Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ, ПЕЧЕНИ БЕРЕМЕННЫХ МЫШЕЙ, ИХ ПЛОДОВ ПРИ БЦЖ-ГРАНУЛЕМАТОЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ИЗОНИАЗИДОМ

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ, ПЕЧЕНИ БЕРЕМЕННЫХ МЫШЕЙ, ИХ ПЛОДОВ ПРИ БЦЖ-ГРАНУЛЕМАТОЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ИЗОНИАЗИДОМ"

На правах рукописи

ЧЕРДАНЦЕВА ЛИЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ, ПЕЧЕНИ БЕРЕМЕННЫХ МЫШЕЙ, ИХ ПЛОДОВ ПРИ БЦЖ-ГРАНУЛЕМАТОЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ИЗОНИАЗИДОМ

03 00 25 - гистология, цитология, клеточная биология 14 00 15 - патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ооз 17itb

НОВОСИБИРСК-2008

003172679

Работа выполнена в Государственном учреждении Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Новосибирск) и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" РФ

Научные руководители

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Шкурупий Вячеслав Алексеевич Надеев Александр Петрович

Обухова Лидия Александровна Ларионов Петр Михайлович

Ведущая организация ФГУ "Научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" РФ, (г Новосибирск)

Защита состоится " уО " _2008года в /у' часов на заседании

диссертационного совета Д 001 048 01 в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу 630117, г Новосибирск, ул Академика Тимакова, 2, Тел / факс 8(383) 3336456

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НЦКЭМ СО РАМН

Автореферат диссертации разослан " _2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Пальчикова Н А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Туберкулез - хроническое инфекционное заболевание при котором могут поражаться все органы человеческого организма Это одна из наиболее актуальных социальных и медицинских проблем В настоящее время отмечают равномерный рост показателей заболеваемости туберкулезом женщин репродуктивного возраста (в возрасте от 20 до 57 лет) в том числе беременных женщин начавшийся после 1998 г (Жученко О Г 2001, Белиловский Е М Борисов С Е Дергачев А В и др 2003) Наиболее неблагоприятная ситуация по заболеваемости туберкулезом сложилась в Западно-Сибирском регионе - 15% от числа всех зарегистрированных случаев туберкулеза на территории Российской Федерации (Урсов И Г Краснов В А 2000) при этом в возрасте 18-30 лет заболеваемость туберкулезом была в 2 раза выше чем в других возрастных группах за период времени с 1991 по 1995 гг (Кононенко В Г и др 1995 Мурашкина Г С и др , 1997, Кононенко В Т Шкурупий В А 2002)

Проблема сочетания туберкулеза и материнства чрезвычайно актуальна поскольку страдает не только репродуктивное здоровье женщин, но и формируются условия для рождения осиленных, больных детей что является одним из факторов отрицательного влияния на генофонд нации

Наиболее часто у беременных выявляют инфильтративную форму туберкулеза легких - 48 % очаговый туберкулез - 24 % беременных и фиброзно-кавернозный туберкулез - у 27 % беременных женщин Впервые во время беременности активный туберкулез выявляют у 6-и % беременных обострение туберкулезного процесса наблюдают у 11-и % беременных и > 22-х % женщин беременность формируется на фоне активного туберкулезного воспаления (Омарова X М 2000)

Существует прямая связь между тяжестью специфического туберкулезного процесса и тяжестью сформировавшихся осложнений развития беременности и родов а также осложнений у тода (Омарова X М 2000, Каюкова С И Стаханов В А Макаров О В 2003, Praneviems A et al 2003)

Внутриутробное развитие и состояние плода зависят от морфофункционального состояния органов в системе мать - плацента - плод' (Милованов А П, 1999, Cross J С 2006) При повреждении какою-либо и* компонентов данной системы при развитии беременности на фоне туберкулеза существует риск формирования синдрома задержки развития плода, врожденных пороков развития перинатальной смертности и мертворождения (Майоров К Б Бочарова И В 1996, Милованов А П 1999, Stray - Pedersen В 1993) Однако, механизмы развития этих осложнений как факторов риска патологического развития беременности при туберкулезе у матери и плода остаются недостаточно изученными (Майоров К Б Бочарова И В 1996)

Учитывая рост заболеваемости и летальности при туберкулезе среди беременных женщин и необходимость сохранения плода и его здоровья нужно иметь представление о механизмах развития процессов происходящих в печени и плаценте беременных больных туберкулезом - органах определяющих трофику плода и его развитие а также о последствиях этих процессов которые развиваются в печени плода и оказывают непосредственное влияние на его развитие

Выбор плаценты в качестве объекта для изучения, обусловлен тем что данный провизорный орган жизненно значим для развивающегося плода так как выполняет многообразные функции обеспечивающие внутриутробную жизнедеятельность и нормальное развитие плода Отклонения в любом из органов системы мать - плацента - плод", неизбежно приводят к развитию ответной реакции во всех взаимодействующих компонентах системы, как функционального так и структурного характера (Цирельников Н И 2005)

Выбор печени как объекта исследования, обусловлен тем что при генерализованном туберкулезном процессе печень поражается в 60-93% случаев (Логинов А С АруинЛ И 1985) В ней сосредоточено до 70% резидентных макрофагов СМФ (Маянский А Н МаянскийДН 1983 Козинец Г И и др 2001) Печень определяет уровень энергетических процессов при формировании стресс-синдрома (Панин Л Е 1983) который является неспецифической адаптивной реакцией организма и проявляется при любом пзтологнчсском процессе Помимо этого печень плода является первым органом на пути возбудителя при инфекционном поражении последа (Цинзерлинг В А Мельникова В Ф 2002) и, вероятно от ее морфофункционального состояния зависит выраженность и исход инфицирования плода (Надеев А П И др 2006)

Цель исследования Изучить влияние туберкулезного воспаления на структурные преобразования в печени плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности и во время беременности а также в печени их плодов и при лечении изониазидом

Задачи исследования

1 Изучить структурную организацию печени беременных мышей линии С57В1/6 в норме в различные периоды гестации

2 Изучить структурную организацию плаценты мышей линии C57BI/6 в норме в различные периоды гестации

3 Изучить структурную организацию печени плодов мышей линии С57В1/6 в норме в различные периоды гестации

4 Изучить патоморфологические изменения в печени мышей линии С57В1/6 инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации

5 Изучить патоморфологические изменения в таценте мышей линии С57В1/6 инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации

6 И зучить патоморфоюгические изменения в печени плодов мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации

7 Изучить патоморфологические преобразования в печени мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазидом

8 Изучить пзто морфологические преобразования в плаценте мышей линии С57В1/6 инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазиюм

9 Изучить патоморфологические изменения в печени плодов мышей линии С5781/6 инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазидом

10 Исследовать структурные особенности проявчений БЦЖ-гранулематоза различной продолжительности в печени и ппаценте беременных мышей линии С57В1/6 а также печени их плодов

На\чкая новизна результатов исследования При исследовании структурной организации печени в норме у мышей линии С57В1/6 в различные периоды гестации выявлено что состояние беременности сопояжено с повышенной активацией пластических процессов в печени мышей-самок при низком уровне деструктивных изменений

При исследовании структурной организации плаценты в норме мышей линии С57В1/6 в различные периоды гестации установпено увеличение количества материнских и плодовых сосудов уменьшение размеров островков гликогенсодержащих клеток и концентрации гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент при увеличении срока гестации, что отражает естественные инволютивные и компенсаторные изменения в плаценте

При изучении структурной организации печени в норме у птодов мышей линии С57В1/6 при различных (.роках гесгации выявлено уменьшение концентрации очагов внекостномозгового кроветворения обратно пропорциональное увеличению продолжительности периода гестации

При исследовании структурной организации печени беременных мышей линии С57В1/6 в различные сроки беременности и разной продолжитечьности БЦЖ-гранулематоза выявлено нарастание деструктивных процессов в печени и преобладание дистрофических изменений над некробиотическими с усилением процессов репарагивной регенерации при увеличении продолжительности периода инфицированкости и срока гес гзции и особенно при лечении изониазидом инфицированных вакциной БЦЖ беременных мышей

При изучении структурной организации плаценты беременных мышей линии С57В1/6 в разные сроки гестации при разной продолжительности БЦЖ-индуцированного воспаления установлено преобладание дистрофических изменении над некробиотическими хориалького эпителия лабиринтного отдела плацент, с незг{ач»тельной степенью их нарастания уменьшение концентрации сосудов в плаценте с формированием в них гемодинамических нарушений и стаза что особенно выражено у мышей инфицированных вакциной БЦЖ до беременности и при терапии изониазидом и сочетается с большим уровнем репаративных процессов

При изучении влияния патоморфологических изменений в печени и плаценте беременных мышей линии С57В1/6 при различной продолжите чьности состояния инфицированности их вакциной БЦЖ на изменения массы тела плодов и развитие структурных изменений в их печени установлено что увеличение продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ беременных мышей проявляется увеличением дефицита массы тела у плодов нарастанием масштабов деструктивных изменений и формированием состояния персистенции внекостномозгового кроветворения в их печени что в большей степени выражено у плодов мышей инфицированных до беременности не по (учавших терапии изониазидом

При исследовании особенностей БЦЖ-гранулем (изменение количества и размеров гранулем) в печени беременных мышей при разной продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ, установлено их отсутствие в плаценте и печени плодов инфицированных мышей, независимо от продо!литетьности состояния инфицированности и проведения противотуберкулезной терапии изониазидом

\ Iаучно-практическая значимость работы Полученные результаты исследования структурных изменений в печени и плаценте развивающиеся при сочетании беременности с инфицированием М гиЬегсиЬэ^ до начала периода гестации во время беременности позволяют прогнозировать формирование осложнений развития беременности и плода

Полученные результаты исследования морфологических проявлений в печени плаценте беременных мышей и их плодов при разной продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ и разной продо /житечьности лечения изониазидом могут служить обоснованием выбора сроков проведения патогене ¡ической терапии туберкулеза и ее продолжительности

Результаты исследования морфофункциональиых изменений в печени беременных мышеи и их плодов при развитии БЦЖ-гранулематозного воспаления, в отношении процессов дистрофии и некробиои формирования гранулем и их инвочютивных преобразований, компенсатор но-приспособительных реакции а в плаценте в отношении процессов формирования деструктивных изменений гемодинампческих нарушений в сочетании с нарушением ангиогенеза и процессов репаративной регенерации тканей плаценты могут быть использованы в курсе обшей и частной патологической анатомии в разделах Дистрофии Некроз апопто) 'Продуктивное воспаление" Компенсация Адаптация' "Воспаление Перинатальные инфекции , в курсе гистологии цитологии в разделе "Печень'4, Плацента"

Положения, выносимые на -защиту

1 Состояние беременности у мышей самок сопряжено с морфологическими проявлениями повышения уровня пластических процессов в печени, сопровождающимися процессами незначительной деструкции При этом по мере увеличения сроков гестации в плаценте постепенно нарастали морфологические проявления физиологических инволютивных процессов, тогда как в печени плодов доминировали пластические и процессы дифференцирования структуры органа, что указывает на становление печени плода как его трофического центра

2 Состояние беременности, генерализованного туберкуаезного воспаления и лечения изониашдом сопровождалось развитием процесса деструкции (дистрофия и некроз гепатоцитов) масштабы которых бьпи тем больше чем продолжительнее был период гестации и период лечения Интенсивность репаративных процессов была прямо пропорциональна масштабам повреждения При этом в печени у беременных инфицированных мышей наблюдали структурные проявления эпиминацин микобактерий масштабы которых были большими, у леченных инфицированных беременных мышей

3 Состояние беременности не было сопряжено с наличием гранулем в таценте и печени плодов Состояние беременности у не леченных беременных мышей по мере увепичения сроков гестации бьпо сопряжено с постепенным нарастанием структурных изменений, проявлявшихся редуцированием сосудов плаценты, выраженных в несколько меньшей степени, в ее плодовой части что детерминировано у леченных беременных мышей воздействием наряду с метаболитами микобактерий и метаболитов изониазида что обусловило структурные проявления в печени плодов и их гипотрофию

Апробация материалов диссертации Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва 2006), на научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Новосибирск, 2006,2007)

Публикации По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ две из которых в журнале включенном в список периодических научных изданий, рекомендованных ВАК РФ для опубликования материалов кандидатских диссертаций

Структура и объем диссертации Диссертация изпожена на 306 страницах машинописного текста и состоит из введения обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования главы описания результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, списка литературы и приложения Работа содержит 111 рисунков, 15 таблиц Список цитируемой литературы включает 264 работы отечественных и 212 - иностранных авторов Материалы, изложенные в диссертации получены обработаны и проанализированы лично автором

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на 120 беременных мышах тинии С57В1/6 от которых получали плоды на 10-е и 21 -е сутки периода гестации Животные получены из питомника Института цитологии и генетики СО РАН (г Новосибирск)

Исследование проводили в двух экспериментах Первый эксперимент выполнен на 70 мышах-самках линии С57В1/6, а второй - на 50 мышах-самках линии С57В1/6 двухмесячного возраста массой тела 20-22 г

Условия содержания животных в виварии период и условия адаптации часы изъятия обра шов материала были идентичными при проведении первого и второго экспериментов

Диссеминированное туберкулезное воспаление в первом и втором экспериментах моделировали однократным интраперитонеальным введением животным вакцины БЦЖ (ГП Атлерген г Ставрополь) Каждому животному вводили 0 5 мг вакцины на каждое животное на 13-е сутки периода гестации Выбор данной экспериментальной модета обусловлен ее особенностью - крайне редкое развитие в гранулемах некротического процесса делает возможным исследование изменения клеточного состава гранулем в полном объеме, а также, будучи наиболее резистентным из штаммов вызывающих развитие туберкуле зного воспаления предъявляет повышенные требования к предполагаемому в качестве противотуберкулезной терапии препарату (Шкурупий В А 1999)

В первом эксперименте животные были разделены на пять групп по 10 животных Первая групт контрольная - здоровые беременные мыши линии С57В1/6 Вторая группа - здоровые беременные мыши линии С57В1/6 при интраперитонеальном введении изониазида с 13-х суток периода гестации в дозе ! 6 мг/кг массы

теп в 0 2 мл 0 9 % водного раствора NaCl 1 раз в день Третья группа - небеременные мыши-самки линии С 57В1/6 инфицированные вакциной БЦЖ Продолжительность БЦЖ-гранулематозного воспаления составила 8 суток Четвертая группа - беременные мыши линии С57В1/6 инфицированные вакциной БЦЖ на 13-е сутки периода гестации Продолжительность БЦЖ-гранулематозного воспаления 8 суток Пятая группа - беременные мыши линии C57BI/6 инфицированные вакциной БЦЖ на 13-е сутки периода гестации при интраперитонеальном введении изониазида с 13-го дня периода гестации в дозе I б мг/кг массы тела в 0 2 мл

0 9 % водного раствора NaCl 1 раз в день Лечение продолжали до 21 дня периода гестации Выбор данного периода инфицирования обусловлен тем что это период становления функций клеток СМФ в печени плода

Взятие материала проводили на 21-е сутки периода гестации Под эфирным наркозом извлекали плоды беременных мышеи-самок линии С57В1/6 с последующим их взвешиванием Для последующего морфологического исс тсдования забирали печень пюдов, плаценты и печень беременных мышей

Во втором эксперименте животные были разделены на пять групп по 10 животных Первая группа -контрольная - здоровые беременные мыши линии C57BI/6 Вторая группа - здоровые беременные мыши линии С 57В1/6 при интраперитонеальном введении изониазида с 1 -го дня периода гестации в дозе 1,6 мг/кг массы тела в 0 2 мл 0 9 % водного раствора NaCl I раз в день Третья группа - небеременные мыши-самки линии С57В1/6 инфицированные вакциной ЬЦЖ Продолжительность БЦЖ-гранулематозного воспаления составила 40 суток и М-и сутки Четвертая группа - беременные мыши линии С57В1/6 инфицированные вакциной БЦЖ за один месяц до наступления беременности Пятая группа - беременные мыши линии С57В1/6, инфицированные вакциной БЦЖ за один месяц до наступления беременности при интраперитонеальном введении изониазида с

1 дня периода гестации в дозе I 6 мг/кг массы тела в 0 2 мл 0,9 % водного раствора t раз в день

Чепе i один месяц после заражения у мышей развивалось диссеминированное гранулематознос воспеление Взятие материала проводили на 8 и 51 сутки периода инфицированная мйципуи ~с

соответствовало 21 суткам гестации Под эфирным наркозом извлекали плоды беременных мышей линии С S7BI/6 с последующим в дошиванием и взятием для последующего морфологического исследования печеней плодов плаценты и печени беременных мышей Взрослых мышей-самок в первом и втором экспериментах выводит из эксперимента путем дислокации позвонков шейного отдела позвоночника под эфирным наркозом

Выбор изониазида в качестве терапевтического средства был обусловлен тем что данный препарат является базовым при проведении противотуберкулезной терапии и входит в большинство современных схем печения обладает бактериостатическим и бактерицидным эффектом оказывает влияние как на внеклеточные т ж и на внутриклеточные формы микобактерий проникает через тканевые барьеры во все физиологические жидкости через плаценту в грудное молоко обладает умеренной гепатотоксичностью и характеризуется отсутствием тератогенного эффекта (Страчунский Л С Белоусов Ю Б, Козлов С Н, 2002, Mandel 1 G М, Sande М А 1985 Starke J R 1997)

Объектом исследования служила печень взрослых беременных мышей линии C57BI/6 плацента учитывая возможность прохождения плацентарного барьера М tuberculosis при гематогенной диссеминации а также печень их плодов учитывая возможное проникновение возбудителя в организм плода

Для светооптпческого исследования образцы печени беременных мышей линии С57В1/6 и их плодов во всех случаях брали из левой доли а образцы плаценты из центральной части плацентарного диска Все обращы фиксировали в 10% водном растворе нейтрального формалина, обезвоживали в серии спиртов возрастающей концентрации с последующим заключением в парафин На санном микротоме изготовляли срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином Майера и эозином по Ван-Гизону и заключали в канадский бшьмм на предметных стеклах (Меркулов ГА, 1969, Автандиюв ГГ 1994) От каждого объекта изготавливали по 3-4 микроскопических среза

Морфометрию структур печени беременных мышей линии С57В1/6 осуществляли с помошью закрытой тестовой системы из 100 точек (Автандилов Г Г 1990) Подсчитывали численную плотность (Nai) гранулем в печени на единицу тестовой площади 1 16х10^мкм2 и диаметр гранулем, объемную плотность (Vv) зон некрозов и юн дистрофических изменений гепатоцитов а также численную (Nai) и объемную (Vv) плотности двуядерных геттоцитов, объемную плотность (V,) фуксинофильных коллагеновых волокон, как в гранулемах, так и в окружающей ткани (Чернова Т Г 1993 Филимонов П Н 1996 Надеев А П 1998, Козяев М А, 1999) с целью оценки фпброгенного эффекта используемого противотуберкулезного препарата Исследовали клеточный состав гранулем в ткани печени беременных мышей линии С57В1/6 и их плодов, принимая за 100% суммарное количество клеток в них Учитывали абсолютное и относительное количество макрофагов, эпителиоидных клеток лимфоцитов нейтрофилов фибробластов по критериям изложенным в работе А С Логинова Л И Аруииа (19X5)

Морфометрическое исследование печени плодов беременных мышей линии С57В1/6 проводили с помошью закрытой тестовой системы из 100 точек площадью I 16хЮ5мкм2 (Автандилов Г Г, 1990) Подсчитывали объемную (VJ плотность зон дистрофически и некротически измененных гепатоцитов, объемную (W) плотность очагов экстрамедуллярного кроветворения, численную (Nai) плотность мегакариоцитов Степень выраженности репаративной регенерации в паренхиме печени плодов оценивали по численной плотности (Nül) двуядерных гепатоцитов

Морфометрию структур плаценты беременных мышеи линии С57В1/6 осуществляли с помошью закрытой тестовой системы из 100 точек плошадью 1 16х10*мкм (Автандилов Г Г 1990, Милованов А И 1999) В образцах плаценты подсчитывали численную (Nai) и объемную (Vx) плотности материнских и плодовых сосудов объемную плотность (Vv) участков дистрофии и некроза хориалъного эпителия лабиринтного отлета таценты объемную плотность (Vv) гигантских трофобластических клеток объемную птотность (Vv) островков гликогенеодержащих клеток и фуксинофштъных коллагеновых волокон в плаценте беременных мышей линии С57В1/6 (Милованов А П 1999) Кроме того определяли массу плодов мышей cpajy после их изъятия

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием пакета прикладных программ ' Statistica 5 0' на Pentium 4 Числовые данные выражали в виде средней арифметической величины и ошибки средней (Mim) Достоверность различий сравниваемых средних величин определяли на основании t-критерия Стыодента для независимых выборок Различия между средними величинами считали достоверными при р<0 05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1 Структурная организация печени здоровых беременных мышей линии С57В1/6

В печени беременных здоровых мышей линии С57В1/6 выявили при увеличении срока гестации не сопровождавшихся образованием воспалительных инфильтратов небольшие по масштабам дистрофические (объемная плотность очагов дистрофически измененных гелатоцитов) и некротические (объемная плотность зон микронекрозов гепатоцитов) изменения гепатоцитов с доминированием первого процесса (табл 2 4) что является подтверждением возможного развития внутриклеточной репаративной регенерации дистрофически измененных гепатоцитов у этих животных Однако независимо от сроков гестации в паренхиме печени беременных здоровых мышей выявили структурные признаки повышенной активности пластических процессов что проявилось высоким уровнем содержания двуядерных гепатоцитов (количество двуядерных гепатоцитов и их объемная плотность) (см табл 2,4)

2 Структурная организация плаценты здоровых беременных мышей линии С57В1/6

В плацентах беременных здоровых мышеи линии С57В1/6 независимо от сроков гестации выявили незначите льное преобладание концентрации материнских сосудов над плодовыми (количество материнских/плодовых сосудов и их объемная плотность) (табл 6 8) Помимо изменений сосудистого компонента плаценты у здоровых беременных мышей наблюдали незначительные по масштабам морфологические проявления физиологической клеточной гибели увеличение концентрации гигантских трофобластических клеток в лабиринтном отделе плацент по мере увеличения сроков гестации (табл 5 7) Это очевидно, является структурным свидетельством развития физиологических инволютивных процессов и процессов клеточной репаративной регенерации в плаценте при нарастании сроков гестации

3 Структурная организация печени плодов здоровых мышей-самок тинии С57В1/6

При взвешивании плодов здоровых мышей-самок линии С57В1/6 независимо от сроков гестации гипотрофию не выявили (табл 9 П)

При исследовании структурной организации печени плодов здоровых мышей-самок линии С57В1/6 выявили минимальные масштабы деструктивных изменений гепатоцитов в виде зон микронекрозов и преобладающие на ними по масштабу очаги дистрофически измененных гепатоцитов (табл 10 12) что свидетельствуют о развитии внутриклеточной репаративной регенерации (Саркисов Д С 1967 1971) Так же наблюдали увеличение содержания двуядерных гепатоцитов в паренхиме печени что отражает активность процессов клеточной репаративной регенерации, которые могут быть детерминированы анаболическими эффектами юрмонов плаценты (прогестерон эстрадиол и др) и в значительной степени фактора роста гепатоцитов (НОР) (Фишер ЮЯ 1994 Милованов АП 1999 2006) выделяемого трофобластическими клетками плаценты клетками Купфера гепатоцитами печени беременной (Конышев В А 1974) Помимо эгого выявили уменьшение концентрации очагов внекостномозгового кроветворения и количества мегакариоцнтов в них по мере увеличения продолжительности беременности (см табл 10 12) что может свидетельствовать о становлении печени как отчасти независимого от материнского организма метаболического и трофического центра

4 Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулем атозе, индуцированном во время беременности

Морфологическими критериями активности воспаления и эффективности лечения служили показатели изменения количества гранулем в единице объема ткани и размеры (диаметр) гранулем (Кононенко В Г, Шкурупий В А , 2002)

В печени беременных мышей линии CS7B16 инфицированных вакциной БЦЖ на 13 день периода гестации при сроке гестации 21 день и беременных мышей инфицированных вакциной БЦЖ на 13 день периода гестации при сроке гестации 21 день и леченных изониазидом через 8 суток после инфицирования, отмечали макрофагальные гранулемы которые располагались диффузно и состояли, из макрофагов (Мф), незначительного количества моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов Некроза в БЦЖ-гранулемах во все периоды исследования выявлено не было, что видимо определяется низкой вирулентностью М bovis в составе вакцины БЦЖ (Valone SE et al, 1988, Dahl К E , et al 1996) Аналогичные данные были получены в работах по изучению БЦЖ-гранулематоза Т Г Черновой (1993), П Н Филимоновым (1996), А П Надеевым (1998), М А Козяевыч (1999), OB Потаповой (2003), Шкурулием В А (2002, 2003), а также Mendez-Sampeno Р et al, (2000)

В печени беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ на 13 день беременности при сроке гестации 21 день на 8-е сутки БЦЖ-гранулематозного воспаления наблюдали меньшую численность БЦЖ-гранулем (в 2,2 раза) в сравнении с показателем у небеременных мышей-самок "р V. пг»пттг.™итгпьнг>сти пепиола инФицированности вакциной БЦЖ (табл I) При этом у

леченных изониазидом инфицированных беременных мышей при сроке гестации 21 день и количество ЬЦж-гранулем на 8-е сутки развития БЦЖ-гранулематоза, было в 1,2 раза меньшим, в сравнении с величиной аналогичного показателя у нелеченных инфицированных беременных мышей при аналогичном сроке гестации

Таблица 1

Результаты м о рфо метр и чес кого исследования БЦЖ-гранулем в печени мышей-самок линии С57В1/6, при развитии БЦЖ-гранулематозного воспаления и лечении изониазидом (М±т)

Параметры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Небеременные мыши-самки, БЦЖ Беременные мыши, БЦЖ Беременные мыши, БЦЖ, лечение изониазидом

Численная плотность гранулем (Nal) (1 16*10* мкм2) 21 8 0,58 ±0,12 0,26 ±0,12* 0 24 ±0,10

Диаметр гранулем (мкм) 20 62 ± 0,68 16 40 ±0 38 14 21 ± 1,21 '

Примечание '*" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра у беременных мышей при ' естественном' развитии БЦЖ-гранулематоза и у небеременных мышей-самок, при "естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза, при р<0,05

обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при "естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза и, лечении изониазидом при р<0,05

Данные изменения сопровождались уменьшением диаметра БЦЖ-гранутем в печени беременных, инфицированных, нелеченных мышей в 1,2 раза, в сравнении с величиной аналогичного показателя у небеременных мышей-самок при продолжительности БЦЖ гранулематозного воспаления 8 суток (см табл 1) Возможно, спонтанное уменьшение количества гранулем сопряжено с большей микробицидной активностью макрофагов гранулем в печени у беременных мышей в сравнении с инфицированными небеременными мышами, вероятно, обусловленной влиянием "гормонов беременности' и плацентарных гормонов на макрофаги (Фишер ЮЯ ,1994) и усилением продукции ими активных метаболитов кис торода, обусловивших элиминацию части персистируюших М tuberculosis При этом, размеры БЦЖ-гранулем в печени леченных изониазидом, инфицированных беременных мышей были меньшими в 1,2 раза, в сравнении с величиной аналогичного показателя в группе нелеченных изониазидом, инфицированных беременных мышей на 8-е сутки БЦЖ-гранулематозного воспаления Видимо, это обусловлено дополнительной элиминацией микобактерий из организма в целом и уменьшением количества возбудителя в печени при реализации бактерицидных свойств изониазида

В паренхиме печени БЦЖ-инфицированиых нелеченных и леченных июниашдом беременных мышеи на 8-е сутки БЦЖ-;гранул ематоз но го воспаления выявляли альгерзтивные изменения в виде средневакуольной дистрофии гепатоцитов и меньших по масштабу, зон микронекрозов Степень вырзженностп деструктивных изменений в паренхиме печени нелеченных инфицированных беременных мышей была большей чем таков im у здоровых беременных мышей и небеременных мышей-самок инфицированных вакциной БЦЖ но при этом была меньшей, чем у леченных изониазидом инфицированных беременных мышеи (табл 2)

Повреждение паренхимы печени, очевидно является резутьтатом токсического воздействия метаботитов возбудителя (Зенков НИ 1993 Судаков KB 1997) При этом продукты деструкции гканп печени - "некрогормоны" - повышают чувствительность макрофагов к эндотоксинам (Shiraton Y Tanaka М Hai К eta) 1990) Это сопровождается их активацией и секрецией цитокинов TNF-a (МсСиъкеу R S Uibishu R, МсСиькеу P S et al, 1989, Persoon J N Schornagel К Brev J et al 1995) ИЛ-6 (Busam К Bauer T M Bauer J etal 1990 Регьооп J N Schomagel K. Brev J et al 1995) простагландинов (PGE; PGJ>) (Rodriquez de Turko E , Spuzer J ,1990) окислов азота (Naihan С С 1991 Persoon J N Schomagel К Brev J etal IW) обедающих деструктивной способностью (Decker К. 1987 1989 Shirarory Y Tanaka M Hai К 1990) Меньшие масштабы некротических изменении по сравнению с дистрофическими изменениями гепатоцитов hi 8-е сутки развития БЦЖ-гранулематозного воспаления как у нечеченных так и у леченных беременных мышей свидстетьствуют о развитии процессов внутриклеточной репаративной регенерации (Саркисов ДС 1967 1971) которые могут быть детерминированы анаболическими эффектами гормонов плтенты (прогестерон эстрадиол и др ) и в значительной степени фактора роста гепатоцитов (HOF) (Фишер Ю Я 1994 Милоынок АП, 1999 2006) выделяемого трофоб!астическими клетками плаценты, клетками Купфера гепатошпамп печени беременной (Конышев В А , 1974)

При этом показатели численной и объемной плотностей двуядерных гепатоцитов преобладали в печени леченных изониазидом инфицированных беременных мышей над таковыми у нелеченных инфнцировпнных животных, что можно расценивать как отсутствие подавления клеточных репаративных процессов в п фенхиче печени при лечении изониазидом (см табл 2)

Таблица 2

Результаты исследования объемных п ютностей (Vv) очагов дистрофии гепатоцитов, зон некрозов гепатоцитов и численной (Nai) и объемной (Vv) плотностей двуядерных гепатоцитов в паренхиме печени мышеи-самок линии С57В1/6, при развитии БЦЖ-граиулемаюзиого воспаления н лечении изониазидом (М±т)

Параметры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Небеременные мыши-самки НЦЖ Беременные мыши БЦЖ Беременные мыши ЬЦЖ лечение июни ИНДОМ

Дистрофически измененные гепатоциты (Vv) 21 8 10 35±0 20 22 54±0 18 26 48±0 20 ' 28 ЫЫ) 2 К "

Некрозы (Vv) 2,64±0 03 |7 80±0 12 19 76±0 12 16 70i0 14

Двуядерные гепатоциты (Nai) 7 82±0 20 10 86 ±0 20 12 21±0 16 14 26±0 20

Двуядерные гепатоциты (Vv) 10 65±0 21 (0 32 ±0 21 12 66 ±0 20" 16 64 ± 0 2t)

Примечание * обозначены достоверные отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при ' естественном развитии БЦЖ-гранулематоза и небеременными мышами-самками при естественном' развитии БЦЖ-гранутематоза при р<0 05

4 # обозначены достоверные отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при 'естественном" развитии БЦЖ-гранулсматоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза и лечении изониазидом при р<0 05

л" обозначены достоверные отличия веаичин рассматриваемого параметра между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при1 естественном развитии БЦЖ-гранулематсш при р<()

4 1 Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном до беременности

В паренхиме печени беременных мышей линии С57В1/6 4 группы инфицированных вакциной БЦЖ л 30 суток до беременности независимо от продолжительности периода инфицированности и срока гест шин были выявлены диффузно расположенные, БЦЖ-гранупемы в которых эпителиоидиые клетки ( Ж)

располагались в центре гранулем а по периферии гранулем Мф и моноциты, незначительное количество лимфоцитов и фибробластов Некроз в гранулемах отсутствовал

Состояние инфицированности вакциной БЦЖ, индуцированное до наступления беременности у мышей линии С57В1/6 сопряжено со спонтанным уменьшением количества и размеров гранулем при увеличении продолжительности периода инфицированности и сроков гестации (табл 3), что, очевидно, определяется "диссоциацией" клеток из гранулем так как в последних не обнаруживали некрозы (Шкурупий В А, и др, 1993, Шкурупий В А и др 1998) Процесс "диссоциации" клеток из БЦЖ-гранулем может быть связан со снижением градиента хематтрактантов и факторов детерминируюших удержание клеток в гранулеме (Чернова Т Г 1993, Филимонов П Н, 1996, Шкурупий В А, 1998) При этом, в условиях сочетания состояния инфицированности и беременности возможно, что процесс 'диссоциации" клеток из гранулем в печени обусловлен так же влиянием "гормонов беременности" на макрофаги гранулем и усилением продукции ими активных метаболитов кислорода, обусловивших элиминацию части персистируюших М tuberculosis Сочетание стояния инфицированности вакциной БЦЖ мышей-самок до наступления беременности и лечения изониазидом в течение всего периода гестации сопряжено с количественным и качественным изменениями БЦЖ-гранулем, что проявилось, в большей степени чем у не леченных беременных мышей, уменьшением количества, размеров гранулем (см табл 3) Данные изменения, очевидно, определяются реализацией эффектов изониазида и его метаболитов в отношении микобактерий, что обеспечивает элиминацию части возбудителя из органа и организма в целом а следовательно уменьшает активность резидентных макрофагов в печени к гранулемообразованию Так же, по всей видимости активируется механизм "диссоциации" гранулем, что может быть инициировано элиминацией части микобактерий уменьшением продукции цитокинов активированными макрофагами что обусловливает снижение градиента хематтрактантов в очаге воспаления (Кононенко В Г Шкурупий В А 2002) и является причиной нарушения межклеточных в^имидьиномм ь гранулеме (Маянский Д Н, 1991)

Таблица 3

Результаты морфометрического исследования БЦЖ-гранулем в печени мышей-самок линии С57В1/6, при развитии БЦЖ-гранулематозного воспаления и лечении изониазидом (М±т)

Параметры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Небеременные мыши-самки, БЦЖ Беременные мыши БЦЖ Беременные мыши, БЦЖ, лечение изониазидом

Численная плотность гранулем (Nai) (1 16x10'мкм2) 10 40 0,75 ±0,18 0,48 ±0,14* 0,27 ± 0,08

0,84 ±0,15 0,46 ±0,18* 0,26 ±0,10

Диаметр гранулем (мкм) 21 51 52,72 ± 0,58 40,55 ±0,42* 32,46 ±1,20*

46,91 ± 0,74 38,12 ±0,46* 26 56 ±1,24*

Примечание обозначены достоверные отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при "естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза и небеременными мышами-самками, при 'естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза при р<0,05

обозначены достоверные отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при 'естественном' развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза и лечении изониазидом при р<0 05

Помимо гранулем в паренхиме печени леченных изониазидом, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности мышей во все периоды наблюдения определяли очаги средне- и крупновакуольной дистрофии, а у нелеченных инфицированных беременных мышей очаги крупновакуольной и баллонной дистрофии гепатоцитов зоны микронекроза гепатоцитов, двуядерные гепатоциты (табл 4) Выраженные деструктивные изменения в паренхиме печени а также их прогрессирование, в связи с увеличением периодов инфицированности и лечения изониазидом, у нелеченных и леченных изониазидом беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности, вероятно, определяются формированием БЦЖ-гранулематозного воспаления до наступления беременности когда происходит реализация цитопатического влияния метаболитов М tuberculosis, в сочетании с повреждающим действием цитокинов активированных макрофагов (McCuskey R S, Urbasher R , McCuskey P S et al, 1989, Persoon J N , Schornagel К, Brev J et al, 1995) Формируется состояние "окислительного стресса" (Чернова ТГ 1993, Шкурупий В А и др 1998, Козяев МА, 1999, Потапова ОВ, 2003, Надеев АП 2006, Beker JE, 1988, Síes Н, 1991) - возрастает активность свободно-радикального окисления, что сопровождается угнетением активности ферментов тканевого "дыхания в клетках печени и деструкцией гепатоцитов (Леденев АН Рууге ЭК, 1985, Биленко М В, 1989) У леченных изониазидом инфицированных до беременности мышей так же важным фактором

деструкции гепатоцитов является реализация прямого токсического эффекта изониазида на гепагощгты (Ьуеверов АО, 2001, Liu ZX Kaplowitz N 2000), который увеличивается по мере прогрессирования срока гестации и периода инфнцированности и обусловливает нарастание выраженности деструктивных изменений

Не зависимо от продолжительности БЦЖ-гранулематозного воспаления индуцированного до беременности соотношение дистрофически и некробиотически измененных гепатоцитов в паренхиме печени леченных изониазидом инфицированных беременных мышей было тем же что и у инфицированных но нелеченных беременных мышей (преобладание дистрофии над некрозом гепатоцитов) (см табт 4) Это указывает на сходный характер проявлений у них процессов внутриклеточной репаративной регенерации гепатоцитов

Таблица 4

Результаты исслеювания объемных плотностей (Y\) очагов дистрофии гепатоцитов, зон некрозов гепатоцитов и численной (N„) и объемной (V,) плотностей дв^ядерпых гепатоцитов в паренхиме печени мышей-самок липни С57В1/6, при развитии БЦЖ-гранулематозного воспаления и течении изониазидом

(М±т)

Параметры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Небеременные мыши-сачки БЦЖ Беременные мыши БЦЖ Беременные мнши БЦЖ лечение изониазидом

Дистрофически измененные гепатоциты(Уч) 12 58±0 18 24 87±0 20 21 62±0 20"' 32 72Ю 20"

Некрозы (\\) 10 40 2 60±0 08 12 85±0 10 14 92±0 24 '" 1624±0 16"

Двуядерные гепатоци ты <Ма1) 12 78±0 20 6 14±0 21 9 64±0 16" 10 98±0 21"

Двуядерные гепатоциты (V.) 24 64±0 20 14 96±0 16 16 21 -t0 14'' 17 88±0 21

Дистрофически измененные гепатоциты (V.) 12 82±0 16 22 63±0 20" 32 41±0 21 42 12±0 28 "

Некрозы (У\) 21 51 2 98±0 08 16 82±0 16 166U0 12 " 14 10±0 16"

Двуядерные гепатоциты (М„) 12 41±0 20 8 65±0 21 16 98±0 18 " 17 Н4±0 21

Двуядерные гепатоциты 24 64±0 20 11 81±0 21 1847±0 20" 21 57±0 21

Примечание обозначены достоверные отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза и небеременными мышами-самками при 'естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза при р<0 05

обозначены достоверные отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при 'естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулемагоза и лечении изониазидом при р<0 05

обозначены достоверные отличия величин рассматриваемого параметра между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при 'естественном развитии БЦЖ-гранутематоза при р<0 05

Инфицирование мышеи-самок вакцинои БЦЖ до наступления беременности при отсутствии терапии изониазидом сопряжено с формированием в паренхиме печени деструктивных изменений больших масштабов что однако сопровождалось увеличением уровня клеточной репаративной регенерации (увеличение количества двуядерных гепатоцитов и их объема в паренхиме печени) что можно расценивать как реализацию стимулируюших влияний 1 гормонов беременности и плацентарных факторов роста на синтез ДНК в гепатоцитах При этом масштабы процессов клеточной репаративной регенерации в паренхиме печени >

леченных изониазидом мышей инфицированных вакциной БЦЖ до беременности возрастали по мере увеличения продолжительности периода инфицированности и лечения изониазидом и были большими, в сравнении с проявлениями таковых процессов в печени нелеченных беременных мышей в аналогичные периоды исс!едованпя ЫДЖ-гранулематозного воспаления (см табл 4) что свидетельствует об отсутствии угнетения репаративных процессов в печени при реализации эффектов изониазида на ее клетки

5 Характеристика патоморфологическнх изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышеи линии C57BI/6 при БЦЖ-граиулематозе, индуцированном во время беременности

Светооптическое исследование плацент беременных мышей линии С57В1/6 инфицированных вакциной БЦЖ на 13-е сутки беременности нелеченных и леченных изониазидом на 8-е сутки развития БЦЖ-индуцнрованного воспаления признаков специфического фанулематозного процесса в виде формирования ЫДЖ-гранулем выявлено не было Это можег свидетельствовать об эффективности клиринговой функции рениентных макрофагов и макрофагов гранулем печени в отношении микобактерий Вместе с тем нельзя исключить что продукты метаболизма микобактерий и метаболиты изониазида проникали в плаценту, что проявилось формированием в плацентах деструктивных изменений в виде мелко- и средневакуольной дистрофии и очагов микронекрозов хориалыюго эпителия лабиринтного отдела плацент (табл 5) Этому мол) способствовала активация плацентарных макрофагов метаболитами М tuberculosis (letta F Yuanhong Wu Romagnoh R et al 2007) циркулирующими в материнский кровотоке что сопровождалось повышением уровня содержания про воспалительных цитокинов и развитием окислительного стресса (Minakami Н et al !im2 G' L„„r M S l-ь л L П F " «1 IOOS IfirnH Ohichi T Mafsushiro H eí a) J997 Cube)

С A 1998) с образованием большого количества активных форм кислорода (Wulf, 2002), которые обладают повреждающим действием на клетки хориальною эпителия лабиринтною отдела плаценты У нелеченных и кченных шониазидом инфицированных беременных мышей на 8 е сутки БЦЖ-индуцированного воспаления отмеч 1ли преобладание масштабов дистрофических изменений хориального эпителия лабиринтного отдела пллкнт над масштабами некроза (ем табл 5) что можно расценивать как проявление процессов репаративной регенерации в дистрофически измененных клетках хориального эпителия При этом у леченных изониазидом инфицированных беременных мышей масштабы деструктивных изменений в плаценте были меньшими в сравнении с таковыми у не леченных животных что можно расценивать как структурные признаки со^ршноеги клиринговой функции печени инфицированных животных в отношении проникновения в пллцеиту не только метаболитов М tuberculosis но и метаболитов изониазида и предотвращение реализации их повреждающею во »действия на плаценту

Таблица 5

Рез> 1ьт«ны исследования структурной организации плаценты беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-индуцированном воспалении и лечении изониазидом (М ± ш)

П ip «метры Срок гестац ни (сугки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Беременные здоровые мыши ведение изониазида Беременные мыши БЦЖ Беременные мыши БЦЖ лечение изониазидом

Очаги дистрофии хориального )пителия (Y\) 1 79 ± 0 21 4 65 ±0,18 7 42±0 16 6 12±02Г"

Некрозы (Vv) 21 8 0 82±0 08 0 98±0 16 1 02±0 20А 2 84±0 21т"

Гигантские трофоблаетические метки (VJ 2 41±0 20 2 07±0 1 i 0 41 ±0 2 Г " 1 21 ±0,22 у"

Примечание у обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при р нвнтии БЦЖ-гранулематоза леченных изониазидом и беременными злоровыми мышами при введении изониазида при р <005 обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при естественном развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии ЬЦЖ-гр 1Н> пематоза и лечении изониазидом при р<0 05 обозначены отличия величин рассматриваемого траметра между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при естественном' развитии ЬЦЖ гранулсматоза прир<0 05

Наряду с этими изменениями, выявили нарушение ангиогенеза что проявлялось уменьшением концентрации плацентарных сосудов развитием фибриноидных изменений преимущественно стенок сосудов м ггеринской части плаценты и сопровождалось очаговым стазом в них с формированием ишемии При этом уменьшение величин показателей численной и объемной плотностей материнских сосудов в плацентах

леченных нзонназидом инфицированных беременных мышеи на 8-е сутки БЦЖ-индуцированно! о вони юипя было выражено в большей степени чем у нелеченных животных (табл 6) Данные изменения видимо определяются непосредственным повреждением в первую очередь эндотелиальных клеток материнских сосудов плаценты метаболитами М tuberculosis и в меньшей степени метаболитами июниазид! Это может инициировать активацию плацентарных макрофагов с образованием активных метаболитов кис тороча (АМК) Кроме того, не исключено в этой связи выделение и поступление тромбогенных факторов актнвиров шиы\ макрофагов (PAF) которые обусловливают стаз и тромбоз в материнских сосудах плаценты что вмзывип повреждение эндотелиальных клеток в связи с ишемией и гипоксией стенок самих сосудов

Преобладание в плацентах как леченных изониазидом так и нелеченнмх беременных мышеи инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности плодовых сосудов (см табл 6) видимо евязию е усилением секреции плацентарными макрофагами активных метаболитов кислорода (АМК) в частности NO который способствует реализации эффектов плацентарных ростовых факторов (Меньшикова Е Б и др 2006 Droge W 2002, Nathan С 2003) в отношении тканей плаценты Так сосудистый эндотели&льный фактор poei i (Reynolds L Р Redmer D A 2001) индуцирует усиление ангиогенеза плодовых сосудов

Таблиц I6

Результаты исследования материнских и плодовых сосудов в плаценте беременных мышей пиши С57В1/6 при БЦЖ-иидуцнровашюм воспалении (М ± ш)

Параметры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Беременные здоровые мыши введение изониазида Беременные мыши БЦЖ Беременные мыши БЦЖ зечипк и юнпашдом

Материнские сосуды 21 8 18 06 ±0 50 1501 ±048 14 82 ±0 22 16 97 ± 0 4>>

Материнские сосуды (V,) 32 42 ± 0 51 29 39 ±0 64 29 67±0 13 12 02 ±0 <¡2

Плодовые сосуды (N1,,,) 12 68 ±0 40 II 08 ± 0 22 10 47 ±0 30 II 86 ±0*2"

Плодовые сосуды (V,) 22 83 ± 0 34 21 69 ± 0 21 20 34 ±0 18 22 02 ±0 26 "

Примечание 4 у" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза леченных изониазидом и беременными здоровыми мышами при введении изониазида при р <0 05 '#" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при "естественном развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза и лечении изониазидом при р<0 05 А* обозначены отличия величин рассматриваю!о параметра между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при естественном ривитии БЦЖ-гранулематоза при р<0 05

Нарушение ангиогенеза в плацентах инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности мышей линии С57В1/6 мопо служить дополнительным фактором развития деструктивных изменений что сопровождалось у нелеченных животных признаками нарушения процессов клеточной репаратнвнои регенерации в виде уменьшения содержания гигантских трофобластических клеток в лабиринтном отделе плацент (см табл 5) У леченных изониазидом беременных мышей состояние инфицированности вакциной БЦЖ сопровождалось увеличением уровня содержания гигантских трофобластических клеток в лабиринтном отделе плацент в сравнении с таковым у нелеченных инфицированных беременных мышей (см Т1бл )го видимо сопряжено с формированием у леченных изониазидом животных больших по масип \6> деструктивных изменений в плаценте а преобладание процессов дистрофии хориального эпителия ни ею некрозом свидетельствует о высокой активности процессов клеточной репаративной регенер щпп дистрофически измененного хориального эпителия плаценты

5 1 Характеристика патом орфологических изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулемагозе, индицированном до беременное г и

При гистологическом исследовании плацент леченных и нелеченных изониазидом беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ за 30 суток до беременности во все периоды иселедования БЦЖ-индуцирова иного воспаления наблюдали очаги средне- и крупно вакуольной дистрофии и юны некро 11 хориального эпителия лабиринтного отдела плаценты в сочетании с признаками нарушения репаративной регенерации в виде уменьшения показателей численной и объемной плотности гигантских трофобластических

клеток Гранулемообраювшия в плацентах нелеченных и леченных изониазидом мышей инфицированных ткцинои БЦЖ до беременности выявлено не было

Выявили что лечение июмиазидом беременных инфицированных мышей сопряжено с большими м 1сим юами деструктивных изменений (вакуольная дистрофия и некроз хориального эпителия лабиринтного опс 11 плацент) чем у нелеченных инфицированных беременных мышей (табл 7)

Таблица 7

Релльгаты исследования структурной организации плаценты беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-ипл>цированном воспалении и лечении изониазидом (М ± т)

П фамстры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Беременные здоровые мыши ведение изониазида Беременные мыши, БЦЖ Беременные мыши БЦЖ, лечение изониазидом

Очаги листрофип хориального нттелия (\\) К) 40 0 84 ± 0 08 6 68±0 20 9 18±0,23 10 88±0 28г *

Некроз хориального шителия (\\) 0 49 ±0 08 3 38±0,14 3 98±0 18 7 02±0 20т"

Гигантские трофобластические клетки(\\) !07±0 21 2 03±0 20 1 33±0,18* 2 31±0 20

Очаги дистрофии хориального эпителия (Ух) 21 51 1,82±0 20 9 94±0,21 9,61 ±0,4 Г 11 02±0 30Y

Некроз хори 1ЛЬНОГО тптезия (V,) 0 86 ±0 06 5 2!±0 15 4 24±0 211 7 82±0 18т

Гигантские трофобластические метки (V,) 2,38-fcO 21 1 59±0,18 1,10±0 20 " 2 31±0 22

Примечание у обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при рпвитнн БЦЖ-гранулематоза леченных изониазидом и беременными здоровыми мышами при введении июшпшдз при р <0 05 # обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышши при естественном развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-1ршулем1тоза н печении изониазидом при р<0 05 А" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при "естественном' развитии ЫДЖ гранулемaro ja при р<0 05

Вероятно это сопряжено с формированием и развитием плаценты на фоне БЦЖ-гранулематоза ни ^уцпрованного до наступления беременности что обусловило нарушение развития тканей плаценты с ранних стадии внутриутробного развития плода (Цирельников Н И Цирельникова Т Г, 1976) Помимо этого циркуляция в сосудах плаценты метаболитов М tuberculosis и изониазида может явиться причиной активации плацентарных макрофагов и реализации реакций окислительного стресса" сопровождающихся образованием нровоспалительньтх иитокинов и АМК (Зенков Н К, Ланкин В 3 , Меньшикова Е Б , 2001) которые способны повреждать эндотелий сосудов плаценты Это сопряжено с активацией сосудистого эндотелия развитием гемодмнамических нарушений преимущественно в материнских сосудах плаценты что может явиться причиной формирования длительной ишемии плаценты Состояние длительно сохраняющейся ишемии и i ппоксии при прогрессировании срока гестации может сопровождаться повышением уровня секреции клетками трофобласта фактора миграции макрофагов (MIF) который способен усиливать фагоцитозную и секреторную активности плацентарных макрофагов (Ietta F Yuanhong Wu Romagnoli Ret al 2007) что обус повило увеличение масштабов деструктивных изменений в плаценте как у нелеченных так и у леченных икштшдом беременных мышей при увеличении продолжительности периода инфицированности и периода лечения (см табл 7) Принимая во внимание что степень нарастания выраженности деструктивных изменений в пт щентах леченных изониазидом и нелеченных инфицированных мышей была минимальная, во все периоды наблюдения БЦЖ-индуцированного воспаления в плаценте преобладали масштабы дистрофических изменении клеток хориального эпителия над их некрозом можно предполагать что уровень процессов репаративной регенерации в плацентах (содержание гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент) был существенно большим чем в печени у леченных инфицированных мышей в сравнении с нелогичными вменениями в плаценте и печени нелеченных инфицированных мышей Это, можно

расценивать как структурные проявления сохранности клиринговой функции печени инфицированных животных в отношении проникновения в плаценту метаболитов М tuberculosis и изониазида и предотвращение реализации их повреждающего воздействия на плаценту

Помимо деструктивных изменений в плаценте инфицированных вакциной БЦЖ мышей до периода гестации леченных изониазидом и нелеченных выявили уменьшение содержания материнских и в меньшей степени, плодовых сосудов (табл 8), что детерминировано у леченных изониазидом беременных мышей, воздействием наряду с метаболитами микобактерий и метаболитов изониазида

Таблица 8

Результаты исследования материнских и плодовых сосудов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-индуцированном воспалении (М ± ш)

Параметры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Беременные здоровые мыши, введение изониазида Беременные мыши, БЦЖ Беременные мыши БЦЖ лечение изониазидом

Материнские СОСУДЫ (N31) 10 40 10,32 ±0,48 8 46 ±0,50 7 64 ±028" 7 85 ±0 48'*

Материнские сосуды (V.) 33 47 ±0,52 33,56 ± 0,64 31,97±0,51" 27,14 ±0 41Y

Плодовые сосуды (N„1 7,89 ±0 30 6,94 ±0 20 3,18*0,38" 3 87± 0 48"

Плодовые сосуды (V.) 19,64 ±0,28 17,11 ±0,18 12,01 ±0,24" 12,46 ±0,24'

Материнские сосуды (1Ч„) 21 51 18,06 ±0,50 15 94 ±0,48 12 80 ±0 32" 13,26 ± 0 46*

Материнские сосуды (\\) 33 41 ±0 52 26 78 ±0,56 24,46 ±0,52" 26,33 ±0 52'*

Плодовые сосуды (Ы„) 12,68 ±0,36 10,42 ±0,22 4,03 ±0,51 5 14 ±0 50'

Плодовые сосуды (V,) 22 12 ±0,34 17,51 ±0,20 16 89 ±0,11" 12 77 ±0,24'

Примечание "у' обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза, леченных изониазидом и беременными здоровыми мышами при введении изониазида, при р <0 05 "#" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при "естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза и лечении изониазидом, при р<0,05 "А" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между здоровыми, беременными мышами и беременными мышами при "естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза, при р<0,05

Выявленные повреждения эндотелия сосудов могут явиться причиной гемодинамических нарушений в них в виде стаза и тромбоза с формированием интерстициального отека Это может обусловить ограничение поступления в ткани кислорода с постепенным нарастанием доли восстановленных форм дыхательных ферментов (НАДН-убихинонредуктазы) и накоплением НАД-зависимых субстратов цикла Кребса (Хватова Е М , 1980), что соответствует компенсации гипоксии (Дудченко А М , 2003) Очевидно в плаценте при этом развивается умеренная гипоксия и происходит активация плацентарных макрофагов, что сопровождается уситеиием секреции NO, способствующего усилению ангиогенеза плодовых сосудов под влиянием сосудистого зндотелиального фактор роста (VEGF) (Reynolds L Р, Redmer D А , 2001) Умеренная гипоксия в свою очередь, является фактором активации генетического аппарата клеток (Кошелев В Б, 2002) и, вероятно инициирует рост сосудов плаценты Помимо этого, при увеличении срока гестации, в крови постепенно увеличивается уровень "гормонов беременности" - прогестерона, а так же хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и пролактина, которые обусловливают рост плаценты и плода (Цирельников НИ 1980 Милованов А П , 1999, Айламазян Э К, Новиков Б Н , Павлова JI П и др, 2002, Милованов А П , Савельева С В, 2006)

6 Структурные изменения в печени плодов мышей линии CS7B1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности

Сформировавшиеся патоморфологические изменения в плаценте, в ботъшей степени выраженные у нелеченных изониазидом беременных мышей, сопровождаются нарушением ее функций в отношении плода т е развитием плацентарной недостаточности (ПН) Это обусловливает гипотрофию плодов и развитие

15

структурных изменений в паренхиме их печени выраженные в большей степени у плодов нелеченных инфицированных мышей-самок На 8-е сутки развития ЫДЖ-индуцированного воспаления у плодов леченных изожпзндом инфицированных беременных мышей степень выраженности гипотрофии была меньшей, в сравнении с таковой у плодов нелеченных инфицированных мышей (табл 9) что очевидно обусловлено при печение июниазиюм формированием меньших масштабов деструктивных поражений сосудистого русла таценты метаболитами М tuberculosis и таким образом обеспечивает несколько лучшие условия трофики тканей гподов инфицированных леченных беременных мышей

Таблица 9

Масса тела (мг) то до в беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ во время _беремениос1и при наличии и отсутствии лечения изоииазидом (М ± го)_

Парпкпры Срок гесгации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Беременные здоровые мыши введение и зониазида Беременные мыши БЦЖ Беременные мыши БЦЖ лечение изоииазидом

М кс i тел \ Г1 юдов (мг) 21 8 1739 65±20 24 1383 32±28 25 1256 3±30 84 т J293 70±29 06т

Примечание у обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематозл леченных изоииазидом и беременными здоровыми мышами при введении изониазща при р <0 05 # обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при естественном' развитии БЦЖ-]ранупемтгоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранутематоза и лечении изоииазидом при р<0 05 кЛ обозначены отличия величин рассматриваемого пар nit ф) между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при естественном' развитии БЦЖ ¡ршучематоза при р<0 05

При i истоюгичоском исследовании печени птодов беременных инфицированных мышей нелеченных и леченных изоииазидом на 8-е сутки БЦЖ-индуцировашгого воспаления гранулем выявлено не было Однако п зтоморфопогнческие изменения в печени плодов инфицированных мышей-самок нелеченных и леченных изоииазидом бьии представтены диффузно располагавшимися гепатоцитами в состоянии мелко- и средневлкуольной дистрофии и зонами микронекрозов гепатоцитов При этом в печени гподов как леченных изониази loм так и нетеченных инфицированных мышей-самок преобладали процессы дистрофии 1епатоцигов над их некрозом (табп 10) Снижение функциональной целостности плацентарного барьера обусловленное формированием деструктивных изменений в самой плаценте и гемодинамическими нарушениями в ее соеутистом русте сопровождается проникновением метабочитов М tuberculosis и изониазида в печень плода через «пупочную вену, или через ductus venosus Auranzn {Хлыстова В С 1987, Цинзерлинг В А , Метьникова В Ф 2002 Кочеткова С И Татаурова Т Н , 2005), что сопровождается реализацией их токсических свойс1в в отношении гепатоцитов гтлода Помимо этого происходит активация фетальных макрофагов которые способны секретировать ¡тровоепалительные цитокины уже в конце 1 триместра беременности (Calhoun D А Darlene \ Maheshwari Л et al 1999) и участвуют в развитии оксидантного стресса" с образованием большого котичеетва АМК (Síes Н 1985 Stark J М 1993 Walsh S W 1998) обладающих повреждающим воздействием на гепагоциты что может сопровождается угнетением митохондриального дыхания в них и приводит к некрозу а возможно и к гепатоцеплюлярному апоптозу (Equchi S et al 1997) который в развивающихся орган ix на фоне гипоксии проявляется чаще чем в сформированных органах (Chen Mtng-rong, Chen Yan- hui 2004)

Помимо масштабов деструктивных изменений в паренхиме печени плодов инфицированных мышей стмок на 8-е сутки развития БЦЖ-индуцированного воспаления оценивали морфологические проявления процессов репаративной регенерации которые проявлялись увеличением показатетей численной и объемной пчогностей двуядерных гепатоцитов и были большими у плодов теченных изоииазидом инфицированных мышей-самок (см габт 10) Это видимо определяется формированием при непродолжительном БЦЖ-индуцироваином воспалении на фоне проведения патогенетической терапии умеренной гипоксии, которая вызывает активацию генетического аппарата клеток (Кошелев В Б 2002) Помимо этою плацента декретирует плацентарный фактор роста гепатоцитов (HGF) и трансформирующий фактор роста (TGF ß) -н шбопее необходимые для активации репаративной регенерации в печени плода (Конышев В А 1974), так как облаадют свойствами усиливать синтез ДНК в гепатоцитах (Kimura F , 1996 Pagliara Р Carla Е С Со fono S et al 2003) Помимо этого TGF-ß обладает способностью регупировать степень пролиферации трофобласта и в сочетании с действием гормонов таких как прогестерон и плацентарный лактоген (hPL) активирует протлферативные процессы (Циретьников Н И 1980, Милованов А П 1999 Милованов А П Савепьев С В 2006)

Таблица 10

Результаты исследования структурной организации печени плодов беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-индуцированном воспалении, наличии или отсутствии лечения изониазидом (М ± т)

Параметры Срок гесгации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные, здоровые мыши Беременные здоровые мыши, введение изониазида Беременные мыши БЦЖ Беременные мыши БЦЖ, лечение изониазидом

Дистрофические изменения гепатоцитов (Vv) 21 8 0 82±0 04 1 26±0,04 2,08±0 06" I 94±0 06

Микронекрозы гепатоцитов (Vv) 0 30±0,02 1,08±0,04 1,28±0,0б" 1 20±0 06

Двуядерные гепатоциты (Nal) 9 84±0.Ю 9,04±0 14 7 81± 0,21 " 10 51±0,16"

Двуядерные гепатоциты (Vv) 20,83±0,!8 18 85±0,14 18,67±0 20 24,67±0 16"

Очаги экстрамедуллярного кроветворения (Vv) 9 21±1,22 12,57±1 21 12 25±1,28" 15 61±1 26*

Мегакариоциты <N„) 0 47±0,08 1 86±0 08 1,42±0 06" 1 69±0 04'

Примечание "у" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза леченных изониазидом и беременными здоровыми мышами при введении изониазида, при р <0 05 "#' обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при "естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза и лечении изониазидом, при р<0,05 "А' обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между здоровыми, беременными мышами и беременными мышами при 4 естественном' развитии БЦЖ-гранулематоза, при р<0,05

Токсическое воздействие, преимущественно, метаболитов изониазида и в меньшей степени, М tuberculosis на печень и плаценту беременных, инфицированных леченных изониазидом мышей сопровождается развитием внутриутробной гипоксии плодов, которая проявляется увеличением объемной плотности очагов экстрамедуллярного кроветворения и количества мегакариоцитов в печени плодов (см табл 10) При этом, у плодов леченных изониазидом, инфицированных мышей-самок на 8-е сутки БЦЖ-индуцированного воспаления величина показателя объемной плотности очагов экстрамедуллярного кроветворения и мегакариоцитов в них преобладала над таковой у плодов нелеченных, инфицированных мышей-самок Выявленные структурные изменения, вероятно обусловлены формированием умеренной внутриутробной гипоксии, которая определяет персистенцию "кроветворного аппарата' в печени у плодов мышей (Ещенко О И , 1989, 1990, Стрижаков А Н Игнатко И В 2000, Кузнецова И В 2006, Надеев А П и др, 2004, 2006) в условиях непродолжительной внутриутробной инфекции (Цинзерлинг А В , Шабалов Н П , 1992, Евсюкова И И, 1997, Сидорова И С Черниенко И Н 2007) В условиях гипоксии происходит реализация способности Т-лимфоцитов стимулировать пролиферацию и дифференцировку эритроидного ростка костного мозга, и способность моноцитов и макрофагов вырабатывать КСФ (Чернышов В А Юшков Б Г, 2005) Помимо этого, эритропоэз могут стимулировать активированные клетки Купфера которые вырабатывают эритропоэтин и миеломоноцитарный КСФ (Маянский А Н , Маянский Д Н , 1989, Милованов А П , Савельев С В , 2006)

6 1 Структурные изменения в печени плодов мышей линии CS7BI/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном до наступления периода гестации

Исследование массы плодов беременных инфицированных леченных изониазидом мышей линии С57В1/6 позволило выявить преобладание величины данного показателя над таковым у плодов, нелеченных инфицированных мышей-самок во все периоды исследования БЦЖ-индуцированного воспаления а так же его нарастание при увеличении продолжительности периода лечения и срока гестации (табл 11)

Таблица 11

Масса тела (мг) плодов беременных мышей лниии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности при наличии и отсутствии лечения изониазидом (М ± ш)

111р «метры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицирования БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Беременные здоровые мыши, введение изониазида Беременные мыши, БЦЖ Беременные мыши БЦЖ лечение изониазидом

М 1есл тела плодов (мг) 10 40 849 50± 20 26 736 3 1±30 06 517 6 ±30 88 581,40±20 80

21 51 1689 67±20 28 1470,25±28 41 1212 21±30,82 АТ 1364 17±20 80г"

Примечание у обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при ра звптии БЦЖ-гранулематоза леченных изониазидом и беременными здоровыми мышами при введении шошизнда при р <0 05 ЧГ обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мьшлми при естественном развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-|ранулемлтоза и лечении изониазидом при р<0 05 обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при "естественном" развитии БЦЖ-гранулематоза при р<0 05

С ветоонтическое и морфометрическое исследование печени плодов мышей-самок линии С57В1/6, излеченных и леченных изониазидом позволило выявить преобладание процессов дистрофии гелатоцитов над и\ некробиотическими изменениями во все периоды исследования БЦЖ-индуцированного воспаления и их незначительное прогрсссирование при увеличении продолжительности периода инфицированности и лечения (габт »2)

Таблица 12

Результаты исследования структурной организации печени плодов беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-иидуиированном воспалении нелеченпых и леченных изониазидом (М ± ш)

11 ¡ршетры Срок гестации (сутки) Период с момента инфицнровчния БЦЖ (сутки) Беременные здоровые мыши Беременные здоровые мыши введение изониазида Беременные мыши БЦЖ Беременные мыши БЦЖ, лечение 1 изониазидом

Дистрофические изменения гепатоцптов 10 40 0 17±0 10 1 94±0 10 2 74±0 14" 2 м^го1

Некроз 1 егмтоцнтов (V,) 0 10±0 06 1,51 ±0,04 2 72±0,04 ' 1,94±0,02"

Двуядерные 1епатоциты (ТМ 642±0 14 4 95 ±0 16 321±0 10" 5 84±0 14*

Двуялерные гепатоциты (\\) 12 69 ± 0 16 12 70 ± 0 14 11 98 ±0 14 " 20 14±0 12

Очаги зкетраме-луллярного кроветворения IV,) 6,98±1 18 12 52±1 21 10,98±1,19 12 96±1 18

Меглкариоциты (N„1 1 19 ± 0 04 1 37± 0 06 1 32 ±0 04 " 1 47 ±0 06*

Дистрофические шменения ПП 1ТОЦИТСВ (V,) 21 51 0 82±0 04 2,88±0 08 4 32±0 10 3 09±0 12'

Ненро( геплтоцнтов (V,) 0 30±0 08 1 64±0 08 2 66±0 06 " 1 82±0 Об"

Двуядерные |еттоииты (К,,) 9 84±0 21 7 67±0,16 6 58±0 20" 9,18±0 18е

Двуядерные гепатоциты (\\) 21 51 18 84±0 21 18 93± 0,16 16 41 ±0 20 19 28±0 18"

Очаги экстрамедуллярного кроветворения (Vv) 9 2 1±1 22 18,39±1 21 15 52±1 18 20 14±1 18

Мегакариоциты (N„) 0 47±0 08 1 47±0 04 1,83±0 06 2 21±0 06

Примечание "у" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза леченных изониазидом и беременными здоровыми мышами при введении изониазида при р <0 05 обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между беременными мышами при естественном' развитии БЦЖ-гранулематоза и беременными мышами при развитии БЦЖ-гранулематоза и лечении изониазидом, при р<0 05 'А" обозначены отличия величин рассматриваемого параметра между здоровыми беременными мышами и беременными мышами при ' естественном развитии БЦЖ-транулематоза при р<0 05

Выявленные изменения вероятно обусловлены морфофункциональными изменениями в печени и плаценте самих беременных мышей при воздействии на гепатоциты и клетки птаценты метаболитов микобактерий и изониазида что обусловливает снижение их детоксицируюшей функции и сопровождается поступлением метаболитов микобактерий и изониазида в печень плода с последующей реализацией их токсических свойств в частности в отношении сосудов микроциркуляторного русла печени и обусловливает развитие длительной ишемии и эндотоксинемии которым принадлежит значительная роль в активации фетальных моноцитов и макрофагов Активированные феталъные макрофаги уже в конце [ триместра беременности способны секретировать про воспалите тъные цитошны (Calhoun D A et al, 1999 Яковенко А В Яковенко Э П 2006) Это сопровождается прогрессирующей деструкцией паренхимы печени плодов (Мишнев О Д и др , 2003, Чудных С М 2005)

Однако выраженные деструктивные изменения в печени плодов нелеченных и леченных изониазидом инфицированных мышей-самок сопровождалось нарастанием объемов двуядерных гепатоцитов в паренхиме печени очагов экстрамедуллярного кроветворения и количества мегакариоцитов в них при увеличении продолжительности периода инфицированности вакциной БЦЖ и лечения (см табл 12) Это свидетельствует о сохраненной активности процессов клеточной репаративной регенерации формировании в печени плодов процессов компенсации и становлении ее как отчасти независимого от материнского организма метаболического и трофического центра что подтверждается менее выраженной гипотрофией плодов от леченных изониазидом мышей инфицированных вакциной БЦЖ до беременности

ВЫВОДЫ

1 Для структурной организации печени интактных беременных мышей линии С57В1/6 независимо от сроков гестации было характерно

а) не сопровождавшиеся образованием воспалительных инфильтратов небольшие по масштабам дистрофические и некротические изменения гепатоцитов с доминированием первого процесса, что указывает на возможность развития физиологической внутриклеточной регенерации дистрофически измененных гепатоцитов у здоровых беременных мышей,

б) состояние физиологической беременности сопряжено с повышенной активацией пластических процессов в печени мышей-самок что проявилось высоким уровнем содержания двуядерных гепатоцитов

2 В плацентах здоровых беременных мышей линии С57В1/6 независимо от сроков гестации наблюдали незначительное преобладание концентрации материнских сосудов над плодовыми кроме того наблюдали уменьшение размеров островков гликогенсодержащих клеток и увеличение концентрации гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент, что свидетельствует о развитии естественных инволютивных процессов и процессов физиологической клеточной регенерации в плаценте при нарастании сроков гестации

3 Для структурной организации печени плодов здоровых мышей линии С57В1/6 было характерно уменьшение концентрации очагов внекостномозгового кроветворения и количества мегакариоцитов в них по мере увеличения продолжительности беременности

4 Структурные изменения в печени беременных мышей линии С57В1/6 при инфицировании М шЬегси1о^ь проявлялись

а) формированием зон дистрофических и некробиотических изменений гепатоцитов, масштабы которых возрастали в прямой зависимости от продолжительности периода инфицированности Состояние беременности не изменяло обнаруженного у небеременных мышей-самок соотношения дистрофически и некробиотически измененных гепатоцитов

б) большим количеством двуядерных гепатоцитов в печени инфицированных беременных мышей чем у инфицированных небеременных мышей, наличием прямой зависимости процессов клеточной регенерации от масштабов деструктивных изменений в паренхиме печени инфицированных беременных мышей

в) инфицирование мышей-самок М tuberculosis до наступления беременности сопряжено с большими масштабами повреждении и увеличением уровня клеточной репаративной регенерации в сравнении с таковыми у мышей инфицированных во время беременности

5 В плацентах беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных М tuberculosis наблюдали

а) преобладание процессов вакуольной дистрофии над масштабами некробиотических изменений хориального эпителия fiiGnpffнтного отдела плацент отсутствие воспалительных инфильтратов,

б) уменьшение концентрации плацентарных сосудов более выраженное в материнской части плаценты и развитие фибриноидных и склеротических изменений их стенок чго обусловило формирование деструктивных тменений в плаценте,

в) состояние инфицированности М tuberculosis сопряжено с активацией процессов репаративной регенерации в плаценте чго проявлялось увеличением уровня содержания гигантских трофобластических клеток в лабиринтном отделе плацент количество которых было тем большим чем продолжительнее был период инфицированности и масштабы деструктивных процессов

г) в целом выршенность деструктивных и компенсаторно-приспособительных процессов бьпа выше в та центах беременных мышей 7гнфицированных вакциной БЦЖ чем у интактныч беременных

мышей

6 В паренхиме печени плодов беременных мышей инфицированных вакциной БЦЖ, независимо от сроков инфицирования наблюдали

а) усиление деструктивных (дистрофических и некротических изменений гепатоцитов) процессов и увеличение объемов очагов экстрамедушшрного кроветворения с увеличением количества мегакариоциюв, увеличение продолжительности периода инфицированности прямо кореллировало с выраженностью масштабов патоморфологических изменений в opi ане,

б) продолжитеаьность периода инфицирования (до и во время беременности) мышей определяла степень гипотрофии плодов что сопряжено со степенью выраженности патологических изменений материнского и плодового отдела гемических сосудов птаценты и воздействием метаболитов М tuberculosis

7 Структурные изменения в печени беременных мышей инфицированных М tuberculosis, леченных изониазидом проявлялись

а) нарастанием деструктивных процессов (вакуольная дистрофия и некроз гепатоцитов) масштабы которых прогрессировали в связи с увеличением периодов инфицированности и лечения изониазидом,

б) соотношение дистрофически и некробиотически измененных гепатоцитов в паренхиме печени леченных инфицированных беременных мышей было тем же что и у инфицированных но нелеченных беременных мышей Это указывает на сходный характер проявлений у них процессов внутриклеточной репаративной регенерации гепатоцитов

в) лечение изониазидом инфицированных беременных мышей не было сопряжено с подавлением клеточных репаративных процессов в паренхиме печени Масштабы клеточных репаративных процессов в этом органе возрастали по мере увеличения срока гестации что возможно сопряжено с реализацией стимулирующих влияний гормонов беременности" и плацентарных гормонов на синтез ДНК в гепатоцитах

8 В плацентах беременных мышей линии С57В1/6 инфицированных М tuberculosis леченных изониазидом наблюдали

а) структурные признаки гемодинамических нарушений выраженных в большей степени в материнской части плаценты проявлявшихся деструкцией сосудов наличием стаза в них

б) лечение июниэзидом беременных инфицированных мышей сопряжено с большими масштабами деструктивных изменений (вакуольная дистрофия и некроз хориального эпителия лабиринтного отдела плацент) чем у нелеченных инфицированных беременных мышей,

в) печень мышей-самок выполняет протективную роль в отношении плаценты, в связи с вероятным ее поражением метаболитами М tuberculosis и июкиазида

9 Для структурной организации печени плодов мышей инфицированных М tuberculosis и леченных изониазидом было характерно

а) нарастание масштабов дистрофических и некротических изменений гепатоцитов размеров очагов внекостномозгового кроветворения при сохраненной активности процессов клеточной регенерации по сравнению с таковыми у плодов нелеченных инфицированных мышей по мере увеличения сроков инфицированности М tuberculosis и лечения изониазидом,

б) меньшая степень выраженности гипотрофии плодов в сравнении с таковой у плодов нелеченных инфицированных мышей, очевидно, связана с тем, что лечение изониазидом уменьшает масштабы деструктивных поражений сосудистого русла плаценты метаболитами М tuberculosis и таким образом обеспечивает несколько лучшие условия трофики тканей плодов инфицированных леченных беременных мышей

10 При исследовании структуры печени и плацент беременных мышей инфицированных вакциной БЦЖ печени их плодов выявили следующие особенности развития граиулематозного компонента воспаления

а) состояние беременности сопряжено со спонтанным уменьшением количества и размеров гршучем что вероятно свидетельствует о большей микробицидной активности макрофагов гранулем в печени у беременных мышей в сравнении с инфицированными небеременными мышами обусловленной влиянием

гормонов беременности' на макрофаги,

б) при исследовании плацент беременных мышей нелеченных и леченных изониазидом БЦЖ-гранулем в органе обнаружено не было Это свидетельствует об эффективности клиринговой функции резидентных макрофагов печени мышей-самок и макрофагов гранулем в данном органе в отношении М tuberculosis

в) в печени плодов беременных мышей инфицированных леченных и нелеченных изониазидом ЬЦЖ-гранулем обнаружено не было что свидетельствует об эффективности клиринговой функции печени мышеи-самок и макрофагов гранулем в данном органе в отношении М tuberculosis в независимости от лечения изониазидом

Рекомендации по практическому применению

1 Результаты исследования структурных изменений в печени и плаценте развивающиеся при сочетании беременности с инфицированием М tuberculosis до начала периода гестации во время беременности позволяют прогнозировать формирование осложнений развития беременности и плода

2 Результаты исследования морфологических проявлений в печени плаценте беременных мышей и и\ плодов при разной продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ и разном продолжительности лечения изониазидом могут служить обоснованием выбора сроков проведения патогенетической терапии туберкулеза и ее продолжительности

3 Результаты исследования морфофункциональных изменений в печени беременных мышеи и нч плодов при развитии БЦЖ-гранулематозного воспаления в отношении процессов дистрофии и некробиоза формирования гранулем и их инволютивных преобразований компенсаторно-приспособительных реакции а в плаценте - в отношении процессов формирования деструктивных изменений гемодинамических нарушений в сочетании с нарушением ангиогенеза и процессов репаративной регенерации тканей плаценты могут быть использованы в курсе общей и частной патологической анатомии в разделах Дистрофии Некроз апопто*

Продуктивное воспаление" Компенсация Адаптация", Воспаление', Перинатальные инфекции в курсе гистологии цитологии в разделе 'Печень", Плацента

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Черданцева Л А Особенности структурной организации плаценты у беременных женшин с туберкулезом легких / Л А Черданцева // Материалы ежегодного конкурса-конференции студентов и молодых ученых AB И ЦЕННА-2006 -Новосибирск 2006 - С 84-85

2 Якимова А В Туберкулез легких у беременных морфологические особенности плаценты / А В Якимова, Л А Черданцева А П Надеев, В А Шкурупий // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири Дальнего Востока и Крайнего Севера Материалы III Российской наччион конференции с международным участием - Новосибирск 2006 - С 168-169

3 Черданцева Л А Особенности васкуляризации ворсин и компенсаторных процессов в плаценте при туберкулезе легких у беременных женщин / Л А Черданцева, А В Якимова А П Надеев В А Шкурупий// II Съезд Российского общества патило! оанатомов Сборник трудов - М 2006 -Т I

С 420-422

4 Черданцева Л А Особенности структурных изменений в плаценте беременных женшин с туберкулезом легких при сроке гестации 20-26 недель / Л А Черданцева // Материалы ежегодного конкурса-конференции студентов и молодых ученых АВИЦЕННА-2007 - Новосибирск 2007

С 324-325

5 Черданцева Л А Особенности изменений сосудов в плаценте беременных мышей линии C57BI 6 при экспериментальном туберкулезе / Л А Черданцева И Материалы ежегодною конкурса-конференции студентов и молодых ученых ' АВИЦЕННА-2007" - Новосибирск 2007 - С 246-247

6 Черданцева Л А Морфологические изменения в печени беременных мышей самок линии С57В1/6 при экспериментальном туберкулезе / Л А Черданцева, А В Якимова А П Надеев В А Шкурупий ' Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2008 - Приложение Хч I - С 83-85

7 Черданцева Л А Структурные изменения в печени плодов от мышей-самок инфицированных вакциной БЦЖ / Л А Черданцева А В Якимова А П Надеев В А Шкурупий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2008 - Приложение № I - С 86-88

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АМК - активные метаболиты кислорода тромбогенных Д11К - де юксирибонуклеиновая кислота Мф - макрофаг

ПН - плацентарной недостаточности

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека О

ЭК эпителиоидная клетка

I ЮГ - фактора роста гепатоцитов УЕвР - сосудистый эндотелиальный фактор роста М1Г - трофобластический фактор миграции макрофагов N0 - оксид азота

РАЬ - тромбогеннын фактор активированных макрофагов

РОЕ Рв N - разные классы простагландинов

Т0Р-(5 - тацентарный трансформирующий фактор роста

С оискатель

/

Черданцева Л А

Подписано в печать 28 05 2008 Объем 1 0 п л Тираж 100 экз Заказ № 642 Отпечатано в типографии ООО «ЮГУС-ПРИНТ» 22

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Черданцева, Лилия Александровна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенез хронического туберкулезного воспаления.

1.1.1. Современные представления о системе мононуклеарных фагоцитов.

Ы .2. Формирование туберкулезной гранулемы и межклеточные взаимодействия в гранулеме.

1.1.3. Механизмы клеточной смерти в туберкулезной гранулеме.

1.1.4. «Инволюция» туберкулезной гранулемы и регуляция фиброгенеза в туберкулезной гранулеме.

1.2 Влияние туберкулеза на развитие беременности, влияние беременности на развитие туберкулеза.

1.2.1. Изменения состояния иммунной системы матери, связанные с беременностью.

1.2.2. Состояние иммунной системы матери при сочетании беременности с туберкулезом.

1.3. Патоморфологические изменения в печени у беременных больных туберкулезом.

1.3.1. Особенности патоморфологических изменений в плаценте беременных женщин больных туберкулезом.

1.3.2. Структурные изменения в печени плода и новорожденного при хроническом туберкулезном процессе у беременных.

1.4. Регенераторные процессы в печени беременных и их плодов при туберкулезе.

1.4.1. Компенсаторно-приспособительные процессы в плаценте беременных при туберкулезе.

1.5. Влияние противотуберкулезной терапии на формирование осложнений во время беременности.

1.5.1. Особенности структурных изменений в печени беременных больных туберкулезом при лечении изониазидом.

1.5.2. Особенности поражения печени плодов при лечении туберкулеза изониазидом в период беременности.

1.5.3. Особенности поражения плаценты при лечении туберкулеза изониазидом.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ,

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности.

3.1.1. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности.

3.1.2. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности.

3.1.3. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности на фоне противотуберкулезной терапии изониазидом.

3.1.4. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном до беременности на фоне противотуберкулезной терапии изониазидом.

3. 2. Характеристика патоморфологических изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности.

3.2. 1. Характеристика патоморфологических изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности.

3.2.2. Характеристика патоморфологических изменений в плаценты беременных мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности на фоне противотуберкулезной терапии изониазидом.

3.2.3. Характеристика патоморфологических изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе индуцированном до беременности и, леченных изониазидом.

3.3. Структурные изменения в печени плодов мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе, с развитием во время беременности.

3.3.1. Патоморфологическая характеристика изменений и регенераторных процессов в печени плодов мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе, с развитием до беременности.

3.3.2. Патоморфологическая характеристика изменений и регенераторных процессов в печени плодов мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности, на фоне противотуберкулезной терапии изониазидом.

3.3.3. Патоморфологическая характеристика изменений в печени плодов от беременных мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе с развитием до беременности, на фоне терапии изониазидом.

Введение Диссертация по биологии, на тему "СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ, ПЕЧЕНИ БЕРЕМЕННЫХ МЫШЕЙ, ИХ ПЛОДОВ ПРИ БЦЖ-ГРАНУЛЕМАТОЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ИЗОНИАЗИДОМ"

Актуальность проблемы. Туберкулез - хроническое инфекционное заболевание, при котором могут поражаться все органы человеческого организма.

Туберкулез - одна из наиболее актуальных социальных и медицинских проблем. С каждым годом отмечают значительный рост заболеваемости и смертности от туберкулеза, который приобретает черты эпидемии (Хоменко В. Г., 1997). В настоящее время в Российской Федерации отмечают равномерный рост показателей заболеваемости туберкулезом женщин репродуктивного возраста (в возрасте от 20 до 57 лет), в том числе беременных женщин, начавшийся после 1998 г. (Жученко О. Г., 2001; Бе-лиловский Е. М., Борисов С. Е., Дергачев А. В., 2003). С 1995 года отмечают смещение максимального показателя заболеваемости туберкулезом с 40 - 49 лет на более молодой возраст и в 1999 году максимальный показатель заболеваемости туберкулезом приходится на возраст 25-29 лет (Сон И. М., Литвинов В. И., Сельцовский П. П., 2000). Наиболее неблагоприятная ситуация по заболеваемости туберкулезом была в Западно-Сибирском регионе - 15% от числа всех зарегистрированных случаев туберкулеза на территории Российской Федерации (Урсов И. Г., Краснов В. А., 2000).

Заболеваемость туберкулезом женщин по Западно-Сибирскому региону, в возрасте 18-30 лет, была в 2 раза выше, чем в других возрастных группах за период времени с 1991 по 1995 гг. (Кононенко В. Г. и др., 1995; МурашкинаГ. С. и др., 1997; Кононенко В. Т., Шкурупий В. А., 2002).

Проблема сочетания туберкулеза и материнства чрезвычайно актуальна, поскольку страдает не только репродуктивное здоровье женщин, но и формируются условия для рождения ослабленных, больных детей, что является одним из факторов отрицательного влияния на генофонд нации (Архипов В. В., Валиева Р. Ш., Махмутходжаев А. Ш., 2002). В последние годы отмечают повышение заболеваемости туберкулезом у женщин репродуктивного возраста (Жученко О. Г., 2001).

Наиболее часто у беременных выявляют инфильтративную форму туберкулеза легких - 48 %, очаговый туберкулез - 24 % беременных и фиброзно-кавернозный туберкулез - у 27 % беременных женщин. Впервые во время беременности активный туберкулез выявляют у 6-и % беременных, обострение туберкулезного процесса наблюдают у 11 -и % беременных и у 22-х % женщин беременность формируется на фоне активного туберкулезного воспаления (Омарова X. М., 2000).

Существует прямая связь между тяжестью специфического туберкулезного процесса и тяжестью сформировавшихся осложнений развития беременности и родов, а также осложнений у плода (Омарова X. М., 2000; Каюкова С. И., Стаханов В. А., Макаров О. В., 2003; Pranevieius A. et al, 2003).

Внутриутробное развитие и состояние плода зависят от морфофунк-ционального состояния органов в системе «мать — плацента - плод» (Ми-лованов А. П., 1999; Cross J. С., 2006). При повреждении какого-либо из компонентов данной системы при развитии беременности на фоне туберкулеза легких существует риск формирования синдрома задержки развития плода, врожденных пороков развития, перинатальной смертности и мер-творождения (Майоров К. Б., Бочарова И. В. 1996; Милованов А. П., 1999; Stray - Pedersen В., 1993). Однако, механизмы развития этих осложнений, как факторов риска патологического развития беременности при туберкулезе у матери и плода, остаются недостаточно изученными (Майоров К. Б., Бочарова И. В. 1996). Учитывая рост заболеваемости и летальности при туберкулезе легких среди беременных женщин и необходимость сохранения плода и его здоровья, необходимо иметь представление о механизмах развития процессов, происходящих в печени и плаценте беременных больных туберкулезом — органах, определяющих трофику плода и его развитие, а также о последствиях этих процессов, которые развиваются в печени плода и оказывают непосредственное влияние на его развитие.

В этой связи выбор плаценты, в качестве объекта для изучения, обусловлен тем, что данный провизорный орган жизненно значим для развивающегося плода, так как выполняет многообразные функции, обеспечивающие внутриутробную жизнедеятельность и нормальное развитие плода. Отклонения в любом элементе системы «мать - плацента - плод», неизбежно приводят к развитию ответной реакции во всех взаимодействующих компонентах системы, как функционального, так и структурного характера (Цирельников Н. И., 2005).

Выбор печени, как объекта исследования, обусловлен тем, что при генерализованном туберкулезном процессе печень поражается в 60-93% случаев (Логинов А. С., Аруин Л. И., 1985). К тому же в ней сосредоточено до 70% резидентных макрофагов СМФ (Маянский А. Н. , Маянский Д.Н., 1983; Козинец Г. И. и др., 2001). Печень определяет уровень энергетических процессов при формировании стресс-синдрома (Панин Л. Е., 1983), который является неспецифической адаптивной реакцией организма и проявляется при любом патологическом процессе. Помимо этого печень плода является первым органом на пути возбудителя при инфекционном поражении последа (Цинзерлинг В. А., Мельникова В. Ф., 2002) и, вероятно, от ее морфофункционального состояния зависит выраженность и исход инфицирования плода.

Цель исследования.

Изучить влияние туберкулезного воспаления на структурные преобразования в печени, плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности и во время беременности, а также в печени их плодов при лечении изониазидом. Задачи исследования.

1. Изучить структурную организацию печени беременных мышей линии С57В1/6 и их плодов в норме в разные сроки гестации.

2. Изучить структурную организацию плаценты мышей линии С57В1/6 в норме в разные сроки гестации.

3. Изучить структурную организацию печени плодов мышей линии С57В1/6 в норме в разные сроки гестации.

4. Изучить патоморфологические изменения в печени мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации.

5. Изучить патоморфологические изменения в плаценте мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации.

6. Изучить патоморфологические изменения в печени плодов мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации.

7. Изучить патоморфологические преобразования в печени мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазидом.

8. Изучить патоморфологические преобразования в плаценте мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазидом.

9. Изучить патоморфологические изменения в печени плодов мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазидом.

10. Исследовать структурные особенности проявлений БЦЖ-гранулематоза различной продолжительности в печени и плаценте беременных мышей линии С57В1/6, а также печени их плодов.

Научная новизна исследования.

При исследовании структурной организации печени в норме у мышей линии С57В1/6 в различные периоды гестации выявлено, что состояние беременности сопряжено с повышенной активацией пластических процессов в печени мышей-самок при низком уровне деструктивных изменений.

При исследовании структурной организации плаценты в норме мышей линии С57В1/6 в различные периоды гестации установлено увеличение количества материнских и плодовых сосудов, уменьшение размеров островков гликогенсодержащих клеток и концентрации гигантских тро-фобластических клеток лабиринтного отдела плацент при увеличении срока гестации, что отражает естественные инволютивные изменения в плаценте.

При изучении структурной организации печени в норме у плодов мышей линии С57В1/6 при различных сроках гестации выявлено уменьшение концентрации очагов внекостномозгового кроветворения обратно пропорциональное увеличению продолжительности периода гестации.

При исследовании структурной организации печени беременных мышей линии С57В1/6 в различные сроки беременности и разной продолжительности БЦЖ-гранулематоза выявлено нарастание деструктивных процессов в печени и преобладание дистрофических изменений над некро-биотическими, с усилением процессов репаративной регенерации при увеличении продолжительности периода инфицированности и срока гестации и, особенно, при лечении изониазидом инфицированных вакциной БЦЖ беременных мышей.

При изучении структурной организации плаценты беременных мышей линии С57В1/6 в разные сроки периода гестации при разной продолжительности БЦЖ-индуцированного воспаления установлено преобладание дистрофических изменений над некробиотическими хориального эпителия лабиринтного отдела плацент, с незначительной степенью их нарастания, уменьшение концентрации сосудов в плаценте с формированием в них гемодинамических нарушений и стаза, что особенно выражено у мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности и при терапии изониазидом и сочетается с большим уровнем репаративных процессов.

При изучении влияния патоморфологических изменений в печени и плаценте беременных мышей линии С57В1/6 при различной продолжительности состояния инфицированности их вакциной БЦЖ на изменения массы тела плодов и развитие структурных изменений в их печени установлено, что увеличение продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ беременных мышей проявляется увеличением дефицита массы тела у плодов, нарастанием масштабов деструктивных изменений и формированием состояния персистенции внекостномозгового кроветворения в их печени, что в большей степени выражено у плодов мышей, инфицированных до беременности, не получавших терапии изониазидом.

При исследовании особенностей БЦЖ-гранулем (изменение количества и размеров гранулем) в печени беременных мышей при разной продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ, установлено их отсутствие в плаценте и печени плодов инфицированных мышей, независимо от продолжительности состояния инфицированности и проведения противотуберкулезной терапии изониазидом.

Практическое значение работы.

Полученные результаты исследования структурных изменений в печени и плаценте, развивающиеся при сочетании беременности с инфицированием M.tuberculosis до начала периода гестации во время беременности, позволяют прогнозировать формирование осложнений развития беременности и плода.

Полученные результаты исследования морфологических проявлений в печени, плаценте беременных мышей и их плодов при разной продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ и разной продолжительности лечения изониазидом могут служить обоснованием выбора сроков проведения патогенетической терапии туберкулеза и ее продолжительности.

Результаты исследования морфофункциональных изменений в печени беременных мышей и их плодов, при развитии БЦЖ-гранулематозного воспаления, в отношении процессов дистрофии и некробиоза, формирования гранулем и их инволютивных преобразований, компенсаторно-приспособительных реакций, а в плаценте в отношении процессов формирования деструктивных изменений, гемодинамических нарушений в сочетании с нарушением ангиогенеза и процессов репаративной регенерации тканей плаценты, могут быть использованы в курсе общей и частной патологической анатомии в разделах «Дистрофии», «Некроз, апоптоз», «Продуктивное воспаление», «Компенсация. Адаптация», «Воспаление», «Перинатальные инфекции», в курсе гистологии, цитологии в разделе «Печень», «Плацента».

Положения выносимые на защиту:

1. Состояние беременности сопряжено с морфологическими проявлениями повышения уровня пластических процессов в печени, сопровождающиеся процессами незначительной деструкции. При этом, по мере увеличения сроков гестации в плаценте постепенно нарастали физиологические инволютивные процессы, тогда как в печени плодов доминировали пластические и процессы дифференцирования структуры органа, что указывает на становление печени плода, как его трофического центра.

2. Состояние беременности, генерализованного туберкулезного воспаления и лечения изониазидом сопровождалось развитием процесса деструкции (дистрофия и некроз гепатоцитов), масштабы которых были тем больше, чем продолжительнее был период гестации и период лечения. Интенсивность репаративных процессов была прямо пропорциональна масштабам повреждения. При этом, в печени у беременных инфицированных мышей наблюдали структурные проявления элиминации микобактерий, масштабы которых были большими, у леченных инфицированных беременных мышей.

3. Состояние беременности не было сопряжено с наличием гранулем в плаценте и печени плодов. Состояние беременности, у не леченных беременных мышей по мере увеличения сроков гестации, было сопряжено с постепенным нарастанием структурных изменений, проявлявшихся редуцированием сосудов плаценты, выраженных, в несколько меньшей степени, в ее плодовой части, что детерминировано у леченных беременных мышей, воздействием наряду с метаболитами микобактерий и метаболитов изониазида, что обусловило структурные проявления в печени плодов и их гипотрофию.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Черданцева, Лилия Александровна

233 ВЫВОДЫ

1. Для структурной организации печени интактных беременных мышей линии С57В1/6, независимо от сроков гестации, было характерно: а) не сопровождавшиеся образованием воспалительных инфильтратов, небольшие по масштабам дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, с доминированием первого процесса, что указывает на возможность развития физиологической внутриклеточной регенерации гепатоцитов у здоровых беременных мышей; б) состояние физиологической беременности сопряжено с повышенной активацией пластических процессов в печени мышей-самок, что проявилось высоким уровнем содержания двуядерных гепатоцитов.

2. В плацентах здоровых беременных мышей линии С57В1/6, независимо от сроков гестации, наблюдали незначительное преобладание концентрации материнских сосудов над плодовыми, кроме того, наблюдали уменьшение размеров островков гликогенсодержащих клеток и увеличение концентрации гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент, что свидетельствует о развитии естественных инволютивных процессов и процессов физиологической клеточной регенерации в плаценте при нарастании сроков гестации.

3. Для структурной организации печени плодов здоровых мышей линии С57В1/6 было характерно уменьшение концентрации очагов внекостномоз-гового кроветворения и количества мегакариоцитов в них, по мере увеличения продолжительности беременности.

4. Структурные изменения в печени беременных мышей линии С57В1/6 при инфицировании M.tuberculosis проявлялись: а) формированием зон дистрофических и некробиотических изменений гепатоцитов, масштабы которых возрастали в прямой зависимости от продолжительности периода инфицированности. Состояние беременности не изменяло обнаруженного у небеременных мышей-самок соотношения дистрофически и некробиотически измененных гепатоцитов; б) большим количеством двуядерных гепатоцитов в печени инфицированных беременных мышей, чем у инфицированных небеременных мышей; наличием прямой зависимости процессов клеточной регенерации от масштабов деструктивных изменений в паренхиме печени инфицированных беременных мышей; в) инфицирование мышей-самок M.tuberculosis до наступления беременности сопряжено с большими масштабами повреждений и увеличением уровня клеточной репаративной регенерации, в сравнении с таковыми у мышей, инфицированных во время беременности.

5. В плацентах беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных M.tuberculosis наблюдали: а) преобладание процессов вакуольной дистрофии над масштабами некро-биотических изменений хориального эпителия лабиринтного отдела плацент, отсутствие воспалительных инфильтратов; б) уменьшение концентрации плацентарных сосудов, более выраженное в материнской части плаценты и развитие фибриноидных и склеротических изменений их стенок, что обусловило формирование деструктивных изменений в плаценте; в) состояние инфицированности M.tuberculosis сопряжено с активацией процессов репаративной регенерации в плаценте, что проявлялось увеличением уровня содержания гигантских трофобластических клеток в лабиринтном отделе плацент, количество которых было тем большим, чем продолжительнее был период инфицированности и масштабы деструктивных процессов; г) в целом, выраженность деструктивных и компенсаторно-приспособительных процессов была выше в плацентах беременных мышей, инфицированных M.tuberculosis, чем у здоровых беременных мышей.

6. В паренхиме печени плодов беременных мышей, инфицированных M.tuberculosis, независимо от сроков инфицирования наблюдали: а) усиление деструктивных (дистрофических и некротических изменений гепатоцитов) процессов и увеличение объемов очагов экстрамедуллярного кроветворения с увеличением количества мегакариоцитов; увеличение продолжительности периода инфицированности прямо кореллировало с выраженностью масштабов патоморфологических изменений в органе; б) продолжительность периода инфицирования (до и во время беременности) мышей определяла степень гипотрофии плодов, что сопряжено со степенью выраженности патологических изменений материнского и плодового отдела гемических сосудов плаценты и воздействием метаболитов M.tuberculosis.

7 . Структурные изменения в печени беременных мышей, инфицированных M.tuberculosis, леченных изониазидом проявлялись: а) нарастанием деструктивных процессов (вакуольная дистрофия и некроз гепатоцитов), масштабы которых прогрессировали в связи с увеличением периодов инфицированности и лечения изониазидом; б) соотношение дистрофически и некробиотически измененных гепатоцитов в паренхиме печени, леченных, инфицированных беременных мышей было тем же, что и у инфицированных, но нелеченных беременных мышей. Это указывает на сходный характер проявлений у них процессов внутриклеточной репаративной регенерации гепатоцитов. в) лечение изониазидом инфицированных, беременных мышей не было сопряжено с подавлением клеточных репаративных процессов в паренхиме печени. Масштабы клеточных репаративных процессов в этом органе возрастали по мере увеличения срока гестации, что, возможно сопряжено с реализацией стимулирующих влияний "гормонов беременности" и плацентарных гормонов на синтез ДНК в гепатоцитах.

8. В плацентах беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных M.tuberculosis, леченных изониазидом наблюдали: а) структурные признаки гемодинамических нарушений, выраженных, в большей степени в материнской части плаценты, проявлявшихся деструкцией сосудов, наличием стаза в них; б) лечение изониазидом беременных инфицированных мышей сопряжено с большими масштабами деструктивных изменений (вакуольная дистрофия и некроз хориального эпителия лабиринтного отдела плацент), чем у нелеченных инфицированных беременных мышей; в) печень мышей-самок выполняет протективную роль в отношении плаценты, в связи с вероятным ее поражением метаболитами M.tuberculosis и изониазида.

9. Для структурной организации печени плодов мышей, инфицированных M.tuberculosis и леченных изониазидом было характерно: а) нарастание масштабов дистрофических и некротических изменений гепатоцитов, размеров очагов внекостномозгового кроветворения при сохраненной активности процессов клеточной регенерации, по сравнению с таковыми у плодов, нелеченных, инфицированных мышей по мере увеличения сроков инфицированности M.tuberculosis и лечения изониазидом; б) меньшая степень выраженности гипотрофии плодов, в сравнении с таковой у плодов, нелеченных, инфицированных мышей, очевидно, связана с тем, что лечение изониазидом уменьшает масштабы деструктивных поражений сосудистого русла плаценты метаболитами M.tuberculosis и, таким образом, обеспечивает несколько лучшие условия трофики тканей плодов инфицированных, леченных беременных мышей;

10. При исследовании структуры печени и плацент беременных мышей, инфицированных M.tuberculosis, печени их плодов выявили следующие особенности развития гранулематозного компонента воспаления: а) состояние беременности сопряжено со спонтанным уменьшением количества и размеров гранулем, что, возможно свидетельствует о большей микробицидной активности макрофагов гранулем в печени у беременных мышей, в сравнении с инфицированными, небеременными мышами, обусловленной влиянием "гормонов беременности" на макрофаги; б) при исследовании плацент беременных мышей, нелеченных и леченных изониазидом, БЦЖ-гранулем в органе обнаружено не было. Это свидетельствует об эффективности клиринговой функции резидентных макрофагов печени мышей-самок и макрофагов гранулем в данном органе в отношении M.tuberculosis; в) в печени плодов беременных мышей, инфицированных, леченных и нелеченных изониазидом, БЦЖ-гранулем обнаружено не было, что свидетельствует об эффективности клиринговой функции печени мышей-самок и макрофагов гранулем в данном органе в отношении M.tuberculosis, в независимости от лечения изониазидом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований выявили, что состояние беременности обусловило в печени здоровых мышей, служивших контролем, формирование морфологических изменений, закономерно развивающихся и проявляющихся доминированием в ней процессов клеточной репаративной регенерации (высокий уровень содержания двуядерных гепатоцитов).

В паренхиме печени в гепатоцитах при развитии состояния их физиологической гибели (деструктивно измененных) доминировали процессы вакуольной дистрофии над процессами некробиоза. Это, как проявление внутриклеточной репаративной регенерации в дистрофически измененных гепатоцитах (Саркисов Д. С., 1987), видимо, обусловлено выраженным влиянием «гормонов беременности» и плацентарных факторов роста на пластические процессы в печени, не взирая, на изначально высокий уровень содержания в крови животных линии С57В1/6 11-оксикортикостероидных гормонов (Шкурупий В. А. и др., 1989), которые в больших концентрациях способны угнетать синтез ДНК в гепатоцитах и вызывать снижение пролиферативных реакций в печени (Кириллов О. О., 1977).

При исследовании плацент здоровых беременных мышей, независимо от сроков гестации, наблюдали незначительное преобладание концентрации материнских сосудов над плодовыми и признаки физиологических инволютивных процессов в виде уменьшения объема островков гликоген-содержащих клеток, гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент, что ранее наблюдали при многочисленных исследованиях плацент животных с гемохориальным типом плацент (Шипунова М. И., 1953; Субботин М. Я. и др., 1971; Цирельников Н. И, 1980; Машак С. В., 1998; Paine С. G., 1957; King В. F., Tibbits F.D., 1967). При этом, исследование структурной организации печени плодов позволило выявить ее прямую зависимость от структурных изменений в плаценте здоровых беременных мышей, что проявилось морфологическими признаками становления функциональной активности печени плодов (детоксикационной, метаболической, белоксинтезирующей функций) по мере увеличения продолжительности периода гестации, в виде уменьшения объемов очагов внеко-стномозгового кроветворения и увеличения количества и объемной плотности двуядерных гепатоцитов с увеличением содержания в них гликогена, тогда как в гликогенсодержащих клетках плаценты уровень содержания гликогена снижался (Цирельников Н. И., 1980).

Состояние инфицированности вакциной БЦЖ беременных мышей сопряжено со спонтанным уменьшением количества и размеров гранулем при увеличении продолжительности периода инфицированности и сроков гестации, что, очевидно, определяется «диссоциацией» клеток из гранулем, которая может быть связана со снижением градиента хематтрактантов и факторов, детерминирующих удержание клеток в гранулеме (Чернова Т. Г., 1993; Филимонов П. Н., 1996; Шкурупий В. А., 1998). При этом, в условиях сочетания состояния инфицированности и беременности, возможно, процесс «диссоциации» клеток гранулем в печени был обусловлен, так же, влиянием "гормонов беременности" на макрофаги гранулем и усиление продукции ими активных метаболитов кислорода, обусловивших элиминацию части персистирующих M.tuberculosis. Клеточный состав гранулем в печени беременных мышей изменялся при увеличении продолжительности периода инфицированности вакциной БЦЖ и сроков гестации и характеризовался увеличением содержания в них эпителиоидных клеток. Состояние инфицированности вакциной БЦЖ у беременных мышей сопровождается формированием структурных изменений в системе органов «мать — плацента — плод», что проявляется усилением процессов деструкции паренхимы печени, степень выраженности которых, видимо, определяется увеличением продолжительности периода инфицированно-сти и сроков гестации. При этом, независимо от продолжительности периода инфицированности, количество гепатоцитов в состоянии вакуольной дистрофии преобладало над содержанием гепатоцитов в состоянии некроза, что свидетельствует о развитии внутриклеточной репаративной регенерации (Саркисов Д. С., 1987). При увеличении сроков гестации уровень процессов репаративной регенерации возрастал. В большей степени, это было выражено в паренхиме печени мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до наступления беременности. Вероятно, это связано с токсическими эффектами метаболитов M.tuberculosis (Зенков Н. И. и др., 1993; Судаков К. В., 1997),что приводит к повреждению гепатоцитов и образованию продуктов деструкции — «некрогормонов», которые способны повышать чувствительность клеток Купфера и макрофагов к эндотоксинам (Shiratori Y. Et al., 1990). Это сопровождается их активацией и секрецией простогландинов (PGE2, PGJ2) (Rodriquez de Turko E., Spitzer J., 1990), ци-токинов TNF-a (McCuskey R. S. et al., 1989; Persoon J. N. et al., 1995), ИЛ-6 (Busam K. et al., 1990; Persoon J. N. et al., 1995), окислов азота (Nathan С. С., 1991; Persoon J. N. et al., 1995), вызывающих деструкцию гепатоцитов. Процессы репаративной регенерации в паренхиме печени могут быть детерминированы анаболическими эффектами гормонов плаценты (прогестерон, эстрадиол и др.) и, в значительной степени, фактора роста гепатоцитов (HGF) (Фишер Ю. Я., 1994; Милованов А. П., 1999, 2006), выделяемого трофобластическими клетками плаценты, клетками Купфера, гепатоцита-ми печени беременной (Конышев В. А., 1974).

Состояние инфицированности беременных мышей вакциной БЦЖ при лечении изониазидом сопряжено с количественным и качественным изменением БЦЖ-гранулем, что проявлялось, в большей степени, чем у не леченных беременных мышей, в виде уменьшения количества, размеров гранулем и изменением их клеточного состава при увеличении периода инфицированности и сроков гестации. Данные изменения, очевидно, определяются реализацией эффектов изониазида в отношении микобактерий, что уменьшает количество возбудителя в органе и организме в целом.

Во все периоды исследования паренхимы печени, леченных инфицированных мышей обнаруживали деструктивные изменения, преимущественно, в виде средне- и крупновакуольной дистрофии гепатоцитов и, меньшие по масштабу их некрозы. Степень выраженности деструктивных изменений в паренхиме печени, леченных инфицированных беременных мышей была большей, чем таковая у не леченных животных, а процессы репаративной регенерации (увеличение количества двуядерных гепатоцитов и их объема в паренхиме печени), соответствовали степени выраженности деструктивного компонента БЦЖ-гранулематоза и были, большими в сравнении выраженностью процессов репаративной регенерации в печени, не леченных инфицированных мышей-самок. Это можно расценивать как отсутствие угнетения репаративных процессов в печени при реализации эффектов изониазида на ее клетки, а увеличение масштабов репаративных процессов, по мере прогрессирования сроков гестации, как реализацию стимулирующих влияний "гормонов беременности" и плацентарных факторов роста в отношении пластических процессов в паренхиме печени беременных мышей.

Формирование наблюдавшихся патоморфологических, изменений в печени, видимо, сопровождалось некоторым снижением ее дезинтоксика-ционной функции у беременных мышей и было сопряжено с повреждением плаценты, что нашло подтверждение в формировании структурных изменений в ней, выраженных в большей степени у животных, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности. При этом, при исследовании плацент беременных мышей, не леченных изониазидом БЦЖ-гранулем в органе обнаружено не было. Это может свидетельствовать об эффективности клиринговой функции резидентных макрофагов и макрофагов гранулем печени в отношении микобактерий. Вместе с тем, нельзя исключить, что продукты метаболизма микобактерий и метаболиты изониазида проникали в плаценту. Это, очевидно, обусловило нарушение ангиогенеза, что проявлялось уменьшением концентрации плацентарных сосудов, развитием фибриноидных изменений, преимущественно, стенок сосудов материнской части плаценты и сопровождалось гемодинамическими нарушениями и стазом в них с формированием ишемии. Наряду с этими изменениями, формированию деструктивных изменений в плацентах, инфицированных вакциной БЦЖ беременных мышей, возможно, способствовала активация плацентарных макрофагов, поступающими в материнский кровоток и циркулирующими в нем, метаболитами M.tuberculosis (Ietta F.,et al., 2007), что сопровождалось активацией плацентарных макрофагов и развитием «окислительного стресса» с образованием большого количества активных форм кислорода (Minakami Н. et al., 1993; Ghabour М. S. et al., 1995; Kato H. et al., 1997; Gubel C. A., 1998), которые, обладают повреждающим действием на клетки хориального эпителия лабиринтного отдела плаценты.

Преобладание масштабов дистрофических изменений хориального эпителия лабиринтного отдела плацент над масштабами некроза, во все периоды инфицированности вакциной БЦЖ можно расценивать, как проявление процессов репаративной регенерации в дистрофически измененных клетках хориального эпителия. Это проявлялось увеличением содержания гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент и, было тем большим, чем продолжительность периода инфицированности и масштабы деструктивных процессов.

При лечении инфицированных беременных мышей изониазидом масштабы деструктивных изменений, представленные вакуольной дистрофией клеток хориального эпителия лабиринтного отдела плацент, были меньшими в сравнении с таковыми у не леченных животных. Помимо этого, степень нарастания выраженности деструктивных изменений в плацентах, леченных изониазидом и нелеченных инфицированных мышей была минимальная, а уровень процессов репаративной регенерации в плацентах (содержание гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент) был, существенно большим, чем в печени у леченных инфицированных мышей, в сравнении с аналогичными изменениями в плаценте и печени нелеченных инфицированных мышей. Это, можно расценивать как сохранность клиринговой функции печени инфицированных животных в отношении проникновения в плаценту не только M.tuberculosis и ее метаболитов, но и метаболитов изониазида и предотвращение реализации их повреждающего воздействия на плаценту.

Однако, сформировавшиеся патоморфологические изменения в плаценте, в большей степени выраженные у нелеченных беременных мышей, сопровождаются нарушением ее функций в отношении плода, т.е. развитием плацентарной недостаточности (ПН).

У беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ, в паренхиме печени плодов не было гранулем, нарастали масштабы деструктивных процессов (преимущественно вакуольной дистрофии и, в меньшей степени некроза гепатоцитов), которые сочетались с явлениями стаза в синусоид-ных капиллярах. Увеличение объемов очагов экстрамедуллярного кроветворения, наряду с увеличением количества мегакариоцитов в них у плодов мышей, инфицированных вакциной БЦЖ и, леченных изониазидом при сохраненной активности процессов клеточной регенерации свидетельствует о формировании в печени плодов процессов компенсации и становлении ее функциональной активности. Выраженность масштабов пато-морфологических изменений в печени плодов прямо кореллировала с увеличением продолжительности периода инфицированности и, помимо этого, была большей у, леченных изониазидом мышей. Продолжительность периода инфицированности определяла степень гипотрофии плодов, что, очевидно, напрямую зависит от степени выраженности патоморфологических изменений материнских и плодовых сосудов плаценты при воздействии метаболитов M.tuberculosis и у леченных изониазидом беременных мышей способствует ограничению масштабов деструктивных поражений сосудистого русла плаценты. Таким образом, это обеспечивает несколько лучшие условия трофики плодов, чем, у инфицированных нелеченных животных.

В результате проведенных исследований системы органов «мать-плацента-плод», представленных печенью беременной, материнской и плодовой частями плаценты, а так же печенью плода, установили своеобразную иерархию и взаимосвязь формирующихся в этих органах патомор-фологических изменений при развитии туберкулезного гранулематозного процесса, не зависимо от его продолжительности и времени инфицирования M.tuberculosis (до или во время беременности). Состояние инфицированности во время беременности проявляется формированием в печени мышей выраженных деструктивных изменений, которые, видимо, сопровождаются элиминацией части микобактерий из органа и активацией процессов клеточной репаративной регенерации, выраженных в большей степени, у леченных беременных животных. Это, видимо, обусловливает снижение ее детоксикационной функции и, тем способствует проникновению метаболитов микобактерий, а в случае проведения лечения изониазидом еще и метаболитов изониазида, в плаценту. В плаценте,происходит первично токсическое повреждение сосудов материнской части, а в последующем, выраженное в меньшей степени, плодовых сосудов метаболитами микобактерий и изониазида. Это сопровождается развитием гемодинами-ческих нарушений в сосудах и обусловливает формирование патоморфо-логических изменений структурных элементов лабиринтного отдела плацент. При этом масштабы деструктивных изменений в плаценте уступают масштабам деструкции паренхимы печени у беременных мышей, что подтверждает важность сохранности ее клиринговой и протективной функции в отношении плаценты. Наряду с этим, патоморфологические изменения, формирующиеся в материнской и, в меньшей степени, плодовой части плацент, вероятно, сопровождаются снижением ее функциональной активности, что обусловливает проникновение метаболитов микобактерий в печень плодов и формирование в ней патоморфологических изменений и гипотрофии плодов, которые, однако, выражены в меньшей степени у плодов, леченных изониазидом беременных самок. Очевидно, что это связано с элиминацией большей части микобактерий из системы органов «мать-плацента-плод», а следовательно, с меньшим их повреждением и формированием несколько лучших условий трофики плодов, что проявляется их большей массой, чем у плодов нелеченных беременных мышей.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Черданцева, Лилия Александровна, Новосибирск

1. Абрамченко В. В., Баскаков В. П., Соколовский В. В., Костюшов Е. В. Роль антиоксидантной недостаточности в патогенезе позднего токсикоза беременных //Акуш. и гин. 1988. - № 6. — С.24-28.

2. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. Руководство. — М.: Медицина, 1990.-384 с.

3. Авдеева В. Д., Борисов В. А., Дунтау А. П. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Новосибирске // Материалы VII Российского съезда фтизитатров. — Москва. 2003. — С. 8-10.

4. Агол В. И. Генетически запрограммированная смерть клетки // Соровский. образов, жур. 1996. - №10. — С. 20-24.

5. Айламазян Э. К. Акушерство: Учебник для мед. вузов. — СПб.: СпецЛит., 2002. 536с.

6. Аксенов А. Н., Бодяжина В. И., Ванина В. И., Грищенко В. И., Кирющенков А. П., Краснопольский В. И. и др. Справочник по акушерству и гинекологии. М.: Медицина, 1996. - С. 104-111.

