 2009, Мс Leod B.S. et al., 2010]. Существует значительное число гипотез возникновения эндометриоза, однако, ни одна из них не стала окончательно доказанной и общепризнанной [Дамиров М.М., 2010]. Согласно экспериментальным и клиническим данным, значимую роль в развитии эндометриоза играют факторы некроза опухоли [Ермолова Н.В., 2008, Павлов Р.В., 2009, Гусаева Х.З., 2006]. Эти цитокины, обладая провоспалительным, апоптотическим, пролиферативным механизмами действия [Walker D. et al., 2002, Демьянов А.В. и др., 2003, Harada Т. et al., 2004, Томова А.С. и др., 2005], влияют на развитие и прогрессирование эндометриоидных очагов [Dmowski W.P. et al., 2001, Анциферова Ю.С. и др., 2003, Hou Z. et al., 2009].

Важное значение в этиопатогенезе эндометриоза имеют генетические факторы. Изучению генетических основ эндометриоза посвящен ряд работ [Wieser F. et al., 2002, Asghar T. et al., 2004, Адамян JI.B., 2006, Luo M. et al., 2006, Zhao Z. et al., 2007, Chae S J et al., 2008, Баранов B.C. и др., 2009, Сухих Г.Т. и др., 2009, Dun Е.С. et al., 2010, Lakshmi K.V. et al., 2010]. Однако, следует отметить, что большинство этих исследований проведены зарубежом и при этом полученные результаты разными группами исследователей противоречивы и не дают однозначного ответа о роли генетических факторов в патогенезе и клинических особенностях эндометриоза.

Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам генитального эндометриоза, в России немногочисленны и затрагивают в основном гены детоксикации [Баранов B.C. и др., 2004, Абазова Э.Ф., 2003, Голубева О.В., 2007, Швед Н.Ю. и др., 2007], главного комплекса гистосовместимости [Сухих Г.Т. и др., 2009]; ароматазы- [Сонова М.М., 2009], интегринов [Степанова Н.П., 2007], интерлейкинов [Козловская М.А. и др., 2007]. Роль полиморфных маркеров генов факторов некроза опухоли и их рецепторов в отношении генитального эндометриоза в нашей стране изучена крайне слабо, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт №П384 «Разработка молекулярно-генетических основ мультифакториальной патологии человека (на модели генов цитокинов)»).

Дели и задачи» исследования. Изучить клиническое значение полиморфизмов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов при генитальном эндометриозе.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить распределение полиморфизмов генов фактора некроза опухоли а (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G Lta), рецептора фактора некроза опухоли 1-го (+36 A/G TNFR1) и 2-го (+1663 A/G TNFR2) типов у больных генитальным эндометриозом и в популяционном контроле.

3. Рассмотреть ассоциации полиморфных маркеров с клиническими проявлениями генитального эндометриоза.

5. Выявить взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с возникновением и клиническими особенностями генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией:

Научная новизна работы. Впервые исследованы молекулярно-генетические маркеры фактора некроза опухоли а1 (-308 G/A TNFa), лимфотоксина a (+250 A/G* Lta), рецепторов фактора» некроза опухоли 1-го (+36 A/G TNFR1) и 2-го (+1663 A/G TNFR2) типов у больных генитальным эндометриозом русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья Российской Федерации.

Научно - практическое значение. Полученные результаты вносят вклад в расшифровку молекулярно-генетических механизмов формирования генитального эндометриоза. Для выделения пациенток группы риска по развитию генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия может быть использован генетический полиморфизм -308 О/А ЮТа, а в качестве протективного маркера формирования генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией, рекомендуется применять генотип +36 вО ТИБЮ.

Положения выносимые на защиту.

1. Гены-кандидаты определяют возраст манифестации генитального эндометриоза.

2. Генетические полиморфизмы фактора некроза опухоли а, лимфотоксина а, рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа- связаны с клиническими особенностями генитального эндометриоза.

3. Молекулярно-генетические маркеры ассоциированы с генитальным I эндометриозом, сочетающимся с мастопатией.

4. Генетические детерминанты генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на: ХУ-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), 73-й итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008), У-ом съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), 2-ой межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии» (Белгород, 2009), 63-ей итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2009), 74-ой итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2009), Ш-ей международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), 43-ей Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Тюмень, 2009), 1У-ой Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2009), 1Х-ой окружной конференции молодых ученых «Наука и инновация 21 века» (Сургут, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья — будущее России» (Белгород, 2010), У-ой Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010), УГ-ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), Третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 5 в журналах из перечня ВАК.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Конева, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ

3. Молекулярно - генетическим маркером появления перименструальных выделений при генитальном эндометриозе является +250 GG Lta (OR=2,7), развитие бесплодия связано с -308 A TNFa (OR=l,6).

4. Распространенность аллеля -308 A TNFa у женщин с генитальным эндометриозом, сочетающимся с гиперплазией эндометрия, в 1,9 раза больше по сравнению с популяционным контролем. Протективным фактором развития генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией, служит +36* GG TNFR1 ((Ж=0,3), а формирование болевого синдрома и перименструальных выделений у женщин этой группы связано с маркером +250 GG Lta (C)R=5,0 и OR=4;2 соответственно).

5. Среди больных генитальным эндометриозом с неотягощенной наследственностью фактором риска формирования заболевания является +250 GG Lta (OR=2,5), маркерами развития дисменореи служат +250 GG Lta (OR=3,4) и+250 G Lta (OR=l,5), формирование бесплодия ассоциировано с -308 GG TNFa (OR=0,5), появление перименструальных выделений - с +250 GGLta (OR=3,2).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

2. При обследовании пациенток с генитальным эндометриозом в качестве маркеров появления перименструальных выделений использовать +250 Ов 1Л:а, формирования бесплодия — -308 А Т№а.

119

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Конева, Ольга Александровна, Белгород

1. Адамян, JI. В. Эндометриозы Текст. : руководство для врачей / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков. М. : Медицина, 1998. - 317 с.

2. Адамян, Л.В. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение Текст. : метод, пособие / Л.В. Адамян, E.H. Андреева -М. : [б.и.], 2001.-7 с.

3. Адамян, Л. В. Эндометриозы Текст. : руководство для врачей / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков, Е. Н. Андреева. 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2006.-416 с.

4. Адамян, Л. В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний Текст. : руководство для врачей / Л. В. Адамян, В. А. Спицын, Е. Н. Андреева. М. : ГЭОТАР - Медиа, 2008 - 36 с.

5. Айламазян, Э. К. Гинекология от пубертата до постменопаузы Текст. : практ. руководство для врачей / Э. К. Айламазян [и др.] ; под ред. Э. К. Айламазяна. 3-е изд., доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 495 с.

6. Аллельные варианты генов IL-4, IL-10 и TNFa при ВИЧ-инфекции Текст. / М. В. Смольникова, В. Ф. Прокофьев, Л. П. Сизякина [и др.] // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 1. - С. 29-32.

7. Аллергия и иммунология Текст. : учеб. пособие для врачейинтернов / под ред. Н. Д. Чухриенко. Днепропетровск : б. и., 2005. - 112 с. : ил.

8. Алтухова, О.Б. Ассоциация полиморфного маркера G(-308)A гена TNF с миомой матки / О.Б. Алтухова, A.A. Должиков, М.И. Чурносов // Материалы 5-го съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров. -М., 2009. -Ч. 1.-С.381.

9. Баскаков, В. П. Эндометриоидная болезнь Текст. / В. П. Баскаков, Ю. В. Цвелев, Е. Ф. Кира. СПб. : Изд-во Н-Л, 2002. - 448 с.

10. Боярский, К. Ю. Фолликулогенез и современная овариальная-стимуляция Текст. : обзор лит. / К. Ю; Боярский // Проблемы репродукции. — 2002.-Т. 8, №3.-С. 36-43.

11. Вейр, Б. Анализ генетических данных Текст.' : дискрет, генетические признаки / Б. Вейр ; пер. с англ. Д. В. Зашеина [и др.] ; под ред. Л. А. Животовского, А. И. Пудовкина. М. : Мир,- 1995^ - 400 с.

12. Викторова, Т. В.' Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни.легких Текст. / Т. В. Викторова, Ш. 3. Загидуллин, О. В. Байнак и др. // Пульмонология. 2004. - №5. - С. 17-22.

13. Генетические факторы предрасположенности к аденомиозу Текст. / О. В. Голубева, Т. Э. Иващенко, Д. А. Ниаури [и; др.] // Журнал акушерства и,женских болезней. — 2007. — Т. 56, № 2.,—С. 24-30.

14. Гинекология Текст. : курс лекций : учеб; пособие: для; студентов мед. вузов / под ред. А. Н. Стрижакова, А. И. Давыдова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 472 с. : ил:

15. Гинтер, Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакторных заболеваний Текст. / Е. К. Гинтер // Медицинская' генетика. 2003. - Т. 2, № 4. - С. 146-156.

16. Дамиров, М. М. Морфологическое обоснование ультразвуковых симптомов аденомиоза Текст. / М. М. Дамиров^ А. М: Шабанов // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 28-32.

17. Дамиров; М. М: Генитальный эндометриоз — болезнь активных и деловых женщин Текст.;: моногр. / М. М. Дамиров. .- М. : Бином., 2010. -191 с.

18. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней; цитокинов в клинической практике Текст. / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 3. — С. 20-35.

19. Ермолова, Н. В. Значение нарушений процессов клеточной регуляции в развитии нарушенного генитального эндометриоза Текст. / Н.

20. B. Ермолова // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. Т. 8, № 3. —1. C. 33-36.

21. Животовский, Л. А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях Текст. / Л. А. Животовский // Теоретическая популяционая генетика / ВИНИТИ. — М., 1983. — С. 76-104. — (Итоги науки и техники. Общая генетика ; т. 8).

22. Завьялов, В. П. Структурно-функциональная классификация и эволюция цитокинов Текст. / В. П. Завьялов // Вестник Российской Академии медицинских наук. 1993. — № 2. — С. 8-10.

23. Змушко, Е. И. Клиническая иммунология Текст. / Е. И. Змушко, Е. С. Белозеров, Ю. А. Митин. СПб. : Питер : Питер бук, 2001. - 576 с. -(Соврем, медицина).

24. Зубова, С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста в процессе ответа макрофага на активацию Текст. / С. Г. Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. — 2001. — № 5: — С. 18-22.

25. Иванов, В. П. Полиморфизм гена ЫАТ2 при инфекционно-аллергической бронхиальной астме и его связь с возрастом манифестации и степенью тяжести заболевания Текст. / В. П. Иванов, А. В. Полоников // Медицинская генетика. 2004. - Т. 3, № 10. - С. 480-484.

26. Ивашкин, В. Т. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени Текст. / В. Т. Ивашкин, Ю. О. Шупелькова, Е. А. Лукина // Молекулярная медицина. 2003. - № 3. -С.34-43.

27. Иващенко, Т. Э. Генетические основы предрасположенности к акушерской и гинекологической патологии Текст. / Т. Э. Иващенко // Молекулярная медицина. 2007. - № 3. - С. 19-26.

28. Изменение инвазивных свойств, эндометриальных стромальных клеток при эндометриозе Текст. / Н. Ю.Сотникова, Ю. С. Анциферова, Л. В. Посисеева [и др.] // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 1. — С. 34-37.

29. Исследование генетического полиморфизма НЬА II класса у пациенток с наружным генетальным эндометриозом Текст. / Г. Т. Сухих, Л. 3. Файзуллин, А. В. Квасов [и др.] // Проблемы репродукции. 2009. - Т. 15, № 1. - С. 89-92.

30. Ищенко, А. И. Эндометриоз: современные аспекты Текст. / А. И. Ищенко, Е. А. Кудрина. М. : МИА, 2008. - 173 с.

31. Ищенко, А. И: Эндометриоз: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения Текст. / А. И. Ищенко, Е. А. Кудрина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. — Т. 2, № 3. — С. 68-73.

32. Клинические лекции по акушерству и гинекологии Текст. / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко, А. Э: Каспарова [и др.] ; под ред. А. Н. Стрижакова. — М.: Медицина, 2000. 379 с.

33. Ли, Чинг Чун. Введение в популяционную генетику Текст. / Чинг Чун Ли. М.: Мир, 1978. - 555 с.

34. Лукина, Е. А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов Текст. / Е. А. Лукина // Российский журнал гастроэнтерологии, 1 гепатологии, колопроктологии. 1998. — № 5. - С. 7-13.

35. Маянский, Н. А. Каспазонезависимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект туморонекротического фактора альфа 1 Текст. / Н. А. Маянский // Иммунология. 2002. - № 1. - С. 15-17.

36. Мешкова, Р. Я. Руководство по иммунопрофилактике для врачей Текст. / Р. Я. Мешкова ; Смолен, гос. мед. акад. Смоленск : Изд-во СГМА, 1998.-133 с.

37. Миома матки: соврем, проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения Текст. / под ред. И. С. Сидоровой ; Моск. мед. акад. -М.: Мед. информ. агентство, 2003. — 256 с.

38. Недоспасов, С. А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция и физиологическая., роль* Текст. / С. А. Недоспасов // Генетика. 2003. - Т. 39, № 2. - С. 207-214.

39. Особенности клеточного состава перитонеальной жидкости и обмена цитокинов у женщин с наружным генитальным эндометриозом Текст. / Р. В. Павлов, В. А. Аксененко, С. А. Селъков [и др.] // Акушерство и гинекология. 2009. - № 1. - С. 36-40.

40. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия Текст. / М. А. Пальцев, А. А. Иванов, С. Е. Северин. — 2-е изд., перераб. и доп. М. : Медицина, 2003.-287 с. : ил.

41. Пашков, В. М. Современные представления об этиологии и патогенезе генитального эндометриоза Текст. / В. М. Пашков, В. А. Лебедев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т. 6, № 3. -С. 52-61.

42. Подзолкова, Н. М. Исследование гормонального статуса женщины в практике гинеколога Текст. / Н. М. Подзолкова, О. Л. Глазкова. 2^-е изд., перераб. и доп. — М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 64 с. : ил.

43. Поиск ассоциации полиморфизма генов 1Ь4 и 1Ь4Ы с эндометриозом Текст. / М. А. Козловская, Г. С. Демин, М. И. Ярмолинская [и др.] // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 48-51.

44. Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких Текст. / Д. Г. Янбаева, О. В. Байнак, Г. Ф. Корытина [и др.] // Пульмонология. 2004. - № 5. - С. 17-22.

45. Посисеев, Д. В. Роль локальных иммунных факторов в формировании очагов эндометриоза Текст. / Д. В. Посисеев, Н. Ю. Сотникова, Ю. С. Анциферова // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2005. Т. 6, № 5 (прил.). - С. 144.

46. Пузырев, В. П. Патологическая анатомия генома человека Текст. : моногр. / В. П. Пузырев, В. А. Степанов ; Сиб. мед. ун-т, НИИ мед. генетики ТНЦ СО РАМН. Новосибирск : Наука, Сиб. отд-ние, 1997. - 224 с.

47. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных : применение пакета прикладных программ ЗТАТІБТІСА Текст. / О. Ю. Реброва. — 3-е изд. М. : МедиаСфера, 2006. — 312 с.

48. Роль полиморфизма гена микросомальной эпоксидгидролазы (тЕРНХІ) в патогенезе и лечении наружного генитального эндометриоза Текст. / Н. Ю. Швед, М. И. Ярмолинская, Т. Э. Иващенко [и др.] // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 42-47.

49. Рухляда, Н. Н. Диагностика и лечение манифестного аденомиоза Текст. : моногр. / Н. Н. Рухляда ; [под ред. Ю. В. Цвелева]. СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2004. - 205 с.

50. Рыдловская, А. В. Функциональный полиморфизм гена ТИБ А и патология Текст. / А. В. Рыдловская, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 3. - С. 4-10.

51. Савельева, Г. М. Гистероскопия Текст. / Г. М. Савельева, В. Г. Бреусенко, Л. М. Каппушева. 2-е изд., испр. — М : Гэотар-мед, 2001. - 172 с. : ил. - (Высокие технологии в медицине).

52. Савицкий, F. А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфол. исслед. Текст. / Г. А.Савицкий, С. М. Горбу шин. — СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2002. 170 с. — (Новое в акушерстве и гинекологии).

53. Сидорова, И. С. Эндометриоз тела матки и яичников Текст. : метод, руководство / И. С. Сидорова, Е. А. Коган, A. Л. Унанян. — M. : ММА им. И. М. Сеченова, 2007. 30 с.

54. Симбирцев, А. С; Цитокины — новая? система: регуляции защитных реакций' организма Текст. / А. С. Симбирцев . // Цитокины и воспаление; — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 9-16.

55. Система цитокинову комплемента и современные методы иммунного анализа Текст. : учеб.-метод. пособие / Л. В; Ковальчук, Л. В. Ганковская, М. В. Хорева [и др.] ; Рос. гос. мед. ун-т. М: : Изд-во РГМУ, 2001.- 158 с.

56. Солодовникова, H. F. Роль» цитокинов в развитии наружного генитального эндометриоза Текст. : обзор лит: / № F. Солодовникова, Д. А. Ниаури // Вестник Санкт-Петербургского университета. Сер. Медицина. — 2006.-Выш 2. С. 115-122.

57. Сонова, Ml Мі Гены детоксикации как кандидатные гены генитального эндометриоза« Текст. / M. М. Сонова // Вестник новых медицинских технологий. Тула, 2009 = - Т. ХУГ, № 1. - С 79-80.

58. Стрижаков, А. Н. Эндометриоз: клин, и теор. аспекты Текст. / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов. — М. : Медицина, 1996. 330 с. : ил.

59. Тазовая и внетазовая брюшина: ангиогенная активность и апоптоз у больных с. перитонеальной формой генитального эндометриоза Текст. / В. А. Бурлев, П. А. Ильясова, А. В. Бурлев [и др.] // Проблемы репродукции. 2010. - № 4. - С. 7-15.

60. Тихомиров, А. Л. Рациональное лечение доброкачественных; гиперплазии матки Текст. / А. Л. Тихомиров. — М. : [б. и.], 2007. 24 с.

61. Тихомиров, А. Л: Эндометриоз: этиопатогенез, диагностика и лечение Текст. / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Фарматека. 2004. - № 17.-С. 50-56. ■

62. Томова, А. С. Роль фактора некроза опухоли альфа во взаимодействии, макро- и; микроорганизма Текст. / А. С. Томова, Ю. М. Романова, А. Л; Гинцбург // Вестник Российской академии медицинских наук. 2005. - № 1. - С. 24-29.

63. Фрейдлин, И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой; иммунорегуляции Текст. / И. С. Фрейдлин // Иммунология. -2001.-№ 5.-С. 4-7.

64. Хаитов, Р. М. Физиология иммунной системы Текст. / Р. М. Хаитов; РАН, Науч. совет по физиол. наукам. — М. : ВИНИТИ?РАН, 2001. -223 с.

65. Червякова, Н. В; Раз/РаБ- лиганд: маркеры апоптоза Текст. / Н. В. Червякова // Лаборатория. 2004. - № 2. - С. 7-Ю.

66. Шарафисламова (Абазова), Э. Ф. Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз Ml и PI у больных эндометриозом из Башкортостана Текст. / Э. Ф. Шарафисламова, Т. В. Викторова, Э. К. Хуснутдинова // Медицинская генетика 2003. - Т. 2, № 3. - С. 136-140.

67. Шорохова, М. А. Патогенетическое обоснование современных принципов лечения больных с эндометриозом: за и против Текст. / М. А. Шорохова, В. А. Бурлев, Т. Е. Самойлова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. - № 4. - С. 23-30.

68. Эндометриоз: этиология и1 патогенез, проблема бесплодия и современные пути ее решения в программе- экстракорпорального оплодотворения Текст. / Л. Н. Кузьмичев, Б. В. Леонов, В. Ю: Смольникова [и др.] // Акушерство и.гинекология. 2001. - № 2. - С. 8-10:

69. Эхография органов малого таза у женщин Текст. : практ. пособие / В. Н. Демидов, А. И. Гус, Л. В. Адамян [и др.]: — М. : Скрипто, 1997. Вып. 1 : Эндометриоз. - 60 с.

70. Ярилин, А. А. Основы иммунологии Текст. : учебник / А. А. Ярилин. М. : Медицина, 1999. - 608 с.

71. A long-acting tumor necrosis factor alpha-binding protein demonstrates activity in both in vitro and in vivo4models of endometriosis Text. / Z. M. Altan, D. Denis, D. Kagan [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. - Vol. 334, is. 2.-P. 460-466.

72. A meta-analysis of candidate gene polymorphisms and ischemic stroke in 6 study populations: association of lymphotoxin-alpha in nonhypertensive patients Text. / X. Wang, S. Cheng, V. H. Brophy [et al.] // Stroke. 2009. - Vol. 40, №3.-P. 683-689.

73. Air update on the classification of endometriosis Text. / К. M. Hoeger, D. S. Guzick// Clin. Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 42, №3.-P. 611-619.

74. A potentialrole ofTNFR gene polymorphisms in autoimmune thyroid diseases in the Tunisian population Text. / M. Kammoun-Krichen, N. Bougacha

75. Elleuch, K. Makni et al. // Cytokine: 2008: - Vol. 43, № 2: - P. 110-113.^

76. A TNFR1 genotype with a protective role in familial rheumatoid arthritis Text. / P. Dieudé, J. Osorio, E. Petit-Teixeira [et al.] // Arthritis Rheum. -2004; Vol. 50, № 2. - P. 413-419;

77. Activation-induced cell death: the controversial: role of Fas and Fas ligand in^ immune: privilege and tumour counterattack. Text. / S; Mäher, D. Toomey, C. Condron [et al.] // Immunol. Cell. Biol. 2002: - Vol. 80, is. 2. - P. 131-137.

78. Age of onest of pain symptoms in non-twin sisters concordant for endomeriosis Text. / S.H.Kennedy, R. Hadiield, H. J. Mardon [et al.] // Human. Reprod. 1996: - Vol; 11, №2. - P. 403-405.

79. Allaire, C. Endometriosis and'infertility: a review Text. / G. Allaire // J. Reprod. Med. 2006. - Vol. 51, № 3. - P. 164-168.

80. Apoptosis and'expression: of Bcl-2 and Bax in eutopic endometrium from women with endometriosis Text. / G. F; Meresman, S. Vighi, R. A. Buquet [et al.] // Fértil Steril. • • 2000: Vol. 74, № 4. - P. 760-766.

81. Apoptosis in endometrial glandular and- stromal: cells in« women with andj without endometriosis Text. / W. P. Dmowski, J. Ding, J. Shen [et al.] // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16, is. 9. - P. 1802-1808.

82. Apoptosis int endometriosis Text. / A. Agic, S. Djalali, K. Diedrich [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. 2009. - Vol. 68, № 4. - P. 217-223 .

83. Apoptosis in human endometrium and endometriosis Text. / T. Haradä, A. Kaponis, T. Iwabe [et al.] // Hum. Reprod. Update: — 2004. — Vol: 10, № 1 P. 29-38.

84. Apoptosis in normal ovaries of women with and without endometriosis Text. / R. Depalo, A. Cavallini, F. Lorusso [et al.] // Reprod: Biomed. Online. 2009. - Vol., 19, № 6. - P. 808-815.

85. Association of tumor necrosis factor gene polymorphisms with susceptibility to dilated cardiomyopathy in a Han Chinese population Text. / W. B: Liang, M. L. Lv., X. W. Su [et al.] // DNA Cell. Biol. 2010. - Vol. 29, № 10. -P. 625-628.

86. Zhang et al. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006. - Vol. 26, № 8. - P. 1163-1165.

87. Barbieri, R. L. Etiology and epidemiology of endometriosis Text. / R. L. Barbieri // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162, № 2. - P. 565-567.

88. Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis Text. / N. Rana, D. P. Braun, R. House [et al.] // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65, № 5. - P. 925-930.

89. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families Text. / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, № 26. - P. 1717-1725.

90. Bedaiwy, M. A. Effect of ovarian involvement on peritoneal fluid cytokine concentrations in endometriosis patients Text. / M. A. Bedaiwy, S. A. El-Nashar, R. Sharma // Reprod. Biomed: Online. 2007. - Vol. 14, № 5. - P. 620-625.

91. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis Text. / A. Pizzo, F. M. Salmeri, F. V. Ardita [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - Vol. 54, № 2. - P. 82-87.

92. Benagiano, G. History of adenomyosis Text. / G. Benagiano, I. Brosens // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol. 20, is. 4. - P. 449-463.

93. Berkkanoglu, M. Immunology and endometriosis Text. / M. Berkkanoglu, A. Arici // Am. J. Reprod. Immunology. 2003. - Vol. 50, is. 1. - P. 48-59.

94. Beutler, B. TNF, apoptosis and autoimmunity: a common thread? Text. / B. Beutler, F. Bazzoni // Blood Cells Mol. Dis. 1998. - Vol. 24, is. 2. -P. 216-230.

95. Bukulmez, O. Endometriosis and the role of reproductive medicine: Text. / O. Bukulmez II Minerva Ginecol: 2009. - Vol. 61, № 41 - P. 299-318.

96. Cahill, D. J. Pituitary ovariam dysfunction and endometriosis Text. / D. J. Cahill, M. G. Hull// Human Reprod: Update. 2000.-Vol. 6, is. 1. -P. 5666.

97. Cytokine array analysis of peritoneal fluid between women with endometriosis of different stages and those without endometriosis Text. / Z. Hou, E. Sun, L. Gao [et al.] // Biomarkers. 2009. - Vol. 14, № 8.-P. 604-618.

98. Differential expression of selected gene products in! uterine leiomyomata and adenomyosis Text. / M. Levy, K. Mittal, L. Chiriboda [et al.] // Fertil. Steril; 2007. - Vol. 88, № 1. - P. 220-223.

99. Dmowski, W. P. Immunology of endometriosis Text. / W. P. Dmowski, D. P. Braun // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. - Vol. 18, is. 2.-P. 245-263.

100. Dun, E. C. Advances in the genetics of endometriosis Text. / E. C. Dun, R. N. Taylor, F. Wieser // Genome Med. 2010. - Vol. 2, is. 10. - P. 75.

101. Endometriosis and genetics: what responsibility for the genes? Text. / B. Borghese, D. Vaiman, D. de. Ziegler [et al«.] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2010. — Vol. 39, № 3. — P. 196-207.

102. Endometriosis in reproductive immunology Text. / Z. Ulcovä-Gallovä, V. Bouse, L. Sväbek [et al.] // Am. J. Reprod: Immunol. 2002. - Vol. 47, № 5.-P: 269-274.

103. Endometriosis: review of the literature and clinical management Text. / J. M. Wenger, P. Loubeyre, R. Marci [et al.]'// Rev. Med. Suisse. 2009. -Vol. 5, № 222. - P. 2085-2086, 2088-2090.

104. Enhanced tumor necrosis factor in the serum and renal hypoperfusion in nephrosis associated with focal segmental glomerulosclerosis Text. / N. Futrakul, P. Butthep, S. Patumraj [et al.] // Ren. Fail. 2000. - Vol. 22, № 2. - P. 213-217.

105. Estrogen receptor gene polymorphisms are associated with recurrence of endometriosis Text. / S. Luisi, L. Galleri, F. Marini [et al.] // Fertil. Steril. -2006. Vol. 85, № 3. - P. 764-766.a

106. Expression of integrin adhesion molecules in endometrium and endometriosis Text. / J. E. Bridges, A. Prentice, W. Roche [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. - Vol. 101, № 8. - P. 696-700.

107. Expression of macrophage migration inhibitory factor in human endometriosis: relation to disease stage, menstrual cycle and'infertility Text. / W. Lin, S. Chen, M. Li [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010. - Vol. 36, № 2. - P. 344-351.

108. Expression of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) on peritoneal fluid mononuclear cells in women with endometriosis Text. / M. Gogacz, M. Bogusiewicz, L. Putowski [et al.] // Ginekol. Pol. 2008. - Vol. 79, № 1. - P. 3135.

109. Extragenital Endometriosis Text. / A. Veeraswamy, M. Lewis, A. Mann [et al.] // Clinical. Obstetr. Gynecol. 2010. - Vol."53, № 2. - P. 449-466.

110. Feng, R. N. TNF 308 G/A polymorphism and type 1 diabetes: a metaanalysis Text. / R. N. Feng, Y. Li, C. H. Sun // Diabetes Res. Clin. Pract. 2009. -Vol. 85, is. l.-P. 4-7.

111. Follicular hormonal environment and embryo quality in women with endometriosis Text. / N. Garrido, J. Navarro, J. Remohi [et al.] // Hum. Reprod. Update. 2000. - Vol. 6. - № 1. - P. 67-74.

112. Frey, C. H. The familial occurrence of endometriosis; report of five instances and review of the literature Text. / C. H. Frey // Am. J. Obstet. Gynecol. 1957. - Vol. 73, № 2. - P. 418-421.

113. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders. Part II: Endometriosis Text. / C. B. Tempfer, M. Simoni, B. Destenaves [et al.] // Hum. Reprod.-2009.-Vol. 15,№ l.-P. 97-118.

114. G308A polymorphism of TNF-alpha gene is associated with insulin resistance and histological changes in non alcoholic fatty liver disease patients Text. / R. Aller, D. A. de. Luis, O. Izaola [et al.] // Ann. Hepatol. 2010. - Vol. 9, №4.-P. 439-444.

115. Gazvani, R. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis Text. / R. Gazvani, A. Templeton // Reproduction. 2002. - Vol. 123, № 2. - P. 217-226.

116. Genetic variants of vascular endothelial growth factor and risk for the development of endometriosis Text. / R. Attar, B. Agachan, S. B. Kuran [et al.] // In Vivo. -2010. Vol. 24, is. 3. - P. 297-301.

117. Genetic variation in tumour necrosis factor and lymphotoxin is not associated with endometriosis in an Australian sample Text. / Z. Z. Zhao, D. R. Nyholt, L. Le [et al.] // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22, №>9. - P. 2389-2397.

118. Ghezzi, P. Tumor necrosis factor as a pharmacological target Text. / P. Ghezzi, A. Cerami // Methods Mol. Med. 2004. - Vol. 98. - P. 1-8.

119. Giudice, L. C. Endometriosis Text. / L. C. Giudice, L. Kao // Lancet. 2004. - Vol. 364, № 9447. - P. 1789-1799.

120. Graves' disease and gene polymorphism of TNF-a, IL-2, IL-6, IL-12 and IFN-y Text. / M. Anvari, O. Khalilzadeh, A. Esteghamati [et al.] // Endocrine Regulations. 2010. - Vol. 37, № 2. - P. 344-348.

121. Herbein, G. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis Text. / G. Herbein, W. A. O'Brien // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 2000. Vol. 223, № 3. - P. 241-257.

122. Hollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, Supplement 3 Text. / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes Immun. 2006. - Vol. 7, № 4. - P. 269-276.

123. Hulkkonen, J. Inflammatory Cytokines and Cytokine Genei

124. IL-1, IL-6 and TNF-alpha concentrations in the peritoneal., fluid of women with pelvic adhesions Text. / Y. C. Cheong, J. B. Shelton, S. M. Laird [et al.] // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, № 1. - P. 69-75.

125. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis Text. / C. Siristatidis, C. Nissotakis, C. Chrelias [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2006. - Vol. 32, № Z - P. 162-170.

126. Impact of interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism on IgA nephropathy Text. / K. H. Shu, S. H. Lee, C. H. Cheng [et al.] // Kidney. Int. 2000. - Vol: 58, № 22. - P. 783-789.

127. In vitro regulation of betal and beta3 integrin subunits in endometrial epithelial cells from normal endometrium Text. / E. Pierro, F. Minici, O. Alesiani [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2003. - Vol. 49, № 6. - P. 373-376.

128. Influence of ovarian endometrioma on fertility Text. / T. Ishimura, II. Masuzaki^ T. Samejima [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 171, № 2. -P. 541-545.

129. Is cystic ovarian endometriosis an asymmetric disease? Text. / P. Vercillini, G. Aimi, O. De Giorgi [et al.] // Br. J. Obstct. Gynecol. 1998. - Vol. 105, №9.-P. 1018-1021.

130. Kayisli, U.A. Uterine chemocines in reproductive physiology and pathology Text. / U. A. Kayisli;, N. G. Mahutte, A. Arici // Ami J. Reprod. Immunol. -2002. Vol. 47, № 4. - P. 213-221.

131. Lebovic, D. L. Immunobiology of endometriosis, Text. / D. L. Lebovic, M. D. Mueller, R. N. Taylor И Fértil: Steril. 2Ó01. - Vol. 75, № 1. - P. 1-10.

132. Linkage map of the human major; histocompatibility complex inclüding the tumor necrosis factor genes Text. / M. C. Carroll^ P. Katzman, E. M. Alicot [et al.] // Proc. Natl: Acad. Sei: USA. 1987. - Vol: 84, № 23. - P. 85358539:

133. Lymphotoxin-alpha gene 252A>G and metabolic syndrome features in Korean mem with coronary artery disease Text. / Y. Jang, H. J. Kim, S. J. Koh [et al.] // Clin. Chim. Acta. 2007. - Vol. 384, № 1-2. - P. 124-128.

134. Lymphotoxin-alpha polymorphisms and the risk of endometrial cancer in Japanese subjects Text. / Y. Niwa, H. Ito, K. Matsuo [et al.] // Gynecol. Oncol.- 2007. Vol. 104, is. 3. - P. 586-590.

135. Mathew, C. G. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA Text. / C. G. Mathew // Methods Mol. Biol. 1985. - Vol. 2. - P. 31-34.

136. Mc Leod, B. S. Epidemiology of endometriosis: an assessment of risk factors Text. / B. S. McLeod, M. G. Retzloff// Clin. Obstet. Gynecol. 2010. -Vol: 53, is. 2. - P. 389-396.

137. Metzger, D. A. Endometriosis: Etiology and Pathophysiology of Infertility Text. / D. A. Metzger, A. F. Haney // Clin. Obstet. Gynecol. 1988. -Vol. 31, is. 4.-P. 801-812.

138. Missmer, S. A. The epidemiology of endometriosis Text., / S. A. Missmer, D. W. Cramer // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2003. - Vol. 30, is. l.-P. 1-19. .

139. Pharmacogenetic investigation of the TNF/TNF-receptor system in patients with chronic active Crohn's disease treated with infliximab Text. / S.

140. Mascheretti, J. Hampe, T. Kühbacher et al. // Pharmacogenomics J. 2002. — Vol. 2, is. 2.-P. 127-136.

141. Polymorphism for transforming growth factor beta 1-509 (TGF-B1-509): association with endometriosis Text. / Y. Y. Hsieh, C. C. Chang, F. J. Tsai [et al.] // Biochem. Genet. 2005. - Vol. 43, № 5-6. - P. 203-210.

142. Presence of endometrial'epithelial cells in the peritoneal cavity and the mesothelial inflammatory response Text. / M. Song, S. A. Karabina, N. Kavtaradze [et al.] // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79, suppl. 1. - P. 789-794.

143. Progesterone receptor gene polymorphisms and risk of endometriosis: results from an international collaborative effort Text. / A. M. Near, A. H. Wu, C. Templeman [et al.] // Fertil. Steril. 2011. - Vol. 95, № 1. - P. 40-45.

144. Pu, J. Gene polymorphism of tumor necrosis factor-alpha receptor II in 196 site and premature births in Chinese Han Population Text. / J. Pu, W. Y. Zeng // Sichuan. Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2010. - Vol. 41, № 1. - P. 125127, 136.

145. Ranney, B. Endometriosis. 3. Complete operations. Reasons, sequelae, treatment Text. / B. Ranney // Am. J. Obstet. Gynecol. 1971. - Vol. 109, № 8. -P. 1137-1144.

146. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha: requirement for TNFR55 and TNFR75 for induction of apoptosis in vitro Text. / J. Murray, J. A. Barbara, S. A. Dunkley [et al.] // Blood. 1997. - Vol. 90, № 7. -P. 2772-2783.

147. Role of TGF-betas in normal human endometrium and endometriosis Text. / C. O. Omwandho, L. Konrad, G. Halis [et al.] // Hum. Reprod. 2010. -Vol. 25, is. l.-P. 101-109.

148. Schlesselman, J. J. Case-control studies: design, conduct, analysis Text. / J. J. Schlesselman with contrib. by Paul D. Stolley. New York [u.a.] : Oxford Univ. Pr., 1982. - 354 s.

149. Sikora, J. Role of Natural Killer Cell Activity in the Pathogenesis of Endometriosis Text. / J. Sikora, A. Mielczarek-Palacz, Z. Kondera-Anasz [et al.] // Curr. Med. Chem. 201L - Vol. 18, № 2. - P. 200-208.

150. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis Text. / H. M. Gebel, D. P. Braun, A. Tambur [et al.] // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 69*№ 6. -P. 1042-1047.

151. Spontaneous cytokine production and its effect on induced production Text. / D. Walker, J. Jason, K. Wallace [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. -2002.-Vol. 9, №5.-P. 1049-1056.

152. Suginami, H. A reappraisal of the coelomic metaplasia theory by reviewing endometriosis occurring in unusual sites and instances Text. / H. Suginami // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol'. 165, № 1. - P. 214-218.

153. Susceptibility to-ovarian endometriosis in Polish population is not associated with HLA-DRB1 alleles Text. / P: Ii Roszkowski, M. Sankowska, A. Jalbrzykowska [et al.] // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20, is 4. - P. 970-973.

154. The effect of tumor necrosis factor on human sperm motility in vitro Text. / J. Eisermann, K. B. Register, R. C. Strickler [et al. ] // J. Androl. 2004. -Vol. 10, №4.-P. 270-274.

155. The proline form' of p53 codon172 polymorphism is associated with endometriosis Text. / C. C. Chang, Y. Y. Hsieh, F. J. Tsai [et al.] // Fertil. Steril. -2002. Vol. 77, № 1. - p. 43-45.

156. The role of diagnostic laparoscopy for chronic abdominal conditions: an evidence-based review Text.'/ W. S. Richardson, D. Stefanidis, L. Chang [et al.] // Surg. Endosc. 2009. - Vol. 23, № 9. - P. 2073-2077.

157. The role of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptor polymorphisms in susceptibility to ankylosing spondylitis Text. / A. Chatzikyriakidou, I.1 Georgiou, P. V. Voulgari [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. -2009. Vol. 27, № 4. - P. 645-648.

158. The role of tumor necrosis factor alpha G-308A polymorphisms in the course of pulmonary sarcoidosis Text. / P. A. Wijnen, P.' J. Nelemans, J. A. Verschakelen [et al.] // Tissue Antigens. 2010. - Vol. 75, № 3. - P. 262-268.

159. The tumor necrosis factor-alpha promoter -1031C polymorphism is associated, with decreased risk of endometriosis in a Japanese population Text. / T. Asghar, S. Yoshida, S. Kennedy [et al.] // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, № 11.-P. 2509-2514.

160. Thomas, E. J. Endometriosis 1995: confusion or sens? Text. / E. J. Thomas // Int. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 48, № 2. - P. 149-155.

161. TNF, TNF receptor type 1 and allograft inflammatory factor-1 gene polymorphisms in Japanese patients with type 1 diabetes Text. / M. Nishimura, H. Obayashi, I. Mizuta [et al.] // Hum. Immunol. 2003. - Vol. 64, is. 2. - P. 302309.

162. Time-modulated oscillatory structures in phase-separating reactive mixtures Text. / S. Sugiura, T. Okuzono, T. Ohta // Phys. Rev. E. Stat. Nonlin. Soft Matter Phys. 2002. - Vol. 66, № 6. Pt 2. - P. 066216.

163. Transvaginal sonographic criteria for the diagnosis, of adenomyosis based on histopathologic correlation Text. / Y. L. Sun, C. B. Wang, C. Y. Lee [et al.] // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2010. - Vol. 9, № 1. - P. 40-44.

164. Tumor necrosis factor (TNF) alpha and its soluble receptor (sTNFR) p75 during acute human parvovirus B19 infection in children« Text. / J. Barash, D. Dushnitzki, Y. Barak [et al.] // Immunol. Lett. 2003: - Vol. 88, is. 2. - P. 109112.

165. Tumor necrosis factor (TNF) andf lymphotoxin-alpha (LTA) polymorphisms and risk of non-Hodgkin lymphoma s the InterLymph Consortium Text. / C. Fi Skibola, P: M. Bracci, A. Nieters [et al.] // Am. J. Epidemiol. 2010. -Vol. 171, №3.-P. 267-276.

166. Tumor necrosis factor (TNF)-TNF receptor gene polymorphisms and their serum levels in Korean women with endometriosis Text. / S. J. Chae, H. Kim, B. C. Jee [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2008. - Vol. 60, № 5. - P. 432-439.

167. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms Text. / D. Wallach, E. E. Varfolomeev, N. L. Malinin [et al. ] // Annu. Rev. Immunol. -1999. -№17. -P. 331-367.

168. Tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha haplotypes in idiopathic recurrent pregnancy loss Text. / W. Zammiti, N. Mtiraoui, R. R. Finan [et al.] // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 91, № 5. - P. 1903-1908.144 •

169. Tumor necrosis factor alpha -C850T polymorphism is significantly associated with endometriosis in Asian Indian women Text. / K.V. Lakshmi, P. Shetty, K. Vottam [et al.] // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94, № 2. - P. 453-456.

170. Tumor necrosis factor alpha secretion by peritoneal macrophages in patients with endometriosis Text. / O. N. Richter, C. Dorn, B. Rösing [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. 2005. - Vol. 271,№ 2. -P. 143-147.

171. Tumor necrosis factor gene complex in COPD and disseminated; bronchiectasis Text. / G. Patuzzo, L. S. Gile, M. Zorzetto [et al.] // Chest. 2000. -Vol. 117, №5.-P. 1353-1358.

172. Uterine cavity assessment in infertile women: comparison of transvaginal sonography and hysteroscopy Text. / G. Loverro, L. Nappi, M. Vicino [ct al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod: Biol. 2001. - Vol. 100; is. 1. -P. 67-71.

173. Van Ostade, X. Structure-activity studies of human tumour necrosis factors Text. / X. Van Ostade, J. Tavernier, W. Fiers // Protein Eng. 1994. -Vol. 7, № 1. - P. 5-22. .

174. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis Text. / J. Donnez, P. Smoes, S. Gillerot [et al.] // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13, is. 6. -P. 1686-1690.

175. Vassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors Text. / P. Vassalli // Annu. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 10. - P. 411-452.

176. Vinatier, D. Is endometriosis an endometrial disease? Text. /J3. Vinatier, M. Cosson, P. Dufour // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. -Vol. 91, №2.-P. 113-125.

177. Vladimirov, I. K. Aromatase inhibitors is it a new opportunity in the treatment of infertility? Text. / I. K. Vladimirov // Akush. Ginekol. (Sofiia) -2004. Vol. 43, № 2. - P. 50-55.

178. Winterhager, E. Endometriosis: science and sense Text. /

179. E. Winterhager, A. Fazleabas, S. Hillier // Mol. Hum. Reprod. 2009. - Vol. 15, № 10.-P. 575.

180. Wood, C. Laparoscopic surgical techniques for endometriosis and adenomyosis Text. / C. Wood, P. Mäher, R. Woods // Diagn. Ther. Endosc. -2000.-Vol. 6, №4.-P. 153-168.

181. Zhang, R. J. Effect of tumor necrosis factor-alpha on adhesion of human endometrial stromal cells to peritoneal mesothelial cells: an in vitro system Text. / R. J. Zhang, R. A. Wild, J. M. Ojago // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 59, № 6.-P. 1196-1201.

182. Ziegler, D. de. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management Text. / D. de. Ziegler, B. Borghese, C. Chapron // Lancet. 2010. -Vol. 376, is. 9742. - P. 730-738.

Информация о работе

Конева, Ольга Александровна
кандидата медицинских наук
Белгород, 2011
ВАК 03.02.07

Диссертация

КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ"

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Конева, Ольга Александровна

Введение Диссертация по биологии, на тему "КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ"

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Конева, Ольга Александровна

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Конева, Ольга Александровна, Белгород

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ
ВАК РФ 03.02.07, Генетика