Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Гистофизиологическое исследование влияния витамина Е и циклоферона на апоптоз клеток гипоталамо-адренокортикальной оси стрессированных мышей в онтогенезе

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Азизова, Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА 1.0бзор литературы.

1.1.Основные концепции старения.

1.1.1 .Иммунологическая теория.

1.1.2.Молекулярно-генетические гипотезы.

1.1.2.1 .Теория ошибок.

1.1.2.2. Адаптационно-регуляторная теория.

1.1.2.3. Теория соматических мутаций.

1.1.2.4."Предел Хейфлика", теломеры и теломераза.

1.1.3.Роль апоптоза в возрастных изменениях.

1.1 АСвободнорадикальная теория старения.

1.1.4.1 .Система антиоксидантной защиты.

1.1.5.Элевационная теория старения.

1.2. Гипоталамус - центральное регуляторное звено старения.

1.2.1.Морфофункциональная характеристика гипоталамуса (СОЯ, ПВЯ).

1.2.3.Морфофункциональные изменения гипоталамуса и свободнорадикальных процессов, и иммунной системы при действии стресса.

1.3.Современные представления об апоптозе, его основных факторах и механизмах развития апоптоза.

1.3.1.Основные участники апоптоза - семейство Вс1-2 (Вс1-2, Мс1-1, Вах).

1.3.2. Участие витамина Е в регуляции апоптоза.

1.4. Циклоферон как индуктор интерферона - альфа. Основные механизмы его действия (иммунокорригирующее, противотивовирусное).

1.4.1. Роль интерферона-альфа и циклоферона в регуляции апоптоза.

ГЛАВА II. Материал и методы исследований.

2.1. Характеристика экспериментального материала.

2.2. Определение уровня свободнорадикального окисления липидов в плазме крови.

2.3. Иммуногистохимическая (ИГХ) реакция с антителами к Вс1-2 в НСК гипоталамуса, коры надпочечников.

2.4. Определение интенсивности флюоресценции Bcl-2 Мс1-1 и Вах - ИР материала НСЦ гипоталамуса.

2.5. Определение количества апоптозных клеток НСЦ гипоталамуса, пучковой зоны коры надпочечников.

2.6. Определение морфометрических показателей функционального состояния клеток пучковой зоны коры надпочечников.

ГЛАВА III.Результаты исследований.

3.1. Изменение массы тела и относительной массы надпочечников у молодых и старых мышей.

3.2. Изменение концентрации МДА в плазме крови при иммобилизационным стрессе.

3.3. Морфометрические показатели ядер клеток пучковой зоны коры надпочечников в условиях иммобилизационного стресса и введения альфа -токоферола и циклоферона.

3.4. Изменение оптической плотности Вс1-2 иммунореактивного (ИР) вещества клеток СОЯ и ПВЯ гипоталамуса.

3.5. Изменение оптической плотности Вс1-2 - ИР вещества клеток пучковой зоны коры надпочечников.

3.6. Изменение уровня апоптоза клеток СОЯ и ПВЯ гипоталамуса.

3.7. Изменение уровня апоптоза клеток пучковой зоны коры надпочечников.

3.8. Изменение интенсивности флюоресценции Мс1-1 ИР — вещества СОЯ и ПВЯ.

3.9. Изменение интенсивности флюоресценции Вах ИР - вещества в СОЯ и ПВЯ.

ГЛАВА 1У.Обсуждение результатов исследований.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Гистофизиологическое исследование влияния витамина Е и циклоферона на апоптоз клеток гипоталамо-адренокортикальной оси стрессированных мышей в онтогенезе"

Актуальность темы: За последние годы возросло количество сообщений о программированной клеточной гибели (апоптозе) при различных условиях. Апоптоз наблюдается у таких филогенетически разных групп организмов, как насекомые, растения, амфибии, рыбы, птицы и млекопитающие (Yuan J. et al., 1990; Compton M.M. et al., 1992). В течение эмбрионального и фетального развития огромное число клеток, особенно клетки нервной системы, удаляются путем апоптоза (Clarke P.G.H., 1990; Joaquin A.M.et al., 2001). Тератогенные факторы оказывают свое действие через поломку этого процесса в эмбриогенезе (Alles A.A. et al., 1989). С помощью апоптоза происходит удаление тканей при метаморфозе у насекомых и амфибий (Schwarts L.M. et al., 1990). Процесс конечной дифференциации клеток также ассоциирован с апоптозом в кератиноцитах, волокнах хрусталика. Многие гормон - и фактор роста - зависимые ткани и органы подвержены механизму апоптоза в результате добавления или удаления соответствующего регулирующего фактора. Этот процесс распространен и в пределах иммунной системы. Поскольку физиологическая роль апоптоза очень существенна, нарушения этого процесса могут быть весьма вредными. Вероятно, апоптозу принадлежит роль и в развитии морфофункциональных старческих изменений клеток.

С возрастом способность организма адекватно отвечать на сигналы апоптоза утрачивается, в связи, с чем происходит выживание патологически опасных клеток, что и приводит к развитию различных болезней, с другой стороны, усиливается гибель клеток, необходимых для нормальной жизнедеятельности организма (Pettmann В. et al., 1998). Так, несвоевременный апоптоз определенных нейронов мозга приводит к патологии (болезнь Альцгеймера и Паркинсона) (Одинак М.М. и др., 1996; Раевский К.С.и др., 1996; Рогаев Е.И., 1998; Mattson М.Р. et al., 2001; Liberski P.P. et al., 2002), в то время как неспособность делящихся клеток перейти к апоптозу после случившихся существенных нарушений ДИК способствует развитию рака (Vaux D.L. et al., 1994; Ikeda H. et al., 1996; Ярилин A.A., 1998; White M.K. et al., 2001).

Актуальность проблемы состоит, в том, что два важных для живого организма процесса - апоптоз и старение - взаимосвязаны друг с другом, и влияние на один из них влечет изменения другого.

За последние годы накоплен огромный опыт в изучении апоптоза клеток различных систем организма, однако механизм гибели нейросекреторных клеток гипоталамуса изучен недостаточно. Между тем, нейросекреторные клетки гипоталамо - адренокортикальной оси являются главным регуляторным компонентом в функционировании эндокринной системы и в поддержании гомеостаза, и, возможно, пусковым звеном в развитии старения. Таким образом, актуальность изучения проблемы определяется малой изученностью и отсутствием точного представления о механизме апоптоза гипоталамо - адренокортикальной оси.

Одним из пусковых сигналов развития апоптоза является накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в тканях организма (Bagchi M. et al., 1998; Girotti A.W., 1998). Известно, что старение организма сопровождается усилением свободнорадикальных процессов. Витамин Е (а-токоферол) как природный антиоксидант, лимитирует процессы липидной пероксидации, что особенно важно для мозга, состоящего на 40% из липидов (Крепе Е.И., 1984). Развитие окислительного стресса неизбежно сопровождается снижением концентрации а-токоферола - липорастворимого перехватчика свободных радикалов, повышающего стабильность клеточных мембран, играющих важную роль в передаче внеклеточных сигналов, которые необходимы в регуляции апоптоза.

Большой интерес вызывают вещества, способные влиять на уровень экспрессии проонкогена Вс1-2, который блокирует апоптоз, тем самым, предотвращая процесс гибели клеток (Hockenbery D. et al., 1993; Kane D.C. et al., 1993; Reynolds J.E. et al., 1996; Shenker B.J. et al., 2001). Среди веществ подобного действия, особое внимание привлекают интерфероны, в частности, интерферон-альфа (Новиков B.C. и др., 1996; Imam Н. et al., 19976; Atabasides Н. et al., 2000) и а -токоферол (Ahlemeyer В. et al., 2000; Mason R.P. et al., 1999; Takahashi H. et al., 1998), обладающие антиапоптозным действием. Ранее было исследовано влияние экзогенного интерферона -альфа на регуляцию апоптоза нейросекреторных клеток гипоталамуса (Бажанова Е.Д., 2003), в нашем исследовании мы использовали циклоферон, который индуцирует синтез эндогенного интерферона-альфа.

Цель исследования - изучить протекторное действие а-токоферола и циклоферона на физиологический апоптоз и апоптоз, вызываемый иммобилизационным стрессом, нейросекреторных клеток гипоталамо -адренокортикалыюй оси (супраоптическое ядро (СОЯ), паравентрикулярное ядро (ПВЯ), пучковая зона коры надпочечников) у молодых и старых мышей. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задами;

1. Выявить особенности физиологической смерти нейросекреторных клеток гипоталамуса (СОЯ, ПВЯ) и пучковой зоны коры надпочечников у молодых и старых мышей.

2. Изучить экспрессию белков - маркеров апоптоза (Bcl-2, Мс1-1, Вах ) в СОЯ и ПВЯ гипоталамуса у мышей разного возраста в сравнении с уровнем апоптоза.

3. Определить влияние циклоферона и а - токоферола на возраст-зависимый апоптоз нейросекреторных клеток гипоталамуса и экспрессию белков семейства Bcl-2 (Bcl-2, Мс1-1 и Вах).

4. Исследовать влияние данных веществ на возраст-зависимый апоптоз нейросекреторных клеток гипоталамуса и экспрессию белков семейства Bcl-2 (Bcl-2, Мс1-1 и Вах) при стрессовом воздействии.

Научная новизна. Впервые изучено влияние а — токоферола и циклоферона на уровень апоптоза и экспрессию белков семейства Bcl-2 (Bcl-2, Мс1-1 и Вах) нейросекреторных клеток гипоталамо - адренокортикалыюй оси (СОЯ, ПВЯ, пучковая зона коры надпочечников), как у интактных животных, так и при стрессовом воздействии на разных этапах онтогенеза. Обнаружено, что а - токоферол оказывает возраст-зависимое ингибирующее действие на апоптоз нейросекреторных клеток старых животных, и на фоне воздействия стресса, изменяя при этом экспрессию белков семейства Вс1-2. Впервые выявлено протекторное действие циклоферона на апоптоз нейросекреторных клеток и экспрессию белков-маркеров апоптоза семейства Вс1-2 у молодых и старых животных, и на фоне стресса у старых животных.

Основные положения, выносимые па защиту:

1. Уровень апоптоза нейросекреторных клеток гнпоталамо -адренокортикальной оси с возрастом увеличивается. При этом в ИСК гипоталамуса прослеживается корреляция между уровнем апоптоза и белков-маркеров апоптоза Вс1-2, Мс1-1, Вах у молодых и старых животных. При стрессе, воздействии а — токоферола, циклоферона и в сочетании со стрессогенным фактором корреляция между уровнем апоптоза и уровнем оптической плотности Вс1-2 иммунореактивного вещества не выявлена, но прослеживается отчетливая корреляция между уровнем апоптоза и другими представителями семейства белков Вс1-2 (Мс1-1, Вах) у мышей разного возраста.

2. а - токоферол оказывает не только антиоксидантное, но и антиапоптозное влияние на нейросекреторные клетки гипоталамуса и пучковой зоны коры надпочечников на позднем этапе онтогенеза.

3. Циклоферон оказывает антиапоптозное действие на нейросекреторные клетки гипоталамуса и пучковую зону коры надпочечников на разных этапах онтогенеза.

4. Стресс проявляет антиапоптозный эффект только на позднем этапе онтогенеза.

Научно-практическая значимость. Полученные данные служат теоретическим обоснованием возможности использования антиоксидантов и иммуномодуляторов как для замедления темпов старения, так и в качестве средства предупреждения патологии нейроэндокринной системы. Результатом исследования определяет возможность разработки некоторых новых подходов к решению актуальных проблем геронтологии, в частности, возможность предупреждать индукцию апоптоза при интенсификации свободнорадикальных процессов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Азизова, Юлия Владимировна

Выводы:

1. Уровень физиологической смерти в нейросекреторных клетках СОЯ и ПВЯ гипоталамуса у интактных старых мышей выше, чем у молодых. Вероятной причиной различия, может быть снижение оптической плотности Вс1-2 иммунореактивного материала в нейросекреторных клетках, повышение Вах в СОЯ и снижение Мс1-1 в ПВЯ у старых в отличие от молодых животных. Прослежена корреляция между уровнем апоптоза и белками - маркерами апоптоза Вс1-2, Мс1-1, Вах.

2. В экспериментальных группах (стресс, а - токоферол, стресс на фоне а -токоферола, циклоферон, стресс на фоне циклоферона) у мышей разного возраста корреляция между уровнем апоптоза и оптической плотностью Вс1-2 иммунореактивного вещества не выявлена. Прослеживается отчетливая корреляция между уровнем апоптоза и другими представителями семейства белков Вс 1 -2 (Мс1-1, Вах).

3. Уровень апоптоза в СОЯ, ПВЯ у молодых и СОЯ старых животных при стрессе существенно не изменяется, а у старых животных уровень апоптоза в ПВЯ снижен, в сравнении с интактными животными. В этих условиях развиваются адаптационные механизмы наиболее выраженные у старых животных, в виде увеличения Мс1-1 и снижения Вах.

4. На позднем этапе онтогенеза, а — токоферол оказывает не только антиоксидантное, но и антиапоптотическое действие, а циклоферон независимо от этапа онтогенеза, при воздействии на нейросекреторные центры гипоталамуса.

5.а - токоферол и циклоферон принимают непосредственное участие в регуляции апоптоза по Вс1-2-независимому пути.

6. Уровень апоптоза клеток пучковой зоны коры надпочечников у интактных старых мышей выше, чем у молодых животных. Прослеживается корреляция между уровнем апоптоза и оптической плотностью Вс1-2 иммунореактивного вещества у старых животных. При стрессе, воздействии а - токоферола, циклоферона, и в сочетании со стрессогенным фактором у

107 старых животных происходит снижение уровня апоптоза и оптической плотности Вс1-2 иммунореактивного вещества, вероятно, за счет активации других белков семейства Вс1-2. У молодых животных уровень апоптоза клеток пучковой зоны коры надпочечников под влиянием а - токоферола и циклоферона снижается, при этом уровень оптической плотности Вс1-2 иммунореактивного вещества существенно не изменяется по сравнению с контролем. Под влиянием стресса у молодых животных уровень апоптоза и оптической плотности Вс1-2 иммунореактивного вещества спонгиоцитов существенно не изменяется.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Азизова, Юлия Владимировна, Волгоград

1. Алешин, Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы Текст. /

2. Б.В. Алешин М.: Медицина, 1971.-440 с.

3. Анисимов, B.Ii. Эволюция концепций в геронтологии Текст. / В.Н.

4. Анисимов, М.В. Соловьев // СПб.: Эскулап, 1999.- 129 с.

5. Бажанова, Е.Д. Гипоталамическая регуляция функции коры надпочечников устарых и молодых крыс Текст. / Е.Д. Бажанова, Е.В. Черниговская, O.A. Данилова // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1998.- Т. 34, №2.- С. 233-239.

6. Бажанова, Е.Д. Влияние интерферона-альфа на гипоталамо-гипофизарноадренокортикальную систему мышей при старении Текст. / Е.Д. Бажанова, Д.Л. Теплый // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 2003. - Т. 39, № 5. - С. 482-487.

7. Богданова, Е. Д. Активация ПОЛ в мозге и появление антител к мозговымантигенам при стрессе Текст. / Е. Д. Богданова, В.Е. Каган, И.Я. Кулиев, Ф.З. Меерсон, Л.Г1. Прилипко // Иммунология. 1981. - № 2.- С.65-66.

8. Бурлакова, Е.Б. Биоаптиоксиданты в лучевом поражении и злокачественномросте Текст. / Е.Б. Бурлакова, A.B. Алесенко, Е.М. Молочкина, и др.- М.: Наука, 1975.-210 с.

9. Верхратский, Н.С. Регуляция синтеза кортиколиберина и кортикотропинапри старении Текст. / Н.С. Верхратский, С.О. Диденко, Л.И. Харази // Физиол. журнал. 1991.- Т. 36, №5.- С.76-81.

10. Виленчик, М.М. Молекулярные механизмы старения Текст. / М.М.

11. Виленчик. М.: Наука, 1970. - 168 с.

12. Виленчик, М.М. Биологические возможности старения и долголетия Текст.

13. М.М. Виленчик М.: Знание, 1976. - 159 с. П.Владимиров, H.A. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах Текст. / И.А. Владимиров, А.И. Арчаков. - М.: Наука, 1972. -252 с.

14. Голиков, П.П. Механизмы активации перекисного окисления липидов имобилизации эндогенного антиоксиданта альфа-токоферола при стрессе Текст. / П.П. Голиков, Б.В. Давыдов, С.Б. Матвеев // Вопросы медицинской химии.- 1987.- Т. 33, № 1.- С.47-50.

15. Горожанская, Э.Г. Роль витамина Е и ретинола в коррекции нарушения ПОЛ липидов у больных со злокачественными опухолями печени Текст. / Э.Г. Горожаиская, Ю.И. Патютко, Н.В. Сагайдак // Вопросы онкологии. -1995.-Т.41, № 1. С.47-51.

16. Данилова, O.A. Возрастные особенности реакции гипоталамо-гипофизарнойнейросекреториой системы крыс на физическую нагрузку Текст. / O.A. Данилова, И.А. Држевецкая, A.M. Коровина // Проблемы эндокринологии.-1983. Т.29, №4. - С.67-71.

17. Дидковский, H.A. Коррекция циклофероном иммунодефицитного состояния

18. Текст. / Дидковский H.A. Наровлянский А.Н., и др. // Циклоферон в клинической практике: методические рекомендации для врачей; научно-технолог. фармац. фирма «Полисан». СПб., 2002. - С. 20 -39.

19. Дильман, В.М Неироэндокршшый механизм развития, старения и главных неинфекционных болезнен человека: история проблемы, настоящее ибудущее Текст. / В.М Дильман // Геронтология и гериатрия: сб. науч. тр. / Киев, 1986,- С. 101-106.

20. Ершов, Ф.И. Интерфероны и его индукторы Текст. / Ф.И. Ершов, A.C.

21. Новохватский М.: Медицина, 1996. - 240 с.

22. Жижина, Г.П. Роль апоптоза в нормальном онтогенезе, патогенезе и старении

23. Текст. / Г.П. Жижина // Клин, геронтология. 2002. - Т. 8, № 4. - С.3-10.21.3айнуллин, В.Г. Роль апоптоза в возрастных патологиях Текст. / В.Г. Зайнуллин, A.A. Москалев // 0нтогенез.-2001.- Т.32, №4. С. 245-251.

24. Иванов С.Д. Использование циклоферона в экспериментальной радиотерапииопухолей Текст. / С.Д. Иванов, A.JI. Коваленко, и др. // Вопр. онкол.-1999.-Т. 45, № З.-С. 292-297.

25. Казюлин, А.Н. Значение дефицита витамина Е в профилактической и клинической медицине Текст. / А.Н. Казюлин, Е.А. Демочко, О.В. Давыдовская // Неотложная помощь в клинической практике: сб. науч. раб. / М., 2003.-Т. 10,-С. 144-148.

26. Калмыкова, В.И. Антиоксиданты в профилактике и терапии атеросклероза

27. Текст. / В.И. Калмыкова. // Сборник трудов 1-го Московского мед. института / М., 1975.- Т. 83.-С.24-26.

28. Кешишян, Е.С. Система интерферона и ее возрастные особенности.

29. Применение препаратов интерферона в неонатальном периоде Текст. / Е.С. Кешишян, Т.Б. Касохов // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. 1993. -№2.-С. 15-18.

30. Коваленко, А.Л. Биологические свойства акридонуксусной кислоты Текст. /

31. A.J1. Коваленко, JI.E. Алексеева // Циклоферон в клинической практике: методические рекомендации для врачей; паучно-технолог. фармац. фирма «Полисан». СПб., 2002. - С. 17-19.

32. Коваленко, A.JI. Акридопуксусная кислота: фармакологические свойства иклиническое использование Текст. / АЛ. Коваленко, М.Г. Романцев, Ф.И. Ершов // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунологии.- 2000.- № 5.-С.103-108.

33. Кольтовер, В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы Текст. / В.К. Кольтовер //Успехи геронтологии.-1998.-№2.-С.37-42.

34. Красновская, И. А. О функциональных различиях крупноклеточных нейросекреторных ядер гипоталамуса у крыс Текст. / И.А. Красновская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1978.- Т.86, №7.-С.3-5.

35. Кузнецова, Е. А. Функциональная характеристика нейронов СОЯгипоталамуса крысы Текст. / Е. А. Кузнецова // Физиологический журнал СССР им. Сеченова,- 1982.- Т.68, № 6.- С. 814-817.

36. Левченко, Л.И. ПОЛ и антиоксидантная активность липидов в опухолевой ткани и крови, больных с нейроонкологическими заболеваниями Текст. / Л.И. Левченко, М.Л. Демчук // Вопросы нейрохирургии. 1991. - № 4. - С. 23 - 25

37. Лэмб, М. Биология старения Текст. / М. Лэмб // М.: Мир. 1980. - 206 с.

38. Маев, И.В. Гипо- и авитаминозы Текст. / И.В. Маев, А.Н. Казюлин // Медицинская газета. 2001. - JV» 36. - С, 8 - 9.

39. Маев, И.В. Профилактическое и клиническое значение витаминов Текст. И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый // Фармацевтический вестник.2002. № 12. - 2 апреля. - С. 17 - 19.

40. Меереон, Ф. 3. Активация ПОЛ при эмоционально-болевом стрессе Текст. / Ф. 3. Меерсон, В. Е. Каган, Л.Л. Прилипко и др. // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1979. - Т.88, № 10. - С. 404-406.

41. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца Текст. / Ф.З. Меерсон // М.: Медицина, 1984. С. 174— 176.

42. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам

43. Текст. / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова // М.: Медицина, 1988,- С. 194195.

44. Мелконян, М.М. Интенсивность липидной пероксидации и уровень витамина Е в тканях после имммобилизационного стресса Текст. / М.М. Мелконян, Э.А. Араратяп, Э.М. Микаелян, В.Г. Мхитарян // Журн. эксперим. и клинич. мед. 1978. - Т. 18, №4. - С. 25-30.

45. Микаелян, Э. М. Перекисное окисление липидов в крови при остром стрессе

46. Текст. / Э. М. Микаелян, Л.А. Барсегян // Журн. эксперим. и клинич. медицины. 1988. - Т.28, №3. - С.286-232.

47. Михельсон, В.М. Наследственное преждевременное старение человека Текст. / В.М. Михельсон // Клин, геронтол.- 1996.- № 4.- С.4-10.

48. Мкртчян, С. Л. Адрепергическая регуляция ПОЛ при иммобилизационномстрессе Текст. / С. Л. Мкртчян, К. А. Алексанян, Э.А. Араратян, В.Г. Мхитарян // Журн. экспериментальной и клинической медицины. 1987.-Т.27, №5.- С.425-429.

49. Новиков, B.C. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели

50. Текст. / B.C. Новиков, Д.В. Булавин, В.Н. Цыган // Программированнаяклеточная гибель / под ред. B.C. Новикова. СПб.: Наука, 1996.- Гл. 2.- С. 30-51.

51. Одинак, М.М. Апоптоз в этиологии и патогенезе заболеваний нервнойсистемы Текст. / М.М. Одинак, И.А. Возшок, В.Н. Цыган, В.Ю. Пахомов // Программированная клеточная гибель / под ред. B.C. Новикова. СПб.: Наука, 1996,-Гл. 12.- С. 176- 194.

52. Оловников, A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезеполинуклеотидов Текст. / A.M. Оловников // Докл. АН СССР. 1971.- Т. 201.-С. 1496-1499.

53. Оловников, A.M. Старение как универсальная хроническая "болезньколичественных признаков": клеточное старение и РНК-зависимая ионная модуляция продуктивности генов Текст. / A.M. Оловников // Успехи геронтологии.- 1999.- Т. 3. С. 54-64.

54. Орехович, В.Н. Современные методы в биохимии Текст. / В.Н. Орехович //

55. М.: Медицина, 1977. 391 с.

56. Плавинский, СЛ. Повышение уровня продуктов перекисного окислениялипидов как фактор риска смерти в проспективном исследовании Текст. / СЛ. Плавинский, С.II. Плавинская // Жури. Физиология человека. РАН.— 2002.—Т. 28, № 1. —С. 116-120.

57. Поленов, A.JI. Гипоталамическая нейросекреция Текст. / A.JI. Поленов // Л.: Наука, 1968.-159 с.

58. Поленов, АЛ. Гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс

59. Текст. / A.JI. Поленов, М.С. Константинова, П.Е. Гарлов // в кн.: Нейроэндокринология, часть первая, книга - первая, 1993. - С. 139-187.

60. Пшенникова, М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии Текст. / М.Г. Пшенникова // Пат. физиология и экспериментальная терапия. 2001. - №2 . - С. 28-30.

61. Раевский, К.С. Окислительный стресс, апоптоз и повреждения мозга Текст. /

62. К.С. Раевский, В.Г. Башкатова // Нейрохимия. 1996. - Т. 13, №1.- С.61-64.

63. Рогаев, Е.И. Пресенилины: обнаружение и характеристика генов болезни Альцгеймера Текст. / Е.И. Рогаев // Молекулляр. Биология. 1998. - Т.32, №1.- С. 71-83.

64. Романцов, М.Г. Применение циклоферона в педиатрической практике Текст. /М.Г. Романцов // Методическое пособие СПб.- 2000.- 100 с.

65. Сентаготаи, Я. Гипоталамическая регуляция передней части гипофиза

66. Текст. / Я. Сентаготаи, Б. Флерко, Б. Меш и др. Будапешт, 1965. - 352 с.

67. Смирнов, М.И. Витамины Текст. / М.И. Смирнов // М.: Медицина, 1974.495 с.

68. Спивак, И.М. Влияние иммортализации на репаративный потенциал клеток при прогерии Текст. / И.М. Спивак, Н.И. Смирнова, Н.М. Плескач, А. Кольман // Успехи геронтологии.- 1999.- Т. 3. С. 94 - 102.

69. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии: Учеб. пособие Текст. /

70. Е.А. Строев, В.Г. Макарова. М.: Высшая школа, 1986. - 230 с.

71. Суриков, М.П. Окислительно-восстановительная теория старения организмов

72. Текст. / М.П. Суриков // Тр. МОИП.- М., 1962.- Т.6.-С. 92-99.

73. Теплый, Д.Л: Исследование витамина Е на проницаемостьгематоэнцефалического барьера Текст. / Д.Л. Теплый // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова.- 1979.- Т.65, № 10.-С.1506-1511.

74. Теплый, Д.Л. Исследование влияния витамина Е на функциональныесистемы организма Текст.: автореферат дисс. докт. биол. наук / Теплый Давид Львович. Ленинград, 1984. - 40 с.

75. Угрюмов, М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе Текст. / М.В. Угрюмов М.: Наука, 1989. - 247 с.

76. Филаретов, А.Л. Многонейроная активность ПВЯ гипоталамуса привозбуждении пшоталамо-адренокортикальной системы Текст. / A.A. Филаретов, JI. П. Филаретова, А И. Богданов // Физиологический журнал СССР им И.М. Сеченова. 1985.- Т.71, № 9.- С.1057-1062.

77. Филаретов, A.A. Роль ПВЯ в обеспечении параметров реакции нагипофизарно-адренокортикальную систему, на стрессор Текст. / A.A. Филаретов, Л.П. Филаретова, А.И. Богданов. // Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова.- 1986.- Т.72, №10.- С. 1373-1377.

78. Фролькис, В.В. Взаимодействие гипоталамо-гипофизарной системы и щитовидной железы в различные возрастные периоды Текст. / В.В. Фролькис, Г.В. Валуева, II.B. Вержиковская // Бюл. экспериментальной биологии.- 1978.- №8.- С.133-137.

79. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей

80. Текст. / И.С. Фрейдлин РАМН НИИ экспериментальной мед - СПб. -1998.- 111 с.

81. Фролькис, В.В. Регулирование, приспособление и старение Текст. / В.В.

82. Фролькис JL: Паука, 1970.- 432 с.

83. Фролькис, В.В. Взаимодействие пшоталамо-гипофизарной системы ищитовидной железы в различные возрастные периоды» Текст. / В.В. Фролькис, Г.В. Валуева, П.В. Вержиковская // Бюл. экспериментальной биологии.- 1978.-№8.-С. 133-137.

84. Фролькис, В.В. Вазопрессин и патология сердечно-сосудистой системы встарости Текст. / В.В. Фролькис, Г. Шаба, Я.В. Гузек, и др. // Сб. Вопросы геронтологии.- 1983.-№ 5.-129 с.

85. Фролькис, В.В. Экспериментальные пути продления жизни Текст. / В.В.

86. Фролькис, Х.К. Мурадян JI.: Паука, 1988. - 245 с. *

87. Херрингтон, С. Молекулярная клиническая диагностика: методы Текст. / С. Херрингтон, Д. Макги; перевод с англ. A.A. Лушниковой, Л.И. Новиковой, и др.; [под ред. Г.И. Козинца] М.: Мир, 1999.- 558 с. - Перевод изд.:

88. Diagnostic molecular pathology: a practical approach / C.S. Herrington J. O. D. Mcgee. IRL Press Limited, 1992.

89. Черниговская, E.B. Характеристика нейросекреторных центров гипоталамусакрыс, связанных с регуляцией функции коркового вещества надпочечников Текст. / Е.В. Черниговская, О.А. Данилова, М.А. Беленький // Пробл. эндокринол. 1988. - Т. 34. - С. 60-64.

90. Ших, Е. В. Терапевтические аспекты использования витаминных препаратов Текст. / Е. В. Ших // Фармацевтический вестник.-2005.-№11. С. 374.

91. Ярилин, А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме Текст. / А.А. Ярилин // Патофизиология и экспериментальная терапия.1998.-№2.-С.38-48.

92. Ярилин, А.А. Основы иммунологии Текст. / А.А. Ярилин. М.: Медицина,1999.

93. Adams, J.M. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival Text. / J.M.

94. Adams, S.Cory//Science. 1998. - Vol. 281.- P. 1322-1326.

95. Agarwal, M. K. Tocotrienol-rich fraction of palm oil activates p53, modulates Bax\Bcl2 ratio and induces apoptosis independent of cell cycle association Text. / M.K. Agarwal, M.L. Agarwal, M. Athar, S. Gupta // Cell Cycle.-2004.-T. 3, N 2.-P. 205-211.

96. Aggarwal, S. Increased apoptosis of T cell subsets in aging humans: altered expression of Fas (CD95), Fas Ligand, Bcl-2, and Bax Text. / S. Aggarwal, S. Gupta//Immunol.- 1998. Vol.60, N4.-P. 1627-1637.

97. Ahlemeyer, B. Inhibition of glutathione depletion by retinoic acid and tocopherolprotects cultured neurons from staurosporine-induced oxidative stress and apoptosis Text. / B. Ahlemeyer, J. Krieglstein // Neurochem Int.-2000.-Vol.36, N 1. P.l-5.

98. Alejandro, D. Hormonal modulation of antioxidant enzyme activities in young andold rats Text. / D. Alejandro, A.D. Bolzan, O.A. Brown, R.G. Goya, M.S. Bianchi // Exp.Gerontol. 1995. - Vol.30. - P. 169-175.

99. Alies, А.А. Retinoic-acid-induced limb-reduction defects: perturbation of zones of117programmed cell death as a pathogenesis mechanism Text. / A.A. Alles, K.K. Sulik//Teratology. 1989.-N 40.-P. 163-171.

100. Anisimov, V.N. Carcinogenesis and Aging. Text. / V.N. Anisimov Boca Raton:

101. CRC Press, 1987.- Vol. 1 & 2,- 165 p; 148 p,

102. Anisimov, V.N. Principles for Evaluating Chemical Effects on the Aged

103. Population. Environmental Health Criteria 144 Text. / V.N. Anisimov, L.S. Birnbaum, G.M. Butenko, R. Cooper et al. Geneva: WHO, 1993. - 159 p.

104. Anisimov, V.N. Age as a risk factor in multistage carcinogeneis Text. / V.N.

105. Anisimov // In "Comprehensive Geriatric Oncology" (eds. Balducci L., Lyman G.H., Ershler W.B.), Harwood Academic Publishers. 1998. - P. 157-178.

106. Arends, M.Y. Apoptosis. The role of the endonuclease Text. / M.Y. Arends, R.G.

107. Morris, A.N. Wyllie //Amer. J.Pathol.-1990.-Vol.l36. P.593.

108. Atabasides, H. Poly (A) polymerase specifically implicated in the mechanism ofchemotherapeutic drug action during cell apoptosis Text. / H. Atabasides, C.M. Tsiapalis, M. Havredaki // Int. J. Biol. Markers. 2000. - Vol. 15, N 1. - P. 1014.

109. Aviv, A. Chronology versus biology: telomeres, essential hypertension, andvascular aging Text. / A. Aviv // Hypertension. 2002.-Vol.40, N3. - P.229-232.

110. Bagchi, M. Naphthalene-induced oxidative stress and DNA damage in cultured macrophage J774A.1 cells Text. / M. Bagchi, D. Bagchi, J. Balmoori, X. Ye, S.J. Stohs // Free Radic Biol Med.-1998.-Vol.25, N2.-P. 137-143.

111. Baker, S. Modulation of life and death by the TNF receptor superfamily Text. / S.

112. Baker, E. Reddy // Oncogene.-1998.-Vol.17.-P.3261-3270.

113. Bao, F. Ultrastructural changes of the neurons in aging hypothalamus and the effects of ginsenoside on the neurons Text. / F. Bao, W. He, Y. Lu // J. of China Medical University. 1994. - Vol. 23, N 5.-P. 409-412.

114. Bargonetti, J. Multiple roles of the tumor suppressor p53 Text. / J. Bargonetti, JJ.

115. Manfredi // Curr Opin Oncol. 2002.-Vol. 14, N1. - P. 86-91.

116. Barroso, M.P. Ascorbate and alpha-tocopherol prevent apoptosis induced byserumremoval independent of Bcl-2 Text. / M.P. Barroso, C. Gomes-Diaz, G. Lopes-Lluch, M.M. Malagon, F.L. Crane, P. Navas //Arch. Biochem. Biophys.-1997. Vol.343, N2.-P. 243-248.

117. Belh, C. Oxidative nerve cell death in Alzheimers disease and stroke: antioxidantsas neuroprotective compounds Text. / C. Belh, B. Moosmann // Biol Chem. -2002. Vol. 383, N3-4. - P.521-536.

118. Blasco, M.A. Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA Text. / M.A. Blasco, H. W. Lee, M.P. Hände et al. // Cell.-1997.- Vol.91.- P. 25-34.

119. Bohr, V.A. DNA damage, mutation and fine structure DNA repair in aging Text.

120. V.A. Bohr, R.M. Anson // Mutat. Res. 1995. - Vol. 338.- P. 25-34.

121. Boise, L.H. Bcl-x, bcl-2 related gene that function as a dominant regulator of apoptotic cell death Text. / L.H. Boise, M. Gonzales-Garcia, C.E. Rostema et al. // Cell.- 1993.-Vol.74.-P.597-608.

122. Burnet, M. Intrinsic mutagenesis: a Genetic Approach to Ageing Text. / M. Burnet. Medical and Technical Publishing, Lancaster, 1974.

123. Calfee-Mason, K. G. Vitamin E inhibits hepatic NF-kappaB activation in rats administered the hepatic tumor promoter, phenobarbital Text. / K.G. Calfee-Mason, B.T. Spear, I LP. Glauert //J Nutr.-2002.-Vol. 132, N10.-P.3178-3185.

124. Calza, L. Mrnk in the paraventricular nucleus of young and old rats after immobilization stress Text. / L. Calza, L. Giardino, S. Ceccatelli //Neuroreport.-1993.-T.4. Vol. 6.-P.627-630.

125. Chan, G. C. Ilippocampal neurotoxicity of Delta9-tetrahydrocannabinol Text. / G. C. Chan, T. R. Hinds, S. Impey, D. R. Storm // J Neurosci.-1998.-Vol. 15.- T. 18, N14.-P. 5322-5332.

126. Cizza, G. Male Fischer 344/N rats show a progressive central impairment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis with advancing age Text. / G. Cizza, A.E. Calogero, L.S. Brady, et al. // Endocrinology.-1994,-Vol. 134, N4.-P.1611-1620.

127. Clarke, P.G.H. Developmental cell death: morphological diversity and multiple mechanisms Text. / P.G.H. Clarke // Anat Embryol.-1990.-N181 .-P. 195-213.

128. Compton, M.M. Thymocyte apoptosis. A model of programmed cell death Text. / M.M. Compton, J.A. Cidlowski // Trends Endocrinol Metab.-1992.-N3.-P. 1723.

129. Congora, R. An essential role for daxx in the inhibition of b lymphopoiesis by type i interferons Text. / R. Congora, R.P. Stephan, Z. Zhang, M.D. Cooper // Immunity. 2001. - Vol. 14, N 6. - P. 727-737.

130. Copani, A. Activation of cell-cycle-associated proteins in neuronal death: a mandatory or dispensable path? Text. / A. Copani, D. Uberti, M.A. Sortino, V. Bruno, F. Nicoletti, M. Memo // Trends Neurosci. 2001 .-Vol.24, N1 .-P.25-31.

131. Detjen, K.M. Molecular mechanism of interferon alfa-mediated growth inhibition in human neuroendocrine tumor cells Text. / K.M. Detjen, M. Welzel, K. Farwig, F.H. Brembeck, A. Kaiser et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N4.-P. 735-748.

132. Dietrich, J.B. Apoptosis and anti-apoptosis genes in the Bcl-2 family Text. / J.B. Dietrich // Arch Physiol Biochem.-1997.-Vol. 105, N 2. P. 125-135.

133. Dilman, V.M. Development, Aging and Disease. A New Rationale for an Intervention Strategy Text. / V.M. Dilman.- Chur: Harwood Academic Publ., 1994.-387 p.

134. Dolle, M.E.T. Rapid accumulation of genome rearrangements in liver but not in brain of old mice Text. / M.E.T. Dolle, H. Giese, C.L. Hopkins et al. // Nature Genetics.- 1997,- Vol.17.- P. 431-434.

135. Donehower, L.A. Does p53 affect organismal aging? Text. / L.A. Donehower // J Cell Physiol.- 2002.-Vol. 192, N1.-P.23-33.

136. Doroshkevich N.A. Lipid peroxidation in the adrenal cortex during exhausting stress Text. /N.A. Doroshkevich, S.N. Antsulevich, A.V. Naumov, V.V. Vinogradov // Biull Eksp Biol Med. 1990.-Vol.109, N5. - P.430-432.

137. Engelhardt, M. The implication of telomerase activity and telomere stability for replicative aging and cellular immortality (Review) Text. / M. Engelhardt, U.M. Martens// Oncol. Rep. 1998. - Vol. 5. - P. 1043 - 1052.

138. Everitt, A.V. Hormonal basis of aging: anti-aging action of hypophysectomy Text. /A.V. Everitt //Regulation of Neuroendocrine aging. Basel: Karger, 1988.-P.51-60.

139. Fontana, R.J. Neuropsychiatry toxicity of antiviral treatment in chronic hepatitis C Text. / R.J. Fontana//Dig. Dis. 2000. - Vol. 18, N.3. - P.107-116.

140. Fröhlich, K.U. Apoptosis in yeast: a new model for aging research Text. / K.U. Fröhlich, F. Madeo // Exp. Gerontol.- 2001 .-Vol. 37, N1.- P.27-31.

141. Fyhr, I.M. Expression of Bcl-2 in inclusion body myositis Text. / I.M. Fyhr, C. Lindberg, A. Oldfors. // Acta Neurol Scand. 2002.-Vol.105, N5.-P.403-407.

142. Girotti, A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effectors action in biological systems Text. /A.W. Girotti // J Lipid Res.-1998.-Vol.39, N8.-P.1529-1542.

143. Gross, A. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis Text. / A. Gross, J.M. McDonnell, S.J. ICorsmeyer // Genes and Dev. 1999. - Vol. 13. - P. 1899-1911.

144. Hadden, J.W. Thymic endocrinology Text. / J.W. Hadden // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1998.-Vol. 840. P. 352-358.

145. Hahn, W.C. Telomerase activation, cellular immortalization and cancer Text. / W.C. Hahn, M. Meyerson//Ann Med. -2001.-Vol. 33, N2.-P. 123-129.

146. Hardman, J. The pharmacological basis of therapeutics Text. / J. Hardman, A. Goodman Gilmar, L. Limbird. Goodman & Gilman s., 1995. - 1906 p.

147. Harman, D. The Aging Process Major Risk Factor for Disease and Death Text. / ' D. Harman // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1991. - Vol. 88. - P.5360-5363.

148. Harman, D. Free-radical theory of aging: invreasing the functional life span Text. / D. Harman//Ann. N.Y. Acad. Sei. 1994.-Vol. 717.-P. 1-15.

149. Hatanaka, K. Immobilization stress-induced thymocyte apoptosis in rats Text. / K. Hatanaka, II. Ikegaya, I. Takase, M. Kobayashi, H. Iwase, K. Yoshida // Life sci.-2001 .-Vol. 1 .-T.69, N2.-P. 155-165.

150. Hayflick, L. The serial cultivation of human diploid cell strains Text. / L. Hayflick, P.S. Moorhead // Exp. Cell Res.- 1961.- Vol. 25.- P. 585-621.

151. Henco, K. Structural relationship of human interferon alpha genes- and pseudogenes Text. / K. Henco, F.J. Brosius, A. Fujisawa, et al. // J. Mol. Biol. -1985.-Vol. 185.-P.227-260.

152. Herndon, F.J. Increased apoptosis of CD45RO-T-cells with aging Text. / F.J. Herndon, H.C. Hsu, J.D. Mountz // Mech. Ageing Devel.-1997.-Vol. 94, N1-3.-P. 123-134.

153. Heroux, J.A. Age-related decreases in corticotrophin-releasing factor (CRF) receptors in rat brain and anterior pituitary gland Text. / J.A. Heroux, D.E. Grigoriadis, E.B. De-Souza//Brain Research. 1991.-Vol. 542, N1. - P. 155-158.

154. Hockenbery, D. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis Text. / D. Hockenbery, Z.N. Oltvai, C. L. Milliman, S.J. Kotmeyer // Cell.-1993. Vol.75.-P.241-251.

155. Hollstein, M. Somatic mutations in the p53 gene gene of human tumors and cell lines: updated comlication Text. / M. Ilollstein, B. Shomer, M. Greenblatt et al. //NuleicAcid. Res. 1996. - Vol. 24. - P.141-146.

156. Holmin, S. Intracerebral administration of interleukin-lbeta and induction of inflammation, apoptosis, and vasogenic edema Text. / S. Holmin, T. Mathiesen // J Neurosurg. 2000.-Vol.92, N1. - P. 108-120.

157. Hu, S. Cytokine-mediated neuronal apoptosis Text. / S. Hu, P.K. Peterson, C.C. Chao //Neurochem.-1997.-Vol.30, N4-5.-P.427-431.

158. Hu, Y. Bcl-XL interacts with Apaf-1 and inhibits Apaf-1-dependent caspase-9 activation Text. / Y. Hu, M.A. Benedict, D. Wu, N. Inohara, G. Nunez // Proc. Natl. Acad. Sei. 1998. - Vol. 95. - P. 4386-4391.

159. Ikeda, H. Massive apoptosis detected by in situ DNA nick end labeling in neuroblastoma Text. / H. Ikeda, J. Hirato, M. Akami, N. Suzuki, et al. // Amer. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol. 20. - P. 649.

160. Imam, H. Induction of apoptosis in neuroendocrine tumors of the digestive system during treatment with somatostatin analogs Text. / H. Imam, B. Eriksson, A. Lukinius, E.T. Janson, et al. // Acta Oncol. 1997a. - Vol. 36, N 6. - P. 607614.

161. Imam, H. Interferon-alpha induces bcl-2 proto-oncogene in patients with neuroendocrine gut tumor responding to its antitumor action Text. / H. Imam, A. Gobi, B. Eriksson, K. Oberg // Anticancer Res. 19976. - Vol. 17, N 6. - P. 46594665.

162. Izgut-Uysal, V.N. Effect of stress-induced lipid peroxidation on functions of rat peritoneal macrophages Text. / V.N. Izgut-Uysal, R. Tan, M. Bulbul, N. Derin // Cell Biol Int.-2004.-Vol. 28, N7.- P.517-521.

163. Jacobson, M.D. Bcl-2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA Text. / M.D. Jacobson, J.F. Burne, M.P. King et al. // Nature. 1993.-Vol. 361, N6410. -P.365-366.

164. Jiang, X.R. Telomerase expression in human somatic cells does not induce changes associated with a transformed phenotype Text. / X.R. Jiang, G. Jumenez, E. Chang, M. Frolkis et al. // Nature Genetics. 1999.-Vol. 21. - P. 111-114.

165. Jiang, X. Cytochrome c promotes caspase-9 activation by inducing nucleotide binding to Apaf-1 Text. / X. Jiang, X. Wang // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275.-P. 31199-31203.

166. Joaquin, A.M. Functional decline in aging and disease: a role for apoptosis Text. /A.M. Joaquin, S. Gollapudi //J Am Geriatr Soc. 2001.-Vol. 49, N9. - P. 12341240.

167. Kane, D.C. Bcl-2 inhibition of neural death decreased generation of reaction oxygen species Text. / D.C. Kane, T.A. Sarafian, R. Antou et al. // Science. -1993,-Vol. 262. P. 1274-1277.

168. Kang, Y.H. Role of reactive oxygen species in the induction of apoptosis by alpha-tocopheryl succinate Text. / Y.H. Kang, E. Lee, M.K. Choi, J.L. Ku, et al. // Int J Cancer.-2004.-Vol. 112, N 3.-P. 385-392.

169. Kaufmann, J.A. Oxidative-stress-dependent up-regulation of Bcl-2 expression in the central nervous system of aged Fisher-344 rats Text. / J.A. Kaufmann, P.C. Bickford, G. Taglialatela // J. Neurochem. 2001. - Vol. 76, N 4. -P. 1099-1108.

170. Kaushal, V. Differential toxicity of anthracyclines on cultured endothelial cells. Text. / V. Kaushal, G. Kaushal, P. Mehta // Endothelium.-2004.-Vol. 11, N5-6.-P. 253-258.

171. Kerr, J.F.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics Text. / J.F.R. Kerr, A.II. Wyllie, A.R. Currie //

172. Brit. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P.239-257.

173. Kim, Y.M. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms Text. / Y.M. Kim, R.V. Talanian, T.R. Billiar // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 31138-31 148.

174. Kim, J.M. Spatial and temporal distribution of Bax in rat spinal cord during normal aging Text. / J.M. Kim, Y.H. Chung, C.M. Shin, et al. // Neurol. Res.-2001.-Vol. 23, N1.- P.83-86.

175. Kirkland, R.A. A Bax induced pro-oxidant state is critical for cytochrome c release during programmed neuronal death Text. / R.A. Kirkland, J.A. Windelborn, J.M. ICasprzak, J.L. Franklin // J Neurosci.-2002.-Vol. 22, N 15.-P.6480-6490.

176. Kovacheva, S. Lipid peroxidation in lung of rat stressed by immobilization: effects of vitamin E supplementation Text. / S. Kovacheva, S.R. Ribarov // Lung.-1995.-Vol. 173, N4.-P.255-263.

177. Kroemer, G. Mitochondrial implication in apoptosis. Towards an endosymbiont hypothesis of apoptosis evolution Text. / G. Kroemer // Cell Death and Differentiation. 1997. - Vol. 4. - P.443-456.

178. Kroemer, G. Mitochondrial control of apoptosis. Text. / G. Kroemer, N. Zamzami, S.A. Susin //Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. - P. 44-51.

179. Kumar, S. The Bcl-2 family of proteins and activation on the ICE/ CED-3 familyof proteases: A balancing act in apoptosis? Text. / S. Kumar // Cell Death Differ.-1997.-Vol. 4.-P. 2-3.

180. Kumari, S. R. Expression of c-jun and c-fos in apoptotic cells after DNA damage Text. / S. R. Kumari, R. Alvarez-Gonzalez // Cancer Invest.-2000.-Vol. 18, N8.-P.715-721.

181. Kuo, M.L. The involvement of PI 3-K7Akt-dependent up-regulation of Mcl-1 in the prevention of apoptosis of Hep3B cells by interleukin-6 Text. / M.L. Kuo, S.E. Chuang, M.T. Lin, S.Y. Yang // Oncogene.-2001.-Vol. 20.-.P. 677-685.

182. Kyaw, M. Atheroprotective effects of antioxidants through inhibition of mitogen-activated protein kinases Text. / M. Kyaw, M. Yoshizumi, K. Tsuchiya, et al. // acta Pharmacol Sin.-2004.-Vol. 24, N8.-P.977-985.

183. Larsen, P.J. Efferent projections from the periventricular and medial parvocellular subnuclei of the hypothalamic PVN to circumventricular organs Text. / P.J. Larsen, M. Moller, J.D. Mikkelsen // J. Compar. Neurol.-1991.-Vol. 306.-P.162-179.

184. Lee, C.M. Age-associated alterations of the mitochondrial genome Text. / C.M. Lee, R. Weindruch, J.M. Aiken // Free Radical Biol. Med.- 1997.- Vol. 22.- P. 1259-1269.

185. Lesauskaite, V. Programmed cellular death and atherogenesis: from molecular mechanisms to clinical aspects Text. / V. Lesauskaite , L. Ivanoviene , A. Valanciute // Medicina (Kaunas).- 2003.-Vol. 39, N 6. P. 529-34.

186. Li, D. Effect of alpha-tocopherol on ox-LDL-mediated degradation of Ikappa B and apoptosis in cultured human coronary artery endothelial cells Text. / D. Li, T. Saldeen, J.L. Mehta // J. Cardiovasc Pharmacol.- 2000.- Vol. 36, N 3.-P.297-301.

187. Liberski, P.P. How do neurons degenerate in prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies (TSEs): neuronal autophagy revisited Text. / P.P. Liberski, D.C. Gajdusek, P. Brown // Acta Neurobiol Exp (Warsz).-2002.-Vol. 62, N3.-P.141-147.

188. Lim, H.H. Life and death cell labeling in the microcirculation of the spontaneously hypertensive rat Text. / H.H. Lim, F.A. DeLano, G. W. Schmid-Schonbein//J Vase. Res.-2001.-Vol. 38, N3.-P.228-236.

189. Lonergan, P.E. Neuroprotective effect of eicosapentaenoic acid in hippocampus of rats exposed to gamma- irradiation Text. / P.E. Lonergan, D.S. Martin, D.F. Horrobin, M.A. Lynch Hi. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, N23.-P.20804-20811.

190. Lyons, N.M. Alpha-Tocopherol, but not gamma-tocopherol inhibits 7 beta-hydroxycholesterol-induced apoptosis in human U937 cells Text. / N. M. Lyons, J.A. Woods, N.M. O'Brien // Free Radic Res.-2001.- Vol.35, N 3. -P.329-339.

191. Ma, Y. Cupric nitrilotriacetate induces oxidative DNA damage and apoptosis in human leukemia HL-60 cells Text. / Y. Ma, L. Cao, T. Kawabata, et al. // Free Radic Biol Med.-1998.-Vol. 25, N4-5.-P.568-575.

192. Maalouf, S. Protective effect of vitamin E on ultraviolet B light-induced damage in keratinocytes Text. / S. Maalouf, M. El-Sabban, N. Darwiche, H. Gali-Muhtasib//Mol. Carcinog.- 2002.-Vol. 34, N3.- P.121-130.

193. Malik, U.R. Interferon-mediated fatigue Text. / U.R. Malik, D.F. Makower, S. Wadler//Cancer. 2001. - Vol. 92, N 6. - P. 1664-1668.

194. Markovic, L. Interaction involving the thymus and the hypothalamus-pituitary axis, immunomodulation by hormones Text. / L. Markovic // Srp Arh Celok Lek.-2004.-Vol. 132, N5-6.-P. 187-193.

195. Marrack, P. Type I interferons keep activated T cells alive Text. / P. Marrack, J. Kappler, T. Mitchell // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189, N 3. - P. 521-530.

196. Mattson, M.P. Neurodegenerative disorders and ischemic brain diseases Text. / M.P. Mattson, W. Duan, W.A. Pedersen, C. Culmsee // Apoptosis. 2001. - Vol. 6, N 1-2.-P. 69-81.

197. Melcangi, R.C. Corticosteroids protect oligodendrocytes from cytokine-induced cell death Text. / R.C. Melcangi, I. Cavarretta, V. Magnaghi, E. Ciusani, A. Salmaggi // Neuroreport. 2000. - Vol. 11, N 18. - P. 3969-3972.

198. Michels, J. Mcl-1 Text. / J. Michels, P.W. Johnson, G. Packham // Int J Biochem Cell Biol.-2005.-Vol. 37, N2.-P. 267-271.

199. Miller, R. Aging and immune system Text. / R. Miller // Int. Rev. Cytol. 1991. -Vol. 124.-P. 187-216.

200. Miquel, J. Can antioxidant diet supplementation protect against age-related mitochondrial damage? Text. / J. Miquel //Ann N Y Acad Sei. 2002.- N 959.-P. 508-516.

201. Mizoguchi, K. Stress induced neuronal death in the hippocampus of castrated rats Text. / K. Mizoguchi, T. Kunishita, D.H. Chui, T. Tariba // Neurosci. Lett. -1992.-Vol.138.-P. 157-160.

202. Morgan, W.W. Application of exogenously regulatable promoter systems to transgenic models for the study of aging Text. / W.W. Morgan, A. Richardson, Z.D. Sharp, C.A. Walter // J. Gerontol.: Biol. Sci. 1999. - Vol.54. - P. 30-40.

203. Morley, A.A. The somatic mutation theory of ageing Text. / A.A. Morley // Mutat. Res. 1995. - Vol. 338.- P. 19-23.

204. Moro, A. IFN alpha 2b induces apoptosis and proteasome-mediated degradation of p27Kipl in a human lung cancer cell line Text. /A. Moro, S.E. Perea, C. Pantoja, A. Santos, M.D. Arana, M. Serrano // Oncol. Rep. 2001. - Vol.8, N 2. P. 425-429.i

205. Minami, R. Interleukin-6 sensitizes multiple myeloma cell lines for apoptosis induced by interferon-alpha Text. / R. Minami, K. Muta, C. Ilseung, Y. Abe, J. Nishimura, H. Nawata // Exp. Hematol. 2000. - Vol. 28, N 3. - P. 244-255.

206. Munakata, T. Induction of interferon-gamma production by human natural killer cells stimulated by hydrogen peroxide Text. / T. Munakata, U. Semba, Y. Shibuya et al. //J.Immunol.-1985.-Vol.l34, N4.-P.2449-2455.

207. Munhoz, C. TNF-alpha accounts for short-term persistence of oxidative status in rat brain after two weeks of repeated stress Text. / C. Munhoz, J. L. Madrigal, B.

208. Garcia-Bueno, J. M. Pradillo, M. A. Moro, et al. // Eur. J Neurosci.-2004.-Vol. 20, N4.-P.1125-1130.

209. Mukherjee, S.K. The effects of aging and neurodegeneration on apoptosis-associated DNA fragmentation and the benefits of nicotinamide Text. / S.K. Mukherjee, J.D. Adams // Mol. Chem. Neuropathol.-1997, Vol.32, N 1-3. -P.59-74.

210. Narayanan, S. Laboratory markers as an index of aging Text. / S. Narayanan // Ann. Clin. Lab. Sci.-1996.-Vol.26, N1.-P.50-59.

211. Neuzil, J. Vitamin E analogues as inducers of apoptosis: implications for their potential antineoplastic role Text. / Neuzil J, Weber T, Terman A, Weber C, Brunk UT.//Redox Rep.- 2001.-Vol.6, N 3.- P.143-151.

212. Neuzil, J. Induction of cancer cell apoptosis by alpha-tocopheryl succinate molecular pathways and structural requirements Text. / J. Neuzil et al. // FASEB J.- 2001.- N15.- P. 403-415.

213. Ohyashiki, J.II. Telomeres and telomerase in hematologic neoplasia Text. / J.H. Ohyashiki, G. Sashida, T. Tauchi, K. Ohyashiki // Oncogene.- 2002.-Vol. 21, N4.-P.680-687.

214. Opferman, J.T. Obligate role of anti-apoptotie Mcl-1 in the survival of hematopoietic stem cells. Text. / J.T. Opferman, H. Iwasaki, C.C. Ong, H. Suh, et al. // Science.-2005.-Vol. 307, N 5712.-P.1101-1104.

215. Orgel, L.E. I he maintenance of the accuracy of protein synthesis and its relevance to ageing Text. / L.E. Orgel // Proc. Natl. Acad. Sei USA.-1963.-N49.-P.517-521.

216. Orgel, L.E. Ageing of clones of mammalian cells Text. / L.E. Orgel // Nature.-1973.-N243.-P. 441-445.

217. Ozawa, T. Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging Text. / T. Ozawa // Physiol. Rev.-1997.-Vol.77, N.2.-P.425-464.

218. Pandey, B.N. Modification of thymocytes membrane radiooxidative damage and apoptosis by eugenol Text. / B.N. Pandey, K.P. Mishra // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2004. - Vol.23, N 2. - P. 117-122.

219. Parkes, T.L. Extension of Drosophila lifespan by overexpression of human SOD1 in motoneurons Text. / T.L. Parkes, A.J. Elia, D. Dickinson et al. // Nature Genetics. 1998. - Vol. 19. - P. 171-174.

220. Pettmann, B. Neuronal cell death Text. / B. Pettmann, С. E. Henderson // Neuron. 1998. - Apr 20 (4). - P. 633 - 647.

221. Pilling, D. Interferon-beta mediates stromal cell rescue of T cells from apoptosis Text. / D. Pilling, A.N. Akbar, J. Girdlestone, C.H. Orteu, N.J. Borthwick, N. Amft, et al. // Eur. J. Immunol. 1999. - Vol. 29, N 3. - P. 1041-1050.

222. Plesnila, N. Role of mitochondrial proteins for neuronal cell death after focal cerebral ischemia Text. / N. Plesnila // Acta Neurochir Suppl.-2004.-N 89.-P. 15-19.

223. Phaneuf, S. Cytochrome с release from mitochondria in the aging heart: a possible mechanism for apoptosis with age Text. / S. Phaneuf, C.1.euwenburgh // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002.- Vol. 282.-N2,- P.423-430.

224. Pollack, M. The role of apoptosis in the normal aging brain, skeletal muscle, and heart Text. / M. Pollack, S. Phaneuf, A. Dirks, C. Leeuwenburgh // Ann N Y Acad Sci.- 2002. N 959.-P. 93-107.

225. Posevitz, V. Restraint stress and anti-tumor immune response in mice Text. / V. Posevitz, C. Vizier, S. Benyhe, E. Duda, A. Borsodi // Acta Biol Hung.-2003.-Vol. 54, N2.-P.167-176.

226. Possel, H. 2,7-Dihydrodichlorofluorescein diacetate as a fluorescent marker for peroxynitrite formation Text. / II. Possel, H. Noaclc, W. Augustin, G. Keilhoff, G. Wolf// FEBS Lett.-1997.-Vol.416, N2.-P. 175-178.

227. Pouget, J.P. General aspects of the cellular response to low- and high-LET radiation Text. / J.P. Pouget, S. J. Mather // Eur. J. Nucl Med.-2001.-Vol.28, N7.-P.939-940.

228. Prolla, T.A. Molecular mechanisms of brain aging and neurodegenerative disorders: lessons from dietary restriction Text. / T.A. Prolla, M.P. Mattson // Trends Neurosci. 2001.-Vol. 24, N 11. - P. 21-31.

229. Quaglino, D. Cell death in the rat thymus: a minireview Text. / D. Quaglino, I.P. Ronchetti // Apoptosis. 2001.-Vol. 6, N5.-P. 389-401.

230. Reed, J.C. Mechanisms of Bcl-2 family protein function and dysfunction in health and disease Text. / J.C. Reed // Behring. Inst Mitt.-1996.-N 97.-P. 72100.

231. Reiche, E.M. Stress, depression, the immune system, and cancer Text. / E.M. Reiche, S.O. Nunes, U.K. Morimoto // Lancet Oncol.-2004.-Vol. 5, N10.-P.617-625.

232. Reynolds, J.E. Bcl-2 and Mcl-1 expression in Chinese hamster ovary cells inhibits intracellular acidification and apoptosis induced by staurosporine Text. / J.E. Reynolds, J. Li, R.W. Craig, A. Eastman // Exp Cell Res.-1996.-Vol. 225, N2.-P.430-436.

233. Rodin, S.N. Strand asymmetry of CpG transitions as indicators of Gl phase-dependent origin of multiple tumorigenic p53 mutations in stem cells Text. / S.N. Rodin, A.S. Rodin // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1998. - Vol. 95. -P.l 1927-11932.

234. Rosse, T. Bcl-2 prolongs cell survival after Bax-induced release of cytochrome c. Text. / T. Rosse, R. Olivier, L. Monney, M. Rager, S. Conus, I. Feilay, et al. // Nature. 1998. - Vol. 391. - P. 496-499.

235. Rubin, H. Cell aging in vivo and in vitro Text. / H. Rubin // Mechanisms of Aging and Development. 1998. - Vol. 97. - P.l - 35.

236. Russell, J.W. High glucose-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurons Text. / J.W. Russell, D. Golovoy, A.M. Vincent, P. Mahendru et al. // FASEB J.-2002.-Vol.l6, N13.-P.1738-1748.

237. Salganik, R. I. The benefits and hazards of antioxidants: controlling apoptosis and other protective mechanisms in cancer patients and the human population Text. / R.I. Salganik// J Am Coll Nutr. 2001 .-Vol. 20, N5. - P.464-472.

238. Sasaki, M. Senescent cells are resistant to death despite low Bcl-2 level Text. / M. Sasaki, T. Kumazaki, H. Takano, M. Nishiyama, Y. Mitsui // Mech. Ageing Dev.-2001.-Vol. 122, N 15.-P. 1695-1706.

239. Schwarts, L.M. Gene activation is required for developmentally programmed cell death Text. / L. M. Schwarts, L. Kosz, B.K. Kay // Proc. Nati. Acad Sei USA.-1990. N87. - P.6594-6598.

240. Shigenaga, M.K. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging Text. / M.K. Shigenaga, T.M. Hogen, B.N. Ames // Proc. Natl. Acad. Sei. 1994. - Vol. 91. - P.10771-10778.

241. Schindowski, K. Age-related changes of apoptotic cell death in human lymphocytes Text. / K. Schindowski, S. Leutner, W.E. Muller, A. Eckert // Neurobiol. Aging. 2000. -Vol. 21, N 5. - P. 661-670.

242. Stefanis, L. Caspase-dependent and -independent neuronal death: two distinct pathways to neuronal injury Text. / L. Stefanis // J Neuroscientist.-2005.-Vol.l 1, N1. P. 50-62.

243. Steinman, I I.M. The Bcl-2 oncoprotein functions as a pro-oxidant Text. / H.M. Steinman // J. BioI.Chem.-1995.-Vol. 270, N8.-P. 3487-3490.

244. Strehler, B.L. The nature of cellular age changes Text. / B.L. Strehler // Symp. Soc Exp Biol. 1967.-N21.-P. 149-177.

245. Sugawara, T. Overexpression of SOD1 protects vulnerable motor neurons after spinal cord injury by attenuating mitochondrial cytochrome c release Text. / T. Sugawara, A. Lewen, Y. Gasche, F. Yu, P.H. Chan // FASEB J.-2002.-Vol.l6, N13.-P.1738-1748.

246. Suh, Y. Cell signaling in aging and apoptosis Text. / Y. Suh // Mech Ageing Dev. 2002.-Vol.123, N8.- P.881-890.

247. Swanson, L.W. Hypothalamus Text. / L.W. Swanson, P.E. Sawchenko //i

248. Handbook of chemical neuroanat. Amsterdam etc.: Elsevier, 1987.-Vol.5, part 1.-P.1-124

249. Sylvester, P.W. Mechanisms mediating the antiproliferative and apoptotic effects of vitamin E in mammary cancer cells Text. / P.W. Sylvester, S.J. Shah // Front Biosci. 2005.-N10.-P. 699-709.

250. Takahashi, H. alpha-Tocopherol protects PC 12 cells from hyperoxia-induced apoptosis Text. / II. Takahashi, N. Kosaka, S. Nakagawa // J Neurosci Res.1998.-Vol.52, N 2.-P.184-191.

251. Tao, W. Modulation of cell death in yeast by the Bcl-2 family of proteins Text. / W. Tao, C. Kürschner, J.I. Morgan // J Biol Chem.-1997.-Vol. 272, N 24.-P.15547-15552.

252. Tarcic, N. Restraint stress-induced thymic involution and cell apoptosis are dependent on endogenous glucocorticoids Text. / N. Tarcic, H. Ovadia, D.W. Weiss, J. Weidenfeld//JNeuroimmunol.-1998.-Vol.82, N1. P.40-46.

253. Tendier, Y. Tissue-specific p53 expression in the nervous system Text. / Y. Tendier, G. Weisinger, R. Cleman, E. Diamond, et al. // Mol. Brain Research.1999.-N72.-P.40-46.

254. Thompson, J.S. Nutrition and immune functionin the geriatric population Text. / J.S. Thompson, J. Robbins, J.K. Cooper // Clin. Geriatr. Med.-1987. Vol. 3. - P. 309-317.

255. Tobiume, K. Involvement of Bcl-2 family proteins in p53-induced apoptosis Text. / K. Tobiume // J Nippon Med Sch. 2005.-Vol. 72, N 4. - P.192-193.

256. Munoz-Pinedo, C. Ruiz-Ruiz, et al. // J. Biol. Chem.-2001 .-Vol.276, N21.-P.17779-17787.

257. Vaux, D.L. An evolutionary perspective on apoptosis Text. / D.L. Vaux, G. Haecker, A. Strasser // Cell.-1994. Vol.76. - P.777-779.

258. Vermes, I. Apoptosis and programmed cell death in health and disease Text. / I. Vermes, C. Haanen // Adv. Clin. Chemistry. 1994.-Vol.31.-P. 177-246.

259. Vershinina, M.Y. Regulation of cytokine mRNAs by interferon and interferon inducers Text. / M.Y. Vershinina, A.N. Narovlyansky, P.C. Deryabin, A.M. Amchenkova, A.M. Ivanova, et.al // Russ. J. Immunology.-2002.-Vol. 7, N2.-P. 161-166.

260. Vial, T. Endocrine and neurological adverse effects of the therapeutic interferons Text. / T. Vial, G. Choquet-Kastylevsky, C. Liautard, J. Descotes // Toxicology. 2000. - Vol. 142, N 3. - P.161-172.

261. Vijayan, A. Hepatocyte growth factor inhibits apoptosis after ischemic renal ijury in rats Text. / A. Vijayan, D. R. Martin, J. L. Sadow, J. Kissane, S. B. Miller // Am J Kidney Dis.-2001.-Vol. 38, N2.-P.274-278.

262. Vogt, C. J. Microvascular endothelial cell death and rarefaction in the glucocorticoid-induccd hypertensive rat Text. / C. J. Vogt, G.W. Schmid-Schonbein // Microcirculation.-2001.-Vol.8, N2. P.129-139.

263. Wallace, D.C. Mouse models for mitochondrial disease Text. / D.C. Wallace // Am J Med Genet.-2001. Vol.106, N1.-P.71-93.

264. Walford, R.L. 'I he Immunologic Theory of Aging Text. / R.L. Walford // Munksgaard, Copenhagen, 1969.

265. Wakikawa, A. Vitamih E enhances the immune functions of young but not old mice under restraint stress Text. / A. Wakikawa, M. Utsuyama, A. Wakabayashi, M. Kitagawa, K. Hirokawa // Exp. Gerontol.-1999.-Vol. 34, N 7.-P. 853-862.

266. Wakita, T. Combination of inflammatory cytokines increases nitrite and nitrate levels in the paraventricular nucleus of conscious rats Text. / T. Wakita, F. Shintani, G. Yagi, M. Asai // Brain Res. 2001. - Vol. 905, N 1-2. - P. 12-20.

267. White, M.K. Suppression of apoptosis: role in cell growth and neoplasia Text. / M.K. White, J.A. McCubrey // Leukemia 2001 .-Vol. 15, N7. P. 1011 -1021.

268. Wu, K. c-jun N-terminal kinase is required for vitamin E succinate inducedapoptosis in human gastric cancer cells Text. / K. Wu, Y. Zhao, G.C. Li, W.P. Yu // World J Gastroenterol. 2004.-Vol. 15.-T.10, N8.-P.1110-1114.

269. Wyllie, A.M. Apoptosis: cell death in tissue regulation Text. / A.H. Wyllie // J. Pathol.-1987.-Vol.l53.-P.313-316.

270. Yan, L.J. Oxidative damage during aging targets mitochondrial aconitase Text. / L.J. Yan, R.L. Levine, R.S. Sohal // Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1997. - Vol. 94. -P.11168.

271. Yu, W. Induction of apoptosis in human breast cancer cells by tocopherols and tocotrienols Text. / W. Yu, M. Simmons-Menchaca, A. Gapor, B. G. Sanders, K. Kline // Nutr Cancer. 1999.-Vol. 33, N1.-P.26-32.

272. Yuan, J. The Caenorhabditis elegans ced-3 and ced-4 act cell autonomously to cause programmed cell death Text. / J. Yuan, H.R. Horvitz // Dev. Biol.-1990.-N 138.-P.33-41.

273. Zabezhinskii, M.A. The effect of cycloferon administration on the growth of transplantable tumors in rats and mice Text. / M.A. Zabezhinskii, I. G. Popovich, A.V. Shtylik, A.L. Kovalenko, V. N. Anisimov // Vopr. Onkol.-1998.-Vol. 44, N4.-P. 427-431.

274. Zang, Y. Evidence of a lysosomal pathway for apoptosis induced by the synthetic retinoid CD437 in human leukemia HL-60 cells Text. / Y. Zang, R.L. Beard, R.A. Chandraratna, J. X. Kang // Cell Death Differ.- 2001.- Vol.8, N5.- P.477-485.

275. Zhang, Y. Ageing and apoptosis Text. / Y. Zhang, B. Herman // Mech Ageing Dev. 2002. - Vol. 123, N 4.-P.245-260.

276. Zmushko, E.I. Cytokinin inducing and antiviral activity of cycloferon on experimental herpetic infection Text. / E.I. Zmushko, Iu. A. Mitin, V.V.

277. Katsalukha, L.P. Sviridov, V.P. Nikolaev, V.V. Starenchenko // Zh Microbiol. Epidemiol. Immunobiol.-2003.-N4.-Pl05-107.