Иммунный статус и активность протеолиза в сыворотке крови при остром панкреатите

Мхитарова, Лиана Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Иммунный статус и активность протеолиза в сыворотке крови при остром панкреатите
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Иммунный статус и активность протеолиза в сыворотке крови при остром панкреатите"

На правах рукописи

МХИТАРОВА Лиана Александровна

Иммунный статус н активность протеолиза в сыворотке крови при остром панкреатите

03.00.04 - Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва, 2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ректор - Академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук).

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор

Яровая Галина Алексеевна,

доктор медицинских наук Савченко Зоя Ивановна.

Официальные оппоненты: д.б.н. проф., Мазо Владимир Кимович

д.б.н. проф., Глухов Алексащу Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская

академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_»_2006 г. в 14°° часов

на заседании диссертационного совета Д 001.002.01 при ГУ НИИ питания РАМН по адресу: 109240, г. Москва, Устьинский пр., дом 2/14

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ питания РАМН

Автореферат разослан «_»_2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д б.н., профессор Коденцова В.М.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одной из самых актуальных проблем хирургии остается диагностика и лечение острого панкреатита. В структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости острый панкреатит (ОП) занимает третье место после острого аппендицита и острого холецистита (Костюченко А.А. и соавт., 2000; Lankisch P.G. et al., 1997; Neoptolemos J.P. et al., 1998). За последние годы частота этого заболевания значительно увеличилась. Деструктивные формы острого панкреатита обусловливают развитие «ранних токсических» и «поздних септических» осложнений даже при использовании современных фармакологических средств (Jonson С.Н., et al., 1999). На этом фоне крайне высокой остается летальность (от 15 до 40% при «стерильных» формах и до 80% при гнойных осложнениях) (Савельев B.C. и соавт. 2000; Gotzinger P. et al., 2003; Mayerle J. et al., 2003; Nedev P.I., 2003).

Летальность при ОП многие авторы связывают как с несовершенством существующих методов подтверждения диагноза, так и с трудностями дифференциации и уточнения формы заболевания, оценки и прогнозирования течения деструктивных процессов в ткани ПЖ (Малиновский М.М. и соавт., 2000; Суплотова А.А., 2001; Абдуллаев А.Н., 2001; Каадзе М.К., 2002).

Важным звеном патогенеза ОП служит иммунодефицит, что подтверждается большим количеством клинических исследований (Брискин Б.С. и соавт., 2001; Толстой А.Д. 2003; Hallay J. et al., 2001; Kylanpaa-Back M.L., 2001). Результатом первичного повреждения иммунного ответа у больных острым деструктивным панкреатитом является развитие блокады полноценного иммунного ответа за сч&г несостоятельности как неспецифического, так и клеточного и гуморального (в меньшей степени) звеньев иммунитета. Существенный фон выраженной иммуносупрессии создает благоприятные условия для поддержания воспалительного процесса и развития осложнений (Черданцев Д.В., 2002; Заривчацкий М.Ф. и соавт., 2002). Эра нарушения усугубляются дисбалансом цитокинов в сторону резкого преобладания провоспалительного пула, вызывающего ряд симптомов эндотоксикоза и развитие полиорганных

изменений, в том числе поражений

лШжия^ МИШИЩ" печени, БИБЛИОТЕКА C.I

о»

почек, кишечника. В дальнейшем поражение кишечника' приобретает большое самостоятельное значение, приводя к повышению проницаемости кишечной стенки и транслокации микрофлоры с инфицированием очагов некроза в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке (Толстой А.Д. и соавт., 2002; R. Andersson, 1999). У больных деструктивной формой панкреатита развивается вторичный иммунодефицит, обусловленный дефектом клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев, коррекция которых улучшает течение и прогноз заболевания (Гришина Т.И., 1999; Тарасенко B.C. и соавт., 2000, 2001; Маянский А.Н., 2003; укатко В.Н., 2004; Faikys G. et al., 1999).

В настоящее время большинство авторов придерживаются ферментативной теории развития ОП. Согласно этой теории эндотоксикоз, полиорганную недостаточность и некротические процессы связывают с нефизиологической активацией пищеварительных ферментов в ПЖ с последующим поражением её ткани этими ферментами и их «утечкой» в кровоток (Назаренко Г.И. и соавт., 2002; Ерюхин И.А., 1989,2000,2001).

Среди протеолитических ферментов ПЖ наибольшим деструктирующим действием при ОП обладает панкреатическая эластаза (ПЭ). Она синтезируется в ацинарных клетках ПЖ в виде зимогена - проэластазы и образуется при активации предшественника. ПЭ расщепляет как компоненты соединительной ткани (эластин, коллаген, фибронектин) так и другие белки, что приводит к развитию тяжёлых сосудистых повреждений и геморрагий.

В сыворотке крови больных ОП присутствует как ПЭ так и лейкоцитарная эластаза (ЛЭ). ЛЭ выделяется во внеклеточное пространство из азурофильных гранул полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) при их активации и дегрануляции и, как и ПЭ кроме эластина, коллагена и других структурных белков оказывает тотальное деструктирующее действие на белки плазмы крови и в том числе на факторы основных систем защиты и адаптации, таких как свёртывающая, фибринолитическая, калликреин-кининовая и система комплемента, а также транспортные белки, иммуноглобулины, особенно IgG и IgM (Яровая Г.А., 19%; Seitz R., 1995). В настоящее время ЛЭ рассматривается как один из маркёров воспаления.

Основным ингибитором ПЭ и ЛЭ в плазме крови является один из белков острой фазы воспаления агпротеиназный ингибитор (а]-ПИ). Нарушение баланса в системе «протеиназы -ингибиторы протеиназ» приводит к неконтролируемому протеолизу (Доценко В.Л., 1998; Луцевич Э.В., 2001).

Таким образом, есть основания полагать, что клиническая картина острого деструктивного панкреатита развертывается на фоне иммунодефицита и высокой протеолигической активности, выраженность которых может быть пропорциональна объёму панкреонекроза. Однако в доступной литературе работ о взаимосвязи иммунитета и протеиназ при ОП мы не встретили, что определило цель нашего исследования.

Цель исследования: изучить состояние иммунитета и протеолиза в сыворотке крови у больных при разных формах острого панкреатита. Обосновать и разработать прогностические критерии течения заболевания и способы коррекции иммунного статуса и активности протеолиза у больных острым панкреатитом.

Задачи исследования:

1. Оценить иммунный статус больных острым панкреатитом;

2. Изучить общую активность сериновых протеиназ трипсинового типа, эластазоподобную активность и их ингибиторы в сыворотке крови больных острым панкреатитом;

3. Выявить характер взаимосвязи иммунного статуса и активности протеолиза у больных при разных формах острого панкреапгга;

4. Определить влияние иммунокорригирующих препаратов и миллиметровой волновой терапии (ММВ-терапия) на иммунный статус и протеиназно-ингибиторный потенциал сыворотки крови у больных острым панкреатитом;

5. Разработать схемы коррекции иммунного статуса и протеолигической активности сыворотки крови у больных острым панкреатитом.

Научная новизна. Впервые выявлены особенности иммунных нарушений и активности протеолиза в сыворотке крови у больных ОП, при разных формах заболевания.

Выделены типы взаимосвязей состояния иммунитета и активности протеолиза (ИПВ)* у больных ОП в зависимости от формы, течения и исхода заболевания. Определены критерии оценки ИПВ у больных ОП и их прогностическое значение.

Впервые продемонстрировано влияние различных иммунотропных препаратов не только на иммунный статус, но и на протеиназно-ингибиторный потенциал больных ОП.

Впервые показана эффективность воздействия ММВ-терапии на иммунный статус и активность протеолиза в сыворотке крови при ОП.

Предложены схемы иммунокоррекции и протеиназно-ингибиторного баланса у больных ОП.

Практическое значение. Установлен характер взаимодействия между иммунным статусом и активностью протеолиза при различных формах ОП и предложены критерии оценки этого взаимодействия.

Для уточнения диагноза рекомендована одновременная оценка иммунного статуса больных ОП, активности протеиназ и их ингибиторов в сыворотке крови.

Выявлены типы взаимосвязей состояния иммунитета и активности протеолиза определяющие течение и исход заболевания; и способы коррекции иммунодефицита и ггротеиназно-ингибиторного баланса.

Установлены особенности влияния различных иммуно-корригирующих препаратов и ММВ-терапии на иммунный статус и протеиназно-ингибиторную систему.

Предложена и апробирована новая схема иммунокоррекции иммунного статуса и протеиназно-ингибиторного потенциала больных ОП, что позволило улучшить результаты лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенности состояния иммунного статуса и активности протеолиза при разных формах ОП.

Инмунопротешштичесхяе взаимосвязи (ИПВ) - для жракос-гв изложены здесь в далее введена аббревиатура для обозначали пинояекпа иммунного статуса ж дрпеолишчвишй акпивосп.

2. Типы взаимосвязей иммунитета и активности протеолиза определяют течение и исход заболевания.

3. Влияние иммунокорригирующих препаратов и ММВ-терапии на иммунный статус и протеиназно-ингибиторный потенциал необходимо учитывать при назначении терапии.

4. Иммунокоррекция с учетом выявленных нарушений иммунного статуса и активности протеолиза у больных ОП, а также типов их взаимосвязи повышает эффективность лечения.

Внедрение результатов в практику. Работа выполнена на кафедре хирургических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета (Заведующий кафедрой д.н.м., профессор Дибиров М.Д.), на базе Городской клинической больницы X® 50 (Главный врач дм.н. Морозов В.А.) и лаборатории иммунологии НИМСИ при МГМСУ (Заведующая лабораторией д.м.н. Савченко З.И.) совместно с кафедрой биохимии Российской медицинской академии последипломного образования (Заведующая кафедрой д.б.н.5 профессор Яровая Г.А).

Предложенные принципы иммунокоррекции, выбор иммунокорригирующих средств и миллиметровая волновая терапия внедрены и используются в практической деятельности хирургических отделений городских клинических больниц №50 и №81.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: «Всероссийской научной конференции хирургов» (Москва, 2003); Научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2005). Диссертация апробирована на объединенном заседании межкафедральной научной конференции кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии и кафедры клинической фармакологии и внутренних болезней МГМСУ, кафедры биохимии и кафедры иммунологии РМАПО, лаборатории иммунологии НИМСИ МГМСУ и врачей ГКБ №50 и №81, межлабораторной конференции ГУ НИИ питания РАМН

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 в центральных изданиях.

Структура и объСм работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из: введения,

литературного обзора, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Приведены 16 таблиц и 18 рисунков. Библиографический указатель содержит 311 отечественных и 156 иностранных источника литературы.

Содержание работы

Материал и методы исследования. Диссертационная работа основана на анализе результатов лабораторных и клинических исследований, а также терапии 146 больных острым панкреатитом в возрасте от 19 до 86 лет, поступивших в хирургические отделения ГКБ №50 и №81 г. Москвы за период с 1998 по 2002 год.

По классификации острого панкреатита рекомендованной к применению на XXVI съезде хирургов России в Волгограде в 2000 г., нами выделены 3 группы пациентов: с отечной формой панкреатита (ОфП) - 38 больных (26,1%), со стерильным панкреонекрозом (ПНс) - 64 больных (43,8%), и с панкреанекрозом инфицированным (ПНи) - 44 больных (30,1%). Основное число больных находилось в трудоспособном возрасте. Среди общего количества больных было 70 (47,9%) женщин и 76 (52,1%) мужчин. Ведущей сопутствующей патологией являлись заболевания органов пищеварительного тракта в 124 случаях (85,0%) и сердечно-сосудистой системы в 37 случаях (25,4%). Всем больным острым панкреатитом на 3, 7, 14 и 21 сутки от начала заболевания проводили исследования иммунного статуса и состояния протеиназно-ингибигорного потенциала в сыворотке крови.

Для изучения состояния иммунного статуса определяли общее количество Т-лимфоцитов (СД 3+), проводили оценку количества регуляторных клеток Т-хелперов (СД 4+) и цитотоксических Т-клеток (СД 8+) с помощью моноклональных антител (МКАТ) фирмы «Басорайз», в тесте непрямой иммунофлюоресценции (НИФ), определяли количество «активных» Т-лимфоцитов в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана, количество В-лимфоцитов с помощью МКАТ специфичности (СД 19+) в тесте НИФ, изучали функциональное состояние В-лимфоцитов по уровню секретируемых ими иммуноглобулинов методом иммунодиффузии в агаре по Мапсш в. с использованием

моноспецифических антисывороток к сывороточным Ig A, Ig М, Ig G, производства Московского НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (Некрасова Н.И., 1998). Фагоцитарную функцию нейтрофилов изучали с тест-культурой стафилококка, определяя фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число (ФЧ) (Шестов А.Ю., 1992). Для определения уровней ИЛ-1 и ИЛ-2 использовали (набор РгоСоп) твердофазный иммуноферментный метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента (Косаченко В.М., 2005).

Оценка состояния протеиназно-ингибиторного баланса включала определение общей активности сериновых протеин аз трипсинового типа в сыворотке крови (БАЭЭ-эст.ак.), которую измеряли спектрофотометр ическим методом, используя в качестве субстрата Н-а-бензоил-Ь-аргинин этиловый эфир (Бенделин Е.К.,1998). Определение эластазоподобной активности сыворотки крови (ЭпА) проводили по скорости гидролиза N-терт-бутокси-А1а-ншрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) (Абрамова Т.В., 2000). Активность ингибиторов протеиназ а}-протеиназный ингибитор (ai-ПИ) и а2-макроглобулин (а2-МГ) определяли в сыворотке крови унифицированным спектрофотометр ическим методом Нартиковой В.Ф. и Пасхиной Т.С., основанным на различном механизме связывания указанных ингибиторов с трипсином при использовании в качестве субстрата 1Ч-а-бензоил-Ь-аргинин этиловый эфир (Абрамова Т.В., 2000).

Оценка степени эндогенной интоксикации включала: определение молекул средней массы (МСМ) прямой УФ-спектрофотометрией надосадочной жидкости, по методу Н.И. Габриэлян (Демидов Д.А., 2005) и определение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по формуле Я.Я. Кальф-Калифа (Родионов И.Е., 2001).

Полученные данные статистически обрабатывали с использованием критериев Стыодента, корреляционного анализа и многофакторного регрессионного анализа с использованием пакета программ STADIA (Кулаичев А.П., 1998).

Результаты исследований и обсуждения

1. Иммунный статус, активность сериновых протеин аз и ингибиторный потенциал сыворотки крови больных острым панкреатитом

1.1. Показатели иммунологической и протеиназно-ингибиторной активности сыворотки крови

Иммунный статус больных ОП характеризовался снижением активности Т- и В-звеньев иммунитета и фагоцитарной функции нейтрофилов, которые были выражены в большей степени у больных ПНи и в меньшей - при ОфП, что свидетельствует о формировании истинного иммунодефицита.

Интерлейкиновый статус характеризовался гиперсекрецией провоспалительного ИЛ-1 и угнетением уровня иммунорегуляторного ИЛ-2, что указывает на формирование интерлейкигоависимого иммунодефицита с угнетением ИЛ-2-зависимого звена. В большей степени это наблюдалось у больных с ПНс и с ПНи.

Таким образом, формирование истинного и интерлейкинзависимого иммунодефицита у больных ОП определяет форму заболевания, его течение и прогноз (табл. 1).

При исследовании протеолитической активности сыворотки крови больных ОП выявлено недостоверное повышение общей БАЭЭ-эст.ак. и уровня агПИ и существенное увеличение ЭпА в сыворотке крови у больных с ОфП, по сравнению с нормой. Характерное для ОП наличие эндотоксикоза сопровождалось увеличением уровней МСМ и ЛИИ (табл. 2), что, вероятно, является отражением активности протеолиза в сыворотке крови. Эти показатели у больных с ОфП нормализовались к 14 суткам. В литературе имеются данные о незначительных деструктивных процессах в ПЖ при этой форме заболевания (Пермяков Н.К. и Подольский А.Е., 1973).

При ПНс общая БАЭЭ-эст. ак. и ЭпА сыворотки крови уже в большей степени превышали нормальные значения, это сопровождалось увеличением уровня основного ингибитора эластазы - си-ПИ. Эндогенная интоксикация также была выражена в большей степени, чем у больных с ОфП, о чем свидетельствуют уровни МСМ и ЛИИ (табл.2). Эти показатели при ПНс нормализовались к 21 сутаам.

Таблица 1

Показатели иммуноцитокинового статуса у больных ОП на _3 сутки от навала заболевания (М ± т), п = 146_

Параметры Контрольная группа Формы острого панкреатита

ОфП ПНс ПНи

Т-лимфоциты (СДЗ+),% 61,3 ± 6,5 54,0 ±4,0 49,7 ± 4,0 48,0 ± 4,0

Т-хеяперы (СД 4+), % 41 Д± 4,4 37,0 ±3,0 34,5 ± 2,5 34,0 ± 2,0

Т-циг. (СД 8+), % 12,6 ± 1,3 16,0 ± 1,2 15,0 ± 1,0 15,1 ± 1,1

ИРИ-иммунорегуля-торный индекс (СД 4+/СЦ 8+) 2,3 ± 0,1** 2,3 ± 0,1** 2,2 ± 0,1**

«Активные» Т-лим., % 22,0 ± 2,5 20,4 ± 3,8 19,6 ± 1,0 19,9 ± 1,5

В-лим. (СД 19+), % 20,0 ± 2,1 18,0 ± 1,5 16,0 ± 1,2 16,3 ± 1,1

А, г/л 2,4 ± 0,2 1,9 ±0,1 1,7 ± 0,1** 1,75 ± 0,1*

^Нг/л 1,0 ± 0,1 1,38 ± 0,1* 1,4 ± 0,08 1,4 ± 0,08**

г/л и,о ± 13,0 ± 1,1 9,8 ± 0,7 9,2 ±0,5

ФИ,% 78,0 ± 8,0 68,0 ± 5,0 65,1 ± 6,0 66,0 ±5,0

ФЧ 9,0 ± 0,8 6,5 ± 0,4* 6,2 ± 0,5** 5,6 ±0,3*

ИЛ-1, нг/ил 292,0 ± 27,0 381,0 ±30,0* 440,0 ± 40,0** 511,0 ± 50,0**

ИЛ-2, нг/ил 204,5 ± 19,8 168,0 ± 10,0 110,0± 10,0** 96,0 ± 7,0**

Достоверность разницы показателей по отношению к норме ♦р<0,05; р<0,01

ПНи, как наиболее тяжелая форма ОП, характеризовался значительным повышением общей БАЭЭ-эст.ак. и ЭпА сыворотки крови и более низким уровнем сц-ПИ, по сравнению с другими формами, что может свидетельствовать о высокой степени потребления этого ингибитора при данной форме ОП. Эндогенная интоксикация в связи с высокой протеолиггической активностью, обширностью деструктивного поражения и развитием гнойно-некрогического процесса проявлялась

Таблица 2

Показатели протеииазно-ингибиториой активности сыворотки крови и эндогенной интоксикации у больных ОП на 3 сутаи от начала заболевания (М ±т), п = 146

Показатели Норма Формы острого панкреатита

ОфП ПНс ПНи

БАЭЭ-эст.ак., мЕ/мл 360,0 ±26,0 377,0 ± 14,5 499,0±54,1* 760,0±30,0**

ЭпА, мЕ/мл 150,0 ±10,0 199,3 ±8,1** 249,7±9,9** 276,6 ±16,8**

cxi-ПИ, иЕ/мл 29,9 ± 1,2 34,2 ±2,8 41,2 ±2,3** 33,5 ±2,0

ЭпА/а,-ПИ 5,0 ± 0,25 5,8 ±0,3* 6,1 ±0,3* 8,3 ±0,5**

МСМ, усл.ед. оптическ. плотности 0,265 ±0,011 0,320 ±0,031 0,500±0,04** 0,520±0,027**

ЛИИ 1,0 ±0,5 3,1 ±0,15** 4,6 ±0,2** 6,5 ±0,4**

Достоверность разницы показателей по отношению к норме

* р<0,05 ** р<0,01

высоким уровнем МСМ и значений ЛИИ (табл.2). Эти показатели при ПНи имели только тенденцию к нормализации к 21 суткам, при благоприятном течении заболевания.

Протеиназно-ингибиторный коэффициент (ЭпА/агПИ) был достоверно повышен у больных ОП при всех формах заболевания.

Таким образом, степень повышения активности протеолиза и степень иммунодефицита на фоне системных патологических синдромов эндотоксикоза зависят от формы ОП. Принимая во внимание клинические данные можно предполагать прямую зависимость между состоянием протеолиза, иммунным статусом и объёмом панкреонекроза.

1.2. Анализ взаимосвязи показателей иммунитета и протеиназно-ингибиторного потенциала

Мы исходили из литературных данных о деструктивном действии эластазы на все защитные системы организма, в том числе на иммунную (Тарасенко B.C. и соавт., 2000; Луцевич Э.В. и соавт., 2001). Поэтому есть основания полагать, что изменение иммунного статуса при ОП может быть связано с нарушением

протеиназно-ингибиторного баланса. Для оценки характера и степени нарушений взаимодействий этих систем были рассчитаны коэффициенты взаимосвязи (КВ) между изменениями показателей иммунной симстемы и протеиназно-ингибиторного потенциала, анализ которых дал возможность установить 3 типа иммунопротеолитических взаимосвязей (ИПВ) (рис.1).

Наиболее информативными оказались КВ между: ЭпА/Т-хел. = КВ 1, ЭпА/Т-«акт.» = КВ 2; ЭпА/ИЛ-2 = КВ 3; ЭпА/ФЧ = КВ 4; ЭлА/ДО = КВ 5; ЭпА/агПИ=КВ 6; ЭпА/О-лим. = КВ 7; а2-МПДО = КВ 8; ЭпА/ИРИ = КВ 9; БАЭЭ-эсг.ак./Т-щгг. = КВ 10, что позволило прийти к заключению о одновременном увеличении ЭпА сыворотки крови и снижении некоторых показателей иммунитета.

450 400 350 300 250 200 150 100 50 О

у / Ч А ч1

»я 0 V / чч у

/ ч { > Л

т , т - ■ - * V 1 % ч

•к. Е «

КВ 1 КВ 2 КВ 3 КВ 4 КВ5 КВ 6 КВ 7 КВ 8 КВ 9 КВ 10

- - - 1 тип — —Итип -IIIтип

Рисунок I. Типы иммунопротеолитических взаимосвязей у больных ОП по коэффициентам взаимосвязи (норма принята за 100%)

I тип ИПВ выявлен у больных с умеренным повышением

активности протеолиза в сыворотке крови и снижением

показателей иммунитета. I тип ИПВ установлен у 39 больных с благоприятным течением и исходом заболевания, из них 26 (66,7%) пациентов с ОфП и 13 (33,3%) пациентов с ПНс (рис.2).

П тип ИПВ выявлен у больных с повышенной активностью протеиназ. При этом иммунный статус больных характеризовался

достоверным снижением большинства иммунологических показателей. II тип ИПВ наблюдали у 73 больных, из них у 12 (16,4%) пациентов с ОфП, у 43 (59,0%) пациентов с ПНс и у 18 (24,6%) пациентов с ПНи (рис.2).

1тип

ОфП- □ ПНс- ¡В ПНи- в

Рисунок 2. Распределение больных по типам иммунопротеолитических взаимосвязей (в процентах)

III тип ИПВ выявлен у больных с высоким уровнем ЭпА сыворотки крови и недостаточной активностью агПИ. Состояние иммунного статуса больных с III типом ИПВ свидетельствует о глубоком иммунодефиците. III тип ИПВ установлен у 34 больных из них у 8 (23,5%) пациентов с ПНс и у 26 (76,5%) пациентов с ПНи (рис. 2).

Таким образом, выявленные нами талы ИПВ у больных ОП позволяют выявить взаимодействия активности протеолиза и степени иммунодефицита, что следует учитывать при определении тактики их коррекции.

2. Возможности коррекции иммунного статуса и протеолитической активности сыворотки крови

2.1. Влияние иммунокорригирующих препаратов и ММВ-терапии на иммунный статус и протеолитическую активность сыворотки крови

Поскольку, до настоящего времени, клиницист не имеет достаточной информации и схем назначения средств и методов воздействия на активность протеолиза и степень иммунодефицита, мы проследили влияние иммунотропных препаратов и ММВ-терапии не только на иммуноцитокиновый статус, но и на протеиназно-ингибиторную активность сыворотки крови и ЭИ.

Коррекция тимическими препаратами и Ронколейкином иммунного статуса у больных ОП способствовала в первую очередь повышению общего числа Т-лимфоцитов (СД 3+), увеличению иммунорегуляторного индекса (ИРИ), за счёт повышения числа Т-хелперов (СД 4+). Также отмечалось увеличение числа В-лимфоцигов (СД 19+), уровней IgA, IgG, в сочетании со снижением IgM. Увеличилась активность (ФИ) и интенсивность (ФЧ) фагоцитоза Со стороны интерлейкинового статуса отмечалось снижение уровней провоспалительного ИЛ-1 и увеличение уровня иммунорегуляторного ИЛ-2. Эти препараты способствовали снижению уровня ЭпА сыворотки крови увеличению уровня aj-ПИ. Положительная динамика иммунологической и протеиназно-ингибиторной активности сопровождалась снижением уровней МСМ и ЛИИ.

При иммунокоррекщш Полиоксидонием наблюдалась резкое увеличение активности (ФИ) и интенсивности (ФЧ) фагоцитарного процесса, и значительное снижение ЭИ с нормализацией показателей МСМ и ЛИИ. Вместе с тем отмечалось увеличение общего числа Т-лимфоцитов (СД 3+), ИРИ за счёт повышения количества Т-хелперов (СД 4+), увеличение числа В-лимфоцитов (СД 19+), уровней 1{»А и В отношении ингерлейкинового статуса отмечалось снижение уровня провоспалительного ИЛ-1 и увеличение уровня иммунорегуляторного ИЛ-2. Полиоксидоний активнее, чем указанные выше препараты способствовал снижению уровня ЭпА сыворотки крови.

Пассивная заместительная иммунотерапия с введением препаратов иммуноглобулинов, сопровождалась увеличением содержания и Незначительно увеличилось также общее число Т-лимфоцитов (СД 3+), ИРИ за счёт повышения числа Т-хелперов (СД 4+), активность (ФИ) и интенсивность (ФЧ) фагоцитарного процесса. Уровень провоспалительного ИЛ-1 снижался незначительно в сочетании с незначительным повышением уровня иммунорегуляторного ИЛ-2.

На фоне введения препаратов иммуноглобулинов наблюдалось снижение уровня ЭпА сыворотки крови, увеличение уровня агПИ и снижение ЭИ, что выражалось в уменьшении уровней МСМ и ЛИИ.

Помимо лекарственной терапии нами впервые изучалось влияние на иммунный статус и протеолитическую активность сыворотки крови электромагнитного излучения миллиметрового диапазона (ММВ-терапия).

В результате воздействия ММВ-терапии больным ОП наблюдалось увеличение ИРИ, за счёт повышения числа Т-хелперов (СД 4+), повышалось содержание В-лимфоцитов (СД 19+), 1&А, ^О, интенсивность фагоцитарного процесса (ФЧ). Уменьшался дисбаланс продукции интерлейкинов (ИЛ-1/ИЛ-2) за счёт снижения уровня провоспалительного ИЛ-1 и увеличения уровня иммунорегуляторного ИЛ-2. ММВ-терапия способствовала снижению ЭпА сыворотки крови и увеличению активности а)-ПИ. ЭИ снижалась на фоне ММВ-терапии снижалась по показателям МСМ и ЛИИ.

Следовательно, тимические препараты и Ронколейкин способствовали в первую очередь повышению активности Т-клеточного звена иммунитета, Полиоксидоний - повышению активности и интенсивности фагоцитарного процесса, а также снижению активности протеиназ сыворотки крови и ЭИ. Препараты иммуноглобулинов повышали уровень сывороточных

Эффект ММВ-терапии возрастал по мере нарастания тяжести заболевания.

Таким образом, иммунотропные препараты и ММВ-терапия способствуют нормализации не только иммуноцитокинового статуса, но и протеиназно-ингибигорной активности сыворотки крови в более короткие сроки, чем при терапии без иммунокоррекции.

22. Тактика коррекции иммунных и протеолитических нарушений при остром панкреатите

Выявленные нами взаимодействия активности протеолиза и степени иммунодефицита могут позволить анализировать эффект иммунокорригирующих воздействий в зависимости от типов ИПВ (рис.3). Анпиз данных по эффективности коррекции иммунодефицита и активности протеолиза у больных ОП позволил обосновать тактику коррекции иммунотропными препаратами: проводить коррекцию в зависимости не по формам ОП, а по выявленным типам ИПВ.

При I типе ИПВ эффективна стимулирующая монотерапия одним из иммуностимулирующих препаратов: тимические факторы, Ронколейкин, Полиоксидоний или ММВ-терапия.

Тимические препараты предпочтительнее назначать при преобладании дефицита Т-звена иммунитета. Полиоксидоний — при выраженной эндогенной интоксикации, а ММВ-терапию -при гиперпротеолизе.

При П типе ИПВ требуется сочетанная иммуностимулирующая коррекция: тимические препараты + Полиоксидоний; или любой из препаратов + ММВ-терапия.

Ш тип ИПВ требует поэтапной иммунокоррекции. Этапность иммунокоррекции состоит в переходе от пассивной иммунотерапии (введение готовых антител) к стимулирующей иммунокоррекции.

Рисунок 3. Алгоритм коррекции иммунных и протеолитических нарушений у больных острым панкреатитом.

Таким образом, проведенные исследования позволили разработать и рекомендовать алгоритм коррекции иммунных и протеолитических нарушений, повышающий эффективность лечения, что выражалось в сокращении сроков пребывания больных в стационаре (табл. 3).

Таблица 3

Влияние коррекции иммунного статуса и протеиназно-ингибиторного баланса на длительность пребывания в стационаре больных ОП (М ± ш), п = 146

Формы острого панкреатита Койко - дни

с корекцией без корекции

ОфП 19 ±1,4 25 ± 2,8

ПНс 25 ±2,6 31 ±3,8

ПНи 36 ± 3,4 42 ±4,2

Выводы

1. Степень иммунодефицита и активность протеолиза зависят от формы острого панкреатита, при этом наибольшая степень иммунодефициа, общая эстеразная активность и эластазоподобная активность выявлены при панкреонекрозе инфицированном.

2. Установлен характер взаимозависимости степени иммунодефицта и активности протеолиза при остром панкреатите, позволившим выявить три типа иммунопро-теолитических взаимосвязей: I тип выявлен у больных с отёчной формой панкреатита (66,7%) и с панкреонекрозом стерильным (33,3%), II тип - у больных с отечной формой (16,4%), со стерильным панкреонекрозом (59,0%) и с инфицированным панкреонекрозом (24,6%), III тип - у больных со стерильным панкреонекрозом (23,5%) и с инфицированным панкреонекрозом (76,5%).

3. При умеренном повышении активности протеиназ и достаточно высоком уровне ингибиторов, по сравнению с нормой, формируется I тип иммунопротеолитических взаимосвязей. При более высокой активности протеиназ формируется II тип иммунопротеолитических взаимосвязей. При высоком уровне активности протеолиза и снижении

ингибиторного потенциала формируется III тип иммунопротеолитических взаимосвязей.

4. Иммунотропные препараты влияют не только на иммуноцитокиновый статус, но и на протеиназно-ингибиторный потенциал сыворотки крови. При этом каждый из используемых препаратов (тимические факторы, Ронколейкин, Палиоксидоний, иммуноглобулины) воздействуют на разные звенья иммунитета. Наибольшим подавляющим действием на протеиназы обладал Полиоксидоний.

5. Выявлено, что миллиметровая волновая терапия повышает иммунологическую реактивность, нормализует протеиназно-ингибиторную активность сыворотки крови и её эффект возрастает по мере нарастания тяжести заболевания.

6. Разработанный алгоритм коррекции иммунного статуса и активности протеолиза позволяет повысить эффективность лечения, что выражалось в сокращении сроков пребывания больных острым панкреатитом в стационаре.

Практические рекомендации

1. Больным острым панкреатитом необходимо проводить наряду с общеклиническими исследованиями контроль иммунодефицитного состояния и состояния протеиназно-ингибиторной активности сыворотки крови.

2. В качестве прогностических критериев течения и исхода острого панкреатита предложено использовать типы иммунопротеолитических взаимосвязей (ИПВ), определяемых по коэффициентам взаимосвязи между доступными лабораторными показателями: иммунорегуляторный индекс, фагоцитарное число, IgG, ИЛ-2, общая протеолитическая активность сериновых протеиназ, эластазоподобная активность, агпротеиназный ингибитор, осг-макроглобулин.

3. Больным острым панкреатитом для коррекции иммунодефицита и активности протеолиза целесообразно использовать препараты тимуса, иммуноглобулинов, Ронколейкин, Полиоксидоний, а также рекомендуется вводить процедуры миллиметровой волновой терапии (ММВ-терапии).

4. Иммунокоррекцию у больных острым панкреатитом рекомендовано проводить с учетом типов иммунопротеолитических взаимосвязей:

при I типе ИПВ показана монотерапия одним из иммуностимулирующих препаратов или ММВ-терапия;

при II типе ИПВ рекомендуется сочетанная иммуностимулирующая коррекция: тимические препараты + Полиоксидоний; или Ронколейкин + Полиоксидоний', или любой из препаратов + ММВ-терапия;

при Ш типе ИПВ обязательна поэтапная иммунокоррекция -от пассивной иммунотерапии (введение иммуноглобулинов -готовых антител) к стимулирующей иммунокоррекции.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Брискин Б.С., Рыбаков Г.С., Халидов О.Х., Суплотова A.A., Мхитарова Л.А. Протеолитические процессы при деструктивном остром панкреатите. //Российский журнал гастро-энтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 1. М.: 2000. - т. X. - № 5. - С. 63.

2. Суплотова A.A., Мхитарова Л.А. Острый деструктивный панкреатит и иммунитет. /Воспаление и реактивность организма. Сб. научных трудов Межфакультетской конференции молодых ученых в рамках XXII итоговой конференции молодых ученых. - М.: МГМСУ, 2000. - С. 43.

3. Халидов О.Х., Суплотова А.А, Мхитарова Л.А. Изменение метаболизма при деструктивном панкреатите. /Воспаление и реактивность организма. Сб. научных трудов Межфакультетской конференции молодых ученых в рамках XXII итоговой конференции. -М.: МГМСУ, 2000. - С.44

4. Савченко З.И., Брискин Б.С., Хачатрян H.H., Евстифеева О.В., Некрасова Н.И. Мхитарова Л.А. Патогенетические механизмы иммунодефицитов у больных перитонитом. /Актуальные вопросы практической медицины. Сб. научных работ, посвященных памяти В.М. Могучева М., 2001. - С. 128-135

5. Некрасова Н.И., Евстифеева О.В., Мхитарова Л.А., Халидов О.Х. Метаболические аспекты формирования иммунодефицита у больных острым панкреатитом. /Тез.III научно-практическая конференция хирургов Северо-запада России и XXI - Республики Карелия. Петрозаводск, 2001. -С25.

6. Брискин Б.С., Савченко З.И., Некрасова Н.И., Евстифеева О.В., Мхитарова Л.А., Оценка внутрисистемной и межсистемной регуляции защитных механизмов в патогенезе перитонита. /Новые технологии. Сб. научных трудов (тезисов). М.: МГМСУ, 2001. -С.110-111.

7. Брискин ЕС., Яровая Г.А., Савченко З.И., Рыбаков Г.С., Халидов О.Х., Мхитарова JI.A., Суппотова A.A. Иммунные и ферментные нарушения у больных острым панкреатитом. Хирургия. - 2001. - № 7. - С. 21-24.

8. Брискин Б.С., Савченко З.И., Мхитарова JI.A., Халидов О.Х., Суплотова A.A., Евстифеева О.В. Протеолиз и иммунные механизмы при остром панкреатите у больных пожилого возраста. //Клиническая геронтология. - 2001. -№8. -С.68.

9. Брискин Б.С., Демидов Д.А., Савченко З.И., Евстифеева О.В., Мхитарова Л.А., Милешин И.П., и др. Нутрисорбосан - иммуномодулятор при абдоминальном хирургическом эндотоксикозе. /Тез. V Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины». Сочи: АСВОМЕД, 2002. - С. 124-126.

10. Савченко З.И.., Букатко В.Н., Яровая Г.А., Мхитарова JI.A. Влияние миллиметровой волновой терапии на ферментные нарушения больных острым панкреатитом. /Материалы всероссийской конференции хирургов, посвященной 75-летию со дня рождения проф. Б.С. Брискина. М.: МГМСУ, 2003. - С. 144-147.

11. Савченко З.И., Демидов Д.А., Евстифеева О.В., Мхитарова JI.A. Влияние пектансодержащих препаратов на стресс-реализующие и стресс-лимитирующие механизмы иммунной системы при абдоминальном хирургическом эндотоксикозе. /Материалы Всероссийской конференции хирургов, посвященной 75-летию со дня рождения проф. Б.С. Брискина. М.: МГМСУ, 2003. - С. 336- 337.

12. Брискин Б.С., ДемидовД.А., Савченко З.И., Мхитарова JI.A., Поминальная В.М., Милешин И.П. Нутрисорбосан -растительный иммуномодулятор при лечении перигонального эндотоксикоза. /Актуальные вопросы практической медицины. Сб. научных работ посвященных

памяти проф. Василия Васильевича Родионова. М., 2003. -С.25-28.

13. Брискин Б.С.. Демидов Д.А., Савченко З.И., Евстифеева О.В., Мхитарова JI.A. Влияние пектин-содержащих препаратов на иммунитет при перитоните. /Современные технологии восстановительной медицины. Тезисы VII Международной конференции. Сочи, 2004. - С. 160-161.

14. Савченко З.И., Брискин Б.С., Евстифеева О.В., Мхитарова JI.A., Петере Г. Возрастные особенности иммунитета у хирургических больных с гнойной инфекцией брюшной полости. /Сб. трудов научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» М., 2005. -С. 141-143.

15. Савченко З.И., Брискин Б.С., Евстифеева О.В., Мхитарова Л.А., Гайтукаев Т.Л. Влияние эндотоксикоза на иммунный статус больных острым панкреатитом. /Сб. трудов научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» М, 2005. - С. 143-145.

16. Евстифеева О.В., Петере Г., Мхитарова Л.А. Особенности иммунного статуса больных пожилого и старческого возраста с гнойной инфекцией брюшной полости и возможности иммунокоррекции. Клиническая геронтология.-2005.-№9. -С.79.

17. Мхитарова Л.А., Рыбаков Г.С., Гайтукаев Т.Л., Кузнецова М.А., Доронина Е.В. Протеолитические аспекты хирургического эндотоксикоза у больных пожилого возраста, страдающих острым панкреатитом. Клиническая геронтология. - 2005. - №9. - С. 83.

№-6967

Зек.43 Тяр.100 Тки. АО "Институт Гидропроект"

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мхитарова, Лиана Александровна

Принятые сокращения

Введение

Глава 1. Иммунные нарушения и нарушения процессов протеолиза при остром панкреатите и возможные пути их коррекции (Обзор литературы)

1.1. Иммунологические аспекты острого панкреатита

1.2. Роль протеолитических ферментов при остром панкреатите

1.3. Коррекция иммунных и протеолитических нарушений у больных острым панкреатитом

Глава 3. Характеристика иммунного статуса, протеолитической и антипротеолитической активности сыворотки крови у больных острым панкреатитом острым панкреатитом

3.3. Анализ взаимосвязи показателей активности иммунитета и протеиназно-ингибиторного потенциала у больных острым панкреатитом

Глава 4. Возможности коррекции иммунного статуса и протеолитической активности у больных острым панкреатитом

4.1. Результаты, действия фармакологических иммуно-корригирующих препаратов на иммуноцитокиновый статус и протеолитическую активность у больных острым панкреатитом

4.2. Влияние миллиметровой волновой терапии на иммунный статус и активность протеолиза в сыворотке крови у больных острым панкреатитом

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Методы исследования

2.2. Общая характеристика клинического материала

3.1. Иммунный статус больных острым панкреатитом

3.1.1. Характеристика Т-звена иммунитета у больных острым ^ панкреатитом

3.1.2. Характеристика В-звена иммунитета у больных острым панкреатитом

3.1.3. Активность фагоцитарного звена иммунитета у больных ^ острым панкреатитом

3.1.4. Интерлейкиновый статус больных острым панкреатитом

3.2. Особенности изменения протеолитической и антипротеолитической активности в сыворотке крови больных

4.3. Тактика коррекции иммунных и протеолитических нарушений ^ при остром панкреатите

Введение Диссертация по биологии, на тему "Иммунный статус и активность протеолиза в сыворотке крови при остром панкреатите"

Актуальность исследования

Под острым панктеатитом понимают деструктивные поражения паренхимы поджелудочной железы, окружающих тканей и органов с последующим присоединением воспаления (Черданцев Д.В., 2002; Заривчацкий М.Ф., 2002) [34, 150, 217, 218, 264, 362, 394]. Эти поражения могут прогрессировать с развитием некроза и опасными для жизни осложнениями таковыми являются панкреатогенный шок, развивающийся вследствие выраженной энзимной токсемии [24, 25, 59, 86, 102, 200, 201, 255, 318, 331, 347, 348, 350, 441, 448, 459]. Продукты распада тканей, биологически активные вещества и несекретирован-ные в 12-перстную кишку ферменты поджелудочной железы (ПЖ) попадают в системный кровоток, повреждая лёгкие и воздействуя на сосуды, что обеспечивает развитие тяжёлой эндогенной интоксикации (ЭИ) [45, 240, 298, 306], которая определяет органные повреждения (лёгкие, печень, миокард) и общие реакции организма в ответ на поступление факторов панкреатической агрессии (Костюченко A.JL и Филин В.И., 2000). В основе этих полиорганных нарушений лежат тяжёлые нарушения центральной и периферической гемодинамики, лимфатической, иммунной систем и тканевого метаболизма [109, 373, 379]. В то же время показано, что при остром панкреатите (ОП) происходит интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне ослабления антиоксидантной защиты (АОЗ) и нарушения проницаемости биологических мембран [36, 39, 107, 111, 215, 288, 359, 416, 458]. По клиническим признакам выделяют несколько стадий функциональных нарушений, последовательно переходящих одна в другую, и различающихся по характеру ведущего синдрома, связанного с поражением ПЖ: стадия колики и шока; ранней эндогенной интоксикации; общих воспалительных изменений и стадия гнойно-некротических процессов. Переход одной стадии в другую происходит в соответствии с деструктивными изменениями в ПЖ и забрюшинной клетчатке (Вискунов В.Г., 1995). Патогенетическую основу каждой клинико-морфологической формы определяет соотношение трёх факторов: протоковая гипертензия, нарушение кровообращения и степень активации ферментов [112, 217].

На этом фоне крайне высокой остаётся летальность: от 15 до 40% при стерильном панкреонекрозе и до 80% при инфицированном (Савельев B.C. и соавт., 2000; Gotzinger P. et al., 2003; Mayerle J. et al., 2003; Nedev P.I., 2003).

Проблема острого деструктивного панкреатита не решается ранним оперативным лечением, как при других заболеваниях группы «острого живота» (Armengol-Carrasco М., Oiler В., 1999) [33, 68, 263, 321, 330, 336, 445]. В структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости ОП занимает третье место после острого аппендицита и острого холецистита (Lankisch P.G. et al., 1997; Neoptolemos J.P. et al., 1998). До настоящего времени частота заболевания ОП остаётся высокой и не имеет тенденции к снижению, поэтому интерес к этой патологии возрастает из года в год (Винник Ю.С. и соавт., 1997) [Абрамова Т.В., 2000; Вашетко Р.В., 2000].

К развитию ОП может привести любая причина, вызывающая гиперсекрецию панкреатического сока и затруднение его оттока с развитием гипертен-зии в панкреатических протоках, заброс в протоки цитотоксических и активирующих панкреатические ферменты веществ, прямое повреждение секрети-рующих панкреацитов. Наиболее часто возникновению ОП способствуют заболевания желчных путей и 12-перстной кишки, сердечно-сосудистой системы и злоупотребление алкоголем (Костюченко A.JT. и соавт., 2000; Акопян B.C., 2001).

Острый деструктивный панкреатит принято относить к заболеваниям реаниматолого-хирургического профиля. Однако в последнее время накапливается все большее число аргументов для рассмотрения острого деструктивного панкреатита в круге понятий иммунологии, где появляется возможность решения трудных клинических проблем, устойчивых к стандартным подходам [66,270, 271,272,295,342].

К характеристикам острого деструктивного панкреатита, позволяющим рассматривать его с позиции иммунологии, относятся: бимодальность патологического процесса, в начале асептического, а затем инфекционного, с высокой клинической значимостью инфекционных осложнений, являющихся главной причиной летальных исходов; закономерное образование суперантигена (пан-креонекроза), что является центральным патологическим процессом при остром деструктивном панкреатите, определяет патологический иммунный ответ и имеет яркое клиническое выражение; чувствительность больных острым деструктивным панкреатитом к иммунокоррекции, эффективность которой неодинакова в различные периоды заболевания. При этом иммукоррекция способна решать как самостоятельные задачи (например, профилактика гнойных осложнений и генерализации инфекции), так и служить компонентом лечебного комплекса, улучшая переносимость хирургических вмешательств, эффективность санации деструктивных очагов и другие (Толстой А.Д., 2003).

Следовательно, не вызывают сомнения нарушения иммунного гомеостаза в развитии самого заболевания и послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений [115, 148, 169,250].

Установлено, что выраженность вторичного иммунодефицита у больных ОП по ряду параметров (содержание Т-клеток, 0-лимфоциты, IgM, IgG) достаточно значима и находится в прямой зависимости от тяжести процесса (Тара-сенко B.C. и соавт., 1999). В настоящее время цитокины рассматриваются как основные регуляторы межклеточных взаимодействий (Макаренкова В.П. и соавт., 2002; Ярилин А.А., 2000). В процессе воспаления стимулируется выработка провоспалительного интерлейкина-1, освобождающегося из мононуклеар-ных фагоцитов [176, 275]. Он увеличивает эффективность защитных механизмов организма, а также является основным индуктором синтеза большинства белков острой фазы воспаления [20, 78, 294, 404].

В норме внешнесекреторная деятельность ПЖ сводится к секреции панкреатического сока богатого ферментами (трипсин, химотрипсин, эластаза и другие), что обеспечивает расщепление пищи. Однако нефизиологическая активация пищеварительных ферментов в ПЖ приводит к поражению её ткани собственными ферментами и их «утечкой» в кровоток (Хазанов А.И. и соавт., 1999; Назаренко Г.И. и соавт., 2002; Губергриц Н.Б., 2000).

Согласно большинству отечественных и зарубежных клинико-патофизиологических концепций панкреонекроза, ведущая роль в развитии этого заболевания принадлежит основному секреторному протеолитическому ферменту поджелудочной железы - трипсину [231, 281]. Под действием этиологических факторов происходит патологическая активация этой мощной про-теиназы, обладающей способностью как самостоятельно переваривать белковые структуры ткани ПЖ и других органов, так и активировать пищеварительные ферменты панкреатического сока, в том числе панкреатическую эластазу, что обусловливает разнообразие и тяжесть клинических проявлений панкреонекроза (ПН) [45, 157, 265, 440].

Среди протеолитических ферментов ПЖ наибольшим деструктирующим действием при ОП обладает панкреатическая эластаза (ПЭ). Она синтезируется в виде зимогена - проэластазы в ацинарных клетках ПЖ и образуется при активации предшественника. ПЭ расщепляет как компоненты соединительной ткани (эластин, коллаген, фибронектин) так и другие белки, что приводит к развитию тяжёлых сосудистых повреждений и геморрагий.

В сыворотке крови больных ОП присутствует как ПЭ так и лейкоцитарная эластаза (ЛЭ). ЛЭ выделяется во внеклеточное пространство из азурофиль-ных гранул полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) при их активации и де-грануляции и, как и ПЭ кроме эластина, коллагена и других структурных белков оказывает тотальное деструктирующее действие на белки плазмы крови и в том числе на факторы основных систем защиты и адаптации, таких как свёртывающая, фибринолитическая, калликреин-кининовая и система комплемента, а также транспортные белки, иммуноглобулины, особенно IgG и IgM (Яровая Г.А., 1996; Seitz R., 1995). В настоящее время ЛЭ рассматривается как один из маркёров воспаления.

Основным ингибитором ПЭ и ЛЭ в плазме крови является один из белков острой фазы воспаления а|-протеиназный ингибитор (арПИ). При тяжёлой форме острого панкреатита (ОП) высокая степень потребления ингибиторов (агпротеиназного ингибитора и аг-макроглобулина) приводит к их снижению в плазме крови и к увеличению очага воспаления (Абрамова Т.В., 2000). оц-ПИ может также инактивироваться под действием окислителей, которые высвобождаются фагоцитирующими нейтрофильными гранулоцитами инфильтрующи-ми очаг воспаления и модифицирующими ингибитор так, что он теряет способность связывать эластазу [113, 224, 256, 325, 446]. Нарушение баланса в системе «протеиназы - ингибиторы протеиназ» приводит к неконтролируемому про-теолизу (Доценко B.JL, 1998; Луцевич Э.В., 2001).

Исходя из этого, ведутся постоянные поиски препаратов обоснованного патогенетического действия способных значительно угнетать экзосекрецию ПЖ, подавлять активность агрессивных панкреатических ферментов или эндогенную интоксикацию [158].

Поскольку клиническая картина острого деструктивного панкреатита развёртывается на фоне иммунодефицита и высокой протеолитической активности, то правильная оценка иммунного статуса и протеиназно-ингибиторного потенциала имеет большое значение для прогнозирования течения и исхода заболевания, эффективности лечения больных ОП, а также для обоснования более рациональных схем иммунокоррекции с учетом активности протеолиза.

Вышесказанное свидетельствует с одной стороны, о несомненной актуальности проблемы острого панкреатита, а с другой - о необходимости дальнейшей разработки схем лечения с учётом новых взглядов на патогенез этого заболевания. Исходя из актуальности этой проблемы, мы поставили следующую цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Изучить состояние иммунитета и активность протеолиза в сыворотке крови у больных при разных формах острого панкреатита. Обосновать и разработать прогностические критерии течения заболевания и способы коррекции иммунного статуса и активности протеолиза^у больных острым панкреатитом.

Задачи исследования:

1. Оценить иммунный статус больных острым панкреатитом;

3. Выявить характер взаимосвязи иммунного статуса и активности протеолиза у больных при разных формах острого панкреатита;

4. Определить влияние иммунокорригирующих препаратов и миллиметровой волновой терапии (ММВ-терапия) на иммунный статус и про-теиназно-ингибиторный потенциал сыворотки крови у больных острым панкреатитом;

5. Разработать схемы коррекции иммунного статуса и протеолитической активности сыворотки крови у больных острым панкреатитом.

Научная новизна

Впервые выявлены особенности иммунных нарушений и активности протеолиза в сыворотке крови у больных ОП, при разных формах заболевания.

Выделены типы взаимосвязей состояния иммунитета и активности протеолиза (ИПВ) у больных ОП в зависимости от формы, течения и исхода заболевания. Определены критерии оценки ИПВ у больных ОП и их прогностическое значение.

Предложены схемы иммунокоррекции и протеиназно-ингибиторного баланса у больных ОП.

Практическая значимость

Установлен характер взаимодействия между иммунным статусом и активностью протеолиза при различных формах ОП и предложены критерии оценки этого взаимодействия.

Выявлены типы взаимосвязей состояния иммунитета и активности протеолиза, определяющие течение и исход заболевания, и способы коррекции иммунодефицита и протеиназно-ингибиторного баланса.

Установлены особенности влияния различных иммунокорригирующих препаратов и ММВ-терапии на иммунный статус и протеиназно-ингибиторную систему.

Внедрение в практику

Работа выполнена на кафедре хирургических болезней и клинической ангиологии Московского государственного медико-стоматологического, университета (МГМСУ) (Заведующий кафедрой д.н.м., профессор Дибиров М.Д.), на базе отделений Городской клинической больницы № 50 (Главный врач д.м.н. В.А. Морозов) и лаборатории иммунологии НИМСИ при МГМСУ (Заведующая лабораторией д.м.н. З.И. Савченко), совместно с кафедрой биохимии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО) (Заведующая кафедрой д.б.н., профессор Г.А. Яровая).

Автор приносит глубокую благодарность своим научным руководителям: профессору Яровой Галине Алексеевне - заведующей кафедрой биохимии РМАПО, д.м.н. Савченко Зое Ивановне - заведующей лабораторией иммунологии НИМСИ, к.б.н. Нешковой Е.А. - доценту кафедры биохимии РМАПО, под руководством которых выполнялась работа, а также Заслуженному деятелю науки РФ, профессору Бенуану Семёновичу Брискину - куратору лаборатории за постоянное содействие в выполнении работы.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: «Всероссийской научной конференции хирургов» (Москва, 2003); Научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2005). Диссертация апробирована на объединённом заседании межкафедральной научной конференции кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии и кафедры клинической фармакологии и внутренних болезней МГМСУ, кафедры биохимии РМАПО, лаборатории иммунологии НИМСИ при МГМСУ и врачей ГКБ № 50 и №81.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 в центральных изданиях.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из: введения, литературного обзора, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Приведены 16 таблиц и 18 рисунков. Библиографический указатель содержит 311 отечественных и 156 иностранных источника литературы.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Мхитарова, Лиана Александровна

Выводы

1. Степень иммунодефицита и активность протеолиза зависят от формы острого панкреатита, при этом наибольшая степень иммунодефициа, общая эс-теразная активность и эластазоподобная активность выявлены при панкреонек-розе инфицированном.

2. Установлен характер взаимозависимости степени иммунодефицита и активности протеолиза при остром панкреатите, позволивший выявить три типа иммунопротеолитических взаимосвязей: I тип выявлен у больных с отёчной формой панкреатита (66,7%) и с панкреонекрозом стерильным (33,3%), II тип -у больных с отёчной формой (16,4%), со стерильным панкреонекрозом (59,0%) и с инфицированным панкреонекрозом (24,6%), III тип - у больных со стерильным панкреонекрозом (23,5%) и с инфицированным панкреонекрозом (76,5%).

4. Иммунотропные препараты влияют не только на иммуноцитокиновый статус, но и на протеиназно-ингибиторный потенциал сыворотки крови. При этом каждый из используемых препаратов (тимические факторы, Ронколейкин, Полиоксидоний, иммуноглобулины) воздействуют на разные звенья иммунитета. Наибольшим подавляющим действием на протеиназы обладал Полиоксидоний.

Практические рекомендации

2. В качестве прогностических критериев течения и исхода острого панкреатита предложено использовать типы иммунопротеолитических взаимосвязей (ИПВ), определяемых по коэффициентам взаимосвязи между доступными лабораторными показателями: иммунорегуляторный индекс, фагоцитарное число, IgG, ИЛ-2, общая протеолитическая активность сериновых протеиназ, эластазоподобная активность, ai-протеиназный ингибитор, аг-макроглобулин.

3. Больным острым панкреатитом для коррекции иммунодефицита и активности протеолиза целесообразно использовать препараты тимуса, иммуноглобулинов, Ронколейкин, Полиоксидоний, а также рекомендуется вводить в комплекс лечебных мероприятий процедуры миллиметровой волновой терапии (ММВ-терапии).

4. Иммунокоррекцию у больных острым панкреатитом рекомендовано проводить с учетом типов иммунопротеолитических взаимосвязей: при I типе ИПВ показана монотерапия одним из иммуностимулирующих препаратов или ММВ-терапия; при II типе ИПВ рекомендуется сочетанная иммуностимулирующая коррекция: тимические препараты + Полиоксидоний', или Ронколейкин + Полиоксидоний', или любой из препаратов + ММВ-терапия; при III типе ИПВ обязательна поэтапная иммунокоррекция - от пассивной иммунотерапии (введение иммуноглобулинов - готовых антител) к стимулирующей иммунокоррекции.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мхитарова, Лиана Александровна, Москва

1. Абидов М.Т., Пак С.Г., Спесивцев Ю.А. и др. Купирование эндотоксине-мии галавитом в эксперименте. - М., 1999. - Т. 127. Прилож. 2. - С. 2224.

2. Абрамова Т.В. Состояние протеазной и антипротеазной активности крови при реактивных панкреатитах у детей.: Автореф.дисс. канд. мед. наук. -М., 2000.-С.26.

3. Абрамова Т.В., Доценко В.П., Коровина Н.А., Яровая Г.А. Определение активности лейкоцитарной эластазы и арпротеиназного ингибитора в сыворотке крови при реактивных панкреатитах у детей // Российский мед. вести. 2001. - № 1. - С.62-66.

4. Аверкиев В.А., Тарасенко B.C., Латышева Т.В. и др. Коррекция иммунологических нарушений у больных с панкреонекрозом // Иммунология. -2002.-№6.-С. 356-359.

5. Агафонов Н.П. Особенности диагностики и лечения острого холецисто-панкреатита.: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2000. - 20 с.

6. Акбашева О.Е., Пехтерева Е В., Скороходова Т.М. Фенотипы ар протеиназного ингибитора и активность протеолитических ферментов плазмы крови при язвенной болезни. //Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - 11. - №2. - С. 44-46.

7. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). Под редакцией акад. РАМН Б.Б. Мороза. М.: «Медицина», 2001. - 420 с.

8. Алиев И.М., Алиев Р.И., Родионов И.Е. и др. Новый подход в лечении хирургического эндотоксикоза с применением чрескожного лазерного облучения крови // В книге: «Актуальные проблемы хирургии» Сб. научных трудов. М., 2001. - С. 9-13.

9. И.Анисимов А.Ю. Иммунотерапия Ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом. Пособие для врачей. //Казань, 2004, -28 с.

10. Бабаджанов Б.Р., Курьязов Б.Н. Комбинированное примененеи лазеров в комплексном лечении больных деструктивным панкреатитом. //9 Всеросс, съезд хирургов, Волгоград, 20-22 сентября 2000 г. Материалы съезда. Ургенч, 2000,-С. 12.

11. Бабичев С.И., Ященко А.А., Рябиков А.И. Лимфосорбция в комплексном лечении деструктивного панкреатита. // Хирургия. 1985. -№ 5. - С. 100-105.

12. Байгоров Э.Х., Байрамуков P.P. Хирургическое лечение гнойных осложнений острого панкреатита. // Инфекции в хирургии. Матер. Всеросс. на-учно-практич. конф. хирургов. 3-5 октября 2001 г. Ставрополь: изд. СГМА, 2001.-С. 60.

13. Бенделик Е.К. Контузия глаза (клинико-биохимические исследования, аспекты патогенеза). Автореф. канд. мед. наук М., 1998. 42 с.

14. Берлов М.Н., Ладыгина П.А. и др. Выделение и некоторые физико-химические свойства эластазы и катепсина G из нейтрофилов собаки. // Биохимия. -2001.-№9.-66. С. 1238-1244.

15. Бецкий О.В., Лебедева Н.Н. Современные представления о механизмах воздействия низкоактивных миллиметровых волн на биологические объекты. // Миллиметровые волны в биологии и медицине. 2001. - № 3. (24).-С. 5-19.

16. Биохимия. Учеб. для ВУЗов. Под ред. Северина Е.С. М., 2004, - 779 с.2Х.Боженков Ю.Г., Шалин С.А. Профилактика панкреатита при повреждении поджелудочной железы. //Хирургия. 2003. -№ 2. - С. 49-52.

17. Бояринцев Н.И., Кирчанов В.Д., Хан Р. и др. Панкреонекроз как причина летальных исходов. // 9 Всеросс. съезд хирургов, Волгоград, 20-22 сентября 2000 г. Материалы съезда. Хабаровск, 2000. - С. 19-20.

18. Буеверов А.О. Медиаторы воспаления и поражение поджелудочной железы. // Росс. Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -1999.-№4. С. 15.

19. Букаев О.Б., Тошков Е.А., Аронов Б.З. и др. Эффективная терапия при остром панктеатите // Эфферент. терапия. 2003. - Т. 9. -№ 1. - С. 61-62.

20. Букатко В.Н. Хирургическое лечение острого панкреатита с использованием электромагнитного излучения миллиметрового и светового диапазонов.: Дисс. . докт. мед. наук МГМСУ. 2004. - 306 с.

21. Букреева Е.Б., Акбашева О.Е., Суханова Г.А. и др. Активность эластазы и её ингибиторов при разной этиологии обострения у больных хроническим обструктивным бронхитом. Бюл. эксперим. биол. и мед. -2002. Прилож. 1. С. 55-57.

22. Бурневич С.З., Гельфанд Б.Р., Орлов Б.Б., Цыденжанов Е.Ц. Деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы. // Вестник хирургии. -2000.-Т. 159. -№ 2. С. 116-123.

23. Вашетко Р.В., Толстой А.Д., Курыгин А.А. и соавт. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы: Руководства для врачей. СПб.: изд. «ПИТЕР», 2000. 309 с.

24. Винник Ю.С. Применение электрохимических методов при остром панкреатите. 2000.

25. Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Корниенко А.А. и др. Влияние озонотерапии на гемостаз и микроциркуляцию при остром панкреатите // Методология флоуметрии. Вып. 5. 2001. - С. 101-113.

26. Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Титова Н.М. и др. Состояние системы ан-тиоксидантной защиты при остром панкреатите. // Сибирское мед. образование. 2001. -№ 2. - С.10-12.

27. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов А.В. Влияние интерлейкинов 1 (3 и 8 на секрецию Т- и В-лимфоцитов прокоагулянтов и фибринолитических агентов. //Иммунология. 2001. - №6. - С. 52-54.

28. Власов А.П., Подеров В.Н., Саушев KB. и др. Нарушения и коррекция го-меостаза при панкреонекрозе. // 9-ый Всеросс. съезд хирургов, Волгоград, 20-22 сентября 2000 г. Материалы съезда. Саранск, 2000. С. 25.

29. Волин М.В. Тромбоциты как эффекторные клетки реакции гемостаза на КВЧ-воздействие.: Дисс. . канд.мед.наук. Саратов, 2001. - 140 с.

30. Волоэ/син А.К, Сашкина Т.Н., Савченко З.И. Иммунитет, типовые формы его нарушения и принцыпы коррекции. Методич. пособ. по патологической физиологии и иммунологии. М.: Моск. мед. стом. институт им. Н.А. Семашко. -1993. - С. 100

31. Гапанович В.Н., Расюк Е.Д., Бордаков В.Н. Разработка и клиническое применение нового антипротеиназного препарата Овамин. // Избранные вопросы военной медицины. Сб. науч. и науч.-практ. Минск, 2000. С. 31-35.

32. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. О критериях оценки неспецифической резистентности организма при действии различных биологически активных факторов с позиции адекватных реакций. // Миллиметровые волны в биологии и медицине. 1995. - № 6. - С. 11-20.

33. Гедымин Л.Е., Голант М.Б., Колпикова Т.В., Балакирева JI.3. КВЧ- терапия в клинической практике. // Миллиметровые волны в медицине и биологии.: Сборник докл. 12 Росс. симп. с международным участием. М.: ИРЭ РАН, 2000. - С. 45-49.

34. Гольбрайх В.А. Эндолимфатическая терапия в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости. М., 1998.-С. 34.

35. ЬЪ.Гордеев М.С., Тарабрин В.И. Опыт лечения больных панкреонекрозом с применением метода экстракорпоральной антибиотикотерапии. //9 Все-росс. съезд хир. Волгоград, 20-22 сентября 2000 г. Материалы съезда. Кемерово, 2000. С. 29-30.

36. Гостищев В.К., Глушко В.А. Панкреонекроз и его осложнения, основные принципы хирургической тактики. // Хирургия. 2003. - № 3. - С. 5054.

37. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах. //Андр. и ген. хирургия. М., 2000. № 2. - С. 16-17.

38. Гришина Т.И., Станулис А.И., Жевелюк А.Г., Панкратов А.А. Особенности иммунного статуса у больных с деструктивными формами острого панкреатита. //Актуальные вопросы практической медицины. Сб. науч. работ под ред. Соколова Е.П. М., 1999. С. 43-45.

39. Губергриц Н.Б. Лечение панкреатитов. Донецк: «Лебедь», 2001. С. 89.

40. Губергриц Н.Б. Лечение панкреатитов. Ферментативные препараты в гастроэнтерологии. М.: Медпрактика, 2003. 100 с.

41. Губергриц НБ., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк: «Лебедь», 2000. -413 с.68Данилов М.В., Глабай В.П., Гаврилин А.В. Рецидивирующий панкреатит как хирургическая проблема //Хирургия. 2003. - № 3. - С. 64.

42. Данилов М.В. Панкреатит: основные принципы диагностики и лечения. // Росс. мед. журнал. 2001. - С. 13-14.

43. Деллинжер Э.П. Инфекционные осложнения панкреатита. // Клиническая Микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. - Т.5. - № 2. - С. 108-118.

44. Демидов Д.А. Пектинсодержащие препараты в лечении хирургического эндотоксикоза.: Автореф. . докт. мед. наук. М., 2005. 36 с.

45. Доценко В.JI., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эла-стазы человека из комплекса с плазменным аг ПИ по её энзиматической активности синтетическим субстратом. // Вопросы мед. химии. 1994. -40. - № 3. - С. 20-25.

46. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. // М. Мед. ин-форм. агентство, 2003. С. 603.

47. Дрожжин А.П. Принципы фармакологической коррекции иммунного ответа на ранних стадиях воспаления (клинико-экспериментальное исследование).: Автореф. . докт.мед.наук ВНЦБАВ. М., 2001. 50 с.

48. Дубровин С.М., Муромцев А.В., Новикова Л.И. а2-МГ. Диагностическое и лечебное значение. //Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. Опыт, диагностика и лечение больных в центр, клинич. больнице МПС РФ. М., 1999. № 4. - С. 77-90.

49. Жевелюк А.Г. Применение полиоксидония в комплексном лечении больных с панкреонекрозом и его осложнениями.: Дисс. .канд. мед. наук, М., 1999.-С.11-18.

50. Залесный С.А., Орлов Г.В. Комбинированное внутривенное и эндо-лимфатическое введение препаратов при остром панкреатите отёчной формы // 9 Всеросс. съезд, Краснодар, 2000. С. 44.

51. Затевахин И.И., Цицишвили М.М., Будурова МД. Оценка органных и внеорганных поражений при остром деструктивном панкреатите и её влияние на летальность. // Анналы хирургии. 2002. - № 1. - С. 35-42.

52. Зинчун JI.K, Ветлугаева Т.Н., Бедин В.В. Антисекреторная терапия при остром и хроническом панкреатите. // Клинические перспективы Га-строэнтер., Гепатол. 2003. - № 6. - С. 24-28.

53. Змушко Е.И., Белозёров Е.С., Мишин Ю.А. Клиническая иммунология.// СПб., 2001. С. 574.

54. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.Н. Универсальный модулятор цитокинов а2-макроглобулин. //Иммунология. -2004. -Т. 25. -№5, С. 302-304.

55. Иванов Ю.В., Дубинин В.Ю., Иванов В.В., Алехнович А.В. Современные аспекты применения сандостатина в гастроэнтерологии и хирургии (обзор литературы за 1993-1998 гг.). // Терапевтический архив. -1999.-№8. -С. 78-80.

56. Иванов Ю.В., Чудных С.М., Ерохин М.П. и др. Новые подходы к фармакотерапии острого панкреатита. //Лечащий врач. 2000. - № 1. - С. 62-64.

57. Ивашкин В.Т., Охлабыстин А.В., Баярмаа И. Использование метода определения панкреатической эластазы в кале в диагностике хронического панкреатита. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепато-логии. 2002. - № 2. - С. 8-14.

58. Илюкевич Г.В. Иммунные нарушения у больных с тяжелой интро-абдоминальной инфекцией. // Медицинские новости. 1999. - № 8 -С.79-82.

59. Илюкевич Г.В., Канус И.И., Русакович В.А., Гапанович В.Н. Иммунный дистресс-синдром при остром деструктивном панкреатите. // Острый деструктивный панкреатит. Минск, 1999. Т.4. - С. 38-40.

60. Исаев Р.Н. Экспериментальное исследование детоксикационного действия антиоксидантов при остром панктеатите.: Дисс. .канд.мед.наук М., МГМСУ, 2003. 122 с.

61. Каадзе М.К. Патогенетические формы деструктивного панкреатита. : Дисс. . докт. мед .наук. М., МГМСУ, 2002. 300 с.

62. Калиман П.А., Самохин А.А., Самохина Л.М. Система протеиназа-ингибитор протеиназ у крыс при оксидативном стрессе, вызванном введением хлорида кобальта. //Украинский Биохим. жур. -2000. -72. №1. -С. 89-92.

63. Калъ-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индоксе интоксикации и его практическом значении. // Врачебное дело. 1941. - № 1. - С. 31-35.

64. Камзалакова Н.И. Метаболический иммунодефицит и генерализация гнойной хирургической инфекции.: Автореф. . дисс. канд.мед.наук Красноярск, 2000. - 31 с.

65. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. Справочник. Минск, 2003. С. 344-351.

66. Каширская Н.Ю. Диагностическое значение непрямого метода определение панкреатогенной недостаточности эластазы-1 в стуле у больных муковисцидозом. // Пульмонология. -2001. № 3. - С. 57-60.

67. Кирковский В.В., Мерзляков А.Е. Применение биоспецифического антипротеиназного гемосорбента в лечении больных с острым деструктивным панкреатом. // 9 Всеросс. съезд хирургов, Волгоград 20-29 сентября 2000 г. Материалы съезда. Минск, 2000 С. 68.

68. Кичев Г.С., Беляев Ю.А., Озерова И.В. Даларгин в комплексном лечении панкреанекрозов // 9-ый Всеросс. съезд хирургов, Волгоград, 20-22 сент. 2000 г. Материалы съезда. Пятигорск, 2000. С. 52.

69. Кнорринг Г.Ю. Антисекреторная терапия хронического панкреатита: Автореф. канд. мед. наук. Спб., 2000. - 22 с.

70. Кованое А.А. Эндолимфатическое применение октеотида в комплексной терапии острого панкреатита.: Дис. . канд.мед.наук МГМСУ, М., 2001. - 187 с.

71. Козлов В.А. Цитокины: проблемы и перспективы. // «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармоко-логии» 1-ая Нац. конф. Российской Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. М., 1997. С. 160.

72. Кокарцева С.Н. Динамика маркеров воспаления у больных со смешенной формой муковисцидоза. // М., 2002. С. 24.

73. Колобов С.В. Местная иммунотерапия в хирургической практике. М., 2001. -С.38.

74. Коновалов Е.П., Жгенти Г.Р. Влияние внутрисосудистого лазерного облучения крови на иммунитет и неспецифическую резистентность больных панкреонекрозом. // Забайкал. мед. вестник. 1999. - № 1-4. -С.16-18.

75. Конопля А.И., Князева Л.И., Горейнов И.И., Быстрова Н.А. Коррекция нарушений иммунной реактивности в условиях острого панкреатита и ожоговой травме. //Актуальные вопросы мед. науки. Сб. науч. трудов, посвящ 60-летию КГМУ. Курск, 1997. С. 108-113.

76. Конышева Т.В., Лыкова О.Ф. и соавт. Иммуноглобулины, лакто-феррин и агАТ в молоке родильниц. // Клиническая аллергология и иммунология. Минск, 1998. С. 157-158.

77. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б., Гришина Т.И. и соавт. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике // Росс, биотерапевтический журнал. 2004. - №1. - С 77-81.

78. Коровин С.А. Активные методы дренирования отграниченных аппендикулярных перитонитов у детей: Автореф. . канд. мед. наук. М., 1999.-26 с.

79. Короткова Т.В. Усовершенствование технологии получения мономерной формы иммуноглобулина для внутривенного введения: Автореф. . канд.мед.наук. -М., 2003 С. 24.

80. Коротъко Г.Ф. Энзимокоррекция панкреатической секреции тео-ритические и прикладные аспекты. //Актуальные вопросы патологии желудка и 12-перстной кишки. Сб. научн. трудов. Ростов-на-Дону. - 2000. -С. 26.

81. Косаченко В.М. Оптимизация анестезиологического обеспечения геронтологических больных при абдоминальных операциях: Автореф. .канд. мед. наук. -М., 2005. 54 с.

82. Костюченко A.J1., Филин В.И. Неотложная панкреатология. СПб.: «Деан», 2000.-476 с.

83. Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Бурцев И.М. и др. Проблемы клинической диагностики заболеваний поджелудочной железы и новые технологии. // М., 2001. № 2. - С. 67.

84. Кудрявцев КВ., Полевщиков А.В. Эволюция каскада комплемента: ранние этапы. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4. - №1. - С. 11-21.

85. Кузин М.И. Синдром системного ответа на воспаление. // Хирургия. -2000,-№2.-С. 54-59.

86. Кузин Н.М. Диагностка острого панкреатита. // Росс. Журнал Гаст-роэнтер., Гепатол., Колопрокт. 1999. - № 5. - С.6.

87. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Иммунокоррегирующая терапия лейкинфероном: результаты, перспективы. // Тез. докл. 3 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» М., 1996. С. 147.

88. Кузнецов Н.А., Родоман Г.В., Шалаева Т.И. и др. Проблема прогнозирования тяжести клинического лечения и исхода некротического панкреатита. // Клинические перспективы гастроэнтер., гепатол. 2004. - № 1.-С. 21-26.

89. Кузнецов Н.А., Родоман Г.В., Бронтвейн А.Т. и др. Лечение больных панкреонекрозом. //Хирургия. 2004. - №12. - С. 22-27.

90. Кузнечик Б.И., Витковский Ю.А., Хавинсон В.Х. Влияние Тималина и Вилона на уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при отморожениях. //Иммунология. 2001. -№6. - С. 32-34.

91. Кулаичев А.П. Методы и средства анализа данных в среде Windows. М.: НПО «Информатика и компьютеры», 1998. С. 112-157.

92. Кучерявый Ю., Демочко Е. Наследственный панкреатит с аутосом-но-доминантным типом наследования // «Врач». 2004. - № 8. - С. 9-11.

93. Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «Галавит». //Росс. Алл. Журнал. 2004. - №1. - С. 77-81.

94. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточнсть (выявление и лечение). М.: Мед. книга, Н. Новгород: Изд. НГМА, 2003. - 443 с.

95. Леонович С.И., Алексеев С.А., Гаин Ю.М. и др. Иммунологические сдвиги и иммунокоррекция при остром деструктивном панкреатите. // Острый деструктивный панкреатит. Минск, 1999. Т. 4. - С. 40-41.

96. Лелянов АД. Альтернативные методы детоксикации и иммунокоррекции в лечении гнойно-воспалительной патологии органов брюшной полости: Автореф. . докт. мед. наук, Смоленск, 1999. 42 с.

97. Липатов В.А. Патология острого панкреатита. // Курский гос.мед. университет, каф. оперативной хирургии и топографической анатомии. Курск, 2002.

98. Лисовая И.А., Гапанович В.Н., Илюкевич Г.В., Бычко Г.Н. Антипро-теиназный гемосорбент овосорб в коррекции патофизиологических проявлений эндогенной интоксикации различного генеза Тез. докл. Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство», М., 1999. С. 46.

99. Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Тимус, иммунодефициты, иммунокоррекция. // «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»1-ая Нац. конф. Рос. ассоциации аллергологов и клинич. иммунологов. М., 1997. С. 113-120.

100. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биохимические эффекты провоспалительных цитокинов. // Росс, журнал. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8. - № 5. - С. 7-13.

101. Лусс Л.В., Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х. Принципы назначения иммуномоделирующей терапии в клинике // Сборник. Механизм действия и клиническое применение полиоксидония. 2004. - № 3. - С. 39-45.

102. Луцевич Э.В., Чепеленко Г.В. Поджелудочная железа как одна из мишеней «аутоферментативного взрыва» при панкреатите. // Хирургия. -2001,-№9.-С. 57-60.

103. Луцевич Э.В., Чепеленко Г.В., Калтаев К.К. Гастрогенная компенсация нарушенной внешнесекреторной функции поджелудочной железы //Анналы хирургии. 1999. - № 5. - С. 58-63.

104. Маев КВ. Наследственный панкреатит. // Росс, ж-л гастроэнтер., гепатологии, колопроктологии 2004. - Т. 14. - № 1. - С. 20-25.

105. Макарова Л.В. Изучение активности эластазы нейтрофилов в условиях применения искусственных органов: Автореферат . канд. мед. наук М., 1998.-28 с.

106. Макинский А.И., Доценко В.Л., Спирина А.Я. Эластаза нейтрофилов в сыворотке крови и активность ее ингибиторов у больных туберкулезом легких. // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 4. - С. 36-39.

107. Малиновский М.М., Агафонов Н.П., Решетников Е.А., Башилов В.П. Лечение острого деструктивного алиментарного панкреатита. // Хирургия.-2000.-№ 1. С. 4-7.

108. Малых Е.В., Тюрина О.П., Балабушевич Н.Г., Ларионова Н.И. Влияние гидрофобизации основного панкреатического ингибитора протеиназ на эффективность ингибирования трипсина белка и эластазы лейкоцитов человека.//Биохимия. 1998.-63.-№ 10.-С. 1317-1319.

109. Мамонтов В.В. Профилактическая роль антибиотиков при остром панкреатите. //Инфекция в хирургии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции хирургов 3-5 октября 2001 г. Ставрополь: изд. СГМА, 2001. - С.56-57.

110. Маркова Т.П., Лусс Л.В., Хорошилова Н.В. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. P.M. Хаитова. -м.: ТОРУС ПРЕСС, 2005. 175 с.

111. Марченко А.Г. Динамика внешней секреции поджелудочной железы при остром панкреатите: Автореф. . канд.мед.наук Ростовский гос. мед. ун-т, Ростов-на-Дону, 2003. 19 с.

112. Материалы конференции «Структура и функции протеолетических ферментов», Москва, 11-13 окт., 2000.// Вопр. мед. химии. 2000. -46. -№5. - С. 474-523.

113. Маткаш Н.И. Психофармакотерапия в комплексном лечении больных панкреатитом, страдающих хроническим алкоголизмом.: Дисс. .канд. мед. наук. М., МГМСУ. 2001. - 135 с.

114. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. Н.Новгород: Изд. Ниже-гор. гос. мед. акад., 2003. С. 270.

115. Мидленко В.И. Клинико-патологическое значение иммунологических сдвигов у больных острым панкреатитом: Автореф. дисс. канд. мед. наук М., 1984.

116. Мидленко О.В. Управляемая симптоматическая денервация и направленный транспорт контрикала в лечении больных острым холеци-стопанкреатитом (экспериментально-клиническое исследование): Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук Ульяновск, 1999. 19 с.

117. Мизаушев Б.А., Кубалов И.А., Каиров Г.Б. и др. Алгоритм лечебных мероприятий при деструктивных формах острого панкреатита. // 9-ый Всеросс. съезд хирургов, Волгоград 20-22 сентября 2000 г. Материалы съезда. 2000. - С. 82-83.

118. Миканский А.И., Доценко В.Я., Спирина A.JI. Эластаза нейтрофилов в сыворотке и активность её ингибиторов у больных туберкулезом легких. // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 4. - С. 36-39.

119. Минаев С.В. Кнорринг Г.Ю. Исследование значения цитокинов в патогенезе острой хирургической патологии брюшной полости. // Практическая медицина. 2004. - 4(9) декабрь. - С. 49-51.

120. Миригоф А.Л., Новиков О.В., Никулин В.В., Миляев Е.М. Операция хирургической и медикаментозной абдоминизаций поджелудочной железы при остром панкреатите. // Эндоскопическая хирургия. -2002. -8. № 4.-С. 40-41.

121. Миронов А. С. Этиология и патогенез острого панкреатита. //Хирургия .- 2004. №8. - С. 72-75.

122. Морозов С.В., Рейс Б.А., Конвай В Д. Роль определения уровня молекул средней массы у больных с послеоперационным панкреатитом. // Сборник научных работ врачей. Омск, 1996. С. 135-136.

123. Мурыгина Г.Л., Суркова Е.А„ Бойцова Е.В., и др. Нейтрофилы и дисбаланс протеазы/антипротеазы при хроническом бронхите у детей. Мед. иммунол. 2002. - 4. - №1. - С. 81-85.

124. Назаренко Г.И., Киилкун А.А. Лабораторная медицинская диагностика неотложных состояний. // М.: Медицина, 2002. 546 с.

125. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001.-С. 207-209.

126. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности а.\-антитрипсина и аг-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. // Вопросы медицинской химии. М., 1979. Т.25. -С.494-499.

127. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства. //Иммунология. М., 2002. №6 - С.329-334.

128. Некрасова Н.И. Интерлейкинзависимый иммунодефицит при перитоните и его коррекции.: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1998. 245 с.

129. Немилослива Е.А. Метоболизм коллагена, активность эластазы и ингибиторы протеолиза при остром вирусном гепатите В. // Новосибирск, 1998.-С.19.

130. Нестеренко Ю.А., Лаптев В.В., Михайлусов С.В. Лечение панкрео-некроза. // Росс. мед. жур. 2002. - № 1. - С. 3-10.

131. Нестеренко Ю.А., Шаповальянц С.Г., Михашусов С.В. и др. Лечение гнойных осложнений панкреонекроза малоинвазивными спосабами. // М., 2000.-С.71.

132. Нешкова Е.А., Доценко ВЛ., Яровая Г.А. Оценка активности лейкоцитарной эластазы находящейся в комплексе с агПИ, в плазме крови. /ЛИ Симпозиум: Химия протеолитических ферментов. Посвящ. памяти В.К. Антонова 24-28 апреля 1993 г. С. 95.

133. Новиков Д.К, Сергеев Ю.В. Иммунодиагностика. Неиспользуемые возможности и достоверность полученной информации. // Иммунология, аллергология, инфектология. 1999. - № 1. - С.8-14.

134. Ногаллер A.M. Иммунологическая реактивность и аутоиммунные нарушения у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения. // Клиническая медицина. 2001. - № 10. - С. 50-54.

135. Нямаа Баярмаа: Оценка эффективности ферментной терапии хронического панкреатита по данным эластазного теста: Автореф. . канд. мед.наукМ., 2001.-21с.

136. Овсянкина Е.С., Григорьева З.П. Прогнастическая значимость острофазных белков в оценке характера процесса у подростков с распространенным туберкулезом легких. // Современные проблемы фтизиатрии и пульманологии. Гродно, 1999. ч.2. - С. 159-164.

137. Окунева Е.Г., Дадалин Е.А. Роль врожденной недостаточности аг АТ в развитии заболеваний у детей и взрослых. // Рос.мед.журнал. 1998. - № 1. - С. 35-37.

138. Олиферук Н.С., Ильинская А.Н., Пинегин Б.В. Оценка фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов, макрофагов и незрелых дендритных клеток. //Иммунология. -2005. -Т. 26. -№1. С. 10-12.

139. Оноприев В.И., Коротько Г.Ф., Восканян С.Э. Альтернативные способы торможения секреторной активности поджелудочной железы при остром панкреатите. // 9-ый Всеросс. съезд хирургов. Волгоград, 20-22 сент. 2000 г. Материалы съезда. Краснодар, 2000. С. 91.

140. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елесеева Ю.Е., Павлихина Л.В. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов. //Вестник АМН СССР. 1984. - Т.8. - С. 3-11.

141. Орлов Б.Б. Выбор хирургической тактики при инфицированных формах панкреанекроза. //Автореф. дис. . канд. мед. наук М., 2001.

142. Осадчук М.А., Пахомова А.А., Кветной И.Н. Хронический гастрит с функциональной диспепсией: патогинетические особенности клинических проявлений. // Росс, журнал Гастоэнтер., Гепат., Колопрок. 2002. -12.-№5.-С. 35-39.

143. Останин А.А., Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И. и др. Хирургический сепсис. Сообщение 2. Эффективность иммунотерапии рекомби-нантным интерлейкином-2. //Вестник хирургии. 2002. -Т. 161. -№4. -С. 79-84.

144. Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. Хирургический сепсис. Иммунные маркёры системной воспалительной реакции. // Вестник хирургии. 2002. - Т. 161.-№3.-С. 101-107.

145. Острый панкреатит (Протоколы диагностики и лечения). Сост.: Багненко С.Ф., Толстой А.Д., Сухарев В.Ф. и др. // СПб.: изд. «Знаменитые университеты», 2004. 12 с.

146. Охлабыстин А.В., Баярмаа Н. Ферментативные препараты при консервативном лечении хронического панкреатита. // Тер. архив. -1998. № 10.-С. 86-88.

147. Парунян Л.М. Эффективность фекальной эластазы 1 в диагностике внешнесекреторной функции поджелудочной железы по эффективности фекальной эластазы 1. //Врач. Дело. -2003. №8. - С. 44-46,

148. Переяслов А.А., Чуклин С.Н., Децик Л.Б. Роль провоспалительных цитокинов при остром панктератите. // Международный мед.журнал. — 1999. -5. № 4. - С.34-37.

149. Передерий В.Г., Ткач С.М., Доготарь В.Б. и др. Фекальная эластаза-1 маркер внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.// Гастроэнтерол. -2002. №1. -С. 25-27.

150. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. И Иммунология. 1997. -№ 4. - С. 4-7.

151. Петухов В.А., Амиранов Т.О., Калашов П.Б. Ферментозаместитель-ная терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и качество жизни пациентов с хроническим постнекротическим панкреатитом. //Анналы хирургии. 2001. - № 1. - С. 26-30.

152. Пинегин Б.В. Полиоксидоний новое поколение иммуномодулято-ров с известной структурой и механизмом действия. // Механизм действия и клинич. Применение отчеств, иммуномодулятора полиоксидония. М., 2001.-С.17-18.

153. Пинегин Б.В. Современные проблемы иммунодиагностики и иммунотерапии. «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» // 1-ая Нац. конф. росс. Ассоц. аллергологов и клинических иммунологов. М., 1997. С. 145-152.

154. Погосян Г. С. Хирургическое лечение панкреонекроза: Автореф. .канд. мед. наук. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2002. - С. 24.

155. Подколзин А.А., Донцова В.И., Бабижаева О.М. Коррекция ферментов антиоксидантной системы старых мышей новым иммуномодулятором «Галавит». Ежегодник национального геронтол. центра. -2001. вып. 4. -С. 81-83.

156. Подолян С.А., Андреев В.Р. Лечение острого панкреатита в условиях медсанчасти № 101. // 9-ый Всеросс. съезд хирургов. Волгоград, 20-22-сент. 2000 г. Материалы съезда. Лермонтов, 2000. С. 96-97.

157. Покровский В.И., Гардиенко С.П., Литвинова В.И. Иммунология воспалительного процесса. // М.: Медицина, 1994. С. 305.

158. Полуэстров В.А., Полуэстров Л.В., Харитонов В.Н., Морозов С.В. Прогнозирование и профилактика деструктивного панкреатита // 9-ый Всеросс. съезд хирургов. Волгоград, 20-22 сентября 2000г. Материалы съезда. -2000.-С. 97.

159. Попов В. О., Винник Ю.С., Гулъман М.И. Осрый панкреатит: патогенетическая коррекция в эксперементальных условиях. Красноярск, 2000. -252 с.

160. Попова Е.Ю., Кузнецов Н.А., Владимиров М.Х. и соавт. Поражение забрюшинной клетчатки при деструктивном панкреатите. //Хирургия. -2004.-№8.-С. 52-55.

161. Попович A.M. Интерлейкин-2: опыт клинического применения в России. // С.Пб., 2005. 53 с.

162. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении. // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34.

163. Потёмкин Е.Е. Позднякова Р.З. Манукян Л.М. Пособие по лабораторной иммунологии. М.: Изд. Рос. университет Дружбы народов. -2003.-С.283.

164. Присакаръ И.В. Иммуномодулирующая активность миллиметровых волн крайне высокой частоты в норме и в условиях экспериментального вторичного иммунодефицита: Автореф. . канд. мед. наук Курск, 2000. -21с.

165. Профилактика гнойных осложнений деструктивного панкреатита. Уч. пособие. Сост.: Толстой А.Д., Красногоров В. Б. Гольцов В.Р. и др. // СПб., 2002. 23 с.

166. Раков С.С. и соавт. Белковые маркеры диабетической ретинопатии. // Клинич. лабор. диагностика. 2002. - № 1. - С. 7-10.

167. Рапапорт С.И., Петровский А.В. Некоторые вопросы применения ферментативных препаратов поджелудочной железы в практике терапевта. // Клиническая медицина. -1998. -76. № 11. - С. 52-54.

168. Резников К.М., Филиппова О.В., Глухое А.А., Грязное Д.В., Банин И.Н. Применение тимогена в лечении некоторых видов острой абдоминальной патологии в эксперименте. // Пат. физиология и экспер. терапия. 1998. -№1,-С. 17-19.

169. Решетников Е.А., Башилов В.П., Ляликов В.А., Ульянов В.И. Дифференцированное лечение острого панкреатита. //Хирургия. -2005. -№8. -С. 45-51.

170. Родионов И.Е. Чрескожное лазерное облучение крови в комплексном лечении больных с хирургическим эндотоксикозом (экспериментально-клиническое исследование).: Дисс. . канд. мед. наук. М., 2001. -165 с.

171. Романова Т.В. Клиническое значение показателей протеолитиче-ской активности крови и мочи при гемолитико-уремическом синдроме у детей: Автореф. . дисс. канд. мед. наук. М., 1999. 25 с.

172. Рослый КМ. Практическая биохимия. М., 2005. 165 с.

173. Рыбаков Г.С. Панкреонекроз. Диагностика и лечение.: Дисс. . докт. мед. наук. М., 1994. 316 с.

174. Рыбаков Г.С., Халидов О.Х., Кузнецова М.А. Современное сотояние диагностики и лечения острого панкреатита.//Материалы Всеросс. конф. хирургов посвященной 75-летию со дня рождения профессора Б.С. Бри-скина. М., 2003. - С. 134-143.

175. Савельев B.C. Филимонов М.И., Гельфонд Б.Р., Бурневич С.З. Лечебная тактика при панкреонекрозе. // 9-ый Всеросс. съезд хирургов. Волгоград, 2000г. Материалы съезда. М., 2000. С.11-112.

176. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе. // Анестезиология и реаниматология. 1999. - № 6. - С. 28-33.

177. Савельев B.C., Филимонов М.И., Бурневич С.З. и др. Комплексное лечение больных панкреонекрозом. // Анналы хирургии. 1999. - № 1. -С. 18-22.

178. Савельев B.C., Филимонов М.И., Бурневич С.З. и др. Тактика дифференцированного хирургического лечения инфицированных форм панкре-онекроза. // Анналы хирургии. 2003. - № 2. - С. 51-56.

179. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Панкреонекроз: актуальные вопросы классификации, диагностка и лечения (результаты анкетирования хирургических клиник Российской Федерации). // Consilium medicum. 2000. - Т.2. - № 7. - С. 293-298.

180. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Эволюция стерильного панкреонекроза при различных режимах антибактериальной профилактики и терапии. // Хирургия. Consilium medicum. Приложение № 1.-2002.-С. 26-28.

181. Савченко 3.И., Брискин Б.С., Евстифеева О.В. и др. Возрастные особенности иммунитета у хирургических больных с гнойной инфекцией брюшной полости. // Сб. трудов научной конф. Актуальные вопросы клинической мидицины. М., 2005. - С. 141-143.

182. Садоков В.М. Клиническое течение алкогольного панкреатита. // Терапевтический архив. 2003. - Т. 75. - № 2. - С. 45-48.

183. Саенко В.Ф., Лупалъцов В.К, Бабенков Г.Ф. и др. Применение сан-достатина в комплексной терапии острого панкреатита и его осложнений. // Клинич. хирургия. 1999. - № 10. - С. 5-7.

184. Самохина Л.М. Влияние ритмического холодового воздействия на активность отдельных ферментов у старых крыс со стимулированной ги-пертензией. Пробл. криобиол. -2003. №1. - С. 20-25

185. Самохина Л.М., Гольдрин Е.Н., Ермакович И.И. Химаза в системе протеиназа ингибитор протеиназ в патогенезе гипертонической болезни. -2002.-№2.-С. 31-34.

186. СамохинаЛ.М., Самохин А.А. Химаза, тонин и эластаза в тканях крыс при окислительном стрессе, вызванном введением хлорида кобальта. //Укр. биохим. журнал. 2001.-73. - №5. - С.95-99.

187. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Иммунная система стресс и иммунодефицит. М.: Джангар, 2000. С. 184.

188. Сасо Л., Леоне М.Г., Менг-Юн Мо., Гриппа Э., Ан. Ченг С., Сильве-стрини Б. Особенности изменений а2-МГ и гемопексина в мозге и печени в ответ на воспаление. // Биохимия. -1999. 64. - № 7. - С. 998-1003.

189. Серебрийский Н.Я., Антонова М.А. Фагоцитарный индекс в клинике и профилактике дизентерии // ЖМЭИ. -1950. № 4. - С. 43-44.

190. Сесь Т.П. Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1. - №3. - С. 3-8.

191. Сокошев Е.И., Глан П.В., Гришинина Т.И. Клиническая иммунология. М., 1998.-С. 266.

192. Сотниченко Б.А., Маркелова Е.В., Салиенко С.В. Использование рекомбинантного интерлейкина-2 при остром деструктивном панкреатите.// Хирургия. 2005. -№5. - С. 20-22.

193. Спирина Л.Я. Клиническая значимость эластазы нейтрофилов и ее плазменный ингибиторов у больных туберкулезом: Автореф. . канд. мед. наук. М., 2000. 19 с.

194. Станулис А.И., Голъберг А.П., Жевелюк А.Г. Применение нового отечественного иммуномодулятора полиоксидония в лечении больных панкреонекрозом и его осложнения. // 9-ый Всеросс. съезд хирургов. Волгоград, 2000 г. Материалы съезда. М., 2000. С.109.

195. Стойко Ю.М., Толстой А.Д., Двойное В.Г., Панов В.П. Принципы и методы ранней комплексной терапии острого деструктивного панкреатита // 9-ый Всеросс. съезд хирургов, Волгоград, 20-22 сентября 2000 г. Волглград, 2000. С. 107.

196. Суплотова А.А. Коррекция метаболических и иммунологических нарушений у больных деструктивным панкреатитом.: Дисс. .канд. мед. наук М.: МГМСУ, 2001.- 192 с.

197. Суховская О.А. Изменение активности эластазы, коллагеназы и защитных реакций в патогенезе бронхов. // СПб., 2001. С. 38.

198. Сыновец О.А. Модуляция цитокинового каскада как один из патогенетических механизмов формирования острого экспериментального панкреатита. //Рос. Журнал гастроэнтеропатологии. 2000. - 10. - № 6. -С. 37-43.

199. Тарасенко B.C., Кубышкин В.А., Смолягин А.И., Попова Е.В. Характеристика иммунных нарушений у больных острым деструктивным панкреатитом. // Хирургия. 2001. - № 4. - С.31-34.

200. Тарасенко B.C., Смолягин А.И., Кубышкин В.А. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите. // Хирургия. -2000. № 8. - С. 51-55.

201. Тарасенков B.C. Острый деструктивный панкреатит. Некоторые аспекты патогенеза и лечения: Автореф. . докт. мед. наук. Оренбург, 2000. - 48 с.

202. Толстой АД. Иммунные нарушения и методы иммунеориентированной терапии. // Terra Medica, 2003. № 4 - С. 28-31.

203. Толстой АД., Вагненко О.Ф., Красногоров В.Б. Острый панкреатит (протоколы диагностики и лечения). //Хирургия. 2005. - №7. - С. 19-23.

204. Толстой АД., Красногоров В.Б., Гольцов В.Р., Двойное В.Г. Концепция «обрыва» панкреонекроза. // Вестник хирургии им. И.И.Грекова -2001.-№ 6.-С. 26-30.

205. Тотолян А.А. Место цитокинов в лабораторной диагностике имму-нопатологичексих состояний. // Лаборатория. 1999. - № 1. - С. 20-22.

206. Трубицына С.Т. Иммунный и цитокиновый профиль у больных хроническим панкреатитом и пути его медикаментозной коррекции. Ав-тореф. дис. к.м.н. Уфа, 2002. 20 с.

207. Трухан Д.И. Иммуногенетические аспекты патогенеза острого панкреатита // Хирургия им. Н.И. Пирогова. 2000. - № 6. - С. 9-11.

208. Трухан Д.И., Полуэктов В.Л. Иммунный и неиммунный варианты острого панкреатита. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2000. - 159 -№ 1.-С. 17-20.

209. Трухан Д.И., Полуэктов В.Л. Состояние гуморального иммунитета и антигены системы HLA при остром панкреатите. // Хирургия им. Н.И. Пирогова. 2000. - №1. - С. 8-10.

210. Тюрин И.Н. Критерии прогноза течения послеоперационного периода у больных с абдоминальным сепсисом: Автореф. канд мед. наук. Новосибирск, 2000. 18 с.

211. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2001. - Т. 3-5. - С. 390.

212. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа. // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1. - № 3. - С. 25-26.

213. Хабаров А. С. Цитокины в иммунном ответе в норме и патологии. Иммунокоррекция. Метод, пособия для студентов старших курсов. -2004.

214. Хазанов А.И. Современные проблемы острого и хронического панкреатита. // Росс. мед. вести. 2001. - 6. - № 2. - С. 58-63.

215. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение. // Иммунология. М.:Медицина, 1999. №1, - С. 5154.

216. Халидов О.Х. Лечение функциональной кишечной непроходимости. :Дисс. канд. мед. наук. М., 1999. 128 с.

217. Хачумова К.Г. Эластазная активность крови и гемостаз у больных острым инфарктом миокарда на фоне лазеротерапии. // Рос. кардиологический журнал. 2001. -№ 2. - С. 10-13.

218. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. М., С-Пет. Изд.: БИНОМ, Невский диалект. 1999. - С. 197-224.

219. Царегородцева Т.М., Серова Т.Н. Цитокины в гастроэнтерологии. М., 2003,-С. 7-73

220. Цицинашвили М.И. Современные подходы к диагностике панкрео-некроза. // Росс.мед.журнал. 2002. - 1. - С. 15-21.

221. Цыганенко, Жуков В.И., Мясоедов В.В., Завгородний И.В. Клиническая биохимия. М., 2002. С. 119-200.

222. Чадаев А.П. Хирургическое лечение панкреаонекроза. // Росс. мед. журнал. 2002. - № 1. - С. 21-24.

223. Червонский А.В. Изучение дифференцировочных антигенов Т-супрессоров с помощью моноклональных антител: Автореф. . дисс. канд. мед. наук, М., 1987. С.24.

224. Черданцев Д.В. Коррекция синдрома системной воспалительной реакции при остром панкреатите. : Автореф. дисс. . докт. мед. наук -Красноярск, 2002 . 40 с.

225. Черданцев Д, В., Винник Ю.С., Каспаров Э.В. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите. Красноярск, 2002. -146 с.

226. Чернова А.В., Шевченко О.П., Хабутия М.Ш. и др. Коррекция активности нейтрофильной эластазы ингибиторами протеиназ в условиях экспериментальной гемоперфузии. //Трансплантология и искусственные органы. М., 1998. № 1, - С. 20-22.

227. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тиханова М.А. и др. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень им-мунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса. // Медицинская иммунология. 2001. -Т.З. - №3. - С. 415-429.

228. Чуклин С.Н., Казмирчук Т.Г., Переяслов А.А. Система протеиназ и ее роль при остром панкреатите. // Гастроэнтерология. 1998. - Т. 4. -№4. - С.33-35.

229. Шабанов В.В. Роль цитокинов и других сигнальных молекул в патогенезе острого панкреатита. // Вестник Росс, академ. мед. наук. 2003. - №9.-С. 44-47.

230. Шалганова И.Г. Использование природных цитокинов в профилактике послеоперационных инфекционных осложнений.: Автореф. дисс. . канд. мед. наук Новосибирск, 2000. - 17 с.

231. Шалыгина В.А., Ерошенко Л.Б. и соавт. Диагностическое и про-гнастическое значение исследования белков острой фазы при аппендикулярном инфильтрате у детей. // Клинич. лабор. диагностики. 2002. - № 7. - С. 7-9.

232. Шевченко В.П. Вторичный аутоиммунный синдром при остром панкреатите.: Дисс. . д.м.н. М.: МГМСУ, 2002. - 244 с.

233. Шестов А.Ю. Значение нейро-иммунных показателей в выборе вида оперативного вмешательства у больных бронхиальной астмой.: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1992. - 192 с.

234. Штофин С.Г., Воевода Д.И., Зайнутдинов Ю.Г. и др. Блокаторы кальцевых каналов в профилактике полиорганной недостаточности при деструктивном панкреатите. // Хирургия. 1999. - № 4. - С. 40-42.

235. Шугаев А.И., Абдулхамитов А.С. Способ лечения эндогенной интоксикации и динамической непроходимости при панкреонекрозе. // 9-ый Всеросс. съезд хирургов. Волгоград 2000 г. Материалы съезда. СПб.,2000.- С. 133.

236. Шумаков В.И., Шевченко О.П. и др. Неоптерин, С-реактивный белок и нейтрофильная эластаза у пациентов в первый год после трансплантации сердца. // Вестник транспанталогии и искусственных органов.2001. № 1.- С. 6-11.

237. Шутов Е.В., Ермоленко В.М., Яровая Г.А. Эластаза нейтрофилов при перитонитах у больных на ПАПД. // Сб. материалов II Съезда нефрологов России, 18-22 окт. 1999 г. Москва, 1999. С.334.

238. Щербаков П.Л. Ферментативные препараты при заболеваниях поджелудочной железы. // Клиническая медицина. 2001. - 79. - № 11. - С. 71-74.

239. Щербакова И.В. Активность протеолитический ферментов плазмы крови и С-реактивный белок при шизофрении. // М., 2000. С.27.

240. Щербакова И. В., Сиряченко Т.М., Мазаева Н.А. и т.д. Сопоставление некоторых показателей врожденного и преобретенного иммунитета при различных формах течения шизофрении.//Журнал неврол. и психиатрии. -2003. -103. -№8. С. 69-72.

241. Эндогенная интоксикация при острых хирургических заболеваниях. // Под ред. проф. Ю.Н. Белокурова и проф. В.В. Рыбачкова. Ярославль, изд. «ДИА-Пресс», 2000. - 284 с.

242. Ярема КВ., Сильманович Н.Н., Шевченко В.П. Видиолапароскопи-ческие вмешательства при лечении панкреатита. //9-ый Всеросс. съезд хирургов. Волгоград. 2000 г. Материалы съезда. М., 2000. - С. 136.

243. Ярилин А.А. Гомостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов. // Иммунология. 2004. -Т. 25. -№5. -С. 312-320.

244. Яровая Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза. // Лабораторная медицина. М., 2000. №3. - С. 19-22.

245. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) // Вопросы мед. химии. Вып. 1. - Т. 47. М., 2001. - С. 20-42.

246. A better test for acute pancreatitis. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 111.-№2.- P. 233-426.

247. Acute Pancreatitis Due to Pyritinol: An Immune-Mediated Phenomenon. //Gastroenterology. 1998.-Vol. 115.- №2.- P. 253-518.

248. Al-Barani A.Z., Ammori B.J. Clinical laboratory assessment of acute pancreatitis. Clinica chimica acta; internal journal of clinical chemistry. -2005. Dec. -Vol. 362 (1-2). P. 26-48.

249. Amano Y., Oishi Т., Kumazaki N. Nonenhanced magnetic resonance imaging of mild acute pancreatitis. Abdominal Imaging. 2001; 26: - P. 59

250. Andriulli A., et al. Sundostatin/ //Fliment Pharmacol Ther. — 1998. — 12. P. 237-245.

251. Armstrong P.В., Quigley J.P. a2-macroglobulin: an evolutionarily conserved arm of the innate immune sustem. // Dev. Сотр. Immunol. 1999. -V. 23.-P. 375-390.

252. Balk R.A. Pathogenesis and management of multiple organ dysfunction or failure in severe sepsis and sepsis shock. // Crit. Care Med. 2000. - V. 16.- P. 337-352.

253. Balkwill Fran. Cytokines in health and disease. // Immunol. Today-•1993. 14. - № 4. - P.149-150.

254. Balkwill F. Cytokine amplification and inhibition of immune and inflammatory responses. //J. Viral Hepatitis. 1997. -№4. Suppl. 2. - P. 6-15.

255. Barbara Serafiska. Сывороточные ферменты при остром панкреатите. /Жур. для врачей Supplement // Лаборатория. -1998 № 10. (Cormay Diagnostica SA, Варшава) - С. 5-7.

256. Barrett A.J. Leukocyte elastase. //Jn: Methods in enzymology. 1981. -80.-P. 581-588.

257. Beger H.G., Rau В., Mayer J., Pralle U. Natural course of acute pancreatitis. // World J. Surg. 1997. - № 21(3). - P. 130-135.

258. Beliacov S. V., Fedorov A.S., Richard J., Fox. A devise for EHF Therapy and reflexotherapy. // Миллиметровые волны в медицине и биологии. : Сб. докл. 12 Росс. симп. с международным участием. М.: ИРЭ РАН, 2000. -С. 162-163.

259. Belorger D., Bieth J.G. Effect of polynucleotides on the inhibition of neotrophil elastase by mucus proteinase inhibitor and alpha-1-proteinas inhibitor. // Biochemisty. 1998. - № 17. - 37 (46) - P. 16416-22.

260. Benchimol D., Firtion O., Bereder J. Acute pancreatitis treated in a surgeru Ward. // J.Chir (Paris). 1996. - V. 133(5). - P. 208-213.

261. Berger Z., Fehrer E. Degeneration of intrapancreatic neve fibers after chornic alcoloe administration in mive. // Intern Journ Panreatol. 1997. - V. 21.- №2:- P.165-174.

262. Bieth J. Elastases: catalytic and biologycal propertiers. Jn. Regulation of matrix accumulation. Acad. Press 1986. - P. 217-320.329. . Birkenmeier G. //Mod. Asp. Immunobio. 2001. - Vol. 2. - P. 32-36.

263. Bober J., Harbulak P. Continuous lavage in the treatment of svere necrotizing pancreatitis. Rozhl Chir. 2003; 82: 5: 245-249.

264. Bone R.C., Godzin C.J., Balk R. A. Sepsis a new hypothesis for pathogenesis of the disease process.//Chest. 1997.- V. 112. - P. 235-243.

265. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS. // Crit. Care. Med. 1996.- V. 24.- P. 1125-1129.

266. BoutenbalBrit. Sundostatin. //J. Cfncer 1998. - 77. - P. 115-122.

267. Bradley E.L. III. A clinically based classification sustem for acute pancreatitis. Summary of the international symposium on acute pancreatitis. // Atlanta, Ga. September 11-13.- 1992.- P. 586-590.

268. Brivet F. Scoring systems severe acute pancreatitig. // Crit Care Med -2000, V. 28. - № 8. - P. 3124-3125.

269. Chen H.M., Hsu J. Т., Chen J. C., Ng C.J., Chiu D.F., Chtn M.F. Delayed neutrophil apoptosis attenuated by melatonin in human acute pancreatitis.// Pfncreas. 2005. -Nov; Vol. 31 (4). - P. 360-4.

270. Chrousos G.P., Gold P. W. The Concepts of Stress and sustem diserders: oberview of phusical and behavioral homeostasis. // JAMA. 1992. - 267. -P. 1244-1252.

271. Choudhry M.A. Hague F., Khan M. et al. Enteral Nutritional supplementation prevents mesenteric lumph node T-cell suppression in burn injury // Crit. Care Med. 2003. - V. 31. - №6. - P. 1764-1770.

272. Controlled Clinical Trial of Pefloxacin Versus Imipenem in Setere Acute pancreatitis. // Gastroenterology, 1998. -V. 115. № 6. - P. 1311-1646.

273. Cooke J. Cost-Effectiveness of Antibiotic Prophylaxis. // Vanagement of bacterial Infections. 1995. - London. - P. 1. - P. 9-13.

274. Cote N., Trout D.R., Hayes M.A. Interaction of transforming growth factor-beta-1 with alpha-2-macroglobulin from normal and inflamed equine joints. //Can.J. Vet Res. 1998. - V. 62. - № 4. - P. 279-286.

275. Dujmovic F., Kulauzov M., Danicic B. Acute phase proteins in acute pancreatitis. // Med.Pregl. 1998. V.51. - № 9-10. - P. 395-399.

276. Dollinger H.C. Somatostatin and gastrointestinal tract. Abstracts 6th joint meeting: of surgeon and gastroenterologists. // Bangkok, Thailand. December 3-6. 1995.-P. 124-127.

277. Dominguez-Munoz J.E., Hieronymus C.S., Auerbruch Т., Malfertheiner. Fecal elastase test: Evalution of a new nonivasite pancreatic function test. //Am. J.Gastroenterol. 1995. - № 10. - P. 13-17.

278. Doughty L., Carcillo J.A., Kaplan S., Janosky J. Plasma nitrite and mitrate concentrations and multiple organ failure in pediatric sepsis // Crit. Care Med. 1998. - V. 26. - № 1. - P. 157-162.

279. Egerer K., Rohr U., Krausch D., Kox W. The circulating adhesion molecules sICAM and sP-selectin in patients with sepsis. // Anaesthesist -1997. V. 46. - № 7. - P. 592-598.

280. Emoto Т., Miyata M. et al. Simultaneous observation of endocrine and rxocrihe fiincions of the pancreal responding to somatostatin in man. // Regul. Port. 1997. - № 68 (1). - P. 1-8.

281. Farkas G. «Open aldomet» in the treatment of necrosis in acute pancreatitis. // Orv. Hetill. 1998. - V. 31. - P. 1134-1146.

282. Fiedler F., Jauering G., Keim V., et al. II Intensive Care Med. -1996. -V. 22.-№9.-P. 909-915.

283. Fiocca F., Santagati A., Ceci V. et al. ERCP and acute pancreatitis.// Eur. Rev Med Pharmacol Sci 2002. - 6. - 1.-P. 13-17.

284. Flink G., Yang J., Norman J. Acute pancreatitis induced enzyme rellage and necrosis are attenuated bu IL-1 antagonism through an indirect mechanism. III. Surg. Res. 74. - 1998.

285. Forceville X., Vitux D., Gauzit R. et al. Selenium, sustemic immune response syndrome, sepsis, and outcome in critically ill patients. // Crit. Care Med. 1998. - V. 26. -№ 9. - P. 1536-1544.

286. Fourtanier A. et al. Sundostatin.//Hepatogastroenterol. 1998. - 45 (suppl.): A 429.

287. Friess H., Buckler M.W. Efficacy of somatostatin and its analogues in pancreatic surgery and pancreatic disorders. // Digestion. -1996. 57. Suppi 1.-P. 97-102.

288. Garvin P.J., Burton F.R. et al. Effect of somatostatin and octreotide acetate on OP-CCK-stimulated exocrine secretion in the denervated canine pancreas. // Pancreas. 1996. - № 13 (3). - P. 304-310.

289. Gotzinger P., Wamser P., Exner R. et al. Surgical treatment of severe acute pancreatitis: timing of operation is crucial for survival. Surg. Infect (Larchmt) 2003; 4: 2 P. 205-211.

290. Gough D.B., Boyle В., Joyce W.P. et al. Free radical inhibition and serial chemiluminescence in evolving experimental pancreatitis. Br. J. Surg. 1999. 77: 1256.

291. Goulin-Charnet A., Laune D., Granier C. et al. //Clin. Sci. 2000. -Vol. 1998.-P. 427-433.

292. Gourine A.V., Gourine V.N., Tesfaigzi Y. et al. //Phusiol. Regul. Intergr. Сотр. Phusiol. 2002. - Vol. 283. - P. R 218- R226.

293. Greenfeld J., Harman С. M. Acute pancreatitis. //Curr. Opin. pediatr. - -1997.-V. 9.-№3.-P. 260-264.

294. Gullo A. Sepsis and organ dysfunction failure. An overview. // Minerva ' anest.- 1999.-V. 65. -№7-8. -P. 529-540.

295. Gullo L., Graziano L., Babbini S., Battistini A., Lazzari R., Pezzilli R. Faecal elastase 1 in children with cystic fibrosis. // Springer-Verlag Eur J. Pediatr.- 1997.156:770-772.

296. Guuilli en M.I., Gomez-Lechon M.J., Naramura Т., Castell J.V. The hepatocyte growth factor regulates the synthesis of acute phase proteins in human hepatocytes: divergent effect on IL-6-stimulated genes. //Hepatoligy. -1996.-V. 23.-P. 1345-1352.

297. Han S.L. Abe I., Miyauchi K., Watanabe I. et al. Therapeutic efficacy of an antineutrophil monoclonal antibody, Urge-8, against acute necorotizing pancreatitis in rats. // Surgeri. -1996. № 5. - V. 19. - P. 585-591.

298. Hadden J. W. Classification of immunotherapeutic agents.//Stand. Immunopharmacol. Natur. and Synth. Immunomodul: Proc. Symp., Annecy, 15-17 May 1991.-Basel, -1992,- P. 5-15.

299. Hedstrom J., Sainio V., Kemppainen E. et al. Serum complex of trypsin 2 and alpha-1-antitrypsin as diagnostic and prognostic marker of acute pancreatitis: clinical study in consecutive patients. // BMJ. 1996. -V.313. -№7053.-P. 333-337.

300. Henderson В., Poole S., Wilson M. Bacterial Modulins: a novel class of virulence factors with cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis. Microb. Rev. June. 1996. - V. 60. - № 2. - P. 316-341.

301. Hochepied Т., Ameloot P., Brouckaert P. et al. //Eur. Cytokine Netiv. -2000.-Vol. 11.-P. 597-601.

302. Hsi E.D., Remick D.G. Monocytes are the major producers of interleukin-1 in an ex vivo model of lokal cytokine production. // J. Interferon Cytokine Res. 1995. - 15. - P. 89-94.

303. IAP guidelines for the surgical management of acute pancreatitis. Pacreatologu. 2002; 2: 565-573.

304. Imrie C. Prognosis of acute pancreatitis. Ann. Ital. Chir. 1995. -66(2).- P.187-189.

305. Iwagaki Hironi, Hizuta Akio, Iwadoutlironori et al. Clinical value of soluble IL-2 receptor ininfectious complications. // Acta med. Okajama. -1994.-48.-P. 225-226

306. James G. Norman, Gregory Fink, Michael Franz, et al. Active Interleukin-1 Receptor Required of Maximal Progression of Acute Pancreatitis. //Annals of Surgery. 1996. - V. 223. - № 2. - P. 163-169.

307. James A.E., Kraunsoe, Timochy D.W. Claridge, and Gordon Lowe. Inhibition of Human Leukocyte and Poreine Pancreatic Elastase by Homologues of Bovine Pancreatic Trypsin Inhibitor.// Biochemistry. 1996.- 35. P. 9090-9096.

308. Jinbo Т., Sakamoto Т., Yamamoto S. II Lab. Anim. 2002. - Vol. 36. -- P.153-157.

309. Jondal M., Holf G., Wigzell H. Surface markers in human T- and B-lymphocytes. //J. Exp. Med. 1970. -V. 136. - №2. - P. 207-215

310. Jonson C.H., Imrie C.W. Pancreatic Diseases. Springer. 1999. - 1. -P.253.

311. Karnitz Larry M., Abraham Robert T. Cytokine receptor signaling mechanisms. // Curr. Opinion Immunol. 1995. - 7. - № 3. - P.320-326.

312. Kloppenburg M., Verweij C.L., Miltenburg A.M. et al. The Influence of tetracyclines on T cell activation. //Clin.and Exp. Immunol. 1995. - 102. -№ 3. - P.635-41.

313. Kopaek P. Weise C., Saravanan T. et al. Characterizatijn of an a2-macroglobulin like glucoprotein isolated from the plasma of solt tick Ornithodoros moubata. // Eur. J. Biochem. - 2000. - V. 267. - P. 465-475.

314. Kraft M., Lerch MM Gallstone pancreatitis: ivhen is endoscopic retrograde chelangiopancreatography truly necessary. Curr Gastroenterol Rep.- 2003.-5.- P. 125-132.

315. Kraunsoe J.A.E., Claridge T.D.W., Lowe G. Inhibition of Human Leukocyte and Porcine Pancreatic Elastase by Homologeus of Bovine Pancreatic Trypsin Inhibitor. // Biochemistry. 1996. - 35. - P. 9090-9096.

316. Laine V. J., Nyman K.M., Peuravuori H.J/. et al. Lipopolusaccaride induced apoptosis in rat pancreatic acinar cells. Gut 1996; 38: 5: P. 374-352.

317. Lankisch P.G., Buchler V., Mossner J., Muller Lissner S. A primer of Pancreatitis. - Springer. - 1997. - 68 p.

318. Laskin D., Pendino J. Macrophages and inflammatory mediators in tissue injury. // Rev. pharm. Toxicol. 1995. - 35. - P. 655-77.

319. Layer PH., Runzi M. Klinik und Klassifikation der acute Pancreatitis Clinical aspects and classification of acute pancreatitis. // Schweis. Rundsch. Med. Prax. 1997. - V.86. - № 10. - P. 3392-3396.

320. Lewris M.P., Reber H.A., Ashly S.W. Pancreatic blood flow and its role in the pathophysiology of pancreatitis. // J. Surg Res. 1998. - V. 75. - № 1. -P. 81-89.

321. Lin M., Sutherland D.R., Horsfall W. et al. //Blood. 2002. - Vol. 1999. -P. 1683-1691.

322. Lipska A., Wysocka J. Clinical consequences and diagnosis of congenital alpha-1-antitrypsin dificiency //Przegl. Lek. 1998. - V. 55. - № 10. - P. 537-541.

323. Liras G., Carballo F. An impaired phagocytic function is associated with leucocyte activation in the early stages of severe acute pancreatitis //Gut.- 1996. P. 39-42.

324. Littlewood J.M., Littlewood A.E., Walters M.P., Conway S.P. Faecal Pancreatic Elastase 1 in Cystic Fibrosis: A Useful Non-Invasive Measure of Pancreatic Function.//Loser et al., Gut. 1996.- 39.- P.580-586.

325. Madry M.D., Fromm M.A. Jufected retroperitoneal fat necrosis associated with acute pancreatitis. // J. Am. Colleg. Surg. 1994. - V. 178. -№ 3.- P. 277-283.

326. Mancini G., Garbonare A.O., Heremans J.E. Immunochemical guantitation of antigens by single radial diffusion //Immunochemistry. 1965.- № 2. P. 235-251.

327. Manes G., Rabitti P.G. et al. //Mineria gastroenterol. Dietol. 1995. -V. 41. №3.- P. 211-215.

328. Markert R., Modzelewski B. Inflammatory mediators in the acute ; pancreatitis // Pol. Merkuriusz. Lek. 1999. - V. 6. - № 32. - P. 100-103.

329. Mayerle J., Simon P. Kraft M. et al. Conservative treatment of acute ' pancreatitis. Med. Klin. (Munich). 2003. - 98. - 12. - P. 744-749.

330. Medelec В., Shen Y.J., Chahary A. et al. // J.Lab. Clin. Med. 1995. -126. - P.474-484.

331. Menges Т., Engel J., Welters I. et al. Changes in blood lumphocyte poulations alter multiple trauma: association with posttraumatic complications // Crit. care Med. 1999. - V. 27. - №4. - P. 733-740.

332. Mora A., Perez-Mateo M., Viedma J.A. et al. Activation of cellular immune response in acute pancreatitis //Gut. 1997. - V. 40. - № 6. - P. 794-797.

333. Moshage H. Cytokines and the hepatic acute phase response. // J.Pathol. 1997.- V.181.-P. 257-266.

334. Nalfertheiner P., Dominguez-Munoz E.J. Clinical and Laboratory diagnosis of acute pancreatitis//Ann. Ital. Chir. 1995.- V. 66. - № 2. - P. 165-170.

335. Nau G., Richmond J., Schbesinger A. et al. Human macrophage activation programs. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V. 99. - №3. -P. 1503-1508.

336. Nedev P.I., Uchikov A.P., Novakov I.P. et al. Surgical treatment of ' necrotizing pancreatitis and complicated forms of cholecystopancreatitis. Folia

337. Med (Plovdiv). 2003. 45.-2. - P. 5-8

338. Normal J.G., Messina J., Franz M. et al. Interleukin-I receptor antagonist decreases severity of experimental acute pancreatitis. // Surgery. -1995-117.-P.648-55.

339. Norman J.G., Fink G.S, Franz M.G et al. Active Interleukin-1 receptor Reguired for maximal progression of acute pancreatitis. //Annals of Surgery -1996.-V.223. -№2.- P. 163-169.

340. Norman J.G., Franz M.G., Fink G.S., et al. Decreased Mortality of Severe Acute Pancreatitis After Proximal Cytokine Blockade. //Annals of Surgery 1995. - V. 221. - № 6. - P.625-634.

341. Norman M.R., Mowat A.P., Hutchison D.C. Molecular basis, clinical consequences and diagnosis of alpha-1-antitrypsin deficiency. //Ann-Clin-Biochem. 1997. - V. 34. - № 3. - P. 230-246.

342. Norman J. The role of cytokines in the pathogenesis of acute pancreatitis. Am. J. Surg. 1998. 75: 76-83.

343. Oberholzer A., Steckholzer V., Trentz O. et.al. Severe trauma leads to damaged signal transduction with inhibited secretijn jf cytokines. //Langenbecks A.rch. Chir. Supplo. Kongressbd. 1998. - V. 115. - Suppl. 1. -P. 39 - 41.

344. Osapay G., Prokai L. et al. Lanthionine somatostatin analogs: synthesis, characterization, biological activity arid enzymatic stability studies. // J. Med. Chem. 1997. - Jul. 4. - 40 (14). - P. 224-225.

345. Ottaviani Enzo, Caselgrandi Eva, Franceschi Claudio. Citokynes and evolution: In vitro effects of IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa and TNF-beta on an ancestral type of stress respons. // Biochem. and Biophys. Res. Commun. -1995.- 207.- №1.- P. 288-292.

346. Paran H., Neufeld D. et al. Preliminary report of a prospective ' randomized study of octeotide in the treatment of severe acute pancreatitis. // J.

347. Arner. College of surg. 1995.- 18.- №1.- P. 121-124.

348. Peiris V. Risk Factors of surgical infection. // Management of bacterial infections. London. 1995. - P. 1-4.

349. Petrov P., Benchev B. The significante of congenital inhibitor deficiency in acute pancreatitis // Khirurgi-in Sofiia. 1998. - V. 51. - № 4. - P.12-13.

350. Petrov P., Toncheva D., Zunzov I., Tsoneva M. Genetic susceptibily to pancreatitis. //Khirurgiia Sofiia. 1997. - V. 50. - № 2. - P. 31-32.

351. Plackett T.P., Schlling E.V., Faunce D.E. et al. Agiug enhances lymphocyte cytokine defectsafter injury. // FASEB J. 2003. -V. 17. - №6. -P. 688-689.

352. Povoski S.T. Nutrition support in pancreatitis: fertile ground for prospective clinical investigation. // Nuts Clin Pract. 1995. - V.10. - № 2. -P. 43-44.

353. Povoski S.T. The Pancreas. // The Mont Reid Surgical Handbook. 3 cd Edition.- 1996.- P. 161-164.

354. Pruitt Jeffrey H., Welforn M.Burness, Edwards Paul D. et al. Increased soluble interlenkin-1 type II receptor concentrations in postoperative patients and in patients with sepsis syndrome. // Blood 1996. - 87. - № 8. - P.3282-3288.

355. Quan Z.F., Wang Z.M., Li W.Q., Li J.S. Use of endoscopic naso-pancreanic drainage in the treatment of severe acute pancreatitis. Wld.J. Gastroenterol. 2003; 9: 4: 868-870.

356. Raraty M.G., Finch M. Neoptolemos J. Acute cholangitis and pancreatitis secondary to common duct stones: management update. Wid J. Surg.- 1998; 22: 11: 1156-1161.

357. Rosenbloom A. J., Pinsky M.R., Bryant J.L. Leukocyte activation in the peripheral blood of patients with cirrhosis of the liver and SIRS. Correlation with serum interleukin-6 levels and organ dysfunction. // J. F. V. F. 1995. -V.274.-№ 1.- P. 58-65.

358. Schilmerich J. Interleukins in acute pancreatitis. // Scand. J. Gastroent. -1996.-V. 219.- P. 37-42.

359. SchmindS., Uhl W., Buchler M.W. Protease-antiprotease interaction and the rationale for therapeutic protease inhibition. // Scand.J.Gastroenterol. 1996. V.31. - Suppl. 219. - P. 47-50.

360. Segnatchian H.J., Samana M.M. Hypercoagulamle states. Fundamental Aspects, Acguired Disorders, and Congenital Throm bophilia. Boca Raton. -1996.-P. 2-17.

361. Seitz R., Lerch L., Immel A., Egbring R. D-dimer tests defect both plasma and neutrophil elastase derived split products. //Ann.Clin.Biochim. 1995.-V. 32.-№ 2. P. 193-195.

362. Simon D., Trenholme G. Antibiotic selection for patient with septic shock. // Crit. Care Clin. 2000. - V. 16. - № 2. - P. 212-223.

363. Simons R.K., Hoyt D.B., Winchell R. J. Elevated selection combined with CVVHF in sepsis and SIRS patients. // Langenbecks Arch. Chir. (Suppe. Kongressbd.). 1998. - Bd. 115. - № 8. - P. 1080-1082.

364. Soldan W., Henker J., Sprossig C. Sensitivity and Specificity of Quantitative Determenation of Pancreatic Elastase 1 in Feces of Children. // Reprinted from Jornal of pediatric gastroenterology and nutrition. 1997. - V. 24. - № 1. - P.53-55.

365. Spellberg В., Edvards E. И Infect. And Immun. 2001. - V. 32. - P. 76102.

366. Stein J., Jung M., Sziegoleit A., Zeuzem S., Caspary W.F., Lembcke B. Immunoreactive elastase I: clinical evaluation of a new noninvasive test of pancreatic function. I I Clinical Chemistiy. 1996. - № 2. - P.222-226.

367. Stenley N. Ashey, MD: Alexander Perez, MD: Elizabeth A. Pierce, B.S. et al. Necrotizing Pancreatitis. // Annals of surgery. 2001. - 234. - P. 572580.

368. Sundaresan R., Sheagren J.N. Current. Understanding and Trreatment of Sepsis. Infect. Med. 1995. 12(6). - P.261-274.

369. Svoboda P., Kantorova I., Ochmann J. Dynamics of interleukin 1, 2, and 6 and tumor necrosis factor alpha in multiple trauma patients. //J. Trauma. -1994. V. 366. - №3 - P. 336-340.

370. Takeda K., Matsuno S, Sunamura M. Surgical aspects and management of acute necrotizing pancreatitis: recent results of a cooperative national survey in Japan.//Pancreas.- 1998.- V. 16(3).- P. 316-332.

371. Tchorzew-SK, Henryk, Fornalcryk Ewa, Pasnik Jarek. Protease inhibitors diminish lymphocyte stimulation in vitro. // Immunol. Lett. 1995.- 46.-№3.- P. 237-240.

372. Tellado J.M., Cbristou N.V Intra-abdominal infection. Vadrid.: «Harcourt», 2000. - P. 219-246.

373. Toft P. The inflammatory response to sepsis and surgeru cellular aspects: Abstr. of the ESCI 34th Annual Scientific Meeting, Aarhus, 17-20 May, 2000. // Eur J. Clin. Invest. - 2000. - V. 30. - Suppl. 1 - P. 40.

374. Tsai K., Wand S., Chen T. Oxidative stress: an important phenomenon with pathogenic significance in the progression of in acute pancreatitis. // Gut.- 1998. V. 42.- P. 850-855.

375. United Kingdom guidelines for the management acute pancreatitis. Gut.- 1998.- 4 (Suppl. 2). S 1-S 13.

376. Vainas et al. J. Exp. Clin Cancer Res. 1997. - 16: 119-26.

377. Van Laethem J.L., Deviere J. Pancreatitis and cytokines. //Acta Gastroenterol Belg., 1996. V. 59. - № 3. - P. 186-187.

378. Visser L., Blout E.P. The use of p-nitrophenyl-n-tetrabutoxycarbonys-1-alninate for elastase. // Biochem Biophys Acta. 1972. - № 268. - P. 257260.

379. Vitkovsky Yu. Thrombos and Hemostas (16th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis). Florence, 1997. -Suppl.-P. 111.

380. Wallis C., Leung Т., Cubitt D., Reynolds A. Stool elastase as a diagnostic test for pancreatic function in children with cystic fibrosis, // The Lancet. -1997.-V. 350. October 4. P.1001.

381. Wang X.G., Deng X.M., Haraldsen P. et al. Antioxidant and calcium channel blockers counteract endothelial barrier injury induced by acut pancreatitis in rats. Scand. J. Gastroenterol. 1995. 30: 1129-1136.

382. Weikert L., Bernard G. Pharmacotherapy of sepsis. Clin. Chest. Med. -1997. V. 7 - № 2. - P. 289-305.

383. Werner J., Uhl W., Buchler M.W. Surgical Treatment of Acute Pancreatitis. Curr Treat Options Gastroenterol. 2003. - 6. - 5. - P. 359-367.

384. Widdison A.L., Cunningham S. Immune function early in acute pancreatitis. // Br.J.Surg. 1996 (May). - V. 83. - № 5. - P. 633-636.

385. Wigrell H. Immunomodulators. //Stand. Immunopharmacol. Natur. and Synth. Immunomodul.: Proc. Symp., Annecy, 15-17 Vay. 1991. Basel., 1992. -P. 3-4.

386. Yilmaz H. L. Dokur M., Cetiner S. et al. The lebels of serum interleukins in the children with trauma // Ulus Travma Derg. 2002. - V. 8. - №4. - P. 224-228.

387. Zhang W.Z. Early definitive surgery in the management of severe acute pancreatitis. Hepatobiliacru Pancreat Dis. 2003. -2. - 4. - P 496-499.

Информация о работе

Мхитарова, Лиана Александровна
кандидата биологических наук
Москва, 2006
ВАК 03.00.04

Диссертация

Иммунный статус и активность протеолиза в сыворотке крови при остром панкреатите - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы