Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1

Спицина, Екатерина Валентиновна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1
ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Автореферат диссертации по теме "Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1"

* ^ На правах рукописи

□03166959

СПИЦИНА ЕКАТЕРИНА ВАЛЕНТИНОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИИ РЯДА ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 1

03.00 03 - молекулярная биология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 6 AfiP ¿008

Москва - 2008

003166959

Работа выполнена в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов (ФГУП «ГосНИИ генетика»)

Научный руководитель

доктор биологических наук, профессор, ФГУП «ГосНИИ генетики и сечекции промышленных микроорганизмов», г Москва

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор, лаборатория молекулярной генетики человека НИИ молекулярной медицины, г Москва

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория диагностики вирусных инфекций ГУ НИИ вакцин и сывороток им И И Мечникова РАМН

Ведущая организация

Носиков Валерий Вячеславович

Залетаев Дмитрий Владимирович

Ганковская Оксана Анатольевна

Институт молекулярной биологии РАН, г Москва

Защита состоится «?У>> апреля 2008 г в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 217 013 01 при Государственном научно-исследовательском институте генетики и селекции промышленных микроорганизмов по адресу 117545, Москва, 1-й Дорожный проезд, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУП «ГосНИИ генетика»

Реферат разослан «44 » марта 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат биологических наук

Г Г Заиграева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы В настоящее время сахарный диабет типа 1 относят к многофакгорным, полигенным заболеваниям Это заболевание является одной из основных причин ранней инвалидизации и смертности больных, что, в первую очередь обусловлено развитием его сосудистых осложнений К последним относятся микроангиопатии - поражение капилляров, артериол и венул, клиническим проявлением которых является нейропатия, ретинопатия и нефропатия, и макроангиопатии - поражение сосудов крупного и среднего размера, которые приводят к инфаркту миокарда, инсульту и гангрене нижних конечностей

Значение генетических факторов в развитии сахарного диабета и его осложнений в настоящее время общепризнанно Актуальность исследований в области генетики СД типа 1 и его осложнений определяется, главным образом, тем, что эти исследования позволяют приблизиться к идентификации генов, предрасполагающих к развитию осложнений при СД типа 1, и пониманию того, какие именно гены и как определяют развитие этого заболевания и его осложнений, в частности, диабетической полинейропатии

Диабетическая полинейропатия (ДПН) представляет собой серьезную медико-социальную проблему Поражение нервной системы при сахарном диабете типа 1 сопровождается симптоматикой, у ряда больных значительно снижающей качество жизни Диабетическую полинейропатию при СД типа 1 лишь условно можно считать его осложнением, так как функциональные нарушения периферической нервной системы наблюдаются уже в дебюте заболевания, что связано с высокой чувствительностью нервных клеток к повышенной концентрации глюкозы

Генетическая предрасположенность к развитию ДПН при СД типа 1 связана с наследованием определенных аллелей обычных «здоровых» генов Иногда эти аллели, которые определяют предрасположенность к развитию ДПН при СД типа 1 и сцеплены с заболеванием, называют этиологическими мутациями или вариантами Часто этиологические варианты широко распространены в популяции, но при этом каждый из них сам по себе не приводит к развитию заболевания Только наличие определенной комбинации этиологических вариантов в целом ряде генов, определяющих предрасположенность к заболеванию и его осложнениям, может приводить к физиологическим нарушениям, находящим свое выражение в развитии ДПН при СД типа 1

В связи с этим, большое значение отводится изучению генетической предрасположенности к развитию осложнений сахарного диабета типа 1 с использованием полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, т е тех генов, чьи белковые продукты (регуляторные и структурные белки) могут быть потенциально вовлечены в развитие какого-либо заболевания Для каждой многофакторной и полигенной патологии очерчивают определенный круг генов-кандидатов

Исследование генов-кандидатов позволяет определить, существует ли вообще для данной патологии в конкретной популяции, предрасполагающие или предохраняющие генетические факторы (маркеры) и можно ли с помощью этих маркеров предсказать развитие болезни и ее осложнений задолго до появления симптомов, то есть прогнозировать течение заболевания

Цель н задачи работы. Целью данной работы явилось изучение ассоциации с ДПН при СД типа 1 полиморфных маркеров нескольких генов-кандидатов Эти гены кодируют белок р53 (ТР53), ЫО-синтетазу клеток эндотелия (N053) сосудов, пероксидазу глутатиона 3 (йРХЗ), Рз-субъединицу О-белка (<ЖВЗ), переносчик АТФ/АДФ типа 1 (ЛА'Т1), хеликазу мтДНК (РЕ01), ДНК-полимеразу гамма 1 (РОЮ1) и почи(АДФ-рибозил)полимеразу (АОРКП)

Предполагается, что продукты этих генов могут быть вовлечены в патогенез сосудистых осложнений диабета В настоящей работе исследована ассоциация полиморфных маркеров данных генов с развитием диабетической полинейропатии при сахарном диабете типа 1 в русской популяции г Москвы

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи

1 Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов ТР53, N053, йРХЗ, йШЗ, АШ1, РЕ01, Р0Ю1 и АОРВ.Т1 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 у русских пациентов, проживающих в г Москве

2 Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров вышеуказанных генов-кандидатов в исследованной выборке для выявления ассоциации с развитием ДПН при СД типа 1 и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии

Научная новизна работы. В данной работе впервые исследована ассоциация полиморфных маркеров С(~594)СС и Рго72А^ гена ТР53, Т(-786)С гена N053, С4077А гена вРХЗ, С825Т гена вЫВЗ, в(-25)А гена АЫТ1, С(-605)Т гена РЕ01, Т(-365)С гена РОШ1, Уа1762А1а и Ьеи54РЪе гена АОРКП с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 у русских пациентов, проживающих в г Москве

Практическая ценность работы. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, обуславливающих повышенный генетический риск развития ДПН при СД типа 1, создает базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания

Апробация работы Диссертационная работа была представлена на заседании секции молекулярной биологии Ученого Совета ФГУП «ГосНИИ генетика» 19 февраля 2008 г Результаты настоящей работы докладывались на 41-ом ежегодном конгрессе европейской ассоциации по изучению диабета (г Афины, Греция, 2005 г), на 16-ой ежегодной научной конференции НЕШ001АВ (г Юстад, Швеция, 2006 г), на У-ом Всероссийском конгрессе эндо-

кринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (г Москва, Россия, 2006 г), а также на научной конференции молодых ученых, посвященной 120-ти летию Н И Вавилова (г Киев, Украина, 2007 г )

Публикации По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, включая две статьи, а также тезисы докладов и сообщений на конференциях

Структура диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы и список литературы Материалы диссертации изложены на /¿О страницах машинописного текста и содержат 13 таблиц и 10 рисунков

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Формирование группы больных сахарным диабетом типа 1 с наличием и отсутствием диабетической полинебропатии.

Группы больных были сформированы из числа пациентов отделения эндокринологии Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения Российской Федерации (ЦКБ МПС РФ) и обратившихся на амбулаторный прием на кафедру эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО), а также в ФГУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ) Росмедтехнологий

Для проведения исследования использовали геномную ДНК 213 больных СД типа 1 с наличием («ДПН+», п = 100) и отсутствием («ДПН-», п = 113) диабетической полинейропатии Группы пациентов формировали по принципу не перекрывающихся («полярных») фенотипов В группу «ДПН+» вошли больные с длительностью диабета не менее 5 лет и наличием диабетической полинейропатии Контрольную группу «ДПН-» составили пациенты, болеющие СД типа 1 на протяжении 10 и более лет без клинического диагноза ДПН Характеристики групп больных представлены в таблице 1

Геномную ДНК пациентов использовали для амплификации фрагментов ДНК, содержащих полиморфные маркеры ряда генов, предположительно вовлеченных в патогенез ДПН при сахарном диабете типа 1

Анализ нуклеотидных последовательностей интересующих нас хромосомных областей осуществляли с помощью системы NCBI в сети Интернет (www nebí nlm rah gov), используя при этом следующие разделы Map View (расположение этих полиморфных маркеров на хромосоме), dbSNP (информация об однонуклеотидных полиморфизмах) Для подбора праймеров и рестрикгаз использовали пакеты программ DNAStar и VectorNTI 9 0

Таблица 1.

Общая характеристика обследованных групп больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-») диабетической полинейропатии

Показатель (средний ± в Р *) «ДПН+» (п= 100) «ДПН-» (п = 113)

Пол, м/ж 61/39 43/70

Возраст, лет* 25,5 ± 14,5 27,5 ± 8,5

Возраст начала СД типа 1, лет* 22,4 ±6,3 12,0 ±3,0

Длительность СД типа 1, лет* 1,5 ±1,4 15,5 ±5,5

Гликозилированный гемоглобин НЬАь %* 6,3 ± 1,5 7,1 + 1,7

♦Среднее ± Б О (стандартное отклонение)

Идентификация аллелей полиморфных маркеров проводилась с использованием полимеразной цепной реакции, дальнейшего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами и электрофоретического разделения фрагментов ДНК в 8-12%-ном полиакриламидном геле или в 23% -ном агарозном геле

2. Исследование ассоциации полиморфных маркеров С(-594)СС и Рто72Ат% гена ГР53 с ДПН при СД типа 1.

Белок р53 играет важную роль в регуляции транскрипции и поддержании геномной стабильности, взаимодействуя со многими клеточными белками Показано, что повреждение ДНК способствует накоплению р53, который, в свою очередь, блокирует прогрессию клеточного цикла в фазе 61, препятствуя, таким образом, репликации ДНК до репарации повреждения Если репарация повреждения невозможна, то белок р53 запускает механизм апоптоза (Ка$1ап е1 а1, 1991) При стрессах и повреждениях клеток активность и содержание р53 в них повышается Также было показано, что активация р53 может происходить на фоне окислительного клеточного стресса, вызванного N0 Кроме того, активация р53 ведёт к изменению экспрессии генов некоторых секретируемых факторов, в результате может изменяться размножение и миграция не только поврежденной клетки, но и окружающих её клеток При этом, находясь в стрессовой конформации, р53 в значительной степени утрачивает активности, стимулирующие рекомбинацию или репарацию ДНК (Копнин, 2001, Чумаков, 2000) Такой белок р53 значительно более стабилен (т е значительно увеличивается его количество в клетке) и эффективно активирует и/или репрессирует специфические гены-мишени, следствием чего является индукция в аномальных клетках либо остановки клеточного цикла, либо апоптоза

Ген ТР53 расположен на хромосоме ^13 1 В этом гене и во фланкирующих его областях обнаружен ряд полиморфных участков, в том числе однонуклеотидный полиморфизм й/С,

которому соответствует аминокислотный полиморфизм Pro/Arg (rsl 042522) в положении 72 полипептидной цепи (Бухман и соавт, 1988, Ara et al, 1990) и полиморфизм, обусловленный встраиванием остатка С в положении -594 от точки инициации транскрипции (rsl7881686)

Использование ряда экспериментальных моделей (животные и линии клеток) позволило установить, что белок р53 может быть вовлечен в патогенез диабетических осложнений Так, на мышах линии NOD было показано, что гипергликемия приводит к апоптозу, опосредованному белком р53 (Adeghate, 2004, Keim et al, 2001) Кроме того, на экспериментальных моделях установлено, что апоптоз играет существенную роль в развитии диабетической ретинопатии (Barber et al, 1998) и нейропатии (Russell et al, 1999) Изучение ассоциации полиморфных маркеров Pro72Arg и С(-594)СС гена ТР53 с ДПН при СД типа 1 на других популяциях ранее не проводилось Проведенные на зарубежных популяциях исследования с использованием полиморфных маркеров гена ТР53 в основном посвящены изучению генетической предрасположенности к раку (Granja et al, 2004, Papadakis et al, 2002)

В нашей работе частоты аллелей полиморфного маркера С(-594)СС в группах «ДПН+» и «ДПН-» были следующими аллель СС - 0,110 и 0,146, аллель С - 0,890 и 0,854 соответственно Частоты генотипов в группе «ДПН+» СС/СС - 0,000, С/СС - 0,220, С/С - 0,780, в группе «ДПН-» СС/СС -0,000, С/СС -0,292, С/С-0,708 (табл 2)

Этот полиморфный маркер расположен в промоторной зоне гена TP S3 и может, предположительно, влиять на регуляцию транскрипции Однако различия в распределении частот аллелей и генотипов в сравниваемых в нашей работе группах не были статистически достоверными Таким образом, полиморфный маркер С(-594)СС гена ТР53 не ассоциирован с ДПН при СД типа 1 в русской популяции г Москвы

Частоты аллелей полиморфного маркера Pro72Arg в группах «ДПН+» и «ДПН-» составили аллель Pro - 0,330 и 0,491, аллель Arg - 0,670 и 0,509 Известно, что в различных популяциях частота аллеля Pro составляет от 0,17 (среди саамов Швеции) до 0,63 (у негров Нигерии) (Beckman et al, 1994) В большом популяционном исследовании, проведенном в России, частота аллеля Pro составила 0,307 у белоруссов и 0,246 у русских из г Смоленска (Khrunin et al, 2005) Наблюдаемые нами в группах больных СД типа 1 частоты аллелей данного маркера близки к полученным в этом популяционном исследовании

Распределились частоты генотипов следующим образом в группе «ДПН+» Pro/Pro -0,160, Pro/Arg-0,340, Arg/Arg-0 500, в группе «ДПН-» Pro/Pro - 0,301, Pro/Arg-0,381, Arg/Arg -0,319 (табл 3)

Таблица 2.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера С(-594)СС гена ТР53 в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-») диабетической полинейропатии

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов Уровень значимости,/)

«ДПН+» (п = 100) «ДПН-» (п= 113)

Аллель С 0,890 0,854 >0,05

Аллель СС 0,110 0,146 >0,05

Генотип С/С 0,780 0,708 >0,05

Генотип С/СС 0,220 0,292 >0,05

Генотип СС/СС 0,000 0,000 >0,05

Таблица 3.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго72А^ гена ТР53 в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-») диабетической полинейропатии

Аллета и генотипы Частота аллелей и генотипов Уровень значимости, р OR CI 95%

«ДПН+» (п = 100) «ДПН-» (п = 113)

Аллель Arg 0,670 0,509 0,0008 1,96 1,32-2,90

Аллель Pro 0,330 0,491 0,51 0,34-0,76

Генотип Arg/Arg 0,500 0,319 0,0080 2,14 1,23-3,73

Генотип Arg/Pro 0,340 0,381 0,5698 0,84 0,48-1,47

Генотип Pro/Pro 0,160 0,301 0,0228 0,44 0,23-0,86

Сравнительный анализ выявил достоверные различия частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в группах «ДПН+» и «ДПН-» При этом риск развития патологии оказался связан с носительством аллеля Arg (OR = 1,96, CI = 1,32 - 2,90) и генотипа Arg/Arg (OR - 2,14, CI = 1,23 - 3,73) Аллель Pro, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН (OR = 0,51, CI = 0,34 - 0,76), так же как и генотип Pro/Pro (OR = 0,44, CI = 0,23 - 0,86)

Белок р53 содержит несколько функционально значимых доменов (Ко & Prives, 1996) Полиморфный маркер Pro72Arg расположен в домене, обогащенном остатками пролина, который образован аминокислотными остатками 61-94 Этот домен содержит повторы РХХР, где Р -остаток пролина, а X - любой аминокислотный остаток (Zhu et al, 1999) Домен, богатый пролином, по-видимому, участвует в регуляции транскрипции ряда генов, вовлеченных в индукцию апоптоза. Так, богатый пролином домен белка р53 (Venot et al, 1998) вовлечен в

регуляцию транскрипции гена PIG3, белковый продукт которого гомологичен ряду оксидоредуктаз и участвует, предположительно, в апоптозе, зависимом от р53 Делеции в этом домене влияют на транскрипцию гена Р85 (Ym et al, 1998), белковый продукт которого, регуляторная субъединица киназы PI3K, вовлечен в апоптоз при окислительном стрессе, зависимом от р53 (Walker & Levine, 1996) Домен, богатый пролином, необходим также для взаимодействия р53 с киназой Chk2 в ответ на повреждение ДНК (Berger et al, 2005)

В зависимости от того, какой аминокислотный остаток находится в положении 72 полипептидной цепи белка р53, меняется способность р53 запускать апоптоз (Thomas et al, 1999) В частности, белок р53 с остатком Arg в положении 72 более эффективно вызывал индукцию апоптоза, и его количество в митохондриальной фракции превышало почти на порядок количество белка р53, содержащего остаток Pro (Dumont et al, 2003)

Результаты нескольких популяционных исследований ассоциации полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 с рядом заболеваний нервной системы противоречивы Так, в китайской популяции выявили ассоциацию аллеля Pro этого полиморфного маркера с развитием нейропатии при первичной открытоугольной глаукоме (Lin et al, 2002) Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера раньше развивалась у японцев, гомозиготных по аллелю Arg (Ishikawa et al, 2005), т e генотип Arg/Arg так же, как и в нашей работе, служил фактором риска развития нейропатии В то же время, в одной из недавних работ, проведенной в Кувейте (Alkhalaf et al, 2007), обнаружено отсутствие ассоциации этого маркера с диабетом и ишемической болезнью сердца (эти заболевания имеют много общих факторов риска, связанных с метаболическими нарушениями)

Полученные в нашей работе результаты позволяют говорить об ассоциации полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 с ДПН у больных СД типа 1 русских жителей г Москвы Ассоциация этого полиморфного маркера с ДПН свидетельствует о важной роли белка р53 в патогенезе данного осложнения СД

Представлялось интересным сравнить нам данные с результатами аналогичных работ, полученными на других популяциях Однако наша работа представляет собой первую попытку оценить вклад гена ТР53 в развитие ДПН при СД типа 1 в русской популяции г Москвы

3. Исследование ассоциации полиморфного маркера Т(-786)С гена NOS3 с ДПН при

СД типа 1.

Ген NOS3 расположен на хромосоме 7 в области q36 (Marsden et al, 1993, Robinson et al, 1994) и состоит из 26 экзонов В экзонах и интронах этого гена был обнаружен ряд полиморфных участков, из которых в большинстве исследований использовали два минисателлит в интроне 4 (ecNOS4a/4b), состоящий из 4 (аллель 4а) или 5 (аллель 4Ь) повторяющихся единиц длиной 27 п н

(Miyahara et al, 1994), и однонуклеотидный полиморфизм (G/7) в положении 894 в экзоне 7, которому соответствует аминокислотный полиморфизм в положении 298 (Glu298Asp) (Shimasaki et al, 1998) Кроме того, в единичных работах использовался полиморфный маркер Т(-786)С, расположенный в области промотора в положении -786

В одной из работ было показано, что полиморфизм Т(-786)С гена NOS3 ассоциирован с развитием ранних проявлений заболевания коронарных артерий (Alvarez et al, 2001) Исследователи предположили, что более всего подвержены ранним проявлениям этого заболевания носители генотипа СС, вероятно, из-за нарушения функции эндотелия В этой же работе было показано совместное влияние генотипов NOS3-CC и ACE-DD (фермент, превращающий ангиотензин I) на риск развития ранних проявлений заболевания коронарных артерий

На русской популяции г Москвы была показана ассоциация полиморфного маркера Т(-786) гена NOS3 с развитием диабетической нефропатии при СД типа 1 Риск развития диабетической нефропатии в этом случае был существенно выше у носителей генотипа СС, по сравнению с носителями генотипов ТС и 7Т(Носиков, 2004)

В японской популяции была обнаружена ассоциация полиморфного маркера ecNOS4a/4b гена NOS3 с диабетической нейропатией у больных СД типа 2 У больных с ДПН содержание аллеля 4а и генотипа 4а/4а и 4а/4Ь связано с повышенным риском развитием данной патологии, в то время как, носительство аллелям 4Ъ и гомозигот 4Ь/4Ь является защитным фактором (Tanaka et al, 1998)

В нескольких работах было показано, что полиморфизм ecNOS4a/4b ассоциирован с уровнем нитросоединений (нитратов и нитритов) в крови, напрямую связанным со скоростью выработки N0 эндотелием сосудов У австралийцев и японцев, гомозиготных по аллелю 4а, содержание нитросоединений было понижено (Wang et al, 1997, Tsukada et al, 1998) В условиях окислительного стресса под действием перекисей и свободных радикалов кислорода резко падает содержание окиси азота в плазме, что способствует развитию патологических изменений в сосудах и прогрессированию атеросклероза

Таким образом, с высокой степенью вероятности можно сделать вывод о том, что ген NO-синтетазы клеток эндотелия (NOS3) вовлечен в развитие не только сердечно-сосудистых патологий, но и связан с генетической предрасположенностью к сосудистым осложнениям при СД типа 1 и 2

В нашей работе аллели полиморфного маркера Т(-786)С выявляли после расщепления амплифицированного фрагмента длиной 273 п н, содержащего полиморфный участок, рестриктазой MroNI Фрагмент ДНК, содержащий аллель Т остается нерасщепленным, в то время

как фрагмент ДНК, содержащий аллель С расщепляется на фрагменты размером 172 и 101 п.н. (рис. 1).

Рисунок 1. Электрофоретическое разделение в 2% агарозном геле продуктов расщепления амплифицированного фрагмента ДНК, содержащего полиморфный маркер Т(-786)С гена N053. Генотипы по дорожкам: 1-3,5,12,13- ТТ\ 4,11 - СС; 8-10 - ГС; 6 - риС19/М8р1.

При исследовании распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера Т(-786)С гена N033 среди больных СД типа 1 с наличием и отсутствием ДПН обнаружено преобладание частоты аллеля Г над частотой аллеля С, и встречаемости генотипа СС над встречаемостью генотипов 77" и ГС в обеих исследованных группах (табл. 4).

Таблица 4.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Т(-786)С гена N053 в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием (группа «ДПН+») и отсутствием (группа «ДПН-») диабетической полинейропатии

Частота аллелей и генотипов Уровень значимости, р

Аллели и генотипы «ДПН+» «ДПН-»

(п = 100) (п = 113)

Аллель Т 0,520 0,527 >0,05

Аллель С 0,480 0,473 >0,05

Генотип 7Т 0,260 0,257 >0,05

Генотип СС 0,520 0,540 >0,05

Генотип ТС 0,220 0,204 >0,05

Однако различия в распределении аллелей и генотипов в обеих группах были незначительными и носили недостоверный характер. Таким образом, полиморфный маркер Т(-786)С гена N053 не ассоциирован с ДПН при СД типа 1 в русской популяции г. Москвы.

Решение о проведении исследования по поиску ассоциации полиморфного маркера

Т(-786)С гена NOS3 у больных СД типа 1 с ДПН, было принято на основании того, что в нашей лаборатории была обнаружена ассоциация этого полиморфного маркера с диабетической нефропатией при СД типа 1 Причем, риск развития диабетической нефропатии был существенно выше у носителей генотипа СС по сравнению с носителями генотипов ТС и TT (Носиков, 2004)

4 Исследование ассоциации полиморфного маркера G4077A гена GPX3 с ДПН при СД типа 1.

Пероксидазы глутатиона (GPX) - важнейшие ферменты, обеспечивающие инактивацию активных форм кислорода, так как они разрушают перекись водорода и перекиси липидов Хотя эти ферменты обнаруживаются повсеместно, уровень каждой изоформы зависит от типа ткани

В течение длительного времени идет спор относительно первоначальной роли этих ферментов В то время, как некоторые авторы придерживаются мнения, что эти ферменты играют главную роль в защите против окислительных нарушений при нормальном физиологическом состоянии (Jones et al, 1981, Makino et al, 1994), другие считают, что защитная роль этих ферментов проявляется только в состоянии окислительного стресса (Giri et al, 1983, Keiner et al, 1990)

Ген GPX3 расположен в области 5q32-q33 1, и состоит из 5 экзонов и 4 интронов (Chu, 1994) В нашей работе мы исследовали полиморфный участок G4077A, расположенный в интроне 1 этого гена Полиморфный маркер G4077A гена GPX3 представляет собой однонуклеотидный полиморфизм остатки гуанина или аденина в положении 4077 нуклеотидной последовательности, не приводящие к аминокислотному полиморфизму

Считается, что пероксидаза глутатиона 3 (GPX3) присутствует в основном в плазме и действует, как антиокислитель, защищая клеточные мембраны Фермент GPX3 инактивирует перекиси фосфолипидов, таким образом напрямую участвуя в защите мембран Хотя GPX3 синтезируется в разных тканях, но основной источник этого фермента находится в почках

В эксперименте на 3-х группах нокаутных мышей без сахарного диабета, только заболевших сахарным диабетом и с длительным течением сахарного диабета, было показано, что, по сравнению с контролем, ген GPX3 больше всего экспрессировался у мышей с ранними проявлениями сахарного диабета. Меньше всего ген GPX3 экспрессировался у мышей, длительно болеющих сахарным диабетом (Wilson et al, 2003)

Известно, что окислительный стресс играет немаловажную роль в развитии диабетических микроангиопатий Поэтому, было интересно изучить ассоциацию полиморфного маркера G4077A гена GPX3 с развитием диабетической полинейропатии при СД типа 1

В нашей работе в группах «ДПН+» и «ДПН-» частота аллеля А преобладала над частотой аллеля G, а встречаемость гомозигот АА - над встречаемостью генотипов GG и GA (табл 5) При

сравнении распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера й4077А гена вРХЗ в группах больных СД типа 1 с наличием и отсутствием диабетической полинейропатии, не было обнаружено никаких статистически достоверных различий Это свидетельствует об отсутствии ассоциации между данным полиморфным маркером и ДПН при СД типа 1 в исследованной нами выборке Литературные данные об исследовании ассоциации этого полиморфного маркера с развитием ДПН при СД типа 1 в других популяциях отсутствуют

Таблица 5.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера й4077А гена СРХЗ в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-»)

диабетической полинейропатии

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов Уровень значимости,/)

«ДПН+» (п= 100) «ДПН-» (п = 113)

Аллель в 0,410 0,425 >0,05

Аллель А 0,590 0,575 >0,05

Генотип СО 0,100 0,097 >0,05

Генотип АА 0,620 0,655 >0,05

Генотип йА 0,280 0,248 >0,05

5. Исследование ассоциации полиморфного маркера С825Т гена €N113 с ДПН при СД типа 1.

G-белки - гетеротримеры, в которых а-субъединица непрочно связана с димером Ру Все известные а-субъединицы (мол масса 40-50 кДа), гомологичны, и у большинства из них одинаковые (или очень сходные) р-субьединицы (мол масса 35 кДа) и у-субъединицы (мол масса 8кДа)

Существует 5 подтипов р-субъединиц и 12 подтипов у-субъединиц, однако не все возможные комбинации этих субъединиц существуют в природе У каждого G-белка может быть несколько мишеней

ffy-субъединицы обеспечивают локализацию, эффективное связывание и инактивацию а-субъединиц, регулируют сродство рецепторов к их активирующим лигандам, понижают способность GDP (гуанозиндифосфат) к диссоциации от а-субъединицы (стабилизация инактивированного состояния), открывают К+-канал в сердце, закрывают Са2+-канал в пресиналтической мембране, активируют фосфолипазу Аз, и некоторые изоформы фосфолипазы С, регулируют сродство рецептора к агонисту

Ген GNB3 расположен на хромосоме 12 в области р12, и состоит из 11 экзонов и 10 интронов Мы исследовали ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма С/Т в экзоне 10 (положение 825 мРНК) (Rosskopf et al, 2000)

Замена остатка С на Т в положении 825 в гене GNB3, который кодирует Р3-субъединицу G-белка, сопровождается альтернативным сплайсингом, что приводит к укороченному варианту 9-го экзона Следствием этого является утрата одного белкового домена Молекулярные механизмы, вовлеченные в альтернативный сплайсинг, еще полностью не исследованы

Так, было установлено, что высокая частота аллеля 825Т гена GNB3 у «древних» народностей, например у бушменов, австралийских аборигенов, а также в популяции народов с темной кожей, выражение ассоциирована с ожирением Также выяснилось, что этот аллель ассоциирован с низкой активностью ренина при артериальной гипертензии и предрасполагает к развитию гипертрофии чевого желудочка (ГЛЖ) При СД типа 2 аллель 825Т предрасполагает к конечной стадии заболеваний почек Но для пациентов с СД типа 1 такой ассоциации найдено не было (Siffert, 2000)

За последние несколько лет было показано, что в действии инсулина участвуют механизмы, связанные с G-белками Инсулин меняет чувствительность к агентам, которые действуют посредством G-белков и обратно Было показано, что у носителей аллеля 825Т чувствительность к инсулину повышена (Fernández-Real et al, 2003)

Таким образом, ген (53-субъединицы G-белка может являться одним из генов, определяющих генетическую предрасположенность к развитию ДПН у больных сахарным диабетом типа 1 Однако данные по ассоциации полиморфных маркеров гена GNB3 с ДПН при СД типа 1 отсутствуют, как для российских, так и для зарубежных популяций

В группах «ДПН+» и «ДПН-» частота аллеля С значительно преобладала над частотой аллеля Г, а частота гомозиготного генотипа СС - над частотой генотипов ТТ и СГ(табл 6)

Таблица 6.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера C82STгена GNB3 в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН-*-») и отсутствием («ДПН-»)

диабетической полинейропатии

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов Уровень значимости, р OR С195%

«ДПН+» (п= 100) «ДПН-» (п-113)

Аллель С 0,620 0,779 0,0004 0,46 0,30-0,71

Аллель Т 0,380 0,221 2,16 1,41-3,30

Генотип СС 0,580 0,637 0,402 0,79 0,45 -1,37

Генотип СТ 0,080 0,283 0,0002 0,22 1,10-0,50

Генотип ТТ 0,340 0,080 0,0002 5,95 2,68-13,21

Риск развития ДПН при СД типа 1 оказался связан с носительством аллеля Т (OR = 2,16, CI = 1,41 - 3,30) и генотипа TT(OR = 5,95, CI = 2,68 - 13,21) Аллель С, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития данной патологии (OR = 0,46, CI = 0,30 - 0,71) и генотипа СТ (OR = 0,22, CI = 1,10 - 0,50) Таким образом, можно сделать вывод об ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с ДПН при СДтипа 1 в русской популяции г Москвы

6 Исследование ассоциации полиморфного маркера G(~25)A гена ANT1 с ДПН при СД типа 1.

Известно, что митохондрии принимают участие в программируемой гибели клеток (апоптоз), и, что значимую роль в этом процессе играет образование митохондриальной поры (мегаканала) (Kristal et al, 1996), которая в том числе может открываться и в ответ на окислительный стресс (Halestrap et al, 2002) В образовании митохондриальной поры как раз и принимают участие переносчики АТФ/АДФ (Vyssokikh & Brdiczka, 2003) Согласно одной из работ, в митохондриях при диабете происходит ряд метаболических изменений, результатом которых является положительная корреляция между тяжестью сахарного диабета (и/или длительностью заболевания) и степенью снижения чувствительности мембран митохондрий к открытию мегаканала (Ferreira et al, 2003)

Существует несколько переносчиков АТФ/АДФ ANT1, ANT2, ANT3 и ANT4 Каждый из них кодируется своим геном (Cozens et al, 1989), причем экспрессия некоторых из этих генов тканеспецифична (Doerner et al, 1997) Так, ANT1 преимущественно экспрессируется в сердце, мышцах и мозге, ANT2 - в печени, почках и селезенке (Doerner et al, 1997), ANT4 - в тестикулах (Brower et al, 2007), а уровень экспрессии ANT3 примерно одинаков во всех тканях (Doerner et al, 1997)

Переносчик АТФ/АДФ типа 1 (ANT1) представляет собой гомодимер, образованный двумя субьединицами Его основная функция - это транспорт АТФ и АДФ через внутреннюю мембрану митохондрий (Klmgenberg, 1985) Переносчики АТФ/АДФ также способны взаимодействовать с факторами транскрипции (Bottero et al, 2001) и с белками, вовлеченными в регуляцию процесса апоптоза (Belzacq et al, 2002), такими как bcl-2 и bax

Ген ANT1 расположен на хромосоме 4 в области 4q35 В митохондриях мышей, нокаутных по этому гену, наблюдался повышенный уровень активных форм кислорода и, как следствие, повреждение митохондриальной ДНК (Graham et al, 1997)

Ассоциация полиморфного маркера G(-25)A гена ANT1 (rs3733652) с осложнениями сахарного диабета до настоящего времени не изучалась Большинство исследований ассоциации гена ANT1 с заболеваниями проводилось на больных с аутосомно-доминантной прогрессирующей наружной офтальмоплегией, заболеванием, при котором поражаются черепные нервы

центрального генеза или периферического - ретробульбарного У больных с этой патологией обнаружены мутации А114Р и D104G гена ANT1 (Lodi et al, 2006), а также мутация R334Q (Van Goethem et al, 2003)

В данной работе мы исследовали ассоциацию полиморфного маркера G (~25)А гена ANT1, исходя из того, что ген ANT1 может определять наследственную предрасположенность к развитию ДПН при СД типа 1

В группах пациентов с СД типа 1 с диабетической полинейропатией («ДПН+») и без этого осложнения («ДПН-») были определены частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера G(-25)A гена ANT1 Частоты аллелей в группах «ДПН+» и «ДПН-» составили аллель G - 0,700 и 0,708, аллель А - 0,300 и 0,292, соответственно Распределение частот генотипов оказалось следующим в группе «ДПН+» GG - 0,550, GA - 0,300, АА - 0,150, в группе «ДПН-» GG-0,593, GA - 0,230, АА - 0,177 (табл 7)

Таблица 7.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера G(-25)A гена ANT1 в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-»)

диабетической полинейропатии

Частота аллелей и генотипов

Аллели и генотипы «ДПН+» «ДПН-» Уровень значимости, р

(п= 100) (п = 113)

Аллель G 0,700 0,708 >0,05

Аллель Л 0,300 0,292 >0,05

Генотип GG 0,550 0,593 >0,05

Генотип GA 0,300 0,230 >0,05

Генотип АА 0,150 0,177 >0,05

Различия в распределении аллелей и генотипов между группами были незначительными и носили недостоверный характер Это свидетельствует об отсутствии ассоциации полиморфного маркера G(-25)A гена ANT1 и ДПН при СД типа 1 в русской популяции г Москвы Впрочем, нельзя исключить, что данный полиморфный маркер гена ANT1 не имеет функционального значения и не сцеплен с другим функционально важным полиморфным маркером

7. Исследование ассоциации полиморфного маркера G(-605)T гена РЕ01 с ДПН при

СД типа 1.

Ген PEOl расположен на хромосоме 10 в области 10q23 3-24 3 Этот ген кодирует хеликазу митохондриальной ДНК (мтДНК) В условиях in vitro было показано, что данный белок обладает хеликазной активностью (Korhonen et al, 2003) Наряду с ДНК-полимеразой гамма 1 (POLG1), хеликаза участвует в репликации мтДНК, что было показано в условиях т vitro (Korhonen et al,

2004), при этом повышение уровня ДНК-полимеразы гамма не приводит к увеличению числа копий мтДНК (Spelbnnk et а!, 2000), а в результате повышенной экспрессии хеликазы мтДНК наблюдается трехкратное возрастание количества мтДНК (Tyynismaa et al, 2004)

Основные работы по исследованию ассоциации гена PEOl с заболеваниями проводились на пациентах с аутосомно-доминантной прогрессирующей наружной офтальмоплегией, также как и в случае гена ANT1 В этих работах было обнаружено несколько мутаций гена РЕ01 - А359Т, А475Р (Spelbnnk et al, 2001) и мутация R374Q (Balohet al, 2007)

Для данного исследования нами был выбран полиморфный маркер G(-605)T гена РЕ01 (rs3 740484), расположенный в промоторной области, так как он, предположительно, может влиять на уровень экспрессии гена Ассоциация полиморфного маркера G(-605)T гена PEOl с осложнениями сахарного диабета до настоящего времени не изучалась В одной из недавних работ было показано, что снижение уровня хеликазы мтДНК приводит к уменьшению числа копий мтДНК Эти результаты были получены на культуре клеток и подтверждены в условиях ш vivo (Tyynismaa et al, 2004)

В группах пациентов с СД типа 1 с диабетической полинейропатией («ДПН+») и без этого осложнения («ДПН-») были определены частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера Gf-605)T гена PEO 1 (табл 8)

Таблица 8.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера G(-605)T гена PEOl в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-»)

диабетической полииейропатии

Частота аллелей и генотипов

Аллели и генотипы «ДПН+» «ДПН-» Уровень значимости, р

(п= 100) (п = 113)

Аллель Т 0,485 0,429 >0,05

Аллель в 0,515 0,571 >0,05

Генотип 7Т 0,260 0,221 >0,05

Генотип ГО 0,450 0,416 >0,05

Генотип Об 0,290 0,363 >0,05

Частоты аллелей в группах «ДПН+» и «Д11Н-» составили аллель Г - 0,485 и 0,429, аллель G - 0,515 и 0,571, соответственно Распределение частот генотипов оказалось следующим в группе «ДПН+» 7Т- 0,260, TG - 0,450, GG - 0,290, в группе «ДПН-» 7Т- 0,221, TG - 0,416, GG - 0,363 Однако различия в распределении аллелей и генотипов в обеих исследованных группах были незначительными и носили недостоверный характер

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфного маркера G(-605)T тена РЕ01 с развитием ДПН при СД типа 1 в русской популяции г Москвы

8 Исследование ассоциации полиморфного маркера Т(-365)С гена POLG1 с ДПН при СД типа 1

Известно, что мутации в гене, кодирующем ДНК-полимеразу гамма 1 и в гене, кодирующем хеликазу мтДНК, могут проявляться весьма сходно фенотипически (Falkenberg et al, 2007) Продукты этих двух генов участвуют в репликации мтДНК Кроме того, ДНК-полимераза гамма участвует также и в ее репарации (Hudson & Gunnery, 2006, Zheng et al, 2006, Graziewicz et al, 2006) Это позволило предположить, что ген POLG1 также может быть связан с развитием данного осложнения Показано, что для этого фермента характерна довольно высокая частота ошибок при репликации, что приводит к появлению мутаций (Zheng et al, 2006)

ДНК-полимераза гамма - это гетеродимер, состоящий из трех субъединиц Одна из них, каталитическая, обладает ДНК-полимеразной и 3'-5'-экзонуклеазной активностями Две идентичные вспомогательные субъединицы взаимодействуют с ДНК (Lee et al, 2007) Вспомогательные субъединицы кодирует ген POLG2, расположеный на хромосоме 17q (Longley et al, 1998), a каталитическую - ген POLG1, находящийся на хромосоме 15q25 (Kaguni et al, 2004)

Как в самом гене POLG1, так и в прилегающих к нему участках обнаружено более ста полиморфных маркеров (Longley et al, 2005), в том числе полиморфизм Т(-365)С (rs2856268), расположенный в области, предшествующей гену Два других полиморфных маркера (AJG, rs758130) и (Г/С, rs2238296), расположенные в интроне 1 гена POLG1, были использованы в проведенном недавно популяционном исстедовании у народов, проживающих в Сибири (Буйкин и соавт, 2006)

Показано, что ряд мутаций гена POLG1 является причиной развития ряда заболеваний, в частности, таких заболеваний нервной системы, как паркинсонизм (Luoma et al, 2004) и синдром Альперса (Ferrari et al, 2005) Также было показано, что при ДПН имеет место апоптоз нейронов (Vincent et al, 2002) и, что для диабетической нейропатии характерно повреждение митохондрий (Honma et al, 2004)

Известно, что для диабетической гипергликемии характерен окислительный стресс, который может приводить к повреждению ДНК Он гораздо более выражен в митохондриях, поэтому мтДНК повреждается существенно быстрее, нежели ядерная ДНК Это приводит к снижению в митохондриях синтеза мРНК, кодирующих белки дыхательной цепи (DiMauro & Schon, 2003) и последующему снижению уровня синтеза АТФ (van Houten et al, 2006)

Таким образом, кодирующий каталитическую субъединицу ДНК-полимеразы гамма 1 ген POLG1 может являться одним из генов, определяющих генетическую предрасположенность к

развитию ДПН у больных сахарным диабетом типа 1 Однако данные по ассоциации полиморфных маркеров гена POLG1 с ДПН при СД типа 1 отсутствуют, как для российских, так и для зарубежных популяций Нами был выбран полиморфный маркер Т(-365)С, так как он расположен в промоторной области гена POLG1 и может влиять на регуляцию его транскрипции

В проведенных ранее исследованиях в основном использовали ряд мутаций, расположенных непосредственно в гене POLG1, причем наиболее хорошо были изучены те из них, которым соответствуют аминокислотные замены в районе полимеразного либо экзонуклеазного доменов Одной из наиболее изученных мутаций G1399A соответствует аминокислотная замена Ala467Thr, расположенная между доменом с полимеразной активностью и экзонуклеазным доменом Наличие этой мутации определяет развитие ряда заболеваний, в частности, синдрома Альперса (Nguyen et al, 2005) Другой мутацией, определяющей развитие этого синдрома, является мутация Glu873Stop (Naviaux et al, 2004) Также было показано, что одной из причин развития нейропатии (атаксии) является носительство мутации Trp748Ser (Nguyen et al, 2005)

Сравнительный анализ выявил достоверные различия частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в группах «ДПН+» и «ДПН-» Частоты аллелей полиморфного маркера Т(-365)С в группах «ДПН+» и «ДПН-» в нашей работе были следующими аллель С - 0,545 и 0,425, аллель Г-0,455 и 0,575 соответственно Частоты генотипов в группе «ДПН+» СС- 0,400, СТ - 0,290, 7Т - 0,310, в группе «ДПН-» СС - 0,274, СТ - 0,301, ТТ - 0,425 При этом риск развития патологии оказался связан с носительством аллеля С (OR = 1,62, CI = 1,11 - 2,38) и генотипа СС (OR = 1,76, С1 = 0,99 - 3,13) Аллель Т, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1 (OR = 0,62, CI = 0,42 - 0,90), так же как и генотип ТТ (OR = 0,61, CI = 0,35 - 1,07) (табл 9)

Таблица 9.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Т(-365)С гена POLG1 в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-»)

диабетической полииейропатии

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов Уровень значимости, р OR CI 95%

«ДПН+» (п = 100) «ДПН-» (п= 113)

Аллель С 0,545 0,425 0,0152 1,62 1,11-2,38

Аллель Г 0,455 0,575 0,62 0,42-0,90

Генотип СС 0,400 0,274 >0,05 1,76 0,99-3,13

Генотип СТ 0,290 0,301 >0,05 0,95 0,53-1,71

Генотип ТТ 0,310 0,425 >0,05 0,61 0,35-1,07

Полученные нами результаты позволяют говорить об ассоциации полиморфного маркера Т(-365)С гена РОШ1 с ДПН при СД типа I у русских пациентов, проживающих в г Москве Это

может указывать на то, что вклад в развитие ДПН при СД типа 1 вносит нарушение репарации мтДНК, повреждение которой происходит в результате характерного для диабета окислительного стресса

9. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Val762Ala и LeuS4Pke гена

ADPRT1 с ДПН при СД типа 1.

Повреждения ДНК, обусловленные генотоксичным действием свободных радикалов, приводят к активации поли(АЛР-рибозил)полимераз (PARP) Эти ферменты участвуют в репарации ДНК, катализируя поли(АДФ-рибозилирование) белков, связанных с ДНК (Новожилова, 1996, Oliver et al, 1999) Активность PARP возрастает в 500 раз и более при связывании с участками разрыва ДНК (Xiao et al, 2004)

Известно несколько видов белков PARP, кодируемых разными генами Из них ассоциации с патогенезом ДПН при СД типа 1, прежде всего следует ожидать от PARP1, так как он ответственен за синтез до 90% поли(АБР-рибозы) в клетке (Суханова и соавт, 2004) Фермент PARP1 вовлечен в процессы репликации (Cesarone et al, 1990), транскрипции (Meisterernst et al, 1997) и репарации (Dantzer et a!, 1999) Повышенная активация PARP] может приводить к существенному снижению содержания внутриклеточного NAD+ и, как следствие, гибели клетки (Skaper et al, 2003)

Таким образом, ген ADPRT1, кодирующий поли(АДФ-рибозил)полимеразу, возможно является одним из генов, определяющих наследственную предрасположенность к развитию ДПН у больных сахарным диабетом типа 1

Ген ADPRT1, картированный на участке Iq41-lq42 хромосомы человека, кодирует полипептид PARP1, состоящий из двух функционально различающихся частей N-концевого ДНК-связывающего и С-концевого каталитического доменов Между ними находится домен аутомодификации (Cherney et al, 1987)

Обнаружен ряд полиморфных участков, как в самом гене ADPRT1, так и в его фланкирующих областях Полиморфный маркер Leu54Phe гена ADPRT1 представляет собой однонуклеотидный полиморфизм СЮ, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Leu/Phe в положении 54 полипепгидной цепи Полиморфный маркер Val762Ala гена ADPRT1 представляет собой однонуклеотидный полиморфизм Т/С, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Val/Ala в положении 762 полипептидной цепи Данные об изучении ассоциации этих двух полиморфных маркеров гена ADPRTI с развитием ДПН при СД типа 1 или каких-либо других заболеваний в литературе отсутствуют

В группах пациентов с СД типа 1 с диабетической полинейропатией («ДПН+») и без этого осложнения («ДПН-») были определены частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера

Val762Ala гена ADPRT1 Сравнительный анализ выявил достоверные различия частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в этих группах Частоты аллелей полиморфного маркера Val762Ala в группах «ДПН+» и «ДПН-» были следующими аллель Val - 0,820 и 0,934, аллель Ala- 0,180 и 0,066 соответственно Частоты генотипов в группе «ДПН+» Val/Val- 0,740, Val/Ala - 0,160, Ala/Ala - 0,100, в группе «ДПН-» Val/Val - 0,876, Val/Ala - 0,115, Ala/Ala - 0,009 (табл 10)

Таблица 10.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Val762Ala гена ADPRT1 в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-»)

диабетической полинейропатии

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов Уровень значимости, р OR CI 95%

«ДПН+» (п = 100) «ДПН-» (п = 113)

Аллель Val 0,820 0,934 0,0005 0,32 0,17-0,61

Аллель Ala 0,180 0,066 3,09 1,63-5,83

Генотип Val/Val 0,740 0,876 0,014 0,40 0,20-0,82

Генотип Val/Ala 0,160 0,115 0,424 1,47 0,67-3,22

Генотип Ala/A la 0,100 0,009 0,0034 12,44 1,56-99,05

Носители аллеля Val и генотипа Val/Val имели пониженный риск развития ДПН (OR = 0,32 и 0,40, соответственно, р - 0,0005 и 0,014, соответственно), в то время как носители аллеля Ala и генотипа Ala/Ala имели повышенный риск развития ДПН (OR = 3,09 и 12,44, соответственно, р = 0,0005 и 0,0034, соответственно) Аминокислотный полиморфизм Val762Ala расположен в каталитическом домене PARP1 Возможно, изоферменты, содержащие в положении 762 остатки Ala или Val, имеют разные удельные активности, что приводит и к разным скоростям синтеза поли-АДФ-рибозных цепей

В группах пациентов с СД типа 1 с диабетической полинейропатией («ДПН+») и без этого осложнения («ДПН-») были определены частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера Leu54Phe гена ADPRT1 В обеих группах наибольшая частота была у аллеля Phe (0,655 в группе «ДПН+» и 0,535 в группе «ДПН-») Наиболее распространенным генотипом были гомозиготы Phe/Phe Гомозиготные генотипы Lett/Leu встречались наиболее редко - их доля в группах больных СД типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-») диабетической полинейропатии составила 0,150 и 0,301, соответственно Гетерозиготные генотипы Leu/Phe встречались с частотой 0,390 и 0,327, соответственно (табл 11)

Носители аллеля Leu и генотипа Leu/Leu имели пониженный риск развития ДПН (OR = 0,61 и 0,41, соответственно, р = 0,0136 и 0,0095, соответственно), в то время как носители аллеля Phe

имели повышенный риск развития ДПН (ОК = 1,65, р = 0,0136), так же как и носители генотипа РИе/РИе (ОЯ — 1,44, р = 0,211) Можно предположить, что данный полиморфизм влияет на эффективность распознавания белком РАЯР1 разрывов ДНК

Таблица 11.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Ьеи54РИе гена РА ЯР в группах больных сахарным диабетом типа 1 с наличием («ДПН+») и отсутствием («ДПН-»)

диабетической полинейропатии

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов Уровень значимости, Р OR CI95%

«ДПН+» (п = 100) «ДПН-» (п-113)

Аллель Leu 0,345 0,465 0,0136 0 61 0,41-0,90

Аллель Phe 0,655 0,535 1,65 0,11-2,44

Генотип Leu/Leu 0,150 0,301 0,0095 0,41 0,21-0,81

Генотип Leu/Phe 0,390 0,327 0,391 1,31 0,75-2,30

Генотип Phe/Phe 0,460 0,372 0,211 1,44 0,83-2,49

Таким образом, нам удалось показать, что два полиморфных маркера гена АОРВП ассоциированы с развитием ДПН при СД типа 1 в русской популяции г Москвы Первый из этих маркеров, аминокислотный полиморфный маркер Уа1762А1а, расположен в каталитическом домене РАКР1 и, возможно, носительство определенных аллелей этого маркера коррелирует с уровнем синтеза поли-АДФ-рибозных цепей Второй из этих маркеров, аминокислотный полиморфный маркер Ьеи$4РЪе, расположен в первом из «цинковых пальцев» домена белка РАЯР1, взаимодействующего с двухцепочечными разрывами в ДНК Можно предположить, что данный полиморфизм влияет на эффективность распознавания белком РАЯР1 разрывов ДНК

выводы.

1 Изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров Pro72Arg и С(-594)СС гена ТР53, Т(-786)С гена NOS3, G4077A гена GPX3, С825Т гена GNB3, G(-25)A гена ANT1,

, G(-60S)T гена РЕ01, Т(-365)С гена POLG1, Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с ДПН при СД типа 1 у русских пациентов, проживающих в г Москве

2 Для полиморфных маркеров С(-594)СС гена ТР53, Т(-786)С гена NOS3, G4077A гена GPX3, G(-25)A гена ANT1, G(-605)T гена РЕ01 показано отсутствие ассоциации с ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г Москвы

3 Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г Москвы Носители а-шеля Arg имеют повышенный риск развития ДПН при СД типа 1 и генотипа Arg/Arg Аллель Pro, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1

4 Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г Москвы Риск развития патологии связан с носительством аллеля Т Аллель С, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1

5 Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Т(-365)С гена POLG1 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г Москвы Риск развития патологии оказался связан с носительством аллеля С Аллель Г, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1

6 Показана ассоциация полиморфных маркеров Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г Москвы В случае полиморфного маркера Va¡762Ala носители аллеля Val и генотипа Val/Val имели пониженный риск развития ДПН, в то время как носители аллеля Ala и генотипа Ala/Ala имели повышенный риск развития ДПН В случае полиморфного маркера Leu54Phe носители аллеля Leu и генотипа Leu/Leu имели пониженный риск развития ДПН, в то время как носители аллеля Phe имели повышенный риск развития ДПН

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 Спицина, Е В , Якунина, Н Ю , Чудакова, Д А, Никитин, А Г, Светлова, Г Н, Солуянова, Т Н, Строков, И А, Носиков, В В (2007) Ассоциация полиморфных маркеров Pro72Arg и С(-594)СС гена ТР53 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 в русской популяции г Москвы Молекулярная биология, 41(6), 989-993

2 Никитин, А Г, Чудакова, Д А, Спицина, Е В, Минушкина, Л О, Затейщиков Д А, Носиков, В В, Дебабов, В Г (2007) Ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с ишемической болезнью сердца. Генетика, 43(8), 1129-1133

3 Spitsina, Е V, Yakumna, N Yu, Chudakova, D A, Nikitm, A G , Svetlova, G N , Soluyanova, T N, Strokov, IA, Nosikov, V V Association of polymorphous markers Pro72Arg and C(-594)CC of TP53 gene with diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus living in Moscow Abstracts of the Conference for young scientists, PhD students and students on molecular biology and genetics, dedicated to I2Cfh anniversary of MI Vavilov, p 190, Kyiv, Ukraine (September 20 - 22, 2007)

4 Nosikov, V V, Strokov, IA, Nikitin, A G, Spitsma, E V , Tritschler, H -J Poly (ADP-nbose) polymerase-1 gene (PARP1) contributes to the genetic predisposition to diabetic polyneuropathy in Russian patients with type 1 diabetes Abstracts of the 41th Annual Meeting of European Association for the Study of Diabetes, p A357 (Abstract N 984), Athens, Greece (September 10- 15, 2005) Diabetologia, 48 [Suppl l],pA357

5 Nosikov, VV, Strokov, I A, Spitsina, EV, Svetlova, GN, Nikitin, AG, Kuraeva, TL Association of cell cycle control gene TP53 and DNA repair genes (POLG and PEOl) with diabetic polyneuropathy m Russian patients with type 1 diabetes Abstracts of the 16Л Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (NEUROD1AB), p 57 (Abstract P4), Ystad, Sweden (September 10- 13,2006)

6 Строков, И A, Никитин, А Г, Спицина, E В , Светлова, Г Н, Кураева, Т Л , Якунина, Н Ю, Носиков, В В Генетическая предрасположенность к диабетической полинейропатии при сахарном диабете типа 1 Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов "Высокие медицинские технологии в эндокринологии", стр 50, Москва, Россия (30 октября - 2 ноября 2006 г)

Подписано в печать 12 03 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 170 Тираж 120 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Спицина, Екатерина Валентиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1"

Актуальность проблемы. В настоящее время сахарный диабет типа 1 относят к многофакторным, иолигенным заболеваниям. Это заболевание является одной из основных причин ранней инвалидизации и смертности больных, что, в первую очередь обусловлено развитием его сосудистых осложнений. К последним относятся микроангиопатии - поражение капилляров, артериол и венул, клиническим проявлением которых является нейропатия, ретинопатия и нефропатия; и макроангиопатни - поражение сосудов крупного и среднего размера, которые приводят к инфаркту миокарда, инсульту и гангрене нижних конечностей.Значение генетических факторов в развитии сахарного диабета и его осложнений в настоящее время общепризнанно. Актуальность исследований в области генетики СД типа 1 и его осложнений определяется, главным образом, тем, что эти исследования позволяют приблизиться к идентификации генов, предрасполагающих к развитию осложнений при СД тина 1, и пониманию того, какие именно гены и как определяют развитие этого заболевания и его осложнений, в частности, диабетической полинейропатии.Диабетическая полинейропатия (ДПН) представляет собой серьезную медикосоциальную проблему. Поражение нервной системы при сахарном диабете типа 1 сопровождается симптоматикой, у ряда больных значительно снижающей качество жизни. Диабетическую полинейропатию при СД типа 1 лишь условно можно считать его осложнением, так как функциональные нарушения периферической нервной системы наблюдаются уже в дебюте заболевания, что связано с высокой чувствительностью нервных клеток к повышенной концентрации глюкозы.Генетическая предрасположенность к развитию ДПН при СД типа 1 связана с наследованием определенных аллелей обычных «здоровых» генов. Иногда эти аллели, которые определяют предрасположенность к развитию ДПН при СД типа 1 и сцеплены с заболеванием, называют этиологическими мутациями или вариантами. Часто этиологические варианты широко распространены в популяции, но при этом каждый из них сам по себе не приводит к развитию заболевания. Только наличие определенной комбинации этиологических вариантов в целом ряде генов, определяющих предрасположенность к заболеванию и его осложнений, может приводить к физиологическим нарушениям, находящим свое выражение в развитии ДПН при СД типа 1.В связи с этим, большое значение отводится изучению генетической предрасположенности к развитию осложнений сахарного диабета типа 1 с использованием полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, т.е. тех генов, чьи белковые продукты (регуляторные и структурные белки) могут быть потенциально вовлечены в развитие какого-либо заболевания. Для каждой многофакторной и иолигенной патолоши очерчивают определенный круг генов-кандидатов.Исследование генов-кандидатов позволяет определить, существует ли вообще для данной патологии в конкретной популяции, предрасполагающие или предохраняющие генетические факторы (маркеры) и можно ли с помощью этих маркеров предсказать развитрте болезни и ее осложнений задолго до появления симптомов, то есть прогнозировать течение заболевания.Цели и задачи работы. Целью данной работы явилось изучение ассоциации с ДПН при СД типа 1 полиморфных маркеров нескольких геиов-капдидатов. Эти гены кодируют белок р53 (ТР53), NO-сиптетазу клеток эндотелия сосудов (NOS3), пероксидазу глутатиона 3 (GPX3), Р3-субъединицу G-белка (GNB3), переносчик АТФ/АДФ типа 1 (ANTJ), хеликазу мтДНК (РЕ01), ДНК-полимеразу гамма 1 (POLG1) и поли(АДФ-рибозил)полимсразу (ADPRT1).Предполагается, что продукты этих генов вовлечены в патогенез сосудистых осложнений диабета. В настоящей работе исследована ассоциация полиморфных маркеров данных генов с развитием диабешческой полипейронатии при сахарном диабете типа 1 в русской популяции г. К-Тосквы.Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: 1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов ТР53, NOS3, GPX3, GNB3, ANT1, PEOJ, POLG1 wADPRTl.2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров вышеуказанных генов-кандидатов в исследованной выборке для выявления ассоциации с развитием ДПН при СД типа 1 и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии.Научная новизна работы. В данной работе впервые исследована ассоциация полиморфных маркеров С(-594)СС и Pro72Arg гена ТР53, Т(-786)С гена NOS3, G4077A гена GPX3, С825Т гена GNB3, G(-25)A гена ANT1, G(-605)T гена PEOJ, Т(-365)С гена POLG1, Vul762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 у русских пациентов, проживающих в г. Москве.Практическая ценность работы. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, обуславливающих повышенный генетический риск развития ДПН при СД типа 1, создает базу для разрабоиси диагностических методов прогнозирования течения заболевания.

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Спицина, Екатерина Валентиновна

ВЫВОДЫ:

1. Изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров Pro72Arg и С(-594)СС гена ТР53, Т(-78б)С гена NOS3. G4077A гена GPX3, С825Т гена GNB3, G(~25)A гена ANT1, G(-605)T гена PEOl, Т(-365)С гена POLG1, Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 у русских пациентов, проживающих в г. Москве.

2. Для полиморфных маркеров С(-594)СС гена ТР53, Т(-78б)С гена NOS3, G4077A гена GPX3, G(—25)A гена A NT], G(-605)T гена PEOl показано отсутствие ассоциации с ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Pro72Arg гена TP53 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Носители аллеля Arg имеют повышенный риск развития ДПН при СД типа 1 и генотипа Arg/Arg. Аллель Pro, напротив, ассоциирована с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Риск развития патологии связан с носительством аллеля Т и генотипа ТТ. Аллель С, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1, так же, как и генотип СТ.

5. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Т(—365)С гена POLG1 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. Риск развития патологии оказался связан с носительством аллеля С. Аллель Т. напротив, ассоциирован с пониженным риском развития ДПН при СД типа 1.

6. Показана ассоциация полиморфных маркеров Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с развитием ДПН при СД типа 1 у русских пациентов г. Москвы. В случае полиморфного маркера Val762Ala носители аллеля Veil и генотипа Val/Val имели пониженный риск развития ДПН, в то время как носители аллеля Ala и генотипа Ala/Ala имели повышенный риск развития ДПН. В случае полиморфного маркера Leu54Phe носители аллеля Leu и генотипа Leu/Leu имели пониженный риск развития ДПН, в то время как носители аллеля Phe имели повышенный риск развития ДПН.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Спицина, Екатерина Валентиновна, Москва

1. Алексеев Л.П., Дедов И. И., Зилов А. В. Межпопуляциоппый подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету. // Сахарный диабет. 1998. V. 1. Р. 19-21.

2. Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А., Полиморфизм ДИК в популяционной генетике // Генетика. 2002, том 38. №9. 1173-1195.

3. Анциферов М.Б., Ростовцева Я.Г. Сахарный диабег: принципы медико-социальпой защиты больных. М.: Изд-во «Пресса», 1997, 148.

4. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Диагностика диабетической нейропатии. М. 1998г.

5. Балаболкин М.И. Патогенез сосудистых осложнений сахарного диабета: Тезисы докладов первого российского диабетологического конгресса. Москва, 1998, 36.

6. Балаболкин М. И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1997. Том 43. № 6. С.3-9.

7. Балаболкин М.И., Чернышева Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия //Ижевск 2000, с.Зб

8. Балаболкин М.И. Диабетология // М., 2000, с.672

9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопагий при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2001, 1,5-11.

10. Бергер М., Старостина Е.Г., Йоргепс В., Дедов И. Практика ипсулипотерапии. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1990. 365.

11. Буйкин С.В. Голубенко М.В. Погребеикова В.В. и др. Ген митохондриальной у-полимеразы (POLG): частота и анализ сцепления двух однонуклеотидных замен (SNP) в популяциях народов Сибири // Молекулярная биология. 2006. Т. 40. № 6. С. 1081-1083.

12. Бухмаи, Нинкина, Чумаков. Два аллельпых гена р53 человека кодируют белки, различающиеся по аминокислотной последовательности. Генетика 1988, Дек. 24(12). 2101-9

13. Воронько О.Е., Якунина П.10., Строков И.А. и др. Ассоциация полиморфных маркеров генов липидного обмена с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 //Молекулярная Биология. 2005. Т. 39. №2. С.230-234.

14. Воронько О.Е. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической нефропатией, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда: Дис. канд. биол. наук,- Москва, 2002, 120.

15. Галстян Г.Р., Удовиченко О.В., Токмакова А.Ю., Анциферов М.Б. Диабетическая нейропатия: эпидемиологические и клинические аспекты // Сахарный диабет. 2000. №1. С. 19-21.

16. Гервазиев Ю.В., Соколов Н.Н. Механизмы регуляции кальмодулином активности синтазы окиси азота, 2004 (http://medi.ru/pbmc/8890301.htm).

17. Дедов И. И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет. 1998. 1,7-18.

18. Демуров JI. М. Полиморфные маркеры в изучении генетической предрасположенности к сахарному диабету и диабетическим апгионатиям: Дис. канд. биол. наук. Москва, 1998. С. 120.

19. Зефпрова Г. С. Современные представления об этиологии и патогенезе сахарного диабета. М., 1989. - 145 с.

20. Команцев В.Н., Заболотных В.А. Методические основы клинической электронейромиографии. Руководство для врачей. С-Петербург. 2001.

21. Кондратьев Я. Ю., Носиков В. В., Дедов И. И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1998. Том 44. 1, 43-51.

22. Кондратьев Я. 10., Шестакова М. В., Чугунова JI. А. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии. // Сахарный диабет. 1998. 1, 22-25.

23. Кондратьева Е.И., Косяпкова Т.В. Гены синтеза оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48. № 2. С. 33-39.

24. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. Вып. 65. №1. С.5-33.

25. Новожилова А.П., Плужников Н.Н., Новиков B.C. (1996) В кн. Программированная клеточная смерть (под ред. B.C. Новикова), Наука, Спб., с. 9-29.

26. Носиков В.В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений, 2004//Мол. Биол., том 38, 1, 150-164.

27. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. Спб.: ВмедА, 2003. 344 с.

28. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. Москва, 1981.

29. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. — Новосибирск: Наука. Сиб. Предприятие РАН, 1997. 224 с. ил.

30. Строков И.А., Новосадова М.В., Барипов А.Н., Яхпо Н.Н. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2000. Т.5.№5. С. 14-18.

31. Суханова М. В., Лаврик О. И., Ходырева С. Н. Поли(АОР-рибозо)полимераза 1 -регулятор белково-нуклеиновых взаимодействий в процессах, возникающих при генотоксическом воздействии. Молекулярная биология. 2004. 38, 5834-5847.

32. Чистяков Д.А., Дедов И.И. Локусы генетической предрасположенности к диабету 1 типа (Сообщение 1) // Сахарный диабет. 1999. Том. 3. С. 52-56.

33. Чистяков ДА., Дедов И.И. Локусы генетической предрасположенности к диабету 1. типа IDDM 2 (Сообщение 2) // Сахарный диабет. 1999. Том. 4, 53-56.

34. Чистяков Д.А., Дедов И.И. Локусы генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM 3, IDDM 4 и IDDM 5(Сообщение 3) // Сахарный диабет. 2000. Том. 1, 49-51.

35. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. Т.65. Вып. 1. С.34-37.

36. Adachi Т., Wang X.L. Association of extraccllular-superoxide dismutase phenotype with the endothelial constitutive nitric oxide synthase polymorphism. // FEBS Lett. 1998. Vol. 433. P. 166-168.

37. Adams SF. The seasonal variation in the onset of acute diabetes // Arch Intern Med 1926; 27: 861-862

38. Adeghate E. 2004. Molecular and cellular basis of the aetiology and management of diabetic cardiomyopathy: a short review. Mol. Cell Biochem. 261, 187-191.

39. Akhmedova S.N., Yakimovsky A.K. Schwartz E.I. Paraoxonase 1 Met—Leu 54 polymorphism is associated with Parkinson's disease.// J. Neurol. Sci. 2001. Vol. 184(2). P. 179-182.

40. Akagi Y., Kador P.F., Kuwabara T. Aldose reductase localization in human retinal mural cells. // Invest. Ophthalmol. Visual. Sci. 1983. V. 24. P. 1516-1519.

41. Alkhalaf M., Al-Bustan S., Hamoda H„ AbdellaN. 2007. Polymorphism of p53 gene codon 72 in Kuwaiti with coronary artery disease and diabetes. Int. J. Cardiol.

42. Ara S, Lee P.S.Y., Hansen M.F. Codon 72 polymorphism of the TP53 gene. // Nucleic Acids Res. 1990. V. 18. P.4961.

43. Araki S.C., Zanchi A., Moczulski D.K., Wantman M., Krolewski A.S. ApoE s2 allele increases the risk of diabetic nephropathy (DN) in IDDM: results of a family based study. // Diabetes. 1998. V. 47 (Suppl. 1). P. A76.

44. Arthur J.R. The glutathione peroxidases. // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 1825-1835.

45. Baisch JM, Weeks T, Giles R. et al. Analysis of HLA-DQ genotypes and susceptibility in IDDM//N Engl J Med 1990;: 322: 1836-1882

46. Baloh R.H, Salavaggione E., Milbrandt J., Pestronk A. Familial parkinsonism and ophthalmoplegia from a mutation in the mitochondrial DNA helicase twinkle, Arch Neurol. 2007 Jul; 64(7): 998-1000

47. Barber A.J., Lieth E., Khim S.A., Antonetti D.A., Buchanan A.G., Gardner T.W. 1998. Neural Apoptosis in the retina during experimental and human diabetes: early onset and effect of insulin. J. Clin. Invest. 102, 783-791.

48. Barens R., Grabs R., Polichonacos C. A CTLA 4 polymorphism affects lymphocyte mRNA levels but is not associated with type 1 diabetes in a Canadian. // Diabetologia. 1997. V. 40. P. 51.

49. Baynes J. W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. // Diabetes. 1991. V. 40. P. 405-412.

50. Bcckman G., Birgander R., Sjalander A., Saha N., Holmbcrg P.A., Kivela A., Beckman L. 1994. Is p53 polymorphism maintained by natural selection? Hum. Hered. 44, 266-270.

51. Belzacq A.S, Vieira ILL, Krocmcr G., Brenner C. The adenine nucleotide translocator in apoptosis. Biochimie 2002; 84(2-3): 167- 76.

52. Benjafield A.V., Lin R.C.Y., Dalziel В. Gosby A.K., Caterson I.D. and Morris B.J. G-protein p3 subunit gene splic variant in obesity and overweight. // Int. Journal of Obesity (2001) 25. 777-780.

53. Berger M., Stahl N., del Sal G., Haupt Y. 2005. Mutations in proline 82 of p53 impair its activation by Pint and Chk2 in response to DNA damage. Mol. Cell. Biol. 25, 53805388.

54. Blom L, Dahlquist G, Nystrm L. et al. The Swedish childhood diabetes study: social and perinatal determinants for diabetes in childhood // Diabetologia 1989; 32: 7-13

55. Blom L, Persson LA, Dahlquist G. A high linear growth and risk for diabetes // Diabetologia 1992; 35: 528-533

56. Botazzo G., Dean В., Swift P., Gamble D. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA mole-cules in the pancreas in diabetic insulinitis. // N. Engl. J. Med. 1986. V. 313. P. 353-356.

57. Bottero V., Rossi F., Samson M., Mari M., Hofman P., Peyron J.F. Ikappa b-alpha, the NF-kappa В inhibitory subunit, interacts with ANT, the mitochondrial ATP/ADP translocator. J Biol Chem 2001; 276(24): 21317-24

58. Brookes A.J., The esscncc of SNP // Gene. 1999. 234.177-186.

59. Brown D.L., Gorin M.B., Weeks D.E. Efficient strategies for genomic searching using the affected-pedigree-member method of linkage analysis. // Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 54. P. 544-552.

60. Brownlee M. The pathological implications of protein glycation. // Clin. Invest. Med. 1995. V. 18. P. 275-281.

61. Buzzetti R., Nistico L. Pozzilli P., Serrano-Rios M. The CTLA4 microsatellitc identifies a new region on chromosome 2 linked to IDDM. // Diabetologia. 1995. V. 38. P. 29.

62. Cameron N. E., Cotter M. A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. // Diabetes. 1997. V. 46. P. 31-37.

63. Cameron N. E., M. Eaton S. E., Cotter M. A., Tesfaye S. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy. // Diabetologia. 2001. Abstract. V. 44. P. 1973-1988.

64. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., Characterization of single-nucleotide polymorphism in coding regions of human genes // Nature Genetics. 1999. 22. 231-238.

65. Castano L., Urrutia I., Calvo В., Bilbao JR. Insulin gene 5' VNTR polymorphism in Basque type I diabetes. // Diabetologia. 1997. V.40. P.49.

66. Ceriello A., dello Russo P., Arnstad P., Cerntti P. High glucose induces antioxidant enzymes in human endothelial cells in culture: evidence linking hyperglycemia and oxidative stress. // Diabetes. 1996. V. 45. P. 471-477.

67. Cesarone C.F. Scarabelli L., Scovassi I., Izzo R., Menegazzi M., DePrati A.C., Orunesu M., Bertazzoni U. Changes in activity and mRNA levels of poly(ADP-ribosc)polymerase during rat liver regeneration. Biochim. Biophys. Acta. 1990 1087: 241246.

68. Charlesworth C., Snicgovski P., Stephan W. The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes. //Nature. 1994. V. 371. P. 215-220.

69. Cherney В. W., McBride О. W., Chen D., Alkhatib H., Bhatia K.5 Hensley P., Smulson M.E. eDNA sequence, protein structure, and chromosomal location of the human gene for poly(ADP-ribose) polymerase. Proc. Nat. Acad. Sci. 84: 8370-8374, 1987.

70. Chiu H., Wang Y., Chen J., Hong C., Tsai S. 2001. Association study of the p53-gene Pro72Arg polymorphism in schizophrenia. Psychiatry Res. 105, 279-283.

71. Chowdhury T.A., Dyer P.H., Kumar S. et al. Association of apolipoprotein epsilonl allele with diabetic nephropathy in Caucasian subjects with IDDM. // Diabetes. 1998. V. 47. P. 278-280.

72. Chu F.-F. The human glutathione peroxidase genes GPX2, GPX3, and GPX4 map to chromosomes 14, 5, and 19, respectively. // Cytogenet. Cell Genet. 66: 96-98, 1994.

73. Church S.L., Grant J.W., Meese E.U. Trent J.M. Sublocalization of the gene encoding manganese superoxide dismutase (MnSOD/SOD2) to 6q25 by fluorescence in situ hybridization and somatic cell hybrid mapping. // Genomics. 1992. V. 14. P. 823-825.

74. Conrad B, Weidmann E, Tucco G. et al. Evidence for superantigen involvement in IDDM aetiology//Nature 1994; 371: 351-355

75. Conrad B, Weidmann E, Boni J. et al. A human endogenous retroviral superantigen as candidate autoimmune gene in Type 1 Diabetes // Cell 1997; 90: 303-313

76. Cox N.J., Bell G.I., Disease associations, chance artifactors susceptibiility genes? // Diabetes. 1989. 38. 947-950.

77. Cozens A.L, Runswick M.J, Walker J.E. DNA sequences of two expressed nuclear genes for human mitochondrial ADP/ATP translocase. J. Mol. Biol. 1989; 206:261- 80.

78. Dahiyat M., Cumming A., Harrington C., Wischik C., Xuereb J., Corrigan F., Breen G., Shaw D., St Clair D. Association between Alzheimer's disease and the NOS3 gene. // Aim. Neurol. 1999. Vol.46. P. 664-667.

79. Dahlquist G, Blom L, Persson LA. et al. Dietary factors and risk of development IDDM in childhood //BMJ 1990; 300: 1302-1306.

80. Dantzer F., Schreibcr V., Nicdergant C., Trusso C., Flatter е., de la Rubia G., Oliver J., Roll! V., de Murcia J.M., de Murcia G. Involvement of poly(ADP-ribose)polymerase in base excision repair. Biochimie. 1999. 81, 69-75.

81. De Berardinis P., James R. F. L., Wise P. H. et al. Do CD-4 positive cytotoxic T-cells damage islet p-cells in type I diabetes? // Lancet. 1988. V.2. №8615. P.823-824.

82. DeJong J.L., Chang C.-M., Whang-Peng J., Knutsen Т., Tu C.P. The human liver glutathione—S-transferase gene superfamily: expression and chromosome mapping of an I-I(b) subunit cDNA. //Nucleic Acids Res. 1988. V. 16. P. 8541-8554.

83. De Los Rios M. G., Durruty P. Патофизиология диабетической нейропатии. // Диабетография, 1999. №13. С. 2-5.

84. De Murcia, G., Huletsky, A. and Poirier, G.G. Modulation of chromatin structure by poly(ADP-ribosyl)ation (1988) Biochem. Cell Biol. 66, 626-635.

85. De Courten M., Bennet PH, Tuomilehto J, Zimmet P. Epidemiology of NIDDM in Non-Europids. In: Albcrti KGN, Zimmet P., DcFronzo RA (eds) International textbook of diabetes mellitus, 2ml ed., 1997.

86. Di Mauro S. and Schon E.A. Mitochondrial respiratory-chain diseases // N. Engl. J. Med. 2003.V.348. P. 2656-2668.

87. Doerner A., Pauschinger M., Badorff A. et al. Tissue-specific transcription pattern of the adenine nucleotide translocase isoforms in humans. FEBS Lett 1997;414: 258- 62.

88. Dumont P., Leu J., Delia Pietra A.C., George D.L., Murphy M. 2003. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet. 33, 357-365.

89. Dunn J.S, Sheehan H.L, McLetchie N.G.B. Necrosis of the islets of Langergans produced experimentally // Lancet 1943; i: 484-487.

90. Dyck P.J., Melton J.L., O'Brien P.C., Service F.G. Approaches to improve epidemiological studies of diabctic neuropathy: insights from the Rochester Diabetic Neuropathy Study// Diabetes. 1997. V. 46. P. 5-8.

91. Dyck P.J., Taylor B.V. Diabetic neuropathy. Philadelphia. W В Saunders. 1999. P. 407-413.

92. Dyrberg Т., Schwimmbeck P.L., Oldstone M.B.A. Inhibition of diabetes in BB rats by viral infection // J Clin Invest 1988; 81: 928-931.

93. Economou E., Bergen A., Warren A., Antonarakis S. The polyadenylate tract of Alu-repetitive elements is polymorphic in the human genome. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 2951-2954.

94. Edwards A., Hammond Н.Л. Jin L., Caskey C.T., Chakraborty R. DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats. // Am. J. Hum Genet. 1991. V. 49. P. 746-756.

95. Eisenbarth G.S. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease // N. Engl.J.Med. 1986,314: 1360-136.

96. Elbaz A., Poirier O., Moulin 'Г., Chedru F., Cambien F., Amarenco P. Association between the Glu298Asp polymorphism in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene and brain infarction. // Stroke. 2000. Vol. 31. Vol.1634 -1639.

97. Elliot R.B. Epidemiology of diabetes in Polynesia and New Zealand // Pediatr Adolesc Endocrinol 1992; 21: 66-71.

98. Ewen M.E., Miller S.J. P53 and translational control // Biochim Biophys Acta. 1996. V.1242. №3. P.181-184.

99. Falkenberg M., Larsson N.-G., Gustafsson C.M., DNA Replication and Transcription in Mammalian Mitochondria. Annu. Rev. Biochem. 2007. V. 76. P. 679-99.

100. Femandez-Real J.M., Penarroja G. Richart C., Castro A., Vendrell J., Broch M., Lopcz-Bermejo A., Ricart W. G Protein (33 Gene Variant, Vascular Function, and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. //Hypertension 2003;41:124-129.

101. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantile hepatocerebral syndromes associated with mutations in the mitochondrial DNA polymerase-gamma A. // Brain. 2005. V. 128: P.723-731.

102. Forsberg L., de Faire U., Morgenstern R. Low yield of polymorphism from EST Blast searching: analysis of genes related to oxidative stress and verification of the P197L polymorphism in GPX1. II Hum. Mutat. 1999. V. 13. P. 294-300.

103. Funk W.D, Рак D.T., Karas R.H., Wright W.E., Shay J.W. A transcriptionally active DNA-binding site for human p53 protein complexes // Molecular and Cellular Biology. 1992. V. 12. №6. P. 2866-2871.

104. Eto M., Horita K., Morikawa A. et al. Increased frequency of apolipoprotein epsilon 2 allele in non-insulin dependent diabetic (NIDDM) patients with nephropathy. // Clin. Genet. 1995. V. 48. P. 288-292.

105. Genovese S., Bonifacio E., McNally J.M. et al. Distinct cytoplasmic islet cell antibodies with different risks for type 1 diabetes mellitus // Diabetologia 1992; 35: 385388.

106. Ginsberg D., Mechta F., Yaniv M., Oren M. Wild-type p53 can down-modulate the activity of various promoters // Proceeding of the National Academy of Sciences of the U S A. 1991. V.88. №22. P.9979-9983.

107. Giordano C., Galluzzo A., Marco A. et al. Increased soluble interleukin-2 receptor levels in the sera of type 1 diabetic patients // Diabetes Res 1988. 8: 135-138.

108. Granja F., Morari J., Morari E.C., Correa L.A., Assumpcao L.V., Ward L.S. 2004. Proline homosigosity in codon 72 is a factor of susceptibility for thyroid cancer. Cancer Lett. 210, 151-157.

109. Greene D.A., Sima A.A.F. Diabetic neuropathy. // Ann. Rev. Med. 1990. V. 41. P.' 303-17.

110. Greene D.A, Lattimer S.A. Protein kinase С agonists acutely normalize decreased ouabain-inhibitable respiration in diabetic rabbit nerve. Implications for (Na,K)-ATPasc regulation and diabetic complications. // Diabetes. 1986. V.35(2). P. 242-5.

111. Greene D.A., Lettimer S.A., Sima A.A.F. Sorbitol, phosphoinosithides and sodium-potassium ATPase in the pathogenesis of diabetic complications. // N. Engl. J. Med. 1987.1. V. 316. P. 599-606.

112. Ghosh S., Collins F.S., The geneticist's approach to complex disease // Annu. Rev. Med. 1996. 47.333-353.

113. Goth L., Eaton J.W. Hereditary catalase deficiencies and increased risk of diabetes. // Lancet. 2000. V. 356. P. 1820-1821.

114. Goth L., Vitai M. Polymorphism of 5' of the catalase gene in Hungarian acatalasemia and hypocatalasemia. // Electrophoresis. 1997. V. 18(7). P. 1105-8.

115. Graziewicz M.A., Longley M.J., Copeland W.C. DNA polymerase gamma in Mitochondrial DNA Replication and Repair // Chemical Reviews. 2006. V.106. P. 383405.

116. Gries F.A., Wessel K, Eds. The Role of Antioxidants in Diabetes Mcllitus. Oxygen Radicals and Anti-oxidants in Diabetes. // Frankfurt am Main. 1993. P. 275.

117. Guyer M.S., Collins F.S., How is the Human genome project doing, and what have " t we learned so far? // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1995. 92. 10841-10848.

118. Hagglof B, Blom L, Dahlquist G. et al. The Swedish Childhood Diabetes Study: indications of severe psychological stress as a risk factor for type 1 diabetes mellitus in childhood // Diabetologia 1991; 34: 579-583.

119. Halestrap A. P., McStay G. P., Clarke S. J., The permeability transition pore complex: another view. Biochimie 84 (2002) 153-166.

120. Hall J.M., Lee M.K., Newman В., Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 // Science. 1990. 250. 1684-1689.

121. Hall A.V., Antoniou II., Wang Y., Cheung A.H., Arbus A.M., Olson S.L., Lu W.C., Kau C.L., Marsden P.A. Structural organization of human neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1). // J. Biol. Chem. 1994. V. 269(52). P. 33082-90.

122. Hamada H., Seidman M., Howard В. Gorman C. Enchanced gene expression by PoIy(dT-dG) Poly(dC-dA) sequence. // Mol. Cell. Biol. 1984. V. 4. P. 2622-2630.

123. Hattori R., Sase K., Eizawa H., Kosuga K., Aoyama Т., Inoue R., Sasayama S., Kawai C, Yui Y, Miyahara K. Structure and function of nitric oxide synthases. // Int. J. Cardiol. 1995. V. 47. P. S71-75.

124. Heesom A.E., Hibberd M.L., Millward A., Demaine A.G. Polymorphism in the 5'-end of the aldose reductase gene is strongly associated with the development of diabetic nephropathy in type I diabetes. // Diabetes. 1997. V. 46. P. 287-291.

125. Hendrickson D.J., Fisher J.H., Jones С., Ho Y. -S. Regional localization of human exstracellular superoxide dismutase gene to 4pter-q21. // Genomic. 1990. V.8. P.736-738.

126. Hodgkinson A.D., Bartlett Т., Oates P.J., Millward B.A., Demaine A.G. The Response of Antioxidant Genes to Hyperglycemia Is Abnormal in Patients With Type 1 Diabetes and Diabetic Nephropathy // Diabetes 52:846-851, 2002.

127. Honma H., Gross L., Windebank A. Hypoxia-induced apoptosis of dorsal root ganglion neurons is associated with DNA damage recognition and cell cycle disruption in rat // Neuroscie. Lett. 2004. V.354. P.95-98.

128. Horita K., Eto M., Makino I. Apolipoprotein E2, renal failure and lipid abnormalities in non-insulin dependent diabetes mellitus. // Diabetes. 1994. V. 107. P. 203-211.

129. Horvath R., Hudson G., Ferrari G. et al. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene // Brain. 2006. V. 129. P. 16741684.

130. Hudson G., Chinnery P.F. Mitochondrial DNA polymerase-gamma and human disease // Hum Mol Genet. 2006. V.15. № 2. P.244-252.

131. Humbert R., Adler D.A., Distecke C.M., Hassett C., Omiecinski C.J., Furlong C.E. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism. // Nat. Genet. 1993. V. 3.P. 73-76.

132. Ichihara S., Yamada Y., Fujimura Т., Nakashima N., Yokota M. Association of a polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population. // Am. J. Cardiol. 1998. Vol.81. P. 83-86.

133. Ishikawa К., Funayama Т. Ohde F., Inagaki Y., Mashima Y. 2005. Genetic variants of TP53 and EPHX1 in Leber's Hereditary Optic Neuropathy and Their Relationship to Age at Onset. Jpn. J. Ophthalmol. 49, 121-126.

134. Jelinek W., Schmid C. Repetitive sequences in eukaryotic DNA and their expression. //Ann. Rev. Biochem. 1982. V. 51. P. 813-844.

135. Jeffreys A.J., Wilson V. Thein S.L. Hypervariable 'minisatellite' regions in human DNA. //Nature. 1985. V. 316. P. 67-73.

136. Jiang Z., Akey J.M., Shi J., Xiong M., Wang Y., Shen Y., Xu X., Chen H., Wu H., Xiao J., Lu D., Huang W., Jin L. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels. // Hum. Genet. 2001. V. 109. P. 95-98.

137. Johannesen J., Vejijela R., Hansen P. M., et al. Analysis of polymorphism in the interferon-y gene in Danish and Finnish IDDM patients and control subjects. // Diabetologia. 1997. V. 40. P. 29.

138. Johannesen J., Tarnow L., Parving H-H., Nerup J., Pociot F. ССГТТ-Repeat polymorphism in the human NOS2 promoter confers low risk of diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients. // Diabetes Care. 2000. V. 23. P. 560-562.

139. Kaguni L.S. DNA polymerase gamma, the mitochondrial replicase // Aimu Rev Biochem. 2004. V. 73. P.293-320.

140. Kane C.D., Greenhalgh D.G. 2000. Expression and localization of p53 and Bcl-2 in healing wounds in diabetic and nondiabetic mice. Wound Repair and Regeneration. 8, 4548.

141. Kao Y.L, Donaghue K., Chan A., Knight J., Silink M. An aldose reductase intragenic polymorphism associated with diabetic retinopathy. // Diabetes Res Clin Pract. 1999. V. 46(2). P. 155-60.

142. Karlsson-Parra A, Kobbah M, Ewald U. et al. Circulating class II transplantation antigen-expressing T lymphocytes in children with IDDM at diagnosis // Acta Pediatr Scand 1988, 77:554-558

143. Karvonen M., Tuomilehto J., Libman I., LaPorte R. A review of recent epidemiological data on the worldwide incidence of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mcllitus. // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 883-892.

144. Kastan M.B., Onyekwere O., Sidransky D., Vogelstein В., Craig R.W. 1991. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage. Cancer Res. 51, 6304-6311.

145. Kato N., Sugiyama Т., Morita H., Nabika Т., Kurihara H., Yamori Y., Yazaki Y. Lack of evidence for association between the endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension. //Hypertension. 1999. Vol. 33. P. 933-936.

146. Kem S.E, Kinzler K.W, Bruskin A, Jarosz D, Friedman P, Prives C, Vogelstein B. Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein // Science. 1991. V.252. №5013. P.1708-11.

147. Khrunin A.V. Tarskaia A.L. Spitsyn V.A., Lylova O.L., Bebyakova N.A., Mikulich A.I., Limborska S.A. 2005. P53 polymorphisms in Russia and Belarus: correlation of the 2-1-1 haplotype frequency with longitude. Mol. Genet. Genomics. 272, 666-672.

148. Kitatani M., Yagi K., Inazu A., Nakagawa A., Kaijnami K., Koizumi J., Mabuchi H. Diabetic patients associated with positive GAD antibodies and mitochondrial DNA abnormality in Japan. // Diabetologia. 1997. V. 40. P. 105.

149. Klein R., Klein B.E., Moss S.E., Davis M.D., DeMets D.L. Glycosylated hemoglobin predicts in the incidence and progression of diabetic retinopathy. // J Am Med. Ass. 1988. V.260. P.2864.

150. Klingenberg M. The ADP/ATP earlier in mitochondrial membranes. The enzymes of biological membranes, vol. 4. New York' Plenum Press; 1985. p. 511 53

151. Ко L.J., Prives C. 1996. P53: puzzle and paradigm. Genes. Dev. 10, 1054-72

152. Kobayashi T, Tamemoto K, Nakanishi K. et al. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM // Diabetes Care 1993; 16: 78-788

153. Kockum I, Sanjeevi CB, Eastmen S. et al. Population analysis of protection by HLA-DR and DQ genes protection from IDDM in Swedish insulin-dependent diabetes children and controls // Eur J Immunogenet 1995; 22: 443-465

154. Koch M., Hering S., Barth C., Ehren M„ Enderle M.D., Pfohl M. Paraoxonase 1 192 Gln/Arg gene polymorphism and cerebrovascular disease: interaction with type 2 diabetes. //Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. V. 109(3). P. 41-45.

155. Korhonen J.A., Gaspari M. and Falkenbcrg, M. (2003) TWINKLE has DNA helicasc activity and is specifically stimulated by mitochondrial single-stranded DNA-binding protein. J. Biol. Chem., 278, 48627^18632

156. Kristal B.S., Matsuda M., Yu B.P., Abnormalities in the mitochondrial permeability transition in diabetic rats, Biochem. Biophys. Res. Commun. 222 (1996) 519- 523

157. Krolewski A.S., Warram J.H., Rand L.I. Risk of proliferative diabetic retinopathy in juvenile-onset type I diabetes: a 40-year follow-up study. // Diabetes Care. 1986. V. 9. P. 443—452.

158. Lander E., Kruglyak L. Genctic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results. // Nat Genet 1996. V. 11. P. 241-247

159. Larsen Z.M., Kristiansen O.P., Johanesen J., Nerup J., Pociot F. No linkage of the CTLA-4 region (IDDM12) to type I diabetes in the Danish population. // Diabetologia. 1997. V. 40. P.51.

160. Lee W.S., Sokol R.J. Mitochondrial Hepatopathies: Advances in Genetics and Pathogenesis // Hepatology. 2007. V. 45. P. 1555-1565.

161. Li H.L., Liu D.P., Liang C.C., Paroxonase gene polymorphisms, oxidative stress, and diseases. // Mol. Med. 2003. V. 81 (12). P. 766-779.

162. Lin H.J., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai S.W. 2002. Distributions of p53 codon 72 polymorphism in primary open angle glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 86, 767-770.

163. Lingrel J.B. and Kuntzweiler T. Na+,K(+)-ATPase. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 19659-19662.

164. Lodi Т., Bove C., Fontanesi F., Viola A.M., and Ferrero I. (2006) Biochem. Biophys. Res. Commun. 341, 810-5.

165. Longley M.J., Ropp Р.Л., Lim S.E. et al. Characterization of the native and recombinant catalytic subunit of human DNA polymerase gamma: identification of residues critical for exonuclease activity and dideoxynucleotide sensitivity //

166. Biochemistry. 1998. V.37. P.10529-10539.

167. Longley M.J., Graziewicz M.A., Bienstock R.J., Copeland W.C. Consequences of mutations in human DNA polymerase gamma // Gene. 2005. V. 354. P. 125-131.

168. Loscalzo J. Nitric Oxide Insufficiency, Platenet Activation, and Arterial Thrombosis. // Circ Res. 2001; 88: 756-762.

169. Low P. A., Nickander К. K., Tritchler H. J. The role of oxidative stress and antioxidant in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes. 1997. V. 46. P. 38-42.

170. Luoma P., Melberg A., Rinne J.O. et al. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study // Lancet. 2004. V. 364. P.875-882.

171. Mackness M.I., Harty D., Bhatnagar D., Winocour P.H., Arrol S., Ishola M. Serum paraoxonase activity in familial hypercholesterolaemia and insulin-dependent diabetes mellitus. // Atherosclerosis. 1991. V. 86. P. 193-199.

172. Mackness M.I., Arrol S., Mackness В., Durrington P.N. Alloenzymes of paraoxonase and effectiveness of highdensity lipoproteins in protecting low-density lipoprotein against lipid peroxidation. // Lancet. 1997. V. 349. P. 851-852.

173. MacLeod M.J., Dahiyat M.T., Cumming A., Meiklejohn D., Shaw D„ St Clair D. No association between Glu/Asp polymorphism of NOS3 gene and ischemic stroke. // Neurology. 1999. Vol. 53. P. 418-420.

174. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. // Science. 1988. V. 240. P. 622- 630.

175. Makino N., Mochizuki Y., Bannai S., Sugita Y. Kinetic studies on the removal of extracellular hydrogen peroxide by cultured fibroblasts. // J Biol Chem. 1994. V. 269(2). P. 1020-5.

176. Mannervik B. The isozymes of glutathione transferase. // Adv. Enzym. Relat. Areas Molec. Biol. 1985. V. 57. P. 357-417.

177. Marin M., Jost C.A., Brooks L.A. Irwin M.S. O'nions J., Tidy J.A., James N., Mcgregor J.M., Harwood C.A., Yulug I.G., Vousden K.H., Allday M.J., Gusterson В.,

178. Ikawa S., Hinds P.W., Crook Т., Kaelin W. J. 2000. A common polymorphism acts as an intragenic modifier of mutant p53 behaviour. Nat. Genet. 25. 47-54.

179. Marklund S.L. Exstracellular superoxide dismutase in human tissues and human ccll lines. И J. Clin. Invest. 1984. V. 74. P. 1398-1403.

180. Markus H.S., Ruigrok Y., Ali N., Powell J.F. Endothelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid atheroma. // Stroke. 1998. Vol. 29. P. 1908-1911.

181. Marrack P., Kappler J. The staphylococcal enterotoxins and their relativs // Science 1990;249:705-711

182. Marsden P.A., Heng H.H.Q., Duff C.L., Shi X.-M., Tsui L.-C., Hall A.V. Localization of the human gene for inducible nitric oxide synthase (NOS2) to chromosome 17qll.2-ql2.//Genomics. 1994. V. 19. P. 183-185.

183. Masters C., Pegg M., Crane D. On the multiplicity of the enzyme catalase in mammalian liver. // Mol. Cell. Biochem. 1986. V. 70. P. 113-120.

184. Matsumoto M., Yagi H., Kunimoto K. et al. Transfer of autoimmune diabetes from diabetic NOD mice to NOD athymic nude mice: the roles of T cell subsets in the pathogenesis//Cell Immunol 1993; 148: 189-197

185. Meisteremst M., Stelzer G., Roeder R.G. Poly(ADP-ribose)polymerase enhances activator-dependent transcription in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. 94: 22612265.

186. Miesfield R., Krystal M. Amheim N. A member of new repeated sequence family which is conserved eucaryotic evolution is found between the human delta- and beta-globin genes. //Nicleic Acids Res. 1981. V. 9. P. 5931-5947.

187. Miyahara K., Kawamoto Т., Sase K., Yui Y., Toda K., Yang L.X., Hattori R., Aoyama Т., Yamamoto Y., Doi Y. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide-synthase gene. // Eur. J. Biochem. 1994. Vol. 223. P. 719-726.

188. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N., Yoshimura M., Shimasaki Y. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension. // Hypertension. 1998. Vol. 32. P. 3-8.

189. Miyata M., Smith J.D. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and b-amyloid peptides. // Nat Genet. 1996. V. 14. P. 55-61.

190. Moczulski D.K., Scott L., Antonellis A., Rogus J.J., Rich S.S., Warram J.H., Krolewski A.S. Aldose reductase gene polymorphisms and susceptibility to diabetic nephropathy in Type 1 diabetes mellitus. // Diabet. Med. 2000. V. 17. P. 111-118.

191. Munoz A., Gallart Т., Vinas O., Gomis R. Increased CD5 positive В lymphocytes in type 1 diabetes // Clin Exp Immunol 1991; 83: 304-308

192. Naber C.K., Hiising J., Wolfhard U., Erbel R., Siffert W. Interaction of the ACE D Allele and the GNB3 825T Allele in Myocardial Infarction // Hypertension. 2000; 36.%986-989.

193. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLG mutations associated with Alpers' syndrome and mitochondrialDNAdepletion // Ann Neurol. 2004. V.55. P. 706-712.

194. Neugebauer S., Baba Т., Watanabe T. Association of the nitric oxide synthase gene polymorphism with an increased risk for progression to diabetic nephropathy in type 2 diabetes. //Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 500-503.

195. Ngo I.S.L., Pace R., Richard M.V. Methods for analysis of multiple cystic fybrosis mutations. // Hum.Genet. 1991. V. 87. P. 613-617.

196. Nguewa P.A, Fuertes M.A, Valladeres В. Alonso C., Peres J.M. Poly(ADP-Ribose) Polymerases: Homology, Structural Domains and Functions. Novel Therapeutical Applications. Prog Biophys Mol Biol. 2005 May; 88(1): 143-72.

197. Nguyen K.V., Ostergaard E., Ravn S.H. et al. POLG mutations in Alpers syndrome // Neurology. 2005. V. 65. P. 1493-5.

198. Nicholls P. Biochemical and biophysical studies on cytochrometa 3. 8. Effect of cyanide oil the catalytic activity. // Biochim Biophys Acta. 1972. V. 275(3). P. 279-87.

199. Notkins A.L., Yon J.W., Onodera Т., Jensen A.B. Virus-indueed diabetes // Perspectives Virol 1981; 11: 141-162

200. Odawara M., Sasaki K., Tachi Y., Yamashita K. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and coronary heart disease in Japanese NIDDM. // Diabetologia.1998. Vol.41. P. 365-366.

201. Oliver F.J., Menissier-de Murcia J., and de Murcia G. Poly(ADP- Ribose)Polymerase in the Cellular Response to DNA Damage, Apoptosis and Disease (1999) Am. J. Hum. Genet. 64, 1282-1288.

202. Onkamo P., Vaananen S., Karvonen M., Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of type I diabetes the analysis of the data on published trends // Diabetologia1999, 42(12): 1395-1403.

203. Papadakis E.D., Soulitzis N., Spandidos D.A. 2002. Association of p53 codon 72 polymorphism with advanced lung cancer: the Arg allele is preferentially retained in tumours arising in Arg/Pro germline heterozigotes. Br. J. Cancer. 87, 1013-1018.

204. Pearson W.R., Vorachek W.R., Xu S., Berger R, Hart I, Vannais D, Patterson D. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1 GSTM5 on human chromosome lpl3. // Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 53. P. 220-233.

205. Primo-Parmo, S. L.; Hsu, C.; Law, D. J.; La Du, B. N. Location and arrangement of three paraoxonase genes: PON1, PON2, and PON3, on human chromosome 7. // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 406.

206. Quan F., Komeluk R.G., tropak M.B., Gravel R.A. Isolation and characterization of the human catalase gene.//Nucleic. Acids Res. 1986. V.14. P. 5321-5335.

207. Raccah D., Fabreguettes C., Azulay J.P., Vague P. Erythrocyte Na/K ATPase activity, metabolic control and neuropathy in insulin dependent diabetes patients. // Diabetes Care. 1996. V. 19. P. 564-568.

208. Raza H., Robin M.A., Fang J.K., Avadhani N.G. Multiple isoforms of mitochondrial glutathione-S—transferases and their differential induction under oxidative stress. // Biochem. J. 2002. (epub ahead of print).

209. Raskin P., Rosenstock J. Blood glucose control and diabetic complication. // Ann IntternMed. 1986. Vol.105. P.254-263.

210. Raum D., Awedeh Z, Yunis EJ., et al. Extendend major histocompabylity complex haplotypes in type I diabetes mellitus // J Clin Invest 1984; 74: 449-454

211. Robinson L.J., Weremowicz S., Morton C.C., Michel T. Isolation and chromosomal localization of human endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gene. // Genomics. 1994. Vol. 19. P. 350-357.

212. Rose N.B., Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited) // Immunol Today 1993; 14: 426-430.

213. Rosenblat M., Dragonov D., Watson C.E., Bisgaier C.L. Mause machrophage paraxonase-2 activity is increased whereas cellular paraoxonase-2 activity decreased under oxidative stress. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. V. 22. P. 468.

214. Rosskopf D., Busch S., Manthey I., Siffert W., // Hypertension. 2000; 36: 33-41.

215. Russell J.W., Sullivan K.A., Windebank A.J., Herrmann D.N., Feldman E.L. 1999. Neurons undergo apoptosis in animal and cell culture models of diabetes. Neurobiol. Dis. 6, 347-363.

216. Sakashita N., Ando Y, Marklund SL, Nilsson P, Tashima K, Yamashita T, Takahashi K. Familial amyloidotic polyneuropathy type I with extracellular superoxide dismutase mutation: a case report. // Hum. Pathol. 1998. V. 29. P. 1169-1172.

217. Satoh, M.S. and Lindahl, T. (1992) Nature (London) 356, 356-358

218. Schrocder W.T., Saunders G.F. Localization of the human catalase and apolipoprotein A-I genes to chromosome 11.// Cytogenet. Cell. Genet. 1987. V. 44. P. 231-233.

219. Schumm J.W., R.G. Knowlton, Braman J.C., Barker D.F., Botstein D., Akots G., Brown V.A., Gravius T.S., Helms C., Hsiao K. et al. Identification of more than500 RFLPs by screening random genomic clones. // Am. J. Hum. Genet. 1988. 42. 143-159

220. Shah V.O., Dorin R.I., Sun Y., Braun M., Zager P.G. Aldose reductase gene expression is increased in diabetic nephropathy. // J. Clin. Endocr. Metab. 1997. V. 82. P. 2294-2298.

221. Shcherbak N.S., Schwartz E.I. The C825T polymorphism in the G-protein |3з subunit gene and diabetic complication in IDDM patients. // J Hum Genet (2001) 46: 188-191.

222. Siffert W. G protein рз subunit 825T allele, hypertension, obesity, and diabetic nephropathy. // Nephrol Dial Transplant (2000) 15: 1298-1306.

223. Sima A.A.F., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update // Diabetologia 1999; 42(7): 773-788.

224. Singal D.P., Blajchman M.A. Histocompatibility antigens, lymphotoxic antibodies and tissue antibodies in patients with diabetes mellitus // Diabetes 1973; 22: 429-432

225. Singer M. Highly repeated sequences in mammalian genomes // Int. Rev. Cytol. 1982. 76. 67-112.

226. Skaper S.D. Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 in Acute Neuronal Death and Inflammation. A Strategy for Neuroprotection. Annals of the New York Academy of Sciences 2003 993:217-228.

227. Spelbrink J.N., Toivonen J.M., Hakkaart G.A., Kurkela J.M., Cooper H.M., Lehtinen

228. S.K., Lecrenier N., Back J.W., Speijer D., Foury F. et al. (2000) In vivo functionalanalysis of the human mitochondrial DNA polymerase POLG expressed in culturedhuman cells. J. Biol. Chem., 275, 24818-24828.114

229. Stevens M.J., Feldman E.L., Greene D.A. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects. // Diabetic Medicine. 1995. V. 12. P. 566-579.

230. Szopa T.M., Titchener P.A., Portwood N.D., Taylor K.W. Diabetes mellitus due to viruses some recent development // Diabetologia 1993; 36: 687-695.

231. Tan M., Li S., Swaroop M„ Guan K., Oberley L.W., Sun Y. Transcriptional activation of the human glutathione peroxidase promoter by p53 //. The Journal of Biological Chemistry. 1999. V.274. №17. P. 12061-12066.

232. Tarunina M., Jenkins J.R. Human p53 binds DNA as a protein homodimer but monomelic variants retain lull transcription transactivation activity // Oncogene. 1993. V.8. №11. P.3165-3173.

233. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction. // Free Radical Biol. Med. 1994. V. 16. P. 383-391.

234. Thomas P.K. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes 1997; 46 (Suppl. 2):S54-S57.

235. Thomas M., Kalita A., Labrecque'S., Pim D., Banks L., Matlashewski G. 1999. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. Mol. Cell Biol. 19, 1092-1100.

236. Thomson G. Mapping disease genes: family-based association studies. // Am. J. Hum. Genet 1995. V.57. P. 487-498.

237. Todd J.A., Bell J., McDevitt H. Both DQ alpha and DQ beta genes contribute to susceptibility and resistance to IDDM. // Nature. 1987. V. 329. P. 599-604.115

238. Tyynismaa H., Mjosund K.P, Wanrooij S. ct al. Mutant mitochondrial helicase Twinkle causes multiple mtDNA deletions and a late-onset mitochondrial disease in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 17687-17692.

239. Ukkola O., Kervinen K., Salvela P.I., Dickhoff K.V., Laakso M., Kesaniemi Y.A. Apolipoproteine E phenotype is related to macro- and microangiopathy in patients with non-insulin diabetes mellitus. // Atherosclerosis. 1993. V. 101. P. 9-15.

240. Ursini F., Maiorino M., Gregolin C. The selenoenzymc phospholipid hydroperoxide glutatione peroxidase. // Biochem. Biophys. 1985. V.839. P.62-70.

241. Uwabo J., Soma M., Nakayama Т., Kanmatsuse K. Association of a variable number of tandem repeats in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese. // Am. J. Hypertens. 1998. Vol. 11. P. 125-128.

242. Van Dam P.S., Van Asbeck B.S., Erkelens D.W., Marx J.J.M., Gispen W-H., Bravenboer B. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications. //Diabetes metabolism reviews. 1995. V. 11. P. 181-192.

243. Van Houten В., Woshner V., Santos J.H. Role of mitochondrial DNA in toxic responses to oxidative stress // DNA Repair 2006. V. 5. P. 145-152.

244. Van Landeghem G.F., Tabatabaie P., Beckman G., Beckman L., Andersen P.M. Manganese-containing superoxide dismutase signal seqence polymorphism associated with sporadic motor neuron disease. // Eur J. Neurol. 1999. V. 6. P. 639-44.

245. Vague P., Dufayet D., Coste Т., Moriscot C., Jannot M.F., Raccah D. Association of diabetic neuropathy with Na/K ATPcise gene polymorphism. // Diabetologia. 1997. V. 40. P. 506-511.

246. Vague P., Brunetti O., Valet A.M., Attali I., Lassman-Vague V., Vialettes B. Increased prevalence of neurologic complications among insulin dependent diabetes patients of Algerian origin. //Diabete Metab. 1998. Vol. 14. P. 706-711.

247. Venot C., Maratrat M., Sierra V., Conseiller E., Debussche L. Definition of a p53 transactivation function-deficient mutant and characterization of two independent p53 transactivation subdomains // Oncogene. 1999. V.18. №14. P. 2405-2410.

248. Vialettes B, Ozanon JP, Kaplansky S. et al. Stress antecedents and immune status in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus // Diabet Metab (Paris) 1989; 15: 45-50

249. Vinik A.I., Park T.S., Stansberry K.B., Pittenger G.L. Diabetic neuropathy. // Diabetologia. 2000. V. 43. P. 957-973.

250. Vincent A.M., Brownlee M., Russell J.W. Oxidative stress and programmed cell death in diabetic neuropathy // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. V. 959 P. 368-383.

251. Vlassara H., Brownlee M. Cerami A. Nonenzymatic glycosylation of peripheral nerve protein in diabetes mellitus. // Proc Natl Acad Sci USA. 1981 V. 78(8). P.5190-2.

252. Vyssokikh MY, Brdiczka D. The function of complexes between the outer mitochondrial membrane pore (VDAC) and the adenine nucleotide translocase in regulation of energy metabolism and apoptosis. Acta Biochim Pol 2003;50(2):389-404.

253. Walker K., Levine A. 1996. Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93,15335-15340.

254. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F., McCredie R.M., Wilcken D.E. A smokingdependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene. // Nat. Med. 1996. Vol. 2. P. 41-45.

255. Wang X.L., Adachi Т., Sim A.S., Wilcken D.E. Plasma extracellular superoxide dismutase levels in an Australian population with coronary artery disease. // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. Vol. 18. P. 1915-1921.

256. Wang J., Liu Z. No association between paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and susceptibility to Parkinson's disease in a Chinese population. // Mov Disord. 2000. V.15(6).P.1265-7.

257. Webb G., Vaska V., Coggan M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1). // Genomics. 1996. V. 33. P. 212123.

258. Weissenbach J., Gyapay G. Dib C. et. al. A second-generation linkage map of the human genome. //Nature. 1992. V. 359. P. 794-801.

259. Werle E., Fiehn W., Hasslacher C. Apolipoprotein E polymorphism and renal function in German type 1 and type 2 diabetic patients. // Diabetes. Care. 1998. V. 21. P. 994-998.

260. Wilander E, Gunnarsson R. Diabetogenic effects of N-nitroso methylurea in the Chinese hamster//ACTA Path Microbiol Scand 1975; 83: 206-212.

261. Wilberz S., Partke H.J., Dagnaes-Hansen F. ct al. Persistent MlIV (mouse hepatitis virus) infection reduces the incidence of diabetes mellitus in NOD mice // Diabetologia 1991; 34:2-5.

262. Wilson G.L., Ledoux S.P. The role of chemicals in the etilogy of diabetes mellitus // Toxicol Path 1989; 17: 357-363.

263. Wilson Karen H.S., Sarah E. Eckenrode, Quan-Zhen Li, Qing-Guo Ruan, Ping Yang,

264. Jing-Da Shi, Abdoreza Davoodi-Semiromi, Richard A. Mclndoe, Byron P. Croker, and Jin-Xiong She. Microarray Analysis of Gene Expression in the Kidneys of New-and Post-Onset Diabetic NOD Micc. // Diabetes 52: 2151-2159, 2003.

265. Wolff S.P., Dean R.T. Glucose autoxidation and protein modification. The potential role of oxidative glycosilation in diabetes. // Biochem. J. 1987. V. 245. P. 243-250.

266. Wright J.M., Bentzen P. Microsatellits: Genetic markers for the future // Rev. Fish Biol. Fish. 1994. 4. 384-388.

267. Yahashi I., Kario K., Shimada K., Matsuo M. The 27-bp repeat polymorphism of the endothelial cell nitric oxide synthase gene and ischemic stroke in a Japanese population. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. Vol. 9. P. 405-409.

268. Yin Y., Terauchi Y., Solomon G., Aizawak S., Rangarajan P., Yazaki Y., Kadowaki Т., Barrett J. 1998. Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress. Nature. 391, 707-710.

269. Yoon J.W., Austin M., Onodera A., Notkins A.L. Isolation of a virus from the pancreas of a child with diabetic ketoacidosis // N Engl J Med 1979: 300: 1173-1179

270. Young M.J., Veves A., Walker M.G., Boulton J.M. Correlations between nerve function and tissue oxygenation in diabetic patients: further clues to the aetiology of diabetic neuropathy? // Diabetologia. 1992. V. 35. P. 1146-1150.

271. Zanchi A., Moczulski D.K., Hanna L.S., Wantman M., Warram J.H., Krolewski A.S. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism. // Kidney Int. 2000. Vol. 57. P. 405-413.

272. Zeltner R„ Delles Ch„ Schneider M., Siffert W., Schmieder R.E. G-Protein p3 Subunit Gene (GNB3) 825T Allele Is Associated With Enhanced Renal Perfusion in Early Hypertension. //Hypertension. 2001; 37: 882-886.

273. Zhang H.J., Yan Т., Oberley T.D., Oberley L.W. Comparison of effects of two polymorphic variants of manganese superoxide dismutase on human breast MCF-7 cancer cell phenotype. // Cancer Res. 1999. V.59. P. 6276-6283.

274. Zheng W., Khrapko K., Coller H. et al. Origins of human mitochondrial point mutations as DNA polymerase gamma-mediated errors // Mutation Research. 2006. V. 599. P. 11-20.

275. Zhu J., Jiang J., Zhou W., Zhu K., Chen X. 1999. Differential regulation of cellular target genes by p53 devoid of the PXXP motifs with impaired apoptotic activity. Oncogene. 18,2149-2155.

276. Zupanic I, Balazic J., Romel R. Analysis of nine short tandem repeat (STR) loci in the Slovenian population// Int. J. Leg. Med. 1998. 111. 248-250.

Информация о работе

Спицина, Екатерина Валентиновна
кандидата биологических наук
Москва, 2008
ВАК 03.00.03

Диссертация

Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете типа 1 - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы