Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование и исследование динамики волн возбуждения в гомогенной и гетерогенной средах

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование и исследование динамики волн возбуждения в гомогенной и гетерогенной средах"

На правах рукописи

Ь<}

Русаков Алексей Вячеславович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНАМИКИ ВОЛН ВОЗБУЖДЕНИЯ В ГОМОГЕННОЙ И ГЕТЕРОГЕННОЙ СРЕДАХ

Специальность «Биофизика» 03 00 02

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандитата физико-математических наук

003175280

Пущино -2007

003175280

Работа выполнена в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН, г. Пущине, Россия

Научные руководители:

доктор физико-математических наук, профессор Медвинский А.Б. доктор биологических наук Погорелов А.Г.

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Смолянинов В.В. кандидат физико-математических наук Морнев O.A.

Ведущая организация: биологический факультет МГУ, г. Москва

Защита состоится на заседании диссертационного совета Ш.Ч ¿ОО? Д002.093.01 при Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН по адресу 142290, М.О., г. Пущино, ул. Институтская 3, ИТЭБ РАН

С диссертацией можно ознакомится в центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу 142290, М.О., г. Пущино, ул. Институтская 3, ИТЭБ РАН

Автореферат разослан /2 /О. 0Ц-

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат физико-математических наук Ланина Н.Ф.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Высокочастотные сердечные аритмии, такие как фибрилляция желудочков (ФЖ) и желудочковая тахикардия (ЖТ) являются причиной смерти, обусловленной остановкой сердца Установлено, что лечение подобных аритмий антиаритмическими лекарственными препаратами часто вызывает обратный эффект, увеличивая вероятность наступления внезапной смерти [Shen, Edwards, Hammiii et al, Amer J Cardiol, 1995, V 76, P 148-152, Baumen, Grawe, Winecoff el al, J Clin Pharmacol 1994, V 34, P 902-911] Это свидетельствует о том, что нет полного понимания механизмов развития такой патологии

Интерес вызывают исследования изменений ткани сердца с возрастом Показано, что нарушения сердечного ритма чаще возникают у ПОЖИЛЫХ ЛЮДЙ [Femberg, Blackshear, Laupacis et al, Arch Intern Med, 1995 V 155, P 469-473, Psaty, Manoho, Kuller et al, Circulation, 1997, V 96, P 2455-2461] Например, если в возрастной группе 25-30 лет вероятность предсердных аритмий составляет 0,2-0,3%, то у 80 летних эта величина увеличивается до 10% [Krah, Man/reda, Tate, Mathewson et al, Am J Med, 1995, V 98 P 476484, Podrid, Cardiol Clin, 1999, V 17, P 173-188] Этому способствует ряд факторов болезни, фиброз, изменение электро-механических свойств миокарда

Прогноз нарушения сердечного ритма (аритмии), например, возникновения фибрилляции осложняется тем, что аритмии часто возникают у практически здоровых людей в отсутсвии видимой патологии сердца Запись электрокардиограммы (ЭКГ) является одним из наиболее распространенных и информативных методов выявления и оценки нарушений сердечного ритма С помощью ЭКГ выявляются инфаркт миокарда, ишемические изменения сердечной мышцы, перикардит, нарушение электролитного баланса, а так же аритмии и блокады сердца В их ряду электрасистолия, суправентрикулярная, желудочковая тахикардия, блокады ножек пучка Гиса, атрио-вентрикулярная блокада и др

Несмотря на то, что установлены фундаментальные взаимосвязи между ЭКГ и физиологическим состоянием сердца, остается много неясного в понимании электрических сигналов, регистрируемых на поверхности тела Частично это обусловлено недостаточным количеством данных относительно электрической активности целого сердца

Тяжелые случаи аритмии сердца обусловлены пространственным нарушением распространения возбуждения в ткани сердца и возникновением циркуляции волны возбуждения (риэнтри) К таким нарушениям ОТНОСЯТ желудочковую тахикардию [Getter, Cascio Sanders From cell to bedside, 199d p 527-538, Saunders] Эксперименты с использованием многоэлектродного картирования [Alhesie, From cell to bedside 1995, P 562-566, Saunders] И математические исследования [Иваницкий, Крымский, Сельков, Математическая биоф чика клетки, Наука, ¡978 Кукушкин Медванааш Вестник аритмологии

2004 Т 35 С 49-55] показали, что причиной фибрилляции являются вол-

ны типа риэнтри, возникающие вследствие неоднородности по рефрактерному периоду

Предполагается, что ФЖ индуцируется нестабильностью спиральных волн возбуждения или значительной нестационарностью вращения спиральных ВОЛН [Иваницкий, Крииский, Сельков, Математическая биофзика клетки, Наука, 1978, Gray, Jalife, Panßlov el at, Science 1995, V 270, P 1222-1223] Поэтому важной проблемой является определение причин и изучение механизмов нестабильности спиральных волн Сердечная ткань обладает МОрфОЛОГИЧеСКОЙ И Электромеханической НеОДНОрОДНОСТЬЮ [Lesh, Spear, Moore, Cardiac electrophystology From cell to bedside, 1995, P 364-376] В СВЯЗИ С изложенным важным вопросом является исследование влияния неодно-родностей на возникновение и динамику вращения волн типа риэнтри

К настоящему времени посредством математических методов, используя компьютерные технологии, проведен анализ нарушения циркуляции волн возбуждения в сердечной ткани и возникновения волн типа риэнтри Основной акцент делали на исследовании неоднородности по рефрактерному периоду и скорости проведения возбуждения [Иваницкий Кринский, Сельков, Математическая биофзика клетки, Наука, /975] При этом изучению роли такого важного параметра как порог возбуждения было уделено гораздо меньше внимания В связи с изложенным представляется актуальным анализ поведения волны возбуждения как в однородных средах, так и в средах, неоднородных по своим морфо-функциональным характеристикам

Цель работы Исследование динамики волны возбуждения в виде свитка в однородной среде, среде, содержащей невозбудимые участки (препятствия) и среде неоднородной по порогу возбуждения

Основные задачи исследования

1 Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка при начальном искривлении его нити в гомогенной среде

2 Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в среде, гетерогенной по порогу возбуждения

3 Анализ режимов распространения волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия)

Научная новизна

1 Определены параметры возбудимой среды, при которых незначительное начальное искривление нити трехмерного свитка возбуждения приводит к сложной апериодической динамике электрического возбуждения в однородной среде

2 Определены параметры возбудимой среды при которых трехмерный свиток возбуждения характеризуется сложной апериодической динамикой в неоднородной по порогу возбуждения среде

3 Для двумерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые препятствия, определены параметры, при которых возникает циркуляция волны возбуждения, как результат однонаправленного блока проведения волны возбуждения

4 Определены параметры трехмерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, при которых возникает циркуляция волны возбуждения

Практическая ценность работы

Полученные результаты расширяют знания о сложной пространственно-временной динамике вихрей возбуждения, инициирующих нарушения ритма сердца Результаты по исследованию возникновения таких вихрей в зависимости от геометрии невозбудимых препятствий могут использоваться при интерпретации данных, касающихся возрастания частоты нарушений ритма сердца при старении организма

Апробация работы

По материалу диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Математическая модель

Для моделирования динамики вихрей в возбудимой среде использовалась математическая модель Алиева - Панфилова [Ahev, Panfilov, Chaos Solutions & Fractals, 1996, V 7(3) P 293-301], которая описывает распространение потенциала действия в желудочке сердца млекопитающих Модель включает в себя следующую систему уравнений

= Au - ки (и - а)(м - 1 )- uv ,

Ôt

— е(и, v)(- и — ки (и - а - l)), ^

£ (w , V ) = £ 0 +

и + /Л 2

В модели (1) переменная к есть величина трансмембранного потенциала, V -проводимость медленного входящего тока Функция

-ки{и - afp -1) определяет быстрый процесс - инициацию потенциала действия, тогда как динамика фазы восстановления определяется функцией е0 + \ßxv)/{u + /и2) А - оператор Лапласа

Одним из важных свойств, характеризующих поведение трехмерного вихря в возбудимой среде, является знак натяжения его нити Показано [Biklashev, Holden, Zhang, Phil Trans Roy Soc London Ser A, 1994, P 611-630], что для положительного знака натяжения радиус нити волны возбуждения, инициированной в виде тора, стремится к нулю, т е тор схло-пывается Для отрицательного натяжения нити трехмерного вихря тор имеет тенденцию к расширению Для модели (1) проведено исследование псевдо-трехмерной задачи по определению знака натяжения нити трехмерного вихря и определены значения параметра ß2 соответствующие обоим случаям Параметры модели (1) £=8,0, ///=0 2, fo=0,01, //2=1,3 (положительное натяжение нити) и /^=0,3 (отрицательное натяжение нити) Параметр а, определяющий порог возбуждения среды варьировался в диапазоне 0,12-0,19

Моделирование трехмерного вихря с положительным и отрицательным натяжением его нити

Исследовалась динамика трехмерного вихря в форме свитка в неоднородной по порогу возбуждения среде Исследования проводились в трехмерной среде 128x128x128 с граничными условиями Неймана Шаги по времени и пространству составляли соответственно 0 03 и 0,6 Для оценки устойчивости счета шаги по пространству и времени варьировались в широких пределах Было определено, что уменьшение их значений не приводит к качественному изменению результатов Неоднородность задавалась следующим образом среда разбивалась на две области с различными значениями параметра а, задающего порог возбуждения среды Величина порога возбуждения в приповерхностном слое среды обозначена нами как а, тогда, как величина порога возбуждения в толще среды - как аi, а < at Для случая с положительным знаком натяжения нити трехмерного вихря выбиралось значение at = а + 0,01 Для случая с отрицательным знаком натяжения нити я, = а + 0,001 Трехмерный свиток инициировался таким образом, чтобы нить свитка была параллельна оси z (рис 1а)

Рис. 1. Начальная форма трехмерного вш'ри в форме свитка, а)

для неоднородной среды; (5) для однородной среды с изначально ис-КривлеиНбЙ питью свитка.

Для однородной среды задавалось небольшое начальное искривление нити трехмерного свитка вдоль оси, перпендикулярной нити свитка (рис. 16). Такое искринление достигалось путем сдвига и последующей сшивки сечений трехмерного свитка, перпендикулярных оси г. При этом каждый слой вдоль оси г смещался относительно другого

Г ■ г*

слоя вдоль оси л: на величину я зш! —:

, где 2 - размер среды (вели-

чина амплитуды сдвига выбиралась равной 3 или 5).

Для описания динамики поведения трехмерного свитка вычислялась длина его нити, а также псевдо-ЭКГ по формуле , _ ди д ] „

Ф = X------, где ¿, означает суммирование по всем узлам прямо-

ЙЫ, бх( а

угольной сетки, Щ - расстояние от точки, в которой вычисляется зна-

чение -—.

дх,

В неоднородной по порогу возбуждения среде форма волнового фронта притерпеваела изменения со временем. При этом, по мере увеличения порога возбуждения наблюдалось увеличение искривления волнового фронта (рис. 2) и даже его разрыв и гибель свитка (рис. 2в),

(в)

Рис-2. Трансформации свитка с положительным натяжением нити и неоднородной среде при разных значении* порога возбуждения к моменту времени 5000.

(а) а С'.!2: (б) дг=0715; (в) ггС,IК

На рисунке 3 представлиш динамика изменения-длины нити трехмерного свитка со временем при разных значениях порога возбуж-

дения для случаев с положителным знаком натяжения нити. Видно, что при й=0Л2 осциляиии длины нити незначительны, тогда как при а=0,\5 увеличение длины нити достигает 20%. При д-0,18 нить трехмерного свитка рвется и наблюдаются хаотические картины распространения волны возбуждения.

* 3

ш

! |

0 4 а

Для случаев с отрицательным натяжением нити в неоднородной среде трехмерный свиток всегда разрушается и наблюдаются хаотические картины распространения возбуждения.

В однородной среде при незначительном начальном искривлении нити свитка также наблюдается зависимость изменения длины нити свитка от порога возбуждения среды для положительного натяжения нити. При этом в случае д=0,12 свиток возвращается к иетюзмущеиному состоянию, тогда как при увеличении значения а искривление волнового фронта увеличивается (рис. 4). На рис. 5 видно, что при я=0.12 длина нити возвращается к длине, соответствующей не искривлен ному свитку. При ¡7=0,15 и й=0, 18 длина нити увеличивается. С ростом а происходит увеличение амплитуды колебаний длины нити, но разрыва, как в случае неоднородной среды, не происходит.

Рис. Динамика длины нити трехмерного свитка в неоднородной Средс ДЛи положительного натяжении нити,

I- £2=0,12; 2-а-ОЦ; 3- а=0,18; Звездочкой обозначено время разрыеа нити 7.'-'Гv ^¡^¡ряО! с . -■, л IIEmo=6jS.

Рис. 4. Трансформация свитка с положиишг натяжением шин г, однородной среде при разных значениях порога возбуждения к моменту временя ( = 5000 (a) ff=0,12.; (б) ¿¡=0,15, (в)«=0,1&,

4

время (с)

Гиг. 5. Динамика длины нити трехмерного с нитка 11 однородной среде для положительного натпжс-

н1!я нити.

а-0,12 - пунктирная линия; (7=0.15- серая линия; о=0,18- черная линия.

БыяО исследовано влияние толщины модельной среды на динамику нити трехермого свитка. Выявлены три режима динамики нити (рис. 6) в зависимости от толщины модельной среды: (1) статический (длина нити свитка возвращается к исходной длине), (2) переходный (длина нити свитка увеличивается незначительно и совершает периодические осцилляции) и (3) апериодический (днина нити свитка увеличивается значительно и нерегулярно меняется во времени).

Рис. 6. Изменение относительной длины нити (т) свитка со временем в однородной срсдс разной Щпщикы(ЫДЙ*| « = 0,18.

т выч искалась как отношение ДЛИНЫ Н1ГП1 (!_,) к толщине среды (1 »¡), где (¡) Ц =2,5 мм; ЙЩ=3,1 мм; (Э)Ц =12,7 мм.

Для о трицательного знака натяжения нити в однородной среде даже небольшое начальное возмущение свитка приводит к разрыву нити и возникновению хаотических трехмерных картин распространения возбуждения в среде.

Анализ «оказал, что порот возбуждения среды существенно влияет на форму псевдо-ЭКГ. С ростом порога возбуждения среды растет нерегулярность пиков псевдо-ЭКГ, при этом нерегулярность псевдо-ЭКГ для отрицательного натяжения нити выше, чем для положительного.

Моделирование возникновения циркуляции волны возбуждения в двумерной среде, содержащей невозбудимые препятствия

Для исследования возникновения циркуляции волны возбуждения в модельной среде содержащей множество одиночных невозбудимых препятствий исследовалось прохождение одиночной плоской волны возбуждения через систему таких препятствий. Невозбудимое препятствие в виде отрезка длиной I задавалось таким образом, чтобы взаимодействие волны и препятствия удовлетворяло граничным условиям Неймана. Такие препятствия с различной длиной I случайным образом наносились на возбудимую среду так, чтобы они не пересекались, но

¡*ис. 7. Пример случайного р:1сш1лож>шя одиночных невозбудимых препятствий ==2,75 мм, - 5.5 мм, N = 95.

В ходе вычислений ша варьировали как длины Ь тфенялсгвий, так и количество препятствий каждой длины .'V, Для каждой выбранной пары значений /, и N проводилось 10 численных экспериментов с разным случайным распределением препятствий з среде. По результатам этих экспериментов (!) определялось количество случаев (и), при которых возникала циркуляция волны возбуждения для фиксированного значения параметра а = 0. ¡9, и (и) для одного из этих распределений, взятого произвольно, определялась вся область значений параметра а , при котором возникает циркуляция. Для каждой серии численных экспериментов препятствия выбирались в виде отрезков с длинами, лежащими в интервале от 1т„ до ¿„;ах (£„„„ варьировалось в пределах от 2,75 до 16,5, а ¿Я1П1 от 5,5 до 22). Длины отрезков выбирались кратными 10, Количество таких отрезков для каждого значения I было постоянным и равным N. Исследования проводились в двумерной среде 800x600 элементов. Шаг по пространству составлял й( = 0.075, а шаг по времени -И, ~ 0.001, Соответствующие размерные величины тагов по пространству и во времени составили Ь! = 0.055 мм и И1 = 0.0025 мс. Па Границах среды задавались условия Неймана. Параметры модели:

' М; ¿ = 8,0;//, = 0,2;¿р =0,01.

Эфект наличия в возбудимой среде нескольких невозбудимых препятствий показан к табл. I. Параметр 5 (табл. 1} представляет собой

суммарную длину всех препятствий Для каждого набора параметров количество случаев, при которых наблюдалась циркуляция волны возбуждения вокруг препятствий, обозначено как п Как видно из табл 1, величина п практически не зависит от значений параметров, характеризующих длину и количество препятствий

Таблица 1. Количество случаев (п) циркуляции волны возбуждения вокруг невозбудимых препятствий.

Lmin N п S

а 2 75 5 5 95 5 2351 25

б 8 25 13 75 20 5 2310

в 16 5 22 11 5 2147 8

При изменении суммарной длины S препятствий для ¿„„„=2,75, Lmax=5,5 уменьшается количество случаев п возникновения циркуляции возбуждения Так при уменьшении суммарной S длины до 1200 колли-чество случаев уменьшается до 1. При этом также уменьшается диапазон значений параметра а, при которых наблюдается возникновение циркуляции возбуждения Интересно, что в ходе циркуляции волна возбуждения испытывает фрагментацию В результате волновая картина становится нерегулярной Циркуляция таких фрагментированных волн часто приводит к вырождению тахикардии в фибрилляцию [Allessie М, From cell to bedside, 1995, pp 562-566, Saunders]

Механизмом возникновения циркуляцц возбуждения в среде содержащей невозбудимые препятствия является однонаправленнй блок проведения возбуждения Для исследования зависимости возникновения однонаправленного блока проведению волны возбуждения от геометрических параметров препятствий и от возбудимости среды исследовалось прохождение одиночной плоской волны возбуждения через щель в невозбудимом препятствии Препятствие задавалось таким образом, чтобы на его границах выполнялись условия — = 0 и Дм = 0

Во всех случаях препятствие представляло собой угол в диапазоне от 20 до 340° (рис 8) Размер щели в вершине угла варьировался от 2 до 8 шагов по пространству

В ходе вычислений мы варьировали как параметр а, задающий порог возбуждения среды, так и параметры, задающие геометрию препятствия угол <р и ширину щели L (рис 8)

Исследования проводились в двумерной среде 256x256 элементов с граничными условиями Неймана

Рнс. 8, Схематическое изображение непроницаемого препятствия в форме угла со щелью L (не пока who) и першиис Жирными линиями показано препятствий: (а) <р =220°, (С) Щ

Стрелкой показано направление распространяй)! волны возбуждения о начальный moxicht.

При прохождении одиночной плоской волны возбуждения через щель в невозбудимом препятствии продемонстрирована возможность возникновения одно направленного блока проведения волны возбуждения в широкой области значений порога возбуждения среды и параметров препятствия,

... ..................—................ ............. Рис. У. Зависимости неличины л о proa Б01бу;кде-

t НИЯ Й, при КОТОРОМ ПОЛ¡13

блокируется, от ширины щели L при разных значениях угла (р ■ т =60° /"" (1), <р -180° (2); (р =220° (3); р=260" Щ). Ниже каждой кривой находится область параметров, при которых волна проходит '¡срез ,/ г.ренл'хгняс. оыше - об-

/ ласт>. параметров, при ко-

торых волна блокируется.

7/

/

/

у

/

Уменьшение угла щ (рис. 9) сопровождается уменьшением области значений ширины щели I, при которых имеет место блокирование прохождения волны возбуждения через препятствие (рис. 9). Такой эффект обусловливается тем, что при больших углах (>) 80°) распространение волны после выхода из щели не ограничено непроницаемыми стенками препятствия (рис 10 б,в), при этом плот ость тока оказывается недостаточной для переключения среды непосредственно перед фронтом волны в возбужденное состояние.

Потении?.:: действия (ПД) существенно уменьшается непосредственно на выходе из щели (в точке 2 рис. 9г,д); форма ПД при этом также изменяется. Это эффект обусловлен падением плол-ности тока на фронте волны с учетом кривизны фронта при прохождении волны через узкую щей в обширную область возбудимой среды позади препятствия.

Рис. К), Два {1С;Книа взаимодействий волны и препятствия: блокирование н проховдсиие. (а) Волна возбуждения в начальный момент времени. Цифрами обозначелы точки записи потенциала действия и, (6) Йрохождсниё волны через препятствие а - 0,161. (в) Блокирование волнй Я "0,162. (г) Потенций'! действия при О'ГСутстви и б докирокашя (см(б)}. (д) 11отенчиал действия при блокировании волны (см (в)) I, - 12, (р - 220°.

Небольшие изменении порога возбуждения среды могут вызвать падение потенциала действия до нуля (рис. 1 Од) и блокирование проведения (рис. !()в). В том случае, когда волна проникает через щель в препятствии, параметры ПД достаточно быстро восстанавливаются до первоначальных значений (рис Юс).

Блокирование воли в щели может приводить к возникновению спиральных ВОЛН [Pertsov. Ermakovp. Shnol Physical D., УЛ4, 1990, P. ¡7S-190: Kíigan, Karplus. Bille! et al.. Phisica 11, 1992. У. 59, P. 275-296; Sendinia-Nadal, de Castro, Sagúes et al, Phys. Rev. К, 2002. к 66. P. 016215]. Возможность возникновения такой волны существенно зависит от параметров среды и геометрии препятствий, рис.11 демонстрирует область параметров а н L в пределах которой возможно возникновение циркуляции волны возбуждения вокруг препятствия со шелыо в середине при условии, что время огибания волной препятствия будет достаточно для того, чтобы среда в вершине препятствия успела востано виться.

[*ис. 11. Пример области параметров, при которых шс/южпа -закрутка спиральной волны (заштриховано), 1 - (р — 60", 2- <р — 220°

Математическое моделирование распространения трехмерной волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированные на основаниигистологических

исследований.

Трехмерная реконструкция Гистологические исследования выполнены на самцах крысы Вистар (возраст — 2 месяца и 18 месяцев) После де-капитациии из правого желудочка каждого животного вырезали по три кусочка ткани размером 5x5 мм и помещали их на 24 часа в фиксирующий раствор 2,5% глютаральдегида, приготовленный на фосфатном буфере Последующее обезвоживание образцов проводили в водном растворе этилового спирта возрастающей концентрации (40%, 70%, 98%) по 12 часов на каждом этапе После дегидратации образцы заключали в заливочную среду, приготовленную на основе эпоксидной смолы Ероп 812 Протокол заливки состоит из четырех последовательных этапов- (1)12 часов в 50% водном растворе ацетона, (2) 12 часов в 100% ацетон, (3) 12 часов в 50% растворе ацетона и заливочной среды, (4) заливочная среда (Ероп 812) Полимеризацию эпоксидной смолы проводили в следующем температурном режиме (1) 24 часа при комнатной температуре, (2) 24 часа при температуре 37°С, (3) 24 часа при температуре 58°С Полученную таким образом капсулу затачивали до получения усеченной пирамидки, содержащей образец ткани, меньшее сечение которой имело размеры примерно 3x3 мм Затем с помощью сухого стеклянного ножа на микротоме Reichert (Reichert, Австрия) получали срезы ткани толщиной 2 мкм Срезы окрашивали смесью ме-тиленового синего и азура, а затем - фуксином основным, и их фрагменты фотографировали цифровой камерой Cannon Coolpix 999 с использованием оптического микроскопа OPTON ICM 405 Оцифрованное изображение (формат *tiff) фрагмента среза сохраняли в персональном компьютере Панораму всего среза получали используя приложение Adobe Photoshop 6 0

Серии последовательных срезов, собранных на покровном стекле, использовали для трехмерной реконструкции участков соединительной ткани в миокарде Для каждого образца ткани получали по две серии Предварительно было установлено, что видимые под оптическим микроскопом изменения в структуре соединительной ткани наблюдаются не чаще, чем примерно через 20 мкм Поэтому трехмерную реконструкцию проводили по микрофотографиям каждого десятого среза каждой из полученных серий, что позволяло по 80 срезам реконструировать строение участка ткани на глубину до 1,5 мм

Для реконструкции создавали панораму среза, которую компоновали из его фрагментов В работе мы использовали апробированную ранее стратегию сборки объекта, представленного в виде стопки контуров Каждый контур на срезе очерчивает отдельный компартмент изучаемого объекта Трехмерную реконструкцию проводили по серии

последовательных панорам, полученных с разных слоев по глубине до 1,5 мм С помощью программы 3ds max осуществляли компьютерную сборку сети соединительной ткани, пронизывающей в объеме стенку сердца

Для того, чтобы инсталировать полученные нами экспериментальные данные в виртуальное пространство математической модели, в объемную реконструкцию ткани сердца мы вводили трехмерную решетку с шагом 60 мкм между соседними узлами Узлы, совпадающие с соединительной тканью, маркировали в пространстве распределение невозбудимых участков

С помощью программы 3ds max5 на срезах очерчивали контуры морфологических структур, которые затем собирали в готовый трехмерный объект

Математическое моделирование Возбудимую среду моделировали системой уравнений типа «реакция-диффузия» (модель Алиева - Панфилова) (1) Параметры модели ju2= 1,3, ¿ = 8,0,//, =0,2,s0 =0,01 , параметр а, ответственный за возбудимость модельной среды, принимал значения 0,12 и 0,19. По результатам трехмерной реконструкции проводилось моделирование областей возбудимой среды, содержащих невозбудимые участки (препятствия) Возбудимая среда включала эти области, распределенные случайным образом Взаимодействие волны возбуждения с препятствиями удовлетворяло граничным условиям Неймана Исследовалось возникновение циркуляции волн возбуждения при прохождении (i) двух последовательных волн, а также (п) серии волн с одинаковым интервалом следования

Сравнительный гистологический анализ срезов правого желудочка сердца крысы Вистар показал, что миокард старых (возрастом 18 месяцев) животных содержит обширные участки соединительной ткани, которые хорошо окрашиваются фуксином Такие участки практически не наблюдаются у молодых особей, возраст которых составлял 2 месяца Видно (рис 12), что эти морфологические структуры, имеют разветвлённое строение Отметим, что мышечные волокна сердца у старых крыс располагаются менее плотно, чем волокна миокарда у молодых Эти результаты качественно согласуются с результатами, полученными в работе [Anyukhovsky Sosunov Plotmkov et al Caídiovascular Research, 2002 V 54 P 462469], где на гистологических срезах миокарда собак было показано, что имеет место двукратное увеличение областей, занимаемых невозбудимой соединительной тканью у старых особей по сравнению с молодыми Там же показано, что прорастание соединительной ткани сопровождается изменениями их структуры Соединительная ткань старых особей отличается значительной разветвленностью по сравнению с молодыми особями

Рис. 12. Трёхмерная реконструкций сомни и-тельной ткани участка правого желудочка крысы (возраст 18 месяцев). В левом углу показано расположение соединительной ткан:-! па срезе. Цифрами отмечены участки соединительной ткани на тонком срезе (левый нижний угол), соответствующие участкам соединительной ткани на трехмерной реконструкции, осиоъшнщ на серии срезов.

В результате математического моделирования нами показано, что ори прохождении двух последовательных волн возбуждения через среду, содержащую невозбудимые препятствия, имеется область значений временных интервалов между волнами, при которых возникает циркуляция волн возбуждения. В таблице 2 приведены минимальное и максимальное значение временных интервалов между двумя последовательными волнами, когда возникала циркуляция волны возбуждения. Данные получены для разных значений коэффициента диффузии и параметра а , отвечающего за величину порога возбуждения.

•Таблица 2. Межимпульсные интервалы времени, при которых возникает циркуляция волны возбуждения, для двух значений параметра а, отвечающего за порог возбуждения, и трех значений коэффициента диффузии П.

а 0,6 0,8 1

0,12 233-240 ШС 233-240 мс 234-239 мс

0,19 ------- 232-240 мс

Из табл. 2 видно, что при а - 0,12 изменения величины коэффициента диффузии слабо влияют па временной интервал между двумя последовательными импульсами, при которых имеет место циркуляция возбуждения; для а = 0,1 9 циркуляция возбуждения не возникала при В< \ , Вид циркулирующей волны возбуждения и псевдо-ЭКГ при изменении коэффициента диффузии изменяются существенно (рис. 13).

а с в

Рис. 13. Пссвлй-ЭКГ я полученные и моменты временя I картины распространения волн возбуждения по поверхности трехмерной молельной среды, которис гоотастетлук« отим игевдо-ЭКГ; (а) В =■ 0,6. {б) О = 0,8, (в) р - 1,0. Моделирование про« лилась при а = 0,12. Длительность записи псевдо-ЭКГ составляла 24 сек, Временной интервал между двумя последовательными им пул,сами, инициировавши ми циркуляцию волны, составлял 238 мс. ВеркииП ряд картин распространения волн возбуждения демонстрирусч разрыв второй волны и формирование циркулирую:ней волны возбуждении.

Анализ трехмерных пространственно-временных картин возбуждения показал, что для значения коэффициента диффузии 0 - 0,6 волна циркуляции представляет собой трехмерный свиток. При этом на поверхности трехмерной модельной среды наблюдается спиральная волна возбуждения (рис. 13а при г=62тс). При коэффициенте диффузии В = 0.8 волна циркуляции представляет собой сложную трехмерную фигуру, которая в проекции на поверхность выглядит как точечный источник (рис. 136 при /Мбтс). При увеличении величины коэффициента диффузии до = 1 возникает волна циркуляции в виде двух трехмерных свитков, которые на поверхности трехмерной модельной среды выглядят как две спиральные воины (рис. 1.3в при (=27тс).

Для оценки влияния наличия невозбудимых препятствий на распространение волны возбуждения мы сравнивали периоды осцилляции псевдо-ЭКГ, подученных для сред с препятствиями, и /гсеядо-ЭКГ, полученных при вращении как одного, так и двух спиральных свитков в однородной среде без препятствий, при разных значениях коэффициента диффузии Р (табл. 3). Как видно из табл. 3, во всех случаях нали-

I

17

чие препятствий приводит к увеличению периода осцилляции псевдо-ЭКГ

Таблица 3. Периоды осцилляций псевдо-ЭКГ для волны циркуляции в среде с невозбудимыми препятствиями (1), а также в однородной возбудимой среде без препятствий для одного (2) и для двух спиральных свитков (3); а — 0,12.

Э = 0,6 0 = 0,8 0=1

1 241 мс 194 мс 228 мс

2 188 мс 188 мс 188 мс

3 186 мс 188,5 мс 187,8 мс

При прохождении серии последовательных волн возбуждения диапазон значений периода следования волн, при котором возникает циркуляция волны возбуждения, для О =0,12 оказывается меньше, чем при прохождении двух последовательных волн (табл 4)

Таблица 4. Диапазоны значений периода следования последовательных импульсов возбуждения, при которых возникает циркуляция волны возбуждения для а = 0,12.

0 = 0,6 0 = 0,8 о = 1

235 5-237 мс 235 8-237 мс 235 8-237 6 мс

При а =0,19 серия последовательных волн возбуждения не приводила к возникновению циркуляции

Суммируя, можно прийти к следующему заключению Наблюдается увеличение объема невозбудимой соединительной ткани с возрастом и ее прорастание в область мышечной ткани желудочков сердца Такие морфологические изменения увеличивают вероятность возникновения нарушений сердечного ритма, обусловленных циркуляцией возбуждения вокруг участков невозбудимой фиброзной ткани Циркуляция волн возбуждения и, следовательно, возникновение сопутствующих им аритмий имеет место в довольно широкой области параметров, характеризующих возбудимость и проводимость среды Результаты нашей работы позволяют заключить, что наряду с изучением процессов проведения волн возбуждения в желудочках, немалый интерес может представлять детальное исследование характера распределений фиброзной ткани и их изменений с возрастом

выводы

1 В результате математического моделирование поведения волны возбуждения в виде свитка в однородной трехмерной среде при начальном искривлении его нити показано, «то увеличение порога возбуждения приводит к апериодическим колебаниям длины нити Уменьшение толщины модельной среды вызывает ряд последовательных переходов от нерегулярных к периодическим осцилляциям длины нити, а затем - к статическому режиму

2 Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в неоднородной по порогу возбуждения среде показывает следующее Увеличение порога возбуждения приводит к искривлению нити свитка с последующим ее разрывом Общим для гомогенной и гетерогенной сред является то, что увеличение порога возбуждения приводит к росту нерегулярности осцилляций псевдо-ЭКГ, которая увеличивается при изменении знака нити свитка на отрицательное значение

3 Для двумерной возбудимой среды при прохождении волны через область, содержащую группу случайно расположенных невозбудимых препятствий, возникает циркуляция волны возбуждения, обусловленная возникновением однонаправленного блока

4 Учитывая результаты трехмерной реконструкции левого желудочка сердца крысы, сформулирована гипотеза об увеличении аритмо-генной опасности, обусловленной увеличением с возрастом объема невозбудимой соединительной ткани, что является причиной возникновения циркуляции волны возбуждения и сопутствующей ей аритмии

5 Математическое моделирование и анализ режимов распространения трехмерной волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, показывает возможность возникновения циркуляции волны возбуждения При этом возникают как одиночный свиток, так и два свитка, а также - сложные, малоупорядо-ченные волновые картины Наличие препятствий существенно увеличивает период осцилляций псевдо-ЭКГ

Список опубликованных работ по теме диссертации Статьи

Русаков А В , Алиев Р Р , Панфилов А В , Медвинский А Б Неустойчивость трехмерного свитка в простой модели гетерогенной возбудимой среды Биофизика 2002 Т 47 В 1 С 111-115

Медвинский А Б , Русаков А В , Москаленко А В , Федоров М В , Панфилов А В Исследование автоволновых механизмов вариабельности электрокардиограмм во время высокочастотных аритмий результат математического моделирования Биофизика 2003 Т 48 С 314-323

Русаков А В , Панфилов А В , Медвинский А Б Однонаправленный блок

проведения одиночной автоволны в узком проходе и возникновение двумерного вихря зависят от геометрии препятствия и от возбудимости среды Биофизика 2003 Т 48 В 4 с 722-726

Русаков А В , Медвинский А Б Циркуляция автоволн как результат н\ прохождения через систему невозбудимых препятствий Механизм аритмий при старении Биофизика 2005Т 50 В 1 с 127-131

Rusakov А, Medvinsky А. В , Panfilov А V Scroll waves meandering m a model of an excitable medium, Physical Review (2005) E 72, P 022902-1 -022902-4

Погорелов А Г, Русаков А В, Погорепова В Н Цитоплазчатический K/Na - баланс в мышечной клетке сердца при кислород-субстратном дефиците у молодых и старых крыс Биофизика. 2006 Т 51 В 5 с 852-858

Русаков А В , Медвинский А Б, Погорелов А Г, Циркуляция волн возбуждения как результат их прохождения по модельной среде, содержащей невозбудимые участки Биофизика 2007 Т 52 В 2 с 555-559

Тезисы

Русаков А В, МоскапенкоА В, Панфилов А В, Медвинский А Б Вариабельность ЭКГ при высокочастотных аритмиях в простой трехмерной модели возбудимой среды Тезисы конференции "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям", Пущино, с 122,2002

Москаленко А В , Русаков А В , Федоров М В , Медвинский А Б Полиморфные желудочковые тахиаритмии новое видение старой проблемы Тезисы конференции "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям", Пущино, с 101,2002

Русаков А.В, Москаленко А В Использование анализа отображений электрокардиограмм для оценки характера нарушений при желудочковой тахикардии Тезисы 1-й Украинской конференции "Проблемы биологической и медицинской физики", Харьков с 181,2004

Русаков А В , Москаленко А В Использование отображений электрокардиограмм для анализа сердечной деятельности Тезисы конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", Москва, с 124 2004

Moskalenko А V Rusakov А V , Elkin YEA new technique of ECG analysis and its application to evaluation of disorders during ventricular tachycardia European Conference on Mathematical and Theoretical Biology, Dresden, 2005 198

Русаков А В, Медвинский А Б, Погорелов А Г Гистологическое исследование возрастных изменений тевого желудочка сердца крысы В сб "Механизмы функционирования висцеральных систем", С -Петербург, с 211-212,2005

Подписано в печать 12 10 2007 г Исполнено 12 10 2007 г. Печать трафаретная

Заказ № 883 Тираж 80 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495)975-78-56 www autoreferat ru

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Русаков, Алексей Вячеславович

Введение

1. Обзор литературы 9 1. 1 Потенциал действия в сердечной ткани 9 1. 2 Нарушения ритма сердца 17 1. 3 Исследование электрической активности сердца методом электрокардиографии

1.4 Однодипольная модель ЭКГ

1.5. Спиральные волны и риэнтри

1.6 Математическое описание возбудимых сред

1.7 Экспериментальные исследования ФЖ

1.8 Знак натяжения нити трехмерного вихря

2. Материалы и методы

3. Моделирование трехмерного вихря с положительным и 50 отрицательным натяжением его нити

4. Моделирование возникновения циркуляции волны возбуждения в 62 двумерной среде, содержащей невозбудимые препятствия

5. Распространение трехмерной волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированные на основании гистологических исследований

6. Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Математическое моделирование и исследование динамики волн возбуждения в гомогенной и гетерогенной средах"

Актуальность темы: Высокочастотные сердечные аритмии, такие как фибрилляция желудочков (ФЖ) и желудочковая тахикардия (ЖТ) являются причиной смерти, обусловленной остановкой сердца. Установлено, что лечение подобных аритмий антиаритмическими лекарственными препаратами часто вызывает обратный эффект, увеличивая вероятность наступления внезапной смерти [89, 32, 105]. Это свидетельствует о том, что нет полного понимания механизмов развития такой патологии.

Интерес вызывают исследования изменений ткани сердца с возрастом. Показано, что нарушения сердечного ритма чаще возникают у пожилых людй [49, 84]. Например, если в возрастной группе 25-30 лет вероятность предсердных аритмий составляет 0,2-0,3%, то у 80 летних эта величина увеличивается до 10% [64, 82]. Этому способствует ряд факторов: болезни, фиброз, изменение электро-механических свойств миокарда.

Прогноз нарушения сердечного ритма (аритмии), например, возникновения фибрилляции осложняется тем, что аритмии часто возникают у практически здоровых людей в отсутсвии видимой патологии сердца. Запись электрокардиограммы (ЭКГ) является одним из наиболее распространенных и информативных методов выявления и оценки нарушений сердечного ритма. С помощью ЭКГ выявляются инфаркт миокарда, ишемические изменения сердечной мышцы, перикардит, нарушение электролитного баланса, а так же аритмии и блокады сердца. В их ряду: электрасистолия, суправентрикулярная, желудочковая тахикардия, блокады ножек пучка Гиса, атрио-вентрикулярная блокада и др.

Несмотря на то, что установлены фундаментальные взаимосвязи между ЭКГ и физиологическим состоянием сердца, остается много неясного в понимании электрических сигналов, регистрируемых на поверхности тела. Частично это обусловлено недостаточным количеством данных относительно электрической активности целого сердца.

Тяжелые случаи аритмии сердца обусловлены пространственным нарушением распространения возбуждения в ткани сердца и возникновением циркуляции волны возбуждения (риэнтри). К таким нарушениям относят желудочковую тахикардию [48]. Эксперименты с использованием многоэлектродного картирования [27] и последующие математические исследования [12, 19] показали, что причиной фибрилляции являются волны типа риэнтри, возникающие вследствие неоднородности по рефрактерному периоду.

Предполагается, что ФЖ индуцируется нестабильностью спиральных волн возбуждения или значительной нестационарностыо вращения спиральных волн [12, 36]. Поэтому важной проблемой является определение причин и изучение механизмов нестабильности спиральных волн. Сердечная ткань обладает морфологической и электромеханической неоднородностью [12, 19, 30]. В связи с изложенным важным-вопросом является исследование влияния указанной неоднородности на возникновение и динамику вращения волн типа риэнтри.

К настоящему времени посредством математических методов, проведен анализ нарушения циркуляции волн возбуждения в сердечной ткани и возникновения волн типа риэнтри. Основной акцент делали на исследовании неоднородности по рефрактерному периоду и скорости проведения возбуждения [12]. При этом изучению роли такого важного параметра как порог возбуждения было уделено не достаточно внимания. В связи с изложенным представляется актуальным анализ поведения волны возбуждения в однородных средах и средах, неоднородных по своим морфо-функциональным характеристикам. При выполнении работы были поставлены следующие цель и основные задачи. I

Цель работы: ъ

Исследование динамики волн возбуждения в виде свитка а) в однородной среде, б) среде, неоднородной по порогу возбуждения, в) среде, содержащей невозбудимые препятствия. Основные задачи исследования:

1. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка при начальном искривлении его нити в гомогенной среде.

2. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в среде, гетерогенной по порогу возбуждения.

3. Анализ режимов распространения волн возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия).

Научная новизна:

1. Определены параметры возбудимой среды, при которых незначительное начальное искривление нити трехмерного свитка возбуждения приводит к сложной апериодической динамике электрического возбуждения в однородной среде.

2. Определены параметры возбудимой среды при которых трехмерный свиток возбуждения характеризуется сложной апериодической динамикой в неоднородной по порогу возбуждения среде.

3. Для двумерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые препятствия, определены параметры, при которых возникает циркуляция волны возбуждения, как результат однонаправленного блока проведения волны возбуждения.

4. Определены параметры трехмерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, при которых возникает циркуляция волны возбуждения.

Практическая ценность работы:

Полученные результаты расширяют знания о сложной пространственно-временной динамике вихрей возбуждения, инициирующих нарушения ритма сердца. Результаты по исследованию возникновения таких вихрей в зависимости от геометрии невозбудимых препятствий могут использоваться при интерпритации данных, касающихся возрастания частоты нарушений ритма сердца при старении организма.

Апробация работы:

По материалу диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования были представлены на конференциях «От современной фундаментальной биологии к новым наукоёмким технологиям" (Пущино, 2002), "Проблемы биологической и медицинской физики" (Харьков, 2004), "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва,

2004), European Conference on Mathematical and Theoretical Biology (Dresden

2005), "Механизмы функционирования висцеральных систем" (С.-Петербург 2005), а также на семинарах лаборатории биофизики возбудимых сред ИТЭБ РАН.

1. Обзор литературы 1. 1 Потенциал действия в сердечной ткани

Теория возбудимых или активных сред начала свое развитие в середине прошлого века и интерес к этой области исследований не ослабевает. Имеется множество примеров возбудимых сред самой различной природы -физической, химической, биологической. Как основные примеры возбудимых сред можно выделить реакцию Белоусова-Жаботинского [3, 7, 8], колонии микроорганизмов [85, 75], электронные твердотельные системы [22], экологические системы [21], нервные и мышечные ткани [23,12] и др.

Ткани сердечной мышцы, как ткани скелетных мышц и нервной системы, относятся к возбудимым тканям. Такая классификация отражает способность клеток возбудимых тканей генерировать и передавать импульсы возбуждения (автоволны).

Автоволнами в настоящее время принято называть самоподдерживающиеся волны в активных средах [4]. При распространении в безграничных средах они сохраняют свои основные характеристики (амплитуду, форму, период, длину волны) за счет источника энергии, расположенного в среде, или потока энергии извне, и не чувствительны к достаточно малым изменениям начальных условий.

Электрические импульсы в возбудимых клетках нервных и мышечных тканей возникают вследствие локальных изменений относительных проницаемостей мембраны для различных ионов. Такие изменения проницаемости влияют на трансмембранную разность потенциалов посредством изменения электрохимических потенциалов для соответствующих ионов. Как результат этих локальных изменений мембранного потенциала возникают градиенты потенциала через клеточную мембрану и вдоль поверхности клетки между возбужденным участком мембраны и его окружением. Эти градиенты приводят в движение ионы по обе стороны мембраны, т.е. возникают ионные токи. Если в возбужденное волокно сердца введен микроэлектрод, то можно зафиксировать мембранный потенциал действия (ПД). Форма и амплитуда ПД значительно варьируют в зависимости от вида животного и типа волокон. В общем, ПД, зарегистрированные от всех волокон сердца, сходны с потенциалами других возбудимых клеток и характеризуются быстрой начальной деполяризацией, а, следовательно, крутым подъемом кривой. Они отличаются, однако, от ПД большинства возбудимых клеток наличием более длительной деполяризации и медленной, задержанной реполяризации. На рис. 1. представлены типичные формы трансмембранных потенциалов действия в рабочем миокарде желудочков, синоатриальном узле и миокарде предсердий. При возбуждении клетки наблюдается резкое уменьшение разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностью клетки до нулевого уровня или даже изменение знака поляризованности на противоположный до +20 мВ. Это фаза быстрой деполяризации, или нулевая фаза ПД (0-я фаза).

Превышение потенциала над нулевым уровнем называется "овершутом", а возникающее при этом изменение знака мембранного потенциала на противоположный - реверсией мембранного потенциала. Вслед за деполяризацией происходит

20 восстановление исходной

О -1С - \з поляризованности, или реполяризация.

-40 -ее 0 V Особенностью ПД кардиомиоцитов по

-80 - в А сравнению с ПД нервных волокон и

-¡ОО

Рис. 1. Типичные формы трансмембранных потенциалов действия в рабочем миокарде желудочков (а), синоатриальном узле (б) и в миокарде предсердий (в).0-4 - фазы потенциала действия. Пояснения в тексте. По [13] скелетной мускулатуры является значительное превышение длительности реполяризации по сравнению с деполяризацией и расчлененность реполяризации на фазы, особенно резко выраженная в волокнах Пуркине и желудочка. В этих клетках реполяризация начинается быстрой первой фазой (1-я фаза), которая сменяется длительной фазой плато (2-я фаза реполяризации). В это время клетка еще остается деполяризованной. По окончании плато (3-я фаза реполяризации) ход реполяризации ускоряется вновь и происходит постепенное восстановление исходной поляризованности мембраны. Наступает 4-я фаза, в течение которой в кардиомиоцитах поддерживается постоянный уровень мембранного потенциала, соответствующий потенциалу покоя. Возбудимость кардиомиоцитов резко меняется в разные фазы ПД. В течении всей 4-й фазы внешнее раздражение может вызвать генерацию внеочередного ПД. ВО-, 1-й 2-ю фазы, а также в начале 3-й фазы, когда клетка деполяризована, она практически невозбудима - это период абсолютной рефрактерности. В кардиомиоцитах он отличается большой длительностью: от 100 до 300 мс у разных видов позвоночных животных. Длительность абсолютной рефрактерности зависит от частоты сердцебиений. В конце 3-й фазы возбудимость кардиомиоцитов постепенно восстанавливается, но порог возбуждения еще повышен, - эта фаза относительной рефрактерности, после чего восстанавливается исходный уровень возбудимости.

В кардиомиоцитах желудочков и предсердий и в волокнах Пуркине начальная часть быстрой деполяризации (0-я фаза ПД) формируется быстрым входящим натриевым током. Канал, по которому течет ток, работает как классический натриевый канал. А именно, при мембранном потенциале порядка -70 - -65 мВ он открывается и ионы натрия устремляются внутрь кардиомиоцита, приводя к падению мембранного потенциала. Когда мембранный потенциал достигает уровня -40 мВ, происходит инактивация быстрого входящего натриевого тока. Время инактивации определяет & длительность рефрактерного периода. Инактивация будет иметь место до тех пор, пока процессы, обеспечивающие реполяризацию, не доведут уровень мембранного потенциала до -70 мВ. С этого момента мембрана кардиомиоцита вновь становится возбудимой.

Когда быстрый входящий натриевый ток инактивируется, открываются каналы для медленного входящего тока. Он течет по ионным каналам, не отличающимся строгой селективностью, и может переноситься как ионами

2+ + Са , так и ионами №, его часто называют медленным входящим натрий-кальциевым током. Порог активации этого тока находится на уровне мембранного потенциала около -40 мВ, скорость активации в десятки раз ниже, чем быстрого внутрь направленного тока. По мере роста деполяризации скорость активации медленного входящего тока увеличивается, реполяризация, наоборот, увеличивает его инактивацию.

Таким образом, в клетках разных отделов сердца обнаружено два входящих тока: быстрый и медленный. Эти токи формируют восходящую часть ПД, но отличаются кинетикой и порогами активации и инактивации. Относительный вклад каждого из них в развитие восходящей фазы ПД различен и зависит от исходной величины мембранного потенциала. Если в состоянии покоя мембрана значительно поляризована, могут активироваться быстрые натриевые каналы. ПД при этом характеризуется быстро нарастающей фазой деполяризации. Если исходный уровень мембранного потенциала является низким по абсолютной величине, то быстрые натриевые каналы исходно оказываются инактивированными. В этих условиях, основным деполяризующим током в клетке является медленный входящий Са2+ ток. ПД при этом имеет медленную нарастающую фазу деполяризации.

Основная причина низкой скорости реполяризации во время плато -примерное равенство входящих и выходящих токов.

Выходящий ток представлен калиевы током, обусловленным существованием двух типов калиевых каналов. В каналах первого типа деполяризация вызывает падение калиевой проводимости. Они были названы каналами аномального проведения. Каналы второго типа активируются при деполяризации, но с некоторым запозданием. Они были названы каналами задержанного выпрямления. При формировании деполяризации аномальное выпрямление и обусловленное ей падение калиевой проводимости обнаруживается сразу с первых моментов включения деполяризующего толчка. Проводимость мембраны, связанная с каналами этого типа, зависит только от уровня мембранного потенциала и не зависит от времени. Она обозначается как §кь а ток текущий по этому каналу называют 1к1. Наряду с входящим № - Са током этот ток формирует 1-ю фазу реполяризации и начало плато: медленный входящий Са2+ ток поддерживает деполяризацию, а низкий уровень не в состоянии вызвать резкую реполяризацию.

Изменения проводимости, связанные с каналами задержанного выпрямления, зависят как от величины мембранного потенциала, так и от времени поддержания деполяризации. Проводимость по этому каналу обозначают как gk2. Инактивация медленного входящего Са2+ тока и увеличение калиевого тока по £к2 приводят к ускорению реполяризации, завершают плато и формируют начало 3-й фазы ПД. Дальнейшее нарастание калиевого тока, связанное с возрастанием и некоторым снижением gk2, восстанавливает исходный уровень поляризованности.

Представленный выше анализ отмечает лишь основные характерные черты ионной динамики, формирующий ПД кардиомиоцитов.

Сердце, как известно, состоит из четырех камер: две из них, левое и правое предсердия, - это предварительные насосные камеры; расположенные под ними и большие по размерам желудочки - основные насосные камеры. Сокращения сердца начинаются в предсердиях, а затем распространяются на желудочки. Запускает эти сокращения электрохимическая автоволна возбуждения, которая из синоатриального узла периодически распространяется по миокарду, от клетки к клетке. При прохождении этой автоволны изменяется электрохимический потенциал на мембранах сердечных клеток. Нормальная последовательность возбуждения приведена в табл. 1.

Таблица 1.

Нормальная последовательность возбуждения отделов сердца

Нормальная последовательность возбуждения отделов сердца Скорость проведения, м/с

Синоатриальный (синусовый) узелпредсердия до 1-1,2

Атриовентрикулярный узел 0,02-0,05

Общий ствол пучка Гиса 1,2-2

Ножки пучка Гиса 2-4

Волокна Пуркинье 2-4

Желудочки 0,3-1

Как видно из табл. 1 скорость прохождения волны возбуждения (скорость проведения) по здоровому сердцу составляет 0,02 - 4 м/с. Резкое падение скорости проведения при повреждениях миокарда может приводить к нарушениям сердечного ритма. При этом вместо нормального распространения автоволны могут возникать необычные режимы распространения, которые нарушают синхронность сердечных сокращений.

1.2. Нарушения ритма сердца

Аритмии сердца - нарушения частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения отделов сердца [104]. Лишь в части случаев аритмии сопутствуют патологическим изменениям в сердце - ишемической, воспалительной, склеротически - дегенеративной природы. Они могут возникнуть при заметных структурных нарушениях проводящей системы и сократительного миокарда при любом заболевании сердца и (или) под воздействием вегетативных, эндокринных и других метаболических воздействий. Большое значение имеют электролитные расстройства, в частности, касающиеся калия, кальция, магния. Аритмии возможны при интоксикациях и некоторых лекарственных воздействиях. Аритмии могут быть обусловлены индивидуальными врожденными особенностями проводящей системы.

В основе аритмий лежат нарушения электрофизиологических свойств проводящей системы и сократительного миокарда. Неравномерность и лабильность этих нарушений могут обусловить так называемую электрическую неоднородность миокарда, когда нет сплошного фронта распространения возбуждения. Механизмы возникновения и поддержания аритмий могут быть разными. Ниже описаны основные электрофизиологические механизмы, участвующие в патогенезе различных аритмий.

Нарушение автоматизма ведет к изменению образования импулься. Снижение автоматизма синусового узла может способствовать проявлению автоматизма дистальнее расположенных участков проводящей системы с возникновением отдельных эктопических (несинусовых) сокращений или эктопических ритмов (3 эктопических сокращения подряд и более). Такие же последствия может вызвать патологическое повышение автоматизма где-либо в клетках проводящей системы дистальнее синусового узла.

Тригерный механизм. Как показано в эксперименте, на кривую потенциала действия отдельных клеток в начале диастолы иногда накладываются дополнительные нестойкие колебания потенциала, называемые постдеполяризацией - во время 2-й и 3-й фаз (ранняя постдеполяризация). Если их величина остается подпороговой, они влияют на ритм незаметно. В патологических условиях постдеполяризация может превысить пороговый уровень и инициировать, запустить преждевременную деполяризацию, вызвать преждевременное сокращение сердца, т.е. проявить тригерную (пусковую) активность. Тригерный механизм приписывают некоторым аритмиям, связанным с нарушением образования импульса.

Нарушение проводимости - блокада - замедление или прекращение проведения импульса в каком-либо отрезке проводящей системы.

Скрытое проведение. При патологии (нарушения скорости проведения импульса и рефрактерности) отдельные импульсы могут как бы застревать в каком-либо отрезке проводящей системы, чаще в атриовентрикулярном узле. Такой импульс не проходит далее и не приводит к сокращению желудочков, но обуславливает местную временную рефрактерность, преходящую блокаду.

Риэнтарпый механизм (циркуляция импульса, повторный вход, reentry). В условиях электрической неоднородности миокарда, когда сплошной фронт распространения возбуждения по миокарду отсутствует, может возникнуть ситуация, когда какой-либо отрезок проводящей системы функционально как бы раздвоен: в одной его части импульс замедленно проводится в обычном -антеградном - направлении, а на параллельном участке имеется антеградная блокада, но сохранена возможность ретроградного проведения. В этих условиях импульс достигший периферии, может вернуться по параллельному участку и застать проксимальную часть миокарда уже вышедшей из % рефрактерного состояния. Это приводит к преждевременному повторному сокращению сердца - экстрасистоле. Если описанные условия более или менее стабильны, то такая циркуляция импульса по замкнутой цепи обуславливает риэнтарную тахикардию.

1.3. Исследование электрической активности сердца методом электрокардиограин.

Запись электрокардиограммы (ЭКГ) является одним из наиболее распространенных и информативных методов выявления и оценки нарушений к сердечного ритма. С помощью ЭКГ выявляются инфаркт миокарда, t ишемические изменения в сердечной мышце, перикардит, нарушение электролитного баланса, аритмии (электрасистолия, суправентрикулярная, желудочковая тахикардии), блокады сердца (блокады ножек пучка Гиса, атрио-вентрикулярная блокада и др.). Ежегодно проводятся десятки миллионов электрокардиографических исследований. Несмотря на то, что установлены фундаментальные взаимосвязи между ЭКГ и физиологическим состоянием сердца, остается много неясного в понимании электрических сигналов, регистрируемых на поверхности тела. Частично это обусловлено недостаточным количеством данных относительно электрической активности целого сердца. Особенно эти ограничения относятся к электрическим явлениям внутри стенок желудочков, которые очень непросто оценить с помощью электродов без существенного повреждения ткани, а также - к случаям врожденных аномалий сердца. В виду этого, широкий интерес представляет компьютерное моделирование трехмерных процессов возбуждения в ткани сердца и построение модельных ЭКГ (псевдо-ЭКГ).

Электрокардиография, как метод регистрации электрической активности сердца, получила свое развитие с начала прошлого века. Было обнаружено, что при регистрации разности потенциалов между двумя электродами, расположенными на поверхности тела, как функции времени, можно обнаружить, что разность потенциалов изменяется во времени и периодичность этих изменений совпадает с частотой сердечного ритма. Около 1900 г. А. Валер [91] и другие исследователи, показали, что такая разность потенциалов является следствием электрической активности сердца.

В замечательной серии экспериментов Т. Левис [70] измерял последовательность электрического возбуждения в предсердиях и желудочках сердца собаки. Он одновременно регестрировал ЭКГ на поверхности тела и форму сигнала, записываемого предсердными и желудочковыми электродами. Таким образом, ему удалось установить некоторые детали временной связи возбуждения предсердий и желудочков, а также его соотношение с различными частями ЭКГ.

Принято обозначать отклонения, или зубцы, входящие в периодически повторяющийся комплекс на ЭКГ, с помощью алфавитной последовательности букв Р, С)118 и Т, как показано на рис. 2.

Рис. 2 Схематическое изображение одиночного комплекса ЭКГ. [www.kardio.ru/profil /ekg.htm]

РПинтераоп~|

ОВЭ интервал

ОТ интервал н

Зубец Р является следствием электрического возбуждения предсердий, комплекс С>118 целиком отражает электрическое возбуждение желудочков, а зубец Т возникает как отражение реполяризации желудочков. Форма ЭКГ -сигнала сильно изменяется изменяется у одного и того же человека в зависимости от расположения иместа регистрации на поверхности тела, а также у разных людей. Поэтому имеется специальная номенклатура для описания ЭКГ - сигналов различной формы [52].

Для унификации данных, полученных в разных лабораториях и клиниках был разработан набор измерений, называемый «стандартные отведения». В него входят три отведения от конечностей: I - потенциал измеряется между левой рукой (положительный) и правой рукой; отведение II - потенциал измеряется между между левой ногой (положительный) и правой рукой и отведение III - потенциал измеряется между левой ногой и левой рукой. «Прекардиальными отведениями» называют набор из шести отведений, осуществляемых от стандартных анатомически определенных областей, расположенных горизонтально с левой стороны грудной клетки [93]. Потенциал в каждой из этих областей измеряется по отношению к «центральной клеме Вильсона». Центральная клема Вильсона образуется путем присоединения электродов от правой руки, левой руки и левой ноги к одной общей клеме через высокоомные резисторы. Грудные отведения часто называют «униполярными». Кроме того, иногда используют три «усиленных униполярных отведения из конечностей» [51]. В усиленных отведениях правая рука, левая рука и левая нога используются в качестве одного из положительных электродов соответственно, а измерения осуществляются по отношению к средней точке, составленной из двух других электродов. Три отведения из конечностей, три грудных отведения и три усиленных монополярных отведения от конечностей вместе называются стандартной ЭКГ с 12 отведениями.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Русаков, Алексей Вячеславович

6. ВЫВОДЫ

1. В результате математического моделирования поведения волны возбуждения в виде свитка в однородной трехмерной среде при начальном искривлении его нити показано, что увеличение порога возбуждения приводит к апериодическим колебаниям дины нити. Уменьшение толщины модельной среды вызывает ряд последовательных переходов от нерегулярных к периодическим осцилляциям длины нити, а затем - к статическому режиму.

2. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в неоднородной по порогу возбуждения среде показывает следующее. Увеличение порога возбуждения приводит к искривлению нити свитка с последующим ее разрывом. Общим для гомогенной и гетерогенной сред является то, что увеличение порога возбуждения приводит к росту нерегулярности осцилляций псевдо-ЭКГ, котороя увеличивается при изменении знака нити свитка на отрицательное значение.

3. Для двумерной возбудимой среды при прохождении волны через область, содержащую группу случайно расположенных невозбудимых препятствий, возникает циркуляция волны возбуждения, обусловленная возникновением однонаправленного блока.

4. Учитывая результаты трехмерной реконструкции левого желудочка сердца крысы, сформулирована гипотеза об увеличении аритмогенной опасности, обусловленной увеличением с возрастом объёма невозбудимой соединительной ткани, что является причиной возникновения циркуляции волны возбуждения и сопутствующей ей аритмии.

5. Математическое моделирование и анализ режимов распространения трехмерной волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, показывает возможность возникновения циркуляции волны возбуждения. При этом возникают как одиночный свиток, так и два свитка, а также - сложные, малоупорядоченные волновые картины. Наличие препятствий существенно увеличивает период осцилляций псевдо-ЭКГ.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Русаков, Алексей Вячеславович, Пущино

1. Балаховский И.С. Некоторые режимы движения в идеальной возбудимойсреде //Биофизика 1965. -В. 10. -С. 1063-1067.

2. Барр Р.К. Электрокардиограмма и ее связь с возбуждением сердца. //

3. Физиология и патофизиология сердца. / ред. Сперелакис Н. М.: Медицина, 1988.-Т. 1.-С. 214-240.

4. Белоусов Б.П. Периодически действующая реакция и ее механизмы //

5. Сборник рефератов по традиционной медицине за 1958 г. М: Медгиз, 1959-С. 145-147.

6. Васильев В.А., Романовский Ю.М., Яхно В.Г. Автоволновые процессы1. М.:Наука, 1978.-240 с.

7. Гулько Ф.Б., Коган Б.Я., Петров A.A. Гибридное моделирование возбудимых сред // Рефераты докладовУ1 Всесоюзного совещания по математическому моделированию Таллин: Из-во Ин-та проблем управления АН СССР, 1973. - С. 88 - 90.

8. Гулько Ф.Е., Петров A.A. Механизмы образования замкнутых путейпроведения в возбудимых средах. // Биофизика, 1972. В. 17. (2). - С. 261.

9. Жаботинский A.M. Пространственное поведение колебательной химической реакции в гомогенной структуре // Колебательныепроцессы в биологических и химических системах М:Наука, 1967. - С. 252 - 257.

10. Жаботинский A.M. Концентрационные автоколебания М.: Наука, 1974.178с.

11. Жаботинский A.M., Заикин А.Н. Пространственные эффекты в автоколебательной химической системе // Колебательные процессы в биологических и химических системах Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1971.-Т.2.-С. 279-283.

12. Зыков В. С. Моделирование волновых процессов в возбудимых средах -М.: Наука, 1984.-166 с.

13. Зыков B.C., Петров A.A. О роли неоднородности возбудимой среды вмеханизмах самоподдерживающейся активности. // Биофизика, 1977. В. 22. (2).-С. 300.

14. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки М:Наука, 1978. - 312 с.

15. Касс Р. С. Ионные основы электрической активности сердца. // Физиология и патофизиология сердца. / ред. Сперелакис Н. М.: Медицина, 1988.-Т. 1.-С. 128- 149.

16. Кринский В.И. Распространение возбуждения в неоднородной средережимы, аналогичные фибрилляции сердца). // Биофизика, 1966. В. 11. (4).-С. 676.

17. Кринский В.И. Фибрилляция в возбудимых средах // Проблемы 1 кибернетики М.:Наука, 1968. -№ 20 - С. 59-80.

18. Кринский В.И., Холопов A.B. Эхо в возбудимой ткани // Биофизика, 1967. -В. 12,- С. 524-528.

19. Кринский В.И., Жаботинский A.M. Автоволновые структуры и перспективы их исследования. // Автоволновые процессы в системах с диффузией. Горький, 1981.-С. 6-32.

20. Кринский В.И., Медвинский А.Б., Панфилов A.B. Эволюция автоволновыхвихрей. М.: Знание, 1986.-48 с.

21. Кукушкин Н.И., Медвинский А.Б. Желудочковые тахикардии: концепции и механизмы // Вестник аритмологии, 2004. Т. 35 - С. 49-55.

22. Перцов A.M., Панфилов A.B. Спиральные волны в активных средах. Ревербератор в модели Фитц Хыо-Нагумо. // Автоволновые процессы в системах с диффузией. Горький, 1981. - С. 77 - 84.

23. Свирежев Ю.М. Нелинейные волны, диссипативные структуры и катастрофы в экологии М.:Наука, 1987. - 365 с.

24. Скотт Э. Волны в активных и нелинейных средах в приложении к электронике М.:Сов. Радио, 1977. - 368 с.

25. Тасаки И. Нервное возбуждение М.:Мир, 1971. - 222 с.

26. Хаккен Г. Синергетика М.:Мир, 1980. - 404 с.

27. Щербунов А.И., Кукушкин Н.И., Саксон М.Е. Ревербератор в системевзаимосвязанных волокон, описываемых уравнением Нобла. // Биофизика, 1973.-В. 18. (3).-С.519.

28. Aliev R., Panfilov A. A simple Two-variable Model of Cardiac Excitation //

29. Allessie M., Bonke F., Schopman F. Circus movement in rabbit atrial muscle asa mechanism of tachycardia // Circulation Research, 1973. V. 33. - P. 54-62.

30. Anyukhovsky E., Sosunov E., Plotnikov A., Gainullin R., Jhang J., Marboe C., Rosen M. Cellular electrophysiologic properties of old canine atria provide a substrate for arrhythmogenesis // Cardiovascular Research, 2002. V. 54. - P. 462-469.

31. Anyukhovsky E., Sosunov E., Rosen M. Cellular Arrhythmias: Regional Differences in Electrophysiological Properties of Epicardium, Midmyocardium, and Endocardium: In Vitro and In Vivo Correlations // Circulation, 1996. V. 94, N. 8. - P. 1981 (8).

32. Batchelor J., Zipes D. Treatment of tachyarrhythmias by pacing. // Arch. Inter. Med., 1975.-V. 135.-P. 1115-1124.

33. Bauman J., Grawe J., Winecoff A., Hariman R. Sudden unexpected non-traumatic death in 54 young adults: a 30 year population study // J. Clin. Pharmocol., 1994. V. 34. - P. 902-911.

34. Beeler G., Reuter H. Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibres. //J. Physiol., 1977. V. 268. - P. 177-210.

35. Biktashev V., Holden A. Resonant drift of autowave vortex in a bounded ) medium.//Phys. Lett., 1993.-V. A. 181.-216-244.

36. Biktashev V., Holden A., Zhang H. Tension of Organizing Filaments of Scroll

37. Waves // Phil. Trans. R. Soc. Lond. A, 1994. V. 347. - P. 611 - 630.

38. Brazhnik P., Davydov V., Zykov V., Mikhailov A. Vortex rings in distributed active systems. // Sov. Phys. JETP, 1988. V. 93. - P. 1725.

39. Capasso J., Malhotra A., Remily R., Scheuer J., Sonnenblick E. Effects of ageon mechanical and electrical performance in rat myocardium. // Am. J. Physiol., 1983. -V. 245. -P. H72-H81.

40. Capelle F. Van and Durrer D., Computer simulation of arrhythmias in a networkof coupled excitable elements // Circulation Research, 1980. V. 47. - P. 454-466.

41. Chen P., Wolf P., Melnick S., Danieley N., Smith W., Ideker R. Comparison ofactivation during ventricular fibrillation and following unsuccessful defibrillation shocks in open-chest dogs // Circulation Research, 1990. V. 66 -P. 1544-1560.

42. Chen P., Wolf P., Dixon E., Danieley N., Frazier D., Smith W., Ideker R. Mechanism of ventricular vulnerability to single premature stimuli in open-chest dogs // Circulation Research, 1988. V. 62. - P. 1191-1209.

43. Courtemanche M., Skaggs W., Winfree A.T. Stable three-dimensional action potential circulation in the FitzHugh-Nagumo model // Physica D, 1990. V. 41-P. 173-182.

44. Cranefield P., Wit A., Hoffman B. Genesis of Cardiac Arrhythmias.// Circulation, i 1973. -V. 47. -P. 190-204.

45. Elharrar V., Surawicz B. Cycle length effect on restitution of action potential duration in dog cardiac fibers // Am. J. Physiol., 1983. V. 244. - P. 782 -792.

46. Ermakova E., Pertsov A. Interaction of rotating spiral waves with boundary. // Biofizika, 1986. V. 31. - P. 855 - 861.

47. Ermakova E., Pertsov A., Shnol E. On the interaction of vortices in two-dimensional active media. // Physica D, 1989. V. 40. - 185 - 195.

48. FitzHugh R.A. Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane // Biophys. J. ,1961. V.l - P. 445-466.

49. Getter L., Cascio W., Sanders W. Mechanisms of sudden cardiac death // Cardiac electrophysiology. From cell to bedside / Zipes D. and Jalife J. eds. -2nd edition Philadelphia: WB Saunders, 1995. - P. 527-538.

50. Feinberg W, Blackshear J., Laupacis A., Hart R., Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation // Arch Intern Med., 1995. V. 155-P. 469-473.

51. Frazier D., Wolf P., Ideker R. Electrically induced reentry in normal myocardium evidence of a phase singularity // PACE, 1988. - V. 11. - P. 482.

52. Goldberger E. Unipolar lead electrocardiography and vector-cardiography. // Philadelphia: Lea and Febiger, 1953.A

53. Goldman M. Principles of clinical electrocardiography. 12 edn. // Ky: Steve Tabor, 1989.-P. 356.

54. Gray R., Jalife J., Panfilov A., Baxter W., Cabo C., Davidenko J., Pertsov A. Mechanism of cardiac fibrillation // Science, 1995. V. 270 - P. 1222-1223.

55. Gray R., Jalife J., Panfilov A., Baxter W., Cabo C., Pertsov A. Non-stationary vortex-like reentrant activity as a mechanism of polymorphic ventricular tachycardia in the isolated rabbit heart // Circulation, 1995. V. 91. - P. 2454-2469.

56. Han J., Moe G. Nonuniform recovery of excitability in ventricular muscle // Circulation Research, 1964, V. 14. - P. 44-60.

57. Hramov R., Rudenko A., Panfilov A., Krinsky V. Drift of vortices in heterogeneous active medium (simplified analysis). // Studia Biophysica, 1984. -V. 102.-69-74.

58. Jalife J., Gray R., "Ventricular fibrillation and atrial fibrillation are two differentbeasts" // Chaos, 1998. V.8.-P. 65 - 78.

59. Jalife J., Gray R., Moeley G., Davidenko J. Self-organization and the dynamicalnature of ventricular fibrillation // Chaos, 1998. V. 8. - P. 79 - 93.

60. Janse M., F. van Capelle, Morsink H., Kleber A., Wilms-Schopman F., Cardinal

61. Janse M. Vulnerability to ventricular fibrillation // Chaos, 1998. V. 8. - P. 149 -156.

62. Janse M. Reentrant arrhythmias. // The heart and circulatory system, 2nd edn. / ed. Fozzard H. et al. Raven Press., 1991. - P. 2055 - 2094.

63. Jullien T., Verdetti J. Comparative electrophysiological response of. young andold rat myocardium to pharmacological agents. // Gen Pharmacol., 1988. -V.19. P. 759 - 766.

64. Karma A. Electrical alternans and spiral wave breakup in cardiac tissue // Chaos, Solutions & Fractals, 1994. V. 4. - P. 461-472.

65. Krah A., Manfreda J., Tate R., Mathewson F., Cuddy T. The natural history ofatrial fibrillation: Incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba follow-up study // Am J Med., 1995. V. 98 - P. 476-484.

66. Krinsky V., Poroticov V. Method of analysis of drug actionon muscle and nervemembranes from voltage clamp data (nullclines method) // Studia Biophis., 1973.-V. 39, N. 2.-P. 69-80.

67. Krinsky V., Biktashev V., Pertsov A. Autowave approaches to the cessation of autowave arrhythmias. // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990. V. 591. - P. 232 - 246.

68. Krinsky V., Pertsov A., Fast V., Biktashev V. A study of the autowave mechanisms of cardiac arrhythmias. // Nonlinear wave processes in excitable media. / ed. Holden A. et al. New York and London: Plenum, NATO ASI Series B, 1991.-V. 244.-P. 5-14.

69. Krinsky V. Mathematical models of cardiac arrhythmias (spiral waves). // Pharmacol. Ther., 1978. B 3, - P. 539-555.

70. Kuchanov S., Loskutov A. Mathematical methods of contemporary chemistry -New York: Gordon and Breach, 1996.

71. Lewis T., Rotschild M. The excitatory process in the dog's heart. II. The ventricles. //Philos. Trans. R. Soc. B., 1915. -V. 206. P. 181 -226.

72. Luo CH., Rudy Y. A model of the ventricular cardiac action potential. Depolarization, repolarization, and their interaction. // Circulation Research, 1991.-V. 68. P. 1501 - 1526.

73. Luo CH., Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarization, triggered activity, and potentiation. // Circulation Research, 1994. V. 74. - P. 1097 - 1113.

74. Moe G.K., Rheinbolt W.C., Abildskov J.A. A computer model of atrial fibrillation // Am. Heart J., 1964. V.67. - P. 200-220.

75. Nandapurkar P., Winfree A. Dynamical stability of untwisted scroll rings in excitable media. // Physica D, 1989. V. 35. - P. 277 - 288.

76. Othmer H., Synchronized and differentiated moods of cellular dynamics //Dynamics of synergetic systems / editor Haken H. New York: Spring, 1980.-P. 191 -204.

77. Panfilov A. Three-dimensional vortices in active media. // Nonlinear wave processes in excitable media. / ed. Holden A. et al. New York and London: Plenum,NATO ASI Series B, 1991.-V. 244.-P. 361 -382.

78. Panfilov A., Holden A. Computer simulation of re-entry sources in myocardiumin two and three dimensions. // J. theor. Biol., 1993. V. 161. - P. 271 - 285.

79. Panfilov A., Rudenko A., Pertsov A. Twisted scroll waves in three-dimensionalactive media. // Self-organization, autowaves and structures far from equilibrium. / ed. Krinsky V. Berlin, Heidelberg, New York and Tokyo: Springer, 1984.-P. 103- 105.

80. Pertsov A., Davidenko R., Salomontsz J., Baxter W., Jalife J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle // Circulation Research, 1993. -V. 72. P. 631-650.

81. Pertsov A., Ermakova E. Mechanism of the drift of a spiral wave in a inhomogeneous medium. // Biofizika, 1988. V. 33. - 338 - 342.

82. Pertsov A., Ermakova E., Shnol E. On the diffraction of autowaves. // Physica

83. D, 1990.-V. 44.-P. 178- 190.

84. Podrid P. Atrial fibrillation in the elderly // Cardiol Clin., 1999. V. 17. - P.173.188.

85. Pogwizd S., Corr P. Reentrant and nonreentrant mechanisms contribute to arrhythmogenesis during early myocardial ischemia: results usingthree-dimentional mapping // Circulation Research, 1987 V. 61. - P. 352-371.

86. Psaty B., Manolio T., Kuller L.et al. Incidence and risk factors for atrialfibrillation in older adults // Circulation, 1997. V. 96 - P. 2455-2461.

87. Robertson A., Drage D.I., Cohen, N.N. Control of aggregation in dictyosteliumdiscoideum by an external periodic pulse of cyclic adenosine monophosphate // Science, 175 (1972), p. 333 335.

88. Rodgers J., Courtemanche M., McCulloch A. Finite element methods for modeling impulse propogation in the heart // Computational Biology of the Heart / edited by A. V. Panfilov and A.V. Holden- New York: Wiley, 1997. --P. 217-33.

89. Rosen M.R., Reder R.F., Hordof A.J., Davies M., Danilo Jr. P. Age-related changes in Purkinje fiber action potentials of adult dogs. // Circ Res., 1978. -V. 43.-P. 931 -938.

90. Rudenko A., Panfilov A. Drift and interaction of vortices in a two-dimensionalinhomogeneous active medium. // Studia Biophysica, 1983. V. 98. - 183 -188.89. .Shen W., Edwards W., Hammill S., Bailey K., Ballard D., Gersh B. // Amer. J.

91. Cardiol., 1995.-V. 76.-P. 148-152.

92. Walker K., Lakatta E., Houser S. Age associated changes in membrane currents.in rat ventricular myocytes // Cardiovasc Res., 1993. V. 27. - P. 1968-1977.

93. Waller A. On the electromotive changes connected with the beat of the mammalian heart and of the human heart in particular. // Philos. Trans. R. Soc. B., 1889.-V. 180.-P. 169-194.

94. Wiener N., Rosenblueth A. The mathematical formulation of the problem of conduction of impulses in a network of connected excitable elements, specifically in cardiac muscle // Arch. Inst. Cardiología de Mexico, 1946. V. 16.-P. 205-265.

95. Wilson F., Macleod A., Barker P. The order of ventricular excitation in bundle branch block. // Amer. Heart. J., 1932. V. 7. - P. 305 - 330.

96. Winfree A. Varieties of spiral wave behavior: An experimentalist's approach to the theory of excitable media // Chaos, 1991 V. 1. - P. 303 - 334.

97. Winfree A. Electrical turbulence in three-dimensional heart muscle // Science,1994.-V. 266.-P. 1003-1006.

98. Winfree A. Theory of spirals // Cardiac electrophysiology. From cell to bedside / Zipes D. and Jalife J. eds. 2nd edition - Philadelphia: WB Saunders, 1995. -P. 379-388.

99. Winfree A. The geometry of biological time // Biomathematics, New York: Springer, 1980. -V. 8. P. 1-507.

100. Winfree A. Scroll-shared waves of chemical activity in three dimensions. // Science, 1973.-V. 181.-P. 937-938.

101. Winfree A. Stable particle-like solutions to the nonlinear wave equations of three-dimensional excitable media. // SIAM Rev., 1990. V. 32. - P. 1 - 53.

102. Winfree A. Electric instability in cardiac muscle: phase singularities and rotors. // J. theor. Biol., 1989. V. 138. - P. 353-405.

103. Winslow R., Kimball A., Varghese Т., Adlakha C. and D. Noble Generation and propagation of ectopic beats induced by Na-K pump inhibition in atrial network models // Physica D, 1993. V. 68 - P. 364-386.

104. Winslow R., Kimball A., Varghese T. and D. Noble, Simulating cardiac sinus and atrial network dynamics on the Connection Machine // Physica D: Nonlinear Phenomena, 1993. V. 64. - P. 281-298.

105. Witkowsky F., Penkoske P. Activation patterns during ventricular fibrillation // Annals of New York Acad, of Sci., 1990 V. 591 - P. 219-231.

106. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Руководство для врачей. / ред. Комаров Ф. И. М.: Медицина, 2003. - Т. 1.-576 с.

107. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. The Cardiac Arrithmia Suppression Trial-II Investigators. // N. Engl. J. Med., 1992. V. 327. - P. 227-233.

108. Mathematical approaches to cardiac arrhythmias. / ed. Jalife J. // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990. V. 591. — P. 1 - 416.