Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование влияния неоднородности и электрических воздействий на характеристики возбудимых тканей

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование влияния неоднородности и электрических воздействий на характеристики возбудимых тканей"

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА

Биологический факультет

На правах рукописи УДК 576.5

шлыгин

Виктор Викторович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕОДНОРОДНОСТИ И ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА ХАРАКТЕРИСТИКИ ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЕЙ

03.00.02 — Биофизика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва — 1992

Работа выполнена в Лаборатории медико-физических исследований (зав. лаборатории к.т.н. Г. М. Антропов) Межотраслевого научно-технического ком^-плекса «Микрохирургия глаза» МЗ РФ.

Научные консультанты: д, ф.-м. н. Г. Ю. РИЗНЙЧЕНКО,. к. б. н. Г. В. МАКСИМОВ.

Официальные оппоненты.:

д. ф.-м. н., профессор Ю. М. РОМАНОВСКИМ к. ф-м. н. Л. Н. ДРОЗДОВ-ТИХОМИРОВ.

Ведущая организация: Медицинская Академия им. И". М. Сеченова.

Защита диссертации состоится '/. V/, 1992 г. ъ» часов на заседании Специализированного совета К 053.05.68 в Московском Государстгенном. Университете им. М. В. Ломоносова.

Г (/

Автореферат разослан _' • ' ■_1992г .

С диссертацией можно озлакоыигья в библиотеке Биологического факультета МГУ. у

Ученый секретарь■ Б, А. Г.уляев.

д. б. п., доцент.

Актуальность работы. При диагностике и лечении организма, выборе терапевтических или электрофизиологических методов коррекции и восстановления его состояния, важен рациональный математический подход в решении этих вопросов, ограничивающий бесконечный эмпирический перебор имеющихся возможностей.

В плане изучения комплексного воздействия электростимуляции на биосистемы — компоненты зрительного анализатора: зрительный нерв, глазодвигательные поперечно-полосатые мышцы, сосуды микроциркул^рного кровеносного русла глазной артерии, метаболические пути каротиноидов и других предшественников ретнналя, а также изучения пассивного распределения токов и зарядов при кратковременном приложении импульсов стимулирующего тока, в настоящей работе была предпринята попытка математического описания указанных компонент. Было оценено влияние на характеристики систем локальной неоднородности и протяженности тканей и клеток и несинхронности процессов их возбуждения.

Постановка данной задачи может послужить основой для построения «обратной связи» и компьютерного контроля за параметрами выбранных биообъектов при электростимуляции.

При моделировании полоски поперечно-полосатой мышцы было целесообразно рассмотреть и модель полоски миокарда, состояние которой также существенно меняется при электростимуляции и которая формально описывается аналогично полоске поперечно-полосатой мышцы.

Кроме учета неоднородности и несинхронности, рациональный подход в выборе оптимальных внешних воздействий на биосистемы включает в себя построение математической модели объекта исследования и выражение через параметры модели критериев качества состояния объекта. Построенные нами модели конечных полосок мышечных и нервных тканей в условиях электростимуляции основываются на экспериментальных данных метода фиксации потенциала с параллельным рассмотрением для мышечных тканей сопряжения возбуждения и сокращения. Модели также базируются на данных исследования биохимической кинетики обмена молекулярных компонент возбуди-

мой мембраны — каротиноидов и условий микроциркуляции крови в окрестности клеток, влияющих на устойчивость стационарного распределения концентраций молекул.

В первом случае критерием качества состояния возбудимой ткани выбираем сократимость и коэффициент полезного действия для мышц, а также вероятность возникновения автоколебательного режима возбуждения для нервных тканей. Во втором случае, критерий качества состоит в запасе устойчивости стационарного состояния системы уравнений ферментативной кинетики метаболизма каротиноидов или же в количестве накапливаемого каротиноида.

Таким образом, цель работы — во введении теоретической оценки изменения параметров, наблюдаемых и вырабатываемых в ходе экспериментов in vitro при экстраполяции к условиям, приближающимся к in vivo, когда существенна неоднородность окружающих клетки тканей, а также в исследовании чувствительности критериев качества состояния биосистемы к внешним воздействиям.

Цели и задачи исследования. Целью работы явилось изучение на математических моделях общих закономерностей изменения критериев качества состояния биологической системы в условиях э^ктростимуляции при учете ее пространственной протяженности и неоднородности, а также внешних воздействий.

Основными были следующие задачи исследования.

1. Рассмотрение изменения параметров нервного волокна, описываемых в терминах редуцированной «точечной» модели Ходжкина — Хаксли X — Х2, при учете протяженности окружающей волокно среды с привлечением уравнений непрерывности и Пуассона или уравнений Гун — Чепмена. Анализ на модели влияния на нерв гальванического воздействия, а также конфор-мационных изменений каротиноида, связанных с состоянием возбудимой мембраны.

' 2. В связи с проблемой учета эффекта электростимуляции моделирование кинетики биохимических реакций обмена предшественников каротиноидов в возбудимых мембранах нервных или мышечных тканей и рассмотрение изменения кинетических параметров реакций при переходе от «точечной» модели к протяженной модели, учитывающей условия микропиркулянии крови в окрестности клеток.

3. Анализ закономерностей в изменении оцениваемых in vitro индексов сократимости и эффективности (коэффициента полезного действия (К.П.Д.)) полосок поперечно-полосатой мышцы или миокарда при переходе к условиям, приближающимся к in vivo, когда мышца или миокард возбуждаются несинхронно, волна возбуждения распространяется по ним с конечной скоростью, размеры полоски мышцы или миокарда увеличиваются. 4

4. Исследование закономерностей в изменении К.П.Д. как функции варьирования амплитуды и длительности потенциала действия, скорости его распространения при терапевтических воздействиях и/или гипоксии.

Научная новизна. Для обоснования клинических методик злектростимуляцни реализованные математические модели позволили проследить зависимость критериев качества состояния биосистемы от параметров самой системы и внешних воздействий. Эти закономерности без выполнения необходимых вычислений не очевидны. В частности, научной новизной обладают следующие результаты работы.

1. С помощью уравнений непрерывности и Пуассона, а также уравнений Гуи—Чепмена, исследовано изменение электрических параметров организма при гальванической стимуляции. На фазовом портрете системы уравнении непрерывности и Пуассона показано существование стационарного состояния при отклонении от условия электронейтральности. Обнаружена бифуркация системы, когда коэффициент диффузии анионов увеличивался по сравнению с коэффициентом диффузии катионов. В модели Гун — Чепмена существовала тенденция распределения избыточных инжектированных зарядов в окрестности границ электрически неоднородных областей. Показано, что совместная система уравнений непрерывности и Гуи — Чепмена переопределена и имеет только вырожденные решения.

2. Была выполнена линеаризация уравнении редуцированной модели Ходжкина — Хаксли, которая привела к неодносвязности изоклины активации калиевого канала п = 0 и обусловленному этим существованию нескольких стационаров (точек пере-

о о

сечения изоклин Е = 0 и n = 0) а также областей неустойчивости

о

в точках разрыва изоклины п = 0. Конформационные изменения каротиноидов при генерировании потенциалов действия коррелировали со снижением проводимости Ыа+-канала, увеличиваю-

о

щим угол наклона изоклины потенциала Е=0 по отношению к

о

изоклине л = 0, а значит, снижающим вероятность появления автоколебательного режима возбуждения.

3. Для оценки эффективности схемы метаболизма каротиноидов возбудимых мембран в условиях злектростимуляцни применили многократную реализацию процедуры SCF (Self Consistent Field) и прямого метода Ляпунова. Оценено выборочное стационарное распределение концентраций интермедиатов каротиноидов и устойчивость определенных элементов этого распределения. Были прослежены замкнутые регуляторные циклы высокого уровня. Отмечался больший запас устойчивости у более гладких функций распределения (по отдельным реакциям схемы) стационарных концентраций интермедиатов и кинетических

5

параметров, а также возможное повышение запаса устойчивости ферментативных реакций при их кооперативности.

4. Построены модели ферментативных реакций в условиях электростимуляции при учете микроциркуляции крови. Показаны возможные распределения вдоль микроциркуляторного русла стационарных концентраций интермедиатов схемы обмена каротиноидов для разных типов ферментативных реакций. Критерии качества состояния метаболизма каротиноидов, такие как количество каротиноидов или запас устойчивости схемы метаболизма, могут не быть наиболее чувствительны к возмущениям концентраций интермедиатов, близких по своей химической структуре каротиноиду или веществу, более других связанному с запасом устойчивости схемы. Характер оптимального возмущающего воздействия определялся соотношением между константами Михаэлиса, максимальными скоростями реакций в схеме метаболизма и гидродинамическими параметрами русла.

5. Проанализировано состояние протяженной полоски поперечно-полосатой мышцы или миокарда, которые аппроксимировались цепочкой из 3-х элементных моделей Хилла. С помощью этих моделей была учтена протяженность полоски и ограниченная скорость распространения волны возбуждения. Показано более экономное расходование энергии, преобразуемой в механическую силу, при снижении скорости распространения волны возбуждения вдоль полоски.

6. На основе данных о сопряжении возбуждения и сокращения в полоске миокарда исследована зависимость эффективности или К.П.Д. от скорости распространения волны возбуждения, а также от амплитуды и длительности потенциала действия. Показано разное влияние известных медикаментозных препаратов — орцнпреналина, хинидина, пропранолола, бретиллия, ли-докаина, изоптина на эффективность (К.П.Д.) в состояниях нормы и гипоксии.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные результаты дают дополнительную информацию, необходимую при тестировании физиологической эффективности электро-, маг-нито-, лазеростимуляцин и лекарственных препаратов, воздействующих на скорость распространения волны возбуждения и/или амплитуду и длительность потенциала действия; результаты могут использоваться при оценке индекса сократимости и К.П.Д. претяженной полоски попсрсчно-полосатой мышцы или миокарда при несинхронном их возбуждении, более близком к условиям возбуждения в ннтактном состоянии по сравнению с синхронным возбуждением in vitro; описание гальванической стимуляции нерва и модифицированная модель Ходжкина ■— Хакси с учетом состояния каротиноидов в возбудимой мембране могут помочь при выборе целесообразных параметров гальванической стимуляции; оценка метаболизма каротиноидов в условиях микроциркуляции в стационарном состоянии позволяет рассмот-6

рсть чузствитслыюсть их концентрации к медикаментозному варьированию концентрации интермедиатов, участвующих в метаболизме каротиноидов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на X Международном конгрессе по электрокарднологии в Братиславе 1983 г., на III Всесоюзном совещании по применению магнитных жидкостей в биологии и медицине в Сухуми 1989 г., на IX Всесоюзной конференции по нейрофизиологии и биокибернетике з Ростове-па-Дону 1989 г., на Рабочем совещании «Экс-тракардиальные механизмы кровообращения» в Минске 1991 г.

Публикации. Результаты работы опубликованы в 19 статьях.

Структура и объем работы. Работа состоит из введения, четырех плзз, заключения, списка литературы, содержит 30 рисунков и 2 таблицы.

Содержание работы. В первой главе диссертации приводится обзор литературы по результатам экспериментов по электростимуляции in vitro на нервных волокнах и полосках миокарда или поперечно-полосатой мышцы. Они были положены в основу строящихся в работе математических моделей. Кроме того, рассмотрены известные модели возбудимой мембраны, полиферментных систем и оценки их стационарных состояний и устойчивости. Исследования, в основном, проводились на клеточном и субклеточном уровнях и процессам, происходящим на надклеточном уровне, уделялось сравнительно мало внимания.

Вместе с тем, данные экспериментов in vitro позволяют теоретически оценивать влияние надклеточной организации тканей на происходящие процессы, что важно при объективной оценке эффективности электростимуляции и других воздействий на целостный организм.

В главе «Изменение электрофизиологических параметров возбудимой мембраны нервной клетки in vitro при гальваническом воздействии и учете протяженности окружающей нерв среды» па основе уравнений непрерывности (уравнений Фоккера— Планка) и Пуассона исследовалась гальваническая стимуляция нерва, состояние которого охарактеризовано моделью Ходжки-на — Хаксли.

Уравнения непрерывности в предположении, что распределения вероятностей нахождения частиц в точках пространства пропорциональны концентрациям частиц в тех же точках, вместе с "уравнением Пуассона позволили учесть диффузию и дрейфовый перенос положительных и отрицательных ионов в условиях наложенного внешнего электрического поля:

X = D,AX + V(X(.i,grad(cp)), Y = D2AY — V(Yn2ffrad(<p)), Acp = — 4лв-'Р(Х — Y).

(1) (2) (3)

о о

Здесь X, Y, X, Y — соответственно концентрации положительных и отрицательных свободных одновалентных ионов и скорости изменения концентраций во времени; V, А — операторы Набла и Лапласа; D¡, D2, мь И 2 — коэффициенты диффузии и подвижности ионов; F — число Фарадея; е — диэлектрическая проница-емкость среды; ср •— потенциал.

Используя'метод малого параметра, рассматривали систему при разной степени точности ее аппроксимации. Оказалось, что условие электронейтральности могло соблюдаться только в первом приближении. При повышении точности аппроксимации, стационарное состояние существовало только при нарушении условия электрической нейтральности. Увеличение коэффициента диффузии D2 анионов по отношению к коэффициенту диффузии D] катионов приводило к бифуркации системы и к исчезновению стационарного состояния.

С помощью фазового портрета редуцированной модели Ходжкина — Хаксли X — Х2 оценены отдельные параметры гальванического воздействия, которые повышали вероятность появления автоколебательного режима возбуждения нерва. В частности, оценена корреляция повышения вероятности с кон-формационным состоянием каротиноидов.

В заключительном разделе главы показана переопределенность системы уравнений непрерывности и Гуи — Чепмена, учитывающей при описании диффузии ионов их больцмановское распределение.

В главе «Изменение биохимических параметров, связанных с реакциями метаболизма каротиноидов возбудимой мембраны in vitro, при моделировании состояний, более близких к in vivo в условиях микроциркуляции» исследована полиферментная система и метаболические пути, связанные с синтезом и обменом каротиноида — вещества, необходимого при контроле функций мышцы и нерва.

На основе полученных уравнений для концентраций интер-медиатов в стационаре у типовых звеньев цепочек ферментативных реакций, были оценены выборочные допустимые распределения интермедиатов в стационарном состоянии и устойчивость некоторых элементов распределения.

Устойчивость распределений оценивалась по методу Ляпунова. Функция Ляпунова представляла собой сумму квадратов концентраций рассматриваемых в модели метаболитов. Под оценкой запаса устойчивости понимали относительный размер области в окрестности начала координат пространства возмущений стационарных концентраций, где выполнялись условия теоремы Ляпунова.

Для учета влияния существующих у теплокровных условий микроциркуляции на кинетические параметры ферментативных реакций, использовали известные экспериментальные данные а S

распределении скоростей конвективного переноса крови в артериях, капиллярах, венах; данные о суммарном объеме сосудов по ходу русла; данные о проницаемости сосудов для разных по размеру молекул, связанных с обменом каротиноидов, а также распределение вдоль русла суммарного гидростатического и осмотического давлений.

Были получены соотношения между стационарными концентрациями интермедиатов при условиях, когда необходимые для протекания реакций ферменты локализованы или в эндотели-альных клетках стенок сосудов, или локализованы в эритроцитах, или переносятся с током плазмы крови. Показано, что отдельные метаболиты синтезируются, нарабатываются только в. определенных элементах структуры мнкроциркуляторного русла, а отсюда, можно ожидать, что количество и возможность усвоения каротиноида возбудимыми клетками зависит от локализации клетки по отношению к определенным структуралг мнкроциркуляции.

Поиск параметров, к изменению которых наиболее чувствительным является количество синтезируемого в стационаре каротиноида, осуществлялся на основе сравнения величин частных производных по рассматриваемым параметрам от концентрации каротиноида. Аналогичным образом оценивалась и чувствительность запаса устойчивости при выборе оптимального в соответствии с этим критерием воздействия на систему.

В главе «Изменение индекса сократимости и эффективности (КПД) полоски мышцы или миокарда in vitro при моделировании состояний, более близких к m vivo» исследован индекс сократимости полоски мышцы или миокарда при их удлинении и, вследствие этого, несннхронносги возбуждения.

Вначале были получены соотношения, связывающие индекс сократимости с параметрами 3-х элементной модели Хилла в изометрическом, изотоническом и ауксотоническом режимах сокращения, которые имели следующий вид:

о о

Le = —F/(ka — 1<п), при изометрии, (4)

о о

Lc = (l + kn/(ka— kn)]L, при изотонии, (5)

Le = k,L/(ka —k„) — F/(ka—1<„), (6)

о

Le =

knkf

F - k„ (L - L„)

1 : J;. :,) ^ <7)

при ауксотонии,

о

где — скорость изменения длины сократительного элемента

о

(СЕ); Ь, Ь — длина полоски мышцы или миокарда и скорость

ее изменения; Р, Ё — сила натяжения полоски мышцы или миокарда и скорость ее изменения; ка, кп, к: — жесткость полоски мышцы или миокарда в возбужденном и невозбужденном состояниях и размерный множитель; Ьп — длина полоски мышцы или миокарда в невозбужденном состоянии.

Затем только малый участок полоски мышцы или миокарда моделировался 3-х элементной моделью Хилла, вся же полоска представляла собой цепочку 3-х элементных моделей.

Было получено следующее выражение для зависимости индекса сократимости от скорости распространения волны возбуждения вдоль цепочки из 3-х элементных моделей Хилла:

--Г\ч] / \ с: [\ЧШ

Т^Г' (8)

I о

где Ь — скорость сокращения всей полоски (цепочки); Ьс - -

I

скорость изменения длины сократительного элемента (СЕ) ¡-к трехэлементной модели; N — количество звеньев цепочки моделей; [У^/Ы — часть цепочки, охваченная возбуждением к моменту времени 1:; V — скорость распространения волны возбуждения; к = кп/ка, к„ — жесткость полоски мышцы или миокарда в невозбужденном состоянии; — жесткость полоски, когда возбуждением охвачена ее — часть; [У!;]— целая часть числа VI

Видно, что снижение скорости распространения волны возбуждения приводит к более экономному расходованию энергии, пропорциональному суммарному изменению длин сократительных элементов трехэлементных моделей Хилла.

Кроме индекса сократимости, важным показателем состояния мышцы или миокарда является коэффициент полезного действия (К-П.Д.). Его зависимость от электрофизиологических параметров была исследована на математической модели протяженной полоски миокарда. Показано, что длительность Ог потенциала действия при гипоксии меньше интервала времени от начала кардиоцикла до момента достижения максимума зависимостью эффективности или К.П.Д. от времени, а длительность О,; потенциала действия в норме больше этого интервала. Отсюда можно было сделать прогноз о характере изменения К.П.Д. при медикаментозном воздействии на миокард в норме и при гипоксии, когда известна динамика изменения потенциала действия и скорости распространения волны возбуждения под влиянием соответствующих лекарств.

В заключении отмечено, что построенные математические модели дают информацию для рационального подхода к выбору параметров воздействий на мембраны нервных или мышечных клеток с учетом известных особенностей их строения и ус-10

ловий функционирования клеток в интактном состоянии и при электростимуляцин.

Разработанные методы исследования на математических моделях изменения важных физиологических и биохимических параметров, измеряемых in vitro, при переходе к условиям, приближающимся к in vivo, могут быть использованы при исследовании и других параметров, которые представляются также объективными и адекватными характеристиками, показателями состояния живого организма.

выводы

1. С помощью уравнений непрерывности и Пуассона, а также уравнений Гун — Чепмена, исследовано изменение электрических параметров организма при гальванической стимуляции. На фазовом портрете системы уравнений непрерывности и Пуассона показано существование стационарного состояния при отклонении от условия электронейтральности. Обнаружена бифуркация системы, когда коэффициент диффузии анионов увеличивался по сравнению с коэффициентом диффузии катионов. В модели Гун — Чепмена существовала тенденция распределения избыточных инжектированных зарядов в окрестности границ электрически неоднородных областей. Показано, что совместная система уравнений непрерывности и Гуи — Чепмена переопределена и имеет только вырожденные решения.

2. Была выполнена линеаризация уравнений редуцированной

модели Ходжкина — Хаксли, которая привела к неодносвязно-

о

сти изоклины активации калиевого канала п = 0 и обусловленному этим существованию нескольких стационаров (точек пересе-

о о

чения изоклин Е = 0 и п = 0), а также областей неустойчивости в

о

точках разрыва изоклины п = 0. Конформационные изменения каротиноидов при генерировании потенциалов действия коррелируют со снижением проводимости — канала, увеличиваем

ющим угол наклона изоклины Е = 0 по отношению к изоклине

о

п = 0, а значит, снижающим вероятность появления автоколебательного режима возбуждения.

3. Для схемы метаболизма каротиноидов возбудимых мембран на основе многократной реализации процедуры БСР и прямого метода Ляпунова оценено выборочное стационарное распределение концентраций интермедиатов и устойчивость этого распределения. Были прослежены замкнутые регуляторные циклы высокого уровня. Отмечался больший запас устойчивости у более гладких функций распределения (по отдельным реакциям схемы) стационарных концентраций интермедиатов и ки-12

нетических паррмстров, а также возможное повышение запаса устойчивости ферментативных реакций при их кооперативности.

4. Для оценки результатов электростимуляции построены модели ферментативных реакций в условиях микроциркуляции крови. Показаны возможные распределения вдоль микроцирку-ляторного русла стационарных концентраций иитермедиатов схемы синтеза каротиноидов для разных типов ферментативных реакций. Критерии качества состояния метаболизма каротиноидов, такие как количество нарабатываемого каротиноида или запас устойчивости схемы метаболизма, не обязательно были наиболее чувствительны к возмущениям концентраций иитермедиатов, близких по своей химической структуре каротиноиду или интермедиату, связанному с запасом устойчивости схемы. Характер оптимального воздействия определялся соотношением между константами Михаэлиса, максимальными скоростями реакций в схеме метаболизма и гидродинамическими параметрами русла. .

5. Проанализировано состояние протяженной полоски поперечно-полосатой мышцы или миокарда, которые аппроксимировались цепочкой из 3-х элементных моделей Хилла. С их помощью оценено изменение индекса сократимости при учете протяженности полоски и ограниченной скорости распространения волны возбуждения. Показано более экономное расходование энергии, преобразуемой в механическую силу, при снижении скорости распространения волны возбуждения вдоль полоски. С помощью модели также исследована зависимость эффективности полоски миокарда от скорости распространения волны возбуждения и от амплитуды и длительности потенциала действия. Показано разное влияние известных медикаментозных препаратов — орципреналина, хинидина, пропранолола, бретиллия, ли-докаина, изоптина на эффективность (К.П.Д) в состояниях нор--МЫ и гипоксии.

Список статей, опубликованных по теме диссертации.

1. Shlygin V. V. Energetic Balance of Myocardium and its Correction by Antiarhythmics. — Biophysics, 1983, 2, p. 331—335.

2. Shlygin V. V. lniluens of Action Potential and Velosity Prbpargation; pi Depolarisation on Miocard's Effishensy — Abstracts of 10 Internation Congr. on Electrocardiology., Bratislava, 1985, p. 8.

3. Шлыгин В. В. Мышца как цепочка трехэлементных моделей Хнллаг для учета несинхронности возбуждения в оценке «активного состояния» при: изотоническом сокращении. — Биофизика, 1989, 34, 5, с. 849—853.

4. Шлыгин В. В. Сравнение на трехэлементной модели Хилла «активных состояний» мышцы при разных режимах сокращения. — Биофизика,. 1990, 35, 2, с. 379.

5. Шлыгин В. В. О возможном распределении электронов при гальваническом воздействии в окрестности внешней поверхности организма. — Биог физика, 1990, 35, 4, с. 657—660.

6. Шлыгин В. В. Особенности распределения потенциала в тканях как: неоднородном и анизотропном проводнике. — Биофизика, 1991, 36, 2, с. 348— 352.

7. Шлыгин В. В. Обобщение модели Гуи-Чепмена для оценки гальванического воздействия на ткани организма. — Биофизика, 1991, 36, 4.. с. 684—694.

8. Арнаутов Л. Н., Шлыгин В. В. Параметры ферментативных ре,-акций при микроциркуляции. — Биофизика, 1991, 36, 3, с. 412—418.

9. Шлыгин В. В., Максимов Г. В. Теоретическая оценка гальваниче'-ского воздействия на нерв. — Биофизика, 1991, 36, 5, с. 918—924.

10. Шлыгин В. В. Оценка возможности моделирования биологических тканей совместной системой уравнений Фоккера — Плата и Гун — Чепмена.— Биофизика, 1992, 37, 2.

11. Шлыгин В. В. Об устойчивости и распределении стационарных концентраций в цикле Кребса. — Биохимия, 1988, 53, 6, с. 883—890.

12. Шлыгин В. В. Об устойчивости и распределении стационарных концентрации при гликолизе. — Биохимия, 1988, 53, 6, с. 891—896.

13. Shlygin V. V. Identifiability and Steady State of a Mathematical Model of an Enzyme Reaction Network. — Biochemistry. 1990. January 90^ p. У/У—984.

14. Антропов Г. M„ Арнаутов JT. Н., Болдышева И. А., Захар к и н Н. С., Шлыгин В. В. Ö воздействии электромагнитного поля на зрительный нерв. Ill Всесоюзная конференция по применению магнитных, жидкостей в биологии и медицине. Тезисы докладов. Сухуми, 1989, с. 11.

15. Антропов Г. М., Арнаутов Л. Н., Шлыгин В. В. Идентификация модели микроциркуляции по кинетике метки. III Всесоюзная конференция по применению магнитных жидкостей в биологии и медицине. Тезисы докладов. Сухуми, 1989, с. 12—13.

16. ЛII трои о в Г. М., Болдышева И. А, Шлыгии В. В. О лечебном эффекте гальванического воздействия н зрительным нерв. — IX Всесоюзная конференция по биологической кибернетике. Тезисы докладов. Рост ои-на-Дону, 1989, с. 35.

17. Шлыгии В. В., Ар на у топ Л. Н., Тюля ей А. П. Метаболизм п условиях микроциркуляции. — Тезисы докладов рабочего совещания «Экс-тракардиальные механизмы кровообращения». Минск, 1991.

18. Антропов Г. М., Максимов Г. В., Арнаутов Л. Н., Гаджи е п а М. С., Шлыгии В. В., Воеводская 3. Р. Изучение механизма действия фото-, магнито- и электростимуляции при лечении атрофии зрительного нерва. — Тезисы докладов съезда офтальмологов. — Минск, 1992.

19. Шлыгнн В. В., Арнаутов Л. Н., Максимов Г. В. Модель метаболизма каротиноидов в стационарном состоянии. — Биохимия, 1992,. 57,7 (в печати).