Характеристика напряженности и стойкости поствакцинального иммунитета и оценка эффективности массовой против вакцинации против гепатита В в разных группах населения

Патлусова, Вероника Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Характеристика напряженности и стойкости поствакцинального иммунитета и оценка эффективности массовой против вакцинации против гепатита В в разных группах населения
ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Характеристика напряженности и стойкости поствакцинального иммунитета и оценка эффективности массовой против вакцинации против гепатита В в разных группах населения"

На правах рукописи

Патлусова Вероника Викторовна

Характеристика напряженности и стойкости

поствакцинального иммунитета и оценка эффективности массовой вакцинации против гепатита В в разных группах населения.

03.00.06 - вирусология 14.0030 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008 г.

Работа выполнена в Государственном учреждении Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им М П.Чумакова РАМН, в Центре Госсанэпиднадзора в Свердловской области (2003-2004гг), Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» и Управлении Роспотребнадзора по Свердловской области (2005-2006 гг)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, член - корреспондент РАМН,

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Михайлов Михаил Иванович

Шахгильдян Иосиф Васильевич

Акимкин Василий Геннадьевич Шалунова Нина Васильевна

Ведущая организация:

ФГУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский Институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Защита диссертации состоится МЩ&^А 2008г в часов на

заседании Диссертационного совета Д001 026 01 при Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов имени МП Чумакова» РАМН (142782, Московская область)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М П Чумакова РАМН

Автореферат разослан « ® » _2008г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук / * О А Медведкина

Актуальность проблемы

Парентеральные вирусные гепатиты остаются серьезной медицинской и социальной проблемой отечественного здравоохранения. Это обусловлено высоким уровнем заболеваемости, летальности, большой частотой неблагоприятных исходов и значительным социально-экономическим ущербом, причиняемым ими

В конце 90-х годов в Российской Федерации имел место значительный рост показателей заболеваемости острого гепатита В (ТВ), обусловленный резким увеличением внутривенного введения психоактивных препаратов в молодежной среде, значительной активизацией беспорядочных половых связей. По данным ряда отечественных авторов (Г Г. Онищенко 2000-2002, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов с соавт, 2000-2005 гг, В.В. Романенко, 2000 г. и др.), заражение вирусом гепатита В (ВГВ) при парентеральном введении психоактивных препаратов имело место у 50-60 % больных острым ГВ, а половым путем - у 15-30%, значительно реже регистрировали внутрибольничное заражение. В возрастной структуре заболевших ОГВ преобладали лица молодого трудоспособного возраста 15-29 лет

Учитывая чрезвычайный характер эпидемической ситуации по парентеральным гепатитам в стране, Рекомендациями Парламентских слушаний от 13 02 2001 г, решением Коллегии Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27.03 2001 г. и рекомендациями Межведомственной Комиссии Совета Безопасности Российской Федерации от 28 03.2003 г., были предусмотрены меры по усилению, объединению усилий разных ведомств с тем, чтобы реализовать основную задачу -сократить заболеваемость наиболее поражаемого населения (15-29 лет) Анализ эпидемической ситуации в 2001-2006 гг. свидетельствует о позитивных результатах в реализации поставленной задачи. Показатели заболеваемости острым ГВ в эти годы заметно сократились, однако по-прежнему более 50% заболевших этой инфекцией составляют лица 18-29 лет, заражающиеся при сексуальных контактах и внутривенном введении психоактивных препаратов По статистическим данным у 0,3-0,7% больных острым ГВ (чаще при сочетании с дельта-вирусной инфекцией) имеют место летальные исходы, а у 5-8% заболевших ГВ, протекавшим с желтухой, отмечается формирование хронических форм с развитием в дальнейшем у 10-20% цирроза, а затем у 5-6% первичного рака печени. На современном этапе развития эпидемического процесса ГВ большую тревогу вызывают темпы быстрого роста числа больных хроническими формами ГВ и так называемых «носителей» вируса ГВ, что может быть связано с необычайно высоким уровнем заболеваемости острым ГВ в конце 90-х годов.

Широкое распространение вирусных гепатитов, особенно бессимптомно протекающих форм, приводит к повышенному риску возникновения вирусных гепатитов смешанной этиологии По результатам отечественных и зарубежных исследований, в настоящее время до 60% всех

случаев хронических вирусных гепатитов обусловлено вирусом ГС Пациенты с хроническим ГС наиболее уязвимы к суперинфекции гепатита В По данным ОН. Ершовой (2006 г.), у 22,2% больных хроническим гепатитом С выявлены маркеры гепатита В Результаты исследований, проведенных еще в 1993-1998 гг в Италии, Франции, Израиле, Китае, Тайване, показали, что суперинфекция гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом С повышает риск развития молниеносного гепатита, цирроза, печеночной энцефалопатии, первичной гепатоцеллюлярной карциномы Пациенты, у которых имеет место сочетание гепатитов В и С хуже отвечают на специфическую противовирусную терапию, чем пациенты с моноинфекцией (\УеИтап Ж) е1 а1.1995).

С учетом развивающихся серьезных осложнений проведение одновременной специфической профилактики гепатитов А и В у пациентов с хроническими заболеваниями печени (в первую очередь с хроническим ГС) наиболее оправдано. На сегодняшний день существуют ограниченные данные об уровне поствакцинального гуморального иммунитета у таких больных.

Опыт успешной реализации широких программ вакцинопрофилактики против ГВ, предусмотренных национальным проектом «Здоровье», показывает степень активного влияния на эпидемический процесс ГВ правильно выбранной стратегии вакцинопрофилактики этой инфекции и в перспективе реальность искоренения острых форм ГВ (ИВ Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г Онищенко, 2003 г., И Н. Лыткина, Н.И. Шулакова, с соавт, 2003-2006 гг и др). Одним из критериев иммунологической эффективности вакцинопрофилактики ГВ является уровень гуморального ответа, характеризующийся частотой выявления специфических антител (анти-НВв) в протективных концентрациях к вакцинному антигену. Однако, в настоящее время недостаточно изучена длительность и напряженность поствакцинального гуморального иммунитета в разных группах населения, привитых против ГВ, не обоснована целесообразность и сроки проведения ревакцинации в отдельных социальных и возрастных группах риска Остается не исследованной эффективность вакцинации против ГВ у больных с хроническими заболеваниями печени (прежде всего больных с хроническим гепатитом С) и не изучена эффективность применения комбинированной вакцины против ГА и ГВ («Твинрикс»)

В связи с этим определение уровня и напряженности поствакцинального иммунитета в условиях проведения массовой вакцинации против НВУ-инфекции, а также исследование современных проявлений эпидемического процесса ГВ является актуальным и важным Решению этих вопросов и посвящена наша работа

Цель работы:

Изучить эффективность массовой вакцинации против гепатита В, напряженность и стойкость поствакцинального иммунитета в разных

группах населения и современные проявления эпидемического процесса НВ-вирусной инфекции.

Для достижения поставленной цели определены задачи:

1. Оценить иммунологическую и профилактическую эффективность массовой вакцинации против ГВ в разных группах населения.

2. Установить напряженность поствакцинального гуморального иммунитета в разных группах населения в зависимости от сроков давности проведения законченного курса вакцинации против ГВ.

3. Выявить уровень поствакцинального гуморального ответа при проведении бустер-вакцинации (ревакцинации) у медицинских работников, иммунизированных против ГВ.

4 Определить уровень иммунного ответа у лиц с хроническими заболеваниями печени (прежде всего больных хроническим гепатитом С), привитых против ГВ

5 Изучить иммунологическую эффективность и реактогенность комбинированной вакцины против ГА и ГВ («Твинрикс»)

6. Показать социально-экономическую значимость массовой вакцинации против ГВ населения региона

7. Провести ретроспективный анализ многолетней заболеваемости острого и хронического ГВ, «носительства» вируса ГВ с целью изучения современных проявлений эпидемического процесса ГВ в крупном промышленном регионе. Выявить динамику возрастной и социальной структуры заболевших острым и хроническим ГВ, а также путей передачи вируса ГВ.

Научная новизна

Получены новые данные, позволяющие оценить иммунологическую и профилактическую эффективность массовой вакцинации против ГВ разных групп населения.

Дана оценка длительности и напряженности поствакцинального гуморального иммунитета в разных группах населения в зависимости от сроков давности проведения законченного курса прививок против ГВ

Установлен уровень поствакцинального гуморального ответа при проведении бустер-вакцинации (ревакцинации) у медицинских работников, привитых против ГВ.

Впервые представлены результаты иммунологической эффективности вакцинации против ГВ лиц с хроническими заболеваниями печени (прежде всего больных хроническим гепатитом С).

Впервые дана иммунологическая характеристика комбинированной вакцины против гепатитов А и В («Твинрикс»).

Показана социально-экономическая значимость массовой вакцинации населения против ГВ.

Получены новые данные о современных проявлениях эпидемического процесса ГВ в новых социальных условиях, в условиях проведения массовой

вакцинации против ГВ населения крупного промышленного региона. Дана характеристика детерминирующих факторов распространения острого и хронического ГВ в условиях меняющейся активности эпидемического процесса ГВ

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили разработать ряд документов по дальнейшему совершенствованию вакцинопрофилактики ГВ. Обоснована необходимость охвата иммунизацией старших возрастных групп, проведение бустер-вакцинации (ревакцинации) против ГВ среди медицинских работников, привитых 5-7 и более лет назад. Расширены социальные группы, подлежащие иммунизации против ГВ Среди них пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечнососудистой и легочной хирургии, гематологии, лица, состоящие на учете в наркологических, кожно-венерологических диспансерах и кабинетах при обращении за медицинской помощью в ЛПУ данного профиля; больные с разной хронической патологией (туберкулезом, психоневрологическими заболеваниями, с хроническими поражениями печени), контактные в очагах вирусных гепатитов (острых, хронических форм и "носительства"), пациенты стоматологических поликлиник и кабинетов, поступающих для плановой санации, протезирования и тд При этом показана возможность использования экстренной схемы иммунизации против ГВ (0-7-21 день) Обоснована необходимость вакцинации против гепатита В больных хроническим гепатитом С

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты проведённых исследований нашли отражение в следующих документах-

■ постановление Правительства Свердловской области от 23 12 2003 г №836-ПП «О профилактике гепатитов А и В в Свердловской области»;

■ приказ министерства здравоохранения Свердловской области и Федерального государственного учреждения «Центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Свердловской области» от 21.03 2003 г. №98-П, №01/1-32 «О дополнительных мерах по профилактике гепатита В в Свердловской области»;

■ приказ министерства здравоохранения Свердловской области и Федерального государственного учреждения «Центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Свердловской области» от 9 11 2004 г «О проведении иммунизации против гепатита В пациентам, поступающим на плановое лечение в лечебно-профилактические и оздоровительные учреждения Свердловской области»;

■ постановление Правительства Свердловской области от 26 05 2006 г №435-ПП «О плане организационных мероприятий по вакцинопрофилактике в Свердловской области на период 2006-2007 годов»,

■ приказ Министерства здравоохранения Свердловской области и Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области от 17.01.2007 г. №21-П, 01-01/05 «Об организации медицинской помощи больным хроническими вирусными гепатитами в учреждениях здравоохранения Свердловской области»;

■ приказ Министерства здравоохранения Свердловской области и Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области от 1718 09 2007 г № 862-П, 01-01/417 «О совершенствовании системы выявления и учета ВИЧ-инфекции и гемоконтактных гепатитов в медицинских учреждениях Свердловской области»

Документы по реализации приоритетного Национального проекта «Здоровье»:

■ постановление главного государственного санитарного врача по Свердловской области от 14.03 2006 г №1 «О дополнительной иммунизации населения Свердловской области»;

■ постановление главного государственного санитарного врача по Свердловской области от 06.09 2006 г. «Об организации иммунопрофилактики инфекционных болезней в рамках национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и приоритетного Национального проекта «Здоровье»,

■ информационно-методическом письме от 20.09 2006 г. №09/15-3-231 «Об алгоритме надзорных мероприятий по контролю за реализацией Национального проекта (компонент ВИЧ/СПИД, гепатиты В и С)»

Апробация работы

Материалы работы были доложены на совещаниях эпидемиологов Свердловской области (2003, 2004, 2005, 2006 гг.), штабе по координации деятельности органов управления здравоохранением и учреждений Госсанэпиднадзора при Министерстве здравоохранения Свердловской области и ФГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области (2004, 2005 гг.), научно-практической конференции «Гепатология Урала» (2005 г., Екатеринбург), VI и VII Всероссийских научно-практических конференциях «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (май 2005 г., май 2007 г., Москва), заседании областного общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (2007г., Екатеринбург), научно-практической конференции «Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период» (май

2007 г, Екатеринбург), IX съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (2007 г, Москва)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, состоящего из 120 работ отечественных и 50 зарубежных авторов Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 28 рисунков Собственные исследования 1. Материалы и методы исследований Работа выполнена в Государственном учреждении Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П Чумакова РАМН, в Центре Госсанэпиднадзора в Свердловской области (2003-2004гг.), Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» и Управлении Роспотребнадзора по Свердловской области (2005-2006 гг).

Проведен сравнительный анализ заболеваемости острым и хроническим ГВ в допрививочный период (период до начала массовой вакцинации против ГВ) и период реализации широкомасштабной программы вакцинопрофилактики НВ-вирусной инфекции. Использовали следующие параметры изменение показателей заболеваемости острым и хроническим ГВ среди населения Свердловской области, а также динамики этих показателей в отдельных возрастных и социально-профессиональных группах, привитых против этой инфекции, «носительства» НВвА§ среди различных групп риска Проведен анализ изменения структуры путей и факторов передачи вируса ГВ

В основу изучения острых (1988 - 2006гг.) и хронических форм ГВ (1997 - 2006гг) положены годовые и месячные отчеты о заболеваемости этой инфекцией Центров Госсанэпиднадзора в Свердловской области (1988-2004 гг.) и территориальных отделов Управления Роспотребнадзора по Свердловской области (2005 - 2006 гг) (ф№1, ф№2 федерального государственного наблюдения «Сведения об инфекционных паразитарных заболеваниях»), аналитические материалы по проведению эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами в Свердловской области Анализ заболеваемости ГВ проводили с помощью автоматизированной системы информационного обеспечения эпидемиологического надзора за инфекционными заболеваниями, которая состоит из информационных подсистем контроля за состоянием заболеваемости, охвата прививками в различных территориях, мониторинга иммуноструктуры населения. Использовали статистические данные о

заболеваемости гепатитом В в показателях на 100 тысяч населения Заболеваемость в разных возрастных и социально-профессиональных группах представлена показателями на 10 ООО и 1000 человек каждой из этих групп соответственно

Проанализировано случаев: 28713 - острого гепатита В за период 19882006 гг и 3559 - хронического гепатита В, зарегистрированных в 1997-2006 гг, 1002 - цирроза и 141 - рака печени, этиологически связанных с вирусами ГВ и ГС (за 1998-2006 гг), а также 2244 гепатита сочетанной этиологии (А+В, А+С, В+С, А+В+С), 84227 случаев «носительства» вируса ГВ и 67419 лиц, у которых в крови выявлены антитела к вирусу ГС.

Эпидемиологический анализ заболеваемости ГВ проведён с использованием программных средств «АРМ - эпидемиолога», «Автоматизированная система эпидемиологического мониторинга» и «Анализ популяционной заболеваемости»

Проанализированы карты эпидемиологического обследования 32272 очагов впервые выявленного острого и хронического гепатита В; журналы учета и регистрации инфекционных заболеваний (ф №060/у, ф 060/у/леч.).

Количество привитых против ГВ отслеживали и оценивали по учетно-отчетным документам: отчетам о профилактических прививках форме №5 «Сведения о профилактических прививках» (месячные, годовые формы), форме №6 «Сведения о контингентах детей, подростков и взрослых, привитых против инфекционных заболеваний» (годовые формы), форме №64/у «Журнал учета профилактических прививок», форме №63/у «Карта профилактических прививок». Для анализа охвата населения прививками против ГВ использовали автоматизированную информационную систему «Вакцинопрофилактика», которая включает в себя программные средства по контролю состояния привитости населения «АРМ-иммунолога» - на поликлиническом уровне и «АРМ- прививки» - на уровне филиалов Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области»

Изучена широта проведения прививок против ГВ среди различных групп населения За весь период реализации программы вакцинопрофилактпики гепатита В (1996 — 2006 гг) полный курс иммунизации получили 1 291 563 человек. По состоянию на 01.01.2007 г в Свердловской области охват прививками всего населения составил 34,0%.

За период 1999-2006 гг по отчетным данным серологических, вирусологических и клинико-диагностических лабораторий ЛПУ в Свердловской области прослежена динамика выявления (методом ИФА) HBsAg (основного маркера ГВ) среди лиц, составляющих ряд групп повышенного риска инфицирования вирусом ГВ (медицинские работники, пациенты центров гемодиализа, учреждений наркологического и кожно-венерологического профиля, контактные в семейных очагах ГВ др ), а также среди первичных доноров крови и беременных женщин. Ежегодно на

наличие HBsAg в Свердловской области было обследовано от 340 ООО до 390 ООО человек, в том числе первичных доноров крови от 23 ООО до 67 ООО, беременных женщин от 70 ООО до 89 ООО человек

Для изучения широты распространения маркеров гепатита В в отдельных возрастных и социальных группах перед началом программы вакцинации против гепатита В поведено обследование на наличие маркеров гепатита В (НВзА5 и анти-НВэ) 4506 медицинских работников и 1595 подростков Также до вакцинации исследовали сыворотки крови 2500 лиц, составляющих различные группы риска на присутствие НВвА§ и анти-HBsAg (антител к вирусу гепатита В).

Сыворотки крови контингентов, привитых против ГВ после вакцинации, исследовали на наличие антител к вирусу гепатита В (анти-НВв) с определением их концентрации и среднегеометрических титров, а также НВвА^ Результаты интерпретированы в миллимеждународных единицах на миллилитр (мМЕ/мл) Серопротективной концентрацией специфических антител в сыворотке крови считали 10 мМЕ/мл. и выше

Информацию о результатах исследований на наличие НВзА§ и анти-НВв учитывали и обрабатывали с помощью программного средства «Серология»

Тестирование сывороток крови проводили с использованием тест-систем фирм «РОШ», в основном «Вектор Бест» (Новосибирск), «Диагностческие системы» (Нижний Новгород) методом иммуноферментного анализа (ИФА) Лабораторные исследования были выполнены на базе вирусологических лабораторий Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» и филиала Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» в городе Нижний Тагил и Пригородном районе совместно с врачами Т.М. Мотус, ТЭ Снитковской, лаборантами О.В. Купыревой, И В Беляевой.

Были исследованы сыворотки крови детей и подростков с 6 до 18 лет и взрослых до 66 лет, привитых против ГВ За исключением 45 больных хроническим ГС, у которых был изучен ответ на вакцинацию против гепатита В, в группу привитых не вошли лица, перенесшие вирусные гепатиты любой этиологии, носители маркеров гепатитов А, В, С, а также лица с острыми заболеваниями и отягощенным аллергическим анамнезом (в том числе с аллергией на белок куриного яйца и дрожжи)

Для вакцинации детей и подростков до 19 лет использовали вакцину против гепатита В, содержащую 10 мкг НВзА§ (0,5 мл), для вакцинации взрослых (медицинские работники, больные хроническим ГС, ВИЧ-инфицированные) - 20 мкг НВзА§ (1,0 мл), для вакцинации пациентов отделений гемодиализа - 40 мкг НВзА§ (2,0 мл).

Способ введения вакцины - внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча в соответствии со схемой 0-1-6 месяцев Новорожденным и детям

раннего возраста вакцину вводили в переднебоковую область бедра в первые сутки после рождения, далее через месяц и 6 месяцев после первой прививки. Новорожденным от матерей-«носителей» НВэА§ и пациентам отделений гемодиализа вакцинацию против гепатита В проводили по 4-х кратной схеме в месяцы 0-1-2-6.

Изучение иммунологической эффективности проводили путем сопоставления результатов определения специфических антител к НВэА§ (анти-НВв), их концентраций и среднегеометрических титров, а также наличия HBsAg в сыворотках крови привитых методом ИФА до вакцинации и в различный период времени после вакцинации против ГВ Всего исследовано 8570 сывороток крови (таб 1).

Таб 1

Контингенты, обследованные на маркеры гепатита В в

крови (метод ИФА)

Период проведения исследований Дети (1,5-13 лет) Подростки (14-18 лет) Мед. работники Пациенты отделений гемодиали за ВИЧ-инф. Боль ные ХГС

Предвакцинальный скрининг 1595 4506

Через 3 мес. после второй прививки 603

Через 3 мес. после законченного курса вакцинации 759 178 51

Через 6-12 мес. после законченной вакцинации 47 45

Через 1,5 года после законченного курса вакцинации 61 116 57

Через 4-5 лет после законченного курса вакцинации 78 65

Через 6-8 лет после законченного курса вакцинации 140 151

Через 3 мес. после бустер-дозы 74

Через 1 год после бустер-дозы 64

Всего 279 3138 5030 47 51 45

Реактогенность вакцины среди привитых против ГВ оценивали путем регистрации прививочных реакций и поствакцинальных осложнений. Учет реакций проводили на основании опроса привитых лиц, клинического осмотра и термометрии до, во время и после каждой вакцинации в течение 7 дней с внесением информации в медицинскую документацию (форма №112/у «История развития ребенка», форма №026/у «Медицинская карта ребенка»)

Для оценки реактогенности вакцины было проанализировано 1265 индивидуальных карт привитых против гепатита В (новорожденных, подростков и медицинских работников)

Отдельно рассмотрены результаты применения у 200 лиц комбинированной вакцины против гепатитов А и В (вакцины «Твинрикс»).

В исследовании участники были рандомизированы в одну из двух групп (дизайн - открытое рандомизированное исследование в параллельных группах).

• Группа «Твинрикс» участникам было назначено по одной дозе вакцины «Твинрикс» (720/20) внутримышечно в левую дельтовидную область по схеме 0,1,6 месяцев,

• Группа «Энджерикс-В» + «Хаврикс» участники получили по одной дозе вакцины «Энджерикс-В» (20 мкг HBsAg) внутримышечно в левую дельтовидную область по схеме 0, 1, 6 месяцев, а также по одной дозе вакцины «Хаврикс» (1440 иммуноферментных единиц) внутримышечно в правую дельтовидную область одновременно с первым и третьим введением вакцины «Энджерикс-В», но в разные участки тела

Иммунологическую активность вакцин изучали в ИФА с помощью тест-систем Enzygnost™ Anti-HAV/DADE Behring и AUSAB™ EIA/Abbott в центральной лаборатории фирмы ГлаксоСмитКпяйн Байолоджикалз (Риксенсарт, Бельгия)

При лабораторном тестировании определяли уровни серопозитивности к вирусу гепатита А (% сывороток с концентрацией анти-ВГА антител >=15 мМЕ/мл), уровни серопротекции к вирусу гепатита В (% сывороток с концентрацией анти-HBs антител >=10 мМЕ/мл) и средние геометрические титры анти-HBs и анти-ВГА антител (СГТ).

Оценку реактогенности вакцин проводили на основании регистрации местных и общих симптомов в течение 4-х дней после вакцинации по дневниковым записям пациентов, а также в течение одного месяца - путем опроса В качестве местных реакций рассматривали боль, гиперемию и отек в месте введения вакцин, в качестве общих симптомов - лихорадку, усталость, диспепсию и головную боль

Для обработки полученных результатов использовали общепринятые методы вариационной статистики (вычисления значений квадратичного отклонения, доверительного интервала, а также достоверности различий

между сравниваемыми величинами, описанными для Т-распределения Стьюдента Различия считали статистически значимыми при t > 2, р < 0,05) Данные лабораторных исследований, необходимые для анализа иммуноструктуры населения, заносились в подготовленную базу данных и подвергали обработке с помощью пакетов Microsoft Excel и Microsoft Power Point.

2. Эпидемиологическое обоснование необходимости проведения массовой вакцинации против гепатита В в Свердловской области и оценка ее эффективности.

В конце 90-х годов территория Свердловской области относилась к наиболее неблагополучным регионам России по заболеваемости острым гепатитом В (ОГВ) В 1995 — 1999 гг. в области имел место значительный рост показателей заболеваемости ГВ (1991 — 1994 г.г. - 20,1 - 24,5%ооо, 1995 - 1997 г.г. - 52,7 - 60,4%ооо, 1999 г. - 89,5%ооо, в то время как в Российской Федерации в 1999 г этот показатель составлял 43,3%ооо) Практически на всех административных территориях Свердловской области заболеваемость приобрела характер эпидемии с наибольшими показателями в г. Екатеринбурге (193,4 %ооо в 1999 г)

Наиболее интенсивно в эпидемический процесс этого периода (19951999 гг ) были вовлечены подростки 13-17 лет (1999 г. - 32,9%оо) и лица молодого возраста 18 - 29 лет (1999 г. - 33,7%оо) Самые высокие показатели заболеваемости острым ГВ регистрировали среди 17- летних подростков (1999г. - 78,6 %оо), лиц 18-19 лет (1999 г. - 53,5%оо) и 20-29 лет (1999 г. -28,7%оо). Показатели заболеваемости среди них были выше уровня заболеваемости всего населения области соответственно в 8,8, 6,0 и 3,2 раз. Заболеваемость среди детей до 12 лет не превышала 1,9%оо, среди детей до одного года составляла 4,0%оо В социальной структуре заболевших в 1999г преобладали учащиеся средне-специальных (46,0%оо) и высших учебных заведений (24,0%оо), школьники (6,6%оо) и работники милиции (189,0%оо). Среди детей наибольшие показатели заболеваемости ГВ регистрировали среди воспитанников детских домов (2,3 %оо) и домов ребенка (4,0%оо). Характерной особенностью этого периода явилось значительное увеличение в структуре путей передачи вируса ГВ доли больных, заразившихся при внутривенном введении психоактивных препаратов (с 37,3% в 1995 г. до 56,5% в 1999 г.), а также рост удельного веса больных, заразившихся половим путем (с 5,1% в 1995 году до 11,3% в 1999 году) Особенно активно были вовлечены в эпидпроцесс пациенты центров гемодиализа и наркологических диспансеров (HBsAg определяли у 6,1% и 5,5% из них)

Учитывая чрезвычайную эпидемическую ситуацию по заболеваемости ГВ, в Свердловской области была создана нормативно-правовая база на уровне Субъекта Федерации и многоуровневая система финансирования вакцинопрофилактики этой инфекции. Для массовой иммунизации против ГВ были привлечены средства федерального, областного бюджетов,

Территориального фонда обязательного медицинского страхования, средства муниципальных образований, работодателей и личные средства граждан В организационном плане вопросы вакцинопрофилактики ГВ ежегодно рассматривались на заседаниях Правительства области и Областной Думы, ежегодно проводились научно-практические конференции, в том числе на уровне муниципальных образований, были реализованы «Школьные» и «Вузовские» программы массовой иммунизации против ГВ. Это позволило в период с 1995 по 2005 год привить против ГВ 927 337 человек. В результате было иммунизировано более 22,6% населения области. К началу 2006 года было привито против ГВ 95,5% медицинских работников, 91,6% подростков 15-17 лет, 96,1% детей в возрасте 12 месяцев, 85,8% студентов медицинской академии, 96,1% учащихся медицинских училищ Кроме того проводилась обязательная вакцинация против ГВ выпускников 9 и 11 классов общеобразовательных школ (2005 г - охват 97,4% и 96,5% соответственно), учащихся немедицинских ВУЗов (2005 г. - охват 93,1%) и средних специальных учебных заведений (2005 г. - охват 89,6%), контактных в очагах острого и хронического ГВ (2005 г - охват 35,2%), наркозависимых лиц (2005 г. - охват 37,0%). В 2006 г. в результате реализации Приоритетного национального проекта «Здоровье» в части дополнительной иммунизации против ГВ, прививками против этой инфекции охвачены 99,6% детей и подростков до 18 лет, 97,0% с 18 до 19 лет, 40,3% лиц молодого возраста 20 - 35 лет, 34% населения области.

Реализация программ массовой вакцинопрофилактики против ГВ в Свердловской области осуществлялась в несколько этапов.

Первый этап (1995 — 1997 г.г.) — вакцинацию осуществляли среди групп «риска» (медицинские работники, дети и персонал закрытых детских учреждений, дети, рожденные от матерей-носителей вируса ГВ)

Второй этап (1998 — 2000 гг) - вакцинацию проводили среди новорожденных и подростков 12-13 лет, учащихся всех высших и средних специальных учебных заведений, социальных групп «риска» (пациенты центров гемодиализа, лица, состоящие на учете в наркологических, кожно-венерологических диспансерах).

Третий этап (2001 - 2003 г г) - переход на плановую вакцинацию новорожденных, подростков 13 лет, выпускников 9 и 11 классов общеобразовательных школ, контактных в очагах вирусных гепатитов (острых, хронических форм и "носительства").

Четвертый этап (2004 - 2005 г) - проведение бустерной вакцинации (ревакцинации) медицинским работникам, привитым против ГВ 5-7 лет назад и более Одновременно были расширены контингента, подлежащие обязательной вакцинации против ГВ (пациенты центров и отделений пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии, состоящие на учете; в дальнейшем - при постановке на учет, все лица, обращающиеся за медицинской помощью в ЛПУ кожно-венерологического и наркологического профиля, больные туберкулезом, психоневрологическими и хроническими заболеваниям печени, пациенты

стоматологических поликлиник с использованием при необходимости экстренной схемы иммунизации против ГВ (0-7-21 день)).

Пятый этап (с 2006 г.) - реализация приоритетного Национального проекта «Здоровье» (проведение дополнительной иммунизации против ГВ населения с одного года до 19 лет, а в 2007 г. - до 35 лет).

Во время прививочной компании было использовано ряд вакцинных препаратов как отечественных, так и импортных: «Энджерикс В» (ГлаксоСмитКляйн, Англия) и «Энджерикс В-Биомед» (совместного производства фирмы «Глаксо Смит Кляйн» (Англия) и НПО «Биомед» им. И.И. Мечникова (Россия)), вакцина против гепатита В ДНК рекомбинантная (ФГУП НПО «Микроген», Россия); «Эувакс В» (Эл Джи Кемикал Лтд., Южная Корея, под контролем фирмы Авентис Пастер, Франция); «Эбербиовак НВ» (АО «Эбер Биотек», Куба).

Организация в Свердловской области массовой иммунизации против ГВ среди разных возрастных и социальных групп населения (в первую очередь старших школьников, учащихся высших и средних специальных учебных заведений), позволила добиться существенного снижения заболеваемости не только среди прививаемых контингентов, но и среди всего населения области. В 2006 году показатели заболеваемости острым ГВ уменьшились по сравнению с 1999 годом (годом максимального их подъема) -в 19,9 раза. Показатель заболеваемости острым ГВ в 2006 году составил 4,5%ооо. Никогда ранее такого низкого показателя в области не было (Рис.1).

Рис.1

Многолетняя динамика заболеваемости острым гепатитом В в Свердловской области (показатель на 100 тысяч населения)

В 2006 году в 42,2% муниципальных образованиях не было зарегистрировано ни одного случая заболевания острым гепатитом В. В

26,6% муниципальных образованиях показатель заболеваемости острым ГВ был ниже среднеобластного уровня, а еще в 10,9 % - ниже среднероссийского.

Реализация в Свердловской области программы массовой иммунизации способствовала значительному снижению заболеваемости ОГВ среди социально-профессиональных групп риска- в первую очередь среди школьников (2006 г.- 0,01%о, 1999 г - 0,84%о), учащихся средних специальных учебных заведений (2006 г- 0,03%о, 1999 г - 4,7%о) и студентов высших учебных заведений (2006 г - 0,03%о, 1999 г. — 2,8%о) Не зарегистрировано случаев заболевания ОГВ среди детей детских домов и домов ребенка, а также студентов-медиков (2004-2006 гг ) Заболеваемость медицинских работников за семь последних лет снизилась в 31 раз (2006 г -0,01%о, 1999 г - 0,31%о), а за период с 1995 по 2006 г.г. - в 73 раза (с показателя 0,73%о в 1995 г до 0,01%о в 2006 г) Данная тенденция снижения заболеваемости ОГВ может быть объяснена только лишь вакцинацией, начавшейся в 1995-96 годах. Ни у одного из вакцинированных медработников ЛПУ не были зарегистрированы случаи ОГВ В то время как среди не привитого среднего и младшего медицинского персонала в 20052006 гг. регистрировали по одному случаю ОГВ Показатели заболеваемости в эти годы среди непривитых медиков данной группы составили 0,038%о

Среди детей до 14 лет - удалось добиться снижения заболеваемости в 20 раз (2006 г. - 0,1 %оо, 1999 г - 2,0 %оо), подростков 15-17 лет - в 521 раз (2006 г. - 0,1 %оо, 1999 г - 52,1 %оо) и молодых лиц 18-29 лет в 24,7 раза (2006 г. - 1,4 %оо, 1999 г - 33,7 %оо) Однако по-прежнему более 50% заболевших ОГВ составляют лица 18-29 лет.

Реализация наряду с массовой вакцинопрофилактикой ГВ, программ первичной профилактики гемоконтактных инфекций, снижения вреда от употребления наркотиков, профилактики внутрибольничного инфицирования (в том числе обеспечения инфекционной безопасности донорства) обусловила изменение структуры передачи вируса ГВ. Было отмечено снижение удельного веса инфицирования ГВ при парентеральном употреблении наркотиков (с 68,5% в 1999 г до 25,9% в 2006 г.), сокращение внутрибольничного пути инфицирования (10,3% в 1999 г и 2,8% в 2006 г) и отсутствие случаев заболевания ГВ при гемотрансфузиях. В тоже время, одной из особенностей постэпидемического периода (2001 - 2006 г г) является увеличение в последние годы доли больных, заразившихся половым путем (с 13,8% в 1999г. до 55,9% в 2006 г.), а также числа инфицированных ГВ в быту в результате реализации «кровяных контактов» с больным или носителем НВвА§ (с 7,5% в 1999 году до 13,3% в 2006 году) (Рис.2).

Рис.2

Структура путей передачи вируса ГВу больных острым ГВ в Свердловской области в 1999-2006 гг.

(в процентах от числа установленных)

) О Медицинские манипуляции я В/в употреблении наркогиков О Бытовое заражение О Половой путь )

Проводимый комплекс мероприятий (в том числе реализация широких программ вакцинопрофилактики гепатита В) имели важные медико-социальные и экономические последствия. Ежегодно продолжает уменьшаться популяция носителей вируса ГВ (и благодаря этому уменьшается как основной источник инфекции, так и вероятность ее передачи). Так за анализируемый период (1999 - 2006 г.г.) частота обнаружения НВзА§ среди групп населения, подлежащих обязательному обследованию, снизилась в 2,7 раза (1999г.- 2,6%, 2006 г. - 0,98%), в том числе среди всех медицинских работников - в 1,7 раза (1999г. - 1,0%, 2006г. - 0,6%). Показатели выявляемости HBsAg в 2006 г. составили среди первичных доноров крови 0,08% (2000 г. - 1,4%), беременных женщин -0,8% (1999 г. - 1,9%). Высокая степень охвата детей и контингентов группы «риска» (в том числе медицинских работников) иммунизацией против гепатита В способствовала значимому снижению частоты «носительства» вируса ГВ. В результате проводимой с 1996 г. программы обязательной вакцинации детей, рожденных от матерей-носителей НВ-вируса, а также больных острым (в 3 триместре беременности) или хроническим ГВ, более 96% таких детей получили полный курс прививок против этой инфекции. Частота выявления HBsAg у них уменьшилась в 5 раз (2000 г. - 10,5%, 2006 г. - 2,0%). Случаи заболевания гепатитом В среди привитых контингентов не регистрировали.

Проведенные нами результаты сравнения показателей заболеваемости ОГВ, уровня носительства НВ-вируса в 2006 и 1999г. как по возрастным и социально-профессиональным группам, так и в целом среди всего населения, показывают высокую эпидемиологическую эффективность иммунизации против этой инфекции.

Вслед за «эпидемией» острого ГВ в 1995 - 1999 г.г., в Свердловской области с каждым годом увеличивалось число больных хроническим гепатитом В (ХГВ): с показателя 0,26 %ооо в 1997 г до показателя 13,08

%ооо в 2001г. И только реализация комплекса мероприятий по профилактике гепатита В способствовала снижению частоты ежегодно выявляемого ХГВ в 1,4 раза (до показателя 9,3 %ооо в 2006 г.) (Рис.3).

Рис.3

Динамика соотношения острого, хронического гепатита В и «носительства» вируса ГВ в Свердловской области в 1995 - 2006 гг.

(показатель на 100 тыс. населения)

годы

С каждым годом изменяется удельный вес ХГВ в общей структуре хронических вирусных гепатитов (1999г. - 37,8%, 2006г. — 18,9%). Соотношение вновь выявленного ОГВ, ХГВ и «носительства» НВвА§ составило соответственно в 1999 году - 34,4%, 6,0% и 59,6%; в 2006 году -8,3%, 17,1% и 74,5%.

В последние годы часто диагностируют гепатиты сочетанной этиологии с преобладанием сочетания ГВ и ГС, которые требуют особого внимания в плане диагностики, лечения и профилактики (2003 г. - 247 сл. — показатель 5,2%ооо, 2004 г. - 365 сл. - показатель 7,7%ооо, 2005 г. - 235 сл. - показатель - 5,35%ооо, 2006 г. - 234 сл. - показатель 5,5%ооо).

Неблагоприятным прогностическим признаком остается высокий уровень «заболеваемости» и болезненности ХГВ в возрастной группе 18-29 и 30-39 лет (показатель 2,3%оо и 1,5%оо соответственно), что может привести к росту заболеваемости врожденным гепатитом и дальнейшей активизации полового пути передачи НВ-вируса.

Заболеваемость циррозом печени достигла уровня 3,2 на 100 тысяч населения в 2006 г. (1998 г. - 0,36 случаев на 100 тысяч населения). Удельный вес детского населения (до 14 лет) среди заболевших циррозом печени составил 1,5%. Наибольшие показатели заболеваемости циррозом печени в 2006 г. зарегистрированы в городах с наивысшими уровнями заболеваемости ОГВ и ОГС (показатели от 5,6 до 42,1 на 100 тысяч населения). Таким образом, на гиперэндемичных территориях по

заболеваемости ОГВ и ОГС отмечен высокий уровень пораженное™ населения как хроническими формами ГВ и ГС, так и циррозом печени. В связи с этим весьма актуальной является задача по дальнейшему совершенствованию системы эпидемиологического надзора за хроническим гепатитом В и его исходами (цирроз и рак печени), в том числе «носителями» вируса ГВ

Накопленный к настоящему времени опыт применения вакцин против гепатита В свидетельствует об их большой эффективности и возможности кардинально повлиять на уровень заболеваемости ГВ, существенно уменьшить количество «носителей» НВ-вируса, частоту развития хронических форм заболевания и летальных исходов

Есть все основания считать, что проведенная работа по дополнительной иммунизации против ГВ населения Свердловской области в 2006-2007 гг. в рамках приоритетного Национального проекта «Здоровье» позволит существенно увеличить прослойку лиц, защищенных от этой инфекции и добиться снижения заболеваемости ОГВ до спорадических случаев, а также существенно повлиять на уменьшение числа больных хроническими формами ГВ и сократить риск возникновения неблагоприятных исходов

Проведенные нами расчеты показали значительную экономическую эффективность массовой вакцинопрофилактики гепатита В, проводимой в Свердловской области в течение последних 7 лет (2000 — 2006 гг) В результате реализации широких программ вакцинопрофилактики ГВ, затраты на которую составили 537 млн рублей, было предотвращено 23 295 острых случаев этого заболевания, что в денежном выражении составило более 1 млрд. рублей.

3. Оценка иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В и определение продолжительности поствакцинального гуморального иммунитета в различных социальных и возрастных группах населения. Проведен анализ результатов накопленных данных об иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В за 10 лет. Полученные результаты сравнивали с данными исходного исследования, проведенного непосредственно перед началом программы вакцинации в 1995-1996 гг, и данными последующего исследования, проведенного в тех же районах в 2004 - 2006 г г среди детей, подростков и медицинских работников.

При обследовании в 1995-96 годах 1595 медиков и 4506 учащихся школ, интернатов и ПТУ на наличие маркеров (до начала реализации широкой программы вакцинопрофилактики ГВ, проведенном специалистами госсанэпидслужбы Свердловской области) среди медицинских работников НВвАд был выявлен у 2,8%, а у 18,4% обнаружены анти-НВв в концентрациях, превышающих 10мМЕ/мл Результаты обследования учащихся показали, что в целом у 2,1+/-0,2% из них был обнаружен в крови

НВвА£, а доля лиц с защитным уровнем антител к НВбА£ составляла 17,8 +/-0,6%.

Суммарная частота выявления этих двух маркеров составила 19,4+/-0,6%. Было установлено, что с увеличением возраста, значительно растет частота обнаружения маркеров вируса ГВ. При обследовании подростков 12-14 лет HBsAg обнаружен у 1,9%, 2,2% - у 15-17- летних и 3,6% - у 18-20-летних, анти-НВз в этих возрастных группах были выявлены, соответственно, у 12,2%, 20,9% и 30,4%.

3.1. Иммунный ответ у подростков на вакцинацию против гепатита В через 3 месяца после второй прививки.

По результатам обследования 603 подростков 13-18 лет установлено, что через три месяца после второй прививки 85,1+/-1,5% имели антитела к НВзА§ в протективной концентрации (>=10мМЕ/мл), количество серонегативных лиц составило 14,9+/-1,5%.

Подростки, у которых выявлены антитела в концентрации 10-99мМЕ/мл, составили 22,2+/-1,7%, с наличием антител в концентрации 100-499мМЕ/мл - 45,4+/-2,0%. 17,4+/-1,5% подростков имели анти-НВв в концентрации, превышающей 500мМЕ/мл.

3.2. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у подростков и медицинских работников через 3 месяца после третьей прививки (после завершения курса иммунизации).

При обследовании 759 подростков 14-18 лет через 3 месяца после заключительной третьей прививки против ГВ, уровень сероконверсии достиг 96,3%. Лица, у которых была зарегистрирована концентрация антител к НВзА§ 10-99 мМЕ/мл составили 11,6+/-1,2%, с уровнем анти-НВв 100-499 мМЕ/мл - 33,2+/-1,7%, а с концентрацией 500 мМЕ/мл и более - 51,5+/-1,8%. Средний геометрический титр анти-НВв у привитых подростков равнялся 1756,8 мМЕ/мл. Более защищенными оказались возрастные группы 14-15-летних, среди которых минимальный процент серонегативных лиц составил 1,5+/-0,9 и 3,0+/-1,3%, а средний геометрический титр анти-НВв был 2275,93 - 2223,55 мМЕ/мл

Другой социальной группой, в которой был проведен анализ иммунного ответа через три месяца после завершения курса вакцинации, являлись медицинские работники Среди этого контингента количество лиц с наличием поствакцинального иммунитета не превышало 90,4%, что достоверно отличалось от частоты обнаружения анти-НВв у привитых подростков (1=2,5).

Распределение по концентрации антител также было иное. Доля лиц со слабым иммунным ответом (10-99 мМЕ/мл) - 24,7+3,2%, что в два раза превышает аналогичный показатель у

подростков (1=3,8), лица с иммунным ответом 100-499 мМЕ/мл составили 29,2+/-3,4%, 36,5+/-3,6% медиков имели уровень антител, превышающий 500 мМЕ/мл, что достоверно отличается от группы подростков (1=4,9). Таким образом, иммунный ответ у медработников (93,9% которых составили женщины) смещен на более низкие концентрации, слабее выражен. Средний геометрический титр анти-НВв был в 1,5 раза ниже, чем у подростков 1218,3 мМЕ/мл против - 1756,8 мМЕ/мл (г=2,8,р<0,05)

3.3.Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у детей, подростков, медицинских работников через 1,5 года после последней прививки.

Через 1,5 года после полного курса вакцинации процент детей второго года жизни с защитным уровнем антител был 88,5+/-4,1%, что статистически не отличается от аналогичного показателя среди подростков 14-17 лет - 91,4+/-2,6% У 32,8+/6,0% детей выявлены антитела в концентрации 500 мМЕ/мл и более, у 18,0+/-4,9% - в концентрации 100-499 мМЕ/мл Доля детей с иммунным ответом 10-99 мМЕ/мл равнялась 37,7+/-6,2% Средний геометрический титр достиг 564,9 мМЕ/мл,

Среди 116 подростков 14-17 лет уровень сероконверсии составил 91,4+/-2,6%, что достоверно не отличается от показателя, зарегистрированного через 3 месяца после завершения полного курса вакцинации против ГВ (96,3+/-0,7% мМЕ/мл) Процент лиц, не имеющих антител в протективной концентрации, увеличился в 2,3 раза с 3,7+/-0,7% до 8,6 +/-2,6%, а с уровнем антител 10-99 мМЕ/мл - повысился до 37,9+/-4,5%, что в 3,3 раза больше, чем при исследовании, проведенном спустя 3 месяца после третьей прививки против ГВ 0=5,6, р<0,05) Основная масса привитых подростков (53,4%+/-4,6%), имела антитела в концентрации, превышающей 100 мМЕ/мл. Средние геометрические титры анти-НВв среди подростков равнялись 2363,8 мМЕ/мл против прежнего показателя 1756,8 мМЕ/мл.

Среди медицинского персонала, как показано на рис 5, группа иммунных через 1,5 года после завершения курса вакцинации против ГВ составила 73,7+/-5,8% (снижение уровня сероконверсии по сравнению с результатом, полученным через трй месяца после третьей вакцинации в 1,2 раза, Ь=2,1) Выявленный процент серопозитивных среди медработников достоверно отличался от частоты обнаружения анти-НВв среди привитых подростков спустя 1,5 года после вакцинации (91,4+/-2,6%, 1=2,8) Доля медработников с концентрацией антител ниже пороговой или вообще без таковых (<10 мМЕ/мл.) увеличилась по сравнению с предыдущим периодом в 2,7 раза (26,3+/-5,8% против 9,6+/-2,2%, Ь = 2,7)

Процент медиков, ответивших выработкой анти-НВв в концентрации 100 мМЕ/мл и более, снизился по сравнению с предыдущим периодом в 1,4 раза (65,7% против 47,4%). Средние геометрические титры антител среди медицинских работников также снизились - в 1,2 раза (1053,3 мМЕ/мл против 1218,3 мМЕ/мл).

3.4.Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у детей и подростков через 4-5 лет после последней прививки.

Через 4-5 лет после законченного курса вакцинации число подростков 14-17 лет, имеющих защитную концентрацию антител, составило 89,2+/-3,8%, что статистически не отличается от полученных результатов в этой же возрастной группе через 1,5 года (91,4-172,6%) и 3 мес. (96,3+/-0,7%). Общее число подростков, имеющих антитела в высокой концентрации (100 мМЕ/мл и выше) во время рассматриваемых периодов (через 3 месяца, 1,5 года и 45 лет после завершения курса вакцинации против ГВ) составило 84,7%; 53,5% и 50,8% соответственно. (Рис.4).

Среднегеометрический титр антител HBsAg у подростков уменьшился до 106,4 мМЕ/мл, и был существенно меньше определенных ранее (1768,8 мМЕ/мл - через 3 мес. и 2363,8 мМЕ/мл. через 1,5 года после заключительной вакцинации против ГВ).

Через 4-5 лет после полного курса вакцинации процент 513-летних детей с защитным уровнем специфических антител составил 80,8-17-4,5% и не имел статистических отличий от аналогичного показателя среди подростков 14-17 лет (89,2+/-3,8%). Средний геометрический титр антител составил 73,6 мМЕ/мл. Среди сравниваемых групп антительный ответ в более высоких концентрациях (более 100 мМЕ/мл) чаще наблюдался у подростков - 50,8+/-6,2%, чем у детей - 33,3+/-5,3% (1=2,1).

3.5.Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у детей и медицинских работников через 6-8 лет после последней прививки.

Через 6-8 лет после законченного курса вакцинации против ГВ защитный уровень антител сохранялся у 67,1+/-4,0% обследованных детей 6-8 лет школьного возраста (Рис 4)

У 46,4+/-4,2% детей концентрация анти-НВв была 10-99 мМЕ/мл, у 20,7+/-3,4 - более 100 мМЕ/мл 32,9+/-4,0% детей не имели антител к HBsAg в защитной концентрации. Средний геометрический титр антител у привитых равнялся 64,2 мМЕ/мл.

Через 6-8 лет после проведенного курса иммунизации 55,6% привитых медицинских работников имели протективный уровень специфических антител в крови (рис 5) Из них у 27,2% выявлены антитела в низкой концентрации, у 28,5% - в средней В структуре коллективного иммунитета через 6-8 лет, по сравнению с

первичным поствакцинальным ответом, увеличился удельный вес лиц с отсутствием протективной концентрации антител (с 9,6% до 44,4%). Также отмечалось изменение средних геометрических титров анти-НВв в исследуемой группе в динамике: 3 мес., 1,5 года и 6-8 лет (1218,3 мМЕ/мл, 1053,9 мМЕ/мл. и 140,3 мМЕ/мл соответственно).

Таким образом, у медицинских работников отмечено снижение уровня поствакцинального иммунитета по сравнению с иммунным ответом у детей и подростков в исследуемые периоды (3 мес., 1,5 года и 6-8 лет). Это, возможно, обусловлено различиями в их возрасте. Выявлено, что поствакцинальный иммунитет у медицинских работников через 1,5 года после законченного курса прививок был в 1,2 раза ниже, чем у детей 1,5-2 лет и подростков 14-17 лет (1=2,1), а через 6-8 лет - в 1,3 раза ниже, чем у детей школьного возраста 6-8 лет (1=2,0).

Рис.4

Результаты определения антител к НВэАд у детей и подростков через 3 мес., 1,5 года, 4-5 и 6 - 8 лет после последней прививки против гепатита В (частота сероконверсии,%)

| □ подростки ■ дети |

96.3

3 мес. 1,5 года 4-6 лет 6-8 лет

3.6. Иммунный ответ у медицинских работников через 3 месяца и один год после бустер-вакцинации (ревакцинации) против гепатита В.

Проведенная у медицинских работников с отсутствием анти-НВя однократная бустер-иммунизация через 6-8 лет после законченного курса прививок против ГВ обеспечила высокий антительный ответ. У 86,5+/-4,0% из них через 3 месяца после введения одной бустер-дозы вакцины против ГВ выявлены антитела в защитной концентрации (Рис.5). Из них у 58,1+/-6,7% концентрация была 100 мМЕ/мл и более, у 17,6+/-4,4% - 10-99 мМЕ/мл. Средние геометрические титры анти-НВэ увеличились со

140,3 мМЕ/мл.(до проведения ревакцинации), до 227,9 мМЕ/мл (после ревакцинации).

Рис.5

Результаты определения антител к НВвАд у медицинских работников через 3 мес., 1,5 года, 8 лет после вакцинации и после введения бустер-дозы вакцины против гепатита В (частота сероконверсии,%)

---86.5

73.7 V ' ■ >■

55,6

III

Э мес 1,5 года 8 лет после бустер-

дозы

Частота сероконверсии среди 20-39-летних медиков составила 90,4 +/-6,2%, в возрастной группе лиц старше 40 лет — 83,3+/-5,8 Средние геометрические титры анти-НВэ в возрасте 2039 и 40 лет и старше соответственно составили 237,2 и 220,8 мМЕ/мл.

Через год после проведения бустер-вакцинации у 82,8+/-4,7% сохранялись антитела к HBsAg в протективной концентрации. У 61,1+1-5,9% была обнаружена концентрация энти-НВб 100 мМЕ/мл и более, а у 7,8+/-3,4% - 10-99 мМЕ/мл. Динамика средних геометрических титров поствакцинальных анти-НВв также изменилась: с 227,9 мМЕ/мл. до 154,9 мМЕ/мл. (соответственно через 3 мес. и через год после ревакцинации).

3.7. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В в группах «риска».

Частота выявления анти-НВз у привитых против ГВ в сравниваемых двух группах риска статистически не отличалась между собой и составляла у пациентов центра гемодиализа 66,0+/-6,9%, у ВИЧ-инфицированных лиц -52,9+/-7,0%.

Среди ВИЧ-инфицрованных доля лиц, ответивших выработкой анти-НВв в концентрации 100 мМЕ/мл и более, была - 37,3+/-6,8%, среди пациентов центра гемодиализа - 27,7+/-6,5%. Концентрация анти- НВх 10 -99 мМЕ/мл была выявлена соответственно у 38,3+/-7,1% и 15,7+/-5,1% больных этих групп.

Таким образом, наличие в анамнезе ВИЧ-инфекции, проводимое лечение гемодиализом оказывают влияние на уровень выработки

антительного ответа у обследованных контингентов, привитых против ГВ Следовательно, после завершения курса вакцинации против ГВ целесообразно проведение ежегодного контроля титров специфических антител у пациентов центров гемодиализа и при снижении уровня анти-НВя антител ниже 10 мМЕ/мл - введение бустер-дозы вакцины против ГВ.

3.8. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у лиц с хроническим гепатитом С.

Среди больных хроническим ГС, привитых против ГВ, обследованных через 6-12 мес. после законченного курса прививок уровень сероконверсии не превышал 55,6% и сопровождался индукцией анти-НВв-антител в титре 64,3 мМЕ/мл При этом уровень антител в низких концентрациях (до 100 мМЕ/мл ) выявлен у 24,4+/-6,4%, а у 31,1+/-6,9% -100 мМЕ/мл и более

Установленные показатели иммунного ответа у пациентов с анти-ВГС в крови свидетельствуют о влиянии НСУ-инфекции на напряженность поствакцинального иммунитета. Пациенты с хроническим гепатитом С продемонстрировали более низкую и медленную ответную реакцию на вакцинацию против ГВ, чем здоровые лица Необходимо дальнейшее решение вопроса об увеличении дозы вакцинного препарата и/или кратности введения вакцины у пациентов с ХГС

3.9. Результаты исследования иммуногенности, реактогенности и безопасности комбинированной вакцины против гепатитов А и В (Твинрикс)

Для ответа на вопрос о сопоставимости иммуногенности «Твинрикс» и применяющихся моновалентных вакцин против гепатита В («Энджерикс-В») и гепатита А («Хаврикс») было проведено многоцентровое контролируемое клиническое исследование В результате проведенного исследования установлено, что после завершения курса первичной иммунизации был достигнут сходный уровень серопозитивности (анти-НВв =10 мМЕ/мл) в обеих группах 98.9% у лиц, получивших «Твинрикс», и 95.6% - после назначения вакцин «Энджерикс-В» и «Хаврикс» Через месяц после окончания первичного курса вакцинации уровень сероконверсии (> 15мМЕ/мл) по отношению к вирусу гепатита А в обоих группах составил 100% При этом среднегеометрические титры анти-ВГА были достоверно выше в группе «Твинрикс» (4290 7 мМЕ/мл), чем «Энджерикс-В» + «Хаврикс» (2162 5 мМЕ/мл)

Частота опрашиваемых общих симптомов, причинно связанных с вакцинацией (6 1% в каждой группе) и частота выраженных местных и общих симптомов (1% в каждой группе) была мала Имеющиеся данные о вакцине «Твинрикс», полученные в ранее проведенных исследованиях, подтверждают полную безопасность и хорошую переносимость данного препарата Тип, частота и тяжесть местных и общих реакций, наблюдаемых после назначения комбинированной вакцины, были сопоставимы с таковыми, регистрируемыми после применения моновалентных вакцин «Энджерикс-В» и «Хаврикс».

Выводы.

1. Впервые получены результаты, характеризующие длительное сохранение и напряженность поствакцинального иммунитета у привитых против гепатита В разных групп населения при их динамическом обследовании на протяжении 8-ми лет. Установлена высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность проведения массовой иммунизации против этой инфекции.

2 Полученные результаты свидетельствуют о высокой иммуногенности вакцин против гепатита В, их способности обеспечить долговременную защиту от инфицирования НВ-вирусом. Выявлено, что после завершения полного курса иммунизации (по схеме 0, 1, 6 месяцев) подростков и медицинских работников частота обнаружения анти-НВв в защитной концентрации (10 мМЕ/мл и выше) соответственно составила 96,3% и 90,4% (через 3 месяца); через 1,5 года - 91,4% и 73,7%, через 4-5 лет у подростков 89,2% и через 8 лет — 67,1% и 55,6%.

3. Вакцинация создает высокий защитный уровень антител к HBsAg у привитых контингентов' детей и подростков. Среди медицинских работников отмечается снижение средних геометрических титров анти- НВб в динамике наблюдения (3 мес., 1,5 года и 8 лет), соответственно составляя 1218,3 мМЕ/мл, 1053,9 мМЕ/мл, 140,3 мМЕ/мл. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения их ревакцинации

4. Впервые установлено, что проведение бустерной вакцинации медицинских работников, у которых через 6-8 лет после законченного курса прививок против гепатита В не удавалось выявить анти-НВв, приводит к выработке протективных антител в 86,5% Через год после введения бустер-дозы защитный уровень иммунного ответа сохраняется у 82,5% лиц.

5 Анализ результатов обнаружения анти-НВв среди лиц с нарушенным иммунным статусом (пациенты, получающие лечение в центрах хронического гемодиализа, ВИЧ-инфицированные лица и больные хроническим гепатитом С) свидетельствует о слабом антительном ответе на введение вакцины против гепатита В. Частота выявления анти-НВв в этих группах через 6-12 месяцев после завершения полного курса иммунизации составила среди пациентов, получающих лечение в центрах хронического гемодиализа 66,0+/-6,9% (в концентрации 100 мМЕ/мл и более - 27,7+/-6,5%), лиц инфицированных ВИЧ 52,9+/-7,0% (в концентрации 100 мМЕ/мл и более -37,3+/-6,8%) и больных хроническим гепатитом С 55,6% (в концентрации 100 мМЕ/мл и более - 31,1+/-6,9%).

6 Впервые в Российской Федерации получены результаты, характеризующие высокую иммуногенность, слабую реактогенность и безопасность комбинированной вакцины против гепатитов А и В («Твинрикс»), Установлено, что эта дивакцина индуцирует выраженный иммунный ответ к НВвАд и антигенам вируса гепатита А, сопоставимый с

таковым, наблюдаемым при одновременном использовании моновакцин против этих инфекций. Комбинированная вакцина «Твинрикс» является малореактогенным, высокоиммуногенным и безопасным вакцинным препаратом для профилактики гепатитов А и В.

7. Реализация широких программ специфической профилактики гепатита В, проведение массовой иммунизации населения против этой инфекции (на 1.01 2007 г привито 34% население Свердловской области) привело к резкому уменьшению показателей заболеваемости острым гепатитом В (с 89,5%ооо в 1999 г. до 4 5%ооо в 2006 г.), уровня носительства НВ-вируса в популяции (с 142,7%ооо в 2001 г до 40,7%ооо в 2006 г), что позволило сократить циркуляцию этого вируса среди населения

8. Установлено выраженное снижение показателей заболеваемости острым ГВ среди всех возрастных и социальных групп населения. Особенно значительное их уменьшение имело в возрастной группе 15-17 лет, (с показателя в 1999 г - 52,1 %оо до - 0,1 в 2006 году) Уменьшилось число вновь регистрируемых случаев хронического гепатита В (с 13,1%ооо в 2001 году до 9,2 в 2006 году)

9 Среди привитых против гепатита В случаев заболевания этой инфекцией зарегистрировано не было Общие и местные реакции на введение вакцин против гепатита В имели место лишь в 2,9%, что свидетельствует о их слабой реактогенности Поствакцинальные осложнения отмечены не были

10. Продемонстрирована значительная экономическая выгода проведения массовой вакцинопрофилактики гепатита В по сравнению с расходами на лечение и обследование острых и хронических форм НВ-вирусной инфекции. В результате произведенных затрат на вакцинопрофилактику ГВ (537 млн руб.) предотвращено 23 295 острых случаев заболевания ГВ, что в денежном выражении составило более 1 млрд. рублей.

Работы, в которых опубликованы материалы диссертации:

1. Таточенко В К., Ильина НИ., Романенко ВВ., Аликова О.А, Фассахов Р С., Мясникова Т.Н., Патлусова В В , Зима Ю.Ю., Решетникова И Д, Фролова Г С, Смоленое И.В Результаты российского многоцентрового исследования иммуногенности, реактогенности и безопасности новой комбинированной вакцины против гепатитов А и В (Твинрикс)// Журнал Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2006, №4, с. 30-35.

2 Schakhguildyan IV, Mikhailov M.I, Ershova ON, Khukhlovich PA, Lyttana IN, Shulakova N.I., Oorzhak N D, Romanenko V V, Patlusova V V, Yassmsky A.A., Klimenko S.M. Current epidemiological characteristic of viral hepatitis В and С in Russian Federation//, J. Clinical Virology 2006. - V 36. -(suppl. 2).-P202

3 Патлусова В В, Романенко В.В, Юровских А И, Михайлов M И, Шахгильдян И.В., Скрябина C.B., Осипова С.Н. Вакцинопрофилактика гепатита В в Свердловской области// Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 2007, том 1, с. 366.

4 Никонов Б И., Романенко В.В, Юровских АИ, Семенова JIB, Скрябина C.B., Патлусова В.В. Вакцинопрофилактика гепатита В, краснухи, гриппа и полиомиелита до 2005 г в Свердловской области// Материалы ЕХ съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 2007, том1, с 87-88

5 Шахгильдян И В, Михайлов М.И, Ершова О H, Лыткина И H, Шулакова Н.И., Ооржак Н.Д., Романенко В.В., Патлусова В.В., Коленова Т В, Ясинский А А. Характеристика современных эпидемиологических закономерностей парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации// Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 2007, том 1, с. 380-381

6. Шахгильдян ИВ., Михайлов МИ, Ершова О.Н., Базарова MB., Лыткина И Н., Храпунова И А, Шулакова Н.И, Романенко В.В., Патлусова В.В, Башкова Н.М., Ооржак Н.Д., Коленова Т.В, Княгина О.Н., Малышев Н.А., Ясинский А.А., Клименко СМ Достижения и перспективы в свете национального проекта «Здоровье» вакцинопрофилактики гепатита В в России// Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 2007, том 1, с. 381-382.

7 Патлусова ВВ., Романенко ВВ., Юровских А.И, Михайлов МИ, Шахгильдян И В., Скрябина С.В, Осипова С H Вакцинопрофилактика гепатита В в Свердловской области// Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 2007, с.125-126.

8. Романенко В.В., Патлусова В.В., Юровских А И., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Закономерности распространения вируса гепатита В среди отдельных групп населения в Свердловской области// Материалы УП Российской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 2007, с.129-131.

9. Романенко В.В., Патлусова В.В., Юровских А.И., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Хронические вирусные гепатиты: организация диспансерного наблюдения// Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 2007, с 132-133.

10. Романенко В.В., Юровских А И, Патлусова ВВ., Скрябина C.B. Инфекционная безопасность компонентов крови в Свердловской области// Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 2007, с.179-180

11 Шахгильдян И В , Михайлов М И, Хухлович П А , Ершова О Н, Хасанова В.А., Ясинский А.А, Коршунова Г С , Лыткина И Н., Шулакова Н И, Храпунова И А, Романенко В В, Патлусова В В, Ооржак Н Д., Княгина О Н, Коленова Т В , Усачева Л П, Клименко С.М. Современные эпидемиологические особенности и состояние вакцинопрофилактики гепатита В в Российской федерации// Детские инфекции, 2005, том 4, №2

Считаю своим приятным долгом выразить огромную благодарность моим научным руководителям - доктору медицинских наук, профессору МИ Михайлову, заслуженному деятелю науки РФ, члену-корреспонденту РАМН, доктору медицинских наук, профессору И.В. Шахгильдяну за постоянное внимание, всестороннюю помощь и полученные знания. Выражаю огромную благодарность руководителю Управления Роспотребнадзора по Свердловской области, заслуженному врачу РФ, доктору медицинских наук, профессору Б И Никонову и заместителю главного врача Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области», заслуженному врачу РФ, кандидату медицинских наук В В Романенко за предоставленную возможность заниматься научной работой, постоянную поддержку и помощь в организации проведения научных исследований и оформлении работы, а также заместителю руководителя Управления Роспотребнадзора по Свердловской области, к.м.н А.И Юровских, заведующей вирусологической лабораторией Т.Э Снитковской, врачу-вирусологу Т.М. Мотус и всем сотрудникам вирусологической лаборатории ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» за оказанную мне помощь в выполнении работы Глубокую признательность выражаю ученому секретарю Государственного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М П Чумакова» РАМН О.А Медведкиной за внимание и помощь при оформлении диссертации

с 3-10.

В В Патлусова

Отпечатано в типографии ГОУЗ МИАЦ, г Екатеринбург, ул Гагарина, 53 Подписано к печати 22 01 2008 г Тираж! 00 экз Заказ №21.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Патлусова, Вероника Викторовна

Список сокращений

Актуальность проблемы

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиология гепатита В

1.2.Эпидемиология гепатита В

1.3. Профилактика гепатита В

1.4. Иммунный ответ у лиц, вакцинированных против гепатита В 45 Собственные исследования

Глава 2. Материалы и методы исследований 59 2.1. Характеристика Свердловской области 59 2.2.Эпидемиологические методы исследований

2.3. Лабораторные методы исследований

2.4. Статистическая обработка результатов исследований

Глава 3. Эпидемиологическое обоснование необходимости проведения массовой вакцинации против гепатита В в Свердловской области и оценка ее эффективности.

Глава 4. Оценка иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В и определение продолжительности поствакцинального гуморального иммунитета в различных социальных и возрастных группах населения

4.1. Иммунный ответ у подростков на вакцинацию против гепатита В через 3 месяца после второй прививки

4.2. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у подростков и медицинских работников через 3 месяца после третьей прививки (после завершения курса иммунизации)

4.3. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у детей, подростков и медицинских работников через 1. года после последней прививки

4.4. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у детей и подростков через 4-5 лет после последней прививки

4.5. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у детей и медицинских работников через 6-8 лет после последней прививки

4.6. Иммунный ответ у медицинских работников через 3 месяца и один год после бустер-вакцинации ревакцинации) против гепатита В

4.7. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В в группах «риска»

4.8. Иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В у лиц с хроническим гепатитом С

4.9. Результаты исследования иммуногенности, реактогенности и безопасности комбинированной вакцины против гепатитов А и В («Твинрикс»)

Введение Диссертация по биологии, на тему "Характеристика напряженности и стойкости поствакцинального иммунитета и оценка эффективности массовой против вакцинации против гепатита В в разных группах населения"

Актуальность проблемы

В конце 90-х годов в Российской Федерации имел место значительный рост показателей заболеваемости острого гепатита В (ГВ), обусловленный резким увеличением внутривенного введения психоактивных препаратов в молодежной среде, значительной активизацией беспорядочных половых связей. По данным ряда отечественных авторов (Г.Г. Онищенко 2000-2002, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов с соавт, 2000-2005 гг, В.В. Романенко, 2000 г. и др.), заражение вирусом гепатита В (ВГВ) при парентеральном введении психоактивных препаратов имело место у 50-60 % больных острым ГВ, а половым путем - у 20-30%, значительно реже регистрировали внутрибольничное заражение. В возрастной структуре заболевших ОГВ преобладали лица молодого трудоспособного возраста 15-29 лет.

Учитывая чрезвычайный характер эпидемической ситуации по парентеральным гепатитам в стране, были приняты Рекомендации Парламентских слушаний от 13.02.2001 г., решение Коллегии Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27.03.2001 г. и рекомендации Межведомственной Комиссии Совета Безопасности Российской Федерации от 28.03.2003 г., обязывающие в борьбе с вирусными гепатитами объединить усилия ведомств с тем, чтобы реализовать основную задачу - сократить заболеваемость наиболее поражаемого населения (15-29 лет). Анализ эпидемической ситуации в 2001-2006 гг. свидетельствует о позитивных результатах в реализации поставленной задачи. Показатели заболеваемости ) острым ГВ заметно сократились, однако по-прежнему более 50% заболевших этой инфекцией составляют лица 18-29 лет, заражающиеся при сексуальных контактах и внутривенном введении психоактивных препаратов. По статистическим данным, у 0,3-0,7% больных острым ГВ (чаще при сочетании с дельта-вирусной инфекцией) имеют место летальные исходы, а у 5-8% заболевших ГВ, протекавшим с желтухой, отмечается формирование хронических форм с развитием в дальнейшем у 10-20% цирроза и первичного рака печени [104]. На современном этапе развития эпидемического процесса ГВ большую тревогу вызывают темпы быстрого роста количества больных хроническими формами ГВ и так называемых «носителей» вируса ГВ, что может быть связано с необычайно высоким уровнем заболеваемости острым ГВ в конце 90-х годов.

Широкое распространение вирусных гепатитов, особенно бессимптомно протекающих форм, приводит к повышенному риску возникновения вирусных гепатитов смешанной этиологии. По результатам отечественных и зарубежных исследований, в настоящее время до 60% всех случаев хронических вирусных гепатитов обусловлено вирусом ГС [129]. Пациенты с хроническим ГС наиболее уязвимы к суперинфекции гепатита В. По данным О.Н. Ершовой [34], у 22,2% больных хроническим гепатитом С выявлены маркеры гепатита В. Результаты исследований, проведенных еще в 1993-1998 гг. в Италии, Франции, Израиле, Китае, Тайване показали, что суперинфекция гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом С повышает риск развития молниеносного гепатита, цирроза, печеночной энцефалопатии, первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Пациенты, у которых имеет место сочетание гепатитов В и С хуже отвечают на специфическую противовирусную терапию, чем пациенты с моноинфекцией [167].

С учетом развивающихся серьезных осложнений проведение одновременной специфической профилактики гепатитов А и В у пациентов с хроническими заболеваниями печени (в первую очередь с хроническим ГС) наиболее оправдано. На сегодняшний день существуют ограниченные данные об уровне гуморального иммунитета у таких больных. 7

Одним из критериев иммунологической эффективности вакцинопрофилактики ГВ является уровень гуморального ответа, характеризующийся частотой выявления специфических антител (анти-HBs) в протективных концентрациях к вакцинному антигену. Однако, в настоящее время недостаточно изучена длительность и напряженность поствакцинального гуморального иммунитета в разных группах населения, привитых против ГВ, не обоснована целесообразность и сроки проведения ревакцинации в отдельных социальных и возрастных группах риска. Остается не исследованной эффективность вакцинации против ГВ у больных с хроническими заболеваниями печени (прежде всего больных с хроническим гепатитом С) и не изучена эффективность применения комбинированной вакцины против ГА и ГВ («Твинрикс»).

В связи с этим определение уровня и напряженности поствакцинального иммунитета в условиях проведения массовой вакцинации против HBV инфекции, а также исследование современных проявлений эпидемического процесса ГВ является актуальным и важным. Решению этих вопросов и посвящена наша работа.

Цель работы:

Изучить эффективность массовой вакцинации против гепатита В, напряженность и стойкость поствакцинального иммунитета в разных группах населения и современные проявления эпидемического процесса НВ-вирусной инфекции.

Для достижения поставленной цели определены задачи:

4. Определить уровень иммунного ответа у лиц с хроническими заболеваниями печени (прежде всего больных хроническим гепатитом С), привитых против ГВ.

5. Изучить иммунологическую эффективность и реактогенность комбинированной вакцины против ГА и ГВ («Твинрикс»).

6. Показать социально-экономическую значимость массовой вакцинации против ГВ населения региона.

Научная новизна

Впервые дана иммунологическая характеристика комбинированной вакцины против гепатитов А и В («Твинрикс»).

Показана социально-экономическая значимость массовой вакцинации населения против ГВ.

Получены новые данные о современных проявлениях эпидемического процесса ГВ в новых социальных условиях, в условиях проведения массовой вакцинации против ГВ населения крупного промышленного региона. Дана характеристика детерминирующих факторов распространения острого и хронического ГВ в условиях меняющейся, активности эпидемического процесса ГВ.

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили разработать ряд документов по дальнейшему совершенствованию вакцинопрофилактики ГВ. Обоснована необходимость охвата иммунизацией старших возрастных групп, проведение бустер-вакцинации (ревакцинации) против ГВ среди медицинских работников, привитых 5-7 и более лет назад. Расширены социальные группы, подлежащие иммунизации против ГВ. Среди них пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии; лица, состоящие на учете в наркологических, кожно-венерологических диспансерах и кабинетах при обращении за медицинской помощью в ЛПУ данного профиля; больные с разной хронической патологией (туберкулезом, психоневрологическими заболеваниями, с хроническими поражениями печени), контактные в очагах вирусных гепатитов (острых, хронических форм и "носительства"); пациенты стоматологических поликлиник и кабинетов, поступающих для плановой санации, протезирования и т.д. При этом показана возможность использования экстренной схемы иммунизации против ГВ (0-7-21 день). Обоснована необходимость вакцинации против гепатита В больных хроническим гепатитом С.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты проведённых исследований нашли отражение в следующих документах: постановление Правительства Свердловской области от 23.12.2003 г. №836-1111 «О профилактике гепатитов А и В в Свердловской области»; приказ министерства здравоохранения Свердловской области и Федерального государственного учреждения «Центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Свердловской области» от 21.03.2003 г. №98-П, №01/1-32 «О дополнительных мерах по профилактике гепатита В в Свердловской области»; приказ министерства здравоохранения Свердловской области и Федерального государственного учреждения «Центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Свердловской области» от 9.11.2004 г. «О проведении иммунизации против гепатита В пациентам, поступающим на плановое лечение в лечебно-профилактические и оздоровительные учреждения Свердловской области»; постановление Правительства Свердловской области от 26.05.2006 г, №435-ПП «О плане организационных мероприятий по вакцинопрофилактике в Свердловской области на период 2006-2007 годов»; приказ Министерства здравоохранения Свердловской области и Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области от 17.01.2007 г. №21-П, 01-01/05 «Об организации медицинской помощи больным хроническими вирусными гепатитами в учреждениях здравоохранения Свердловской области»; приказ Министерства здравоохранения Свердловской области и Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области от 1718.09.2007 г. № 862-П, 01-01/417 «О совершенствовании системы выявления и учета ВИЧ-инфекции и гемоконтактных гепатитов в медицинских учреждениях Свердловской области».

Документы по реализации приоритетного Национального проекта

Здоровье»: постановление главного государственного санитарного врача по Свердловской области от 14.03.2006 г. №1 «О дополнительной иммунизации населения Свердловской области»; постановление главного государственного санитарного врача по Свердловской области от 06.09.2006 г. «Об организации иммунопрофилактики инфекционных болезней в рамках национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и приоритетного Национального проекта «Здоровье»; информационно-методическом письме от 20.09.2006 г. №09/15-3-231 «Об алгоритме надзорных мероприятий по контролю за реализацией Национального проекта (компонент ВИЧ/СПИД, гепатиты В и С)».

Апробация работы

Материалы работы были доложены на совещаниях эпидемиологов

Свердловской области (2003, 2004, 2005, 2006 гг.), штабе по координации деятельности органов управления здравоохранением и учреждений Госсанэпиднадзора при Министерстве здравоохранения Свердловской области и ФГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области (2004, 2005 гг.), научно-практической конференции «Гепатология Урала» (2005 г., Екатеринбург), VI и VII Всероссийских научно-практических конференциях «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (май 2005 г., май 2007 г., Москва), заседании областного общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (2007г., Екатеринбург), научно-практической конференции «Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период» (май 2007 г., Екатеринбург), IX съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (2007 г., Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, состоящего из 120 работ отечественных и 50 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 28 рисунков.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Патлусова, Вероника Викторовна

Выводы.

1. Впервые получены результаты, характеризующее длительное сохранение и напряженность поствакцинального иммунитета у привитых против гепатита В в разных группах населения при их динамическом обследовании на протяжении 8-ми лет. Установлена высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность проведения массовой иммунизации против этой инфекции.

2. Полученные результаты свидетельствуют о высокой иммуногенности вакцин против гепатита В, их способности обеспечить долговременную защиту от инфицирования НВ-вирусом ГВ. Выявлено, что после завершения полного курса иммунизации (по схеме 0, 1, 6 месяцев) подростков и медицинских работников частота обнаружения анти-HBs в защитной концентрации (10 мМЕ/мл и выше) соответственно составила: 96,3% и 90,4% (через 3 месяца); через 1,5 года - 91,4% и 73,7%; через 4-5 лет у подростков 89,2% и через 8 лет - 67,1% и 55,6%.

3. Вакцинация создает высокий защитный уровень антител к HBsAg у привитых контингентов: детей и подростков. Среди медицинских работников отмечается снижение средних геометрических титров анти- HBs в динамике наблюдения (3 мес., 1,5 года и 8 лет), соответственно составляя 1218,3 мМЕ/мл, 1053,9 мМЕ/мл, 140,3 мМЕ/мл. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения их ревакцинации.

4. Впервые установлено, что проведение бустерной вакцинации медицинских работников, у которых через 6-8 лет после законченного курса прививок против гепатита В не удавалось выявить анти-HBs, приводит к выработке протективных антител в 86,5% . Через год после введения бустер-дозы защитный уровень иммунного ответа сохраняется у 82,5% лиц.

5. Анализ результатов обнаружения анти-HBs среди лиц с нарушенным иммунным статусом (пациенты, получающие лечение в центрах хронического гемодиализа, ВИЧ-инфицированные лица и больные хроническим гепатитом С) свидетельствует о слабом антительном ответе на введение вакцины против гепатита В. Частота выявления анти-HBs в этих группах через 6-12 месяцев после завершения полного курса иммунизации составила: среди пациентов, получающих лечение в центрах хронического гемодиализа 66,0+/-6,9% (в концентрации 100 мМЕ/мл и более - 27,7+/-6,5%), лиц инфицированных ВИЧ 52,9+/-7,0% (в концентрации 100 мМЕ/мл и более -37,3+/-6,8%) и больных хроническим гепатитом С 55,6% (в концентрации 100 мМЕ/мл и более - 31,1+/-6,9%).

6. Впервые в Российской Федерации получены результаты, характеризующие высокую иммуногенность, слабую реактогенность и безопасность комбинированной вакцины против гепатитов А и В («Твинрикс»). Установлено, что эта дивакцина индуцирует выраженный иммунный ответ к HBsAg и антигенам вируса гепатита А, сопоставимый с таковым, наблюдаемым при одновременном использовании моновакцин против этих инфекций. Комбинированная вакцина «Твинрикс» является малореактогенным, высокоиммуногенным и безопасным вакцинным препаратом для профилактики гепатитов А и В.

7. Реализация широких программ специфической профилактики гепатита В, проведение массовой иммунизации населения против этой инфекции (на 1.01.2007 г. привито 34% население Свердловской области) привело к резкому уменьшению показателей заболеваемости острым гепатитом В (с 89,5%ооо в 1999 г. до 4.5%ооо в 2006 г.), уровня носительства НВ-вируса в популяции (с 142,7%ооо в 2001 г. до 40,7%ооо в 2006 г.), что позволило сократить циркуляцию этого вируса среди населения.

8. Установлено выраженное снижение показателей заболеваемости острым ГВ среди всех возрастных и социальных групп населения. Особенно значительное их уменьшение имело в возрастной группе 15-17 лет, (с показателя в 1999 г. - 52,1 %оо до - 0,1 в 2006 году). Уменьшилось число вновь регистрируемых случаев хронического гепатита В (с 13,1%ооо в 2001 году до 9,2 в 2006 году). t

136 к 1

9. Среди привитых против гепатита В случаев заболевания этой инфекцией зарегистрировано не было. Общие и местные реакции на введение вакцин против гепатита В имели место лишь в 2,9%, что свидетельствует о их слабой реактогенности. Поствакцинальные осложнения отмечены не были.

10. Продемонстрирована значительная экономическая выгода проведения массовой вакцинопрофилактики гепатита В по сравнению с расходами на лечение и обследование острых и хронических форм НВ-вирусной инфекции. В результате произведенных затрат на вакцинопрофилактику ГВ (537 млн. руб.) предотвращено 23 295 острых случаев заболевания ГВ, что в денежном выражении составило более 1 млрд. рублей.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Патлусова, Вероника Викторовна, Москва

1. Акимкин В.Г. Эпидемиология и профилактика внутрибольничного инфицирования медицинского персонала вирусами гепатитов В и С// ЖМЭИ 2005 г. - N 1 - С. 21-25.

2. Алейник М.Д., Рябикова Т.Ф,, Работаев Е.Ф. и др. Успех комплексного подхода в борьбе с вирусным гепатитом В// Уральское медицинское обозрение май 1998 г. - С.16-18.

3. Арипходжаева Ф.А., Акалаева Р.Н. Вирусные гепатиты В, С и Д у больных, находящихся на программном гемодиализе// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 1997 - N3 — С.106-107.

4. Асратян А.А., Рейзис А.Р., Доронина А.К. Внутрисемейное распространение гепатита В// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемыизучения, диагностики, лечения и профилактики» Москва, 1997-С.15.

5. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь — вирусные гепатит//Изд. 2-ое переработанное и дополненное — Москва, Амипресс, 1999 г. -304с.

6. Батрак Н.И. Вирусные гепатиты В, С и D как внутрибольничные инфекции в терапевтических стационарах// ВМЖ 1994 - N 5 - С. 37-39.

7. Бахлыкова Н.Ю. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди населения и отдельных групп риска в среднем Приобье: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1998. - 18 с.

8. Беляков В.Д. Вакцинология и эпидемиология в их историческом развитии// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 1996 - N 5 - С. 114-117.

9. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига: Звайгзне, 1984. - 414 с.

10. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты — Рига: Звайгзне, 1988 г.

11. Бондаренко A.JI. Хронический гепатит В у подростков// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» - Москва, 1997- С.27.

12. Буркин B.C., Салько В.Н., Ковтунов А.И.

13. Эпидемиологические особенности гепатита В на современном этапе в Астраханской области// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» - Москва, 1997с.зз.

14. Ван Дамм П., Кане М., Мехеус А. Включение прививки против гепатита В в национальные программы иммунизации// Британский медицинский журнал (перевод) 1997 г. - Т. 314 - С. 1333-1336.

15. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Аналитический обзор// Под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 2000. - вып.З. - 256 с.

16. Гапоненко Г.Е. Особенности эпидемического процесса гепатита В среди наркоманов// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» — Москва, 1997-С.246.

17. Глиненко В.М., Кучук Т.Э., Усманов Р.К. гепатиты В, С, и Д в Киргизской Республике// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» - Москва, 1997-С.49.

18. Горбунов М.А., Павлова Л.И., Носкова А.В. и др. Сравнительная оценка иммуногенности и реактогенности рекомбинантной вакцины против гепатита В/ Вопросы вирусологии 1993 - N 5 - С. 216-218.

19. Грошейде П., Ван Дамм П. Борьба с гепатитом В и его профилактика// Серия «Инфекционные болезни» ВОЗ 1996 г.

20. Дж. Динстаг, К.Иссельбахер, «Острый вирусный гепатит» из книги «Внутренние болезни по Тинсли Р.Харрисону» под редакцией Э.Фаучи, Ю.Браунвальда, К.Иссельбахера и др., перевод с английского, Москва, 2002.

21. Ершова О.Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи исовершенствование профилактики этой инфекции. Автореф. дис. доктора мед наук, М.,2006 с.38

22. Ефимов Г.Е., Шляхтенко Л.И., Карпина и др. Особенности иммунного реагирования населения экологически неблагополучных территорий при скрыто протекающем эпидемическом процессе вирусного гепатита В// Уральское медицинское обозрение май 1998 г. - С.21-23.

23. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

24. Жибурт Е.В., Бельгесов Н.В. и др. Значимость обследования доноров крови в профилактике гепатита С. // ЖМЭИ, №6, 1995г. с.35.

25. Жебрун А.Б., Шляхтенко Л.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (аналитический обзор, 5 выпуск) С.-Петербург, 2005 г. - С.41-73.

26. Зверев В.В. Профилактика первичного рака печени с помощью вакцины против гепатита В // Вакцинация. -2001. -№3 (15). С.11.

27. Ивашкин В.Т., Калчин А.В., Ивнев А.С. и др. Распространение гепатитов В и С среди доноров крови, больных и медицинского персонала//

28. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии — 1993 г. — N 2 С. 3439.

29. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И. и др. Вирусы гепатитов В и С: эпидемиология, роль в патогенезе острых и хронических заболеваний печени. // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатол., 1994г., 3 (2), с.12-15.

30. Игнатьев М.Б., Вильгельм В.Д. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В в Ханты-Мансийском автономном округе// Уральское медицинское обозрение май 1998 г. - С.42-44.

31. Каганов Б.С. Вирусный гепатит: достижения и проблемы// Российский педиатрический журн. 1998 г. -N1 - С. 50-60.

32. Калманов В.П., Костинов М.П., Соловьева И.Л. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В у пациентов с соматической и неврологической патологией. // Эпидемиология вакцинопрофилактика. 2005.№2. С. 35-38.

33. Кареткина Г.Н., Ющук Н.Д., Климова Е.А. и др. Парентеральные вирусные гепатиты с летальным исходом // Гепатит В, С и Д проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез.докл. IV Российской научно-практической конференции. - М., 2001. - С.162-163.

34. Казьянин А.В., Фельдблюм И.В., Пленкина С.В. Характеристика очаговости при гепатите В на территории Перми // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2005, №1, С.31-34.

35. Кириллова Л.Д., Филатов А.Н., Коростин М.И. и др. Влияние социальных и поведенческих факторов на эпидемический процесс вирусного гепатита С в г. Липецке // Гепатит С

36. Российский консенсус): Тез. Докл. Научно-практической конференции, 26-27 сентября 2000 г. М., 2000. - С.62-64.

37. Коломиец Н.Д., Хотько Н.И. Эпидемиологическая характеристика гепатита В в г. Саратове// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» - Москва, 1997- С. 102.

38. Коршунова Г.С. Гепатиты В и С в лечебно-профилактических учреждениях// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» - Москва, 1997- С.107.

39. Котова Е.А. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации в 1995 г.// Эпидемиология и инфекционные болезни 1996 г. - N 1 - С.20-22.

40. Кузин С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ// Автореферат диссертации доктора мед. наук Москва, 1998 г.

41. Кузнецова И.О. Оценка влияния вакцинации против гепатита В подростков, новорожденных детей и лиц из групприска на активность эпидемического процесса НВ-вирусной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 25 с.

42. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G// 1997 N 1 - С.70-77.

43. Мелик-Андреасян Г.Г., Алексанян Ю.Т., Мхитарян А.Л. Проблема парентеральных вирусных гепатитов в отделении гемодиализа крупной многопрофильной больницы. // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2005, №1, С.21-23.

44. Михайлов М.И. Региональная программа "Анти-Гепатит " (Задачи и принципы организации)// ВНиСО 1995 -N11.

45. Михайлов М.И. Гепатит В аспекты изучения// Вопросы вирусологии - 1980 - N 4 - С. 268-279.

46. Михайлов М.И. Внимание: гепатит В// Медицина для всех №2 (13)- 1999г. -С.4-6.

47. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В. и др. Гепатит В и наркотики// JAMA Russia том 2, №6,июнь - 1999г. -С. 11-14.

48. Михайлов М.И. Продолжительность поствакцинального иммунитета против гепатита В// Мир вирусных гепатитов №3 (ноябрь) -1999г. -С.3-5.

49. Михайлов М.И. Гепатит G проблемы изучения// Инф.бюллетень "Вирусные гепатиты: достижения и перспективы" - №1 - 1997г. - С.3-11.

50. Мукомолов СЛ., Шляхтенко Л.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (аналитический обзор) С.-Петербург, 1997 г. — С.60-88.

51. Немеровская A.M., Базарова М.В., Блохина Н.П. Результаты сравнительного анализа эффективности вакцинации против гепатита В у пациентов, получающих гемодиализ // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. №3, С. 25-27.

52. Овчаров В.К. Современные социально-экономические условия и здоровье населения// Вестник Российской Академии Медицинских наук -1997-N 1-С. 51-59.

53. Онищенко Г.Г. Заболеваемость вирусными инфекциями в Российской Федерации// Вопросы вирусологии 1997 - N 4 - С.148-152.

54. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка и основные направления борьбы с инфекционными болезнями в Российской Федерации за период 1991-1996 гг.// Эпидемиология и инфекционные болезни 1997 -N3 - С.3-13.

55. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №3. - С.4-8.

56. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей// Изд. 3-е переработанное и дополпенпое Москва, «Медицина», 1998 г.

57. Попова О.Е. Оценка гуморального иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В и А. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2004.-21 с.

58. Приказ от 13.08.1996 г. N8 «О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами В и С» ВНиСО - 1996г.

59. Рейзис А.Р., Никитина Т.С., Дрондина А.К. Изучение вирусных гепатитов в клиническом отделении детей. // Эпидемиология и инфекционные болезни №2 - 1999г. - С.46-48.

60. Романенко В.В. Эпидемиологические особенности гепатитов В и С и региональная тактика вакцинопрофилактики НВ-вирусной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - 31 с.

61. Рябикова Т.Ф., Алейник М.Д. Макарова Т.Г. Особенности эпидемического процесса гепатита В а Н-Новгороде в связи с наркоманией// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 1995 г. - N 6 - С. 25-26.

62. Саилов М.Д., Мамедов М.К. Антитела к вирусу гепатита С в Азербайджане.// ЖМЭИ №6- 1995г. - С.37.

63. Семенов Б.Ф. Расширенная программа иммунизации: итоги, перспективы, новые проблемы// Журнал Микробиологии 1996 - N 5 -С.110-113.

64. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. Изд. 2-ое С.-Петербург, 1998г.

65. Таточенко В.К., Гольдштейн А.В., Вундцеттель Н.В. // О вакцинопрофилактике гепатита В у новорожденных. Информационный бюллетень «Вакцинация» март-апрель 2006, №2, С. 4-5.

66. Токарева О.В. Риск инфицирования вирусами гепатитов В и С лиц, оказывающих платные сексуальные услуги. // Мир вирусных гепатитов, 1999г., №4 (декабрь).

67. Титов И.А. Характеристика вакцин против гепатита В и их использование в календаре прививок,- Автореф. Дис. Канд. Мед наук.-М.,1998.-с36.

68. Туполева Т.А. Посттранфузионный вирусный гепатит С и больные гемофилией. // Мир вирусных гепатитов, 1999г., №4.

69. Уралыыина Н.П. Ковалевская Л.А., Лучинина С.В. Результаты диспансеризации детей, рожденных от матерей-носителей вирусов парентеральных гепатитов// Уральское медицинское обозрение май 1998 г. - С.41-42.

70. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С. Гепатит В: Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1998. - С. 106132.

71. Учайкин В.Ф., Щавелева Г.В. Этиологическая структура вирусных гепатитов в г. Хабаровске// Тез. докл. II Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С, Д и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» — Москва, 1997- С.222.

72. Фарбер Н.А., Мартынов К.А., Гуртовой Б.В. Вирусные гепатиты у беременных Москва, «Медицина», 1990 г.

73. Филатов Н.Н., Лыткина И.Н., Шаханина И.Л. с соавт. Экономическая эффективность вакцинопрофилактики гепатита В в условиях Москвы. //Эпидемиология и инфекционные болезни.2004. №5. с.14-18.

74. Филатов Н.Н., Шаханина И.Л. Инфекционные болезни в Москве: надзор и экономическая значимость. Москва 2005. С. 162-186

75. Хухлович II. А., Шахгильдян И.В., Наркевич М.И. Вакцинопрофилактика среди детей родившихся от матерей с персистирующей HBs-антигенемией// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 1996 - N 2 - С. 55-59.

76. Шаханина И.Л. Инфекционная патология в России: эпидемическая и экономическая значимость// Эпидемиология и инфекционные болезни 1996 - N1 - С.15-22.

77. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в 2000 году: распространенность и экономичские потери // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов. Микробиологов и паразитологов. М., 2002. - Т.З. - С.85-86.

78. Шахгильдян И.В. Гепатиты как внутрибольничная инфекция //Вестник Российской Академии наук 1996 - N 3 — С. 50-55.

79. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. 2003.

80. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович П.А. Современные эпидемиологические особенности и состояне вакцинопрофилактики гепатита В в Российской Федерации // Детские инфекции, 2005, №2, С.3-10.

81. Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г., Хухлович П.А. и др. Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов в России//

82. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии — 1994 — N 5 С. 26-32.

83. Шахгильдян И.В., Фарбер Н.А., Кузин С.Н. и др. Перинатальное инфицирование вирусом гепатита В и вопросы специфической профилактики// Вест. АМН СССР 1990 г. - N7 -С.29-32.

84. Шахгильдян И.В., Пакторис Е.А., Хухлович П. А., Жукова Л.Д. Гепатит В как внутрибольничная инфекция // Вестник Российской академии мед. наук . 1996. - №3. - С.50-55.

85. Шахгильдян И.В., Хухлович П.А., Савин Е.А. и др. Риск инфицирования вирусом гепатита В медицинских работников, больных отделений гемодиализа и вакцинопрофилактика у них НВ-вирусной инфекции//Вопросы вирусологии 1994 г. - N 5 - С.226-229.

86. Шахгильдян И.В., М.И. Михайлов, П.А. Хухлович Вакцинопрофилактика гепатита В- мировой опыт и его реализация В России» // Уральское медицинское обозрение, май, 1998

87. Шевченко Ю.Л. Значение национального здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных болезней // Журн. микробиол. -2000. №6. - С.3-6.

88. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей.//М., ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999г.

89. Шляхтенко Л.И., Сулягина Л.Г. Эпидемиологический контроль хронических вирусных гепатитов В и С как социально-значимая проблема // Тез. Докладов. VI Всероссийской научно-практической конференции

90. Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». Москва, 24-26 мая 2005, С. 395-397.

91. Шулакова Н.И. Характеристика современных проявлений эпидемических процессов острых и хронических гепатитов В и С, оценка реализации широкомасштабной программы вакцнопрофилактки НВ-вирусной инфекции в мегаполисе. Автореф. дис. канд. мед.наук. 2005.

92. Яшина Т.Л., Фаворов М.О., Шахгильдян И.В. и др. Распространение маркеров гепатита В и дельта среди населения регионов, контрастных по уровню заболеваемости // Вопр. вирусол. -1992. №4. — С.194-196.

93. Alter MJ, Hadler SC, Margoiis HS, et al. The changing epidemiology' of hepatitis В in the United States. Need for alternative vaccination strategies// JAMA 1990 - N230 - P.1218-1222.

94. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Universal hepatitis В immunization// Pediatrics 1992 - N8 - P. 74-78.

95. Andre F. Overview of a 5-year clinical experience with a yeast-derived hepatitis В vaccine// Vaccine 1990 - N8 - P 74-78.

96. Andre F. The way forward combined vaccines: Hepatitis В extended abstract from the IX I.SV and LD Congress Rome, 1996 -P. 9-11.

97. Bell A. Universal hepatitis В immunization: the British Columbia experience//Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1)-P.77-81.

98. Bonanni P. Implementation in Italy of a universal vaccination programm against hepatitis B// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.68-71.

99. Buhlmann U. National infrastructures for delivery of hepatitis В vaccination to different age groups// Vaccine — 1995 Vol 13 (Suppl 1) P.52-53.

100. Centers for Disease Control and Prevention. National Hepatitis С Prevention Strategy, 2001).

101. Chahg M.H., Chen C-I? Lai M. set al. Universal hepatitis В vaccinatin in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma by children// New Ingland Journal of medicine 1997 - Vol.336, N26 - P. 1855-1859/.

102. CDC Recommenations and Reports Prevention of hepatitis A through active or passive immunization. Oct 1, 1999/v.48

103. De Villa G., Sepe A. Immunization program against hepatitis В virus infection in Italy: cost-effectiveness// Vaccine -1999 -N17(13-14)-P. 1734-1738/.

104. Duma R. Establishing a national universal vaccination programme// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.58-60.

105. Esteban R. Risk of hepatitis В in infancy and child hood// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.35-36.

106. Gatcheva N., Vladimirova N., Kourtchatova A. Implementing universal vaccination programmes: Bulgaria// Vaccine -1995 Vol 13 (Suppl 1) P.82-83.

107. Goudeau A. Epidemiology and eradication strategy for hepatitis В in Europe// Vaccine 1990 - Vol.8 (Suppl) - P.113-116.

108. Gully P. Select risk group in North America// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) -P.41-43.

109. Hadler SC, Margolis HS. Epidemiology of hepatitis В virus infection. In: Ellis R (ed). Hepatitis В vaccines in clinical practice. Marcel Dekker Inc. New York, 1993-P. 141-157.

110. Hasselhorn HM, Kralj N, Hofman F et al., Non-and ow-response after preventive hepatitis В vaccination. (Article in German) Gesundheitswesen 1997 May;59(5):321-8.

111. Jild W, Schmidt M, Deinhardt F. Immune response to hepattis В revaccination.J Med Virol 1988 24:377-84.

112. Jilg W. Selective risk group strategies in Europe.// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.44-46.

113. Kane M. Epidemiology of hepatitis В infection in North America// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P. 16-17.

114. Kane M. Global programme for control of hepatitis В infection// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.47-49.

115. Knoll A, Hottentrager B, Kainz J et al. Immunogenicity of a combined hepatitis A and В vaccine in healthy young adults. Vaccine 2000; 18: 2029-2032.

116. Krahn M, Detsky AS. Should Canada and the United States universally vaccinate infants against hepatitis B// Medical Decision Making -1993 N13(1) - P.4-20.

117. Liao SS, Li RC, Li H et al., Long-term effiecacy of plasma-derived hepatitis В vaccine: a 15-year follow-up study amon Chinese children. Vaccine 1999 jun 4;17(20-21):2661-6

118. Lemon S., Thomas D. Vaccine to prevent viral hepatitis// English J. Medicine 1997-N336-P.178-184.

119. Mangtani P, Hall AJ, Normand СЕМ. Hepatitis В vaccination: the cost-effectiveness of alternative strategies in England and Wales// J Epidemiol. Comm. Health 1995 - N49 - P.238-244.

120. Margoiis H, Coleman P, Brown R, et al. Prevention of hepatitis В virus transmission by immunization// JAMA 1995 -N274(15) - P.1201-1208.

121. Meheus A. Introduction to implementing universal vaccination strategies: experiences to date in North America and Europe// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.67.

122. Meheus A. Risk of hepatitis В in adolescence and adulthood// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.31-34.

123. Pallas Alvarez JR, Gomez Holgado MS et al., Hepatitis В vaccination/ Indications of the post-vaccine serologic test and booster doses (article in Spanish) Rev Esp Salud Publica 2000 Sep-Des; 74(5-6):475-82.

124. Prevention and Control of Hepatitis В in the Community (Blue Book). Euro WHO Viral Hepatitis Prevention Board.-1996

125. Roure C. Overview of epidemiology and disease burden of hepatitis В in the European region// Vaccine 1995 -N 13(suppl 1) - P.18-21.

126. Shapiro CN. Epidemiology of hepatitis B// Pediatr Infect DisJ -1993 N12 - P.443-447.

127. Sobeslavsky О. Prevalenes of markers of hepatitis В virus infection in various countries: A WHO Collabration study// Bull. WHO 1990 -N58 - P. 621-628.

128. Torre J., Esteban R. Implementing universal vaccination programmes: Spain// Vaccine 1995 Vol 13 (Suppl 1) - P.72-74.

129. Tredvell Т., Keeffe E., Lake J. Et. al. Immunogenicity of two recombinant hepatitis В vaccines in older individuals// The American J. Of Medicine 1993 - Vol.95 - P.584-588.

130. Thoelen S, Van Damme P, Leentvaar-Kuypers A, et al. The first combined vaccine against hepatitis A and B: an overview. Vaccine 1999; 17: 1657-1662.

131. Vaccines. / edited by Stenley Plotkin, Walter Orenstein. Offit - 4thed.

132. Van Damme P, Van Herck K. A review of the efficacy, immunogenicity and tolerability of a combined hepatitis A and В vaccine. Expert Rev. Vaccines; 2004; 3 (3): 249-267.

133. Whitle H, S Jaffar, M Wansbrough et al «Observational study of vaccine efficacy 14 years after trial of hepatitis В vaccination in Gambian children» BMJ V 325 Sep 14 2002;569-573.

134. West D., Calandra G., Ellis R. Vaccination of infants and children against hepatitis B// Pediatr. Clin. North Amer. 1990 - N3 - P. 585-603.

135. Weltman MD, Brotodihardjo A, Crewe EB et al. J Vir Hepatol 1995; 2: 39^15.

136. Williams J., Nokes D., Anderson R. Target hepatitis В vaccination a cost effective immunization strategy for the UK// J. Of epidemiology and Community Health - 1990 - P. 1-7.

137. Williams J., Nokes D., Medley G., Anderson R. Assessment of the impact vaccination strategies to control hepatitis В infection -1996, London P. 67-85.

138. Zuckerman JN, Zuckerman AJ. Is there a need for boosters of hepatitis В vaccines? Viral hepatitis Rev 1998;4:43-46

Информация о работе

Патлусова, Вероника Викторовна
кандидата медицинских наук
Москва, 2008
ВАК 03.00.06

Диссертация

Характеристика напряженности и стойкости поствакцинального иммунитета и оценка эффективности массовой против вакцинации против гепатита В в разных группах населения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы