Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изучение динамики перехода мРНК из информосом в полирибосомы у разных видов амфибий

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Шатилов, Денис Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ б

Гены, ответственные за дорсовентральную дифференцировку в период развития зародыша лягушки б

1. Ген Xwntll, ответственный за синтез белка, который является дорсолизующим фактором в процессе развития зародыша лягушки

2. Белковые факторы, ингибирующие wnt-сигнальную систему

2.1 WIF

2.2 SFRP

3. Ген Xbra, ответственный за синтез белка, который является дорсолизующим фактором в процессе развития зародыша лягушки

4. Ген Goosecoid, ответственный за синтез белка, поддерживающего дорсолизацию в процессе развития лягушки 1 б

5. Роль Шпеманновского организатора в процессе дифференцировки и установление осей тела в ходе развития зародыша лягушки

6. Ген Xnot, ответственный за синтез белка, который является 21 дорсолизующим фактором в процессе развития зародыша лягушки

7. Различные факторы регуляции процесса дифференцировки

7.1 Активин

7.2 Ретиноевая кислота

7.3 DVR

7.4 Goosecoid и Xnot: совместное регулирование внтриклеточных процессов, определяющих дифференцировку

8. Ген Xvent, ответственный за синтез белка, который является 29 вентрализукЬщим фактором в процессе развития зародыша лягушки

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Распределение мРНК Xvent2 между информосомами и полирибосомами в раннем эмбриогенезе лягушек Xenopus laevis и Rana temporaria.

2. Распределение мРНК Xnot между информосомами и полирибосомами в раннем эмбриогенезе лягушек Xenopus laevis и Rana temporaria.

3. Распределение MPHKftwntl I между информосомами и полирибосомами в раннем эмбриогенезе лягушек Xenopus laevis и Rana temporaria.

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изучение динамики перехода мРНК из информосом в полирибосомы у разных видов амфибий"

Процесс дифференцировки представляет собой возникновение различий между клетками многоклеточного организма, изменения их в ходе развития особи, приводящие к формированию специализированных клеток, органов и тканей. Дифференцировка лежит в основе морфогенеза и приоисходит в основном в процессе зародышевого развития, а также в постэмбриональном развитии и в некоторых органах взрослого организма (Нейфах, 1984) [1]. Дифференцировка выражается в изменении строения и функциональных свойств (нервные клетки приобретают способность передавать нервные импульсы, железистые- секретировать соответствующие вещества и т.д.). Главными факторами дифференцировки являются различия цитоплазмы ранних эмбриональных клеток, обусловленные неоднородностью цитоплазмы яйца, и специфичность влияния соседних клеток, называемое индукцией. На ход дифференцировки оказывают влияние гормоны. Многие факторы, определяющие дифференцировку, ещё не известны. Под действием какого-либо фактора дифференцировки сначала происходит детерминация, когда внешние признаки дифференцировки ещё не проявляются, но дальнейшее развитие ткани уже может происходить независимо от фактора, вызывающего дифференцировку. Обычно дифференцировка необратима. Однако в условиях повреждения ткани, способной к регенерации, а также при злокачественном перерождении клетки происходит частичная дедифференцировка, при этом возможны случаи приобретения дедифференцирующимися клетками способности дифференцироваться в ином направлении. Такой процесс получил название метаплазия (Нейфах, 1984) [1]. Молекулярно-генетическая основа дифференцировки определяется активностью специфических для каждой ткани генов. Хотя все соматические клетки организма обладают одинаковым набором генов, в каждой ткани активны лишь гены, ответственные за данную дифференцировку. Роль факторов дифференцировки, таким образом, сводится к избирательной активации этих, генов. Активность определённых, генов приводит к синтезу соответствующих белков, определяющих дифференцировку. Полагают, что решающую роль в определении формы клеток, их способности к соединению друг с другом ( процесс соединения клеток получил название адгезия ) и на движения клеток в ходе дифференцировки играют цитоскелет и гликопротеиновый комплекс клеточной мембраны (Нейфах, 1984) [1]. Активное изучение молекулярных механизмов регуляции морфогенеза привело к пониманию того, что одной только дифференциальной активностью генов и взаимодействием белков эти процессы не объясняются. Важную роль играет и регуляция синтеза белков на запасённых матрицах, то есть трансляционная регуляция (Воронина, 2002) [2].У эукариот трансляция мРНК не осуществляется автоматически вслед за её синтезом в ядре. Есть основания считать цитоплазматический контроль экспрессии мРНК в эукариотической клетке по крайней мере таким же важным, как транскрипционный и ядерный посттранскрипционный уровни регуляции. Подобно ДНК в ядре, целые классы цитоплазматических мРНК могут находиться в полностью неактивной (маскированной) форме. Индивидуальные мРНК, также могут быть специфически репрессированы. Помимо этого отдельные виды цитоплазматических мРНК могут избирательно регулироваться с помощью индукции рибонуклеазной деградации. Практически все эти механизмы регуляциии заключаются во взаимодействии мРНК со специальными цитоплазматическими белками, называемыми факторами трансляционного контроля (Спирин, 1996) [3].

Фундаментальный вопрос в изучении развития позвоночных связан с образованием главных осей организма. Переход от симметрии к асимметрии является ключевым моментом биологии развития (Kathleen et al, 1999) [4]. Первичным событием в образовании оси тела у амфибий является цитоплазматическое вращение в течени^ 1-го клеточного цикла после V оплодотворения, который инициирует превращение симметричного яйца в трёхмерный пространственный комплекс зародыша (Gerhart et al., 1989) [5]. До оплодотворения радиально симметричное яйцо не несёт указания, где в будущем будет дорсальновентральная ось. Сразу после оплодотворения, происходит цитоплазматическая перестройка, что является критическим для установления дорсальных осевых структур (Gerhart et al., 1989) [5]. Вращение цитоплазмы яйца по отношению к клеточному кортексу приводит к установлению специализированной группы клеток, которые в перспективе явятся дорсальной областью бластулы. Клетки на дорсальной стороне являются функционально отличными от вентральных вегетативных клеток. У Xenopus дорсальновентральная ось характеризуется дорсальными тканями (мышца, нотохорд) и вентральными тканями (мезодерма, кровь). Индуцирующие свойства клеток до начала зиготической транскрипции на стадии средней бластулы, свидетельствуют о том, что первичное образование осей тела инициируется продуктами синтезированными и запасёнными во время оогенеза, известными как материнские факторы (Melton, 1987; Green and Smith, 1990) [6], [7]. Дорсальные клетки дают развитие организаторной области, которая является местом транскрипции большого разнообразия кодированных в зиготе детерминантов оси, так же центра клеточных движений и миграций, которые направляют гаструляцию и последующее формирование позвоночной оси эмбриона (Nusse and Varmus, 1992) [8].

Цель данной работы - проследить за судьбой отдельных матриц, продукты которых определяют дорсовентральную дифференцировку в процессе развития зародыша лягушки. А именно, определить на каких стадиях развития зародыша матрицы переходят из маскированного состояния (информосомы) в демаскированное (полдфибосомы).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Гены, ответственные за дорсовентральную днфференцнровку в период развития зародыша лягушки

1. Ген Xwnt-11, ответственный за синтез белка, который является дорсолизующим фактором в процессе развития зародыша лягушки

У эмбриона Xenopus дорсально-вентральная асимметрия инициируется цитоплазматическим вращением, связанным с микротрубочками в ходе 1-го цикла после оплодотворения. Цитоплазматическое вращение инициирует дифференциальное цитоплазматическое полиаденилирование материнской Xwnt-11 mRNA, кодирующей сигнальный фактор ^/-семейства (Kathleen et al., 1999) [4]. Wnt белки составляют большое семейство внеклеточных сигнальных молекул, которые обнаружены у животных и экспрессируются в разнообразных тканях (Qixong Xu et al., 1998; Parr and McMahon, 1994) [9], [10]. Различные wnt-белки требуются для многих процессов развития, включая сегментацию у Drosophila (Perrimon, 1994) [11]. Кроме того они являются необходимы для правильного развития мозга и спинномозговой хорды (Stark et al., 1994; Herzlinger et al., 1994) [12], [13]. Некоторые компоненты wnt-сигнального пути были идентифицированы у Drosophila. Так, Dishevelled (Dsh) и Armadillo (Ann) белки требуются для реакции клеток мушки на Wg (wingless protein), тогда как Shaggy\GSK-3 киназа антогонизирует действие Wg и прообразовывает Wg сигнал против Arm V (Perrimon, 1994) [11]. По-видимому, подобный сигнальный путь является универсальным у позвоночных, потому что у Xenopus гомологи Dsh (Xdsh) и Arm (b-catenin и plakoglobin) и доминантно-негативные формы GSK-3 (a homologue of shaggy) подражают способности wnt индуцировать вторичную ось тела в эмбрионе Xenopus (Sokol et al., 1995; Pothbacher et ah, 1995; Funayama et ah, 1995; Kamovsky and Klymkovslcy, 1995; Domingues et ah, 1995; He et ah, 1995) [14], [15], [16], [17], [18], [19]. Wnt-сигнальная система также может быть вовлечена в установление дорсовентральной и антериопостериальной (передне - заднией) осей и участвовать в контроле морфогенетических движений в ходе гаструляции Xenopus (Parr and McMahon, 1995; Sokol et ah, 1991) [20], [21]. Wnt белки являются высоко консервативными регуляторами развития, которые опосредуют индуктивные сигналы между соседними клетками и участвуют в установлении эмбриональных осей (Qixong Xu et ah, 1998) [9]. Интерес к генам wnt-семейства возник после экспериментов, в которых микроинъекции мышиной Wnt-1 мРНК в вентральную часть нормального эмбриона Xenopus вызвали образование законченной вторичной оси (McMahon and Moon, 1989) [22]. Номенклатура Xenopus wnt генов происходит из таковой мышиных генов. Поэтому номер 11 указывает на то, что его кодирующая последовательность другая по сравнению с какими-либо известными мышиными генами (Cristian et ah, 1991) [23]. Название Wnt - происходит от названия генов wingless и int, два первых известных гена из этого семейства (Nusse et ah, 1994) [24]. Семейство wnt генов кодирует гликозилируемые с N-конца, богатые цистеином секреторные белки, которые возможно, вовлечены в кратковременные межклеточные взаимоотношения и являются дорсообразующими факторами (Nusse and Varmus, 1992; Eisenberg et ah, 1992; Russe et ah, 1992) [8], [25], [26]. Регуляция трансляционной активности Xwnt-11 мРНК вдоль дорсовентральной оси приводит к асимметрическому накоплению Xwnt-11 белка. Это является свидетельством того, что пространственно регулируемая трансляция материнского клеточно-сигнального фактора вдоль позвоночной дорсовентральной оси и представляет новый механизм регуляции Wnt-гена.

Xwnt-11 мРНК присутствует на самой ранней стадии оогенеза (1-2 стадии) и повсеместнно распространена в цитоплазме. В течение средних стадий оогенеза, когда желточные пластины становяться асимметрично распространёнными на анимальной вегетативной оси, Xwnt-11 мРНК собирается к одному из полюсов ооцита. На поздних стадиях развития ооцита (5-6 стадии) Xwnt-11 мРНК имеет два сайта локализации в вегетативной полусфере : большая часть прочно ассоциирована с вегетативным кортексом и небольшое количество мРНК - в вегетативной цитоплазме. Анимально-вегетативная ось на стадии позднего оогенеза может быть определена наличием зародышевого пузырька в анимальной хемисфере и большими желточными пластинами в вегетативной хемисфере. На 8-клеточной стадии развития эмбриона Xwnt-11 мРНК локализована вегетативно, но она больше не связана с кортексом и вместо этого ноходится в вегетативной цитоплазме. На стадии поздней бластулы количество Xwnt-11 мРНК нарастает в пограничной зоне на одной из сторон зародыша (Smith and Harland, 1992) [27]. В период поздней бластулы и ранней гаструлы Xwnt-11 мРНК присутствует в пограничной (маргинальной) зоне с высоким уровнем экспрессии на дорсальной стороне. По мере продолжения гаструляции, экспрессия Xwnt-11 распространяется латерально и вентрально в пограничной зоне для образования кольца вокруг закрытого бластоспора. На ранней стадии головастика Xwnt-11 мРНК присутствует в каждом сомите в зоне вокруг сомитного ядра и в первой бронхиальной арке (Nusse and Varmus., 1992; Peifer and Bejsovec, 1992) [8], [28], Xwnt-11 мРНК транслируется дифференциально в дорсо-вентральной оси. Это проявляется в первую очередь в широкой дуге, которая находится в дорсальной пограничной зоне. Эта картина трансляции согласуется с ролью дорсальной мезодермы (Spemann, 1938; Yamada, 1950; Dale and Slake, 1987) [29], [30],

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Шатилов, Денис Валерьевич

выводы

1. Процесс маскирования мРНК является строго избирательным: на фоне активного функционирования одних мРНК происходит маскирование других мРНК.

2. мРНК Xvent2 в зародышах на всех исследованных стадиях развития обнаруживается преимущественно в маскированной форме у обоих видов амфибий: X. laevis и R. temporaria. Во всех частях зародышей мРНК Xvent2 обнаруживалась в маскированной форме. Избыток маскированных мРНК Xvent2, вероятно, необходим для последующей пространственной регуляции трансляции тех мРНК, которые кодируют белки, участвующие в дальнейшей дифференцировке.

3. Активация синтеза белка Xnot в зародышах X.laevis происходит раньше, чем в зародышах R. temporaria.

4. Активация синтеза Xwntl 1 в зародышах X. laevis происходит позже, чем в зародышах R. temporaria.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Шатилов, Денис Валерьевич, Москва

1. Нэйфах А.А., Лозовская Е.Р. Гены и развитие организма. Биолог, энциклоп. словарь. 1989. С. 180.

2. Воронина А.С. Трансляционная регуляция в раннем развитии. Успехи биолог. Химии. 2002. Т.42, С. 139-160.

3. Спириь^А.С. Регуляция трансляции мРНК-связывающими факторами у высших эукариот. Успехи биологической химии. 1996. Т.36, С.3-48

4. Kathleen Е. Schroeder, Maureen L. Condic, Leonard M. Eisenberg, H. Josef Yost. Spatially regullated translation in embryos: assymetric expression of maternal Wnt-11 along the dorsal-ventral axis in Xenopus. Dev.Biol. 1999. V.214. P.288-297

5. Gerhart J., Danilckik M., Doniach Т., Downing R.B., Stewart R. Cortical rotation of the Xenopus egg: consequences for the anteroposterior pattern of embryonic dorsal development. Development. 1989. Suppl. P.37-51.

6. Melton D.A. Translocation of a localized maternal mRNA to the vegetal pole of Xenopus oocytes. Nature. 1987. Y.328. P.80-82.

7. Green J.B., Smith J.K. Craded changes in dose of a Xenopus activin A homologue elicit stepwise transitions in embryonic cell fate. Nature. 1990. V.347. P.391-394.

8. Nusse R, Varmus H.E. Wnt genes. Cell. 1992. Y.69. P. 1073-1087.

9. Qhong Xu, Patricia D'Amore, Sergei Y. Solcol. Functional and biochemical interactions of wnts with FrsA, a secreted wnt antogonist. Development. 1998. V.125. P.4767-4776.

10. Parr B.A., McMahon A.P. Wnt genes and vertebrate development. Curr. Opin.Genet. Dev. 1995. V.4 P.523-528.

11. Perrimon N. The genetic basis of patterned baldness in Drosophila. Cell. 1994. V.76P.781-784.

12. Stark K., Vainio S., Vassileva G., McMahon A.P. Epithelial transformation of matanepliric mesenchyme in the developing kidney regulated by Wnt-4. Nature. 1994. V.372. P679-683.

13. Herzlinger D., Qiao J., Cohen D., Ramakrishna N., Brown A.M.C. Induction of kidney epithelial morphogenesis by cells expressing Wnt-1. Dev.Biol. 1994. V.166. P.815-818

14. Sokol S.Y., Klingesmith J., Perrimon N., Itoh K. Dorsalizing and neuralizing properties of Xdsh, a maternally expressed Xenopus homologue of dishevelled. Development. 1995. V.121. P.1637-1647.

15. Rothbacher U., Laurent M.N., Blitz I.L., Watabe Т., Marsh J.L., Cho K.W.Y. Functional conservation of the wnt signaling pathway revealed by ectopic expression of Drosophila dishevelled in Xenopus. Dev.Biol. 1995. V.170.P.717-721.

16. Funayama N., 'Fagotto F., McRea P., Gumbiner B.M. Embryonic axis induction by the armadillo repeat domain p-catenin evidence for untracellular signaling. J. Cell Biol. 1995. V.128. P.959-968.

17. Kaknovsky A., Klymkovsky M.W. Anterior axis duplication in Xenopus induced by the over-expression of the cadherin-binding protein plakoglobin. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1995. Y.92. P.4522-4526.

18. Dominguez I., Itoh K., Sokol S.Y. Role of glycogene synthase kynase 3J3 as a negative regulator of dorsoventral axis formation in Xenopus embryos. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1995. Y.92. P.8498-8502.

19. He X., Saint-Jeannet J.P., Woodgett J.R., Varmus K.E., Dawid I.B. Glycogen synthase kinase-3 and dorsoventral patterning in Xenopus embryos. Nature. 1995. Y.374. P.617-622.

20. Parr B.A., McMahon A.P. Dorsalizing signal Wnt-7a required for normal polarity of D-V and A-P axes in mouse limb. Nature. 1995. V.374. P.350-353.

21. Sokol S., Cristian J.L., Moon R.T., Melton D.A. Injected Wnt RNA induces a complete body axis in Xenopus embryos. Cell. 1991. V.67. P.741-752

22. McMahon A.P., Moon R.T. Ectopic expression of the protooncogene Int-1 in Xenopus embryos leads to duplication of the embryonic axis. Cell. 1989. V.58. P.1075-1084.

23. Nusse R., van Oogen A., Cox D., Fung Y.K., Varmus H.E. Mode of proveial activation of a putative mammary oncogene Int-1 on mouse chromosome 15. Nature. 1994. V.307. P. 131-136.

24. Eisenberg L.M., Ingham P.W., Brown A.M.C. Cloning and characterization of a novel Drosophila wnt gene ( Dwnt-5 ), a putative downstream target of the homeobox gene Distal-less. Dev.Biol. 1992. V.154.P.73-83. (

25. Russel J., Gennissen A., Nusse R. Isolation and expression of the novel wntYwingless gene homologues in Drosophila. Development. 1992. V.154. P.475-483.

26. Smith W.C., Harland R.M. Expression cloning of noggin, a new dorsalizing factor localized to the Spemann organizer in Xenopus embryos. Cell. 1992. V.70.P.829-840.

27. Peifer M., Bejsovec A. Knowing your neighbors: cell interactions determine intrasegmental patterning in Drosophila. Trends in Genetics. 1992. V.8 P.243-249.

28. Spemann H. Embryonic development and induction. New York: Yale University press. 1938.

29. Yamada Т. Dorsalization of the ventral marginal zone of the Trituris gastrula. Amonia-treatment of the medio-lateral marginal zone. Bull. Mar. Biol. Lab.Woods Hole. 1950. V.98. P.98-121.

30. Dale L., Slack J .M.W. Regional specification within the mesoderm of early embryos of Xenopus laevis. Development. 1987. V.100. P.279-294.

31. Yuge M., Kobayakawa Y., Fujisue M., Yamana K. A cytoplasmic determinant for dorsal axis formation in an early embryo of Xenopus laevis. Development. 1990. VI10. P.1051-1056.

32. Fujisue M., Kobayakawa Y., Yamana K. Occurrence of dorsal axis-inducing activity around the vegetal pole of an uncleaved Xenopus egg and displacement to the equatorial region by cortical rotation. Development. 1993. V.118. P. 163-170.

33. Jen-Chih H., Kodjabachian L., Rebbert L.M., Rattner A., Smallwood M.P., Samos C.H., Nusse R., Dawid B.I., Nathans J. A new secreted protein that binds to wnt proteins and inhibits their activities. Nature. 1999. V.398. P.431-436.

34. Cristian J.L., Moon R.T. Interactions between Xwnt-8 and Spemann organizer signaling pathways generate dorsoventral pattern in the embryonic mesoderm of Xenopus. Genes Dev. 1993. V.7. P. 13-28.

35. Moon R.T. Dissecting wnt signaling pathways and wnt-sensetive developmental processes through transient mixexspression analyses in embryos of Xenopus Laevis. Development. 1993. Suppl. P.85-94.

36. Glinka A. Dickkopf-1 is member of a new family of secreted proteins and functions in head induction. Nature. 1998. V.391. P.357-362.

37. Piccolo S., Sasai Y., Lu В., De Robertis E.M. Dorsoventral patterning in Xenopus: inhibition of ventral signals by direct binding of chordin to BMP-4. Cell. 1996. V.86. P.589-598.

38. Zimmerman L.B., De Jesus-Escobar J.M., Harland R.M. The Spemann organizer signal noggin binds and inactivates bone morphogenetic protein. Cell. 1996. V.86. P.599-606.

39. Hsu D.R., Economides A.N., Wang X., Eimon P.M., Harland R.M. The Xenopus dorsalizing factor gremlin identifies a novel family of secreted proteins that antogonize BMP activities. Moll. Cell. 1998. V.l. P.673-683.

40. Cadigan K.M., Fish M.P., Rulifson E.J., Nusse R. Wingless repression of Drosophila frizzled 2 expression shapes the wingless morphogen gradient. Cell. 1998. V.93. P.767-777.

41. Vinson C.R., Conover S., Adler P.N. A Drosophila tissue polarity locus encodes a protein containing seven potential transmembrane domains. Nature. 1989. V.338. P.263-264.

42. Perrimon N. Serpentine proteins slither into the wingless and hedgehog fields. Cell. 1996. V.86. P.513-516.

43. Adler P.N. The genetic control of tissue polarity in Drosophila. Bio Essays. 1992. V.14. P.735-741.

44. Wang S., Kninks M., Lin K., Luyten P.P., Moos Jr. M. FrzB, a secreted protein expressed in the Spemann organizer, binds and inhibits Wnt-8. Cell. 1997. V.88. P.757-766.

45. He X., Saint-Jeannet J.P., Wang Y., Nathans J., Dawid I.B., Varmus H. A member of frizzled protein family mediating axis induction by Wnt-5A. Science. 1997. V.275. P. 1652-1654.

46. Yang-Snyder J., Miller J.R., Brown J.D., Lai C.J., Moon R.T. A frizzled homolog functions in a vertebrate wnt signaling pathway. Curr. Biol. 1996. V,6 P.1302-1306.

47. Masazumi Т.,Smith J.K. Xwnt-11 is a target of Xenopus brachyury: regulation of gastrulation movements via Dishevelled, but not through the canonical wnt pathways. Development. 2000. V.127. P.2227-2238.

48. Wilson V., 'Mauson L., Skarnes W.C., Beddington R.S.P. The T gene is necessary for normal mesodermal morphogenetic cell movementes during gastrulation. Development. 1995. V.121. P.877-886.

49. Tada M., Casey E.S., Fairedough L., Smith J.C. Bix 1, a direct target of Xenopus T box genes, causes formation of ventral mesoderm. Development. 1998. V.125. P.3997-4006.

50. Casey E.S., Tada M., Fairedough L., Wilie C.C., Heasman J., Smith J.K. Bixl is activated by Veg T and mediates endoderm formation in Xenopus development. Development. 1999. V.126. P.4193-4200.

51. Conlon F.L., Smith J.K. Interference with Brachyury function inhibits convergent extension, causes apoptesis, and reveals separate requirement in the FGF and activin signaling pathways. Dev.Biol. 1999. V.213. P.85-100

52. Masanori Т., Saint-Jeannet J.P., Dawid I.B. Role of the Xlim-1 and Xbra genes in aneteroposterior patterning of neural tissue by the ytfd and trunk organizer. Dev.Biol. 1997. V.94 P.895-900.

53. Von Dassow G., Schmidt J.E.,Kimelman D. Induction of the Xenopus organizer: expression and regulation of Xnot, a novel FGF and activin-regulated homeobox gene. Genes Dev. 1993. Y.7 P.355-366.

54. Steinbesser H., De Robertis E.M. Xenopus goosecoid: a gene expressed in the prechordal plate that has dorsalizing activity. C.R.Acad.Sci. 1993. V316 №3. P.959-971.

55. Isaacs H.V. New perspectivies on the role of the fibroplast growth factor family in amphibian development. Cell.Mol.Life Sci. 1997.- Y.53. P.350-361.

56. Burglin T.R. A comprehensive classification of homeobox genes. In Guidebook to the homeobox genes. Oxford university press. 1994. P27-71.

57. Heanue T.A., Johnson R.L., Izpizua-Belmonte J.C., Stern C.D., De Robertis E.M., Tabin С J. Goosecoid mixexpression alters the morphology and Hox gene expression of the developing chick limb bud. Mech.Dev. 1997. У.69. P.31-37.

58. Danilov V., Blum M., Schweikert A., Campione M., Steinbesser H. Negative autoregulation of the organizer-specifie homeobox gene goosecoid. J.Biol.Chem. 1998. V.273. P.627-635.

59. Ferreiro В., Artinger M., Cho K.W.Y., Neihrs C. Antimorphic goosecoids. Development. 1998. V.125. P.1347-1359.

60. Blumberg В., Wright C.V.E., De Robertis E.M, Cho K.W.Y. Organizer-specific homeobox genes in Xenopus laevis embryos. Scince. 1991. V.253. P.194196.

61. Izpizua-Belmonte J.K., De Robertis E.M., Storey K.G., Stem C.D. The homeobox gene goosecoid and the origin of organizer cells in the early chick blastoderm. Cell. 1993 V.74. P645-659.

62. Stachel S.E., Greenwald D.J., Mayers P. Lithium perturbation and goosecoid expression identify a dorsal specification pathways in the pregastrula zebrafish. Development. 1993. V.l 17. P. 1261-1274.

63. Blum M., De Robertis E.M., Kojis R.S. Molecular cloning of the human homeobox gene goosecoid and mapping of the gene to human chromosome 14q32.1. Genomicks. 1994. V.21. P.388-393.

64. Shulte-Merher S., Hammershmidt M., Beuchle D., Cho K.W.Y., De Robertis E.M., Nusslein-Volhard C. Expression of zebrafish goosecoid and no tall gene products in wild-type and mutant no tall emryos. Development. 1994. V.120. P.843-852.

65. Goriely A., Stella M., Coffmier C., Kessler D., Maihos C., Dessain S., Desplaw C. A functional homologue of goosecoid in Drosophila.w

66. Development. 1996. V.122. P.1641-1650.

67. Hahn M., Jackie R. Drosophila goosecoid participates in neural development but not in body axis formation. EMBO J. 1996. V.l5. P.3077-3084.

68. Gaunt S.J., Blum M., De Robertis E.M. Expression of the mouse goosecoid gene during mid-embryogenesis may mark mesenchymal cell lineages in the developing head, limbs and body wall. Development. 1993. V.l 17. P.769-778.

69. Wakamya M., Rivera-Perez J.A., Baldini A., Behringer R.R. Goosecoid and goosecoid-related genes in mouse embryogenesis. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 1997. V.62. P. 145-149.

70. Cho K.W.Y., Blumberg В., Steinbesser H., De Robertis E.M. Molecular nature of Spemann's organizer: the role of the Xenopus homeobox gene goosecoid. Cell. 1991. V.67. P.llll-1120.

71. Neihrs C., Keller R., Cho K.W.Y., De Robertis E.M. The homeobox gene goosecoid controls cell migration in Xenopus embryos. Cell. 1993. У.12. P.491-503.

72. Meijer S.H., Van De Parvert S.A., Stroband H.W., Boerjan M.L. Expression of the organizer specific homeobox gene goosecoid in embryos. Mol.Reprod.Dev. 2000. Y.55 №3 P. 1-7.

73. Jie Y., Danniel S.K. Goosecoids promotes head organizer activity by direct repression of Xwnt-8 in Spemann's organizer. Development. 2001. Y.128. P.2975-2987.

74. Rivera-Perez J.A., Mallo M., Gendron-Maquire M., Griedly Т., Behringer R.R. Goosecoid is not an essential component of the mouse gastrula organizer but is required for craniofacial and rib development. Development. 1995. V.121. P.3005-3012.

75. Yamada G., Mansouri A., Torrez M., Stuart E.T., Blum M., Schultz M., De Robertis E.M., Gruss P. Targeted mutation of the murine goosecoid generesults in craniofacial defects and death. Development. 1995. V.121. P.2917-2922.

76. Yamada G., Ueno K., Nalcamura S., Hanamure Y., Yasui R., Uemura M., Eizuku Y., Mansuori A., Blum M., Sugimura K. Nasal and pharyngeal donormalities caused by the mouse goosecoid gene mutation. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1997. V.233. P. 161-165.

77. Belo J.A., Leyns L., Yamada G., De Robertis E.M. The prechordial midline of the chondrocranium is defective in goosecoid-1 mouse mutants. Mech.Dev. 1998. V.211. P.374-381.

78. Zhu C.C., Yamada G., Nakamura S., Terashi Т., Scheikert A., Blum M. Malformation of trachea and pervic region in goosecoid mutant mice. Dev.Dyn. 1998. V.21 l.P.371-381.

79. Smith S.T., Jaynes T.B. A conserved region of engrailed, shared among en, gsc-, nkl-, nk2- and msh-class homeoproteins, mediates active repression in vivo. Development. 1996. V. 122. P.3141-3150.

80. Ferreiro В., Artinger M., Cho K.W.Y., Neihrs C. Antimorphyc goosecoids. Development. 1998. V.125. P. 1347-1359.

81. Mailhos C., Andre S., Mollereua В., Goriely A., Hemmati-Brivanlou A., Desplaw C. Drosophila goosecoid requires a conserved heptapeptide-s for repression of paired-like class homeoprotein actovators. Development. 1998. V.125. P.937-947.

82. Latinkis B.Y., Smith J.C. Goosecoid and mix-1 repress brachyury expression and are required for head formation inXenopus. Development. 1999. V.126. P. 1769-1779.

83. Fainsod A., Steinbeisser H., De-Robertis E.M. On the function of BMP-4 in patterning the marginal zone of the Xenopus embryo. EMBO J. 1994. V.13. P.5015-5025.

84. Steinbeisser H., Fainsod A., Neihrs C., Sasai Y., De Robertis E.M. The role of gsc and BMP-4 in dorsal-ventral patterning of the marginal zone in Xenopus: a loss-of-function study using antisense RNA. EMBO J. 1995. V.14. P.5230-5243.

85. Dale L., Howes G., Price B.M.J., Smith J.C. Bone morphogenetic protein 4: a ventralizing factor in Xenopus development. Development. 1992. V.l 15. P.573-585.

86. Jones C.M., Lyons K.M., Lapan P.M., Wright C.V.E., Hogan B.J.M. DVR-4 ( bone morphogenetic protein-4 ) as a postero-ventralizing factor in Xenopus mesoderm induction. Development. 1992. V.l 15. P.639-647.

87. Jones C.M., Dale L., Hogan B.J.M., Wright C.V.E., Smith J.C. Bone morphogenetic protein-4 acts during gastrula stages to cause ventralization of Xenopus embryos. Development. 1996. V.l 22. P. 1545-1554.

88. Jaynes J.B., O'Farrel P.H. Active reoression of transcription by the engrailed homeodomain protein. EMBO J. 1991. V. 10. P.1427-1433.

89. Had К., Manley J.L. Functional domains of the Drosophila engrailed protein.EMBО J. 1993. V. 12 P.2723-2733.

90. Zoltewicz J.S., Gerhart J.K. The Spemann organizer of Xenopus is patterned along its anteroposterior axis at the earliest gastrula stage. Dev.Biol. 1997. V. 192. P.482-491.

91. Suzuki A., Thies R.S., Yamaji N., Song J.J., Warney J.M., Murakami K., Ueno N. A truncated bone morphogenetic protein receptor affects dorsal-ventral patterning in the early Xenopus embryo. Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1994. V.91. P.10255-10259.

92. Glinka A., Wu W., Relius H., Managhan A.P., Blumenstock C., Niehrs C. Head induction by simultaneous repression of BMP and Wnt signaling in Xenopus. Nature. 1997. V.389. P.517-519.

93. Vodicka M.A., Gerhart J.C. Blastomere in the Spemann organizer of Xenopus laevis. Development. 1995. V.121 P.3505-3518.

94. Lemaire P., Kodjabachian L. The vertebrate organizer: structure and molecules. Trends Genet. 1996. У.12. P.525-531.

95. Thissue В., Wright C.V.E., Thissue C. Activin- and nodal-related factors control antero-posterior patterning of the zebrafish embryo. Nature. 2000. У.403. P.425-428.

96. Harland R., Gerhart J. Formation and function of Spemann's organizer. Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 1997. V.19. P611-667.

97. Beddington R.S., Robertson E.J. Axis Development and early asymmetry in mammals. Cell. 1999. V.96. P. 195-209.

98. Nieto M.A. Reorganizing the organizer 75 years on. Cell. 1999. V.98. P.417-425.

99. De Robertis E.M., Larrain J., Delgeschlager M., Wessley O. The establishment of Spemann's organizer and patterning of the vertebrate embryo. Nat.Rev.Genet. 2000. V.l. P.171-181.

100. Piccolo S., Agius E., Leyns L., Brattacharyya S., Grunz H., Bowmeester Т., De Robertis E.M. The head inducer cerberus is a multifunctional antogonist of nodal, BMP, Wnt signals. Nature. 1999. V.397. P.707-710.

101. Gerhart J.C., Stewart R., Doniach T. Organizing the Xenopus organizer. Plenum Press.New York. 1991. P.57-77.

102. Ptashne M. How eukaryotic transcriptional activators work. Nature. 1988. V.335. P.683-689.

103. Harland R.M. In situ hybridization: an improved whole mount method for Xenopus embryos. Methods Cell Biol. 1991. V.36. P.685-695.

104. Keller R.E. Vital dye mapping of the gastrula and neurula of Xenopus laevis. Dev Biol. 1976. V.51. P. 118-137.

105. Amaya E., Musei T.J., Kirshner M.W. Expression of a dominant negative mutant of the FGF receptor disrupts mesoderm formation in Xenopus embryos. Cell. 1991. V.66. P.257-270.

106. Ladher R., Mohun N.J., Smith J.C., Snape A.M. Xom: a Xenopus homeobox gene that mediates the early effects of BMP-4. Development. 1996. V.122. P.2385-2394.

107. Onichtchouk D., Gawantlca V., Dosch R., Delius H., Hirshfeld K., Blumenstock C., Niehrs C. Thq Xvent-2 homeobox gene is part of the BMP-4 signaling pathway controlling dorsoventral patterning of Xenopus mesoderm. Development. 1996. V.122. P.3045-1053.

108. Papalopulu N., Kintner C. A Xenopus gene, Xbr-J, defines a novel class of homeobox genes and is expressed in the dorsal ciliary margin of the eye. Dev.Biol. 1996. V.l74. P. 104-114.

109. Rastegar S., Friedle H.,m Frommer G., Knochel W. Transcriptiobal of Xvent homeobox Genes. Mech.Dev. 1999. V.81. P. 139-149.

110. Schuler-Metz A., KnochelS., Kaufmann E., Knochel W. The homeodomain transcription factor Xvent-2 mediates autocatalytic regulation of BMP-4 expression in Xenopus embryos. J.Biol.Chem. 2000. V.275. P.34365-34374.

111. Melby A.E., Clements W.K., Kimelman D. Regulation of dorsal gene expression in Xenopus by the ventralizing homeodomain gene Vox. Dev.Biol. 1999. V.211. P.293-305.

112. Onichtchouk D., Glinka A., Niehrs C. Requirement for Xvent-1 and Xvent-2 gene function in dorsoventral patterning of Xenopus mesoderm. Development. 1998. V.125. P. 1447-1456.

113. Trindade M., Tada M., Smith J.С. DNA-binding specificity and embryological function of Xom ( Xvent-2 ). Dev.Biol. 1999. V.216. P.442-456.

114. Melby A.E., Beach C., Mullins M., Kimelman D. Patterning the early Zebrqfish by the opposing actions of bozozok and vox/vent. Dev.Biol. 2000. V.224. P.275-285.

115. Miyazono K., ten Dijke P., Heldin C.H. TGF-beta ( TGF-(3 ) signaling by Smad proteins. Adv.Immunol. 2000. V.75. P. 115-157.

116. Faure S., Lee M.A., Keller Т., ten Dijke P., Whitman M. Endogenous patterns of TGF-(3 superfamily signaling during early Xenopus development. Development. 2000. V.127. P.2917-2931.

117. Henningfeld K.A., Friedle H., Restegar S., Knochel W. Autoregulation of Xvent-2B; direct interaction and functional cooperation of Xvent-2 and Smad-1. Biol.Chem. 2002. V.277. P.2097-2103.

118. Deremaudt T.B., Remy P., Stiegler P. Identification of interaction partners for two closely-related members of the ETS protein family, ELI and ERG. Gene. 2001. V.274. P.169-177.

119. Knochel S., Schuler-Metz A., Knochel W. c-Jun ( AP-1 ) activates BMP-4 transcription in Xenopus embryos. Mech.Dev. 2000. Y.28. P.29-36.