Генетическая детерминация морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов и паренхимы печени у мышей линий СВА и С57В1/6 при хроническом гранулематозном туберкулезном воспалении

Уварова, Татьяна Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Генетическая детерминация морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов и паренхимы печени у мышей линий СВА и С57В1/6 при хроническом гранулематозном туберкулезном воспалении
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Генетическая детерминация морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов и паренхимы печени у мышей линий СВА и С57В1/6 при хроническом гранулематозном туберкулезном воспалении"

На правах рукописи

УВАРОВА Татьяна Александровна

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДЕТЕРМИНАЦИЯ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ СИСТЕМЫ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ И ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ У МЫШЕЙ ЛИНИЙ СВА И С57ВЬ/6 ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГРАНУЛЕМАТОЗНОМ ТУБЕРКУЛЕЗНОМ ВОСПАЛЕНИИ

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология 14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Новосибирск)

Научные руководители: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Щкурупий Вячеслав Алексеевич

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

Надеев Александр Петрович

Обухова Лидия Александровна Филимонов Павел Николаевич

Ведущая организация:

ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск)

Защита диссертации состоится 2005 г. в на

заседании диссертационного совета Д 001.048\01 в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: ул. Академика Тимакова, 2, г. Новосибирск, 630117. Тел./ факс 8-(383)-333-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН Автореферат разослан ^€^^<^^£¿¿2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, у^у

доктор биологических наук П¿ь ЛЬ л. Пальчикова Н. А.

100Ь-А \Э\7%

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Туберкулез остается одной из наиболее значимых проблем здравоохранения. С конца XX века выявляется отрицательная тенденция развития этой инфекции во всем мире и признаков стабилизации эпидемической ситуации не наблюдается.

Течение туберкулезной инфекции и ее исход определяются весьма сложным, многозначным взаимодействием макроорганизма и Мус. tuberculosis. Однако, механизмы реализации генетически обусловленной предрасположенности или устойчивости к инфекции на тканевом и клеточном уровне остаются недостаточно изученными. Недостаточно освещены системные изменения, отражающие участие всех отделов системы мононук-леарных фагоцитов в развитии хронического гранулематозного воспаления у индивидов с различной чувствительностью к данной патологии.

Печень является наиболее крупным компартментом системы мо-нонуклеарных фагоцитов: в ней сосредоточено 70% моноуклеарных клеток (Маянский А. Н., Маянский Д. Н., 1983; Маянский Д. Н., 1991; Маян-ский Д. Н. и др., 1992; Козинец Г. И., Макаров В. А., 1997; Jones R. А., Summerfield J. А., 1982; van Furth R., 1985). Так как в развитии гранулематозного воспалительного ответа в печени центральное место принадлежит макрофагам, в частности, клеткам Купфера, можно предположить, что генетически детерминированные особенности системы мононуклеарных фагоцитов, в том числе численность резидентных макрофагов, их фагоци-тозная активность, количество костно-мозговых предшественников, во многом определяют течение фанулематозного воспаления и его исходы. Кроме этого, печень является центральным органом гомеостазирования, участвуя в метаболизме многих гормонов, в том числе и глюкокортикои-дов, глюкагона, гормонов щитовидной железы, содержание которых определяет интенсивность энергетических процессов, а также влияет на функциональную активность и кооперативные возможности других клеток, участвующих в поддержании тканевого гомеостаза (Юдаев Н. А. и др., 1976; Лейтес С. М., 1978; Маянский Д. Н. и др., 1992; Надольник Л. И. и др., 2000). Все это обусловило выбор печени для изучения морфофунк-циональных особенностей периферического отдела системы мононуклеарных фагоцитов у мышей линий СВА и С57В1/6, которые являются оп-позитными по чувствительности к туберкулезной инфекции (Литвинов В. И. и др., 1993; Майоров К. Б., Бочарова И. В., 1996; Kakinuma М., lama-moto К., 1985; Nickonenko В. V. et al., 1985).

Цель исследования. Изучить роль генетической детерминации морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов и печени в норме и при хроническом гранулематозном туберкулезном воспалении.

Задачи исследования:

1. Изучить генетическую обусловленность представительства клеток системы мононуклеарных фагоцитов в различных компартментах у мышей оппозитных по ряду анатомо-физиологических параметров организма линий в норме.

2. Изучить различия в динамике гранулемообразования при развитии хронического генерализованного туберкулезного воспаления в печени у мышей оппозитных линий.

3. Изучить межлинейные различия реагирования центрального отдела системы мононуклеарных фагоцитов (костный мозг), периферических отделов (периферическая кровь, печень) у экспериментальных животных, оппозитных по чувствительности к микобактериям туберкулеза.

4. Изучить особенности структурных преобразований в паренхиме печени при хроническом генерализованном туберкулезном воспалении у мышей разных линий.

Научная новизна исследования. Впервые показано, что у мышей линий СВА и С57В1/6 имеются качественные и количественные различия клеток системы мононуклеарных фагоцитов, различная функциональная активность их по отношению к Мус. tuberculosis, о чем можно судить по количеству образующихся гранулем, их размерам и изменению этих параметров в процессе развития гранулематозного воспаления.

Отмечены межлинейные различия в характере реагирования центрального отдела системы мононуклеарных фагоцитов - костного мозга на развитие гранулематозного воспаления.

Выявлены качественные и количественные межлинейные различия по темпам и степени фиброзирования гранулем.

Выявлены межлинейные различия в реакции паренхимы печени на развитие хронического туберкулезного воспаления.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные дополняют известные сведения об особенностях патогенеза генерализованного хронического гранулематозного туберкулезного воспаления у животных оппозитных по чувствительности к туберкулезной инфекции и характеристикам регулирующих систем в условиях физиологической нормы.

Показано, что у животных разных линий различается характер реагирования всех отделов системы мононуклеарных фагоцитов: костного мозга - периферической крови - резидентных макрофагов, на заражение Мус. tuberculosis. В основе таких различий лежат генетически детерминированные количественные и качественные различия клеток системы мононуклеарных фагоцитов у мышей линий СВА и С57В1/6, отражающие функциональную эффективность этой системы. Показано, что в реализации эффективной противотуберкулезной защиты важную роль играют

тесные кооперативные взаимоотношения клеток системы моноонуклеар-ных фагоцитов с другими участниками воспалительного процесса (ней-трофилами, лимфоцитами, эозинофилами, фибробластами).

Сопоставление собственных результатов с известными сведениями о морфофункциональных различиях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у исследуемых линий мышей (Шкурупий В. А., 1989) позволяет оценить влияние генетически обусловленных особенностей нейроэндокринной регуляции на развитие гранулематозного воспалительного ответа. Результаты исследования межлинейных различий морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов у мышей линий СВА и С57В1/6 при развитии хронического гранулематозного туберкулезного воспаления свидетельствуют о важной роли генетической детерминации особенностей его развития и могут быть использованы в процессе преподавания общей и частной патологической анатомии в разделах "Продуктивное воспаление", "Приспособление, компенсация, адаптация ", "Туберкулез".

Положения, выносимые на защиту:

1. Существует очевидная генетическая детерминация морфофункциональных параметров системы мононуклеарных фагоцитов и клеток печени в условиях физиологической нормы.

2. Генетически детерминированные морфофункциональные особенности системы мононуклеарных фагоцитов и клеток печени обусловливают существенные различия их реагирования на инфицирование микобактериями туберкулеза, проявляющиеся в процессе формирования хронического туберкулезного воспаления и его осложнений.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийских научно-практических конференциях «Компенсаторно - приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002,2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, главы, содержащей результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунками, содержит 14 таблиц. Список литературы включает 366 источников, из них 135 отечественных и 231 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на 80 мышах-самцах линий СВА и С57В1/6, массой 20 - 22 г, полученых из питомника Института цитологии и генетики СО РАН.

Диссеминированный туберкулез моделировали интраперитонеаль-ным введением животным по 0,5 мг вакцины БЦЖ (ГП "Аллерген", г. Ставрополь) в 0,2 мл физиологического раствора. Взятие материала проводили у интактных 2-месячных животных и через 1, 2 и 3 месяца после заражения.

Для морфологического исследования в каждой группе использовали по 10 мышей. Животных умерщвляли методом декапитации, после ; предварительного обезболивания под эфирным наркозом.

Объектом исследования служили печень, костный мозг и периферическая кровь мышей.

Для светооптического исследования образцы печени обрабатывали по общепринятым методикам и окрашивали гематоксилином Майера и эозином, по Ван-Гизону, импрегнировали серебром по Гордону и Свиту (Меркулов Г. А., 1969; Автандилов Г. Г., 1994; Саркисов Д. С., Перов Ю. JI., 1996). Гистологические срезы исследовали в световом микроскопе Микмед -2. Морфометрическое исследование печени мышей проводили в соответствии с рекомендациями, изложенными в работах, посвященных теоретическому обоснованию и практическому применению этих методов (Христолюбова Н. Б., 1974; Вейбель Е. Р., 1970; Автандилов Г. Г., 1990, 1994,1996; Weibel Е. R., 1979; James N. Т., 1989).

Препараты печени изучали с использованием окулярной сетки из 25 точек (Автандилов Г. Г., 1990). Подсчитывали численную плотность гранулем в печени на единицу тестовой площади, диаметр гранулем, объемную долю зон некрозов и зон с дистрофическими изменениями гепато-цитов; численную плотность двуядерных гепатоцитов, объемную плотность фуксинофильных коллагеновых волокон и аргирофильных волокон, отнесенных к площади гранулемы (Шкурупий В. А., 1989, Чернова Т. Г., 1993; Филимонов П. Н., 1996; Надеев А. П., 1998). Исследовали клеточный состав БЦЖ - индуцированных гранулем. Учитывали моноциты-макрофаги, эпителиоидные клетки, лимфоциты, нейтрофилы, клетки фиб-ропластического ряда, по критериям, изложенным в работе А. С.Логинова, Л. И. Аруина (1985).

Для оценки уровня гранулематозного ответа подсчитали относительный интегральный показатель, отражающий общий объем клеток, рекрутированных в гранулематозные образования: Na (мкм2) х d (мкм). где Na, (мкм2) - численная плотность гранулем в печени, a d (мкм) - диаметр гранулем.

Для оценки выраженности фиброзных изменений в печени подсчитали интегральный показатель, отражающий суммарный объем колла-геновых волокон, образующихся в печени: N^ (мкм2) х Vv (%), где Nai (мкм2 ) - численная плотность гранулем в печени, a Vv (%) - объемная плотность коллагеновых волокон. Аналогичный показатель был подсчитан и для аргирофильных волокон.

Для оценки коллагенсинтетической функции фибробластов подсчитали интегральный безразмерный показатель, отражающий объем коллагена, синтезируемого одним фибробластом: Vvl (%) / Vv2 (%). где Vvl - объемная плотность коллагеновых волокон, a Vv2 - относительное количество фибробластов в гранулемах.

Численную плотность клеток Купфера, окрашенных моноклональ-ным антителом Lysozyme («DAKO»), определяли стрептовидин-биотиновым методом у интактных животных обеих линий на 2-м месяце жизни.

Кроме того, исследовали клеточный состав костного мозга и периферической крови. Цитологические и гематологические исследования выполнены совместно с сотрудником кафедры фармакологии НГМА к. м. н. С. В. Поздняковой.

Статистическую обработку данных морфометрического исследования проводили с использованием пакета программ "Statistica 5.0". Вычисляли среднюю величину (М), стандартную ошибку среднего (ш). Характеристики выборок приведены как М±т. Достоверность различий сравниваемых средних величин определяли на основании критерия Стью-дента. Различия между средними считали достоверными при р<0,05. При расчетах учитывали, что распределения исследуемых признаков было нормальным.

Обоснование выбора животных для экспериментов

Выбор данных линий мышей обусловлен тем, что они являются оппозитными по целому ряду признаков и характеристик. По данным литературы мыши линий СВА и С57В1/6 отличаются разной чувствительностью к инфекционным, паразитарным агентам (Акатов А. К., 1963; Душкин В. А., 1967; Зеленцов А. Г., 1974; Plant J., Glynn А. А., 1976). Было показано, что мыши линии СВА и С57В1/6 различаются по средней продолжительности жизни после заражения 3-недельной культурой Myc.tuberculosis (штамм H37Rv). Животные линии СВА погибали через 37 - 40 дней, С57В1/6 через 28 - 30 дней (Литвинов В. И. и др., 19930. В этом же исследовании было выявлено, что уровень противотуберкулезных антител у мышей резистентной к туберкулезу линии (СВА) выше, чем у мышей чувствительной линии (С57В1/6).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Различия, выявленные у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при исследовании костного мозга, периферической крови и печени до инфицирования вакциной БЦЖ

Количество моноцитов в костном мозге у интактных 2-месячных мышей обеих линий не отличалось (табл. 1).

Количество моноцитов в периферической крови у интактных 2-месячных мышей линии С57В1/6 было в 2,3 раза больше, чем у мышей линии СВА (табл. 2).

У мышей линии СВА отмечали большее (на 43,4%) содержание ней-трофилов в периферической крови, чем у мышей линии С57В1/6 (табл. 2).

Содержание клеток Купфера у 2-месячных интактных мышей линии С57В1/6 было в 1,38 раз больше, чем у мышей линии СВА (3,35±0,31 и 2,43±0,20 соответственно, р<0,05).

Таблица 1

Результаты исследования клеточного состава костного мозга мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 в норме и при экспериментальном туберкулезе (М±т)_

Исследованные параметры Условия эксперимента

2 мес. жизни (контроль) 1 мес. после БЦЖ

Клеточные элементы СВА С57В1/6 СВА С57В1/6

Общее количество миелока-риоцитов(х106 /бедро) 18,50±1,00 22,43±1,20 16,17±1,02 23,68±1,09*

Моноциты % 0,70±0,08 0,76±0,20 0,75+0,20 1,05±0,05

Лимфоциты % 16,50±2,12 14,20±2,19 14,20±2,19 6,42±0,09*

2 мес. после БЦЖ 3 мес. после БЦЖ

СВА С57В1/6 СВА С57В1/6

Общее количество миелока-риоцитов(х106 /бедро) 14,51 ±0,94 21,68±1,19 15,91 ±0,75 18,74±0,85

Моноциты % 0,41+0,11 0,90+0,18 2,30±0,67*# 0,25±0,05

Лимфоциты % 11,00+1,20 12,33±1,45 15,30+3,53 10,50+1,19

Примечание: (#) - достоверные различия между линиями в каждый из периодов наблюдения, р<0,05; (*) - достоверные внутрилинейные различия по сравнению с контрольной группой, р<0,05.

Таблица 2

Результаты исследования клеточного состава периферической крови у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 в норме и при экспериментальном туберкулезе (М±т)_

Исследованные параметры Условия эксперимента

2 мес. жизни (контроль) 1 мес. после БЦЖ

Клеточные элементы СВА С57В1/6 СВА С57В1/6

Лейкоциты (х109/л) 2,78+0,24 3,70+0,15 3,57±0,40 4,92±1,11

Моноциты % 0,43±0,30# 1,01±0,17 5,10±0,48* 4,20±0,52*

Лимфоциты % 67,50±3,05 79,00±1,61 42,11±3,64* 63,40±5,93

Нейтрофилы % 30,20±2,01# 17,08±2,04 52,20±3,83*# 31,20±2,33 *

Эозинофилы % 2,25+0,75 0,78±0,28 1,00±0,24 0,50±0,33

2 мес. после БЦЖ 3 мес. после БЦЖ

СВА С57В1/6 СВА С57В1/6

Лейкоциты (х109/л) 4,40±0,42* 3,76±0,59 3,59±0,19 3,28±0,27

Моноциты % 5,75±1,55* 3,14±0,75* 1,14±0,34 1,75±0,35

Лимфоциты % 56,50±4,48 74,00±2,52 65,37±1,84 70,25±3,06

Нейтрофилы % 35,28±3,72 28,40±2,40 * 29,10±1,90 27,40±2,40 *

Эозинофилы % 1,09+0,28 0,88±0,35 2,30±0,53 1,00±0,40

Динамика численной плотности и размеров БЦЖ-гранулем в печени у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6

Было показано, что численность возникающих гранулем в печени зависит от численности активированных резидентных макрофагов-клеток Купфера (Маянский Д. Н. и др., 1992; Цырендоржиев Д. Д., Зубахин А. А., 1995). Однако различий в количестве гранулем у животных двух линий через 1 месяц после заражения не наблюдали (рис. 1). Возможно, это связано с большей способностью к фиксации возбудителя в клетках Купфера мышей линии СВА.

Через 2 месяца после инфицирования у мышей линии СВА наблюдали уменьшение численной плотности гранулем в 3,5 раза. У мышей линии С57В1/6 количество гранулем в этот период не изменилось. К 3 месяцу после заражения количество гранулем в печени у мышей линии С57В1/6 увеличилось и стало в 5,6 раз больше, чем у мышей линии СВА (см. рис. 1).

Nai

1 8 -i 1 6 -1.4 -

1.2 -

08 0.6 -0.4 -02 • 0

□ СВА ■ C57BI/6

Рис. 1. Численная плотность БЦЖ-гранулем в печени мышей-самцов линий СВА и С57В1/6

Примечание: 1, 2, 3 - месяцы после заражения БЦЖ-вакциной; * - достоверные различия между линиями в каждый из периодов наблюдения, р<0,05.

Во все периоды наблюдения (через 1, 2, 3 месяца после заражения) у мышей линии С57В1/6 диаметр БЦЖ-гранулем был достоверно большим, чем у мышей линии СВА в 1,4-1,5- 1,2 раза соответственно (рис. 2).

Большие размеры гранулем у мышей линии С57В1/6 (см. рис. 2) могут быть объяснены активацией клеток Купфера и продукцией большего количества хематграктантов и гемопоэтинов, способствующих привлечению новых порций мононуклеаров из периферической крови и костного мозга. Стойкое раздражение макрофагов у мышей линии С57В1/6 может быть вызвано трудностью переваривания, захваченных микобактерий. Это может быть обусловлено дефектностью фагосомо-лизосомального слияния (Кормейн P. X., 1983; Ройт А., 1991; Clements D. L., Horwits М. А., 1995; Via L. Е. et al., 1997), неэффективностью кислородозависимых механизмов подавления микобактерий в макрофагах (Каминская Г. О. и др., 1998; Kasama Т. et al., 1992) у мышей линии C57BI/6. Функциональная неэффективность клеток СМФ по отношению к микобактериям туберкулеза у мышей линии С57В1/6 компенсируется большими масштабами реакции отграничения возбудителя (числом гранулем и их размерами), что подтверждает и интегральный показатель, отражающий общий объем мо-нонуклеарных клеток, рекрутированных в гранулемы (табл. 3).

* *

I I I

1 2 3

□ СВА ■ С57В1/6

Рис. 2. Диаметр гранулем в печени мышей-самцов линий СВА и С57В1/6

Таблица 3

Интегральный показатель, отражающий суммарный объем клеток, рекрутированных в гранулематозные образования у мышей-самцов

линий СВА и С57В1/6 п ри экспериментальном туберкулезе (М±т)

Период с момента заражения (месяцы) Исследуемые линии мышей

СВА С57В1У6

1 35,02±0,13 45,68±0,17#

2 9,05 ±0,05 45,32±0,18#

3 9,21 ±0,05 65,25±0,23#

Примечание: (#) - достоверные различия между линиями в каждый из периодов наблюдения, р<0,05.

Во все периоды наблюдения у мышей линии СВА преобладали эпителиоидноклеточные гранулемы (рис. 3). У мышей линии С57В1/6 через 1 месяц после заражения доля макрофагальных и эпителиоиднокле-точных гранулем не отличалась. На 2-м месяце у мышей линии С57В1/6 преобладали эпителиоидноклеточные гранулемы (см. рис. 3), а на 3-м месяце наблюдали нарастание доли макрофагальных гранулем и уменьше-

мкм

70 60 -50 -40 -30 -20 -10 -

ние доли эпителиоидноклеточных. Нарастание доли макрофагальных гранулем в сочетании с увеличением численности гранулем у мышей линии С57В1/6 через 3 месяца после заражения (см. рис. 1) свидетельствует о поступлении в печень большого количества мононуклеаров из периферической крови. Это может быть обусловлено высокой активностью воспалительного процесса и возможной диссеминацией возбудителя через 3 месяца после заражения у мышей линии С57В1/6.

Доля фиброзирующихся гранулем нарастала у мышей обеих линий к 3 месяцу после заражения, однако у мышей линии С57В1/6 в этот период она оказалась в 2 раза меньше, чем у мышей линии СВА (см. рис. 3).

Рис. 3. Относительные количественные соотношения гранулем различных типов в печени мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при экспериментальном туберкулезе (за 100% приняты все гранулемы в тестовой системе)

Примечание: 1,2, 3 - месяцы после заражения БЦЖ-вакциной.

Уменьшение доли макрофагальных и эпителиоидноклеточных гранулем, но нарастание доли фиброзирующихся гранулем у мышей линии СВА через 3 месяца свидетельствует о снижении активности воспалительного процесса и об усилении внутригранулематозного фиброгенеза. Возможно, уменьшение макрофагальных и эпителиоидноклеточных гранулем происходит за счет процесса диссоциации гранулем (Филимонов П. Н., 1996).

Динамика клеточного состава костного мозга и периферической крови при развитии БЦЖ-индуцированного гранулематозного воспаления у мышей-самцов линий СВА и C57BI/6

Через 1 месяц после заражения количество моноцитов в периферической крови увеличилось у мышей линии СВА в 11,9 раза, у мышей линии C57BI/6 в 4,2 раза. Так как, содержание моноцитов в костном мозге у мышей линии СВА через 1 месяц после заражения не изменилось (см. табл.1), можно предположить, что стимуляция моноцитарного ростка костного мозга и увеличение количества мононуклеаров в депо происходит параллельно и адекватно возросшим потребностям периферических органов.

Возможно, определенный вклад в увеличение циркулирующих моноцитов, вносят периферические лимфатические узлы (Шкурупий В. А. и др., 2001).

Через 2 месяца после заражения у мышей линии СВА наблюдали снижение количества моноцитов в костном мозге (см. табл. 1). Параллельно замедлились темпы нарастания содержания моноцитов в крови (см. табл. 2). Такие изменения можно рассматривать, как временное истощение ресурсов костного мозга в связи с усиленной миграцией клеток к очагам гранулематозного воспаления в печени на 1 месяце. Так как увеличение моноцитов в периферической крови через 2 месяца после заражения не сопровождалось нарастанием количества гранулем в ткани печени, можно предположить снижение факторов, обусловливающих миграцию мононуклеаров в ткани - HJI-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-a, GM-CSF (Ishioka S., Saito Т. et al., 1996; Marshall B. G., Wangoo A. et al., 1996; Bergenon A., Bonay M.et al., 1997).

Через 3 месяца после заражения количество моноцитов в крови у мышей линии СВА уменьшилось (см. табл. 2), что может быть вызвано снижением поступления клеток из костного мозга и увеличением их потребления в тканях. Однако, наблюдаемая нами "фаза истощения" костного мозга была временной, так как через 3 месяца после заражения наблюдали увеличение содержания моноцитов в костном мозге у мышей линии СВА в 3,3 раза (см. табл. 1).Это можно рассматривать как сформировавшуюся к 3 месяцу после заражения компенсаторную реакцию центрального отдела СМФ в ответ на развитие гранулематозного воспаления (см. табл. 1).

Таким образом, уменьшение количества моноцитов крови в сочетании со снижением численной плотности гранулем (см. табл. 2, рис. 1) у мышей линии СВА свидетельствует о снижении притока мононуклеаров в печень в связи с эффективной элиминацией возбудителя. Возможно, произошло перераспределение моноцитов циркулирующего и пристеночного пулов (Козинец Г. П., Гольдберг Е. Д., 1982) с последующим переходом мононуклеаров в ткань без включения их в гранулемы.

У мышей линии С57В1/6 снижение моноцитов в крови через 2 и 3 месяца после заражения происходило параллельно с увеличением численной плотности гранулем в печени (см. табл. 2, рис. 1). В костном мозге также отмечали уменьшение количества моноцитов в эти периоды (см. табл. 1), что отражает сохраняющуюся повышенную потребность периферических отделов в мононуклеарных клетках. В целом можно отметить активное включения всех отделов СМФ в формирование ответной реакции, направленной на отграничение возбудителя у мышей линии С57В1/6. Снижение содержания моноцитов в костном мозге на 3 месяце после заражения можно расценить как истощение костномозговых резервов мононуклеарных клеток.

Уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови и в костном мозге через 1 месяц после заражения наблюдали у мышей обеих линий, что связано с началом формирования гранулем (см. табл. 1, табл. 2). Увеличение лимфоцитов в костном мозге наблюдали у мышей линии С57В1/6 через 2 месяца, а у мышей линии СВА через 3 месяца после заражения, что может быть связано с усилением их миграции из периферических отделов (лимфатические узлы, селезенка) под действием глюкокортикоидов, катехоламинов, что необходимо для выполнения регулирующего влияния Т-клеток на гемопоэзиндуцирующее микроокружение при воспалении (Дыгай А. М., 2004). Это подтверждает отмеченное нами усиление моноцитопоэза и увеличение количества моноцитов в костном мозге у мышей линии СВА через 3 месяца после заражения (см. табл. 1).

Через 1 месяц после заражения количество нейтрофилов в крови у мышей линии СВА увеличилось на 72,8%, а у мышей линии С57В1/6 на 82,7% по сравнению с интактными животными (см. табл. 2). Очевидно, что нейтрофилы одними из первых реагируют на внедрение возбудителя (Маянский А. Н., Маянский Д. Н., 1989; 1апс11 I. Н., 1991). Происходит ранняя стимуляция костного мозга и выход молодых форм нейтрофилов в кровь. Через 1 месяц после заражения у мышей линии СВА количество нейтрофилов в крови было на 40,2% больше, чем у мышей линии С57В1/6. Через 2 месяца после заражения наблюдали уменьшение количества нейтрофилов в крови у мышей обеих линий.

Клеточный состав БЦЖ-гранулем в печени мышей-самцов линий СВА и С57В1/6

Эпителиоидные клетки (ЭК) во все периоды наблюдения составляли основную часть клеточной массы гранулем у мышей обеих линий (табл. 4). Через 1 месяц после заражения у мышей линии СВА количество ЭК в гранулемах было на 8,1% больше, чем у мышей линии С57В1/6.

Количество моноцитов-макрофагов (МФ) через 1 месяц у мышей линии С57В1/6 было в 1,4 раза больше, чем у мышей линии СВА (см. табл.

4). Можно думать о поддержании более высокого уровня хематтрактан-тов, привлекающих новые порции моноцитов в гранулему у мышей линии С57В1/6, что может быть связано с процессами незавершенного фагоцитоза микобактерий в макрофагах и, в том числе, в клетках Купфера. К 3-му месяцу количество МФ в гранулемах у мышей линии С57В1/6 уменьшилось на 27,9% (см. табл. 4), что, вероятно, связано с усилением процессов дифференцировки МФ в ЭК, количество которых к 3-му месяцу у мышей линии С57В1/6 увеличивается на 5,9% (см. табл. 4). Нарастание численности гранулем в печени, сокращение их размеров, увеличение доли макро-фагальных гранулем (см. рис. 3) приводит к уменьшению количества моноцитов в костном мозге и свидетельствует о резком снижении функциональной эффективности СМФ у мышей линии С57В1/6 через 3 месяца после заражения, что приводит к диссеминации возбудителя и появлению новых очагов гранулемогенеза, представленных более "молодыми"- мак-рофагальными гранулемами, а также о снижении притока моноцитов в уже сформированные гранулемы.

Таблица 4

Количество клеток в гранулемах при экспериментальном туберкулезе у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 (М±т)_

Клеточные элементы (%) Периоды наблюдения после инфицирования вакциной БЦЖ

1 месяц 2 месяц 3 месяц

СВА С57В1/6 СВА С57В1/6 СВА С57В1/6

Эпителиоидные клетки 76,26 ±0,85#* 70,11 ±0,94 70,72 ±0,96 68,62 ±1,21 70.94 ±1,15 72,66 ±0,86*

Моноциты-макрофаги 12,94 ±0,54#* 18,32 ±0,82 15,78 ±0,75 18,16 ±1,07 14,95 ±0,76 13,10 ±0,64*

Лимфоциты 2,31 ±0,34# 3,47 ±0,43 2,79 ±0,37 3,52 ±0,42 3,65 ±0,37 4,42 ±0,29

Нейтрофилы 1,72 ±0,24 1,23 ±0,26 1,92 ±0,29 1,42 ±0,25 2,37 ±0,33 1,95 ±0,23

Фибробласты 6,76 ±0,55* 6,84 ±0,65 8,75 ±0,62 8,25 ±0,84 8,06 ±0,6 7,84 ±0,42

Примечание: (#) - достоверные различия между линиями в каждый из периодов наблюдения, р<0,05; (*)-достоверные внутрилинейные различия по сравнению с 2-м месяцем после заражения, р<0,05.

Количество лимфоцитов в гранулемах через 1 месяц после инфицирования у мышей линии С57В1/6 было в 1,5 раза выше, чем у мышей

линии СВА, что возможно обусловлено большим их содержанием в крови у мышей линии С57В1/6 (см. табл. 2). Изменения количества лимфоцитов в гранулемах у мышей обеих линий во все периоды наблюдения не отмечали (см. табл. 4).

Содержание нейтрофилов в гранулемах было незначительным у мышей обеих линий во все периоды после заражения (см. табл. 4).

Различий в количестве фибробластов в гранулемах у мышей обеих линий не отмечали во все периоды наблюдения (см. табл. 4).

Межлинейные различия фиброгенных процессов у мышей линий СВА и C57BI/6

Доля фиброзирующихся гранулем нарастала у мышей обеих линий к 3-му месяцу, однако у мышей линии СВА в этот период она оказалась в 2 раза больше, чем у мышей линии С57В1/6 (см. рис. 3).

Через 1 месяц после заражения содержание аргирофильных волокон в гранулемах у мышей линии С57В1/6 было в 1,2 раза выше, чем у мышей линии СВА (табл. 5), что вместе с данными интегрального безразмерного показателя, отражающего объем коллагена, синтезируемого одним фибробластом (табл. 6), свидетельствуют о большей активации фиб-рогенеза у мышей линии С57В1/6 на ранних этапах гранулемогенеза, вследствие выделения большего количества веществ, активирующих пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена, макрофагами, эпите-лиоидными клетками и Т-лимфоцитами (Amsden A. et al., 1980; Roberts А. et al., 1986; Toossi Z., et al., 1995).

Таблица 5

Объемная плотность аргирофильных волокон в гранулемах у мышей-самцов линий С57В1/6 и СВА при экспериментальном туберкулезе (М±т)_

Периоды после заражения (месяцы) Исследуемые линии мышей

СВА С57ВУ6

I 10,71 ±0,64* 12,51±0,65#

2 13,2+0,84 12,94±0,65

3 16,63±0,99* 11,74±0,66#

Примечание: (#) - достоверные различия между линиями в каждый из периодов наблюдения, р<0,05; (*)-достоверные внутрилинейные различия по сравнению с 2-м мес. после заражения, р<0,05.

Учитывая важную роль резидентных макрофагов в инициации фиброгенеза в гранулемах (Roberts A. et al., 1986; Boros D. L., 2003), a

также большее количество клеток Купфера в печени у мышей линии С57В1/6, можно думать о влиянии этого фактора на активность внутри-гранулематозного фиброгенеза.

Таблица б

Результаты морфометрического исследования коллагенсинтетиче-ской функции фибробластов в гранулемах у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 (безразмерный интегральный показатель) (М±т)_

Исследованный параметр Период с момента заражения (месяцы) Исследуемые линии мышей

СВА С57В1/6

Объем коллагена, 1 0,05±0,03 0,11±0,06

синтезируемый 2 0,21±0,07* 0,19+0,07

одним фибробла- 3 0,35±0,10* 0,24±0,09

стом в гранулеме

(а/Ь)

Примечание: а - объемная плотность коллагеновых волокон в гранулеме; Ь - относительное количество фибробластов в гранулеме; (*) - достоверные внутрилинейные различия по сравнению с 1-м месяцем, р<0,05.

У мышей линии СВА через 2 месяца после заражения отмечали увеличение содержания коллагеновых волокон в 5,6 раз (табл. 7) и увеличение содержания фибробластов на 29,4% в гранулемах (см. табл. 4);

Таблица 7

Объемная плотность коллагеновых волокон в гранулемах у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при экспериментальном туберкулезе (М±т)_

Период после заражения (месяцы) Исследуемые линии мышей

СВА С57В1/6

1 0.33±0.23* 0.76+0.38

2 1.85±0.59 1.60±0.55

3 2.84±0.86 1.92±0.73

Примечание: (*) - достоверные внутрилинейные различия по сравнению с 2-м мес. после заражения, р<0,05.

через 3 месяца - увеличение содержания аргирофильных волокон (см. табл. 5), а также нарастание доли фиброзирующихся гранулем (см. рис. 3), что свидетельствует о большей активации фиброгенеза в гранулемах по сравнению с мышами линии С57В1/6 в эти периоды.

Суммарный объем фиброзной ткани, образующейся в печени у мышей линии С57В1У6 был выше, чем у мышей линии СВА во все периоды после заражения (табл. 8). В основе этого через 1 месяц после заражения

лежит усиление синтеза коллагена в гранулемах (см. табл. 5, б, 7). В последующие периоды это обусловлено нарастанием численности гранулем у мышей линии С57В1/6 по сравнению с мышами линии СВА (см. рис. 1). Избыточное образование фиброзной ткани в печени мышей линии С57В1/6 в дальнейшем может стать одним из факторов, способствующих развитию более грубых нарушений структуры органа, вплоть до цирроза.

Таблица 8

Суммарный объем коллагеновых и аргирофильных волокон, синтезированных в гранулемах в печени у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при экспериментальном туберкулезе (безразмерный инте-

Исследованные Период с мо- Исследуемые линии мышей

параметры мента зараже-

ния (месяцы)

СВА С57В1/6

Коллагеновые во- 1 0,29±0,02 0.62±0,03#

локна (а х Ь) 2 0,46±0,02 1,34+0,05#

3 0,71+0,03 2,7±0,1#

Аргирофильные 1 9,42±0,06 10,13±0,05

волокна (а х с) 2 3,3±0,03 10,87+0,06#

3 4,16±0,04 16,6±0,09#

Примечание: а - численная плотность гранулем в печени; Ь - объемная плотность коллагеновых волокон в гранулемах; с - объемная плотность аргирофильных волокон в гранулемах; # - достоверные различия между линиями в каждый из периодов наблюдения, р<0,05.

Морфологические изменения в печени при хроническом туберкулезном воспалении у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6

Через 1 месяц после заражения объемная плотность зон некрозов в печени у мышей линии СВА была выше, чем у мышей линии С57В1/6 (рис. 4). Это может быть связано с ббльшим содержанием нейтрофилов в периферической крови, продукты распада которых помимо непосредственного повреждающего действия могут приводить к большей активации резидентных макрофагов с последующим выделением РМК, цитокинов и других веществ, вызывающих повреждение гепатоцитов.

У мышей линии С57В1/6 наблюдали большее количество гепатоцитов в состоянии дистрофии и большее количество зон некрозов через 3 месяца после заражения по сравнению с мышами линии СВА. Это совпадает с нарастанием численной плотности гранулем в печени и может быть следствием повреждающего действия на гепатоциты больших концентраций биологически активных веществ (РМК, простагландины PGE2, PGJ2, тромбоксаны, лейкотриены, цитокины TNF-a, ИЛ-1, ИЛ-6), выделяемых активированными макрофагами из очагов воспаления (Dieter Р. et а!., 1986; Kawada N. et. al., 1991; Peerson J. et al., 1995).

Рис. 4. Структурная организация паренхимы печени у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при экспериментальном туберкулезе Примечание: 1,2, 3 - месяцы после заражения БЦЖ-вакциной; 1-гепатоциты в состоянии дистрофии; П-2-ядерные гепатоциты; Ш-зоны некроза; * - достоверные различия между линиями в каждый из периодов наблюдения, р<0,05.

Объемная плотность двуядерных гепатоцитов у мышей СВА через 1 и 2 месяца после заражения была достоверно большей, чем у мышей линии С57В1/6 (см. рис. 4). Ранее было показано, что темпы пролиферации печени после операции частичной гепатэктомии у мышей линии С57В1/6 были более низкими, чем у СВА (Лиознер Л. Д. и др., 1972). В. А. Шкурупий с соавт. (1977) при исследовании концентрации 11-оксикортикостероидов в крови мышей линий СВА и С57В1/6 выявили более высокое их содержание у мышей линии С57В1/6. Известно, что глюкокортикоидные гормоны, тормозя синтез ДНК, способны подавлять пролиферативные реакции в печени (Юдаев Н. А. и др., 1976; Кириллов

0. И., 1977).

Таким образом, восстановительные процессы в печени мышей линии СВА протекают интенсивнее, чем у мышей линии С57В1/6, вследствие генетически детерминированных различий функциональных возможностей не только гепатоцитов, но и органов, обеспечивающих нейроэн-докринную регуляцию и определяющих уровень обменных процессов в печени.

ВЫВОДЫ

а) в периферической крови у интактных мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали большее количество моноцитов по сравнению с мышами-самцами линии СВА;

б) у интактных мышей-самцов линии С57В1/6 содержание клеток Купфера было большим, чем у мышей-самцов линии СВА.

2. Существует генетическая обусловленность динамики гранулемообра-зования при развитии хронического генерализованного туберкулезного воспаления:

а) у мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали нарастание численной плотности гранулем в печени через 2 и 3 месяца после заражения;

б) у мышей-самцов линии СВА наблюдали уменьшение численной плотности БЦЖ-гранулем в печени через 2 месяца после заражения; через 3 месяца после заражения число гранулем в печени не изменилось;

в) во все периоды наблюдения после инфицирования доля макрофагальных гранулем у мышей-самцов линии С57В1/6 была большей, чем у мышей-самцов линии СВА;

г) у мышей-самцов линии СВА во все периоды после заражения преобладали эпителиоидноклеточные гранулемы.

3. Обнаружены межлинейные отличия в масштабах проявлений фиброза в печени при генерализованном туберкулезном воспалении:

а) через 1 месяц после заражения у мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали более выраженное усиление коллаген-синтетической функции фибробластов в гранулемах, по сравнению с мышами-самцами линии СВА;

б) у мышей-самцов линии СВА через 2 и через 3 месяца после заражения наблюдали усиление синтеза аргирофильных волокон в гранулемах, по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6;

в) суммарный объем фиброзной ткани, синтезированной в печени, у мышей-самцов линии С57В1У6 во все периоды после заражения был выше, по сравнению с мышами-самцами линии СВА.

4. Особенности реагирования всех компартментов СМФ при экспериментальном туберкулезе у мышей оппозитных линий имеют выраженную генетическую детерминацию:

а) у мышей-самцов линии СВА через 3 месяца после заражения наблюдали проявление более динамичных процессов подавления микобакгерий туберкулеза, о чем свидетельствуют уменьшение количества гранулем в печени, сокращение количества циркулирующих моноцитов в периферической крови и формирование компенсаторной гиперплазии костного мозга, по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6;

б) у мышей-самцов линии С57В1/6 через 3 месяца после заражения наблюдали генерализацию инфекции, что проявилось увеличением количества макрофагальных гранулем в ткани печени и истощением ресурсов костного мозга.

5. Гепатотоксические проявления инфицирования микобактериями туберкулеза определяются генотипом животного:

а) повреждение паренхимы печени через 1 месяц после заражения было более выраженным у мышей-самцов линии СВА, о чем свидетельствует преобладание зон некрозов в паренхиме по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6, что отчасти, может быть обусловлено различиями в количестве гранулем и представительством в них фагоцитирующих клеток, обладающих высоким деструктивным потенциалом;

б) через 2 и 3 месяца после заражения наблюдали уменьшение объемной плотности зон дистрофических изменений и зон некрозов у мышей-самцов линии СВА, что в сочетании с бблыпим количеством 2-ядерных гепатоцитов, отражает более высокую активность репаративных процессов в паренхиме печени, по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уварова Т. А. Гранулемогенез в печени мышей линий СВА и С57В1/6 / Т. А. Уварова, А. А. Авдеев, А. П. Надеев, В. А. Шкурупий // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы V Международного научного симпозиума, VI Чуйской научно-практической конференции, посвященной 10-летию НИИКиЭЛ СО РАМН и 65-летию профессора Э. X. Акрамова. - Чолпон-Ата, 2001. -Т. 2. - С. 79 - 81.

2. Надеев А. П. Генетическая детерминация гранулемогенеза при экспериментальном хроническом туберкулезном воспалении / А. П. Надеев, Т. А. Уварова, И. В. Кузнецова, В. А. Шкурупий // Компенсаторно - приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции (4-6 ноября 2002 года). - Новосибирск, 2002. - С. 66 - 67.

3. Уварова Т. А. Генетическая детерминация морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов при экспериментальном хроническом туберкулезном воспалении / Т. А. Уварова, А. П. Надеев, В. А. Шкурупий, С. В. Позднякова // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы VI Международного научного симпозиума, VII Чуйской научно-практической конференции. - Чолпон-Ата, 2003. - Т. 2. - С. 365 - 369.

4. Уварова Т. А. Особенности гранулемогенеза при хроническом туберкулезном воспалении у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 // Компенсаторно - приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: Материалы II Всероссийской научно-практической конференции (5-7 октября 2004 года). - Новосибирск, 2004. - С. 79.

5. Надеев А. П. Особенности ответа системы мононуклеарных фагоцитов у мышей оппозитных линий при экспериментальном туберкулезе / А. П. Надеев, В. А. Шкурупий, Т. А. Уварова, С. В. Позднякова // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2005. - Т. 140, № 8. - С. 227 - 230.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МФ моноциты-макрофаги

РМК реактивные метаболиты кислорода

СМФ система мононуклеарных фагоцитов

ЭК эпителиоидные клетки

Соискатель

Отпечатано в ЗАО РИЦ «Прайс-курьер» Адрес: г. Новосибирск, 630090, пр. ак. Лаврентьева, 6, офис 118 Заказ № 725, тираж 100 экз.

Ш21872

РНБ Русский фонд

2006-4 19178

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Уварова, Татьяна Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о системе мононуклеарных фагоцитов.

1.1.1. Морфофункциональные особенности клеток системы мононуклеарных фагоцитов.

1.1.2. Происхождение клеток СМФ и механизмы поддержания популяции в постнатальном периоде.

1.2. Современные представления о гранулематозном воспалении.

1.2.1. Роль макрофагов в развитии гранулематозного воспаления.

1.2.2. Эпителиоидная клетка, ее связь с системой мононуклеарных фагоцитов.

1.3. Роль печени в формировании механизмов естественной резистентности.

1.3.1. Морфофункциональные особенности клеток Купфера.

1.3.2. Гранулематозное воспаление печени.

1.4. Регуляция системы мононуклеарных фагоцитов.

1.5. Современные представления о хроническом туберкулезном воспалении.

1.6. Роль генетических факторов в обусловливании индивидуальной чувствительности к туберкулезной инфекции.

1.6.1. Антигены системы - НЬА при туберкулезе.

1.6.2. Особенности главного комплекса гистосовместимости у мышей.

1.6.3. Различия в чувствительности к туберкулезной инфекции у мышей разных линий.

1.6.4. Межлинейные различия биологических параметров у мышей линий СВА и С57В1/6.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Обоснование выбора животных для экспериментов.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

3.1. Различия, выявленные у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при исследовании костного мозга и периферической крови до инфицирования вакциной БЦЖ.

3.1.1. Клетки Купфера у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 в норме и при гранулематозном туберкулезном воспалении.

3.1.1.1. Роль клеток Купфера в развитии гранулематозного воспалительного ответа у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6.

3.2. Морфология хронического гранулематозного воспаления в печени при экспериментальном туберкулезе у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 по данным светооптической микроскопии.

3.2.1. Динамика численной плотности и размеров БЦЖ-гранулем у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6.

3.2.2. Динамика клеточного состава костного мозга и периферической крови при развитии БЦЖ-индуцированного гранулематозного воспаления у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6.

3.2.3.Клеточный состав БЦЖ-гранулем в печени мышей-самцов линий СВА и С57В1/6.

3.2.3.1. Моноциты - макрофаги.

3.2.3.2. Эпителиоидные клетки.

3.2.3.3. Лимфоциты.

3.2.3.4. Нейтрофилы.

3.2.3.5. Фибробласты.

3.3 Межлинейные различия фиброгенных процессов у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6.

3.3.1. Содержание коллагеновых и аргирофильных волокон в гранулемах у мышей линий СВА и С57В1/6.

3.4. Морфологические изменения в печени при хроническом туберкулезном воспалении у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 по данным светооптической микроскопии.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетическая детерминация морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов и паренхимы печени у мышей линий СВА и С57В1/6 при хроническом гранулематозном туберкулезном воспалении"

Актуальность проблемы. Туберкулез остается одной из наиболее значимых проблем здравоохранения. С конца XX века выявляется отрицательная тенденция развития этой инфекции во всем мире. По оценкам зарубежных авторов туберкулезная инфекция охватывает 32% (1,9 млрд. человек) населения планеты. Ежегодно регистрируется 8 миллионов новых случаев активного туберкулеза и 2 миллиона человек умирает [Dye С., Scheele S., 1999]. Пандемия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и' доказанная связь между нею и туберкулезом объясняет рост заболеваемости в ряде стран. Способность ВИЧ разрушать иммунную систему человека - главный фактор активации, а затем и прогрессирования дремлющей туберкулезной инфекции [Selwyn Р. А. et al., 1989]. Заболеваемость в России за период с 1991 - 2001 гг. увеличилась в 3 раза и составила 88,2 на 100 тыс. населения [Сапожникова Н. В. и др., 2003], смертность возросла в 2,5 раза и составила-20,0 на 100 тыс. в 1999 [Шилова М. В., 2001]. В 2003 году смертность от туберкулеза составила 21,9 на 100 тыс. населения [Шилова М. В., 2005]. В том же 2003 году был зарегистрирован максимальный рост показателя заболеваемости туберкулезом в возрастной группе 25 - 34 г. как у мужчин, так и у женщин. Он составил 139,4 на^ 100000 [Шилова М. В., 2005].

За период 1990 - 1999 гг. заболеваемость населения Западной Сибири туберкулезом увеличилась в 2,9 раза и к 2000 г. не наблюдали признаков ее стабилизации. Уровень заболеваемости в 1999 г. составил 125,5 на 100 тыс. Только за период 1998 - 1999 рост заболеваемости составил 11,8% (в России в 1999 г. он составил12,1% по сравнению с 1998 г.). Ухудшилась и структура клинических форм туберкулеза, отмечается более тяжелое течение фазьь воспаления, увеличилось количество больных с острым клиническим течением, генерализованных форм, процессов с очагами обширной деструкции органов. За период 1990 - 1999 гг. смертность от туберкулеза увеличилась в 3,1 раза (с 9,3 до 28,6 на 100 тыс.) [Кононенко В. Г., Шкурупий В. А, 2002].

При туберкулезе и других микобактериозах развивается хроническое гранулематозное воспаление, при котором образование гранулем является защитной реакцией организма, направленной на отграничение возбудителя и продуктов его деградации. Характерной особенностью туберкулезного воспаления, а также одним из факторов, обусловливающих его хроническое течение, является незавершенность фагоцитоза микобактерий макрофагами, вследствие нарушения фазы слияния фагосом, содержащих микобактерии, и лизосом. В этом процессе имеют значение различные 6 факторы: генетически обусловленные функциональные способности макрофага, в том числе, те или иные дефекты вакуолярного аппарата и фагоцитозная активность [Шкурупий В. А. и др., 1997], а также влияние живых Мус. tuberculosis на изменение функциональных способностей и внутренней среды поглотивших их клеток [Кормейн Р. Х.,1983; Armstrong J. A., Hart P. D., 1971; Crowle A. et al., 1991; Sturgill-Koszycki S. et al., 1994; Via L. E. et al., 1997]. На взаимодействие Мус. tuberculosis и макроорганизма, безусловно, влияют факторы риска, способствующие снижению реактивности организма и возникновению заболевания. К ним можно отнести недостаточное питание; сопутствующие заболевания, тяжелый труд, приводящий к систематическому переутомлению, нервно - психические перегрузки, вынужденные миграции и т. д., на рост которых в последнее время обращают внимание эпидемиологи и фтизиаторы [Кучеров:А. JI. и др., 1990; Винокуров-И. И. и др., 1996; Кашинкова Г. Н. и др., 1996; Суркова JI. К., Штильман М. Е., 1996; Кононенко В. Г., Шкурупий В. А., 2002; Онищенко Г. Г., 2003; Шилова М. В., 2005; Stead W. W. et al., 1995].

Помимо социально-экономических факторов, способствующих процветанию и распространению туберкулезной инфекции, можно выделить следущие факторы, играющие важную роль в поддержании эпидемиологического неблагополучия. 1 группу факторов определяют особенности Мус. tuberculosis:

• высокая изменчивость возбудителя, что приводит к появлению высоковирулентных-штаммов с моно- и полирезистентностью к современным лекарственным препаратам [Нарвская О. В. и др., 2000; Кононенко В. Г., Шкурупий В. А, 2002; Сапожникова Н. В; и др., 2003; Van Soolingen D. L. et al., 1995; Agerton Т. В. et al.,1999; Kremer К. et al., 1999; Krüüner A. et al., 2001; Bifani P: et al., 2002];

• образование слабовирулентных и L-форм, определяющих длительное сохранение возбудителя в организме [Кочемасова 3. Н., 1989 Шлеева М. О. и др., 2003];.

• внутриклеточная персистенция возбудителя, что затрудняет его распознавание и уничтожение клетками иммунной системы, а также является возможностью для« размножения и распространения микобактерий, что приводит к длительному течению туберкулезного воспаления.

2 группу факторов, определяют особенности макроорганизма:

• уровень реактивности организма, в частности, морфофункциональные особенности клеток иммунной системы, мононуклеарных фагоцитов и резидентных макрофагов, участвующих в уничтожении возбудителя;

• особенности нейроэндокринной системы регуляции, оказывающей влияние на течение всех адаптивно-приспособительных процессов в организме. 7

Большое количество современных исследований посвящено изучению генетики штаммов Мус. tuberculosis, выявлению генов и их продуктов, определяющих патогенные свойства, особенности взаимодействия Мус. tuberculosis и клеток "хозяина" и формирование лекарственной устойчивости [Егоров А. М., Сазыкин Ю. О., 1999; Шемякин И. Г. и др., 2000; Сапожникова Н. В. и др., 2003; Тунгусова О. С., Марьяндышев А. О., 2003; Van Soolingen D. L. et al., 1995; Bellamy R. J., Hill A. V. S., 1998; Kramnik I. et al., 1998]. Очевидно, что течение туберкулезной инфекции и ее исход определяются весьма сложным, многозначным взаимодействием геномов хозяина и инфицирующего агента. Важность именно этого аспекта определяется тем, что треть населения планеты инфицирована Мус. tuberculosis, однако, лишь у 10% инфицированных могут обнаруживаться клинические проявления болезни [Piatek A. S. et al., 2000]. Однако, механизмы, реализации генетически обусловленной предрасположенности или. устойчивости к инфекции на тканевом и клеточном уровне, остаются недостаточно изученными. То же можно сказать и о системе мононуклеарных фагоцитов, клетки которой участвуют в развитии гранулематозного воспалительного ответа. Недостаточно освещены системные изменения, отражающие участие всех отделов СМФ в развитии хронического гранулематозного воспаления у индивидов с генетически обусловленной предрасположенностью или резистентностью к данной- патологии. Можно предположить, что у индивидов с разной генетической программой имеют место как, морфофункциональные различия клеток СМФ, так и различные варианты реагирования, этой системы на одинаковые внешние факторы (в том числе, и инфекционные).

Печень — важнейший орган, детерминирующий резистентность организма к антигенам. Печень является наиболее крупным компартментом системы мононуклеарных фагоцитов: в ней сосредоточено 90% РЭС (Bradfield J. W. В;, 1984) и 70% СМФ (Маянский А. Н., Маянский Д. Н., 1983; Маянский Д. Н., 1991; Маянский Д. Н. и др., 1992; Козинец Г. И., Макаров В. А., 1997; Jones R. A., Summerfíeld J. А., 1982; van Furth R., 1985]. Так как в развитии гранулематозного воспалительного ответа в печени центральное место принадлежит макрофагам, в частности, клеткам Купфера, можно предположить, что генетически детерминированные особенности системы мононуклеарных фагоцитов, в том числе численность резидентных макрофагов, их фагоцитозная активность, количество костно-мозговых предшественников, во многом определяют течение гранулематозного воспаления и его исходы. Кроме этого, печень является центральным органом гомеостазирования, участвуя в метаболизме многих гормонов, в том числе и глюкокортикоидов, глюкагона, гормонов щитовидной железы, содержание которых определяет интенсивность энергетических процессов, а также влияет на функциональную активность и кооперативные возможности других клеток, участвующих в поддержании тканевого гомеостаза [Юдаев Н. А. и др., 1976; Лейтес С. М., 1978; Леви Дж., 1979; Маянский Д. Н. и др., 1992; Надольник Л. И. и др., 2000]. Все это обусловило выбор печени для изучения морфофункциональных особенностей периферического отдела системы мононуклеарных фагоцитов у мышей линий СВА и С57В1/6, которые являются оппозитными по чувствительности к туберкулезной инфекции [Литвинов В. И. и др., 1993; Майоров К. Б., Бочарова И. В., 1996; Kakinuma М,, Iamamoto К., 1985; Nickonenko В. V. etal., 1985].

1. Изучить генетическую обусловленность представительства клеток системы, мононуклеарных фагоцитов в различных компартментах у мышей оппозитных по ряду анатомо-физиологических параметров организма линий в норме.

4. Изучить особенности структурных преобразований в паренхиме печени при хроническом генерализованном туберкулезном воспалении у мышей разных линий. Научная новизна исследования. Впервые показано, что у мышей линий СВА и С57В1/6 имеются качественные и количественные различия клеток системы мононуклеарных фагоцитов, различная функциональная активность их по отношению к Мус. tuberculosis, о чем можно судить по количеству образующихся гранулем, их размерам и изменению этих параметров в процессе развития гранулематозного воспаления.

Отмечены межлинейные различия в характере реагирования центрального отдела СМФ - костного мозга на развитие гранулематозного воспаления.

Выявлены качественные и количественные межлинейные различия по темпам и степени фиброзирования гранулем.

Показано, что у животных разных линий различается характер реагирования всех отделов системы мононуклеарных фагоцитов: костного мозга - периферической крови — резидентных макрофагов, на заражение Мус. tuberculosis. В основе таких различий лежат генетически детерминированные количественные и качественные различия клеток системы мононуклеарных фагоцитов у мышей линий СВА и С57В1/6, отражающие эффективность этой системы. Показано, что в реализации эффективной противотуберкулезной защиты важную роль играют тесные кооперативные взаимоотношения клеток системы мононуклеарных фагоцитов с другими участниками воспалительного процесса (нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, фибробластами).

Сопоставление собственных результатов с известными сведениями о морфофункциональных различиях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у исследуемых линий мышей [Шкурупий В. А., 1989] позволяет оценить влияние генетически обусловленных особенностей нейроэндокринной регуляции на развитие гранулематозного воспалительного ответа. Результаты исследования межлинейных различий морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов у мышей линий СВА и С57В1/6 при развитии хронического гранулематозного туберкулезного воспаления свидетельствуют о важной роли генетической детерминации-, особенностей его развития и могут быть использованы в процессе преподавания общей и частной патологической анатомии в разделах "Продуктивное воспаление", "Приспособление, компенсация, адаптация", "Туберкулез".

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийских научно-практических конференциях "Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты" (Новосибирск 2002, 2004).

На защиту выносятся следующие положения:

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Уварова, Татьяна Александровна

Выводы

1. У интактных мышей оппозитных по реагированию на воздействия различных средовых факторов линий СВА и С57В1/6 выявлены генетически детерминированные различия в содержании моноцитов в периферической крови и клеток Купфера в печени:* а) в периферической крови у интактных мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали большее количество моноцитов по сравнению с мышами-самцами линии СВА; б) у интактных мышей-самцов линии С57В1/6 содержание клеток Купфера было большим, чем у мышей-самцов линии СВА.

2. Существует генетическая обусловленность динамики гранулемообразования при развитии хронического генерализованного туберкулезного воспаления: а) у мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали нарастание численной плотности гранулем в печени через 2 и 3 месяца после заражения; б) у мышей-самцов линии СВА наблюдали уменьшение численной плотности БЦЖ-гранулем в печени через 2 месяца после заражения; через 3 месяца после заражения число гранулем в печени не изменилось; в) во все периоды наблюдения после инфицирования доля макрофагальных гранулем у мышей-самцов линии С57В1/6 была большей, чем у мышей-самцов линии СВА; г) у мышей-самцов линии СВА во все периоды после заражения преобладали эпителиоидноклеточные гранулемы.

3. Обнаружены межлинейные отличия в масштабах проявлений фиброза в печени при генерализованном туберкулезном воспалении: а) через 1 месяц после заражения у мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали более выраженное усиление коллагенсинтетической функции фибробластов в гранулемах, по сравнению с мышами-самцами линии СВА; б) у мышей-самцов линии СВА через 2 и через 3 месяца после заражения наблюдали усиление синтеза аргирофильных волокон в гранулемах, по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6; в) суммарный объем фиброзной ткани, синтезированной в печени, у мышей-самцов линии С57В1/6 во все периоды после заражения был выше, по сравнению с мышами-самцами линии СВА.

4. Особенности реагирования всех компартментов СМФ при экспериментальном туберкулезе у мышей оппозитных линий имеют выраженную генетическую детерминацию: а) у мышей-самцов линии СВА через 3 месяца после заражения наблюдали проявление более динамичных процессов подавления микобактерий туберкулеза, о чем свидетельствуют уменьшение количества гранулем в печени, сокращение количества циркулирующих моноцитов в периферической крови и формирование компенсаторной гиперплазии костного мозга, по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6; б) у мышей-самцов линии С57В1/6 через 3 месяца после заражения наблюдали генерализацию инфекции, что проявилось увеличением количества макрофагальных гранулем в ткани печени и истощением ресурсов костного мозга.

5. Гепатотоксические проявления инфицирования микобактериями туберкулеза определяются генотипом животного: а) повреждение паренхимы печени через 1 месяц после заражения было более выраженным у мышей-самцов линии СВА, о чем свидетельствует преобладание зон некрозов в паренхиме по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6, что отчасти, может быть обусловлено различиями в количестве гранулем и представительством в них фагоцитирующих клеток, обладающих высоким деструктивным потенциалом; через 2 и 3 месяца после заражения наблюдали уменьшение объемной плотности зон дистрофических изменений и зон некрозов у мышей-самцов линии СВА, что в сочетании с большим количеством 2-ядерных гепатоцитов, отражает более выраженную активность репаративных процессов в паренхиме печени по сравнению с мышами-самцами линии С57В1/6.

Заключение

У мышей линий СВА и С57В1/6 были выявлены генетически детерминированные различия во всех отделах системы мононуклеарных фагоцитов в условиях физиологической нормы, которые определяют особенности и различия в развитии гранулематозного воспаления в печени, индуцированного введением вакцины БЦЖ.

1. Межлинейные различия у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 до-инфицирования

1.1.1. В костном мозге у 2-месячных интактных мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали большее количество миелокариоцитов по сравнению с мышами линии СВА.< Это отражает более высокий генетически детерминированный потенциал центрального отдела СМФ у мышей линии С57В1/6.

1.1.2. В костном мозге у интактных 2-месячных мышей-самцов линии СВА наблюдали большее количество лимфоцитов по сравнению с мышами линии С57В1/6.

1.2.1. В периферической крови у интактных 2-месячных мышей-самцов линии С57В1/6 наблюдали большее количество лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов по сравнению с мышами линии СВА.

1.2.2. В периферической крови у интактных 2-месячных мышей-самцов линии СВА наблюдали большее количество нейтрофилов и эозинофилов по сравнению с мышами линии С57В1/6.

1.3. У 2-месячных интактных мышей линии С57В1/6 содержание клеток Купфера было в 1,38 раз больше, чем у мышей линии СВА. Это согласуется с ранее опубликованными данными [Шкурупий В. А., 1989].

Таким образом, у 2-месячных интактных мышей линии С57В1/6 во всех исследованных отделах СМФ (костный мозг-периферическая кровь-печень) наблюдали количественное преобладание клеточных элементов (моноцитов, макрофагов, клеток Купфера). Это отражает генетически детерминированную более высокую (в

99 количественном отношении) мощность СМФ у мышей линии С57В1/6, по сравнению с мышами линии СВА.

2. Особенности формирования БЦЖ-индуцированного гранулематозного воспаления у мышей-самцов линии СВА

2.1. Динамика содержания моноцитов в костном мозге, в периферической крови в сочетании с динамикой численной плотности гранулем и их диаметров отражает адекватное реагирование СМФ у мышей линии СВА, проявляющееся мобилизацией мононуклеарных клеток из клеточных депо (костный мозг, периферические лимфоидные органы) через 1 месяц после заражения. Это приводит к эффективному отграничению и уничтожению части возбудителя в тканях, что проявляется снижением численности гранулем и уменьшением их размера через 2 месяца после инфицирования. Повышенное потребление мононуклеарных клеток приводит к формированию компенсаторной гиперплазии костного мозга через 3 месяца после заражения.

2.2. У мышей линии СВА во все периоды наблюдения отмечали большее количество нейтрофилов в периферической крови, чем у мышей линии С57В1/6. Наличие такого количества клеток, обладающих высокими микробицидными свойствами позволяет думать об их активном участии в уничтожении части Мус. tuberculosis на ранних стадиях развития воспаления, что способствует формированию эффективной защитной.реакции на БЦЖ-инфицирование у мышей линии СВА.

3. Особенности-, формирования' БЦЖ-индуцированного гранулематозного1 воспаления у мышей-самцов линии С57В1/6

3.1. У мышей линии C57BI/6 формирование гранулем в печени сопровождалось мобилизацией большого количества клеток из центрального отдела СМФ и периферической крови, что привело к уменьшению числа костномозговых предшественников через 2 месяца после инфицирования и развитию истощения костного мозга на 3 месяце. Нарастание численности гранулем в печени и уменьшение их размеров через 3 месяца после инфицирования свидетельствует о диссеминации возбудителя, а значит о снижении функциональной эффективности СМФ в этот период.

Таким образом, у мышей линии С57В1/6 отмечена зависимость функциональной эффективности СМФ от численности клеточной популяции. Это свидетельствует о генетически детерминированной функциональной неполноценности клеток (моноцитов, клеток Купфера), что проявляется снижением микобактерицидных способностей, длительной персистенцией возбудителя в вакуолярно-лизосомальном аппарате клеток и, в конечном итоге, приводит к распространению инфекции.

3.2. Во все периоды наблюдения у мышей линии С57В1/6 отмечали большее количество лимфоцитов в периферической крови. Учитывая тесное взаимодействие лимфоцитов и макрофагов в распознавании антигенов, запуске каскада иммунных реакций и процессе формирования гранулем, можно думать, что большее количество мононуклеаров в крови и в тканях требует большего количества лимфоцитов, для эффективного выполнения защитных функций.

4. Особенности! фиброзирования гранулем у мышей-самцов линий СВА и. С57В1/6

4.1. У мышей линии СВА наблюдали постепенное увеличение коллагеновых и аргирофильных волокон в гранулемах с 1 по 3 месяцы после инфицирования. В результате, через 3 месяца после заражения количество фиброзирующихся гранулем было в 2 раза больше, чем у мышей линии С57В1/6. В сочетании с динамикой численности и размеров гранулем это свидетельствует о стабилизации гранулематозного воспаления« и активации внутригранулематозного фиброгенеза.

4.2. У мышей линии С57В1/6 через 1 месяц после заражения наблюдали более выраженную активацию фибробластов в гранулемах, что сопровождалось образованием"^ них большего количества коллагеновых и аргирофильных волокон, по сравнению с мышами линии СВА. Однако, через 2 и через-3 месяца после заражения,,наблюдали снижение продукции коллагеновых и аргирофильных волокон в гранулемах, что, в сочетании с численностью, размерами и характером гранулем, свидетельствует о сохранении высокой активности процесса и преобладании деструктивного компонента воспаления над репаративным.

4.3. Нарастание численности гранулем в печени у мышей линии С57В1/6 через 3 месяца после заражения привело к тому, что общее количество коллагена, синтезируемого в гранулемах, превосходит аналогичный показатель у мышей линии СВА. Таким образом, несмотря на то, что процессы внутригранулематозного фиброгенеза были выражены сильнее у мышей линии СВА на 2-м и 3-м месяцах после заражения, суммарный объем фиброзной ткани в печени в эти периоды был выше у мышей линии С57В1/6, что в дальнейшем может привести к развитию грубых фиброзных изменений в органе.

5. Особенности деструктивных процессов в печени у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при развитии БЦЖ-индуцированного воспаления

5.1. Через 1 месяц после заражения у мышей линии СВА отмечали большее количество зон некрозов, что, вероятно, обусловлено численным преобладанием нейтрофилов и эозинофилов у этих мышей. В динамике наблюдали уменьшение зон некрозов к 3 месяцу после заражения, что свидетельствует об активации репаративных процессов в печени.

5.2. Через 3 месяца после заражения деструктивные процессы в печени у мышей линии С57В1/6 были выражены сильнее, о чем свидетельствует большее количество гепатоцитов в состоянии дистрофии и большее количество зон некрозов по сравнению с мышами линии СВА в этот период. Это подтверждает данные о более низких репаративных возможностях печени у мышей линии С57В1/6, представленными ранее [Лиознер Л. Д. и др., 1972].

6. Особенности репаративных процессов в печени у мышей-самцов линий СВА и С57В1/6 при развитии БЦЖ-индуцированного воспаления

У мышей линии СВА во все периоды после заражения отмечали большее количество 2-ядерных гепатоцитов, что отражает более высокую активность пролиферативных восстановительных процессов в печени по сравнению с мышами линии С57В1/6.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Уварова, Татьяна Александровна, Новосибирск

1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. Руководство. — М.: Медицина, 1990.-384 с.

2. Автандилов Г. Г. Основы патологоанатомической практики. М.: РМАПО, 1994.-512 с.

3. Автандилов Г. Г Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии. М.: РМАПО, 1996. — 256 с.

4. Агеева Т. А. Патоморфологические аспекты постцитостатических поражений печени и желудка при гемобластозах / Автореф. дис. . д. мед. наук. — Новосибирск. — 2002.-42. с.

5. Акатов А. К. Выбор экспериментальной модели для изучения стафилококковой инфекции с использованием биометрического анализа // Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1963. - № 1. - С. 39 - 45.

6. Арцимович Н. Г., Ломакин М. С., Казанский Д. Б. и др. Биологически активные молекулы, ассоциированные с клетками печени // Успехи совр. биол. — 1991. -Т. 111. -№ 6. С. 932-940.

7. Архипов С. А. Эпителиоидная клетка: новая концепция происхождения и дифференцировки. Новосибирск: Наука, Сибирское предприятие РАН, 1997. - 88с.

8. Апт А. С., Радаева Т. В., Никоненко Б. В., Лядова И. В., Ерусланов Е. Б. и др. Генетический контроль восприимчивости к туберкулезу и его иммунологические аспекты // Мед. Иммунология.- 2003. Т. 5. - № 3 - 4. - С. 466.

9. Беклемишев^ Н. Д. Иммунопатология и иммунорегуляция. М.: Медицина, 1986.-255 с.

10. Бландова 3. К., Душкин В. А., Малашенко Л. М. и др. Линии лабораторных животных для медико биологических исследований. - М.: Наука, 1983. - 190с.

11. Блум Б. Р. Туберкулез: патогенез, защита, контроль. М.: Москва, 2002. - 696с.

12. Блюгер А. Ф., Залцмане В. К. Карташова О. Я. Ультраструктурная патология печени (электронномикроскопический анализ). Рига: Зинатне, 1989. - С. 78.

13. Бойчук С. В., Яушев М. Ф., Мустафин И. Г. Изучение механизмов апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных инфильтративным туберкулезом легких // Пробл. туб.и болезней легких. 2003. - № 6. - С. 36 - 39.

14. Брондз Б. Д., Рохлин О. В. Молекулярные и клеточные основы иммунологического распознавания. М.: Медицина, 1987. - 335с.105

15. Быков В. Л., Хохлов С. Е. Пахомова Е. Н., Величко Е. В. Гистологический, гистохимический и ультраструктурный анализ развития кандидозных гранулем // Арх. Патологии. 1990. - № 8. - С. 52 - 56.

16. Ван Фурт Р. Макрофаги: решенные и нерешенные проблемы // Нижегородский мед. журнал. 1991. - № 4. - С. 40 - 47.

17. Вейбель Э. Р. Морфометрия легких человека. М.: Медицина, 1970. - 176 с.

18. Вершигора А. Е. Общая иммунология. Киев. - 1990. - 735 с.

19. Вильдерман А. М. Поражение печени у больных туберкулезом. Кишинев: Штиинца, 1977. ~ 164 с.

20. Винокуров И. И., Самсонова К. П., Николаев Ю. Я. Особенности эпидемиологии и клиническое течение туберкулеза легких у жителей Севера // Проб л. туб.- 1996,-№2.-С. 19-20.

21. Гаврильчак А. В. Ультраструктурная характеристика перитонеальных макрофагов, стимулированных коллагеном // Соединительная ткань в норме и патологии.- Новосибирск, 1980. Т. 1. - С. 30 - 32.

22. Генетический контроль иммунного ответа. Связь с предрасположенностью* к болезням. / Под ред. X. Макдевитта, М. Ленди. М.: Медицина, 1977. - 384 с.

23. Гоглидзе Р. И., Джохадзе Д. И. Соотношение ядрышковой и кариоплазматической форм РНК-полимеразы в ядрах клеиок различных тканей в норме и после введения гидрокортизона // Проблемы эндокринологии. 1978. - Т. 24. - № 6. - С. 73 - 77.

24. Турин В. Н. Обмен липидов при гипотермии, гипертермии и лихорадке. -Минск: Беларусь, 1986. 190с.

25. Душкин В. А. Характеристика чувствительности мышей инбредных линий к Б. 1урЫтигшт. В кн.: Материалы конференции по биологии лабораторных животных. — Москва. - 1967. - с. 27 - 29.

26. Држевецкая И. А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. М.: Высш. шк., 1994. - 256 с.

27. Дыгай А. М. Теория регуляции кроветворения // Бюлл. сиб. мед. 2004. - № 4. -С. 5-17.

28. Дыгай А. М., Клименко Н. А. Воспаление и гемопоэз. Томск. - 1992. - 276 с.

29. Егоров А. М., Сазыкин Ю. О. Антимикробные агенты в будущем. Вклад геномики в их создание // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — Т. 44. — № 12. — С. 5 — 14.

30. Ерохин В. В. Функциональная морфология респираторного отдела-легких. -М.: Медицина, 1987. 270 с.

31. Ерохин В. В. Клеточная и субклеточная морфология репаративных процессов при туберкулезе легких // Пробл. туб. 1996. - № 6. - С. 10-14.

32. Ерусланов Е. Б., Майоров К. Б. и др. Взаимодействие макрофагов и нейтрофилов с микобактериями у мышей с оппозитной чувствительностью к туберкулезу // Мед. Иммунология 2003. - Т. 5. - № 3 - 4. - С. 470.

33. Заболотных Н. В., Александрова А. Е., Прокопьева Е. Д. и др. Продукция-некоторых цитокинов в ходе развития и коррекции иммунодефицита при экспериментальном туберкулезе // Пробл. туб. 1996. -№ 1. - С. 32 - 35.

34. Зарецкая Ю. М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина, 1983. — 208 с.

35. Зеленцов А. Г. Восприимчивость линейных мышей к гельминтам И. Развитие Opisthorchis felineus у мышей линий А/Не, CBA/Lac, CC57M/Mv, C57B1/6J, DBA/2J, SWR/J // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1974. - Т. 43. - № 1. - С. 95 - 98.

36. Зенков Н. К., Панкин В. 3., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. — МАИК: Наука / Интерпериодика, 2001. 343с.

37. Зотиков Е. А. Антигенные системы человека и гомеостаз. М.: Наука, 1982.235 с.

38. Ивановская Т. Е., Леонова Л. В. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. Руководство для врачей в 2 т. / Под ред. Т. Е. Ивановской, Л. В. Леоновой. М.: Медицина, 1989. - Т. 2.-416 с.

39. Каминская Г. О., Абдуллаев Р. Ю., Григорьева Е. В. и др. Молекулярные механизмы межклеточных взаимодействий при прогрессировании и заживлении туберкулеза // Пробл. туб. 1996. - № 6. - С. 19 - 22.

40. Kapp Я. Макрофаги. -М.: Медицина, 1978. 187 с.

41. Кашинкова Г. Н., Летифова И. А., Максимова Е. А. и др. Факторы и группы риска при тубекулезе. Ростов-на-Дону, 1996. - 289с.

42. Киселева Е. П., Пузырева В. П., Огурцов В. П., Ковалева И. Г. Влияние гиперлипидемии на чувствительность тимоцитов к апоптозу у мышей линий СВА и С57В1/6 // Бюлл. эксп. биол. мед. 2000. - Т. 130. - № 8. - С. 200 - 202.

43. Киселева Е. П., Пузырева В. П., Огурцов В. П., Ковалева И. Г. Влияние гиперлипидемии на функциональную активность перитонеальных макрофагов у мышей линий СВА и С57В1У6 // Бюлл. эксп. биол. мед. 2002. - Т. 134. - № 9. - С. 334 - 337.

44. Кириллов О. И. Процессы клеточного обновления и роста в условиях стресса. -М.: Наука, 1977.-118 с.

45. Козинец Г. П., Гольдберг Е. Д. Кинетические аспекты гемопоэза. Томск. Изд-во Томского университета. — 1982. - 310 с.

46. Козинец Г. П. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г. И. Козинца, В. А. Макарова. М.: Триада - X, 1997. - 480 с.

47. Козлов В. А., Журавкин И. Н., Цырлова И. Г. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ. Новосибирск: Наука, 1982. - 221 с.

48. Козяев М. А. Эффективность лечения хронического туберкулезного воспаления пролонгированной лизосомотропной формой изониазида (морфологическое исследование) / Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск. — 1999. - 23 с.

49. Кононенко В. Г., Шкурупий В. А. Туберкулез легких эпидемиология и парентеральная химиотерапия. - Новосибирск: НЦКЭМ СО РАМН, НГМА, 2002. - 165 с:.

50. Кормейн Р. X., Асгар С. С. Иммунология и болезни кожи. М.: Медицина, 1983.-256 с.

51. Кочемасова 3. Н. Ь-формы микобактерий туберкулеза. М.: Медицина, 1989. - 180 с.

52. Красноженов Е. П., Чубик М. П., Агафонов В. И. Морфофункциональное -состояние тканевых базофилов у мышей различных инбредных линий // Бюлл. эксп. биол. мед. 2001. - Приложение 1. - С. 95 - 96.

53. Кучеров А. Л., Рыбкина Т. А., Матвеева Т. И. Формирование групп риска населения с повышенным риском заболевания туберкулезом // Пробл. туб. 1990. -№ 10. -С. 14-17.

54. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 343 с.

55. Леви Дж. Взаимодействие гормонов с рецепторами: пер. с англ. М.: Мир, 1979.-439 с.

56. Лейтес С. Проблемы регуляции обмена веществ в норме и патологии. М.: Медицина, 1978. - 222 с.

57. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия: пер. с англ. М.: Мир, 1969. - 845 с.

58. Лиознер Л. Д., Бабаева А. Г., Сидорова В. Ф. и др. Регенерация печени у мышей различных линий // Бюлл. эксп. биол. мед. 1972. - Т. 73. - № 2. - С. 95 - 97.

59. Литвинов В. И., Марков А. Н., Никоненко Б. В., Черноусова Л. Н. и др. Уровень и спектр противотуберкулезных антител у чувствительных и резистентных к туберкулезу мышей // Пробл. туб. 1993. - № 2. - С. 53 — 54.

60. Лобанова 3. И., Бландова 3. К. Онкологическая характеристика мышей инбредных линий. В кн.: Биология лабораторных животных. - М.: 1971. - вып. 3. - с. 20 -22.

61. Логинов A.C., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985.-240 с.

62. Лядова И. В., Сэйлз П., Ерусланов Б. В., Свэйн С. Л., Апт А. С. Гетерогенность лимфоцитов CD4+ CD44hiCD62Llo при ответе на микобактериальные инфекции // Мед. Иммунология — 2003. Т. 5. - № 3 - 4. - С. 475.

63. Майоров К. Б., Бочарова И. В. Функциональная активность макрофагов у линий мышей, оппозитных по чувствительности к экспериментальному туберкулезу // Пробл. туб.- 1996.-№ 1.-С. 8-10.

64. Макарова О. П., Шишкина Л. Н., Огиренко А. П., Егунова С. М. и др. Функциональная активность альвеолярных макрофагов при обострении туберкулеза легких // Пробл. туб. и болезней легких. 2003. - № 11. - С. 29 - 32.

65. Манько В. М., Чижевская М. А., Мастернак Т. Б. и др. Изучение спонтанной и индуцированной митогенами пролиферации спленоцитов у мышей различных линий // Иммунология. 1994. - № 4. - С. 17 - 21.

66. Масная Н. В., Чурин А. А., Борсук О. С., Шерстобоев Е. Ю. Особенности^ реакций иммунной системы у мышей разных линий // Бюлл. эксп. биол. мед. 2002. - Т. 134,-№8.-С. 437-439.

67. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск: Наука, 1983. — 256 с.

68. Маянский Д. Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. — Новосибирск: Наука, 1981. 172 с.

69. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. - 272 с.

70. Маянский Д. Н., Виссе Э., Деккер К. Новые рубежи гепатологии. -Новосибирск: РАМН, Сибирское отделение, 1992. 264 с.

71. Маянский Д. Н., Щербаков В. И., Комлягина Т. Г. Влияние пролиферации гепатоцитов на мононуклеарную инфильтрацию печени // Бюлл. эксп. биол. мед. 1984. -№5.-С. 620-624.

72. Медуницын Н. В., Алексеев Л. П., Система 1а антигенов: Генетика, структура, функция. -М.: Медицина, 1987. -173с.

73. Медуницын Н. В. Антигены II класса главного комплекса гистосовместимости как универсальные рецепторы и носители антигенов (гипотеза) // Иммунология. — 1988. — №5.-С. 85-87.

74. Меркулов Г. А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969. -424 с.

75. Надеев А. П. Морфогенез генерализованного хронического туберкулезного воспаления при многократном, различном по ритму и интенсивности воздействии стресс-фактора / Дис. . .канд. мед. наук. Новосибирск. - 1998. - 254с.

76. Надольник Л. И., Емельянов Н. В., Виноградов В. В. Тиреоидные гормоны как регуляторы связывающей способности кортикостероидсвязывающего глобулина при остром иммобилизационном стрессе у крыс // Бюлл. эксп. биол. мед. 2000. - Т. 129. - № 5.-С. 515-517.

77. Нарвская О. В., Мокроусов И. В., Лимещенко Е. В. и др. Молекулярная эпидемиология туберкулеза // Бол. Целев. Журнал по туберкулезу. 2000. - № 7 - 8. - С. 4-6.

78. Онищенко Г. Г. Эпидемическая ситуация в Российской Федерации и меры по ее стабилизации // Пробл. туб. и болезней легких 2003. — № 11. - С. 4 - 9.

79. Орлова М. О., Шурр Э., Лядова И. В., Майоров К. Б., Ерусланов Е. Б., Апт А, С. Генная экспрессия в легких при туберкулезной инфекции: сравнительный анализ чувствительной и резистентной линий мышей // Мед. Иммунология 2003. - Т. 5. - № 3 -4. - С. 477.

80. Панин Л. Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983.- 232 с.

81. Петров Р. В., Пантелеев Э. И., Манько В. М., Егоров В. С. Межлинейные различия антителогенеза у инбредных мышей // Генетика. 1966. - Т. 11. - № 7. - С. 78 — 89.

82. Пигаревский В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. — М.: Медицина, 1978.- 302 с.

83. Пирс Э. Гистохимия. М.: Иностранная литература, 1962. - 962 с.

84. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. - 544 с.

85. Покровский А. А., Тутельян В. А. Лизосомы. М.: Наука, 1976. - 380 с.

86. Поспелов Jl. Е., Серова Л. Д., Маленко А. Ф., Литвинов В. И. Изучение связи распределения антигенов системы HLA и туберкулеза в различных популяциях // Пробл. туб. 1987. - № 10. - С. 54 -56.

87. Поспелов Л. Е., Михайлова И. В. Влияние HLA — генотипа у больных инфильтративным туберкулезом легких на бактериальную популяцию и антигенемию // Пробл. туб. 1993. - № 5. - С. 35 - 37.

88. Пузырева В. П., Огурцов Р. П., Полевщиков А. В., Назаров П. Г. и др. Межлинейные различия иммунореактивности при экспериментальной гиперлипидемии у мышей CBA/CaJ и C57B1/6J // Лабораторные животные. 1995. - Т. 2. - С. 90 - 98.

89. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991. - 327 с.

90. Ромейс Б. Микроскопическая техника: Пер. с нем. — М.: Иностранная литература, 1953. 720 с.

91. Сапожникова Н. В., Скворцова Л. А., Павлова М. В., Вишневский Б. И. и др. Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis различных генотипов // Пробл. туб. и болезней легких. 2003. -№3.-С. 13-15.

92. Саркисов Д. С., Перов Ю. Л. Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Д. С. Саркисова, Ю. Л. Перова. М.: Медицина, 1996. - 544 с.

93. Серов В. В., Пауков В. С. Ультраструктурная патология. М.: Медицина, 1975.-430 с.

94. Серов В. В., Пауков В. С. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В. В. Серова, В. С. Паукова. М.: Медицина, 1995. - 640 с.

95. Серов В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981.-312с.

96. Смирнов В. Г., Кирьянов Г. И., Ванюшин Б. Локализация 3Н. гидрокортизона в ядрах печени крыс // Биохимия. 1978. - Т. 43. - № 10. - С. 1845 - 1853.

97. Снелл Д., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей. М.: Мир, 1979.501 с.

98. Созинов В. А., Метелицина И. П., Плотникова Е. К. и др. Влияние микобактерий туберкулеза на активность лизосомальных ферментов перитонеальных макрофагов мышей // Пробл. туб. 1993. - № 5. - С. 44 - 47.

99. Струков А. И., Соловьева И. П. Морфология туберкулеза в современных условиях. М.: Медицина, 1986. —232 с.

100. Струков А. И., Кауфман О. Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. -М.: Медицина, 1989. 172 с.

101. Суркова Л. К., Штильман М. Е. Особенности танатогенеза и патоморфологии туберкулеза в Гомельской области в связи с аварией на Чернобыльской АЭС // Пробл. туб. -1996,-№2.-С. 20-24.

102. Суркова Н. И., Малашенко А. М. Мутагенный эффект тиоТэф у лабораторных мышей. IV. Влияние генотипа и пола на частоту индуцированных хромосомных аберраций в клетках костного мозга // Генетика. — 1975. — Т. 11. — № 1. — С. 66 — 72.

103. Тунгусова О. С., Марьяндышев А. О. Молекулярная генетика туберкулеза // Пробл. туб. 2003. - № 2. - С. 43-45.

104. Филимонов П. Н. Морфологические особенности развития хронического диссеминированного воспаления в печени и легких при лечении лизосомотропной пролонгированной формой изониазида / Дис. .канд. мед. наук. Новосибирск, 1996. — 158 с.

105. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984.272 с.

106. Фурдуй Ф. И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов. Кишинев: Штиинца, 1986.-239 с.

107. Хаскин В. В. Физиология терморегуляции. Л.: Наука, 1984. - С. 237 - 266.

108. Хитров Н. К. Руководство по общей патологии человека. Уч. пос. для вузов./ Под ред. Хитрова Н. К., Саркисова Д. С., Пальцева М. А.- М.: Медицина, 1999. 728 с.

109. Хоменко А. Г., Поспелов Л. Е., Маленко А. Ф., Чуканова В. П., и др. Антигены^ HLA при болезнях легких // Тер. архив. 1985. - № 3. - С. 77 - 80.

110. Хоменко А. Г., Омаров Т. О., Каминская Г. О., Блонская Г. Ю. Эффективность применения наружного лазерного облучения в комплексном лечении больных туберкулезом легких с сопутсвующим бронхообструктивным синдромом // Пробл. туб. — 1991.-№8.-С. 32-36.

111. Христолюбова Н. Б. К истории развития стереометрических методов и вывод основных формул // Применение основных стереологических методов в цитологии. -Новосибирск, 1974. С. 5 - 10.

112. Хэм А., Кормак Д. Гистология в 5 т. М.: Мир, 1982. - Т. 1.-272 е., Т. 4.245 с.

113. Цырендоржиев Д. Д., Зубахин А. А., Маянский Д. Н. Грануломатозное воспаление в печени при блокаде клеток Купфера хлоридом гадолиния // Бюлл. эксп. биол. мед. 1995. - Т. 120. - № 10. - С. 367 - 369.

114. Чернова Т. Г. Морфологические изменения в печени при хроническом генерализованном туберкулезном процессе и лечении пролонгированным препаратом изониазида в эксперименте / Дис. .канд. мед. наук. Новосибирск. - 1993. - 199 с.

115. Чернух А. М. Воспаление. М. Медицина. - 1979. - 448 с.

116. Шекоян А. А., Хасман Э. Л., Учитель И. Я. Влияние структуры переднего и заднего гипоталамуса на захват и переваривание антигена макрофагами и клиренс ткани // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунобиол. 1975. — № 3. - С. 131-135.

117. Шемякин И. Г., Степаншина В. Н., Манзенюк О. Ю., Анисимова В. А. и др. Использование молекулярно-биологических методов для индивидуальной характеристики штаммов Mycobacterium tuberculosis // Журн. микробиол. — 2000. — № 2. — С. 6 11.

118. Шилова М. В. Туберкулез в России в конце XX века // Пробл. туб. 2001. - № 5.-С. 8-13.

119. Шилова М. В. Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в 2003 году // Пробл. туб. и болезней легких 2005. - № 6. - С. 3 - 10.

120. Шкурупий В. А. Ультраструктура клеток печени при стрессе. Новосибирск: Наука, Сибирское отделение, 1989. - 144.

121. Шкурупий В. А. , Гизатулин 3. Я., Сорокин А. С. и др. Ультраструктура и функция клеток пучковой зоны коры надпочечников мышей разных генетических линий в условиях физиологической нормы // Цитология и генетика. — 1977. — № 5. С. 13 — 18.

122. Шкурупий В. А., Гизатулин 3. Я., Якобсон Г. С. Варианты ответа паренхимы печени и коры надпочечников мышей разных генетических линий на острый стресс // Цитология и генетика. 1980. - Т. 11. - № 4. - С. 399 - 402.

123. Шкурупий В. А., Индикова И. Н. Электронномикроскопическое исследование эндоцитарной способности паренхиматозных и синусоидальных клеток печени в экспериментальных условиях // Цитология и генетика. — 1977. — Т. 11. — № 1. — С. 23 26.

124. Шкурупий В. А., Индикова И. Н. Сравнительное морфометрическое исследование ультраструктуры синусоидальных эндотелиальных и купферовских клеток печени мышей в условиях физиологической нормы // Цитология и генетика. 1978. — Т. 20. -№ 3. - С. 269-274.

125. Шкурупий В. А., Чернова Т. Г., Курунов Ю. Н. Ультраструктура эпителиоидных клеток в динамике формирования туберкулезной гранулемы // Пробл. туб. 1994. - № 1. - С. 40-42.

126. Шкурупий В. А., Курунов Ю. Н., Архипов С. А. Антибактериальная эффективность пролонгированной формы изониазида в эксперименте // Пробл. туб. —1997. -№2.-С. 51-56.

127. Шкурупий В. А., Овсянко Я. У., Овсянко Е. В., Машак А. Н. Динамика мононуклеарных фагоцитов в лимфатических узлах и гранулемах при хроническом туберкулезном воспалении // Бюлл. эксп. биол. мед. 2001. - Т. 131. - № 2. - С. 201 - 204. ,

128. Шлеева М. О., Мукамолова Г. В., Телков М. В., Березинская T. JI. и др. Образование "некультивируемых" клеток Mycobacterium tuberculosis и их оживление // Микробиология. 2003. - Т. 72. - № 1. - С. 76 - 83.

129. Юдаев Н. А., Покровский Б. В., Протасова Т. Н. Механизмы действия гормонов / В кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции / Под ред. Н. А. Юдаева. -М.: Наука, 1976.-379 с.

130. Ярилин А. А., Пинчук В. Г., Гриневич Ю. А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Киев: Наукова думка, 1991. — 248 с.

131. Abel L., Casanova J.-L. Genetic predisposition to clinical tuberculosis: bridging the Gap between simple and complex inheritance // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 274 -277.

132. Adams D. O. The granulomatous inflammatory response (a review) // Amer. J. Pathol. 1976. - Vol. 84. - P. 164 - 191.

133. Adams D. O. The biology of the granulomas / Pathology of granulomas. Ed. H. L. Ioachim.-New-York, 1983.-P. 1-19.

134. Adams D. O., Hamilton T. A. Phagocitic Cells: Cytotoxic activités of macrophages // In: Inflammation: Basic Principles and clinical correlates. Ed. by J. I. Gallin et al. N. Y., 1988.-P. 471-492.

135. Adams D., Hamilton T. A. The activated macrophages and granulomatous inflammation / Cell kinetics of the inflammatory reaction. Ed. by O. H: Iversen. New-York, 1988a.-P. 151 -167.

136. Agerton T. B., Valway S. E., Blinkhorn R. J. et al. Spread of strain W, a highly drug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis, across the United States // Clin. Infect. Dis. 1999.-Vol. 29.-P. 85-92.

137. Akiri S. The role of IL-18 in innate immunite // Curr. Opin. Immunol. — 2000. — Vol. 12.-P. 59-63.

138. Akgul C., Moulding D. A., Edwards S. W. Molecular control of neutrophil apoptosis // FEBS letters. 2001. - Vol. 487. - Iss. 3. - P. 318 - 322.

139. Altman H. W. Die granulomatsen Reactionen der Leber // Virh. Dtsh.Ges. Path. — 1980.-Bd. 13.-S. 77-99.

140. Amsden A., Boros D., Hood A. Etiology of the liver granulomatous response in, ■ Schistosoma mansoni-infected athymic nude mice // Infect. Immun. — 1980. Vol. 27. — P. 75 — 80.

141. Arm J. P., Lee N. H. The pathobiology of bronchial asthma // Adv. Immunol. Acad. Press. 1992.-Vol. 51.-P. 323-383.

142. Armstrong J. A., Hart P. D. Response of cultured macrophages to M. tuberculosis o with observations on fusion of lysosomes with phagosomes // J. Exp. Med. 1971. -V. 134. - P. 713-740.

143. Baba T., Sakaguchi N., Hotchi M., Ohno S. Three-dimensional,study of epithelioid ctlls by a quick-freezing and deepetching method in muramyl dipeptide-indused granulomas // Virch. Arch. B. Cell. Path. Incl. Mol. Path. 1992. -Vol.63. -№ 1. - P. 63- 70.

144. Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines. // Adv. Immunol. 1994. - Vol. 55. P. 97-179.

145. Ballow J., Rosenthal A. S. Glucocorticoid supression of macrophage migration inhibitory factor // J. Exp. Med. 1973. - V. 137. - P. 1031 - 1041.

146. Bellamy R. J., Hill A. V. S. // Genetics and Tuberculosis. Chichester, 1998. - P. 3

147. Bergenon A., Bonay M., Kambouchner M. et al. Cytokine patterns ,in tuberculous and sarcoid granulomas. Correlations with histopathologic feathures of the granulomatous response // J. Immunol. 1997. - V. 159. - P. 3034 -3043.

148. Bicknell S., van Feden S., Hayashi S. et al. A non-radioisotopic method for tracing neutrophils in vivo using 5'-bromo-2'-deoxyuridine // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 1992. — № 10.-P. 16-23.

149. Bifani P., Mathema B., Kurepina N. et al. Global dissemination of the Mycobacterium tuberculosis W-Beijing family strains // Trends Microbiol. 2002. - Vol.* 10: -№1. - P. 45-52.

150. Bifani P. J., Mathema B., Liu Z. et al. Identification of a W variant outbreak of Mycobacterium tuberculosis via population-based molecular epidemiology // J. Am. Med. Assoc. 1999. - Vol. 282. - № 24. - P. 2321 - 2327.

151. Boros D. L. Granulomatous inflammations // Prog. Allergy. 1978. - Vol. 24. - P. 183-267.

152. Boros D. L. The Granulomatous inflammatory Response: an Overview // Basic and clinical aspects of'granulomatous diseases. Ed. D. L. Boros, T. Yoshida. — New York, 1980:- P. 1 14.

153. Boros D. Lymphokines. -N. Y.: Acad. Press, 1981. Vol. 3. - P. 257 - 281.

154. Boros D. L. Granulomatous infections and inflammations: cellular and molecular/ mechanisms / Washington, D. C.: ASM Press, 2003. 325 p.

155. Bossbyt H., Wisse E. Rat Kupffer cell ultrastructure after single endotoxin injection // Micron, and microsc. acta. 1987. - Vol. 18. - № 3. - P. 217 - 228.

156. Bouwens L., Baekeland M., Wisse E. Importance of local proliferation in the expanding Kupffer cell population after zymozan stimulation and partial hepatectomy // Hepatology. 1984. -Vol.4.-P.213-219

157. Bowen D. L., Fauci A. S. Adrenal corticosteroids // In: Inflammation: basic principles and clinical correlates. Ed. by J. I. Gallin et al. N. Y.: Raven Press, 1988. - P. 877 -895.

158. Bradfield J. W. B. Liver sinusoidal cells // J. Patol: 1984. - Vol. 142. - № 1. - P. 5-6.

159. Brown M., Goldstein J. Lipoprotein metabolism in the'macrophage: implication for cholesterol deposition in atherosclerosis // Ann. Rev. Biochem. 1983. - Vol. 52. - P. 223 -261.

160. Bucci С., Parton R. G., Mather I. H. et al. The small GTPase Rab5 function as a regulatory factor in the early endocytic pathway // Cell. 1992. - Vol. 70. - P.715- 728.

161. Busam K., Bauer Т. M., Bauer J. et al. Interleukin-6 release 4 by rat liver macrophages // J. Hepatol. 1990. - Vol. 11. - P. 3567- 373.

162. Calandra Т., Bernhagen J., Metz C. N. et al. MIF as glucocorticoid-induced modulator of cytokine production // Nature. 1995. - Vol. 377. - № 7. - P. 68 - 71.

163. Calandra Т., Bucala R. Macrophage migration inhibitory factor: a counter-regulator of glucocorticoid action and critical mediator of septic shock II J. Inflamm. 1995 - 1996. - Vol. 47.-№ 1-2.-P. 39-51.

164. Calandra Т., Bucala R. Macrophage migration factor (MIF): a glucocorticoid counter-regulator within the immune system // Crit. Rev. Immunol. -1997. — Vol. 17. — P. 77.

165. Callea F., Desmet V. Transformation of fat-storing cells (Ito cells) to myofibroblasts // J. Hepatol. 1985. - Vol. 2. - P. 205.

166. Cheever A. W., Duvall R. H., Hallack Т., Minker R., Malley J., Malley K. G. Variation of hepatic fibrosis and granuloma size among mouse strains infected with Schistosoma mansoni // Am. J. Trap. Med. Hyg. 1987. - Vol. 37. - P.85- 97.

167. Chensue W., Warmington K. S., Berger A. E. et al. Immunohistochemical demonstration of interleukin-l receptor antagonist protein and interleukin-1 in human lymphoid tissue and granulomas // Amer. J. Pathol. 1992. - Vol. 140. - № 2. - P. 269 -275.

168. Clements D. L., Horwitz M. A. Characterization of the Mycobacterium tuberculosis phagosome and evidence that phagosomal maturation is inhibited // J. Exp. Med. 1995. - Vol: 181.-P. 257-270.

169. Cohn Z. A. Some aspects of macrophage membranes // In: Inflammation mechanism and control. -N.Y. London, 1972. - P. 71.

170. Cole S. Т., Barrell B. G. // Genetics and Tuberculosis. Chichester, 1998. - P. 160-172.

171. Collins H., Schaible U., Kaufmann S. H. Early IL-4 induction in bone marrow lymphoid precursor cells by Mycobacterial Lipoarabinomannan // J. Immunol. 1998. - V. 161. -P. 5546-5554.

172. Cornell R. P., Saba Т. M. Degradation of particulate lipid by the large-granule fraction of rat liver II Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1975. -Vol. 148. -№ 2. - P. 430 - 434.

173. Cree I. A., Narbai S., Milne G. et al. Cell depth in granuloma: the role of apoptosis //J. Clin. Pathol. (London). 1987.- Vol. 10.- P. 1314.t

174. Crofton R. W., Diesselhoff den Dulk M., van Furth R. The origin, kinetics and characteristics of the Kupffer cells in the normal steady state // J. Exp. Med. 1978; - Vol. 1*48. -№ l.-P. 1-17.

175. Crowle A., Dahl R., Ross E., May M. H. Evidence that vesicles containing living virulent M. tuberculosis or M. avium in cultured human macrophages are not acidic // Infect. Immun.- 1991.-Vol. 59.-P. 1823- 1831.

176. Cummings N. P., Pabst M. J., Jonston R. V. Activation of macrophages for enchanced release of superoxide anion and greater killing of Candida albicans by injection of muramyl dipeptid //J. Exp. Med. 1980. - Vol. 152. - P. 1659 - 1669.

177. Daems W., Wisse F. et al. Peroxidatic activity in monocytes and macrophages // In: Mononuclear Phagocyt. Immunity. Infect., Pathol. Oxford, Blackwell, 1975. - P. 57 - 77.

178. Daems W. Peritoneal macrophages // Reticuloendothelial system a comprehensive tratise. Ed. Carr J., Daems W. New York - London, 1980. -Vol. 1. - P. 60 - 87.

179. Dannenberg A. M. Jr. Delayed-type hypersensitivity and cell-mediated immunity in the pathogenesis of tuberculosis // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - P. 228 - 233.

180. Deak T., Meriwether J. L., Fleshner M., Spenser R. L. et al. Evidence that brief stress may induce the acute phase response in rats // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 42. - № 6. — P. 1998-2004.

181. De Chastellier C., Lang T., Thilo L. Phagocytic processing of the macrophage endoparasite Mycobacterium avium in comparison to phagosome which contain Bacillus sublitis or latex beads // Eur. J. Cell. Biol. 1995. - Vol. 68. - P. 167 - 182.

182. Deinmann W., Dariush F. Hepatic ultrastructural and peroxidaze-cytochemical study//Lab. Invest.-1980.-Vol. 43. -№ 2. -P. 172 181.

183. De Leeuw A., Praaning Van Dalen D. et al. Endocytosis in liver sinusoidal endothelial cells // In: Cells of the hepatic sinusoid. Vol. 2. Ed. Knook D., Wisse E., Decker K. -Kupffer cell found. Rijswijk, 1989. - P. 94 - 98.

184. Devadess P., Klegermann M., Groves M. a seaning electron microscopy study of mycobacterial developmental stages in commercial BCG vaccines // Curr. Microbial. 1991. -№4.-P. 247-252.

185. De Vos R., De Wolf-Peeters C., Facchetti F., Desmet V. Plasmacytoid monocytes in epithelioid cell granulomas: ultrastructural and immunoelectron microscopic study // Ultrastruct. Pathol. 1990. -Vol.14. -№ 4. - P. 291 - 302.

186. Diesselhoff den Dulk M., Crofton R. W., van Furth R. Origin and kinetics of Kupffer cells during an acute inflammatory response // Immunology. 1979. - Vol. 37. — № 4. — P. 7-14.

187. Dieter P., Schulze-Specking F., Decker K. Differential inhibition of prostaglandin and superoxide production dexametose primary cultures of rat Kupffer cells // Eur. J. Biochem. — 1986. Vol. 159. - P. 451 - 457.

188. D'Soura S. D., Levin M., Faith A. et al. Defective antigen processing assosiated with familial disseminated mycobacteriosis // Clin exp. Immunol. 1996. — V. 103. - № 1 - P. 35 — 39.

189. Dye C., Scheele S., Dolin P. et al., Global baden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country // J. Am. Med. Assoc. 1999. - Vol.'282. -№7. . -P. 677-686.

190. EIias P. M., Epstein W. L. Ultrasructural observation on experimentally induced foreignbody and organized epithelioid-cell granulomas in man // Amer. J. Path. 1968. — Vol. 52.-№ 6.-P. 1207-1224.

191. Emeis J. J. Morphologic and cytochemical heterogeneity of the cell coat of rat liver Kupffer Cells // J. Reticuloendothel. Soc. 1976. - Vol. 20. -№ 1. - P. 31 - 50.

192. Epstein W. L. Ultrastructural heterogeneity of epithelioid cells in cutaneosus organized granulomas of diverse etiology // Arch. Derm. 1991. -Vol. 127. - № 6. - P. 821 -826.

193. Epstein W. L., Fukuyama K. Mechanisms of granulomatous inflammation // Immunol. Ser. 1989. -Vol. 46. - P. 687 - 721.

194. Eruslanov E. V., Lyadova I. V., Kondratieva T. et al. Neutrophil responses to mycobacterium tuberculosis infection in genetically susceptible and resistant mice // Infect and Immun. 2005: - Vol. 73. - P. 1744 - 1753.

195. Facchetti F., De Wolf-Peeters C., De Vos R. et al*. // Plasmacytoid' monocytes (so-called; plasmacytoidT cells) in granulomatous lymphadenitis // Hum. Path. 1989. - Vol. 20. -№6.-P. 588-593.

196. Feng Y., Press B. and Wandinger N. A. Rab7: an important regulator of late endocytic membrane traffic // J. Cell. Biol. 1995. - Vol. 131. - P. 1435 - 1432.

197. Fenlon M. J., Vermeulen M. W. Immunopathology of tuberculosis: roles macrophages and monocytes // Infect. Immunt. 1996. -Vol.64. -№ 3. - P. 683 - 690.

198. Friedman S. L. Cellular sources of collagen and regulation of collagen production in,, liver // Sem. Liver Dis. 1990. - Vol. 10. - P. 20 - 29.

199. Fulton S. A., Reba S. M"., Martin T. D. et al. Neutrophil-mediated Mycobacteriocidal immunity in the lung during Mycobacterium bovis BCG infection in;C57Bl/6 // Infect, and Immunity. 2002. - Vol. 70. - № 9. - P. 5322 - 5327.

200. Gangadharam P. R. J. Mycobacterial dormancy // Tuber. Lung Dis. 1995. - V. 76. — P.477— 479.

201. Gans M. Practical and theoretical considerations concerning Kupffer cell function in protein catabolism // In:- Reticuloendothelial system and the pathogenesis of liver disease. -Amsterdam, 1980. P. 79 - 88

202. Garcia I., Guler R., Vesin D. et al. Lethal Mycobacterium bovis Bacillus Calmette Guerrin infection in nitric oxide synthase-2-deficient mice: cell mediated immunity requires nitric oxide synthase-2 // Lab. Invest. 2000. - Vol. 80. - P. 1385 - 1397.

203. Garcia V. E., Uyemura K., Sieling P. A. et al. IL-18 promotes type 1 cytokine production from NK-cells and T cells in human intracellular infection // J. Immunol. 1999. -V. 162.-P. 6114-6121.

204. Golde D. W., Gasson I. C. Cytokines: myeloid growth factors // Inflammation: basic princeples and clinical correlaties. N. Y., 1988. -P. 253 - 261.

205. Goldfeld A. E., Delgado J. C., Thim S. et al. Association of an HLA-DQ allele with clinical tuberculosis // J. Am. Med. Assoc. 1998. - Vol. 279. -№3. - P. 226 - 228.

206. Gorvel J.-P., Chavrier P., Zerial M. et al: Rab5 controls early endosome fusion in vitro // Cell. 1991. - V. 64. - P.915- 925.

207. Gorzynski E., Neter E., Ambrus J. L. Differences in antibody responses of mouse strains to enterobacterial common antigen // Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 1970. - Vol. 134. -P. 776-779.

208. Govoni G., Vidal S., Gauthier S. et al. the Bcg/Ity/Lsh locus: genetic transfer of >■•".' -resistance to infections in C57B1/6J mice transgenic for the Nrampl Gly 169 allele // Infect. Immune. 1996. - Vol. 64. - P. 2923 - 2929.

209. Green E. L. Handbook on genetically standardized JAX mice. Bar Harbar, 1968.88p.

210. Greenwood C. M. T., Fujiwara T. M., Boothroyd L. J. et al. Linkage of Tuberculosis^: . • to chromosome 2q35 loci, including NRAMP1, in large-aboriginal Canadian family // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 405 - 416.

211. Hachitanda Y., Tsuneyoshi M., Enjoji V.et al. Congenital primitive neuroectodermal tumor with epithelial and glial differentiation. An ultrastructural and immunohistochemical study // Arch. Path. Lab. Med. 1990. - Vol. 114. - № 1. - P. 101 - 105.

212. Hadden J. W. Thymic endocrinology //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 840. -P. 352-358.

213. Hagman W., Kaiser I., Jakschik B. A. The sensitized liver represents a rich source of endogenous leukotrienes // Hepatol. 1991. - Vol. 13. - № 3. - P. 482 - 488.

214. Hansch H. C., Smith D. A., Mielke M. E. et al. Mechanism of granuloma formation in murine Mycobacterium avium infection: the contribution of CD4+ T cells // Intern. Immunol. 1996.-Vol. 18. - P. 1299 - 1310.

215. Harms G., Dijkhuis F. W., Hardonk M. J., Grond J. Immunopathology of alkaline phosphatase-induced granulomatous hepatitis in rats // Virch. Arch. B. Cell. Path. Incl. Mol. Path. 1992. - Vol. 62. - № 1. - P. 35- 43.

216. Hart P. D. Phagocytosis: Past and Future. N. Y.: Acad. Press, 1982. - P. 437447.

217. Heino J., Ignotz R., Hemler M. et al. Regulation of cell adhesion receptors by transforming growth factor beta // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - № 1. - P. 380- 388.

218. Higgins T. J., David J. R. Effect of isoproterinol and aminophylline on cyclic AMP levels of guinea pig macrophages // Cell. Immunol. 1976. - Vol. 27. - № 1.

219. Horiuchi Y., Masuzawa M. Electron microscopic observations of epithelioid cell granulomas experimental induced by prototheca in the scin of mice //J. Derm. 1995. - Vol. 22. -№9.-P. 643-649.

220. Horiuchi Y., Masuzawa M. Epithelioid cell granulomas experimentally induced by prototheca study in the scin of mice: a light microscopic study // Hiroshima J. Med. Sci. 1995a. -Vol. 44. -№2. -P. 21-27.

221. Hume D. A., Robinson A. P., MacPeterson G., Gordon S. The mononuclear phagocyte system of mouse defined by immunohistochemical localization of antigen // J. Exp. Med.- 1983.-Vol. 158.-P. 1522-1536.

222. Hummel K. P., Richardson F. G., Fekete E. Anatomy / In: Biology of the laboratory mouse. Ed. E. L. Green. -N. Y.: McGraw-Hill, 1966. P. 247 - 308.

223. Ito T., Nemoto M. Uber die Kupfferschen Sternzellen und die "Fettspeicherugszellen" in der. Blutkapillarewand der menschlichen Leber // Okajimas Folia Anat. Japan. 1952. - Vol. 24. - P. 243 - 258.

224. Ivanyi P., Hampl R., Starka L. et al.Genetic association between H 2 genes and testosterone metabolism in mice // Nature (London). New Biol. - 1972. - № 238. - P. 280 - 281.

225. Izaki S., Tanji O., Okuma M. et al. lA-antigenpositive epithelioid cells in experimentaly induced granulomatous inflammation // J. Derm. Sci. 1991. - Vol. 2. - № 1. - P. 24-32.

226. James N. T. Common statistical errors in morphometry // Pathol. Res. Pract. 1989. -Vol.-№5.-P. 764-768.

227. Jandl J. H. Granulocytes. // In: Blood: pathophysiology. Ed. by J. H. Jandl Boston: Blacwell Scientific Publications, inc. - 1991. - P. 196 - 210.

228. Jones A. E., Summerfield J. A. Kupffer cells // In.: The liver: biology and pathology. New-York: Raven Press, 1982. - P. 507 - 523.

229. Joyce R. A., Chervenick P. A. Stimulation of granulopoiesis by liver macrophages // J. Lab. Clin. Med.- 1975.-Vol. 86.-P. 112-117.

230. Kakinuma M., Iamamoto K. Strain differences in lung granuloma formation in response to a BCG cell-wall vaccine in mice. Demonstration of two types of low responders // Immunol. 1985. - Vol. 55. - № 1. - P. 91 - 95.

231. Kandutsch A. A., Coleman D. L. Inherited metabolic variations / In: Biology of the laboratory mouse. Ed. E. L. Green. N. Y.: McGraw-Hill, 1966. - P. 377 - 386.

232. Kasama T., Kobayashi K., Yamagata N. Supression of pulmonary hypersensitivity granulomas in mice by superoxide dismutase // Immunopharmacol. 1992. - Vol. 23. - № 1. — P. 3-13.

233. Kawada N., Mizoguchi Y., Kobayashi K. et al. Interferon-gamma modulates production of interleukin-1 and tumor necrosis factor by murine Kupffer cells // Livers- 1991.— -Vol. 11.-№ l.-P. 42-47.

234. Kisich K.O., Higgins M., Diamond G. et al. Tumor necrosis factor alpha stimulates killing of Mycobacterium tuberculosis by human neutrophils // Infect, and Immun. 2002. - Vol. 70. -№ 8. - P. 4591-4599.

235. Kramnik I., Demant P., Bloom B. B. // Genetics and Tuberculosis. Chichester, ,1998.-P. 120- 132.

236. Kruuner A., Hoffher S., Sillastu H. et al. Spead of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. -№9. - P. 3339 - 3345.

237. Lazarides E. Intermediate filaments chemical heterogeneity in differentiation // Cell.-1981.-Vol. 23.-P. 23.

238. Leibovich S. J., Ross R. A. A macrophage-dependent factor that stimulates the proliferation of fibroblasts in vitro // Amer. J. Path. 1976. - Vol. 84. - P. 501 - 513.

239. Littelfield J. W., Felix J. S. Rescue of terminally differentiated pariental cells // Som. Cell. Genet. -1982. Vol. 8. - P. 743- 757.

240. Loegering D. J., Commins L. M. Effect of beta-receptor stimulation on Kupffer cell complement receptor clearance function // Circ. Shock. 1988. - Vol. 25. - P. 325 - 332.

241. Lukacs G. L., Rotstein O. D., Grinstein S. Phagosomal acidification is mediated by a vacuolar-type H^-ATPase in murine macrophages // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. -P.21099—21107.

242. Mariano M. The experimental granuloma. A hypothesis to explain the persistence of the lesion // Rev. Invest. Trop. Sao Paulo. 1995. - Vol. 37. - № 2 . - P. 161 - 176.

243. Marshall B. G., Wangoo A.,Cook H. T., Shaw R. J. Increased inflammatory cytokines and new collagen formation in cutaneous tuberculosis and sarcoidosis // Thorax. -1996.-Vol: 51.-P. 1253- 1261.

244. Matsuoka M., Tsukamoto H. Stimulation of hepatic lipocyte collagen production by Kupffer cell-derived TGF-beta: implication for the pathogenetic role in alcoholic liver fibrogenesis // Hepatology. 1990. - Vol. 11. - P. 599 - 605.

245. McCuskey R. S. Hepatic microvascular dysfunction during sepsis and endotoxemia. // In: Cytoprotection and cytobiology. Vol. 3. Ed. Tsuchiya M. Excerpta Medica.: Amsterdam, 1986.-P. 3-17.

246. McCuskey R. S., Urbaschek R., McCuskey P. A. et al. Hepatic microvascular', responses-to tumor necrosis factor // In: Cells of the hepatic sinusoid. Vol. 2. Ed. Wisse E., Knook D., Decker K. Kupffer cell found. Rijswijk, 1989. - P. 272 - 276.

247. Metcalf D. The hemopoietic colony stimulating factors. Amsterdam: Elsevier, 1984. - 312 p.

248. Metcalf D. Haemopoietic growth factors. 2 clinical application // Lancet. 1989: -№ 8642.-P: 825-827.

249. Metcalf D., Russel S., Burgess A. W. Production of haemopoietic stimulating factors by pokeweed nitrogen stimulated spleen cells // Transplant. Proc. 1978. - Vol. 10. - P. 91.

250. Meuret G. Monozytopoese Monocyten - Makrophagen // Hyppokrates. — 1976. -Vol. 47.-P. 142-161.

251. Mitsos L.-M., Cardon L. R., Ryan L. et al. Susceptibility to tuberculosis: A locus on mouse chromosome 19 (Trl 4) regulates Mycobacterium Tuberculosis replication in the lungs //Proc.Natl. Acad. Sci. USA.-2003.-Vol. 100.-№11.-P. 6610-6615.

252. Molloy A., Laochumroonvorapong P., Kaplan G. Apoptosis, but not necrosis, of infected monocytes is couled with killing of intracellular bacillus Calmete-Guerin // J. Exp. Med. -1994.-Vol. 180.-№4. — P. 1499-1509.

253. Moore M. A. S. Role of interleukin-1 in haemopoesis // Immunol. 1989. - Vol. 8. -№ 3. - P. 165- 175.

254. Mukamolova G. V., Kaprelyants A. S., Young D. J. et al. A bacterial cytokine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998.-Vol. 95.-P. 8916-8921.

255. Munn D. H., Beall A. C., Song D. et al. Activation-induced apoptosis in human macrophages development regulation of a novel cell death patway by macropage colony-stimulation factor and interferon-y//J. Exp. Med.- 1995.-Vol. 181.-№ l.-P. 127-136.

256. Murakami I., Sarker A. B., Teramoto N. et al. Spindle cell hemangioendothelioma: a report of two cases // Acta Path. Jpn. 1993. - Vol. 43. - № 9. - P. 529 - 534.

257. Myatt N., Cognill G., Morrison K. et al. Detection of tumor necrosis factor alpha in sarcoidosis and tuberculosis granulomas using in situ hybridisation // J. Clin. Path. — 1994. — Vol. 47. -№ 5. P. 423 - 426.

258. Nathan C. F., Hibbs J. B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobials activity // Current. Opinion. Immunol. 1991. - Vol. 3. - P. 65 - 70.

259. Nickonenko B. V., Apt A. S., Moroz A. M. et-al: // Progress in Leukocutes Biology., Vol. 3. Genetic control of host to infection and malignancy. 1985. -№ 9. - P. 251 - 258.

260. Nicola N., Metcalf D. Biochemistry of Macrophages. L.: Pitman, 1986. - P. 7- 22.

261. Noble B., Du Bois R.M., Poulter L. W. The distribution of phenotypically distinct macrophage subsets in the lungs of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis //Clin. exp. Immunol. 1989. -Vol.76. -№ l.-P. 41-46.

262. Olds G. R., Mahmoud A. Role of host granulomatous response in murine schistosomiasis mansoni. Eosinophil-mediated destruction of eggs // J. Clin. Invest. — 1980. — Vol. 66.-P. 1191-1199.

263. Orme I. M. The immunopathogenesis of tuberculosis: a new working hypothesis // Trends Microbiol. -1998. № 6. - P. 94 - 97.

264. Ozaki T., Yasujrf S., Nakayama T., Tsubura E. Glucocorticoid receptors in human alveolar macrophages and peripherial blood cells // Clin. Exp. Immunol. 1982. - Vol. 47. - № 2. -P. 505-511.

265. Parry E. W. The mechanism of necrotic tissue removal in mouse liver following CCl4-induced injury // J. Comp. Pathol. 1979. - Vol. 89. - P. 205 - 211.

266. Persoon J. N., Schornagel K., Brev J. et al. Acute stress affects citikines and nitric oxide production by alveolar macrophages differently // Am. J. Respir. Crit. Corelled. — 1995. — Vol. 152,-№2.-P. 619-624.

267. Pettis R. J., Hall I., Costa D. et al. Aerosol delivery of Muramyl dipeptide to rodent lungs // Am. Ass. Pharm. Scien. 2000. - № 2 (3).

268. Pitt A., Mayorga L. S., Stahl P. D., Schwartz A. L. Alterations in the protein composition of maturing phagosomes // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P.1978- 1983.

269. Plant J., Glynn A. A. Genetics of resistance to infection with Salmonella typhimurium in mice // J. Infect. Diseases. 1976. - Vol. 133. - P. 72 - 78.

270. Pober J. S. Cytokine-mediated activation of vascular endothelium // Am. -J. Path. — 1988.-Vol. 133. -№3.- P. 426-433.

271. Pozzulo G. N., Scamene E., Gervais F. Bone marrow cells response following the induction of acute inflammation in different strain of mice // Inflammation. 1993a. - Vol. 17. — №6.-P. 677-685.

272. Rhee N. J., Van Burgh de Winter C. P., Daems W. T. The differentiation of monocytes into macrophages, epithelioid cells and multinucleated giant cells in subcutaneous-granulomas // Cell. Tiss. Res. 1979. -Vol.197. -№ 3. - P. 355- 378.

273. Rhee N. J., Van Burgh de Winter C. P., Daems W. T. The differentiation of monocytes into giant cells in subcutaneous granulomas // Cell. Tiss. Res. 1979a. -Vol.197. -№ 3.-P. 379-396.

274. Roach D. R., Bean A. G. D., Demangel C. et al. TNF-regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation and clearance of mycobacterial infection // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. - P. 4620 - 4627.

275. Roberts A., Sporn M., Assoian R. et al. Transforming growth factor type beta: rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 4167 - 4171.

276. Rodriquez de Turko E., Spitzer J. Eicosanoid production in nonparenchymal liver cells isolated from rats infused with E. coli endotoxin // J: Leuk. Biol. 1990. - Vol. 48. — P. 488 -490.

277. Roos E., Dingemans K. In: Macrophage and cancer. Ed. James K., McBride B., Stuart A. Univ. Edinburgh, Edinburgh, 1977. - P. 216.

278. Roske A., Lipsky P. Monocytes and Macrophages // In: Textbook of rheumatology, -Ed. W. N. Kelloy, E. D. Harris et al. Philadelphia, 1989. - P. 346 - 366.

279. Ryan G. B., Spector W. G. Natural selection of long-lived macrophages in experimental granuloma // J. Path. 1969. - Vol. 99. - № 2. - P. 139 - 151.

280. Sarih M., Souvannavong V., Brown S. C. et al. Silica induced apoptosis in macrophages and the release of interleukin-1 -alpha and interleukin-l-beta // J. Leuk. Biol. — 1993. Vol. 54. - Iss 5. - P. 407 - 413.

281. Savill J., Haslett C. Fate of neutrophils // In: Immunopharmocology of neutrophils. Ed. P. G. Hellewell, T. J. Williams. San Diego, Academic Press. Inc. - 1994. - P. 295 - 314.

282. Savino W., Arzt E., Dardenne M. Immunoneuroendocrineconnectivity: the paradigm of the thymus-hypthalamus-pituitaryaxis // Neuroimmunomodulation. 1999. - Vol. 6. -№ 1-2.-P. 126-136.

283. Selwyn P. A., Hartel D., Lewis I. A. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug abusers with human immunodeficiency virus infection // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 545-550.

284. Shefield E. A. The granulomatous inflammatory response // J. Pathol. 1990. — Vol. 160.-№ l.-P. 1.

285. Shepard V. L., Konish M. G., Stahl P. Dexamethasone increases expression of mannose receptors in macrophages and decreases extracellular lysosomal enzyme accumulation // J. Biol. Chem. 1985. - Vol. 260. - P. 160 - 164.

286. Shoura S. M., Sheikha A. K., Bahamdan K. A. et al. Visceral and cutaneus leishmaniasis comparative ultrastructure of hostparasite interaction //J. Egypt Soc. Parasitol. -1995.-Vol. 25. — №3. — P. 861 -876.

287. Sibley L. D., Lrahenbuhl J. L. Modification of the host cell phagosomes by Toxoplasma gondii involves redistribution of surface proteins and secretion of 3 kDa protein // Europ. J. Cell Biol. 1988. - Vol. 47. - P. 81 - 87.

288. Silva C. L., Facciolli L. H. Tumor necrosis factor (cachectin) mediates induction of cachexia by cord factor from mycobacteria // Infect. Immunol. 1988. - Vol. 56. - №12. - P. 3067-3071.

289. Skoskiewicz M., Colvin R et al. Widespread and selective induction of major histocompatibility complex-determined antigen in vivo by gamma-interferon // J. Exp. Med. -1985.-Vol. 162.-P. 1645-1654.

290. Snyderman R., Pike M. C. Structure and function of monocytes and macrophages // Arthritis and allied conditions. Ed. D. McCarty. N. Y.: Lea a. Febiger, 1989: - P: 306 - 335.

291. Spicer S. S., Sannes P. L., Equchi M., McKeever P. E. Fine structural and cytochemical aspects of the development of macrophages and of their endocytic and secretory activity // J. Res. 1979. - Vol. 26. - P. 49 - 65.

292. Staats J. Standardized nomenclature for inbred strains of mice: third listing// Cancer Res.-1964.-V. 24.-P: 147-168.

293. Staats J. Standardized nomenclature for inbred strains of mice: sixth Listing // Cancer Res. 1976. - Vol. 36. - P. 4333 - 4377.

294. Stanley E. R. Biochemistry of Macrophages. L.: Pitman, 1986. - P. 29 - 41.

295. Stead W. W., Senner J. W., Reddick W. T. et al. Rasial differences in susceptibility to infection by Mycobacterium tuberculosis // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 422-427.

296. Stead W. W., Eisenach K. D., Cave M. D., Beggs W. L. et al. When did M. • tuberculosis infection first appear in the New World // Am. J. of Resp. and Grit. Med. — 1995. — Vol. 151.-№4.-P. 1267- 1268.

297. Steeber D: A., Tang M. L., Green N. E. et al. Leykocyte entry into sites of inflammation requires overlapping interactions between the L-selectin and ICAM-1 pathways // J. Immunol.-1999.-Vol. 163.-P. 2176-2186.

298. Storer J. B. Acute responses to ionizing radiation / In: Biology of the laboratory mouse. Ed. E. L. Green. -N. Y.: McGraw-Hill, 1966. P. 427 - 446.

299. Sturgill-Koszycki S., Schlesinger P., Charkroborty P. et al. Lack of acidification in Mycobacterium phagosomes produced by exclusion of the vesicular proton-ATPase // Science (Wash. DC). 1994. - Vol. 263. - P. 678 -681.

300. Stutman O. Natural antitumor resistance in immune-deficient mice //Exp. Cell. Biol. 1984. - Vol. 52. - № 1-2. - P. 30 - 39.

301. Thomas P., Toth C., Fox E., Steele G. Carcinoembryonic antigen binding proteins from Kupffer cells / In: Cells of the hepatic sinusoid. Vol. 3. Ed. Wisse E., Knook D., McCuskey R. Kupffer cell found. Leiden, 1991. - P. 506 - 509.

302. Truden J., Boros D. Detection of a2-macroglobulin, ai-protease inhibitor, and neutral protease-antiprotease complexes within liver granulomes of Shistosoma mansoni-infected mice // Am. J. Path. 1988. - Vol. 130. - P: 281 - 288.

303. Turk J. L., Badenoch-Jones P., Narayanan R. B. Mycobacterial disease / In: Basic and clinical aspects of granulomatous disease. Eds. D. L. Boros, T. Yochida. -N. Y. 1980. - P. 291 -302.

304. Turk J. L., Narayanan R. B. The origin, morphology and function of epithelioid cells //Immunol.- 1982.-Vol. 161.-№3-4.-P. 274-292.

305. Turk J. L. A comparison of a secretory epithelioid cells and phagocytosing macrophages in experimental mycobacterial granulomas //Brit. J. Exp. Path. 1989. — Vol. 70. — №5.-P. 589-596.

306. Van Furth R. Effect of glucocorticosteroids on phagosome lysosome interaction // Infect. Immun. - 1975. - Vol. 12. - P. 288 - 290.

307. Van Furth R. An approach the characterization of mononuclear phagocytes involved in pathological processes // Agents and Action. 1976. - Vol. 6. - №1. - P.91- 98.

308. Van Furth R., Crofton R. W. et al. The bone marrow origin of Kupffer. cells II In: Kupffer cells and other.liver sinusoidal cells. Ed. Wisse E., Knook D: L. Amsterdam,, 1977. -P. 471-480.

309. Van Furth R. Cells of the mononuclear phagocyte system: nomenclature in terms sites and condition // In: Mononuclear Phagocytes. Functional aspects. Ed: by R. van Furth. -Boston.- 1980.-P. 1-30.

310. Van Furth R. Identification of mononuclear phagocytes: overview and definition // Methods and studying mononuclear phagocytes. New York, 1981. - P. 243 - 251.

311. VanFurth R. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. Eds. J. Gallin et al. -N. Y.: Raven Press. 1985. - P. 281 - 295.

312. Van Furth R. Phagocytic cells: development and distribution // In: Basic principles and clinical correlates. Ed. by J. L. Gallin et al. New York, 1988. - P. 281-291.

313. Van Furth R. Origin and turnover of monocytes and macrophages // In: Cell kinetic inflammatory reaction. Berlin. - 1989. - P. 125 - 150.

314. Van Soolingen D. L.,.Qian>P. E., de Haas J. T. Predominance of single genotype of Mycobacterium tuberculosis in countries of East Asia // J. Clin. Microbiol. — 1995. — Vol. 33. — P. 3234-3238.

315. Via L. E., Deretic D., Ulmer R. J. et al. Arrest of Mycobacterial phagosome maturation is caused by a block in vesicle fusion between stages controlled by rab5 and rab7 // J., Biol. Chem. -1997. Vol. 272. - P. 13326- 13331.

316. Wahl S., McCartney-Francis N. et al. Monocyte interleukin-2 receptor gene expression and interleukin-2 augmentation of microbicidal activity // J. Immunol. 1987. - Vol. 139.-P. 1342- 1347.

317. Wallace J. L., Steel G., Whittle B. J. et al. Evidence for platelet-activating factor as a mediator of endotoxin induced gastrointestinal damage // Gastroenterolog. 1987. -. Vol. 93. -P. 765.

318. Warr G. W., Sljivic V. S. Origin and division of liver macrophages during stimulation of the mononuclear phagocyte system // Cell Tissue Kinet. 1974. - Vol. 7. -№6. -P. 559-565.

319. Watanabe K., Hoshi N., Baba K. et al. Immunohistochemical profile of primary sclerosing lipogranuloma of the scrotum: reports of five cases // Path. Int. — 1995. —Vol. 45. — № 11.-P. 854-859.

320. Weibel E. L. Stereological methods. London: Academ. Press. - 1979. - 415 c.

321. Weigent D. A., Blalock J. E.Associations between the'neuroendocrine and immune systems // J. Leukoc. Biol. 1995. - Vol. 58. - P. 137 - 150.

322. Widmann J. J., Fahimi H. D. Proliferation of mononuclear phagocytes (Kupffer cells) and endothelial cells in regenerating rat liver // Am. J. Path. — 1975. Vol. 80. - № 2. — P. 349-360.

323. Williams D., Williams W. J., Williams J. E. Enzyme histochemistry of epithelioid cells in sarcoidoses and sarcoid-like granulomas // J. Path. 1969. - Vol. 97. -№4. - P. 705 — 710.

324. Williams G. T., Williams W. J. Granulomatous Inflamation: a review // J. Clin. Pathol. 1983. - Vol. 36. - P. 723 - 733.

325. Wisse E. Observation on the fine structure and peroxidase cytochemistry of normal rat liver Kupffer cells // J. Ultrastr. Res. 1974. - V. 46. - P. 393.

326. Wisse E. Kupffer eel reaction in rat liver under various condition as observed in the electron microscope // J. Ultrastr. Res. 1974a. - Vol. 46. - №3. - P. 499 - 520.

327. Wisse E. Kupffer cells reaction in rat liver under various condition as observed in electron microscope // J. Ultrastr. Res. 1974a. - Vol. 46. - P. 499 - 520.

328. Yang S., Tamai R., Akashi S. Synergistic effects of muramyldipeptide with lipopolysaccharide or lipotheichoic acid to induce inflammatory cytokines in human monocytic cells in culture // Infect. Immune. 2001. - Vol. 69. - № 4. - P. 2045 - 2053.

329. Zhang L., Goren M. B., Holzer T. R. et al. Effect of mycobacterium tuberculosis -derived sulfolipid 1 on human phagocytic cells // Infect. Immunol. - 1988. - Vol. 56. - № 11. — P. 2876-2883.

330. Zubiani M., Chiaradonna P. Mycobacterium tuberculosis // Lotta tuberc. 1988. -Vol.52. -№2.- P. 210-217.

Информация о работе

Уварова, Татьяна Александровна
кандидата медицинских наук
Новосибирск, 2005
ВАК 03.00.25

Диссертация

Генетическая детерминация морфофункциональных особенностей системы мононуклеарных фагоцитов и паренхимы печени у мышей линий СВА и С57В1/6 при хроническом гранулематозном туберкулезном воспалении - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы