Модель статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли и её применение для моделирования активности первичной зрительной коры

Чижов, Антон Вадимович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Модель статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли и её применение для моделирования активности первичной зрительной коры
ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Модель статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли и её применение для моделирования активности первичной зрительной коры"

На правах рукописи

ЧИЖОВ Антон Вадимович

Модель статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли и её применение для моделирования активности первичной зрительной коры

Специальность 03.01.02 - «Биофизика»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

25 ФЬВ ¿015

Пущино - 2015

005559579

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Физико-техническом институте им. А.Ф. Иоффе Российской академии наук.

Научный консультант: Покровский Андрей Николаевич,

доктор физико-математических наук

Официальные оппоненты: Дунин-Барковский Виталий Львович,

доктор физико-математических наук, заведующий отделом нейроинформатики Центра оптико-нейронных технологий НИИСИ РАН, Москва

Казанцев Виктор Борисович,

доктор физико-математических наук,

директор НИИ "Институт живых систем" ННГУ им.

Н.И. Лобачевского

Яхно Владимир Григорьевич,

доктор физико-математических наук, заведующий лабораторией автоволновых процессов ИПФ РАН, Нижний Новгород

Ведущая организация: ФГАОУ ВПО «Московский физико-технический

институт (государственный университет)», Москва

Защита состоится « 27 » апреля 2015 г. в 15 часов 30 минут на заседании совета Д 002.093.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук по адресу: ул. Институтская, 3, г. Пущино, 142290, Московская область.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке ПНЦ РАН по адресу: ул. Институтская, 3, г. Пущино, 142290, Московская область, и на сайте ИТЭБ РАН: http://web.iteb.psn.ru.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат физ.-мат. наук

/качГ

) Ланина Н.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации.

Основная доля знаний современной нейрофизиологии получена экспериментальными методами. Однако, для изучения принципов обработки информации мозгом, наряду с морфологическими, электрофизиологическими и поведенческими экспериментами, проводимыми на животных, и психофизиологическими исследованиями, проводимыми на человеке, всё шире используется математическое моделирование. С помощью моделирования удаётся согласовывать результаты, полученные посредством различных экспериментальных методик, и намечать пути дальнейшего развития исследований. Моделирование систематизирует экспериментальные знания и предлагает новые протоколы измерений. В настоящее время развиты модели разных уровней детализации, включая биофизически подробные модели ионных каналов, отдельных нейронов на основе уравнений типа Ходжкина-Хаксли, а также упрощённые крупномасштабные модели нейронных популяций и участков мозга. Модели последнего типа служат для воспроизведения сложных системных эффектов физиологической активности нейросети, причем они обладают ограниченным числом параметров и, тем самым, допускают их качественный математический анализ. Простота таких моделей достигается в ущерб строгости вывода, они выводятся либо феноменологически, либо строго из уравнений единичных нейронов, но в условиях чрезмерных упрощающих предположений. Эти ограничения приводят к невозможности количественного согласования моделей с экспериментами, тогда как новейшие методики внутриклеточных измерений, оптического имиджинга и фармакологических воздействий на нервную ткань уже могут предоставить достаточный набор данных для детального согласования с ними моделей. Поэтому актуальным является развитие теории перехода от биофизически подробных моделей одиночных нейронов к моделям нейронных популяций и крупномасштабных моделей однородной корковой нервной ткани. Именно такие модели допускают наиболее комплексное согласование с экспериментами. В то же время, для таких подробных моделей необходима их последовательная редукция к простым моделям, пригодным для анализа функциональных механизмов. В применении к анализу активности какой-либо из структур мозга, иерархия переходных моделей, с одной стороны, делает упрощенные модели более обоснованными и придаёт им трактовку в терминах внутриклеточных характеристик, а, с другой стороны, дает возможность использовать результаты анализа простых моделей для изучения сложных.

В качестве моделируемой структуры мозга целесообразно выбрать зрительную систему, поскольку значительная доля знаний об устройстве мозга получена при исследовании именно этой структуры. Таким образом, построение математических моделей зрительной системы и, в частности, первичной зрительной коры следует признать актуальной задачей.

Цели и задачи.

Основной целью настоящей работы является формулировка математической модели биоэлектрической активности участка корковой нервной ткани с биофизически подробным описанием основных типов ионных каналов в терминах проводимостей, на примере активности участка первичной зрительной коры. Для формулировки такой модели требуется развитие моделей единичного нейрона, единичной нейронной популяции и взаимодействующих нейронных популяций, где под популяцией понимается статистический ансамбль нейронов, получающих общий входной сигнал и индивидуальный для каждого нейрона шум. В рамках работы сформулированы следующие задачи:

1. На уровне модели единичного нейрона (МЕН). Построение биофизически-подробной модели ансамбля нейронов предъявляет особые требования к модели единичного нейрона, а именно, необходимо было:

• Предложить высокоточную пороговую редукцию модели одного нейрона типа Ходжкина-Хаксли с набором быстрых и медленных ионных каналов.

• Составить минимальную модель пространственно-распределенного нейрона, согласующую измерения постсинаптических токов и потенциалов.

• Предложить минимальную модификацию биофизической модели нейрона, которая бы совокупно согласовывала экспериментальные данные о форме спайков, динамике спайковых порогов и характере зависимости частоты спайков от управляющих сигналов, тока и проводимости.

2. На уровне модели единичной популяции (МЕП). Формальное применение методов статистической физики для перехода от биофизически подробных моделей одиночных нейронов к моделям крупномасштабных нейронных популяций наталкивается на проблему большой размерности. Поэтому основная задача теории нейронных ансамблей состоит в построении эффективной редукции биофизически подробной модели единичной популяции. Для этого необходимо было:

• Предложить наиболее информативную параметризацию биофизически подробной модели единичного нейрона как основу для описания статистического ансамбля нейронов в терминах одномерной функции распределения.

• Получить аппроксимационную формулу для функции риска -вероятности генерации спайка нейроном путём решения задачи о достижении порога для порогового нейрона-интегратора с белым гауссовым шумом при произвольных условиях стимуляции.

• Обобщить решение задачи о достижении порога для случая цветного гауссова шума.

• Разработать численный метод интегрирования уравнений в частных производных, составляющих модель единичной популяции.

• На основе МЕП, построить ее редукцию к модели частотного типа. Обобщить построенную редукцию на случай адаптивных нейронов.

3. На уровне модели взаимодействующих популяций (МВП). На основе МЕП построить МВП корковой нервной ткани. Для этого необходимо было решить ряд подзадач:

• Выделить наиболее значимые физические процессы, происходящие в корковой нервной ткани при её стимуляции внеклеточным электродом и фармакологически ш-укго.

• Подобрать экспериментальные данные, характеризующие каждый из происходящих в коре значимых процессов, т.е. полученные в условиях, когда один из процессов оказывается доминирующим; построить математическую аппроксимацию этих процессов, в том числе, составить аппроксимационные уравнения кинетики проводимости синаптических каналов под воздействием нестационарной пресинаптической импульсации.

• Построить численный метод интегрирования уравнения в частных производных для описания пространственного распространения импульсации по корковой нервной ткани.

• С помощью МВП смоделировать наиболее часто наблюдаемые режимы активности корковой нервной ткани, вызванные ответы и установившиеся осцилляции.

4. На уровне модели зрительной коры (МЗК):

• С помощью МВП построить модель участка первичной зрительной коры как континуума ориентационных колонок, распределенных в двумерном пространстве коры. Математически описать и сравнить с экспериментом наиболее значимые физические процессы, происходящие в первичной зрительной коре при её стимуляции электрически и фармакологически ¡п-у^о, а также зрительным стимулом т-У1УО.

• Построить редукцию МЗК к канонической модели ориентационной колонки в виде кольца частотных моделей популяций.

Научная новизна работы.

1. Модель единичной популяции нейронов. Предложена новая редукция описания статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли, различающихся

входным «белым» или «цветным» гауссовым шумом, к системе одномерных уравнений переноса в пространстве фазы одного нейрона. Для этого:

a. впервые предложено описывать эволюцию плотности распределения и осредненных переменных состояния нейронов в одномерном пространстве фазы спайковой активности одного нейрона - времени от предыдущего спайка.

b. предложена новая редукция уравнений нейрона с быстрыми и медленными потенциал-зависимыми ионными каналами в аппроксимациях Ходжкина-Хаксли к пороговой модели; эта редукция обладает высокой точностью воспроизведения спайковых последовательностей и эволюции потенциала между спайками.

c. впервые выведено аналитическое приближение для функции риска -функции зависимости вероятности генерации импульса-спайка стохастическим нейроном от значений осредненного мембранного потенциала, его временной производной и мембранной проводимости. Для этого впервые решена задача о достижении порога для порогового нейрона-интегратора с утечкой, подверженного действию шума и постоянного стимулирующего тока. Получены решения соответствующего уравнения Фоккера-Планка: аналитическое для белого гауссова шума и численное для цветного.

2. Модель взаимодействующих популяций. На основе МЕП впервые сформулирована континуальная математическая модель участка корковой нервной ткани как пространственно-распределенных синаптически связанных нейронных популяций в терминах мембранных потенциалов и проводимостей ионных каналов.

3. Модель зрительной коры. Впервые построена модель первичной зрительной коры, воспроизводящая данные экспериментов, проводимых на переживающих срезах и in vivo методом патч-кламп и с помощью оптической визуализации.

4. Иерархия моделей зрительной коры. Впервые построена иерархия моделей функциональной единицы зрительной коры - ориентационной гиперколонки, причем для связи параметров разноуровневых моделей выведены проекционные соотношения.

5. Двух-компартментная модель нейрона. Впервые построена двух-компартментная (сомато-дендритная) модель пассивного нейрона, управляемого синаптическими токами и проводимостями, измеряемыми на соме, которая является минимальной моделью, согласующей измерения методом патч-кламп в конфигурации «целая клетка» в двух режимах фиксации тока и потенциала.

6. Марковская модель натриевых каналов с динамическим порогом. Предложена минимальная модификация марковской модели натриевых каналов, которая в составе биофизической модели нейрона совокупно согласовывает экспериментальные данные о форме спайков, динамике спайковых порогов и уменьшении наклона частотно-токовой характеристики при увеличении мембранной проводимости.

7. Частотная модель. Предложена новая модификация частотной модели одиночной нейронной популяции, приближенно учитывающая режимы всплесков синхронного возбуждения нейронов популяции.

8. Численная схема. На основе известной схемы Годунова-Родионова для уравнения переноса составлена численная схема интегрирования гиперболического уравнения в частных производных второго порядка, описывающего распространение импульсации вдоль однородной изотропной корковой нервной ткани за счет локальных аксональных связей.

9. Метод оценки синоптических проводимостей. Для будущих экспериментальных измерений in vivo и согласований их с моделью корковой нервной ткани, разработан и экспериментально апробирован новый метод оценки одновременно двух, возбуждающей и тормозной, синаптических проводимостей с помощью единственной патч-кламп регистрации без повторений с временным разрешением 5 мс.

Научная и практическая значимость работы.

Данная работа посвящена анализу физических и информационных процессов в нервной системе и носит характер фундаментального исследования. Разработанные модели могут использоваться в качестве инструмента для исследований в области теоретической нейрофизиологии. Кроме того, основные принципы функционирования нейросети корковых структур мозга, известные по нейрофизиологическим экспериментам и математически сформулированные в настоящей работе, могут быть заимствованы для построения систем искусственного интеллекта, в частности, систем компьютерного зрения и нейропротезирования. Использование континуальных популяционных моделей для систем искусственного интеллекта может стать принципиально новым подходом.

Методология н методы исследования.

Работа выполнена в рамках классической естественнонаучной методологии исследований: она состоит из теоретического исследования (анализ, синтез, обобщение, моделирование) на основе результатов эмпирического исследования (эксперимент). Разработанные математические модели лежат в русле и сформулированы в терминах вычислительной нейронауки, заимствующей методы электродинамики, физической химии, статистической физики и математики.

Основные положения (результаты), выносимые на защиту.

1. Разработана модель единичного нейрона (МЕН) в виде пороговой редукции, которая с высокой точностью (около 10%) воспроизводит спайковые последовательности и профиль мембранного потенциала на межспайковых интервалах в широком диапазоне входных сигналов.

2. Разработана МЕН с марковской аппроксимацией натриевых каналов с динамическим, инактивационно-зависимым порогом активации, которая совокупно воспроизводит эффект быстрой инициации спайков, динамику спайковых порогов и действие шунтирующей проводимости на частотно-токовую зависимость.

3. Разработана модель единичной популяции (МЕП), которая с высокой точностью (около 10%) воспроизводит динамику частоты спайков статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли с произвольным общим входным сигналом и аддитивным белым или цветным гауссовым шумом. МЕП полезна и вычислительно эффективна для анализа спайковой активности одного нейрона и моделирования активности взаимодействующих нейронных популяций.

4. Разработана модель взаимодействующих популяций (МВП), которая отражает основные физические процессы, проявляющиеся в работе корковой нервной ткани при внутриклеточной регистрации ответов отдельных нейронов на стимул. Такая модель содержит минимальный набор элементов, необходимых для учёта только тех характеристик нервной ткани, которые существенны для воспроизведения осредненных по множеству повторений внутриклеточно зарегистрированных ответов на электрическую или естественную стимуляцию.

5. Разработана модель зрительной коры (МЗК), которая отражает основные процессы обработки ориентационных признаков зрительного стимула первичной зрительной корой. С другой стороны, МЗК обладает минимальным набором параметров, необходимым для описания данных процессов.

6. Построена иерархия моделей ориентационной гиперколонки. Разноуровневые модели ориентационной гиперколонки согласованы между собой посредством проекционных соотношений для их коэффициентов. Согласование выявляет роль допущений, лежащих в основе моделей.

7. Разработан метод оценки синоптических проводимостей, который применим для экспериментальных регистрации нестационарной спонтанной активности in vitro и in vivo. Возбуждающая и тормозная синаптические проводимости оцениваются с временным разрешением 5 мс по единственной внутриклеточной записи патч-кламп электродом.

Апробация работы.

Результаты, полученные в диссертации, представлялись в виде докладов на 40 конференциях (из них 2 приглашенных доклада), в виде лекций на 7 школах для молодых ученых, а также на семинарах.

Публикации и вклад автора.

Результаты диссертации опубликованы: в 19 рецензируемых журнальных статьях из списка ВАК (из них 9 в иностранных журналах), в 1 статье в электронном журнале, в 1 главе в учебном пособии, в 1 опубликованной в виде книги кандидатской диссертации, защищенной под руководством автора настоящей диссертации, в 1 статье в сборнике трудов института, в 24 статьях в сборниках трудов конференций и в 24 кратких тезисах в сборниках трудов конференций. 13 из 19 журнальных статей написаны совместно с другими авторами. Во всех совместных работах кроме (Rodrigues et al. 2010) и (Турбин, Чижов 2003-2005, 2011) основные идеи принадлежат автору. Под руководством автора защищены 2 кандидатские диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из 6 глав, заключения, выводов и приложений. Общий объем диссертации - 424 страницы. Диссертация содержит 4 таблицы, 129 рисунков и список литературы из 216 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Данные современных нейрофизиологических измерений in vivo свидетельствуют о том, что близко расположенные, однотипные нейроны неокортекса обладают схожими рецептивными полями и сходным характером ответов на стимул. В частности, это следует из сопоставления одновременных внутриклеточных патч-кламп записей разных нейронов как между собой [Desbordes et al. // PLOS Biol. 2008; Froudarakis et al. // Nat.Neurosc. 2014], так и с оптическими регистрациями распределенной по коре коллективной нейронной активности [Ferezou et al. // Neuron 2006]. Этот факт указывает на доминирующую в большинстве случаев роль нейронных популяций (или нейронных ансамблей или пулов), где под популяцией следует понимать множество однотипных близкорасположенных нейронов. В большинстве случаев активности коры, отдельные нейроны работают в составе нейронных популяций, а их активность в большой мере определяется активностью не отдельных пресинаптических нейронов, а нейронных популяций. С точки зрения информационной значимости, популяционная активность сильно коррелирует с функциональными характеристиками стимула и/или реакциями организма [Wang et al. // Neuron 2007; Aksay et al. // J.Neurophysiol. 2000; Bruno and Sakmann // Science 2006]. Эти факты составляют основу концепции популяционного кодирования

информации и ставят задачу формулировки эффективной математической модели активности корковых нейронных популяций. К такой же задаче приводит необходимость согласования между собой и с наблюдениями in vivo данных редуцированных экспериментальных моделей, таких как вне- и внутриклеточные электродные и оптические регистрации в переживающих срезах, а также морфологических данных. Такая задача ранее комплексно не решалась, а наиболее успешные, но полярные подходы сводились либо к прямому моделированию многомасштабной сети большого числа реалистичных нейронов [Izhikevich and Edelman // PNAS 2008], либо к популяционным моделям с загрублённым описанием [Robinson et al. // Phys. Rev. E 1997; Mazzoni et al. // PLOS CB 2008]. В первом случае излишние детальность и многочисленность параметров нейросетей не позволяют настроить модель, поскольку отдельные реализации зашумлённых ответов нейронов требуют статистической обработки для сравнения с экспериментами, а избыточность параметров исключает единственность решения обратной задачи настройки модели. Во втором случае ответы моделей сравнивают с экспериментальными регистрациями внеклеточных сигналов, но они оказываются несравнимыми с внутриклеточными записями. Основная проблема построения популяционной модели, обладающей достаточной биофизической подробностью, состояла в отсутствии эффективной модели одиночной популяции нейронов (статистического ансамбля). Из-за её отсутствия использовались либо модели частотного типа [Wilson and Cowan И Biophys. J. 1972], основанные на предположении о равновесности распределения нейронов по состояниям внутри статистического ансамбля и сводящиеся к обыкновенным дифференциальным уравнениям, либо модели с подробным вероятностным описанием распределения нейронов по состояниям, но допускающие описание только примитивных нейронов типа пороговых интеграторов (Leaky Integrate-and-Fire, LIF) и сводящиеся либо к интегральным уравнениям, либо к уравнению Фоккера-Планка [Gerstner and Kistler, 2002; Дунин-Барковский 1971; Покровский // Биофизика 1973; Eggert and Hemmen // Neural Comput. 2001]. Таким образом, обзор известных из литературы моделей (Глава 1), свидетельствует об отсутствии согласованного вывода моделей нейронных популяций из моделей единичных нейронов, сложность которых существенно выше сложности LIF-нейронов. Поэтому, ключевая задача, которую предстояло решить в диссертации, состоит в построении вычислительно эффективной модели статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли, которая могла бы быть использована в качестве базового элемента модели коры как сети или континуума взаимодействующих нейронных популяций.

В процессе решения этой задачи были сформулированы второстепенные задачи построения совместимых с моделью популяции моделей отдельных нейронов и пространственно распределенного синаптического взаимодействия нейронных популяций, причём таких моделей, которые бы обладали минимальным но

достаточным набором параметров. Набор методик, разработанных автором для моделирования биоэлектрической активности корковой нервной ткани, включает в себя согласованные между собой математические модели нейронов и нейронных популяций, численные методы решения уравнений этих моделей и компьютерные программы, реализующие предложенные модели и обеспечивающие интерфейс исследователя с моделью. В диссертации изложение материала следует уровням организации моделируемых биосистем. Глава 2 посвящена моделям единичного нейрона, глава 3 - моделям единичного статистического ансамбля, глава 4 - модели связанных нейронных популяций, глава 5 - численным методам и программной реализации. Основным приложением разработанного инструмента моделирования стало изучение механизмов работы первичной зрительной коры, которому посвящена глава 6. В автореферате изложение начнём с освещения центральной темы.

Модель статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли

Формально, популяцию нейронов можно рассматривать как бесконечное множество одинаковых частиц, получающих общий входной сигнал и индивидуальный шум. Тогда система стохастических обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих отдельный нейрон, может рассматриваться как уравнение Ланжевена для одной частицы, находящейся под действием детерминированной и случайной сил [Тиск\уе11 1989, Климонтович 1995]. Поведение ансамбля описывается бесконечным множеством реализаций решений уравнения Ланжевена. Эквивалентным является описание с помощью уравнения Фоккера-Планка эволюции плотности распределения частиц-нейронов в фазовом пространстве переменных состояния одного нейрона. Однако, принципиальной проблемой применения формальной теории для построения модели ансамбля реалистичных, биофизически подробных модельных нейронов является многомерность [Отш1а§ е1 а1. // ХСотр.Ыеигозс. 2000] (см. п. 1.2.11 диссертации). Поскольку один нейрон имеет несколько переменных состояния (для классической системы уравнений Ходжкина-Хаксли их 4 - мембранный потенциал V и переменные активации и инактивации каналов т, п, И), то уравнение Фоккера-Планка оказывается уравнением в частных производных с несколькими независимыми переменными. Использование такого уравнения бесперспективно, особенно учитывая тот факт, что при построении модели корковой нервной ткани к независимым переменным неизбежно добавляются пространственные координаты. С другой стороны, редукция уравнения Фоккера-Планка до уравнения с единственной (кроме времени) независимой переменной V невозможна, поскольку немонотонное поведение V между спайками свидетельствует о том, что потенциал не может однозначно кодировать состояние нейрона.

Решение задачи об эффективной модели ансамбля реалистичных нейронов получено автором в рамках описания эволюции плотности распределения нейронов по единственной переменной фазы - времени от спайка I*, ранее использовавшейся в

моделях нейронных популяций [Дунин-Барковский 1971; Gerstner and van Hemmen 11 Network 1992; Gerstner and Kistler 2002]. Такое описание приводит к эффективной модели CBRD (conductance-based refractory density) (п. 3.2) при реализации трёх ключевых идей:

1) описания нейронной плотности р в пространстве t уравнением переноса -уравнением для рефрактерной плотности;

2) новой редукции модели типа Ходжкина-Хаксли до пороговой и параметризации уравнений этой модели параметром t' (Рис. 3)

3) применения функции риска генерации спайка нейроном, универсальной для любой модели нейрона и выведенной с помощью уравнения Фоккера-Планка для флуктуации мембранного потенциала под действием шума при произвольной эволюции математического ожидания мембранного потенциала U.

Рис. 1. Фазовое пространство /* - времени от предыдущего спайка. Нейроны популяции распределены с плотностью р, их состояние характеризуется осредненным по реализациям шума потенциалом и. Поток нейронов в состояние спайка (г*=0) определяется функцией риска Н.

Методика реализации этих идей такова:

1) Строится пороговая модель, которая необходима для того, чтобы представить состояния нейронов в точке пространства I* состоянием одного «среднего» нейрона. Это возможно, поскольку распределение значений подпороговых переменных состояния нейронов с одинаковым значением /* хорошо аппроксимируется нормальным распределением (но это не так для распределения значений переменных состояния в полной модели перед спайком). Редукция хорошо апробированной биофизически подробной модели адаптивного нейрона производится путём замены натриевых токов динамическим порогом (п.2.2). Это приводит к искомой пороговой модели, требующей минимальных изменений исходной модели, не содержащей подгоночных коэффициентов и сохраняющей большую точность воспроизведения подпорогового потенциала и моментов генерации спайков (Рис. 2).

> Е

-80 0

■40

-80,

500 рА

— full model

— threshold model

1000 рА

Рис. 2. Пороговая модель нейрона воспроизводит моменты генерации спайков и потенциал на межспайковых интервалах.

100 200

300 ms

400 500 600

2) Уравнение переноса для р (см. вкладку ниже) получается согласно гидродинамической аналогии из уравнения неразрывности при переходе от лагранжевого описания движения частиц-нейронов в неподвижном пространстве t* (Рис.1) к эйлеровому описанию потоков частиц в этом пространстве. Источниковый член -рН в этом уравнении отражает поток нейронов, переходящих в состояние спайка (Рис.1), пропорциональный плотности нейронов р и риску (вероятности) генерации спайка одним нейроном Н. Аналогично производится параметризация параметром /* уравнений для средних по реализациям шума: мембранного потенциала U(t,t*) и переменных активации и инактивации (m(t,t*) и h(t,t*)) всех учитываемых в пороговой модели ионных каналов (т.е. всех, кроме натриевого). Путём замены в исходных уравнениях модели одного нейрона полной временной производной на сумму частных производных по t и /*, получаются, также как и для р, одномерные уравнения переноса.

dt dt

JdU dU*) . . , , ,

i"öT + ~df ) = L ~ m ~ M ~ " ~ A"P + sy

l„=gmp h"(U(t)-V) for lmJAJMJ„JMlP dh_ oh _hJU)-h 8t + dt' ~

cm dm _ma.(U)-m

тя(У) , dt dt rh(U) v(t) 5 p(tfl) = £p H dt' - firing rate H(U) = l/r„ (A(U) + B(U,dU/dt)) - Hazard function

A{U,k) = X.(F)(l - (1 -k = тт/ттйе

dT 2 ехр(-Г)

T =

\\ + kg„{U-U)

dt 1 + erf(T) ' ' 4 2 AJU) = exp(6.1 • 10"3 -1.12 T -0.257 T2 - 0.072 7° - 0.0117 T')

Уравнения CBRD-модели

единичной популяции

представляют собой уравнения переноса в пространстве фазы t* для нейронной плотности р, потенциала U и воротных переменных ионных каналов muh. Эти уравнения заданы исходной моделью типа Ходжкина-Хаксли одиночного нейрона, а также амплитудой а и временем корреляции г„оме цветного шума-тока.

3) Риск генерации спайка нейроном Я, т.е. вероятность достижения порогового уровня потенциала при известном математическом ожидании мембранного потенциала U и значений других переменных состояния при заданном параметре t* оценивается с помощью решения задачи о достижении барьера, описываемой уравнением Фоккера-Планка для флуктуаций мембранного потенциала нейрона-интегратора V, линеаризованного около U. Для задачи с белым гауссовым шумом найдены аналитические решения в двух частных случаях: внезапного сильного возбуждения (dU/dt->co) и постоянной стимуляции (U = const). Для случая внезапного возбуждения частота перехода через порог lf определяется при «замороженном» стационарном распределении V-U. Для случая постоянного стимула эта частота следует из аналитически найденного автомодельного решения уравнения Фоккера-Планка. Показано, что в случае произвольной зависимости U(t) искомая функция риска Н с высокой точностью аппроксимируется суммой вкладов найденных частных решений (А+В). Кроме того, показано, что эта аппроксимация точна и в случае цветного гауссова шума (п. 3.3), для которого решениями частных задач являются численные решения двумерного уравнения Фоккера-Планка. В результате получена удобная аппроксимация функции риска как функция U(t), полной мембранной проводимости g,ol(t) и постоянных параметров (см. ур. выше). Эта аппроксимация универсальна, т.к. не зависит от выбора базовой модели нейрона. Высокая точность аппроксимации подтверждена сравнениями с прямыми численными решениями уравнения Фоккера-Планка в разных режимах.

После интегрирования функции Н в систему уравнений, CBRD-модель оказывается полностью заданной базовой моделью нейрона, параметрами шума и синаптического тока, и не содержит подгоночных коэффициентов. Многостороннее тестирование CBRD-модели (п. 3.5) показывает высокую точность в сравнении: с методом Монте-Карло для неадаптивных и адаптивных нейронов (Рис. 3 и 4); с численным решением модели, основанной на уравнении Фоккера-Планка для распределения нейронов-интеграторов по потенциалу (Рис. 3); с аналитическим решением для нейронов-интеграторов (Рис. 5); с решениями известного адиабатического подхода [Moreno-Bote and Parga // PRL 2004] и с экспериментальными данными (Рис. 6). Продемонстрировано количественное, но не качественное отличие действия белого и цветного шумов. Сравнение с экспериментом (Рис. 6) выявляет быстроту реакции популяции на слабое изменение стимула в режиме низкочастотной активности, а также указывает на то, что форму постстимульной гистограммы спайковых ответов определяют медленные каналы спайковой адаптации. Итоги тестирования подводят к заключению, что сформулированная популяционная модель, выведенная из модели единичного нейрона Ходжкина-Хаксли, является вычислительно эффективной и обладает высокой точностью.

4000 LIF neurons

Рис. 3. Частота спайков популяции пороговых нейронов-интеграторов с белым шумом в ответ на ступенчатый стимул. Решения получены методом Монте-Карло (4000 отдельных нейронов), частотными моделями (FR) с и без рефрактерности, а также с помощью уравнения Фоккера-Планка (K.FP) и CBRD-модели. Для сравнения, показаны решения по двум частотным моделям (FR и FR with тг).

s Full conduct ance-based ne k=4, DC urons:

jf k=4, PM

50 100 1i >0 2C

Рис. 4. Частота спайков популяции адаптивных нейронов с цветным шумом в ответ на ступенчатый стимул, вычисленная методом Монте-Карло (ОС) и с помощью популяционной СВЯО-модели (РМ).

рА

Рис. 5. Стационарная частотно-токовая зависимость для популяции LIF-нейронов с белым гауссовым шумом при двух значениях входной проводимости s. Сравнение решения CBRD-модели с аналитическими решениями с шумом (LIF+noise) и без шума (LIF, no noise).

Эксперимент

| 20 рА

5 Ит

Модель

15 г

! I

] А

300 тэ

5 о

о 300

600 900

Рис.6. Эксперимент [Тс1шта1сЬепко е1 а1. // .ШештеЫепсе, 2011] и СВЯО-модель. Популяционный ответ нейрона на многократное повторение ступенчатого стимула-тока.

тэ

СВИХ)-модель позволяет улучшить точность модели частотного типа с помощью модификации, предложенной по аналогии с СВКБ-подходом и рассматривающей популяционную активность как совокупность компонент в стационарном режиме и режиме внезапного возбуждения (п. 3.6). Существенным отличием предложенной модели от существующих является её качественно иное, более точное поведение в нестационарных режимах. Например, модель воспроизводит первичный всплеск частоты при ответе на ступенчатый стимул. Такая модель может быть использована как для неадаптивных пороговых нейронов-интеграторов, так и для адаптивных нейронов. В последнем случае проводимость медленных каналов спайковой адаптации (АНР) описывается дифференциальным уравнением, которое отражает релаксацию проводимости на межспайковых интервалах и управляется частотой спайков. Это уравнение следует из спайк-зависимой аппроксимации проводимости адаптивных каналов. Частотная (ИЯ) модель протестирована в сравнении с СВ1Ш-моделью. Таким образом, частотная модель, не требующая больших объёмов вычислений и применимая в нестационарных режимах, также оказывается выведенной из уравнения единичного нейрона.

Благодаря однородности строения, корковая нервная ткань может быть представлена как слоистый континуум популяций разнотипных нейронов, связанных между собой посредством синаптических контактов. Для такого представления необходимо аппроксимировать синаптические токи, пространственное распространение активности и входные стимулирующие сигналы. Также, как обнаруживается при сравнении экспериментальных постсинаптических токов и потенциалов, для согласования этих сигналов требуется учёт электротонических свойств дендритного дерева.

Двух-компартментная модель нейрона. Учёт электротонических эффектов обычно производится с помощью многокомпартментных моделей нейронов. Принимая также во внимание то, что большей информативностью и робастностью

Составные части модели корковой нервной ткани

обладает кинетика именно соматически, а не дистально измеренных синаптических токов, то минимальная модель нейрона должна содержать 2 компартмента и оперировать только соматическими синаптическими токами. Вывод такой двух-компартментной модели пассивного нейрона (п. 2.1) основан на линейной аппроксимации уравнений распределенной модели нейрона с цилиндрическим дендритом и сосредоточенной сомой, причём совместно для двух краевых задач, соответствующих двум режимам измерений при фиксации либо потенциала, либо тока па соме. Решение первой задачи приводит к грубой оценке синаптических токов вблизи синаптических окончаний по известным токам на соме, выражающейся в виде линейной комбинации тока и его временной производной. Несмотря на грубость оценки, её подстановка в решение второй задачи - систему обыкновенных дифференциальных уравнений второго порядка - даёт более точную аппроксимацию постсинаптического потенциала, чем однокомпартментная модель. Компенсация ошибок в этой модели происходит за счёт совместного решения первой обратной и второй прямой задач в рамках одинаковой линейной аппроксимации потенциала вдоль дендрита.

Аппроксимация синаптических токов универсальная для произвольной нестационарной активности пресинаптических популяций, основана на законе Ома и обыкновенных дифференциальных уравнениях второго порядка для проводимости каждого типа синапсов g¡, управляемой пресинаптической частотой спайков на аксонных окончаниях, активирующих синапсы данного типа, <р(1) (п. 4.1):

¡8 (О = (0(1/(0 - Уз ). +

ас ш

где потенциал реверсии, т- временная константа, заданная значениями гь т2, -максимальная синаптическая проводимость. Синаптические константы гь т2 находятся в процессе аппроксимации этими уравнениями экспериментальных моносинаптических токов - ответов нейронов на кратковременную внеклеточную стимуляцию. В простом случае рекуррентно самовозбуждающейся популяции адаптивных пирамидных нейронов, СВ11Е)-модель с АМРА-рецепторными синапсами воспроизводит режим интериктальной эпилептоформной активности нейросети. В другом простом случае популяции интернейронов с самоторможением и электрическими связями, воспроизводится простейший механизм гамма-ритма. В экспериментальных условиях образованные по такому механизму гамма-осцилляции наблюдают посредством внеклеточной регистрации активности преимущественно пирамидных нейронов, на которых отражается активность интернейронов. Более сложная модель гамма-ритма воспроизводится с участием возбуждающих и тормозных популяций.

Амплитуда шума. Шумовая составляющая синаптического входа в нейрон определяется, в основном, синаптическим шумом, а также спонтанной активностью внесинаптических каналов. В первом приближении, амплитуду шума можно считать

постоянной и характеризовать дисперсией потенциала в стационарном режиме ету =л/2ег, где <т - параметр CBRD-модели. Во втором приближении следует учесть, что амплитуда синаптического шума зависит от числа активированных синапсов, например, пропорциональна полной мембранной проводимости. Обнаружен интересный факт, что только в рамках последнего предположения стационарная частота спайков порогового нейрона-интегратора является одномерной функцией комплекса значений входных сигналов (синаптического тока и синаптической проводимости), а именно, их отношения (п. 6.3).

Уравнение пространственного распространения спайковой активности. Пространственная структура синаптических связей задаётся статистическим распределением. В коре доминируют локальные изотропные связи с экспоненциально затухающим профилем распределения (п. 4.2, п. 1.2.11). В следующем приближении, необходим учёт направленных дальних, кластерных связей (patchy connections), обычно связывающих функционально подобные нейроны. В общем случае, пресинаптическая частота на аксонных окончаниях <p(t) вычисляется как свёртка частоты спайков на сомах v(t) с профилем связей. Как показано по аналогии с работой [Jirsa, Haken // PRL 1996], в частном случае учёта только локальных связей, уравнение сводится к гиперболическому уравнению в частных производных второго порядка типа волнового с затуханием.

где у=с1<1, с - скорость распространения спайков по аксонам, ^ - характерное расстояние между пре- и постсинаптическими нейронами.

Внеклеточный стимул. Профиль пространственного распределения пресинаптической активности при стимуляции коры внеклеточным биполярным электродом получен в условиях предположений о том, что нейроны находятся в бесконечной однородной проводящей среде, в которой расположен точечный источник тока, пропорциональный стимулирующему току, а разность мембранного и порогового потенциалов распределена по гауссовому закону (п. 3.8). Внеклеточный потенциал, порождаемый этим точечным источником скачком изменяет мембранный потенциал. Доля нейронов, потенциал которых превосходит порог, удельная к длительности стимула, определяет частоту спайков пресинаптической популяции.

Таким образом, на основе CBRD-мoдeли, аппроксимаций синаптических токов, уравнения пространственного распространения спайковой активности и аппроксимации распределения активности при внеклеточной стимуляции коры сформулирована модель взаимодействующих популяций (МВП) в условиях пространственно-распределенной активности.

Численные схемы. МВП основана на гиперболических уравнениях в частных производных для независимых переменных времени, фазы /* и пространственных

координат вдоль поверхности коры: уравнениях переноса в пространстве /* и уравнении пространственного распространения спайковой активности. С учётом особенностей этих уравнений и их граничных условий, разработаны численные схемы (п. 5.1, 5.2). Для этого уравнения преобразовывались в уравнения для характеристических переменных, и к ним применялись монотонные численные схемы повышенного порядка точности типа Годунова-Родионова.

Компьютерные программы. Одним из главных прикладных продуктов диссертационной работы является компьютерная программа, реализующая популяционные модели (п. 5.3). Эта программа доступна по адресу: http://www.ioffe.ru/CompPhvsLab/MyPrograms/Brain/Brain.exe.

Программа, реализующая множество моделей единичных нейронов и методы их анализа, доступна по адресу:

http://www.ioffe.ru/CompPhysLab/MyPrograms/Hodgkin/Hodgkin.exe.

Программа, реализующая множество протоколов экспериментальной методики

динамического патч-клампа доступна по адресу:

http://www.ioffe.ru/CompPhvsLab/MvPrograms/Dynamic-Clamp/DC Project.exe.

Кульминацией работы является комплексная модель участка первичной зрительной коры (п. 6.2), которая представляет собой слоистый континуум распределенных вдоль поверхности коры популяций нейронов, взаимодействующих посредством синаптических связей (Рис.7). Модель по построению является минимальной, т.е. влияние конкретного фактора в эксперименте выражено определенным параметром модели, а удаление того или иного элемента приводит к невоспроизводимости конкретного экспериментально наблюдаемого эффекта.

Матрица связей, содержащая данные о максимальной проводимости синапсов, связывающих нейроны разных типов в разных слоях коры, реконструируется по

Модель зрительной коры и её анализ

Qampa.Th.E23- 9imida.Th.E23 ^атра.6.Е23- 9шгк1а.Е.Е23

1.Е.Е' 9лтйа.е£

Рис.7. Модель зрительной коры включает в рассмотрение два слоя коры, 2/3 и 4, два типа нейронов (возбуждающие Е и тормозные I) и синаптические контакты типа АМРА, вАВА и ЫМЭА.

литературным данным множественных парных внутриклеточных электрофизиологических регистрации в срезах коры крысы и кошки [Thomson et al. // Cereb. Cortex 2002; Thomson and Lamy // Front. Neurose. 2007; Bannister and Thomson // Cereb. Cortex 2007; Lubke and Feldmeyer // Brain Structure and Function 2007; Holmgren et al. // J. Physiol. 2003] (n. 6.1). Необходимые данные включают в себя средние величины постсинаптического потенциала, вызванного стимуляцией пресинаптического нейрона, PSPpre.posl, вероятность связи нейронов в паре ("hit rate") Рpre—post' поверхностную плотность нейронов в коре ррге, радиус круга поиска нейронов, связанных со стимулируемым нейроном, а, характерное расстояние удаленности связанных нейронов dp 0„, входную проводимость постсинаптических нейронов gL, потенциал реверсии регистрируемого синаптического тока Vs и потенциал, при котором регистрировался ответ, ■ Тогда в предположении гауссова профиля вероятности связи двух нейронов, максимальная синаптическая проводимость gs вычисляется по формуле

где ПМ)-,.^,,.,.

Сравнение оценок числа синапсов на основе электрофизиологических данных с оценками числа потенциальных связей методом виртуальных перемещений морфологически реконструированных аксонных и дендритных деревьев [Binzegger et al. // J.Neurose. 2004] показало сильное расхождение для рекуррентных возбуждающих связей. Поэтому для адекватных оценок следует использовать данные множественных парных внутриклеточных измерений, а использование в моделях данных о потенциальных связях следует признать ошибочным. Следует также отметить, что литературные электрофизиологические данные часто оказываются неполными из-за упущенных в методике эксперимента измерений параметра а. Предложенная формула указывает на факторы, которые необходимо учесть при постановке дальнейших экспериментальных исследований статистики синаптических связей.

Основной путь передачи сигнала из таламуса в кору идёт в 4-й слой и далее рекуррентно проецируется в слой 2/3, а затем в слои 5 и 6, и поскольку интересующие эффекты обработки информации корой наблюдаются в слое 2/3, то в качестве минимальной модели рассматриваются отдельно только слой 2/3 и совокупность слоёв 4, 5 и 6 (Рис. 7).

Система уравнений участка коры дополняется уравнениями для описания пространственного распространения активности с учётом кластерных связей, для имитирования электрической и зрительной стимуляции. Предполагается, что функциональная избирательность нейронов обусловлена только пространственным распределением вдоль поверхности 4-го слоя коры входного сигнала из таламуса,

имеющим структуру сопряжённых ориентационных гиперколонок, и кластерными связями (patchy connections), связывающими колонки со схожими предпочитаемыми ориентациями (Рис. 8). Частота спайков таламических коллатералей, приходящих в гиперколонку, кодирует элемент изображения, ретинотопически проецирующийся на эту гиперколонку. Эта частота пропорциональна градиенту яркости изображения и распределена по ориентационным колонкам как гармоническая функция разности предпочитаемой ориентации колонок и ориентации элемента изображения. А В

Рис. 8. А, пинвил-структура ориентационных гиперколонок. Цвет кодирует предпочитаемую

ориентацию. В, профиль кластерных связей, исходящих от нейрона, помеченного точкой. Цвет кодирует силу связей.

Верификация модели проведена с помощью набора данных экспериментов, известных по литературе, в каждом из которых лишь 2-3 параметра оказываются значимыми. При этом набор экспериментов отражает влияние всех аспектов модели, нейронных, синаптических, пространственных и т.д. Сравнивались: а) спайковая активность единичных нейронов; б) моносинаптические ответы при электрической внеклеточной стимуляции; в) электрически вызванные пространственно-временные паттерны возбуждения; г) эффекты взаимодействия волн возбуждения и торможения (Рис. 9); д) ответы на зрительную стимуляцию неподвижными и движущимися изображениями-решетками и полосами (Рис. 10). В этих ответах проявляются эффекты усиления зрительной корой сигнала об ориентации зрительного стимула, а также эффекты адаптации типа иллюзии tilt after-effect. Модель согласуется с экспериментами. Поскольку эксперименты проведены в разных условиях, то точность количественного согласования ограничена, но, с другой стороны, не было замечено существенных качественных противоречий модели с известными экспериментальными наблюдениями, что подтверждает правильность выбранного набора элементов модели и уравнений аппроксимации, а сами экспериментальные данные оказываются согласованными с помощью предложенной математической модели.

> Е

S1+S2

-40

£-50

Q) О)

В -60

о >

-70 -40

J.-50

-60

neuron preierred 0 -oriented bar

Рис.9. Неаддитивность возбуждения, вызванного стимуляцией участка коры в разных сайтах. Стимуляция одним электродом SI вызывает только ВПСП, S2 вызывает слабый тормозный компонент, а одновременная стимуляция S1+S2 приводит к ПСП с сильным торможением, отличным от суммы сигналов, вызванных S1 и S2. Согласуется с экспериментами [Tucker and Katz // J. Neurophys. 2003].

-70,

I I

neuron preferred 45°-orcenled bar

3 50 100 150 200 250 3C Time (ms)

50 J 25

0 80

40 £ 20

250 300

Рис. 10. Частота спайков (гладкая линия) и мембранный потенциал

представительного возбуждающего нейрона (флуктуирующая линия) в ответ на зрительную стимуляцию полосой, появляющейся в момент 1=0 и меняющей ориентацию на 45° в момент (=100 мс. Согласуется с экспериментами [А1Ьгес1п е1 а1. // Т ЫеигорЬув. 2002].

Наиболее сложный пример моделирования демонстрирует эффект восстановления паттернов активности малого участка зрительной коры в ответах на сложный зрительный стимул (Рис. 1 1).

Рис. 11. Паттерн активности коры (слева снизу) восстанавливается в ответ на стимул -перемежающийся градиент с отсутствующей центральной частью (слева сверху). В случае с ортогональными ориентациями изображения в центре и на периферии (справа сверху), паттерн соответствует стимулу (справа снизу). Согласуется с экспериментами [Chavane et al. // Front, in Syst. Neurose. 2001].

Иерархия моделей. Для согласования и анализа разноуровневых моделей ориентационной избирательности была построена иерархическая последовательность упрощённых моделей от континуума распределенных в двумерном пространстве коры популяций до классической частотной модели кольца в пространстве угла ориентации стимула (п. 6.3). Последовательно введены упрощающие предположения, сводящие: - двумерную модель к одномерной модели

кольца с координатой-углом предпочитаемой ориентации стимула; - адаптивные нейроны к неадаптивным; - двух-компартментные нейроны к однокомпартментным; -нейроны Ходжкина-Хаксли к пороговым нейронам-интеграторам; - CBRD-модель к уравнению Фоккера-Планка; - синапсы с реалистичной кинетикой к мгновенно открывающимся синаптическим каналам; - два типа возбуждающих и тормозных популяций к одному типу только возбуждающих популяций с учётом торможения в виде отрицательных синаптических весов; - двумерно-управляемую зависимость частоты спайков от тока и проводимости к одномерной частотно-токовой зависимости и её порогово-линейной аппроксимации. Таким образом, в последовательность моделей входят: A, 2-d CBRD-модель с 2-компартментными возбуждающими и 1-компартментными тормозными нейронами; В, CBRD-модель кольца с экспоненциально-убывающим профилем связей; С, CBRD-модель кольца с cos-профилем; D, CBRD-модель кольца с cos-профилем, без адаптации; Е, CBRD-модель кольца с cos-профилем и 2-компартментными LIF-нейронами; F, CBRD-модель кольца с cos-профилем и 1-компартментными LIF-нейронами; G, модель кольца на основе ур. Колмогорова-Фоккера-Планка (KFP); Н, частотная (FR) модель кольца с шунтированием; /, классическая FR-модель кольца [Ben-Yishai et al. // PNAS 1995; Hansel and Sompolinsky // J. Comp. Neurose. 1996]. Эти модели согласованы между собой по форме записи. Более того, вводя некоторые разумные предположения о характере частотно-токовой зависимости нейронов и геометрии синаптических связей в двумерном пространстве коры и на кольце ориентаций, для параметров выводятся проекционные соотношения, которые обеспечивают согласованность стационарных решений для простых и сложных моделей. Согласованность решений продемонстрирована на Рис. 12, из которого видно, что амплитуда и профиль частоты спайков возбуждающих нейронов схожи отдельно для моделей с учётом и без учёта адаптации (АНР-каналов). Система проекционных соотношений для параметров может использоваться для анализа полной модели по известному поведению простой, а также для настройки модели по экспериментальным данным, т.е. может служить в роли навигатора в многомерном пространстве параметров сложной модели.

Input

"A": 2-d CBRD

Рис. 12. Профили установившихся решений в 10 моделях ориентационной гиперколонки.

-60 -30 0 30 60 90

Orientation (deg)

Нестационарные решения выявляют различия в моделях и демонстрируют роль отдельных допущений, лежащих в основе каждой модели. На Рис. 13 показаны решения в координатах время-ориентация, полученные для гиперколонки, внезапно получающей ориентированный зрительный стимул (полосу), ориентация которого также внезапно меняется на 45°. Основные изменения в поведении моделей на пути их упрощения наблюдаются при исключении медленных каналов спайковой адаптации (ср. решения моделей «С» и «D» на Рис. 13), при редукции синаптической кинетики (ср. решения моделей «F» и «G») и при переходе от моделей типа CBRD и модели на основе уравнения Фоккера-Планка к частотным (ср. решения моделей «G» и «Н»), Последний факт указывает на неприменимость в нестационарных режимах классических частотных моделей и важность применения подхода на основе функции распределения нейронов по состояниям внутри популяции. Тем самым, отличия в представленных решениях выявляют роль каждого из допущений, сделанных в процессе редукции.

Иерархия моделей проясняет условия проявления эффекта внутрикорковой настройки на ориентацию и эффекта инвариантности к контрасту ориентационной настройки. Проекционные соотношения для параметров позволяют заданному набору параметров полной модели сопоставить параметры частотной модели кольца и определить характер решений, а именно, возможность проявления бугоркового аттрактора [Дунин-Барковский // Биофизика 1984] в пространстве ориентаций стимула. Так выявлена роль адаптивных каналов в подавлении эффекта инвариантности к контрасту (Рис. 14), а значит и способности коры выделять признак ориентацию стимула. Противоположную роль, усиливающую способность к выделению признаков, играют NMDA-каналы (Рис. 14). Другой важный результат состоит в том, что проекционные соотношения предлагают новую, более строгую интерпретацию коэффициентов классической частотной модели ориентационного кольца, чем их оригинальная трактовка в работе [Hansel and Sompolinsky // J. Comp. Neurose. 1996].

Л, 2-d CBRD model

D, CBRD-ring with ;'exp"-profile C\ CBRD-ring with "cos"-profile

Tim» (ms)

D, CBRD-ring, nonadapt.

Time (ms)

E, CBRD-ring, 2-comp. LIF Mlllllllllllll

Time (ms)

F, CBRD-ring, 1-comp. LIF

Time (ms)

G, KFP-ring ЕШШНШШШШИ H2

Time {ms)

//, FR-ring with shunt

Time (ms)

1. canonical FR-ring

Tim« (ms) Tim» (ms) Time (ms)

Рис. 13. Различия моделей на примере частотного ответа на зрительную стимуляцию полосой, появляющейся в момент t= 0 и меняющей ориентацию в момент /=100 мс.

No adaptation

adaptation

Feed-forward only

+ adaptation + NMDA

high contrast

...........-90 -60 -30 0 30 60 90 -90 -60 -30 0 30 60 90

Preferred Angles Preferred Angles Preferred Angles

Рис. 14. Эффект инвариантности к контрасту в CBRD-модели с архитектурой кольца

подавляется адаптивными токами, но восстанавливается за счёт усиливающего

действия потенциал-зависимой проводимости NMDA-каналов.

Таким образом, разработанные методики моделирования нейронных популяций продемонстрированы на примере моделирования нейронных популяций первичной зрительной коры и внесли вклад в понимание механизмов ориентационной избирательности.

Приложения

В процессе построения модели корковой нервной ткани возникла необходимость решения ряда сопутствующих задач, имеющих также самостоятельную ценность.

Модель внеклеточного потенциала. Для сопоставления моделируемой популяционной активности с данными экспериментальных регистрации внеклеточным электродом разработана модель внеклеточного потенциала, совместимая с моделями нейронных популяций [Чижов, Родригеш 2014] (п. 3.8). В отличие от известных простых моделей, сформулированных феноменологически, предложенная модель получена в рамках более строгого рассмотрения. Внеклеточный потенциал порождён распределенными в пространстве коры мембранными токами и зависит от пространственной распределенности дендритных деревьев. Аппроксимационная формула выводится из рассмотрения однородного слоя нейронов в однородной проводящей среде. Исходная модель описывается уравнением Пуассона для внеклеточного потенциала, порождаемого источниками-мембранными токами нейронов, и кабельным уравнением для нейрона, состоящего из цилиндрического дендрита и концентрированной сомы. Из подобия уравнения Пуассона и кабельного уравнения следует простая формула для оценки внеклеточного потенциала по известным мембранным токам на соме и дендрите. С помощью описанной выше двух-компартментной модели нейрона, эта формула может использоваться в составе популяционных моделей.

Метод оценки синоптических проводимостей «Firing-Clamp». В последние годы методика патч-кламп регистрации становится доступной и перспективной в исследованиях in vivo. В свете перспектив использования этой методики для согласования моделей связанных популяций с экспериментальными внутриклеточными регистрациями спонтанной активности in vivo, был предложен новый метод оценки активности возбуждающих и тормозных популяций, характеризуемой синаптическими проводимостями представительного нейрона, по единственной внутриклеточной записи [Chizhov et al. // Front. Cell. Neurosc. 2014] (n. 2.6). Этот метод, названный методом фиксации спайков (Firing-Clamp), применим тогда, когда невозможно применение классического метода, требующего повторений стимула. То есть, он особенно актуален для изучения спонтанной активности и механизмов взаимодействия спонтанных и вызванных сигналов. Алгоритм метода Firing-Clamp состоит в том, чтобы удержать нейрон в состоянии постоянной генерации пробных спайков. Два параметра каждого спайка (амплитуда и

подпороговый потенциал) несут информацию о двух входных сигналах (возбуждающей и тормозной проводимости), усреднённых за период между спайками. Решение обратной задачи по двум заранее затабулированным зависимостям измеряемых параметров от входных сигналов позволяет оценить эти сигналы - синаптические проводимости - для каждого пробного спайка. Этот метод верифицирован при помощи модели и в экспериментах т-у^о (Рис.15). Его временное разрешение определяется межспайковым интервалом и составляет 5мс. Ожидается, что в будущем этот метод обеспечит новый качественный уровень согласования моделей с экспериментом.

GABA

2000 4000 6000 8000 10000 ms

10000

Рис. 15. Оценка синаптических проводимостей в эксперименте по единственной записи методом Firing-Clamp. Слева - случай апплицирования гамма-амино-масляной кислоты, справа - случай апплицирования глутамата на изолированный нейрон ядра таламуса.

Oitenxa проводимости по флуктуациям потенциала. Альтернативный метод оценки синаптических проводимостей состоит в измерении амплитуды флуктуаций мембранного потенциала. Для этого на основе уравнения Фоккера-Планка было выведено уравнение для дисперсии потенциала [Чижов, Грэм 2004] (Приложение 1). Показано, что это уравнение удовлетворительно предсказывает эволюцию дисперсии шума по известным из опыта входным значениям возбуждающей и тормозной проводимостей. Для сравнения использованы in-vivo патч-кламп записи вызванных ответов нейрона зрительной коры кошки при повторяющемся зрительном стимуле.

Метод оценки синаптических токов по внеклеточным потенциалам. Этот метод потенциально может быть использован для согласования экспериментальных наблюдений с расчётами по популяционной модели при допущении технической возможности записи многоканальными глубинными электродами. Верификация этого метода, предложенного А.Н.Покровским и являющегося обобщением широко используемого метода определения распределенных источников (Current Source Density, CSD-method), проведена с помощью экспериментальных данных из литературы, а также в сравнении с независимой моделью, решающей прямую задачу расчёта внеклеточных потенциалов в корковом слое при заданных синаптических токах (Приложение 2).

Модель натриевых каналов с динамическим порогом. Современные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что нейроны проявляют такие свойства, которые неспособны проявлять известные математические модели нейронов. Обнаружено, что ни одна из девяти известных, часто используемых, разнотипных моделей не отражает в совокупности три эффекта: излом потенциала при генерации спайка, вариабельность пороговых потенциалов [Naundorf et al. // Nature 2006] и эффект уменьшения наклона частотно-токовой характеристики при увеличении мембранной проводимости [Graham and Schramm 2009]. Показано, что если в марковской модели натриевых каналов порог активации задать динамическим, зависящим от состоянии медленной инактивации, то модельный нейрон будет воспроизводить интересующие три вышеперечисленных эффекта спайковой генерации [Chizhov et al. // J. Comp. Neurose. 2014] (п. 2.5). Тем самым, предложенная модель устраняет разногласие модельных и экспериментальных наблюдений и указывает на ключевой механизм эффектов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Актуальной проблемой нейрофизиологии остаётся математизация экспериментальных знаний. В частности, сложившейся математической модели активности корковой нейросети не существует. Поскольку индивидуальные нейроны такой нейросети функционально или функционально и морфологически объединяются в популяции, то для математического описания их активности используются микро- и макроскопические модели - модели единичных нейронов и модели нейронных популяций. До недавнего времени существовал пробел в теории математических методов моделирования нейронных ансамблей, - были известны примеры согласования микро- и макроскопических моделей только применительно к очень упрощённым моделям нейронов типа пороговых интеграторов. Подхода, позволяющего вывести уравнения макро-модели популяции реалистичных нейронов, описываемых уравнениями Ходжкина-Хаксли, не существовало. Как следствие, невозможным было добиться согласования с экспериментальными данными математических моделей активности взаимодействующих нейронных популяций, в том числе, моделей корковой нейросети. Такой подход предложен в диссертации. Его место в теоретической нейродинамике аналогично месту кинетических уравнений в физике, как иллюстрирует Рис. 16.

Рис. 16. Аналогия микро- и макроскопического уровней

описания в физике и нейродинамике. Предложенный CBRD-подход (conductance-based refractory density approach) обеспечивает кинетическое

описание ансамбля нейронов Ходжкина-Хаксли.

В чём состоит сложность построения моделей нейронных популяций? Основная сложность описания спайковой активности нейронных популяций как статистических ансамблей одинаковых частиц-нейронов, получающих общий входной сигнал и индивидуальный шум, возникает в переходных режимах из-за неравновесности распределения нейронов по состояниям. В случае одномерных моделей нейронов, с одной переменной состояния, эффективным оказывается описание на основе уравнения Фоккера-Планка. Однако для реалистичных многомерных моделей такой подход оказывается бесперспективным, приводящим к многомерному уравнению в частных производных. Но, как показано в работе, возможно построить эффективный подход на основе функции распределения нейронов по состояниям, сводящийся к системе одномерных уравнений переноса ОCBRD-подход).

Ключевые идеи CBRD-подхода состоят в следующем. Если редуцировать модель нейронов до пороговой, а затем параметризовать средние по реализациям шума переменные состояния одной фазовой переменной - временем с момента предыдущего спайка, то эволюцию ансамбля можно описать системой одномерных уравнений переноса, записываемых для переменных состояния и плотности распределения нейронов в фазовом пространстве. При этом спайковая активность популяции будет определяться распределением плотности и функцией риска -зависимостью вероятности генерации спайка одним нейроном в условиях шума от средних по реализациям шума переменным состояния. Высокоточная формула аппроксимации функции риска в случаях белого и цветного шума и при произвольной истории стимуляции выводится с помощью уравнения Фоккера-Планка для линеаризованных нейронов путём расщепления задачи по физическим процессам переноса и диффузии в фазовом пространстве мембранного потенциала. Другой компонент популяционной модели - реалистичная пороговая модель нейрона -получается заменой вклада быстрых натриевых ионных каналов условиями обновления остальных переменных состояния при достижении мембранным

Физика

Молекулы

(ур. Ньютона)

Гидрогазодинамика

(ур. Навье-Стокса)

Неиродинамика

Нейроны

(LIF, ур. Ходжкина-Хаксли)

Кинетические уравнения

{ур. Фоккера-Планка, Больцмана, Власова)

Нейронные ансамбли

(ур. Фоккера-Планка, CBRD-модель)

Крупномасштабные модели

(частотные модели, ур. Вилсона-Коуэна)

потенциалом динамического порога. Таким образом строится эффективная макромодель нейронной популяции, высокая точность которой подтверждена сравнениями с расчетами методом Монте-Карло, аналитическими решениями и экспериментальными данными. Тем самым, впервые выведена система уравнений нейронной популяции, соответствующая системе уравнений Ходжкина-Хаксли единичных нейронов.

Для анализа популяционных моделей, основанных на функции распределения нейронов по состояниям, и для крупномасштабного моделирования восстребованными оказываются упрощённые популяционные модели частотного типа, сводящиеся к обыкновенным дифференциальным уравнениям, но обычно сильно ограниченные в точности воспроизведения переходных режимов. Построенная по аналогии с СВКО-подходом модификация частотной модели обладает существенно большей точностью и замыкает иерархию моделей от единичных реалистичных нейронов до частотной модели популяции.

На основе СВГШ-модели составляются модели связанных популяций. Как показывает сопоставление экспериментальных постсинаптических токов с постсинаптическими потенциалами с помощью сосредоточенных и распределенных моделей нейрона, необходимо учитывать электротонические свойства нейронов в рамках популяционного подхода. Это позволяет сделать двух-компартментная модель, согласующая линеаризованные решения уравнений для цилиндрического дендрита и сосредоточенной сомы в режимах фиксации тока и потенциала. Модель оперирует только соматически измеряемыми постсинаптическими токами и потенциалами, совокупно характеризующими кинетику синаптических проводимостей и электротонические эффекты на дендритных деревьях нейронов заданного типа. Аппроксимации синаптических проводимостей, уравнения пространственного распространения импульсации вдоль слоёв коры и модели внеклеточной стимуляции и внеклеточного потенциала замыкают модель связанных популяций. Предложенная в работе формула для оценки синаптических проводимостей по статистическим данным электрофизиологических измерений, а также экспериментальные данные об активных и пассивных свойствах нейронов разных типов и кинетике отдельных синаптических компонентов позволяют настроить популяционную модель.

На примере модели ориентационной избирательности нейронных популяций первичной зрительной коры показано комплексное согласие расчётов с набором экспериментальных наблюдений, выявляющих свойства отдельных нейронов, эффекты пространственных и локальных синаптических взаимодействий в срезах и элементарные эффекты обработки сенсорной информации ¡п-У1У0. Немаловажно, что такая модель серией упрощений сводится к хорошо известной частотной модели ориентационной настройки с архитектурой кольца, объясняющей эффект инвариантности ответа к контрасту стимула. Иерархия моделей ориентационной

избирательности связывает между собой подходы с использованием моделирования Монте-Карло, уравнений Фоккера-Планка, CBRD-модели, а также выявляет роль каждого из вносимых упрощающих предположений и обеспечивает навигацию полной модели в параметрическом пространстве хорошо проанализированной концептуальной модели кольца.

Поскольку именно CBRD-подход дал возможность комплексного согласования модели с экспериментальными данными, то представленные в работе примеры уникальны. Следует, однако, отметить, что различия лабораторных условий, в которых получены заимствованные из литературы экспериментальные данные ограничивают точность согласования. Развитие этого направления на базе разработанных математических методов перспективно, причём в рамках сопряженных экспериментально-модельных исследований и прежде всего для изучения сенсорных зон коры с использованием оптической визуализации и внутриклеточных измерений in vivo.

В свете перспектив будущих экспериментов, направленных на согласование с ними модели, предложен и экспериментально протестирован новый метод оценки характеристик спайковой активности возбуждающих и тормозных популяций - двух синаптических проводимостей представительного нейрона - по единственной внутриклеточной записи. Метод, названный Firing-Clamp, использует свойство различной чувствительности характеристик спайков к воздействию на нейрон синаптического тока и синаптической проводимости. В условиях поддержания в реальном времени постоянной генерации пробных спайков, их характеристики несут информацию о возбуждающей и тормозной синаптических компонентах. Метод является уникальным инструментом для изучения спонтанной активности.

Таким образом, в результате проведенного исследования разработан комплекс согласованных моделей единичных нейронов, нейронных популяций и корковой нейросети. Сопоставление с экспериментами открывает новое направление систематизации экспериментальных нейрофизиологических исследований корковой ткани с помощью математического моделирования электровозбудимости нейронных популяций коры мозга на биофизически подробном уровне описания активности отдельных типов ионных каналов.

Разработанные математические модели имеют ценность в вычислительной нейронауке как самостоятельно, для анализа отдельных аспектов нейрофизиологических явлений, так и комплексно, в составе модели активности связанных нейронных популяций. В последнем случае рекомендуется к использованию разработанная автором компьютерная программа для моделирования электрической активности взаимодействующих нейронных популяций. Разработанный комплексный подход может быть также реализован в альтернативных компьютерных симуляторах.

Согласно предложенной во Введении концепции, моделирование на уровне нейронных популяций должно являться комплементарным к моделированию на уровне сетей из единичных нейронов, поэтому в перспективе предложенный подход рекомендуется в качестве критически важного дополнения крупномасштабных моделей мозга типа Blue Brain Project и т.п. для описания фоновой активности нейронных популяций. Отсюда вытекают перспективы дальнейшей разработки темы, состоящие в согласовании популяционного и нейросетевого подходов, и создании компьютерного симулятора, согласующего эти подходы. Кроме того, перспективными следует назвать: задачу обобщения предложенной модели единичной популяции на случай более реалистичного распределения синаптических весов внутри популяции; задачу обобщения описания коры на случай учёта большего числа слоёв и типов нейронов; задачу обобщения модели зрительной коры на случай описания цветовой селективности и неоднородности структуры рецептивного поля; а также задачу построения модели связанных подкорковых и корковых зон обработки сенсорных стимулов.

ВЫВОДЫ.

1. В режимах нестационарной активности популяции однотипных нейронов, получающих общий входной сигнал и индивидуальный шумоподобный сигнал, распределение нейронов по состояниям неравновесно. Предложенная модель популяции нейронов типа Ходжкина-Хаксли (CBRD-модель с функцией распределения по времени, прошедшему от момента предыдущего спайка) с высокой точностью и вычислительно эффективно описывает эволюцию состояний нейронов и спайковую активность популяции. Эта модель заполняет пробел в переходе от микроскопического описания единичных нейронов к макроскопическому описанию нейронных популяций. Модель рекомендуется для использования в составе моделей связанных нейронных популяций и для математического анализа стохастических моделей нейронов.

2. Предложенные модели единичных нейронов различаются набором описываемых процессов и соответствуют воспроизводимым экспериментальным данным и/или требованиям более общих моделей, в состав которых они входят. Предложенная двух-компартментная модель пассивного нейрона является минимальной моделью, согласующей измерения на соме постсинаптических токов и потенциалов. Наиболее реалистичной пороговой моделью нейрона является предложенная модель с динамическим порогом и с явным описанием быстрых калиевых каналов и медленных каналов спайковой адаптации в рамках уравнений Ходжкина-Хаксли. Минимальной модификацией биофизической модели нейрона, совокупно согласующей экспериментальные данные о форме спайков, динамике спайковых порогов и уменьшении наклона частотно-токовой характеристики при

увеличении проводимости является предложенная модель с динамическим порогом активации натриевых каналов, зависящем от состояния инактивации.

3. Разработанная модель взаимодействующих нейронных популяций систематизирует экспериментальные данные об основных процессах, происходящих спонтанно и вызванных электрической стимуляцией в переживающих срезах корковой или гиппокампальной нервной ткани.

4. Разработанная модель ориентационно-избирательных нейронных популяций первичной зрительной коры является минимальной моделью, которая воспроизводит набор экспериментальных наблюдений, выявляющих свойства отдельных нейронов, пространственных и локальных синаптических взаимодействий в срезах, а также элементарные эффекты обработки зрительной информации in-vivo.

5. Построенная иерархия моделей связывает посредством проекционных соотношений биофизически подробную модель взаимодействующих популяций нейронов типа Ходжкина-Хаксли, описывающую ориентационную избирательность зрительной коры, с концептуальной моделью настройки на ориентацию популяциями, распределенными на кольце предпочитаемых ориентации.

6. Разработанный метод оценки возбуждающей и тормозной синаптических проводимостей по единственной внутриклеточной записи ("Firing-clamp") впервые позволяет одновременно зарегистрировать два синаптических сигнала в условиях неповторяющейся активности и, тем самым, является ценным инструментом для изучения спонтанной активности in-vitro и in vivo.

Публикации по теме диссертации:

- статьи в отечественных журналах, входящих в перечень ВАК:

1. А.В. Чижов. Модель вызванной активности популяций нейронов гиппокампа. // Биофизика, 47(6) 1007-1015, 2002.

2. А.В. Чижов. Модель популяций нейронов как элемент крупномасштабной нейросети. // Нейрокомпьютеры: разработка, применение. No.2-3, стр.60-68, 2004.

3. А.В. Чижов. Связь постсинаптических потенциалов и токов, измеряемых полувнутриклеточно (методом patch-clamp). II Биофизика, 49(5), стр.877-880, 2004.

4. А.В. Чижов, JI. Грэм. Объяснение с помощью уравнения Фоккера-Планка эффекта шунтирования разброса мембранного потенциала, регистрируемого в нейроне in-vivo. // Известия РАЕН, сер. МММИУ, т.8(1-2), стр. 100-106,2004.

5. А.В. Чижов, А.Н. Покровский, Дж. Терри, А. Саргсян. Метод оценки синаптических токов с помощью внеклеточных электродов II Биофизика 54(3): 495499, 2009.

6. А.В. Чижов. Численный метод для уравнения пространственного распространения импульсации вдоль поверхности корковой нервной ткани // Вестник СПбГУ, серия «Прикладная математика, информатика, процессы управления», вып. 4, стр. 242-250,

2009.

7. А.Ю. Бунин, А.В. Чижов. Частотная модель популяции адаптивных нейронов. // Биофизика, 55(4), стр.592-599, 2010.

8. А.В. Чижов. Последовательность упрощений в математических моделях первичной зрительной коры. // Математическая биология и биоинформатика, 5(2), стр. 150-161,

2010.

9. Е.Ю. Смирнова, А.В. Чижов. Ориентационные гиперколонки зрительной коры: модели кольца. // Биофизика, 56(3), стр.527-533, 2011.

10. Е.Г. Якимова, А.В. Чижов. Экспериментальные и модельные исследования ориентационной чувствительности нейронов наружного коленчатого тела. // Росс, физиологический журнал им. И.М.Сеченова, 99(7), стр. 841-858, 2013.

- статьи в международных журналах:

11. A.V. Chizhov, L.J. Graham, А.А. Turbin. Simulation of neural population dynamics with a refractory density approach and a conductance-based threshold neuron model. // Neurocomputing, v.70, pp.252-262, 2006.

12. A.V. Chizhov, L.J. Graham. Population model of hippocampal pyramidal neurons, linking a refractory density approach to conductance-based neurons // Phys. Rev. E 75, 011924 (2007) (14 pages).

13. A.V. Chizhov, S. Rodrigues, J.R. Terry. A comparative analysis of a firing-rate model and a conductance-based neural population model // Physics Letters A, Volume 369, Issues 12, 10 September 2007, Pages 31-36

14. A.V. Chizhov, L.J. Graham. Efficient evaluation of neuron populations receiving colored-noise current based on a refractory density method. // Phys.Rev. E 11, 011910 (2008) (7 pages).

15. S. Rodrigues, A.V. Chizhov, F. Marten, J.R. Terry. Mappings between a macroscopic neural-mass model and a reduced conductance-based model. // Biological Cybernetics, v. 102, 361-371,2010.

16. A.Ju. Buchin, A.V. Chizhov. Modified Firing-Rate Model Reproduces Synchronization of a Neuronal Population Receiving Complex Input. // Optical Memory & Neural Networks (Information Optics) № 2, 166-171, 2010.

17. A.V. Chizhov. Conductance-based refractory density model of primary visual cortex. // J. Сотр. Neuroscience, v.36(2), 297-319,2014.

18. A.V. Chizhov, E.Yu. Smirnova, K.Kh. Kim, A.V. Zaitsev. A simple Markov model of sodium channels with a dynamic threshold. // J. Сотр. Neuroscience, v.37(l), 181-191, 2014.

19. A. Chizhov, E. Malinina, M. Druzin, L.J. Graham, S. Johansson. Firing clamp: A novel method for single-trial estimation of excitatory and inhibitory synaptic neuronal conductances. // Frontiers in Cellular Neuroscience, v.8, article 86, 2014.

- глава в учебном пособии:

20. A.B. Чижов. Математические модели ионных каналов, нейронов и нейронных популяций. Стр. 84-102. Глава в учебном пособии СПбГУ «От нейрона к сознанию» под ред. И.Павлова, СПбГУ, 2009, 189с. ISBN-978-5-288-05032-9.

- монография:

21. А. Турбин, А. Чижов. Модель нейронного ансамбля на основе уравнения Фоккера-Планка. Редукция к одномерному уравнению Фоккера-Планка модели электрической активности ансамбля нейронов. LAP LAMBERT Academic Publishing. ISBN-13: 978-38433-0355. 2011. 128 стр. (по материалам кандидатской диссертации А.Турбина)

- статья в сборнике трудов института:

22. A.B. Чижов. Уравнения осредненной активности нейронов коры головного мозга. Вопросы математической физики и прикладной математики. "К 100-летию Г.А.Гринберга" СПб, Изд-во РАН ФТИ им. Иоффе, 2001, с.278-285.

- статья в электронном журнале:

23. A.B. Чижов, A.A. Турбин. От моделей единичных нейронов к моделям популяций нейронов // Нейроинформатика, 2006, т. 1(1), стр. 76-87; http://www. niisi.ru/Journal/Nl/ChTur.pdf.

- статьи и расширенные тезисы в сборниках трудов конференций:

24. A.B. Чижов. Модель популяционной активности нейронов в корковых срезах. // Materials of the XIII Int. Conf. on Neurocybernetics, ICNC'2002, Rostov-on-Don, Russia, pp.55-58, (2002).

25. A.A. Турбин, A.B. Чижов. Модель нейронного ансамбля // Proc. of the "Нейроинформатика-2003", Москва, v.l, рр.133-140, 2003.

26. A.A. Турбин, A.B. Чижов. Определение параметров модельного нейрона по постсинаптическим токам. // Нейроинформатика-2004. Труды VI Всероссийской научно-технической конференции. - М.: МИФИ 2004г, с.117-123.

27. A.B. Чижов. Уравнение для дисперсии мембранного потенциала, регистрируемого in vivo. "Нейроинформатика-2004", Москва, 7 стр., 2004.

28. A.A. Турбин, A.B. Чижов. Изменение чувствительности нейрона к синаптическому воздействию в период между спайками. Международный семинар "Нелинейное моделирование и управление", Самара, стр. 63-64, 2004.

29. A.A. Турбин, A.B. Чижов. Сравнение моделей популяционной нейронной активности. // Нейроинформатика-2005. Труды VII Всероссийской научно-технической конференции. -М.: МИФИ, 2005г. 4.1, с.122-126.

30. A.A. Турбин, A.B. Чижов. Сравнение одномерных моделей реалистичных нейронов. // Устойчивость и процессы управления. Труды международной конференции памяти В.И.Зубова. - СПб.: СПбГУ 2005г. с. 1207-1211.

31. A.A. Турбин, A.B. Чижов. Сравнительный анализ популяционных моделей. // Проблемы нейрокибернетики. Материалы 14-й междунар. конф. по нейрокибернетике. Ростов-на-Дону, 2005, с.49-51.

32. A.B. Чижов, JI. Грэм. Популяционная модель нервной ткани для трактовки экспериментальных гамма и тета ритмов в гиппокампе. // Проблемы нейрокибернетики. Материалы 14-й междунар. конф. по нейрокибернетике. Ростов-на-Дону, 2005, с.198-203.

33. A.B. Чижов, Л.Дж. Грэм. Метод оценки синаптических проводимостей по единственной записи мембранного потенциала в экспериментах in-vivo. II Устойчивость и процессы управления. Труды международной конференции памяти В.И.Зубова. - СПб.: СПбГУ 2005г. с. 1222-1226.

34. A.B. Чижов, Л.Дж. Грэм. Метод оценки возбуждающих и тормозных синаптических проводимостей адаптивного нейрона для внутриклеточных регистрации in-vivo. II Нейроинформатика-2007. IX Всероссийская научно-техническая конференция. Сб. научн. трудов. -М.: МИФИ, 2007г. Ч.З, с. 17-24.

35. A.B. Чижов. Одночастичная и континуальная формулировки задачи об активности нейронов-пороговых интеграторов в условиях кореллированного шума. // XV Всеросс. семинар «Нейроинформатика, её приложения и анализ данных», Красноярск 2007, стр. 168-169.

36. Е.Ю. Смирнова, A.B. Чижов, А. Шрам, Л.Дж. Грэм. Анализ управления состоянием мембраны нейрона двумерным сигналом // Нейроинформатика-2008. X Всероссийская научно-техническая конференция. Сб. научн. трудов. - М.: МИФИ, 2008г. Ч. 1, с.145-149.

37. Е.Ю. Смирнова, A.B. Чижов. Ориентационная избирательность суперколонки нейронов зрительной коры: модели кольца в нестационарном режиме // Нейроинформатика-2009. XI Всероссийская научно-техническая конференция. Сб. научн. трудов. - М.: МИФИ, 2009г. 4.1, с. 118-124.

38. А.Ю. Бунин, A.B. Чижов. Синхронизация популяции нейронов сигналом сложной формы // Нейроинформатика-2009. XI Всеросс. научно-техническая конференция. Сб. научн. трудов. - М.: МИФИ, 2009г. 4.1, с.264-273.

39. Е.Ю. Смирнова, A.B. Чижов. Синхронизация нейронов за счет аксон-аксональных электрических контактов. // Нейроинформатика-2010, XII Всеросс. научно-техническая конференция, сб. научн. трудов, М.: МИФИ, ч.1, с.86-94,2010.

40. A.B. Чижов. Биофизически детальная модель взаимосвязанных нейронных популяций, распределенных в плоскости зрительной коры. // Нейроинформатика-2010, XII Всеросс. научно-техническая конференция, сб. научн. трудов, М.: МИФИ , ч.1,с.28-34, 2010.

41. A.B. Чижов, Е.Ю. Смирнова, И.Н. Карабасов, А.Ю. Симонов, Д. Маринаццо, А. Шрам, Л.Дж. Грэм. Динамика спайковых порогов объясняет способность нейронов делить. // Нейроинформатика-2011, XIII Всеросс. научно-техни. конф., сб. научн. трудов, М.: МИФИ, ч.2, с. 205-213, 2011.

42. Е.Ю. Смирнова, A.B. Чижов, A.B. Зайцев, К.Х. Ким. Влияние гетерогенности натриевых каналов на спайковую активность нейрона. // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине, II Межд. научно-практическая конференция, сб. статей под ред. А.П. Кудинова, Б.В, Крылова, т.З, с. 392-397, 2011.

43. A.B. Чижов. Компьютерная программа моделирования биоэлектрической активности корковых нейронных популяций в рамках континуального подхода. // Нейроинформатика-2012, XIV Всеросс. научно-техническая конференция, сб. научн. трудов, ч.З, с.136-143, 2012.

44. Е.А. Чижкова, А.В. Чижов. Математическая модель популяции нейронов с пачечной генерацией спайков. // Нейроинформатика-2013, XV Всероссийская научно-техническая конференция, сб. научн. трудов, МИФИ, Москва, 2013.

45. Е.Ю. Смирнова, А.В. Чижов, А.В. Зайцев, К.Х. Ким. Вариабельность порога генерации спайка в моделях и экспериментах. Нейроинформатика-2013, XV Всероссийская научно-техническая конференция, сб. научн. трудов, МИФИ, Москва, ч. 1, с. 191-199, 2013.

46. А.В. Чижов, С. Родригеш. Простая модель связи внеклеточного потенциала и мембранных токов популяции нейронов. // Нейроинформатика-2014, XVI Всероссийская научно-техническая конференция, сб. научн. трудов, ч.2, стр. 87-95, 2014.

47. А.В. Чижов. Анализ чувствительности нейрона к входным сигналам с помощью модели ансамбля нейронов. // Нейроинформатика-2015, XVII Всероссийская научно-техническая конференция, сб. научн. трудов, 2015.

- тезисы докладов:

48. А.В. Чижов. Моделирование вызванных потенциалов, регистрируемых в срезах обонятельной коры. //Тезисы XXX Всероссийского совещения по проблемам высшей нервной деятельности, С.-Петербург, 2000, стр.701.

49. А.В. Чижов. Монотонная схема для уравнения аксонного распространения осредненной импульсной активности нейронов коры головного мозга. //Тезисы XIII Росс. конф. по теор. основам и конструированию числ. алгоритмов мат. физики, Пущино, 2000, с.55.

50. А.В. Чижов. Модель осредненной активности нейронов в применении к вызванным потенциалам, регистрируемым в срезах обонятельной коры. //Тезисы VII Всеросс. школы мол. ученых "Актуальные проблемы нейробиологии", Казань, 2000, стр.99100.

51. A.V. Chizhov, L.J. Graham. Mathematical description of the reduction of intracellular potential variability by gabaergic shunting. // Abstracts of the 3rd INMED TINS Conf. on The Multiple Facets Of Gabaergic Synapses, La Ciotat - France, p.23, 2004.

52. A.V. Chizhov, I. Khalilov, R. Khazipov, L.Graham. Phenomenological population model of gamma-oscillations and propagating activity in hippocampus. ICMS Workshop on Mathematical Neuroscience, RSE, Edinburgh, UK. March 21 2005.

53. A.V.Chizhov, L.J.Graham. Conductance-based neural population model. EPFL-LATSIS Symposium 2006, Dynamical principles for neuroscience and intelligent biomimetic devices. Eds. A.J.Ijspeert et al., Lausanne, Switzerland, pp.77-78, 2006.

54. A.V. Chizhov, L.J. Graham. Fitting of a mathematical model of hippocampal neural populations to intracellular registration of rhythmic and evoked activity. // Int. Symp. «Hippocampus and Memory», Puschino, Russia, June 25-29, 2006.

55. A. Chizhov. Conductance-based population models and EEG-models. (invited lecture) И Annual Meeting of the Theoretical Neuroscience Network, 6-8 September, 2006, Bristol, UK.

56. A.V. Chizhov, E.Yu. Smirnova, L.J. Graham. Mapping between VI models of orientation selectivity: From a distributed multi-population conductance-based refractory density model to a firing-rate ring model. CNS conference, Berlin, July 18-23, 2009 // BMC Neuroscience

2009,10(Suppl 1 ):P 181.

57. А.Ю. Бунин, A.B. Чижов. Синхронизация в частотной модели популяции. Конференция «Гиппокамп и память», Пущино, 2009, с.80-81.

58. A.B. Чижов. Моделирование кортикальных модулей. Межд. Конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». Судак, Крым, Украина, июнь 3-13, 2011, с. 454.

59. A.B. Чижов, Е.Ю. Смирнова, А.Н. Покровский. Численное определение особенностей поведения нейронов, связанных возможной синцитиальной связью. Сб. материалов Воронежской мат. школы "Понтрягинские чтения-ХХП" "Современные методы теории краевых задач", с. 208-209, 2011.

60. A.B. Чижов, М.Я. Друзин, Е.П. Малинина, С.. Юхансон. Оценка синаптических проводимостей с помощью нового метода поддержания постоянной генерации спайков (firing-clamp). Межд. конференция «Гиппокамп и память», Пущино, 10-15 сентября, 2012, с.41.

61. A.B. Чижов. Математическая модель биоэлектрической активности первичной зрительной коры. Симпозиум «От детектора признака к единому зрительному образу», Москва, 1-3 октября 2012.

62. Е.Ю. Смирнова, A.B. Чижов, A.B. Зайцев, К.Х. Ким. Влияние гетерогенности натриевых каналов на спайковую активность нейрона. Российская молодежная конференция «Физика СПб», 24-25 октября 2012, с.32.

63. A.B. Зайцев, К.Х. Ким, Е.Ю. Смирнова, A.B. Чижов. Эффект гетерогенности натриевых каналов. // Материалы докладов IV Съезда биофизиков России, т. 1, с. 109, 2012.

64. Е.Г. Якимова, A.B. Чижов. Трактовка экспериментальных наблюдений ориентационной избирательности нейронов наружного коленчатого тела с помощью математической модели // Сборник тезисов XVI Школы-конф. молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии. Москва, с. 24, 2012.

65. E.G. Yakimova, A.V. Chizhov. Modeling study of orientation sensitivity of lateral geniculate nucleus neurons. 36th European Conference on Visual Perception, Bremen, Germany, 25-29 August 2013 // Perception, Vol.42 (suppl.), p.144, 2013.

66. Е.Г. Якимова, A.B. Чижов. Модельные исследования ориентационной чувствительности нейронов наружного коленчатого тела // Тезисы докладов XXII Съезда Физиол. общества им. И.П. Павлова, Волгоград , 2013, с.614.

67. A.B. Чижов, Е.Ю. Смирнова, A.B. Зайцев, К.Х. Ким. Простая Марковская модель натриевых каналов с динамическим порогом // XXII съезд Физиологического общества имени И. П. Павлова: тезисы докладов, изд. ВолгГМУ, с.583, 2013.

68. Е.Ю. Смирнова, A.B. Чижов, A.B. Зайцев, К.Х. Ким. Действие шунтирующего торможения на нейрон в эксперименте и в моделях // XXII съезд Физиологического общества имени И. П. Павлова: тезисы докладов, изд. ВолгГМУ, с.490, 2013.

69. Е.Г. Якимова, A.B. Чижов. Анализ факторов, определяющих ориентационную чувствительность нейронов наружного коленчатого тела, с помощью математической модели // Сб. докладов XVII Школы-конф. молодых ученых по физиол. высшей нервной деятельности и нейрофизиологии. Москва, с.58, 2013.

70. A.V. Chizhov. Conductance-Based Refractory Density Approach and Its Application to Biophysically Detailed Modeling of Cortical Neuronal Populations. Conference "Statistical

Physics and Computational Neuroscience", Hong-Kong University of Science and Technology, Hong-Kong, July 17-19, 2013. 71. A. Buchin, G. Huberfeld, R. Miles, A. Chizhov. Effects of a reduced efficacy of the KCC2 co-transporter and its relevance for epilepsy. FENS-2014, July 5-9. Abstract number: FENS-0913,2014.

Подписано в печать 30.01.2015. Формат 60x84/16. Печать цифровая. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100. Заказ 160

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29. Тел.: (812)550-40-14 Тел./факс: (812) 297-57-76

Информация о работе

Чижов, Антон Вадимович
доктора физико-математических наук
Пущино, 2015
ВАК 03.01.02

Автореферат

Модель статистического ансамбля нейронов типа Ходжкина-Хаксли и её применение для моделирования активности первичной зрительной коры - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы