Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Трансформация автоволн в локально неоднородных активных средах

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Трансформация автоволн в локально неоднородных активных средах"

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ _им. М.В. Ломоносова

ФИЗИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

ПОПЦОВА Мария Сергеевна

ТРАНСФОРМАЦИЯ АВТОВОЛН В ЛОКАЛЬНО НЕОДНОРОДНЫХ АКТИВНЫХ СРЕДАХ

03.00.02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре биофизики физического факультета Московского Государственного Университета им. MB. Ломоносова

Научные руководители: доктор физико-математических наук

Георгий Теодорович Гурия

доктор физико-математических наук, профессор Всеволод Александрович Твердислов

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук, профессор

Александр Юрьевич Лоскутов

доктор физико-математических наук Владимир Николаевич Буравцев

Ведущая организация: Институт Теоретической и Экспериментальной

Биофизики РАН

Зашита состоится 22щ-0КР(2004 года в 15"-00 на заседании диссертационного совета К 501.001.08 физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, Физический факультет, аудитория 5-19.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке физического факультета МГУ им. M B. Ломоносова.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К 501.001.08 /у/

кандидат физико-математических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Начиная с основополагающей работы А.Н. Колмогорова - ИХ. Петровского - Н.С. Пискунова, опубликованной в 1937 году, проблемам распространения самоподдерживающихся волн в активных средах было посвящено множество трудов. После публикации в 1951 году уравнений Ходжкин и Хаксли, описывающих распространение потенциала по мембране аксона кальмара, появились модели целого ряда активных сред. К ним относятся модели, описывающие протекание химических колебательных реакций в гомогенных и гетерогенных системах, в том числе реакций на каталитических поверхностях, модели динамики популяций, кинетические модели процессов свёртывания крови, модели фракционирования ионов и соединений различной хиральности на поверхности океана, и ряд других моделей, описывающих неравновесные явления в физике, химии и биологии.

Особое место в современной динамике активных сред занимает электрофизиология сердечной ткани. Последние тридцать лет в этой области доминирует гипотеза, согласно которой желудочковая фибрилляция, являющаяся причиной четверти всех внезапных сердечных смертей, возникает, как правило, в результате образования в стенках желудочков незатухающего самоподдерживающегося источника спиральных волн.

Основные свойства макроскопически протяженных автоволн, наблюдаемых во всех вышеперечисленных системах, хорошо известны. Это независимость стационарной скорости распространения такого рода автоволн от способа их инициации, взаимная аннигиляция автоволн при столкновении, способность к дифракции. Работы последних лет в этой области показали возможность существования, в возбудимых системах реакционно-диффузионного типа, автоволн в виде локализованных стационарных и нестационарных импульсов. На принципиальную возможность существования локализованных в пространстве, движущихся автоволновых объектов впервые указал А.Н. Заикин в 1993 году. Возник вопрос, является ли существование пространственно локализованных автоволновых решений исключительным случаем, свойственным

РОС. I

только модели, использованной в оригинальной работе А.Н. Заикина, или же это достаточно общее свойство реакционно-диффузионных систем?

В работах последних лет А. С. Михайлова, X. Свинки, МА Цыганова, ОА Морнева, Г.Р. Иваницкого, А.И. Лобанова, Т.К. Старожиловой и соавторов было показано, что пространственно локализованные объекты способны существовать в достаточно широком классе возбудимых систем. Можно сказать, что они свойственны основным базовым моделям возбудимых сред. Были тщательно исследованы механизмы зарождения, распространения и гибели пространственно локализованных объектов в однородных активных средах.

В самое последнее время заметно вырос научный интерес к вопросам управления динамикой возбудимых сред извне. Управление автоволновой динамикой активных сред представляет особый интерес в случае биофизически значимых слабовозбудимых сред, в которых возможно существование пространственно локализованных импульсов. Особый класс, внешних управляющих воздействий представляют локальные, по сути точечные, неоднородности, внесение которых в активную среду способно существенно изменить целостную картину макроскопической автоволновой динамики. В данной работе систематическим образом исследуются механизмы трансформации автоволн в локально неоднородных активных средах.

Цель работы. Основной целью данной работы является исследование нелинейных эффектов, свойственных процессам распространения пространственно локализованных автоволн в активных средах при наличии в них неоднородностей. Центральными представлялись вопросы, каковы критические параметры локально невозбудимых участков, при которых существование автоволновых процессов возможно в принципе? Каковы основные качественно различные типы трансформаций автоволновых режимов при распространении автоволн в локально неоднородных средах?

В целях изучения проблем управления макроскопической автоволновой динамикой был поставлен вопрос, возможно ли с помощью создания локальных неоднородностей в активной среде обеспечить условия для асимметричной

селекции правых и левых форм, в частности право- и левовращающихся спиралей в активных средах?

Научная новизна работы. За исключением нескольких ранних работ 50-х — 60-х годов, выполненных Винером, Моу, Кринским и Заикиным, проблемы автоволновой динамики исследовались, как правило, для однородных активных сред. В связи с заметным расширением арсенала вычислительных компьютерных средств открылись новые, существенно более широкие возможности для исследования механизмов взаимодействия и трансформации автоволн. Следует надеяться, что проведенное в настоящей диссертации исследование распространения автоволн в локально неоднородных средах, хотя оно и основано, в значительной степени, на вычислительных экспериментах, представляет, тем не менее, достаточно общий научный интерес.

В частности, удалось обнаружить и исследовать своеобразный автоволновой туннельный эффект. Найдены условия трансформации автоволновых режимов в локализованные движущиеся возбуждения и спиральные волны. Обнаружены и исследованы взаимодействия частицеподобных автоволн. Для одной из основных базовых моделей возбудимой среды, учитывающей диффузию ингибитора, удалось обнаружить широкий спектр новых решений - стационарных и нестационарных структур, и построить соответствующие пространственно-временные картины. Очень важным является тот факт, что основные результаты, представленные в данной диссертации, были получены для одной из наиболее широко используемых базовых моделей возбудимой среды (модели Фитц-Хью — Нагумо). Это даёт основание утверждать, что полученные в работе выводы являются достаточно общими, применимыми к основным из известных активных сред.

Практическое значение работы. Нарушения процессов распространения автоволн в таких активных проводящих средах как сердечная, мышечная и нервная ткани могут быть губительны для организма. Углубление теоретического понимания механизмов распространения автоволн в локально неоднородных средах открывает новые перспективные пути для решения практических задач

управления автоволновыми процессами в миокарде и других биологически значимых активных системах.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, приложения и списка цитируемой литературы, включающей 114 названий Общий объем работы - 161 страница, включая 92 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Глава I посвящена обзору литературы, в которой рассматриваются существующие на сегодняшний день базовые модели разных типов активных сред. Рассматриваются модели сред, динамике которых свойственны бистабильность, пороговая возбудимость, возбудимость с последующим восстановлением и возбудимость с активным восстановлением. Обсуждаются их основные характеристики и свойства, а также рассматривается практическая значимость решения задач о макроскопической динамике в возбудимых средах. Кратко обсуждаются автоволновые аспекты фибрилляции миокарда и проблема свёртывания крови. Во второй части первой главы дается обзор публикаций последних десяти лет, в которых сообщается об открытии в разных моделях нетипичных по представлениям прошлых лет свойств автоволновых решений. К таким свойствам относится способность автоволн не аннигилировать при столкновении и возможность существования целого спектра локализованных пространственных возбуждений. Обосновывается актуальность поставленных в работе проблем.

Глава П посвящена изучению механизмов подбарьерного прохождения автоволн. Изучались свойства распространения автоволн в одномерных локально неоднородных бистабильных и возбудимых средах. В качестве базовой модели бистабильной среды была выбрана модель Зельдовича - Франк-Каменецкого:

эи

= В^-Щи-а)(и-1); 0<а<1.

(I)

В качестве базовой модели возбудимой среды была выбрана модель Фитц-Хью—Нагумо:

Были рассмотрены среды, содержащие локальные неоднородности в виде одиночных участков пониженной возбудимости. С помощью численного интегрирования систем (1) и (2) были исследованы механизмы прохождения автоволн через области пониженной возбудимости. Был обнаружен и исследован своеобразный туннельный эффект - эффект прохождения автоволны через локально невозбудимые участки среды. Оказалось, что для каждого значения параметра, характеризующего степень невозбудимости локально неоднородного участка, существует критическое значение ширины невозбудимой зоны, при котором автоволна способна преодолеть барьер и продолжить дальнейшее распространение (рис. 1а и 1Ь). В случае, когда значение ширины зоны превышает критическое, автоволна не преодолевает барьер (рис. 2а и рис. 2Ь).

— = П^1-и(и-а)(и-1)-\У; 0<а<1

5и

(2)

(а)

(Ь)

(Ь)

Рис. 1. Туннелирование триггерной волны и Рис 2. «Запирание» триггерной волны и одиночного импульса через невозбудимый одиночного импульса препятствием

участок бистабильной среды. закритического размера.

Было рассмотрено прохождение автоволны через периодическую последовательность барьеров типа потенциальной решетки. Было обнаружено, что для фиксированной высоты и ширины барьера существует некое критическое значение расстояния между барьерами. Туннельный эффект имеет место, когда расстояние между препятствиями больше критического, и в этом случае можно говорить, что автоволна распространяется через своего рода «гребёнку» с некоторой квазистационарной эффективной скоростью (рис. 3). Это означает, что величину эффективной скорости трансляции сигнала в активных средах можно регулировать в широких переделах за счет модуляции пространственной гетерогенности.

В принципе возможно формирование не только «элементов автоволновой задержки» в активных средах, но и полная остановка автоволны, ее «запирание» в периодической последовательности барьеров, (см. рис. 4.) Представляется, что такого рода эффекты могут играть большое значение в системах биологической обработки информации.

Рис 3. Туннелирование автоволны через Рис 4. «Запирание» автоволны периодической

периодическую последовательность барьеров последовательностью барьеров

Исследование взаимодействия автоволны с асимметричным препятствием, имеющим форму «зубца» с одной вертикальной стенкой, показало, что препятствие с правой вертикальной стенкой будет проходимым для автоволн, движущихся слева направо (рис 5), в то время как то же самое препятствие оказывается непреодолимым для автоволн, движущихся в обратном направлении (рис 6) Таким образом, среда с локальной неоднородностью подобного типа может выступать в роли эффективного однонаправленного автоволнового фильтра. Из этого следует, что макроскопическая асимметрия проводящих свойств активной среды может обусловливаться пространственно локализованными неоднородностями и профилем возбудимости последних. Это, в частности, означает, что внесение внешних локализованных воздействий

определенного рода способно драматически сказываться на динамических свойствах автоволновой среды в целом.

Рис 5. Препятствие в виде «зубца» с одной Рис б. То же самое препятствие, что вертикальной стенкой проходимо для изображено на рис 5, не проходимо для автоволны, движущейся слево направо одиночного импульса, движущегося справа

налево

При исследовании распространения автоволн в активных средах с локально неоднородным участком повышенной возбудимости было обнаружено возникновение незатухающего вторичного источника импульсов, которые распространяются в обоих направлениях с одинаковой частотой (рис 7а) В этом случае мы имеем дело с «пробуждением» в среде латентного источника автоволн, никак себя не проявляющего до прохождения первичной автоволны.

В работе показано, что в принципе могут существовать и более сложно устроенные «латентные» источники автоволн. Так, наличие в активной среде небольшого участка, в котором имеет место комбинация зоны повышенной возбудимости с зонами пониженной возбудимости, делает возможным рождение на неоднородности такого типа вторичного источника с регулируемой частотой. Например, если зона пониженной возбудимости докритического размера предшествует зоне повышенной возбудимости (рис. 7Ь), вторичный источник генерирует импульсы в обоих направлениях с различной частотой. Если же

ширина зоны пониженной возбудимости совпадает с критической, возникающий после первого прохождения автоволны, источник генерирует последовательность импульсов, движущихся только направо (рис. 8а). Если зона пониженной возбудимости следует сразу за зоной повышенной возбудимости, и барьер не проходим для одиночного импульса, возникает источник импульсов, движущихся только налево (рис. 8Ь).

(»)

ТО

I_иши.

,-|1_-—

(Ь)

си

Л -

Рис 8. Возникновение несимметричного источника периодической последовательности импульсов в возбудимой среде с локальными зонами повышенной и пониженной возбудимости.

Представленные примеры показывают, насколько серьезной может быть траснформация автоволновой динамики в средах, содержащих локальные неоднородности. Из этого следует, что управление свойствами автоволновой среды как целого за счет «точечных» воздействий на ее свойства может иметь весьма широкие и многообещающие перспективы.

Глава Ш посвящена изучению распространения автоволн в локально неоднородных двумерных средах. При этом наибольшее внимание уделялось вопросам поперечной дестабилизации автоволновых фронтов и их разрывам на неоднородностях. Было показано, что локальная неоднородность в слабовозбудимых средах может вызывать разрыв автоволнового фронта (рис. 9) с последующим исчезновением его фрагментов. При изучении прохождения

ТО

(Ь)

Рис 7. Возникновение источника импульсов в возбудимой среде с локальной зоной повышенной возбудимости.

плоского автоволного фронта через щелевую диафрагму был обнаружен эффект формирования самоподдерживающегося движущегося локализованного возбуждения (рис. 10). При исследовании механизмов взаимодействия локализованных частицеподобных возбуждений были обнаружены режимы их упругого отражения (рис. 11), а также режимы отражения под углом к первоначальному направлению движения (рис. 12). Рассеяние частицеподобных возбуждений под углом к направлению первоначального движения, по-видимому, систематически исследуется впервые. Возможная физиологическая роль такого рода эффектов в биологических системах требует выяснения.

Среди двумерных режимов, обнаруженных в рамках настоящего исследования, привлек внимание один из режимов формирования покоящегося локализованного возбуждения в слабовозбудимых средах. Оказалась, что при наложении на исходно однородную область внешнего постоянного воздействия, состоящего в искусственной стимуляции некоторой ограниченной области пространства (рис. 13), рождается вторичная концентрически расходящаяся автоволна. А после ее выхода за пределы рассматриваемой области в среде устанавливается некоторое стационарное локализованное состояние, связанное с зоной внешней стимуляции. Примечательно, что сформировавшееся в результате покоящееся возбуждение не индуцирует новых автоволн и может находиться в стационарном состоянии неопределенно долго.

Рис 9. Исчезновение автоволнового фронта после взаимодействия с препятствием.

I V

к

%

&

1 1 +г. »..-л тГ п

Рис 11. Переизлучение в перпендикулярном направлении возбуждений при лобовом

Рис 10. Возникновение локализованного движущегося возбуждения.

Рис 12. Переизлучение под углом при столкновении на смешённых курсах.

столкновении

Наличие в возбудимой среде стимулируемых извне стационарных пространственно локализованных очагов возбуждения оказывает воздействие на характер протекания в ней динамических автоволновых процессов. При исследовании взаимодействия стационарного покоящегося возбуждения с движущимся локализованным возбуждением обнаружены следующие эффекты. При лобовом столкновении движущегося и покоящегося возбуждений, движущееся возбуждение гаснет. Однако; если локализованное возбуждение с конечным временем жизни направить на покоящееся стационарное возбуждение при ненулевом прицельном параметре, то происходит своего рода захват движущегося возбуждения стационарным, после чего движущееся возбуждение начинает циркулировать вокруг стационарного, подобно циркуляции плоского автоволнового фронта вокруг препятствия (рис 14).

Большой интерес в свете возможных приложений представляет проведенное исследование распространения автоволнового фронта в среде со случайно распределёнными по пространству невозбудимыми зонами, размер которых в несколько раз меньше длины волны. Найден режим хаотического неограниченно долгого «блуждания» автоволнового фронта в подобным образом фрагментированной области (рис. 15). Принципиальная возможность захвата и длительного удержания самоподдерживающихся возбуждений в ограниченной области пространства представляет большой интерес в связи с активным обсуждением в литературе динамических механизмов запоминания «опалов в нейроподобных активных средах. Традиционно наибольшее внимание уделяется циркуляции сигналов по контурам проводимости, предположительно существующих в реальных системах динамического запоминания информации.

Приведенные результаты показывают, что эффекты динамического запоминания могут быть в принципе реализованы и на достаточно нерегулярных по своим свойствам активных средах.

Рис 13. Образование покоящегося локализованного возбуждения в слабовозбудиомой среде

Рис. 14. Задача Рассеяния Захват движущегося

возбуждения покоящимся Транформация движущегося возбуждения в спиральную волну

Рис 15. Циклическое блуждание автоволнового возбуждения на случайных локальных невозбудимых участках.

Рис 16. Образование двойной спирали на комбинированном препятствии.

В конце главы Ш анализируются эффекты трансформации плоских автоволн на комбинированных препятствиях, состоящих из невозбудимых зон и зон, допускающих туннелирование. Показано, что в таких средах могут существовать латентные вторичные источники автоволн довольно сложного типа, (рис. 16).

Глава IV посвящена исследованию механизмов трансформации автоволновых структур в локально невозбудимых активных средах. Рассматривалась модель возбудимой среды с учётом диффузии ингибитора.

(3)

Исследование процессов структурообразования в одномерной среде для системы (3) показало, что при различных соотношениях коэффициентов диффузии активатора и ингибитора возможно существование как нестационарных, так и стационарных структур. На рис. 17-22 представлены типичные пространственно-временные картины эволюции возбуждения в одномерных средах при разных соотношениях диффузии активатора и ингибитора. Во всех случаях компьютерное моделирование проводилось для сильновозбудимых сред, то есть сред, у которых порог возбуждения весьма мал (а =0.01).

Рис 17. Режим упругого столкновения импульсов и их отражения от непроницаемых стенок (режим «эхо») при 02/0,=2 25

Рис. 18. Режим деления импульсов приЛ/Л12=23

Рис 21. Образование устойчивой Рис 22. Образование устойчивой стационарной

стационарной структуры с «дышащими» структуры при ОуО^О.

пятнами при ОуБ^З О

Упругие столкновения импульсов и их отражение от непроницаемых стенок наблюдалось в диапазоне значений 2.22 5 1^/01 2» 2.26 (рис. 17). При дальнейшем повышении коэффициента диффузии Э2 теряется устойчивость импульса, и, пройдя некоторое критическое расстояние, он останавливается и делится на два (рис. 18). Повышая дальше значение коэффициента диффузии ингибитора, мы можем обеспечить режим, при котором деление импульсов происходит за более короткое время (рис. 19 и 20). Соответственно, при высоких значениях коэффициента диффузии ингибитора, начиная с в среде

начинается формирование устойчивых стационарных структур. Так на рис. 21 изображена структура с так называемыми «дышащими» пятнами. И, наконец, при (рис. 22) начальное возбуждение расходится, и застывает в устойчивую стационарную структуру.

В пространственно двумерных средах, описываемых системами уравнений типа (3), при различных соотношениях диффузии ингибитора и активатора, удалось обнаружить существование как нестационарных по времени, но обладающих чертами пространственно-временной упорядоченности, так и стационарных частицеподобных структур. Результаты в известной мере аналогичны результатам, полученным в данной главе для одномерных сред. Примечательно, что переход от рассмотренных нами нестационарных структур к стационарным в случае двумерных сред происходит при близких соотношениях коэффициентов диффузии активатора и ингибитора к значениям, указанным на рис. 17-22.

Однако следует отметить, что среди двумерных решений существует класс структур, которые не имеют прямых аналогов в одномерном случае. Речь идет о структурах ламелярного типа. Формирование такого рода структур примечательно тем, что фронты возбуждения в соответствующих средах в ходе своей эволюции все время сохраняют свою целостность. На рис. 23 изображены последовательные стадии формирования структур в замкнутом ограниченном пространстве при соотношении коэффициентов диффузии Э2/Э1=3.5. Начальное возбуждение было задано в виде квадрата в центре исследуемой области. Необходимо отметить, что формирование стационарных структур находится в

сильной зависимости от начальных условий. Так при начальных условиях в виде прямоугольника в центре (рис. 24) или квадрата в углу изучаемой области (рис. 25) мы получаем существенно различающиеся конечные орнаменты.

На рис. 26 показаны некоторые фрагменты эволюции решений системы (3) при соотношении значений коэффициентов диффузии активатора и ингибитора

= 2. При таком соотношении коэффициентов диффузии стационарная структура не образуется, вместо этого в ограниченной области пространства устанавливается нестационарный режим, при котором пятна растут, сливаются, заполняют всю область пространства, и тут же гасятся в области наибольшего скопления.

Возможности управления динамикой формирования структур в системах «склонных» к формированию ламелярных структур и нестационарных структур, описанного выше типа, изучаются в заключительной части главы IV. Процессы структурообразования имеют ряд особенностей при наличии в среде локальных неоднородностей. Сравнительная картина формирующихся структур (рис. 27) в средах, содержащих и не содержащих локальную неоднородность, показывает, что, во-первых, влияние невозбудимого участка распространяется на область, заметно превышающую его собственные размеры. Во-вторых, если рассматривать топологическую структуру тех или иных кривых, то мы получаем, по крайней мере, две области, где условия замкнутости и разрыва линий существенно нарушены - области А и В (рис. 27Ь).

Проблема формирования ламелярных структур в исходно однородных возбудимых системах представляет наибольший интерес в связи со свойственной данным структурам топологической целостностью фронтов. Это дает основание полагать, что в некоторых из реальных биологических систем обработки сигналов первичные сигнал-проводящие пути формируются на определенных этапах индивидуального развития благодаря соответствующим реакционно-диффузионным механизмам. Данные, представленные в главе IV, показывают, в какой мере воздействия извне способны влиять на трансформацию соответствующих структур.

Рнс 23. Формирование устойчивых структур Рис 24. Начальные условия в виде при D2/Dl=35 Начальные условия в виде прямоугольника возбуждения в центре квадратика возбуждения в центре Остальные параметры модели в точности такие

же как в случае, изображенном на рис 23

Рис 23. Начальные условия в виде квадрата в верхнем левом углу Остальные параметры модели в точности такие же, как в случае, изображённом на рис 23

Ряс 26. Нестационарные эволюционирующие структуры при D ¿Ъ 1=2

Рис 27. Структурообразование в среде при наличии невозбудимого участка.

Глава V посвящена исследованию проблемы хиральности в динамике автоволн. Проведённый анализ показывает, что неравновесные автоволновые механизмы в принципе могут лежать в основе широко известных явлений структурной хиральности молекулярных соединений в природе. В данной работе ставилась задача соотнести два уровня: макроскопический, характерный для существования хиральных режимов в активных средах, и микроскопический уровень хиральных молекулярных соединений. Проблемы макроскопического отбора хиральных форм в активных средах представляют интерес в связи с возможностью создания асимметричных макроскопических условий, которые, в свою очередь, могли бы создать предпочтения для хирального отбора молекул на микроуровне. Большой интерес представляет задача нахождения условий, при которых в пространственно изотропных активных средах могут происходить процессы структурообразования, сопровождающиеся формированием асимметричных спиральных форм или стоячих спиралей.

В рамках исследованной базовой модели возбудимой среды продемонстрировано несколько принципиально возможных способов образования спиральных автоволновых режимов с разной хиральностью. Па рис. 28 показан случай образования правых и левых спиральных волн после кратковременного воздействия внешнего поля в виде градиента по степени возбудимости среды На рис. 29 показан случай образования спиральных волн различной хиральности после взаимодействия движущегося локального возбуждения с покоящимся.

Приведенные в главе V результаты дают веские основания полагать, что автоволновые механизмы,- в принципе, могут лежать в основе реально наблюдаемой в природе асимметрии в распространенности структур различной хиральности.

В Заключении дается общее обсуждение полученных результатов, степени их достоверности. Указываются дальнейшие пути исследования в рамках проблемы, в том числе в связи с перспективами создания неоднородных поверхностей-фильтров, способных производить селекцию асимметричных форм.

Рис. 28. Образование правых и левых спиральных воля путем временного наложения поля, создающего градиент по скорости нарастания ингибитора.

Рис 29. Образование правых и левых спиральных волн при захвате движущейся локализованной частицы покоящейся

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ.

1. Обнаружен эффект автоволнового туннелирования сквозь локальные препятствия в возбудимых средах. Установлено существование критического значения ширины симметричной невозбудимой зоны, при котором автоволна способна преодолеть препятствие и продолжить распространение. Обнаружено, что локальные асимметричные барьеры способны обеспечивать одностороннюю автоволновую проводимость в активной среде.

2. Обнаружен класс стационарных неоднородностей возбудимых сред, на которых может иметь место трансформация стационарных волн во вторичные генераторы асинхронных импульсов. Исследованы механизмы управления частотой вторичного источника автоволн и направлением генерируемых импульсов.

3. Исследованы свойства взаимодействия локализованных движущихся и покоящихся возбуждений в слабовозбудимых средах. Найдены условия, при которых при столкновении движущихся частицеподобных автоволн в активной среде могут иметь место эффекты их аннигиляции, отражения в перпендикулярном направления и рассеяния под углом. При взаимодействии движущегося локализованного возбуждения с покоящимся обнаружен эффект трансформации квазичастиц в макроскопическую спиральную волну.

4. Установлен спектр частицеподобных пространственно-временных автоволновых решений модельной системы возбудимой среды. Исследованы режимы упругого взаимодействия частицеподобных импульсов и режим «эха», т.е. отражения импульсов от непроницаемых стенок. Выявлен механизм деления частицеподобных импульсов, лежащий в основе процессов установления хаотической импульсной активности в неравновесных активных системах. Обнаружены режимы «дышащих» пятен, рассеяния частицеподобных автоволн и

их захвата препятствиями. Показана возможность управления пространственными макроскопическими структурами в активных средах, в том числе их подавлением за счёт введения локальных неоднородностей.

5. Установлено, что даже весьма кратковременные воздействия на систему, создающие градиент по степени ее возбудимости, могут трансформировать автоволновой фронт в право- или левовращающуюся спираль в зависимости от направления градиента. Показана возможность трансформации движущихся локализованных возбуждений в спиральные волны разной хиральности в результате столкновения со стационарным возмущением.

Автор выражает благодарность научным руководителям, Георгию Теодоровичу Гурия и Всеволоду Александровичу Твердислову, за проявленное внимание и благожелательность. Автор благодарит сотрудников кафедры биофизики физического факультета МГУ и сотрудников лаборатории криобиофизики Гематологического Научного Центра РАМН за плодотворные дискуссии, помощь и содействие.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Siegenbeek van Heukelom J., H.G.J. van Mil, M.S. Poptsova, R-Dounaid 1994 «What is Controlling the Cell Membrane Potential?» Modern Trends in BioThermoKinetics 3,169-173.

2. Poptsova M.S., Guria G.T. «Autowave Tunneling Through a Non-excitable Area of Active Media», Thesis on international conference Self-organization Criteria in Physical, Chemical and Biological Systems. Souzdal 1995.

3. Poptsova M.S., Guria G.T. 1997 «Autowave Tunneling Through a Non-excitable Area of Active Media», General Physiology and Biophysics 16,241-261.

4. Попцова М.С., Гурия Г.Т. 2003 «Туннелирование автоволн через невозбудимые участки активных сред». Биофизика, том 48, вып. 6,1116-1122.

Подписано в печать 2004 года. Заказ №

Формат60х90/1в. Усл. печ. л. . Тираж/Л? экз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ.

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Попцова, Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы.

I. Базовые модели активных сред.

Модель Колмогорова-Петровского-Пискунова и уравнение 11 Фишера.

§1. Бистабильные среды.

1.1. Модель Зельдовича - Франк- Каменецкого.

§2. Возбудимые среды.

2.1. Распространение импульсов по проводящим тканям. 15 Модели Ходжкин - Хаксли, Бонхофера - Ван дер Поля и Фитц

Хью - Нагумо.

2.2. Сердечная ткань как типичная возбудимая среда. Модель 20 Нобла и Панфилова - Алиева.

2.3. Фибрилляция сердца. Обзор основных гипотез.

§3. Возбудимые среды с активным восстановлением.

3.1. Модель свёртывания крови Гурия - Атауллаханова.

II. Свойства частицеподобных автоволн в возбудимых средах различных 38 типов

§4. Механизмы взаимодействия частицеподобных автоволн в возбудимых средах.

4.1. Упругое столкновение импульсов в системе реакции 38 Белоусова - Жаботинского

4.2. Упругое столкновение импульсов в системе типа 41 Банхоффера - Ван дер Поля.

4.3. Упругое столкновение импульсов в системе типа Фитц-Хью 43 - Нагумо.

4.4. Упругое столкновение импульсов в системе хищник-жертва.

§5. Локализованные возбуждения в возбудимых средах.

5.1. Экситоны Заикина.

5.2. Движущиеся пятна Михайлова.

ГЛАВА П. Распространение автоволн в локально неоднородных 54 одномерных средах. Туннельный эффект.

§ 1. Туннельный эффект в бистабильных средах.

1.1. Туннелирование автоволны через одиночный барьер.

1.2. Туннелирование автоволны через периодическую 62 последовательность барьеров.

1.3. Влияние формы барьера на распространение автоволны.

§ 2. Туннельный эффект в возбудимых средах.

2.1. Туннелирование импульса через одиночный барьер.

2.2. Влияние формы барьера на распространение импульса.

2.3. Возникновение источника периодической 73 последовательности импульсов в среде с зоной повышенной возбудимости.

ГЛАВА Ш. Распространение автоволн в неоднородных двумерных средах.

§ 1. Взаимодействие автоволнового фронта с локальным 78 невозбудимым препятствием.

§ 2. Локализованные движущиеся возбуждения.

2.1. Существование локализованных движущихся возбуждений.

2.2. Взаимодействие движущихся локализованных возмущений.

§ 3. Локализованные покоящиеся возбуждения.

3.1 Существование локализованных стационарных возбуждений.

3.2. Задача рассеяния. Трансформация локализованного возбуждения в спиральную волну.

§ 4. Распространение автоволны в случайно неоднородной активной 102 среде.

§ 5. Трансформация автоволновых структур в локально неоднородных возбудимых средах.

ГЛАВА IV. Структурообразование в неоднородных возбудимых средах.

§ 1. Пространственно-временные структуры в сильновозбудимых одномерных средах.

§ 2. Пространственные структуры в сильновозбудимых двумерных 115 средах.

§ 3. Структурообразование в средах при наличии невозбудимого участка.

ГЛАВА V. Образование левых и правых спиральных волн в неоднородных 123 активных средах.

§ 1. Проблема хиральности в динамике автоволн.

§ 2. Структурная хиральность. Хиральные соединения.

§ 3. Примеры образования правых и левых вращающихся спиральных 131 волн.

3.1. Образование правых и левых спиралей путём временного 131 внешнего воздействия на систему.

3.2. Образование правых и левых спиралей при захвате 134 движущейся локализованной частицы покоящейся.

3.3. Трансформация плоского автоволнового фронта в 135 неоднородной среде в правые и левые спирали.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Трансформация автоволн в локально неоднородных активных средах"

Актуальность темы. Начиная с основополагающей работы А.Н. Колмогорова - И.Г. Петровского - Н.С. Пискунова, опубликованной в 1937 году, проблемам распространения самоподдерживающихся волн в активных средах было посвящено множество трудов. После публикации в 1951 году уравнений Ходжкин и Хаксли, описывающих распространение потенциала по мембране аксона кальмара, появились модели целого ряда активных сред. К ним относятся модели, описывающие протекание химических колебательных реакций в гомогенных и гетерогенных системах, в том числе реакций на каталитических поверхностях, модели динамики популяций, кинетические модели процессов свёртывания крови, модели фракционирования ионов и соединений различной хиральности на поверхности океана, и ряд других моделей, описывающих неравновесные явления в физике, химии и биологии.

Особое место в современной динамике активных сред занимает электрофизиология сердечной ткани. Последние тридцать лет в этой области доминирует гипотеза, согласно которой желудочковая фибрилляция, являющаяся причиной четверти всех внезапных сердечных смертей, возникает, как правило, в результате образования в стенках желудочков незатухающего самоподдерживающегося источника спиральных волн.

Основные свойства макроскопически протяженных автоволн, наблюдаемых во всех вышеперечисленных системах, хорошо известны. Это независимость стационарной скорости распространения такого рода автоволн от способа их инициации, взаимная аннигиляция автоволн при столкновении, способность к дифракции. Работы последних лет в этой области показали возможность существования, в возбудимых системах реакционно-диффузионного типа, автоволн в виде локализованных стационарных и нестационарных импульсов. На принципиальную возможность существования локализованных в пространстве, движущихся автоволновых объектов впервые указал А.Н. Заикин в 1993 году. Возник вопрос, является ли существование пространственно локализованных автоволновых решений исключительным случаем, свойственным только модели, использованной в оригинальной работе А.Н. Заикина, или же это достаточно общее свойство реакционно-диффузионных систем?

В работах последних лет А.С. Михайлова, X. Свинни, М.А. Цыганова, О.А. Морнева, Г.Р. Иваницкого, А.И. Лобанова, Т.К. Старожиловой и соавторов было показано, что пространственно локализованные объекты способны существовать в достаточно широком классе возбудимых систем. Можно сказать, что они свойственны основным базовым моделям возбудимых сред. Были тщательно исследованы механизмы зарождения, распространения и гибели пространственно локализованных объектов в однородных активных средах.

В самое последнее время заметно вырос научный интерес к вопросам управления динамикой возбудимых сред извне. Управление автоволновой динамикой активных сред представляет особый интерес в случае биофизически значимых слабовозбудимых сред, в которых возможно существование пространственно локализованных импульсов. Особый класс внешних управляющих воздействий представляют локальные, по сути точечные, неоднородности, внесение которых в активную среду способно существенно изменить целостную картину макроскопической автоволновой динамики. В данной работе систематическим образом исследуются механизмы трансформации автоволн в локально неоднородных активных средах.

Цель работы. Основной целью данной работы является исследование нелинейных эффектов, свойственных процессам распространения пространственно локализованных автоволн в активных средах при наличии в них неоднородностей. Центральными представлялись вопросы, каковы критические параметры локально невозбудимых участков, при которых существование автоволновых процессов возможно в принципе? Каковы основные качественно различные типы трансформаций автоволновых режимов при распространении автоволн в локально неоднородных средах?

В целях изучения проблем управления макроскопической автоволновой динамикой был поставлен вопрос, возможно ли с помощью создания локальных неоднородностей в активной среде обеспечить условия для асимметричной селекции правых и левых форм, в частности право- и левовращающихся спиралей в активных средах?

Методы исследования. В работе использованы аналитические и численные математические методы. Компьютерное моделирование базовых моделей активных сред проводилось методами численного интегрирования систем дифференциальных уравнений. Программы написаны автором данной работы при помощи средства для разработки программного обеспечения Borland С++ Builder версии 6.0. Все графические пакеты отображения функций созданы автором.

Научная новизна работы. За исключением нескольких ранних работ 50-х — 60-х годов, выполненных Винером, Моу, Кринским и Заикиным, проблемы автоволновой динамики исследовались, как правило, для однородных активных сред. В связи с заметным расширением арсенала вычислительных компьютерных средств открылись новые, существенно более широкие возможности для исследования механизмов взаимодействия и трансформации автоволн. Следует надеяться, что проведенное в настоящей диссертации исследование распространения автоволн в локально неоднородных средах, хотя оно и основано, в значительной степени, на вычислительных экспериментах, представляет, тем не менее, достаточно общий научный интерес.

В частности, удалось обнаружить и исследовать своеобразный автоволновой туннельный эффект. Найдены условия трансформации автоволновых режимов в локализованные движущиеся возбуждения и спиральные волны. Обнаружены и исследованы взаимодействия частицеподобных автоволн. Для одной из основных базовых моделей возбудимой среды, учитывающей диффузию ингибитора, удалось обнаружить широкий спектр новых решений - стационарных и нестационарных структур, и построить соответствующие пространственно-временные картины. Очень важным является тот факт, что основные результаты, представленные в данной диссертации, были получены для одной из наиболее широко используемых базовых моделей возбудимой среды (модели Фитц-Хью - Нагумо). Это даёт основание утверждать, что полученные в работе выводы являются достаточно общими, применимыми к основным из известных активных сред.

Практическое значение работы. Нарушения процессов распространения автоволн в таких активных проводящих средах как сердечная, мышечная и нервная ткани могут быть губительны для организма. Углубление теоретического понимания механизмов распространения автоволн в локально неоднородных средах открывает новые перспективные пути для решения практических задач управления автоволновыми процессами в миокарде и других биологически значимых активных системах.

Структура работы. Диссертация посвящена исследованию процессов трансформации автоволн в неоднородных активных средах на примерах базовых моделей возбудимых сред. Работа состоит из пяти глав. В Главе I, посвящённой обзору литературы, рассматриваются существующие на сегодняшний день базовые модели разных типов активных сред - бистабильных, возбудимых и возбудимых с активным восстановлением, и обсуждаются их основные характеристики и свойства, а также рассматривается практическая актуальность решения соответствующих задач, как-то проблема фибрилляции или свёртывания крови. Во второй части первой главы даётся обзор публикаций последних десяти лет, в которых сообщается об открытии в разных моделях нетипичных по представлениям прошлых лет свойств автоволновых решений. К таким свойствам относится способность автоволн не аннигилировать при столкновении и возможность существования локализованных пространственных возбуждений. Обосновывается актуальность поставленных в работе проблем.

В Главе П рассмотрено распространение автоволн в одномерных локально неоднородных активных средах. Представлены результаты исследования распространения автоволн в неоднородных одномерных бистабильных и возбудимых средах. Рассмотрены среды, в которых неоднородность представлена в виде одиночного барьера, последовательности барьеров типа потенциальной решётки, а также асимметричного барьера. Найдены условия подбарьерного прохождения автоволн. Для возбудимых сред найдены условия возникновения источника периодической последовательности импульсов на неоднородном участке с повышенной возбудимостью.

В Главе Ш рассмотрено распространение автоволн в неоднородных двумерных средах. Найдены условия существования локализованных движущихся и покоящихся возбуждений. При исследовании взаимодействий локализованных возбуждений найдены режимы упругого отражения, а также режимы отражения под углом. При взаимодействии движущегося возбуждения со стационарным найдены условия трансформации локализованного возбуждения в спиральную волну. Рассмотрено распространение автоволнового фронта в среде с случайно разбросанными невозбудимыми зонами, размер которых в несколько раз меньше длины волны, и найден режим хаотического блуждания автоволнового фронта в подобным образом фрагментированной области. Также показано, что комбинированное препятствие, состоящее из невозбудимых зон и зон, позволяющих туннелирование, после прохождения через него плоского автоволнового фронта может стать источником спиральных волн.

В Главе IV исследуются механизмы двумерного структурообразования в слабовозбудимых локально неоднородных средах. Найдены режимы упругого столкновения частицеподобных импульсов, и режимы деления импульсов в рассмотренных возбудимых средах. Для двумерных активных сред показана возможность образования как стационарных, так и нестационарных динамических структур. Указаны пути дальнейшего исследования механизмов структурообразования в средах с локальными неоднородностями.

Глава V посвящена изучению возможных автоволновых механизмов в формировании режимов с различной динамической. хиральностью. В рамках исследованной базовой модели возбудимой среды продемонстрировано несколько способов трансформации плоского автоволнового фронта как в левую, так и в правую спиральную волну. Намечены дальнейшие пути исследования данной проблемы в связи с возможностью создания неоднородных поверхностей-фильтров, способных производить селекцию асимметричных форм. В свете полученных в Главе V результатов обсуждается общебиологическая значимость проблемы хиральности.

В Заключении обсуждаются полученные в работе результаты, их достоверность и возможная биофизическая значимость. Выражаются благодарности коллегам и соавторам.

В Выводах сформулированы основные выводы настоящей диссертационной работы.

В Приложении представлен анализ выбранной для изучения в данной работе модели активной среды, и показано, почему модель является базовой для изучения общих вопросов распространения и трансформации локализованных автоволн, содержащих неоднородности.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Попцова, Мария Сергеевна

Основные выводы диссертации состоят в следующем:

1. Обнаружен эффект автоволнового туннелирования сквозь локальные препятствия в возбудимых средах. Установлено существование критического значения ширины симметричной невозбудимой зоны, при котором автоволна способна преодолеть препятствие и продолжить распространение. Обнаружено, что локальные асимметричные барьеры способны обеспечивать одностороннюю автоволновую проводимость в активной среде.

2. Обнаружен класс стационарных неоднородностей возбудимых сред, на которых может иметь место трансформация стационарных волн во вторичные генераторы асинхронных импульсов. Исследованы механизмы управления частотой вторичного источника автоволн и направлением генерируемых импульсов.

3. Исследованы свойства взаимодействия локализованных движущихся и покоящихся возбуждений в слабовозбудимых средах. Найдены условия, при которых при столкновении движущихся частицеподобных автоволн в активной среде могут иметь место эффекты их аннигиляции, отражения в перпендикулярном направлении и рассеяния под углом. При взаимодействии движущегося локализованного возбуждения с покоящимся обнаружен эффект трансформации квазичастиц в макроскопическую спиральную волну.

4. Установлен спектр частицеподобных пространственно-временных автоволновых решений модельной системы возбудимой среды. Исследованы режимы упругого взаимодействия частицеподобных импульсов и режим «эха», т.е. отражения импульсов от непроницаемых стенок. Выявлен механизм деления частицеподобных импульсов, лежащий в основе процессов установления хаотической импульсной активности в неравновесных активных системах. Обнаружены режимы «дышащих» пятен, рассеяния частицеподобных автоволн и их захвата препятствиями. Показана возможность управления пространственными макроскопическими структурами в активных средах, в том числе их подавлением за счёт введения локальных неоднородностей.

5. Установлено, что даже весьма кратковременные воздействия на систему, создающие градиент по степени ее возбудимости, могут трансформировать автоволновой фронт в право- или левовращающуюся спираль в зависимости от направления градиента. Показана возможность трансформации движущихся локализованных возбуждений в спиральные волны разной хиральности в результате столкновения со стационарным возмущением.

Автор выражает благодарность научным руководителям, Георгию Теодоровичу Гурия и Всеволоду Александровичу Твердислову, за проявленное внимание и благожелательность. Автор благодарит сотрудников кафедры биофизики физического факультета МГУ и сотрудников лаборатории криобиофизики Гематологического Научного Центра РАМН за плодотворные дискуссии, помощь и содействие.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе мы показали, что свойства распространения автоволн в активных средах с локальными неоднородностями могут существенным образом отличаться от свойств распространения автоволн в однородных активных средах. Обнаруженный нами туннельный эффект для автоволн в активных средах свидетельствует о существовании критического значения локально невозбудимой зоны, при котором возможно автоволновое подбарьерное прохождение. Основным назначением автоволн в нервной, сердечной и мышечной тканях является передача импульса возбуждения, таким образом способность автоволны туннелировать через поражённые участки проводящей живой ткани представляется важным свойством автоволнового распространения импульса. Также нами было показано, что локальное асимметричное препятствие может создавать условия для односторонней проводимости импульсов, что представляет интерес в связи с организацией однонаправленных информационных потоков по нервным каналам.

Возникновение периодического источника импульсов в среде с локальной зоной повышенной возбудимости представляет собой яркий пример того, как можно существенно повлиять на развитие автоволнового режима точечным изменением свойств среды. Управление частотой возникающего источника может быть осуществлено при помощи создания локального участка пониженной возбудимости. В предельных случаях, когда зона пониженной возбудимости является непроходимой, мы можем получить источник, генерирующий импульсы только в одну сторону.

В двумерных средах наличие локальной неоднородности в среде может привести к уничтожению всего автоволнового фронта. Разрыв автоволнового фронта на препятствии в слабовозбудимых средах может стать критическим для существования автоволнового режима как такового. Оказалось, что в слабовозбудимых средах также возможно существование локализованных движущихся возбуждений, или автоволн-квазичастиц, которые получаются при прохождении плоского автоволнового фронта через щель в непроходимом барьере. Получившиеся локализованные возбуждения, или автоволны-квазичастицы, при взаимодействии друг с другом могут аннигилировать, переизлучаться в перпендикулярном направлении или расходится под углом. Кроме того, в слабовозбудимых средах могут существовать неподвижные локализованные возмущения, которые получаются при искусственном возмущении некоторого конечного участка среды. При взаимодействии движущихся и стационарных локализованных автоволн-квазичастиц был обнаружен эффект захвата движущейся автоволновой квазичастицы покоящейся с последующей трансформацией движущейся частицы в спиральную автоволну.

Явление трансформации плоского автоволнового фронта в спиральные волны было продемонстрировано на единичном препятствии, комбинирующем зоны полной непроходимости с зонами туннелирования. С другой стороны, было обнаружено, что локально непроходимые участки, размеры которых в несколько раз меньше длины волны, могут вызвать циркуляцию автоволнового возбуждения после прохождения плоского автоволнового фронта через определённым образом фрагментированную область.

При учёте диффузии ингибитора для базовой модели возбудимой среды было обнаружено разнообразие пространственно временных структур. При последовательном повышении соотношений коэффициентов диффузии активатора и ингибитора в одномерных средах были обнаружены режимы упругого столкновения импульсов, деления импульсов, режим «дышащих» пятен и стационарных структур. В двумерных средах обнаруженные пространственно-временные структуры соответствовали динамическому нестационарному режиму с делением, отражением и аннигиляцией пятен, или же формированию стационарных структур. Было показано, что стационарные структуры существенным образом зависят от начальных условий. Проблема формирования пространственно-временных структур в возбудимых средах, в которых диффузия ингибитора превышает диффузию активатора, при наличии локальных неоднородностей остаётся на сегодняшний день открытой. Были намечены пути дальнейшего исследования, и, в частности, показано, что внесение локальной неоднородности может быть критическим для формирования пространственной стационарной структуры в некоторой зоне исследуемой области. Каковы размеры критической области для динамически меняющихся структур, и насколько существенно влияние локальной неоднородности в этом случае - эти вопросы пока остаются открытыми.

Была затронута тема образования правых и левых спиральных волн в активных средах в связи с возможностью создания каталитических поверхностей-фильтров, осуществляющих отбор хиральных макроскопических структур в активных средах. Проблема хиральности в биологии вообще, и проблема образования и отбора хиральных молекулярных соединений в частности, весьма актуальна, однако в рамках настоящей работы мы не ставили целью найти связь между макроскопическим уровнем автоволновых процессов и молекулярным уровнем хиральных соединений. Было лишь продемонстрировано несколько способов образования правых и левых спиралей при помощи воздействия на систему путём кратковременного наложения внешнего поля и с помощью внесения локальной неоднородности в активную среду.

Таким образом, проведённое в данной работе исследование показывает, что в активных средах может иметь место широкий класс явлений трансформации автоволновых режимов на локальных неоднородностях. Трансформация автоволновых режимов может приводить к существенным качественным изменениям процессов распространения автоволн во всей среде. С точки зрения возможности управления автоволновыми процессами путём одиночного точечного воздействия на систему, изучение распространения автоволновых режимов в средах с локальными неоднородностями представляет огромный научный интерес. Автор надеется, что результаты, полученные в данной работе, смогут найти дальнейшее применение в электрофизиологии при изучении распространения волн возбуждения по нервной, мышечной и сердечной тканям, а также при моделировании широкого круга автоволновых процессов на разных уровнях биологической организации.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Попцова, Мария Сергеевна, Москва

1. Agladze K.1., Krinsky V.I. 1982 Multi-armed Vortices in an Active Chemical Medium. Nature 296, N. 5856,424-426.

2. Agladze, K. I., Keener, J. P., Muller, S. С & Panfilov, A. V. 1991 Rotating Spiral Waves Created by Geometry. Science 264,1746-1748.

3. Agladze K., Obata S., Yoshikaw^a K. 1995 Phase Shift as a Basis of Image Processing in Oscillating Chemical Medium. Physica D 84,238-245.

4. Aliev R.R., Panfilov A.V., 1996 Simple Two-variable Model of Cardiac Excitation; Chaos, Soliton iSc Fractals, Vol. 7, No. 3,293-301,.

5. Allessie, M. A. 1995 Reentrant Mechanisms Underlying Atrial Fibrillation. In Cardiac electrophysiology. From cell to bedside (ed. D. P. Zipes & J. Jalife), 2nd edn, Philadelphia, PA Saunders, 562-566.

6. Antzelevitch, C , Yan, G., Shimizu, W. & Burashnikov, A. 1999 Electrical Heterogeneity, the EGG, and Cardiac Arrhythmias. In Cardiac electrophysiology. From cell to bedside (ed. D. P. Zipes & J. Jalife), 3rd edn, Philadelphia, PA: Saunders, 222-238.

7. Baer, M. & Eiswirth, M. 1993 Turbulence due to Spiral Breakup in a Continuous Excitable Medium. Phys. Rev. E 48, R1635-R1637.

8. Barkley D. 1992 Linear Stability Analysis of Spiral Waves in Excitable Media, Phys. Rev. Lett. 68,2090-2093.

9. Berenfeld, O. & Pertsov, A. M. 1999 Dynamics of Intramural Scroll Waves in a 3-dimensional Continuous Myocardium with Rotational Anisotropy. J. Theor. >*4 Biol. 199,383-394. Л

10. Biktashev, V. N.. Holden, A. V. & Zhang, H. 1994 Tension of Organizing Filaments of Scroll Waves. Phil. Trans. R. Soc. Lond. A 347,611-630.

11. Biktasheva, I., Biktashev, V. 2003 On a Wave-particle Dualism of Spiral Waves Dynamics Phys. Rev. E 67,026221- 026240.

12. Bonhoeffer, K.F., 1948 Activation of Passive Iron as a Model for the Excitation of Nerve, y. Gen. Physiol, 41,633-651.

13. Cabo, C, Pertsov, A., Davidenko, J., Baxter, W., Gray, R. & Jalife, J. 1996 Vortex Shedding as a Precursor of Turbulent Electrical Activity in Cardiac Muscle. Biophys. J. 70,1105-1 111.

14. Chudin, E., Goldhaber, J., Garfinkel, A., Weiss, J. & Kogan, B. 1999 Intracellular CsL^* Dynamics and the Stability of Ventricular Tachycardia. Biophys. J. 77, 2930-2941.

15. Courtemanche, M. & Winfree, A. T. 1991 Re-entrant Rotating Waves in a Beeler-Reuter based Model of Two-dimensional Cardiac Activity. Int. J. Bifurcation Chaos 1,431-444.

16. Fenton, F. & Karma, A. 1998 Vortex Dynamics in Three-dimensional Continuous Myocardium with Fiber Rotation: Filament Instability and Fibrillation. Chaos 8, 20-47.

17. Fenton, F., Evans, S. & Hastings, H. 1999 Memory in an Excitable Medium: a Mechanism for Spiral Wave Breakup in the Lx)w-excitability Limit. Phys. Rev. 1.ett. 83,3964-3967.

18. Fisher R. A. 1930 The Genetical Theory of Natural Selection, Oxford University Press.

19. Fisher R.A. 1937 The Wave of Advantageous Genes. Anru Eugenics 7,355-369.

20. FitzHugh R. 1961 Impulses and Physiological States in Theoretical Model of Nerve Membrane. Biophys. J. 1, No 3,445-446.

21. Gerhard, M., Schuster, H. & Tyson, J. J. 1990 A Cellular Automaton Model of Excitable Media Including Curvature and Dispersion. Science 247,1563-1566.

22. GuriaG.T., LivshitsM.A. 1983 Topology of Two-Dimentional Autowaves. Physics Letters v. 97A,N.5,175-177.

23. Guria G.T., Ataullakhanov F.I., Sarbash V.I., Volkova R.I. 1994 Non-Turing's Principles of Pattern Formation. In: International Workshop on Dynamism and Regulation in Non-linear Chemical Systems. Tsukuba, March 22-25,75-76.

24. Hagberg A. 1994 Fronts and Patterns in Reaction-Diffusion Equations. Ph. D. Dissertation, University of Arizona.

25. Hodgkin A. L., Huxley A. F. 1952 A Quantitative Description of Membrane Current and its Application to Conduction and Excitation in Nerve. J. Physiol. 117,500-544.

26. Hunter, P. J., Smail, B. R , Nielson, P. M. F. & LeGrice, I. J. 1997 A Mathematical Model of Cardiac Anatomy. In Computational biology of the heart —< (ed. A. V. Panfilov & A. V. Holden). Wiley, 171-215. Л м Media. Phys. Rev. Lett. 66,671-674.

27. Jais, P., Haissaguerre, M., Shah, D. C, Chouairi, S., Gencel, L., Hocini, M. & Clementy, J. 1997 A Focal Source of Atrial Fibrillation Treated by Discrete Radiofrequency Ablation. Circulation 95,572-576.

28. Jalife, J., Berenfeld, O., Skanes, A. & Mandapati, R. 1998 Mechanisms of Atrial Fibrillation: Mother Rotors or Multiple Daughter Wavelets, or both? J. Cardiovasc. Electrophysiol. 9, SI-SI 2.

29. Janse, M. J. 1998 Vulnerability to Ventricular Fibrillation. Chaos 8. 149-156.

30. Karma, A. 1993 Spiral Breakup in Model Equations of Action Potential Propagation in Cardiac Tissue. Phys. Rev. Lett. 71,1103-1106.

31. Karma, A. 1994 Electrical Alternans and Spiral Wave Breakup in Cardiac Tissue. CAao5 4,461-472.

32. Kastanek P., Marek M., Muller S. 1994 Ring-shaped Waves of Inhibition in the Belousov-Zhabotinsky Reaction. J. Phys. Chem. 98,7452-7455.

33. Krischer K., Mikhailov A. 1994 Bifurcation to Travelling Spots in Reaction- Diffusion Systems, Phys. Rev. Letters, vol. 73, № 23,3165-3169. ^ 39. Kuramoto, K. & Koga, S. 1981 Turbulized Rotating Chemical Waves. Prog. ГЛеог.РАул 66,1081-1085. Л

34. Leontovich М. A., Mandel'shtam L. I. 1928 To the Theory of SchrOdinger Equation. 2s. Phys. 47,131-135.

35. Lienard A. 1928 Etude des oscillations entretenues. Rev. Gen. Elec, 23, 901- 912,946-954.

36. Mikhailov A.S. 1990. Foundations of Synergetics. Springer, Berlin-Heidelberg.

37. Mines G. R. 1913. On Dynamics Equilibrium in the Heart. J. Physiol, bond. 46, 349-382.

38. Minorsky N. 1947. Introduction to Non-Linear Mechanics, Arm Arbor, Michigan, J.W. Edwards. 235

39. Mironov S., Vinson M., Mulvey S. & Pertsov A. M. 1996 Three-dimensional Rotating Chemical Waves in an Inhomogeneous BZ Reaction. J. Phys. Chem. 100,1975-1983.

40. McKean H. P. Jr. 1970 Nagumo's Equation. Adv. in Math. 4,209-223.

41. Miura R. M. 1982 Accurate Computation of the Stable Solitary Wave for the FitzHugh - Nagumo Equations. / . Math. Biol. 13,247-269.

42. Мое G. K. & Abildskov J. A. 1959 Atrial Fibrillation as a Self-sustained Arrhythmia Independent of Focal Discharge. Am. Heart J. 58, 59-70.

43. Мое, G. 1С, Rheinbolt, W. С & Abildskov, J. A. 1964 A Computer Model of Atrial Fibrillation. Am. Heart J. 67,200-220.

44. Muller S. C, Plesser T. 1992 Spatio-Temporal Organization in Non-equilibrium -•чЛ^ Systems. Contributions to the Dortmunder Dynamische Worche, June 1992. Dortmund, Projekt-Verlag. ^ м