Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изучение противовирусной активности антисмысловых РНК и рибозимов в отношении инфекции, вызываемой вирусом алеутской болезни норок

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Файзулоев, Евгений Бахтиёрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алеутская болезнь норок.

1.1. Общие сведения об инфекции.

1.2. Хроническая форма алеутской болезни норок.

1.2.1.Симптомы и патологоанатомические изменения.

1.2.2.Тканевой тропизм и особенности вирусной репродукции.

1.2.3. Плазмоцитоз и гипергаммаглобулинемия.

1.2.4.Патогенез гломерулонефрита, вызванного инфекцией вируса алеутской болезни норок.

1.2.5.Роль антител в патогенезе алеутской болезни норок.

1.2.6.Возможная роль позднего промотора автономных парвовирусов в определении характера течения заболевания.

1.3. Острая пневмония у новорожденных щенят норок (легочная форма алеутской болезни норок).

1.3.1. Симптомы и патологоанатомические изменения.

1.3.2. Патогенез легочной формы заболевания.

1.4. Современное состояние диагностики и профилактики алеутской болезни норок.

2. Молекулярно-биологическая характеристика вируса алеутской болезни норок.

2.1. Структура и стратегия репликации вирусного генома.

2.2. Структура и функции вирусных белков.

2.3. Структура и свойства вирионов вируса алеутской болезни норок.

3. Комплементарно адресованные полинуклеотиды как антивирусные агенты.

3.1. Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды.

3.2. Антисмысловые РНК.

3.3. Рибозимы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Материалы.

1.1. Клеточные линии, вирусы и бактериальные штаммы.

1.2. Плазмидные векторы.

1.3. Ферменты и другие реактивы.

2. Методы.

2.1. Основные генноинженерные методы.

2.2. Приготовление компетентных клеток Е. coli и их трансформация плазмидной ДНК

2.3. Электрофорез молекул ДНК в агарозном геле.

2.4. Полимеразная цепная реакция.

2.5. Определение нуклеотидной последовательности ДНК.

2.6. Дот- и блот-гибридизационный анализ ДНК и РНК.

2.7. Реакция транскрипции.

2.8. Реакция расщепления РНК-субстрата рибозимом.

2.9. Культивирование клеточных линий и вируса.

2.10. Нейтрализация инфекционной активности вируса.

2.11. Электронная микроскопия.

2.12. Трансфекция клеточных линий методом кальций-фосфатной преципитации.

2.13. Выявление временной экспрессии гена (З-галактозидазы в клеточных линиях.

2.14. Компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Конструирование рекомбинантных плазмид для изучения противовирусного действия антисмысловых РНК и рибозимов.

1.1. Создание плазмидных конструкций с генами антисмысловых и смысловых РНК.

1.2. Создание плазмидных конструкций для изучения каталитической активности рибозимов.

2. Изучение принципиальной способности созданных рибозимов расщеплять РНК-мишень in vitro.

3. Оптимизация условий культивирования вируса алеутской болезни норок в клеточных линиях CRFK и FS.

4. Идентификация вируса, продуцируемого культурой клеток FS.

5. Разработка методики для оценки уровня вирусной репродукции в клетках с использованием метода дот-гибридизации ДНК.

6. Изучение противовирусной активности антисмысловых РНК в культуре клеток FS.

ВЫВОДЫ

Благодарности

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изучение противовирусной активности антисмысловых РНК и рибозимов в отношении инфекции, вызываемой вирусом алеутской болезни норок"

Алеутская болезнь норок (АБН) причиняет большой экономический ущерб зверофермам в связи с высокой смертностью животных (70-80%), ухудшением качества пушнины, резорбцией эмбрионов самок, стерильностью самцов (153, 165). Особенностью этого заболевания является то, что вирус алеутской болезни (ВАБ) вызывает у норок два совершенно разных синдрома. Так, у зрелых норок ВАБ вызывает состояние с фатальными вирус-индуцированными нарушениями иммунных функций, имеющее некоторые общие черты с системной красной волчанкой (9) и ВИЧ-инфекцией у человека (34). У новорожденных щенят, полученных от неиммунных самок, вирус вызывает острую пневмонию с крайне высокой смертностью, напоминающую острую респираторную вирусную инфекцию новорожденных, вызванную респираторно синцитиальным вирусом (11). В связи с вышеизложенным, АБН может представлять интерес для медицинской науки как модель для изучения различных патологических состояний вирусной этиологии.

Многочисленные попытки создания вакцины для борьбы с распространением АБН оказались безуспешными. Описан ряд случаев, когда у вакцинированных инактивированным вирусом норок после инфицирования болезнь протекала в более тяжелой форме (3, 117). Методы химиотерапии АБН также не разработаны. Основным способом контроля за распространением инфекции является ранняя диагностика заболевания, позволяющая вовремя изолировать больных животных (164, 165, 166). Так как традиционные методы лечения и профилактики вирусных заболеваний в отношении АБН оказались неэффективными, для борьбы с ней нужен поиск принципиально новых методов.

Одним из перспективных подходов к созданию искусственной противовирусной резистентности является использование генов комплементарно адресованных полинуклеотидов (КАП), в том числе генов антисмысловых РНК (асРНК) и рибозимов (167, 134). Ранее противовирусная активность различных типов КАП была продемонстрирована в отношении многих вирусов, в частности, вируса иммунодефицита человека (123, 143), вируса лейкоза коров (46, 152 41), вируса иммунодефицита кошек (97), вируса гепатита мышей (127), аденовируса человека 5 типа (98), вируса гепатита В уток (107) как в условиях клеточной модели инфекции, так и в организме лабораторных животных. Среди преимуществ КАП как потенциальных антивирусных агентов можно выделить их высокую специфичность и нетоксичность. В ряде экспериментов на лабораторных животных (in vivo) показана принципиальная возможность генной терапии вирусных заболеваний (107). Для животноводства подобные исследования представляют практическую значимость не столько для разработки методов лечения инфекционных заболеваний, сколько для получения хозяйственно ценных линий животных на основе трансгенных технологий. Надо отметить, что уже получены и описаны первые лабораторные трансгенные животные, несущие в своем геноме ген асРНК и проявляющие повышенную устойчивость к определённым вирусным инфекциям (152, 127, 71).

Исследование противовирусных свойств КАП является одним из актуальных направлений работ, имеющих не только практическую значимость для медицины и ветеринарии, но ценных также с позиций фундаментальной биологии.

Целью настоящего исследования являлось изучение противовирусной активности антисмысловых РНК и рибозимов в отношении инфекции, вызываемой ВАБ, в условиях культуры клеток.

Для реализации поставленной цели требовалось решение следующих задач:

1. Создание серии генноинженерных конструкций, содержащих гены рибозимов и асРНК, направленных на матричные РНК ВАБ.

2. Получение анти-ВАБ рибозимов с помощью реакции транскрипции и изучение их принципиальной способности расщеплять РНК-мишень in vitro.

3. Разработка высокочувствительного метода для оценки уровня репродукции ВАБ в культуре клеток.

4. Разработка на основе культуры клеток, пермиссивной для ВАБ, модельной тест-системы для анализа противовирусного действия генов рибозимов и асРНК.

5. Оценка противовирусного действия генов рибозимов и асРНК в условиях клеточной модели инфекции ВАБ.

Научная новизна работы.

1) Впервые показана способность асРНК подавлять репродукцию ВАБ в условиях клеточной модели инфекции.

2) Впервые созданы конструкции для синтеза анти-ВАБ рибозимов и РНК-мишеней для них и показана принципиальная способность одного из рибозимов расщеплять РНК-мишень in vitro.

3) Впервые показана возможность репродукции непатогенного для норок штамма ВАБ ADV-G в иммортализованной линии клеток селезенки кошки FS и описаны особенности его репродукции в этой культуре клеток.

Практическая ценность.

1) Обнаруженная способность ВАБ репродуцироваться в культуре клеток FS позволяет рассматривать ее в качестве потенциального продуцента вирусного антигена для диагностических целей. Кроме того, указанная линия может оказаться полезной в научных целях для моделирования острой формы инфекции ВАБ.

2) Предложена оригинальная методика оценки уровня репродукции ВАБ, основанная на оценке количества ДНК ВАБ в инфицированной культуре клеток с использованием метода дот-гибридизации ДНК. Предлагаемый метод заслуживает внимания как альтернативный для титрования вирусов, не вызывающих цитопатогенного действия в культуре клеток.

Основные положения, выносимые на защиту.

1) Перевиваемая культура клеток селезенки кошки (FS) является пермиссивной клеточной системой для непатогенного для норок штамма ВАБ ADV-G.

2) Разработана тест-система, позволяющая определять уровень репродукции ВАБ в инфицированных клетках с помощью метода дот-гибридизации ДНК.

3) Антисмысловые РНК против ВАБ обеспечивают существенное снижение репродукции вируса (штамм ADV-G) в культуре клеток (в 6-8 раз), однако их противовирусный эффект является кратковременным.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Файзулоев, Евгений Бахтиёрович

ВЫВОДЫ.

1) Впервые показано, что перевиваемая культура клеток селезенки кошки (FS) является пермиссивной клеточной системой в отношении непатогенного для норок штамма вируса алеутской болезни норок ADV-G.

2) Создан рибозим, направленный на мРНК белков вируса алеутской болезни норок NS1, NS2 и VP1, и показана его способность расщеплять РНК-мишень в системе in vitro.

3) На основе культуры клеток FS разработана тест-система, позволяющая определять уровень репродукции вируса алеутской болезни норок с помощью метода дот-гибридизации ДНК.

4) Созданы рекомбинантные плазмиды с генами асРНК, направленных на разные участки генома вируса алеутской болезни норок, и показано существенное противовирусное действие асРНК в культуре клеток в отношении инфекции, вызываемой этим вирусом.

Благодарности.

Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям академику РАМН, профессору, д.б.н. Звереву В.В. и к.б.н. Борисенко А.С. за построение логики работы и решающую роль в интерпретации результатов.

Особую благодарность автор выражает заместителю директора унитарного государственного "Московского предприятия по производству бактерийных препаратов" Колышкину В.М. за содействие и помощь в выполнении работы.

Автор выражает также большую благодарность сотрудникам НИИ вирусных препаратов им. О.Г. Анджапаридзе, в особенности, ученому секретарю института к.м.н. Бектимировой М.С., в.н.с. лаборатории генной терапии вирусных инфекций к.б.н. Калошину А.А., зав. лабораторией электронной микроскопии к.б.н. Лотте В.Д. за помощь и активное сотрудничество при проведении исследования.

Кроме того, за помощь в выполнении работы автор выражает глубокую благодарность заслуженному ветеринарному врачу РСФСР, доктору вет. наук, Слугину B.C., профессору, д.б.н. Ночевному В.Т. и зав. лабораторией иммуно-генетики ИЦиГ СО РАН Таранину А.В.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Файзулоев, Евгений Бахтиёрович, Москва

1. Aasted В. Mink infected with Aleutian disease virus have an elevated level of CD8-positive T-lymphocytes. Vet Immunol Immunopathol. 1989, 20(4):375-85.

2. Aasted B. Purification and characterization of Aleutian disease virus. Acta Pathol Microbiol Scand В. 1980, 88(6):323-8.

3. Aasted В., Alexandersen S., Hansen M. Treatment of neonatally Aleutian disease vims (ADV) infected mink kits with gammaglobulin containing antibodies to ADV reduces the death rate of mink kits. Acta Vet Scand. 1988; 29(3-4):323-30

4. Aasted В., Bloom M.E. Mink with Aleutian disease have high-affinity antiviral antibodies. Scand J Immunol. 1984, 19(5):411-8.

5. Aasted В., Leslie R.G. Virus-specific B-lymphocytes are probably the primary targets for Aleutian disease virus. Vet Immunol Immunopathol. 1991, 28(2): 12741.

6. Aasted В., Tierney G.S., Bloom M.E. Analysis of the quantity of antiviral antibodies from mink infected with different Aleutian disease virus strains. Scand J Immunol. 1984, 19(5):395-402.

7. Akhnazarova V.D., Vasil'eva E.G. Aleutian mink disease as an experimental model of systemic lupus erythematosus Vopr Revm. 1981, (l):46-50.

8. Alexandersen S. Acute interstitial pneumonia in mink kits: experimental reproduction of the disease. Vet Pathol. 1986, 23(5):579-88.

9. Alexandersen S. Pathogenesis of disease caused by Aleutian mink disease parvovirus. APMIS Suppl. 1990, 14:1-32. Review.

10. Alexandersen S., Bloom M.E. Studies on the sequential development of acute interstitial pneumonia caused by Aleutian disease virus in mink kits. J Virol. 1987, 61(l):81-6.

11. Alexandersen S., Bloom M.E., Perryman S. Detailed transcription map of Aleutian mink disease parvovirus. J Virol. 1988, 62(10):3684-94.

12. Alexandersen S., Bloom M.E., Wolfinbarger J. Evidence of restricted viral replication in adult mink infected with Aleutian disease of mink parvovirus. J Virol. 1988, 62(5): 1495-507.

13. Alexandersen S., Hau J. Rocket line Immunoelectrophoresis: an improved assay for simultaneous quantification of a mink parvovirus (Aleutian disease virus) antigen and antibody. J Virol Methods. 1985, 10(2): 145-51.

14. Alexandersen S., Hau J., Larsen S. Examination of Aleutian disease virus in charge-shift crossed immunoelectrophoresis. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand В. 1984,92(6):331-4.

15. Alexandersen S., Jensen A.U., Hansen M., Aasted B. Experimental transmission of Aleutian disease virus (ADV) to different animal species. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand В. 1985, 93(3): 195-200.

16. Alexandersen S., Larsen S., Aasted В., Uttenthal A., Bloom M.E., Hansen M. Acute interstitial pneumonia in mink kits inoculated with defined isolates of Aleutian mink disease parvovirus. Vet Pathol. 1994, 31(2):216-28.

17. Alexandersen S., Larsen S., Cohn A., Uttenthal A., Race R.E., Aasted В., Hansen M., Bloom M.E. Passive transfer of antiviral antibodies restricts replication of Aleutian mink disease parvovirus in vivo. J Virol. 1989, 63(1):9-17.

18. An S.H., DePauli F.J., Wright P., Ingram D.G. Characteristics of inapparent

19. Aleutian disease virus infection in mink. Res Vet Sci. 1978, 24(2):200-4.

20. An S.H., Ingram D.G. Transmission of Aleutian disease from mink withinapparent infections. Am J Vet Res. 1978, 39(2):309-13.

21. Bartholomew R.M., Carmichael E.P., Findeis M.A., Wu C.H., Wu G.Y. Targeteddelivery of antisense DNA in woodchuck hepatitis virus-infected woodchucks. J

22. Viral Hepat. 1995, 2(6), 273-278.

23. Bloom M.E., Alexandersen S., Garon C.F., Mori S., Wei W., Perryman S., Wolfmbarger J.B. Nucleotide sequence of the 5'-terminal palindrome of Aleutian mink disease parvovirus and construction of an infectious molecular clone. J Virol. 1990,64(7):3551-6.

24. Bloom M.E., Alexandersen S., Mori S., Wolfmbarger J.B. Analysis of parvovirus infections using strand-specific hybridization probes. Virus Res. 1989, 14(1): 125. Review.

25. Bloom M.E., Race R.E., Wolfmbarger J.B. Characterization of Aleutian disease virus as a parvovirus. J Virol. 1980, 35(3):836-43.

26. Botner A.G., Jorgensen P.H. An outbreak of excessive neonatal mortality in four Danish mink farms. II. Analytic epidemiological investigations. Acta Vet Scand. 1983, 24(4):499-511.

27. Branch A.D., Robertson H.D. Efficient trans cleavage and a common structural motif for the ribozymes of the human hepatitis delta agent. Proc Natnl Acad Sci USA. 1991, 88, 10163-67.

28. Broil S., Alexandersen S. Investigation of the pathogenesis of transplacental transmission of Aleutian mink disease parvovirus in experimentally infected mink. J Virol. 1996, 70(3): 1455-66.

29. Burger D., Sriranganathan N., McDonald T.L., Gorham J.R. Isolation of virus and antibody containing immune complexes from mink with Aleutian disease by affinity chromatography of equine complement clq. Am J Vet Res. 1983, 44(l):86-90.

30. Cantor G.H., Stone D.M., McElwain T.F., Palmer G.H. Comparison of the antiviral efficacy of ribozymes and antisense RNA directed againist bovine leukemia vims rex/tax. Antisense Nucleic Acid Dmg Dev. 1996, 6(4). 301-4.

31. Chen W., Aasted B. Analyses of leucocytes in blood and lymphoid tissues from mink infected with Aleutian mink disease parvovirus (AMDV). Vet Immunol Immunopathol. 1998, 63(4):317-34.

32. Cho HJ. Demonstration of heavy and light density populations of Aleutian disease vims. Can J Comp Med. 1977,41(2):215-8.

33. Cho H.J., Ingram D.G. Antigen and antibody in Aleutian disease in mink. I. Precipitation reaction by agar-gel electrophoresis. J Immunol. 1972, 108(2):555-7.

34. Christensen J., Pedersen M., Aasted В., Alexandersen S. Purification and characterization of the major nonstructural protein (NS-1) of Aleutian mink disease parvovirus. J Virol. 1995 Mar;69(3): 1802-9.

35. Christensen J., Storgaard Т., Bloch В., Alexandersen S., Aasted B. Expression of Aleutian mink disease parvovirus proteins in a baculovirus vector system. J Virol. 1993 Jan;67(l):229-38.

36. Costello F., Steenfos N., Jensen K.T., Christensen J., Gottschalck E. Holm A., Aasted B. Epitope mapping of Aleutian mink disease parvovirus virion protein VP1 and 2.Scand J Immunol. 1999, 49(4):347-54.

37. Cotten M., Birnsteil M.L. Ribozyme mediated destruction of RNA in vitro. 1989, EMBO J. 8:3861-3866.

38. Crawford T.B., McGuire T.C., Porter D.D., Cho H.J. A comparative study of detection methods for Aleutian disease viral antibody. J Immunol. 1977, 118(4): 1249-51.

39. Fox J.M., McCrackin Stevenson M.A., Bloom M.E. Replication of Aleutian mink disease parvovirus in vivo is influenced by residues in the VP2 protein. J Virol. 1999, 73(10):8713-9.

40. Gimenez H., Chisholm S., Dornan J. Neutralizing and enhancing activities of human respiratory syncytial virus-specific antibodies. Clin Diagn Lab Immunol. 1996, 3(3): 280-286.

41. Gorham J.R., Henson J.B., Crawford T.B., Padgett G.A. The epizootiology of aleutian disease. Front Biol. 1976,44:135-58. Review.

42. Gottschalck E., Alexandersen S., Cohn A., Poulsen L.A., Bloom M.E., Aasted B. Nucleotide sequence analysis of Aleutian mink disease parvovirus shows that multiple virus types are present in infected mink. J Virol. 1991, 65(8):4378-86.

43. Haas L., Wohlsein P., Trautwein G., Stolze В., Kaaden O.R. Violet mink develop an acute disease after experimental infection with Aleutian disease virus (ADV) isolate ADV SL3. Zentralbl Veterinarmed В. 1990, 37(2):106-17.

44. Hadden J.W. Aleutian mink disease as a model for immune complex disease. Clin Bull. 1975, 5(3): 118-9.

45. Hadlow W.J., Race R.E., Kennedy R.C. Comparative pathogenicity of four strains of Aleutian disease virus for pastel and sapphire mink. Infect Immun. 1983, 41(3):1016-23.

46. Hadlow W.J., Race R.E., Kennedy R.C. Royal pastel mink respond variously to inoculation with Aleutian disease virus of low virulence. J Virol. 1984, 50(1):38-41.

47. Hahn E.C. Immune complexes in Aleutian disease: demonstration of antibody on isolated virus. Vet Immunol Immunopathol. 1984, 5(4):313-21.

48. Hahn E.C., Hahn P.S. Autoimmunity in Aleutian disease: contribution of antiviral and anti-DNA antibody to hypergammaglobulinemia. Infect Immun. 1983, 41(2):494-500.

49. Hahn E.C., Ramos L., Kenyon A.J. Properties of Aleutian disease virus assayed with feline kidney cells. Arch Virol. 1977, 55(4):315-26.

50. Jackson M.K., Ellis L.C., Morrey J.D., Li Z.Z., Barnard D.L. Progression of Aleutian disease in natural and experimentally induced infections of mink. Am J Vet Res. 1996, 57(12): 1753-8.

51. Jackson M.K., Winslow S.G., Dockery L.D., Jones J.K., Sisson D.V. Investigation of an outbreak of Aleutian disease on a commercial mink ranch. Am J Vet Res. 1996, 57(12): 1706-10.

52. Jensen K.T., Wolfmbarger J.B., Aasted В., Bloom M.E. Replication of Aleutian mink disease parvovirus in mink lymph node histocultures. J Gen Virol. 2000, 81(Pt 2) :3 35-43.

53. Johnson M.I., Henson J.B., Gorham J.R. The influence of genotype on the development of glomerular lesions in mink with Aleutian disease virus. Am J Pathol. 1975, 81(2):321-36.

54. Kanno H., Wolfinbarger J.B., Bloom M.E. Aleutian mink disease parvovirus infection of mink peritoneal macrophages and human macrophage cell lines. J Virol. 1993, 67(4):2075-82.

55. Kanno H., Wolfmbarger J.B., Bloom M.E. Identification of Aleutian mink disease parvovirus transcripts in macrophages of infected adult mink. J Virol. 1992, 66(9):5305-12.

56. Knipe D.M., Howley P.M. et al. Fundamental virology. Fourth Edition. 2001, 1089-1122.

57. Koseki S., Tanabe Т., Tani K., Asano S., Shioda Т., Nagani Y., Shimada Т., Ohkawa J., Taira K. Factors governing the activity in vivo of ribozymes transcribed by RNA polymerase III. J. Virol, 1999, 73(3), 1868-1877.

58. Larsen S., Alexandersen S., Lund E., Have P., Hansen M. Acute interstitial pneumonitis caused by Aleutian disease virus in mink kits. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand А. 1984, 92(5):391-3.

59. Lewin B. Genes VII. Oxford University Press, Oxford, England. 1999.

60. Lochelt M., Delius H., Kaaden O.R. A novel replicative form DNA of Aleutian disease virus: the covalently closed linear DNA of the parvoviruses. J Gen Virol. 1989, 70 (Pt 5):1105-16.

61. Lochelt M., Haas L., Kaaden O.R. The monomer covalently closed linear replicative form DNA is an intermediate of Aleutian disease parvovirus DNA replication. J Gen Virol. 1990, 71 (Pt 3):541-9.

62. Lochelt M., Kaaden O.R. Lymphotropic strain SL3 of Aleutian disease virus: identification of replicative form DNA, molecular cloning and expression of capsid-specific proteins. J Gen Virol. 1987, 68 (Pt 4): 1041-8.

63. Lodmell D.L., Bergman R.K., Bloom M.E., Ewalt L.C., Hadlow W.J., Race R.E. Impaired phagocytosis by the mononuclear phagocytic system in sapphire mink affected with Aleutian disease. Proc Soc Exp Biol Med. 1990, 195(l):75-8.

64. Manas S., Cena J.C., Ruiz-Olmo J., Palazon S., Domingo M., Wolfinbarger J.B., Bloom ME. Aleutian mink disease parvovirus in wild riparian carnivores in Spain. J Wildl Dis. 2001, 37(1): 138-44.

65. Maxine J. M., Hendry P., Jennings P.A. Minimal sequence requirements for ribozyme activity. Proc Natal Acad Sci USA. 1992, 89, 5710-14.

66. Mergia A., Blackwell J., Chari S. Inhibition of FIV replication by a ribozyme that targets the Rev response element. AIDS Res Hum Retroviruses, 1997, 13(15), 1333-1339.

67. Miroshnichenko O.I., Borisenko A.S., Ponomareva T.I., Tikhonenko T.I. Inhibition of adenovirus replication by El A antisense transcript initiated from hsp70 and VA-1 promoters. Biomedical Science 1990,1, 267-273.

68. Morens D., Halstead S., Marchette N. Profiles of antibody-dependent enhancement of dengue virus type 2 infection. Microb Pathog. 1987, 3(4): 231237.

69. Mori S., Nose M., Miyazawa M., Kyogoku M., Wolfinbarger J.B., Bloom M.E. Interstitial nephritis in Aleutian mink disease. Possible role of cell-mediated immunity against virus-infected tubular epithelial cells. Am J Pathol. 1994, 144(6):1326-33.

70. Mori S., Wolfinbarger J.B., Dowling N., Wei W., Bloom M.E. Simultaneous identification of viral proteins and nucleic acids in cells infected with Aleutian mink disease parvovirus. Microb Pathog. 1990, 9(4):243-53.

71. Mori S., Wolfinbarger J.B., Miyazawa M., Bloom M.E. Replication of Aleutian mink disease parvovirus in lymphoid tissues of adult mink: involvement of follicular dendritic cells and macrophages. J Virol. 1991, 65(2):952-6.

72. Mouritsen S., Aasted В., Hoier-Madsen M. Mink with Aleutian disease have autoantibodies to some autoantigens.Vet Immunol Immunopathol. 1989 Nov 30;23(l-2): 179-86.

73. Muller-Peddinghaus R., Kalden J.R., Meyer zu Schwabedissen H., Trautwein G., Ueberschar S. Immune complex glomerulonephritis of mink with Aleutian disease. Contrib Nephrol. 1980, 19:101-3.

74. Muller-Peddinghaus R., Trautwein G. Studies on the pathogenesis of Aleutian disease of mink. XII. Immunopathological determinants of immune complex glomerulonephritis. Zentralbl Veterinarmed В. 1983,30(7):487-501.

75. Nieto J.M., Alvarez С., Flores J.M., Romano J. Glomerular lesions in Aleutian disease of mink (Mustela vison): a morphological and differential morphometrical study. Histol Histopathol. 1991,6(2):141-8.

76. Oleksiewicz M.B., Alexandersen S. S-phase-dependent cell cycle disturbances caused by Aleutian mink disease parvovirus. J Virol. 1997, 71(2):1386-96.

77. Olofsson A., Mittelholzer C., Treiberg Berndtsson L., Lind L., Mejerland Т., Belak S. Unusual, high genetic diversity of Aleutian mink disease virus. J Clin Microbiol. 1999, 37(12):4145-9.

78. Oxenham M. Aleutian disease in ferrets.Vet Rec. 1992,26;131(13):296.

79. Perryman L.E., Banks K.L., McGuire T.C. Lymphocyte abnormalities in Aleutian disease virus infection of mink: decreased T lymphocyte responses an increased В lymphocyte levels in persistent viral infection. J Immunol. 1975, 115(l):22-7.

80. Porter D.D., Larsen A.E., Cox N.A., Porter H.G., Suffin S.C. Isolation of Aleutian disease virus of mink in cell culture. Intervirology. 1977, 8(3):129-44.

81. Porter D.D., Larsen A.E., Porter H.G. Reduced severity of lesions in mink infected transplacental^ with Aleutian disease virus. J Immunol. 1977, 119(3):872-6.

82. Porter D.D., Larsen A.E., Porter H.G. The pathogenesis of Aleutian disease of mink. Enhancement of tissue lesions following the administration of a killed virus vaccine or passive antibody. J Immunol. 1972, 109(l):l-7.

83. Porter D.D., Porter H.G., Larsen A.E. Much of the increased IgG in Aleutian disease of mink is viral antibody. J Exp Pathol. 1984;l(2):79-88.

84. Porter D.D., Porter H.G., Suffin S.C., Larsen A.E. Immunoglobulin classes of Aleutian disease virus antibody. Infect Immun. 1984, 43(2):463-6.

85. Porter H.G., Larsen A.E., Porter H.G. The pathogenesis of Aleutian disease of mink. In vivo replication and the host antibody response to viral antigen. J Exp Med. 1969, 130:575-589.

86. Portis J.L., Сое J.E. Deposition of IgA in renal glomeruli of mink affected with Aleutian disease. Am J Pathol. 1979, 96(l):227-36.

87. Rhodes A., William James. Inhibition of human immunodeficiency virus replication. J Gen Virol. 1990, 71, 1965-1974.

88. Roth S., Kaaden O.R., van Dawen S., Moennig V. Aleutian disease virus in В and T lymphocytes from blood and spleen and in bone marrow cells from naturally infected mink. Intervirology. 1984, 22(4):211-7.

89. Russell A.S., Percy J.S., Cho H.J. Poly 1С therapy in aleutian disease of mink. Can J Comp Med. 1975,39(3):240-9.

90. Saifuddin M., Fox J.G. Identification of a DNA segment in ferret Aleutian disease virus similar to a hypervariable capsid region of mink Aleutian disease parvovirus. Arch Virol. 1996, 141(7):1329-36.

91. Sasaki N., Nayashi M., Aoyama S., Yamashita Т., Miyoshi I., Kasai N., Namioka S. Transgenic mice with antisense RNA against the nucleocapsid protein mRNA of mouse hepatitis virus. J Vet Med Sci. 1993, 55(4), 549-554.

92. Schuierer S., Bloom M.E., Kaaden O.R., Truyen U. Sequence analysis of the lymphotropic Aleutian disease parvovirus ADV-SL3. Arch Virol. 1997, 142(1): 157-66.

93. Stephen H. Munroe. Antisense RNA inhibits splising of pre-mRNA in-vitro. EMBO J. 1988, 7(8), 2523-32.

94. Stevenson M.A., Fox J.M., Wolfmbarger J.B., Bloom M.E. Effect of a valine residue at codon 352 of the VP2 capsid protein on in vivo replication and pathogenesis of Aleutian disease parvovirus in mink. Am J Vet Res. 2001, 62(10):1658-63.

95. Stolze В., Kaaden O.R. Apparent lack of neutralizing antibodies in Aleutian disease is due to masking of antigenic sites by phospholipids. Virology. 1987, 158(l):174-80.

96. Strauss M., Barranger J. A. Concepts in gene therapy. Walter de Gruyter, Berlin -New-York, 1997, 112-3.

97. Szabo J., Prohaszka Z., Toth F. Strong correlation between the complement-mediated antibody-dependent enhancement of HIV-1 infection and plasma viral load. AIDS. 1999, 13(14): 1841-49.

98. Tamura M., Webster R., Ennis F. Subtype cross-reactive, infection-enhancing antibody responses to influenza A viruses. J Virol. 1994, 68(6): 3499-504.

