Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование зависимости типа решений системы Ходжкина-Хаксли от значений ее параметров

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Исследование зависимости типа решений системы Ходжкина-Хаксли от значений ее параметров"

4. АКАДЕМИЯ НАУК СССР

Ордена Трудового Красного Знамени Институт физиологии им.И.П.Павлова

На правах рукописи

ОЛЬГА ЕВГЕНЬЕВНА ДОК

ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ТИПА РЕШЕНИЙ СИСТЕМЫ ХОДШШНА - ХАКСЛИ ОТ ЗНАЧЕНИИ ЕЕ ПАРАМЕТРОВ

(Специальность оз.00.02 - биофизика)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико- математических наук

Научные руководители -доктор биологических наук Г.Н. АКОЕВ -кандидат технических наук Я.А. БЕДРОВ

Санкт-Петербург,1991

Работа выполнена в Институте фиежшэгии им. И. П. Павлова АН СССР (Санкт-Петербург)

Научные руководители - доктор биологических наук

Акоев Георгий Николаевич,

кандидат технических наук Бедров Ярослав Александрович

Официальные оппоненты - доктор физико-математических наук,

профессор

Смолянинов Владимир Владимирович,

кандидат биологических -наук Максимов Георгий Владимирович

Ведущая организация - Институт теоретической и прикладной

биофизики АН СССР (Пущино)

Защита состоится "26" 1992 г. в часов

на заседании Специализированного совета К. 053. 05.68 по присуждению ученой степени кандидата наук по специальности "биофизика" в Московском государственном университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 117234, Москва, В-234, Ленинские горы, МГУ, Биологический факультет.

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ.

Автореферат разослан " ¿р^^З) •• 1992 р. •

Ученый секретарь Специализированного совета К. 053. 05. 68

доктор биологических наук Б. А. Гуляев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

j rt

'1 ; Актуальность темы. Изучение механизмов функционирования нервных клеток и выяснение роли отдельных типов ионных каналов в различных проявлениях электрической активности возбудимых мембран являются предметом тщательного исследования биофизиков в течении четырех последних десятилетий. Успехи в этой области в большой мере связаны с применением сложных биофизических методик и математических моделей мембранных процессов. При этом обычно используется модель Ходжкина-Хаксли (Х-Х) (Hodgkin, Huxley,1952), которая является описанием гипотетического представления о механизмах электрического возбуждения мембраны, основанного на предположениях о потенциалозависимости ионных проводимостей и взаимонезависимости различных воротных процессов, протекающих в ионных каналах одного типа, что многократно подтверждено экспериментально (обзоры: Hille,1970,1975,1984, Ходоров,1975,1979, Костюк,Крышталь,1981).

Как известно, основным функциональным свойством мембраны нервной клетки является ее способность преобразовывать изменения величины внешнего стимула в изменения потенциала ее мембраны. Для нейрональной мембраны, как правило, выделяют два типа таких преобразований, которым соответствуют следующие типы электрической активности: фазный (ассимптотически затухающие колебания, сходящиеся при t-— <» к устойчивому стационарному состоянию) и ритмический (незатухающие периодические колебания, наматывающиеся на устойчивый предельный цикл).

Возможность изменения типа электрической активности при изменении величины внешнего стимула зависит от функционального состояния мембраны, определяемого значениями ее параметров. Можно выделить два качественно различных функциональных состояния: в одном из них изменение величины стимула сопровождается изменением типа электрической активности, а в другом - при любом значении стимула тип активности остается фазным.

Известно, что изменения таких параметров мембраны, как максимальные ионны? проводимости, гшоисходят шзи изменении

параметров внеклеточной среды (температура, концентрация поливалентных ионов, pH - среды) (Можаева,1972, Keynes,1974, Ходоров,1975), а также при нарушении синтеза канальных белков (Stuhmer,1989).

Поэтому одним из направлений в исследованиях электровозбудимых мембран является изучение связей между функциональными свойствами мембраны и значениями ее параметров. К задачам этого направления исследований относятся:

1.Изучение зависимости типа электрической активности мембраны от значений ее параметров и внешнего стимула.

2.Изучение зависимости функционального состояния мембраны от значений ее параметров.

3.Изучение зависимости длины интервала значений стимула, которым соответствуют незатухающие периодические колебания, от значений параметров мембраны.

4.Изучение влияния наблюдаемых в эксперименте связных изменений значений параметров мембраны на такие ее функцио нальные характеристики, как чувствительность амплитудной и частотной характеристик к вариациям значений параметров мембраны и длина интервала значений.стимула, которым соответствуют незатухающие периодические колебания.

Рассмотрение существующих методических подходов, используемых при решении этих задач, и современного состояния этой области исследований показало следующее.

1.Общепринятым приемом решения первой задачи является использование вариации одного из параметров системы при фиксированных остальных (Holden,Yoda,1981, Chay,1985,1986). Этот прием обладает следующими недостатками: - в силу существенной нелинейности системы, полученные выводы о изменении типа решения при изменении варьируемого параметра зависят от точки в пространстве параметров, в которой производится исследование; результаты, получаемые при использовании такого приема, ущественно зависят от величины внешнего воздействия; результаты таких однопараметрических вариаций не позволяют ■пределить характер изменения типа решения системы при совестном изменении значений нескольких ее параметров.

2.Работы, в которых делались бы попытки решения задач,

укагакыя в пунктах 2,3 и 4, отсутствуют, между тем их реше 1шо позволило бы ответить ня следующие вопросы:

- существуют ли такие совместные изменения значений нескольких параметров мембраны, при которых не происходит изменения типа ее функционального состояния?

- происходит ж в процессе созревания мембраны нервной клетки улучшение ее функциональных характеристик?

Цель и задачи исследования. Настоящая работа посвящена изучению связей между функциональными свойствами мембраны нервной клетки и значениями ее параметров. Исследование проводилось на модели Х-Х. Поскольку существует однозначное соответствие между типом переходного процесса (затухающие периодические колебания или незатухающие периодические колебания) и типом установившегося решения (устойчивое стационарное состояние или устойчивый предельный цикл), то чтобы избежать неопределенности, связанной с выбором начальных условий, в работе в качестве обьэкта исследования были выбраны установившиеся решения системы Х-Х.

В число задач работы входило:

1.Исследование зависимости типа установившихся решений системы Х-Х от значений следующих совокупностей параметров (I. ё„ .ё„)> (1,сш,0Ь), (1,ат,Сп) с помощью постпоения

N а К

границы, разделяющей каждое из подпространств на области различных типов установившихся решений (устойчивые стационарные состояния и устойчивые периодические колебания), (где ё , ё -максимальные натриевая и калиевая проводимости мембраны, ст.Иг.й! - сдвиги потенииалозависимых стационарных и динамических характеристик натриевой активации и инактивации и калиевой активации, соответственно, вдоль оси значений мембранного потенциала, I- величина внешнего стимула).

2.Исследование зависимости функционального состояния системы Х-Х от значений ее пашметоов (ё ,§ ), (ст,ск>,

V о К

(От.Оп) с помощью построения границы, разделяющей кзадую указанных плоскостей на области такие, что в одной из них ¡ль установившегося решения зависит от величины внешнего стимула, а б другой - не зависит.

3-Исследование зависимости длины интег-Ез;:" •• ч

стимула, которым соответствуют устойчивые периодические коле бания, от значений паваметшв (5, ), (Ст,С1г), (ат.йп) с

* х N3 К

помощью построения ее линий уровня.

4.Исследование зависимости от связных изменений значений параметров ё и следующих функциональных характеристик системы Х-Х: а)чувствительности наклонов линейных частей амплитудной и частотной характеристик системы Х-Х к изменениям ее параметров;

б)длины интервала значений стимула, которым соответствуют устойчивые периодические колебания.

Научная новизна работы

1.Впервые с помощью построения семейств плоских сечений границ, разделяющих каждое из подпространств Ц.ст.сй), (1,Ст,Сп) на области различных типов установившихся решений (устойчивые стационарные состояния и устойчивые периодические колеоания') исследована зависимость типа установившихся решений системы Х-Х от значений этих сочетаний варьируемых параметров.

2.Впервые введено понятие функционального состояния мембраны нервной клетки и поставлена задача определения зависимости функционального состояния от значений параметров мембраны. Получено ее решение с помощью построения границы а, разделяющей каждую из плоскостей значений варьируемых параметров (ё, (Ст.Ог), (йп.Сп) на области двух различных

N а К

Функциональных состояния системы Х-Х: в одном из них тип установившегося решения зависит от величины внешнего стимула, а в другом - при любом значении стимула установившимся решением системы является устойчивое стационарное состояние.

3.Впервые определена зависимость длины интервала значений стимула, которым соответствуют устойчивые периодические колебания, от значений параметров (ё .ё )> (0т,й1), (йп.Сп) с помощью построения ее линий уровня.

4.На основании выполненного построения границы о на плоскости (ё ,5) и анализа экспериментальных значений & и

N а К * N Й

в для различных электровозбудимых образований выдвинуто предположение о существовании линейной связи между значениями натриевой и калиевой проводимостей для мембран нервных клеток

с двумя типами потенциалозависимых ионных каналов. Статисти ческая проверка этого предположения, проведенная для мембран гигантского аксона кальмара и перехвата Ранвье лягушки, показала его хорошее соответствие экспериментальным данным.

5.Впервые исследована зависимость чувствительности наклонов линейных частей амплитудных и частотных характеристик системы Х-Х к вариациям параметров §Ыаи §к от значений этих параметров. Показано, что при связных изменениях значений ёНаи § , характерных для реальных биологических мембран, с увеличением натриевой и калиевой проводимостей происходит улучшение функциональных характеристик мембраны (уменьшается чувствительность амплитудной и частотной характеристик к вариациям значений этих проводимостей и увеличивается длина интервала значений стимула, которым соответствуют устойчивые периодические колебания).

Практическая значимость работы. ^Рассмотренные подходы к решению поставленных задач могут найти применение при модельных исследованиях для широкого класса нелинейных динамических систем с аналогичными типами установившихся решений.

2.Выполненные построения могут оказаться полезными при анализе данных, получаемых в экспериментах на электровозбудимых мембранах, и в планировании экспериментальных исследований в этой области.

3.Проведенное исследование показало, что выводы, делаемые на основании общепринятых методов изучения зависимости типа решений системы уравнений Х-Х от значений выбранного варьируемого параметра при фиксированных остальных, существенно зависят от точки в пространстве параметров, для которой решается задача и величины внешнего стимула.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на семинарах и конференциях Института физиологии им.МП.Павлова АН СССР (Ленинград, 1988-1990), Всесоюзном совещании "Ионный транспорт и регуляция функций нервной клетки" (Ленинград, 1990), научном семинаре кафедры биофизики физического факультета Ленинградского государственного университета (1991). По теме диссертации опубликованы четыре печатные работы.

Структура и обьем диссертации. Диссертация состоит из ь-пп

введения, пяти глав (обзора литературы, описания методов и результатов исследования), заключения, выводов и списка цитированной литературы.

ОБЬЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе рассмотрена модель Х-Х, которая описывается следующей системой дифференциальных уравнений:

С dE/dt = I- gu m3h (E-E ) - g п*(Е-Е_) - g, (E-E, ),

m Na Na к к l. L.

dm/dt = (mjE) - rn)/Tm(E),

dh/dt = (h (E) - h)/t™(E), (1)

<x> h

dn/dt = (n (E) - n)/T (E),

со n

где E - величина мембранного потенциала, измеренного относительно потенциала среды (в мВ), m и h - вероятности нахождения активационных и инактивационных ворот натриевого канала, соответственно, в открытом состоянии, п- вероятность нахождения активационных ворот калиевого канала в открытом состоянии, I - величина внешнего стимулитэующего тока, £ ,

* Na

g -максимальные натриевая и калиевая проводимости мембраны, с - емкость мембианы, g ,-проводимость тока утечки, Ена' Ек' Равновесные потенциалы для ионов натрия, калия и ионов, переносящих ток утечки.

Зависимости стационарных характеристик и постоянных времени соответствующих воротных процессов от величины мембранного потенциала описываются выражениями:

m (Е) = а (Е)/(а (Е) + ß (Е)),

со m rn m

hJE) = ah(E)/(ah(E) + ßh(E)), Пда(Е) = ап(Е)/(ап(Е) + ßJE)), °Г (Е) =П1/(а (Е) + ß (Е)),

m mm

th(E) = 1/(ah(E) + ßh(E)), Г (E) = 1/(<x (E) + ß (E)),

n n n

где функции а (E), ß (E), Oi(E). ME),' а (E), ß (E)

m m n n n n

аппроксимируются выражениями:

а (Е) = 0.1 (Е+35)/(1-ехр(-(Е+35)/10)),

ГП

(3 (Е) = 4ехр(-(Е+60)/18),

т

а (Е) = 0.07ехр(-(Е+б0)/20), (З^Е) = 1/('1+ехр(-(Е+30)/10), а (Е) = 0.01(Е+50)/(1-ехр(-(Е+50)/10)),

П

0 (Е) = 0.125ехр(-(Е+б0)/80).

П

Е = V - 60, где V - потенциал мембраны, измеренный относительно потенциала покоя, равного -бо мВ.

Использовались следующие значения постоянных параметров: С = 1 мкФ сш"2, gI = 0.3 мС см"2,

ш и

Е = 55.МВ, Ек= -72.МВ, Еь= -72.МВ.

В качестве варьируемых параметров в исследуемой системе выбраны й , ё , йп, Ог, &1. где Gm.Gh.Gn - сдвиги потенциал-

^ N а К

зависимых характеристик натриевого и калиевого тока вдоль оси значений Е. Параметры варьировались в следующих пределах: £ е (0..800.](МС СМ"2), € (0.,80.] (мС СМ"2), а/е [-20., 10. ] (мВ), йп е [-30. ,30. ] (мВ) .Иг 6 [-30.,0.](мВ ).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Для получения наглядного представления о границе, разделяющей подпространство параметров (1,р ,р ), где р1 и р2 - выбранные параметры системы (1). на области, соответствующие двум различным типам установившихся решений, достаточно построить семейства сечений этой границы плоскостями вида

р =const.

2

Для практического решения этой задачи необходимо найти точки, принадлежащие этим плоским сечениям. Нахождение любой из этих точек требует определения границ интервала [I ,I ] значений I, которым соответствует наличие у системы устойчивого предельного цикла. Значения этих границ могут быть получены с помощью численного интегрирования системы, однако использование такого подхода требует больших затрат машинного времени. Для уменьшения объема вычислений в настоящей работе был использован другой подход, основанный на результатах работ (Hassard,1978,Rinzel,1978, Troy, 1978, Rinzel and Miller,1980), в которых показано, что а)при "стандартных" значениях параметров системы Х-Х существует только один интервал [I . I ] значений стимула, которым

соответствует наличие у системы устойчивого предельного цикла; б)интервал значений стимула, при которых стационарное состояние системы неустойчиво, имеет вид [I , I ], где

Нами было показано, что эти свойства выполняются при следующих физиологически возможных значениях параметров: £Нае (0.,800.](МС СМ"2), ёк £ (0.,80.] (МС СМ"2), СпГе [-20.,10.](МВ), Сп е [-30.,30.](МВ),01 е [-30.,0.](мВ ).

Это позволило в качестве приближенного значения для I использовать величину I , нахождение которой осуществлялось на основании анализа спектров собственных чисел матриц, получаемых при линеаризации системы (1) в стационарных точках. При этом определение значений I и I , при которых максимальная вещественная часть (X ) собственных чисел матшцы

т

линеаризованной системы обращается в ноль, осуществлялось путем последовательного использования перебора сеточных значений I и метода половинного деления. Нахождение стационарного состояния, для которого производилась линеаризация сис-темы(1), сводилось к определению единственного корня нелинейного уравнения I = а(Е), где ц(Е) - монотонная функция, полученная путем подстановки в первое уравнение системы выражений ш (Е), (Е), п (Е).

00 со со

II.Для получения разбиения плоскости (р ,р ) значений пара-метоов на области такие, что в одной из них (а ) тип устано-

* А

вившегося решения зависит от величины внешнего стимула, а в другой (а ) не зависит, достаточно найти точки, принадлежащие границе 0. В любой точке этой границы выполняется следующее условие:

12(Р1'Р2) - 1о(Р1'Р2) =

В силу того, что I «1о при практическом решении этой задачи необходимо найти точки плоскости (р ,р ), удовлетворяющие условию:

0(Р1.Р2) = ^(Р^Ра) - ^(Р^Ра) = 0.

Для численного нахождения этих точек требуется для каждого фиксированного значения р* параметра р2 определить значения р н и р к> такие что

1 Б(р1Н,р*) = П(р1К,р^)^ 0. (2)

В связи с тем, что функция Б(р ,р ) оптеделена лишь на

1 «2

N(Pl, P*)

интервале [p H, p Kh при численном нахождении решений уравнения (2) была использована функция вида: P(PV pj) = 1- N(pi, pj)

где

' о, если pt j (plH, piK),

1, если Pi = piH или pt= plK, (3) k 2, если Pi € (piH, piK). Б силу (3), решения уравнений D(p ,р2) = о и

p(P1,PJ)=O (4)

совпадают.

Численное нахождение гшений djIT и р „ уг)авнения (4)

ill

выполнялось путем последовательного использования перебора сеточных значений параметра р и метода половинного деления.

Мз (3) следует, что для. вычисления значений функции N(p , р*) достаточно определить число решений уравнения

Mpi' р2. I) = о относительно I. Метод нахождения этих решений описан в пункте I настоящего параграфа.

III.В силу наличия "линейных" участков на амплитудной (А(1)) и частотной (W(i)) характеристиках системы Х-Х для определения чувствительности наклонов этих участков к вариациям некоторого параметра системы достаточно найти частную производную от значения коэффициента наклона любой из этих характеристик по значению выбранного параметра.

В силу приближенной линейности зависимостей А(1) и w(i) для определения значения коэффициента наклона для любой из них использовались значения коэффициента при линейном члене квадратичного полинома, аппроксимирующего "линейный" участок этой характеристики.

В качестве приближенного значения искомой частной производной было выбрано значение коэффициента при линейном члене квадратичного интерполирующего полинома, построенного на основании значений коэффициента наклона, соответствующих выбранной сетке значений варьируемого параметра.

Для определения среднеквадратичной ошибки этой оценки использовались известные результаты линейного регрессионного анализа (Себео,1980).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСЩЩЖЕ

I.ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ТИПА УСТАНОВИВШИХСЯ РЕШЕНИИ

СИСТЕМЫ Х-Х ОТ ЗНАЧЕНИИ ЕЕ ПАРАМЕТРОВ (Глава III)

Решалась задача получения зависимости типа установившихся решений системы Х-Х от значений ее параметров и величины внешнего стимула I для следующих их сочетаний: (I.Gm.Gh), (I.Gm.Gn).

Для практического решения этой задачи достаточно построить сечения границы, разделяющей каждое из подпространств на области различных типов установившихся решений ( область а устойчивых периодических колебаний и область в устойчивых стационарных состояний).

Полученные семейства плоских сечений этих границ в подпространствах (i.g„ .gK)» (i.Gm.Gh), (i.Gm.Gn) плоскостями gK= olt> Gh= o21, Gn= o31, соответственно, (где cn, cal, сз1 - константы, i=i,...,n) позволяют для каждой точки рассмотренных подпространств определять тип установившегося решения и характер его изменения как при вариациях отдельных параметров системы, так и их совокупностей.

Условием существования устойчивых периодических колебаний является принадлежность вектора варьируемых параметров области А. Для изменения типа установившегося решения системы достаточно, чтобы за счет вариации любой компоненты вектора соответствующая ему точка вышла за пределы этой области. Следовательно, для любого из рассмотренных сочетаний параметров Системы наличие устойчивых периодических колебаний определяется взаимодействием всех трех варьируемых параметров.

Выполненные построения позволяют сделать вывод о том, что бифуркационными параметрами системы Х-Х являются не только внешний стимул (Hassard,1978, Rinzel.1978, Rinzel, Miller,1980), максимальные натриевая и калиевая проводимости(НоЫеп, Yoda, 1981,а,ь) но и параметры стационарных и динамических характеристик натриевого и калиевого токов. При этом способность каждого параметра качественно изменять тип установившегося решения зависит от значений других параметров системы.

II.ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ Х-Х ОТ ЗНАЧЕНИЙ ЕЕ ПАРАМЕТРОВ (Глава IV)

В главе IV приведены результаты построений на плоскостях (ёМа»ёк). (Ст.сЮ и (Ст.Сп) границы О, разделяющей каждую из этих плоскостей на области различных функциональных состояний системы Х-Х, такие что, в одном из них (И) тип установившегося решения зависит от величины внешнего стимула, а в другом (Р) не зависит. Построенные границы дают наглядное представление о зависимости функционального состояния системы от значений соответствующих параметров.

Кроме того, приведены семейства линий уровня для зависи-мостидлины (Б1) интервала значений стимула, которым соответствуют устойчивые периодические колебания, от значений следующих совокупностей параметров (ёЫа>ёк)> (От.Ог) и (Ст.йп).

Выполненные построения позволяют предположить, что при

физиологически возможных значениях параметров системы область

<3 . соответствующая состоянию я, является замкнутой в подА

пространствах (Ст.Ог), (Ст.Сп) и открытой в подпространстве (I., >§„)• Поэтому любое достаточно сильное изменение значений

N а К

параметров От, Ог, йп вызывает качественное изменение типа функционального состояния системы. В отличие от этого для подпространства (ёы ,ёк) существует возможность таких связных увеличений натриевой и калиевой проводимостей, которые не приводят к изменению типа функционального состояния.

Из выполненных построений следует, что в рассмотренных подпространствах параметров системы область ад является односвязной, т.е. переход между любыми двумя точками этой области может быть выполнен без изменения типа функционального состояния исследуемой системы.

Анализ формы границы а позволил предположить, что для мембран с двумя типами потенциалозависимых ионных каналов (натриевыми и калиевыми) условие возникновения ритмической активности (при некоторых значениях внешнего стимула) имеет вид:а < / ¿к< ь, где значения а и ь имеют следующий порядок величины: а=0.7, ь=11.

Для проверки этого предположения были систематизированы

имеющиеся в литературе экспериментальные данные, полученные для различных электровозбудимых мембран (в том числе и для мембран с большим числом типов ионных каналов). Анализ этих данных показал, что несмотря на различия на 2 порядка в значениях как натриевой, так и калиевой проводимостей для миелинизированных и немиелинизированных волокон и сомы клеток, интервал значений отношения gNa /g имеет вид: 0.61 < gNa /gK < 5.8 .

Малые вашации величины отношения g, /g (по сравнению

N а К

с различиями в самих значениях g, и ё ) для разных

Кд К *

электровозбудимых образований позволили предположить возможность существования линейной связи между максимальными значениями натриевой и калиевой проводимостей для мембран с двумя типами потенциалозависимых ионных каналов.

Для проверки этой гипотезы в качестве статистически независимых были выбраны значения gNa и gK для мембран гигантского аксона кальмара и перехвата Ранвье лягушки, полученные разными авторами (Hodgkin,Huxley,1952, Bezanilla et al.,1970, Hille,1971, Keynes,Rojas,1974, Conti et al.,1975,1976, Chiu, et al.,1979). Значение коэффициента линейной регресии для этой выборки равно 4.36, а величина среднеквадратического отклонения равна о.63. Следовательно, высказанное предположение не отвергается даже на уровне значимости, соответствующем трем среднеквадратическим отклонениям.

Наши результаты и факт наличия положительной статистической связи между максимальными значениями натриевой и калиевой проводимостей, наблюдаемый в процессе эмбрионального развития сомы нервных клеток позвоночных (Harris,1986, O'Dowd et al.,1988) позволяют предположить, что наблюдаемые связи могут быть следствием наличия некоторого общего регуляторного механизма, лежащего в основе связного синтеза каналов входящего (натриевого) и выходящего (калиевого) токов. Возможность существования общего механизма, обеспечивающего координированный синтез и встраивание каналов в мембрану, обсуждается в работах (Костюк и др.,1986, Федулова и др.,1986), где показано существование обратной корреляционной зависимости между максимальными плотностями каналов входящих (натриевого и кальциевого) токов.

III. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК СИСТЕМЫ Х-Х ОТ ЗНАЧЕНИЙ ПАРАМЕТРОВ 5 И 5 (Глава V)

N а К

В главе V исследовалось влияние изменения значений 5, и

На

ёк на следующие функциональные характеристики системы Х-Х:

а)чувствительность наклонов линейных частей амплитудной и частотной хапактешстик к вариациям значений параметров й и

л. * * _ N<3

б)длину интервала значений стимула, которым соответствуют устойчивые периодические колебания.

При выборе конкретных вариаций параметров §Ыа и были использованы экспериментальныеданные для значений £ и 5,

* N а К

соответствующие нейрональным мембранам с преобладанием двух типов потенциалозависимых ионных каналов (натриевых и калиевых), приведенные в главе IV. На основании этих данных при решении указанной задачи были выбраны значения § и §к, соответствующие точкам (40.,15.), (55..20.), (80.,30.), (120.,45.),(1бо.,бо.) прямой, полученной путем линейной аппроксимации зависимости между экспериментальными значениями натриевой и калиевой проводимостей по методу наименьших квадратов.

Обнаружено, что при связном увеличении значений параметров и чувствительность наклона линейной части амплитудной характеристики к изменениям этих параметров уменьшается. Чувствительность наклона линейной части частотной характеристики к изменению параметра § также уменьшается, а чувствительность наклона частотной характеристики к изменению параметра настолько мала, что при полученной точности оценивания ее значений сделать достоверные выводы о характере ее зависимости не представлялось возможным.

При тех же связных изменениях, значений параметров 5 и

А * N а

ё длина интервала значений стимула, которым соответствуют устойчивые периодические колебания, увеличивается.

Полученные данные относительно изменения указанных характеристик мембраны позволяют сделать вывод о том, что при связных изменениях максимальных значений натриевой и калиевой проводимостей, характерных для реальных биологических мембран, происходит улучшение их функциональных характеристик.

Факт сьчзного возрастания максимальных значений натриевой г калиевой лроводимостей в процессе эмбрионального развития нервных клеток (Harris,1986, O'Dovvd et al.,1988) л наши результаты позволяют предположить, что созреванье-нервной клетки сопровождается не только увеличением числа ионных каналов, но и улучшением функциональных характеристик ее мембраны.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Главная направленность настоящей работы состояла в изучении связей между функциональными свойствами мембраны нервной клетки и значениями ее параметров. Исследование проводилось с помощью модели Х-Х.

Полученные результаты позволяют:

1.Для любой точки выбранных подпространств параметров системы и стимула определять тип установившегося решения и характер его изменения как при вариациях отдельных параметров системы или стимула, так и их совокупностей.

2.Для любой точки выбранных плоскостей значений пара-?,vrpos определить, в каком функциональном состоянии находится система, описывающая электрическое поведение мембраны нервной клетки, что дает возможность ответить на вопрос, «{.кет ли изменение величины внешнего стимула привести к изменению тина установившегося решения системы, или при любом окачен«т' стимула установившимся решение?/ системы будет усик -к -

ог анионарное состояние.

. Определить возможность еущестескаке;.-: ти..х --кых пк^-гчоинл значений параметров системы, пгк которых тли Фу:>к--киагко-irsioi'o состояния мембраны сохраняемая о:.; : • • а.

•pirJTbhov. уветаченэт! зн&чёшй параметров.

^определять изменение функдзональнкх. харакееохаенк ai^V: ас ^чухстгхгельхоеаа: наклонов линейных чаете;: амк.'хоу;;-ко; ;; ч-астптьоГ: характеристик к вариациям аначеш-й парз^трзп к о-фаох к хктеркала значении стимула, которым ооответ-

о"е,"о; '.к легкк-Яйческпе колебания) от значен.« ^е

-'Я

ьыводы

1.подход к исследованию зависимости между типом усг-гм .-.^^гуся решения системы Ходжкина-Хаксли, значениями се параметров и внешнего стимула позволил получить наглядное представление о взаимнооднозначном соответствии mzjQ- значениям этих параметров, стимула и типом установившегося решения системы (устойчивое стационарное состояние или устойчивые периодические колебания).

2.Введены понятия двух качественно различных функциональных состояний системы, каждое из которых определяется значениями ее параметров. В одном из них изменение величины внешнего стимула сопровождается изменением типа установившегося решения, а в другом - при любом значении стимула установившимся решением системы является устойчивое стационарное состояние. Получено взаимнооднозначное соответ ствие между совокупностью значений параметров системы и ее функциональным состоянием.

3.На основании разделения плоскости максимальных значений натриевой (g ) и калиевой (gK) проводимостей на области, которым соответствуют различные функциональные состояния системы, выдвинуто предположение, что для электровозбудимых мембран нервных клеток с двумя типами потенциало-зависимых ионных каналов (натриевыми и калиевыми), условие возникновения ритмической активности имеет вид:

а < ё„ / g„< ъ, где значения а и ъ имеют следующий потзядок

N а К

величины: а=0.7, Ь=11.

Проверка этого предположения с помощью экспериментальных данных показала, что оно выполняется как для указанного класса мембран, так и для мембран с большим числом типов ионных каналов.

4.Выдвинуто и проверено предположение о существовании линейной связи между максимальными значениями натриевой и калиевой проводимостей для мембран с двумя типами потенциало-зависимых ионных каналов. Этот результат и литературные данные о изменении плотностей натриевых и калиевых каналов в процессе эмбрионального развития нервных клеток, позволяют предполагать, что эти связи могут быть следствием наличия

некоторого общего регуляторного механизма, лежащего в основе координированного синтеза натриевых и калиевых каналов.

5.Показано, что при связных увеличениях максимальных значений натриевой и калиевой проводимостей, характерных для реальных биологических мембран, происходит улучшение их функциональных характеристик: чувствительность наклонов линейных частей амплитудной и частотной характеристик к вариациям значений параметров мембраны уменьшается, а длина интервала значений стимула, которым соответствуют устойчивые периодические колебания, увеличивается.

По теме диссертации опубликованы следующие работы: ч.Бедров Я.А., Дик O.E., Крылов Б.И. Изменение возбудимости нейронов спинальных ганглиев крыс в процессе онтогенеза//ш Всесоюзная конференция по нейронаукам. Сборник статей, Киев,

1990, с. 58-59.

2.Бедров Я.А., Акоев Г.Н., Дик O.E. О зависимости типа ответа нейрональной мембраны от значений ее параметров. Модельное исследование// Рукопись деп. в ВИНИТИ, 1991, N 3284-В91.

3.Бедров Я.А., Акоев Г.Н., Дик O.E. О чувствительности амплитудных и частотных характеристик нейрональной мембраны к изменениям ее параметров в онтогенезе. Модельное исследование// Рукопись деп. В ВИНИТИ, 1991, N 3283-В91.

4.Bedrov Y.A., Akoev G.N., Dick O.E. Partition of the Hodgkin-Huxley type model parameter space into the regions of qualitatively different solutions//Biological Cybernetics,

1991, в печати.