99. Tomizawa J., Itoh T. Plasmid ColEl incompatability determined by interaction of RNA I to the primer transcript. Proc Natnl Acad Sci USA. 1980, 78, 6096100.

100. Truyen U., Schelp С., Lochelt M., Kaaden O.R. The monomer covalently closed linear replicative form DNA of Aleutian disease parvovirus is infectious after transfection into permissive cells.Zentralbl Veterinarmed В. 1993,40(l):66-72.

101. Wells G.A., Keymer I.F., Barnett K.C. Suspected Aleutian disease in a wild otter (Lutra lutra).Vet Rec. 1989, 26;125(9):232-5.

102. Wiedbrauk DL, Hadlow WJ, Ewalt LC, Lodmell DL. Interferon response in normal and Aleutian disease virus-infected mink. J Virol. 1986 Aug;59(2):514-7.

103. Willwand K., Kaaden O.R. Capsid protein VP1 (p85) of Aleutian disease virus is a major DNA-binding protein. Virology. 1988, 166(l):52-7.

104. Willwand K., Kaaden O.R. Proteins of viral and cellular origin bind to the Aleutian disease virus (ADV) DNA З'-terminal hairpin: presentation of a scheme for encapsidation of ADV DNA. J Virol. 1990, 64(4): 1598-605.

105. Wu W.H., Bloom M.E, Berry B.D, McGinley M.J, Piatt K.B. Expression of Aleutian mink disease parvovirus capsid proteins in a baculovirus expression system for potential diagnostic use.J Vet Diagn Invest. 1994,6(l):23-9.

106. Xin W., Wang J.H. Treatment of duck hepatitis В virus by antisense poly-2'-0-(2,4-dinitrophenil)-oligoribonucleotides. Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 1998, 8(6), 459-468.

107. Yao Z., Zhou Y., Feng X., Chen C., Guo J. In vivo inhibition of hepatitis В viral gene expression by the antisense phosphorothioate oligodeoxinucleotides in athymic nude mice. J Viral Hepat. 1996, 3(1), 19-22.

108. Zamecnik P.C., Stephenson M. I. Inhibition of Rous sarcoma virus replication and cell transformation by a specific oligodeoxinucleotides. Proc Natnl Acad Sci USA. 1978, 75, 280-4.

109. Борисович Ю.Ф., Кириллов JI.B. Инфекционные болезни животных. М., "Агропромиздат", 1987, 83.

110. Гаврилов В.И. Перевиваемые клетки в вирусологии. М., "Медицина", 1964, 186-187.

111. Гловер Д. Клонирование ДНК. Методы. М., "Мир", 1988.

112. Гловер Д. Новое в клонировании ДНК. Методы. М., "Мир", 1989,272-305.

113. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. Вирусология. М., "Медицина", 1966,266.

114. Инф. Бюлл. Ассоциация клеточных культур, Санкт-Петербург, 1997, №12.

115. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., "Высшая школа", 1990.

116. Маниатис Т. и др. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование. М., "Мир", 1984.

117. МейхиБ. Вирусология. Методы. М., "Мир", 1988.

118. Российская коллекция клеточных культур (РККК). Каталог, стр. 98. Санкт-Петербург, Омск, 1999.

119. Слугин B.C. Из истории исследований алеутской болезни (по материалам доклада J.Gorham на семинаре VII Международного конгресса IFASA). Кролиководство и звероводство. 2002, 3, 27-29.

120. Слугин B.C. Об опыте борьбы с АБ норок на датских фермах (по материалам сообщения J. Ostergaard et al. на семинаре VII Международного конгресса IFASA). Кролиководство и звероводство. 2002, 4, 24-25.

121. Сюрин В.Н. и др. Диагностика вирусных болезней животных. М., "Агропромиздат", 1991, 514.

122. Таранин А.В., Зеленов Е.Ю. Современное состояние исследований алеутской болезни норок (по материалам семинара VII конгресса IFASA). Кролиководство и звероводство. 2001, 6, 20-21.

123. Тихоненко Т.И. Антисмысловые полинуклеотиды и возможности их использования в борьбе с вирусами (обзор). Молекулярная биология. 1989, 3, 629-38.

124. Хеймс Б., Хиггинс С. Транскрипция и трансляция. Методы. М., "Мир", 1987.

125. Хейбл К., Зальцман Н.П. Методы вирусологии и молекулярной биологи. М., "Мир", 1972, 383-394.