7. Алексеева И. Н., Брызгина Т. М., Павлович С. И., Ильчевич Н. В. Печень и иммунологическая реактивность. Киев: Наукова думка, 1991. — 167с.

8. Аленова А. X. Иммунный статус больных туберкулезом беременных женщин и его роль в реактивации специфического процесса в послеродовом периоде: Автореф. дисс. д-ра мед.наук. Казань, 1995. - 26 с.

9. Анастасьева В. Г. Морфофункциональные изменения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности. — Новосибирск, 1997. 506с.

10. Аржанова О. Н. Нарушение механизмов адаптации при гестозе и методы их коррекции // Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гин. 1997. - № 4. — С.48-51.

11. Аруин JT. И. Апоптоз и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 1998. - № 2.-С.6-11.

12. Архипов С. А. Эпителиоидная клетка: новая концепция происхождения и дифференцировки. Новосибирск: Наука, Сибирское предприятие РАН, 1997.-88с.

13. Архипов С. А. Роль активации макрофагов и их взаимодействия с лимфоцитами в механизмах эпителиоидно-клеточного формообразования in vitro. Бюлл. СО РАМН. - 2000. - №№ 3-4. - С. 123-127.

14. Архипов С. А. Закономерности и механизмы эпителиоидно-клеточного цитоморфоза: Дисс. . докт. Мед. наук. Новосибирск. — 2001. — 437с.

15. Архипов С. А., Шкурупий В. А. Результаты исследования in vitro активности противотуберкулезного препарата на пролонгированной декстрановой матрице // В кн.: Тезисы докладов научной сессии сотрудников НМИ. Новосибирск, 1995. - С. 134.

16. Аутеншлюс А. И., Иванова О. В., Коновалова Т. Н. Состояние клеточного иммунитета у беременных с воспалительным заболеванием почек // Иммунол. 1998. - № 4. - С.52-55.

17. Барабой В.А., Брехман И. И., Голоткин В. Г., Кудряшов Ю. Б. Перекисное окисление и стресс. СПб: Наука, 1992. - 142с.

18. Барышников А. Ю., Шмелкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. М., 2002. — 320с.

19. Белинская А. М., Калашникова Е. П. Морфология компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте многорожавших женщин при неосложненной беременности // Арх. пат. 1992. - В.8. — С. 11-14.

20. Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Дергачев А. В. и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика // Пробл. туб. и бол. легких. 2003. - №7. - С. 4-11.

21. Белоусов А. С. Дифференциальная диагностика болезней органов пищеварения. — М.: Медицина, 1984. — 288с.

22. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология лекарственных средств при беременности, в родовом и послеродовом периодах // Фарматека. 2004. - №6. - С. 58.

23. Берлев И. В. Клинико-лабораторная диагностика бактериального амнионита: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ст.-Петербург — 1995. — С. 16.

24. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

25. Блум Б. Р. Туберкулез: патогенез, защита, контроль. М.: Медицина, 2002. - 677с.

26. Бойчук С. В., Яушев М. В., Мустафин И. Г. Изучение механизмов апоптоза лимфоцитов переферической крови у больных инфильтративным туберкулезом легких // Пробл. туб. и бол. легких. 2003. - №2. - С. 36-39.

27. Бродский В. Я., Урываева И. В. Клеточная полиплоидия, пролиферация и дифференцировка. М.: Наука, 1981. 259 с.

28. Буеверов А. О:, Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Алкогольная болезнь // Бол. органов пищеварения. — 2001. Т.З. - №2. — С. 61-65.

29. Бурдули Г. М., Фролова О. Г. Репродуктивные потери. М.: Триада-Х, 1997.-С. 1-91.

30. Бурлев В. А., Зайдиева 3. С., Тютюнник В. JL, Кравченко Н. Ф., Павлович С. В., Коноводова Е. Н. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности // Пробл. репрод. 1999. - №6. — С. 15-19.

31. Бунин А. Т., Клейн В. А., Маридин С. А. Особенности центральной гемодинамики и функциональное состояние фетоплацентарнойсистемы у беременных с артериальной гипотонией //Акуш. и гинек—1987. №5. - С. 50-53.

32. Буянов В. М., Данилов К. Ю., Радзиховский А. П. Лекарственное насыщение лимфатической системы.-Киев.: Медицина, 1991.- С. 12-18.

33. Валиев Р. Ш, Гилязутдинова 3. Ш. Туберкулез и беременность: Методические рекомендации. — Казань, 2000. 124с.

34. Ван Фуртц Р. Макрофаги: решенные и нерешенные проблемы // Нижегородский мед. журнал. 1991. - №4. - С. 40-47.

35. Васильева 3. В., Шабалин В. Н. Иммунологические основы акушерской патологии. -М.: Медицина. 1984. 192 с.

36. Визель А. А., Арсланов Ш. Ш., Якушеев М. Ф. и соавт. Медико-социальная характеристика больных туберкулезом легких на стационарном этапе лечения // Пробл. туб. 1996. - №3. - С. 16-17.

37. Вильдерман А. М. Поражение печени у больных туберкулезом. — Кишенев: Штиинца, 1977. 164с.

38. Владимирская Е. Б., Володин Н. Н., Румянцев А. Г. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальный период // Педиатр. — 1997. — С. 76-82.

39. Волкова О. В., Елецкий Ю. К. Основы гистологии и гистологической техники. М.: Медицина, 1971. - С. 243-254.

40. Волкова Л. Т., Быстрицкая Т. С. Ультраструктурные исследования плацент при гестозах, прогноз для плода // Ультраструктурная диагностика в перинат. и педиатр. — М., 1988. С. 52-54.

41. Галимова С. Ф., Надинская М. Ю., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Росс. журн. гастроэнт., гепатол., колонопрокт. — 2001. №4. - С. 22-28.

42. Гарбузенко Д. В., Попов Г. К. Механизмы регуляции регенерации печени // Росс, журнал гастроэнт., гепатол., колонопрокт. — 2001. №1. — С. 21-25.

43. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Патогенетические особенности внутриутробных инфекций // Арх. пат. 1997. - В. 5. — С. 74-77.

44. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Внутриутробные гематогенные инфекции. СПб. - 1999. - 438 с.

45. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Патология последа. СПб.: Грааль, 2002. - 448 с.

46. Гнусаев С. Ф., Федерякина О. Б., Антонова JI. К., Шкворова В. В. и др. Новорожденные с низкой массой тела. Тверь, 2003. - 119 с.

47. Голубцов А. А. Эмбриотоксические свойства изониазида, рифампицина и пиразинамида (экспериментальные исследования) / Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб, 1991.

48. Грибань А. Н. Влияние инфекционно-воспалительных заболеваний матери на развитие плода./Атореф. дис. . канд. мед. наук. М. -1990.-24с.

49. Гуревич П. С., Бенхур Г., Шперлинг И. Д., Молдавский М. И., Зусман И. Н. Иммунопатоморфология плацентарного барьера человека в I триместре беременности при воспалительных заболеваниях родовых путей // Арх. пат. 2005. - №1. - С. 6-9.

50. Гуревич П. С., Сорокина А. Ф. Перинатальная патология. — В кн.: Патологическая анатомия болезней плода и ребенка/ Под ред. Т. Е. Ивановской, Б. С. Гуснан. -М.: Медицина, 1981. С. 38-57.

51. Давыдов В. В., Зубрицкая Е. В., Кавтрева И. Г. Роль инфекции в этиологии недонашивания беременности и внутриутробном инфицированииплода. В кн.: Тезисы III Всесоюзного симпозиума акушеров-гинекологов. — Москва, 1971. - С. 39-40.

52. Данченко Е. О. Лабораторные методы оценки апоптоза и некроза // Медицинская панорама (Лабораторная медицина). 1999. - №3. — С. 18-19.

53. Детлеф Ш. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Росс. журн. Гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2001. - №4. - С.72-74.

54. Дрель К. А., Гамачек И. К. Динамика ДНК, РНК и гистонов в клеточных ядрах плаценты человека. / В кн.: Клеточное ядро и его ультраструктуры. М., 1970. С. 276-277.

55. Дудченко А. М. Активность ферментов митохондрий и содержание метаболитов энергетического обмена в коре головного мозга крыс, обладающих различной чувствительностью к гипоксии / Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1976. - 31 с.

56. Дунтау А. П., Авдеева В. Д., Борисов В. А. Эпидемиологическая обстановка по туберкулезу в г. Новосибирске за 1999г./ Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века. Новосибирск. — 2000.-С.8-10.

57. Дурова А. А., Симакова М. Г., Смирнова В. С. Этиология и патогенез внутриутробной инфекции // Акуш. и гин. 1995. - №6. -С. 9-12.

58. Дыбан А. П., Баранов В. С. Цитогенетика развития млекопитающих.-М.: Наука, 1978. 216с. -

59. Дыгай А. М., Клименко Н. А. Воспаление и гемопоэз. Томск. — 1992.-№4.-С. 5-17.

60. Евсюкова И. И Роль инфекционного фактора в развитии перинатальной патологии плода и новорожденного // Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гин. 1997. - №4. - С. 24-26.

61. Ельчанинова С. А., Кореняк Н. А., Смагина И. В. и др. Васкулярный эндотелиальный фактор роста и основной фактор ростафибробластов в периферической крови: влияние интервальной гипоксической гипоксии // Физиол. чел-ка. 2004. Т.ЗО. - №6. - С. 93-95.

62. Ерохин В. В., Адамович Н. В., Панасек И. А. Клинико-морфологические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких//Пробл. туб. 1991. №1. - С. 35-40.

63. Ерохин В. В., Гедымин JI. Е., Лепеха Л. Н., Николаева Г. М. Морфологические характеристики репаративных процессов при туберкулезном воспалении // Вестн. Росс. акад. мед. наук. — 1995. -№11. — С. 53-56.

64. Ерохин В. В., Гедымин Л. Е., Лепеха Л. Н., Земкова 3. С. Морфология остропрогрессирующего туберкулеза легких. Бюлл. СО РАМН. - 2000. - №1. - С. 35-40.

65. Ерохин В. В., Земскова 3. С. Современные представления о современном туберкулезном воспалении // Пробл. туб. и бол. легких. — 2003. №5. - С. 11-21.

66. Есимова И. С. Продукция оксида азота мононуклеарами кровиу больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Бюлл. сиб. мед. 2006. - №4. - С. 76-79.

67. Ещенко О. И. Морфологические изменения плаценты и печени плодов и новорожденных при хронической внутриутробной гипоксии/ Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1989. - 21с.

68. Ещенко О. И., Мартыненко Л.Г. Морфологические изменения плаценты и печени плодов и новорожденных при хронической внутриутробной гипоксии. / В кн.: Кислородное голодание и способы коррекции гипоксии. Киев: Наукова думка, 1990. - С. 114-118.

69. Жемкова 3. П., Топчиева О. И. Клинико-морологическая диагностика недостаточности плаценты. Л.: Медицина. - 1973. - 182с.

70. Жукова В. А., Надеев А. П. Хроническое воспаление и плацентарная недостаточность // Хроническое воспаление: Тез. докл. 2-го Всерос. симп. Новосибирск, 2000. - С. 54.

71. Жученко О. Г. Репродуктивное здоровье женщин, страдающих легочным и урогенитальным туберкулезом. / Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Москва, 2001.

72. Зенков Н. К., Ланкин В. 3., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. МАИК: Наука / Интерпериодика, 2001. - 343с.

73. Зубахин А. А. Роль системы мононуклеарных фагоцитов в регуляции кроветворения при патологических процессах. / Автореф. Дис. . докт. мед. наук. Т., 1998. — 32с.

74. Ивановская Т. Е., Леонова Л. В. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. 2 т. М.: Медицина, 1989. — 384с.

75. Ивашкин В. Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. — 1998. №5. -С. 13-17.

76. Исакова М. И., Перетятко Л. П., Кулида Л. В. Морфологическое исследование плаценты при хронической плацентарной недостаточности // Прогнозирование и профилактика нарушений здоровья матери и ребенка. -М.: Медицина, 1990. С. 12-15.

77. Кадыров М. К., Милованов А. П., Волощук И. Н. и др. Патоморфология спиральных артерий матки, пупочных сосудов и плаценты при нарушении материнско-плодного кровотока //Арх. пат. — 1991. № 4 - С. 42-49.

78. Калашникова Е. П. Морфологические аспекты адаптации системы плацента-плод при различных условиях внутриутробного развития.// Вестник акад. мед. наук. 1987. - №1. — С. 11-17.

79. Калашникова Е. П. Патологоанатомическая диагностика недостаточности плаценты при различных формах патологии матери. // Арх. пат. 1988. - В.5. - С. 99-105.

80. Кан Г. С. Адаптация к гипоксии и иммунитет к туберкулезу// Матер. 3-й конф. физиологов Ср. Азии и Казахстана. — 1966. С. 183-184.

81. Карачунский М. А. Туберкулез в наши дни // Русс. мед. журнал. -2001.-Т.9.-№21.- С. 951-953.

82. Карпов О. И., Зайцев А. А. Риск применения лекарств при беременности и лактации. Санкт-Петербург: БХВ, 1998 - 352с.

83. Каюкова С. И., Стаханов В. А., Макаров О. В. Беременность и туберкулез — современное состояние проблемы // Пробл. туб. и бол. легких. — 2003. № 9. — С.31-35.

84. Кисина Т. Е., Кноринг Б. Е., Елькин А. В., Басек Т. С. Функциональная активность нейтрофилов при туберкулезе легких в зависимости от клинической картины заболевания: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. Москва, 2003. — С. 26-28.

85. Ковганко П. А. Течение беременности, родов и перинатальные исходы у женщин с внелегочным туберкулезом // Пробл. туб. -2004.-№2.-С. 38-41.

86. Ковганко П. А., Степанова С. В. Клиническая характеристика новорожденных детей от матерей, больных туберкулезом легких // Пробл. туб. 2003. - №4. - С. 32-35.

87. Ковганко П. А., Тютикова Т. И. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у беременных, больных активным туберкулезом легких и возможности коррекции нарушений: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — Москва, 2003. — С. 42-44.

88. Козяев М. А. Эффективность лечения хронического гранулематозного туберкулезного воспаления пролонгированной лизосомотропной формой изониазида (морфологическое исследование). — Дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск. - 1999. - 205с.

89. Козинец Г. И. Кровь и инфекция / Г. И. Козинец, В. В. Высоцкий, В. М. Погорелов. М.: Триада-фарм, 2001. - 456с.

90. Колачевская Е. Н., Воротынова Н. А., Тютикова Т. И. Туберкулез и беременность //Пробл. туб. 1994. - №5. - С. 48-51.

91. Колчинская А. 3. Представление о вторичной тканевой гипоксии и механизмах ее развития // Вторичная тканевая гипоксия. Киев, 1983. - С. 30-43.

92. Кононенко В. Г. Социальные черты современного туберкулеза // Консилиум. 1998. - №6. — С. 8-12.

93. Кононенко В. Г., Шкурупий В. А. Туберкулез легких -эпидемиология и парентеральная химиотерапия. — Новосибирск, 2002. — 165с.

94. Конышев В. А. О механизмах регуляции роста органов и тканей в эмбриогенезе // Успехи соврем, биол. 1974. - Т. 68. - №3 - С. 412-433.

95. Кочеткова Е. Н., Татаурова Н. С. Случай врожденного туберкулеза у новорожденного ребенка // Нижегор. мед. журнал. — 2005. -№2. С. 5-8.

96. Кошелев В. Б. Гипоксия. —В кн.: Патологическая физиология/ под ред. А. Д. Адо и др. М.: Триада-Х, 2002. - С. 284-294.

97. Краснов В. А., Мурашкина Т. С., Новикова Н. М. и др. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Западной Сибири в 19911995 гг. // Пробл. туб. 1997. - №1. - С. 13-14.

98. Кузьмина И. Ю. Состояние иммунологических факторов и цитокинов при хронической гипоксии плода // Актуальные вопр. акуш. и гин. 2001. - Т. 1. - №1. - С. 25-28.

99. Кулида JI. В., Панов И. А., Перетятко JI. П. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных степенях тяжести гестоза // Арх. пат. 2005. - №1. - С. 17-21.

100. Кутина С. Н. Роль функционального состояния системы мононуклеарных фагоцитов в развитии СС14-цирроза и инволюции фиброзной трансформации печени/ Автореф. дис. . докт. биол.наук. — И., 2000.-29с.

101. Крыжановская И. О., Шестопалов А. В., Курочка М. П. и др. Роль плацентарных макрофагов в патогенезе плацентарной недостаточности // Актуальные вопросы акуш., гинекол. и педиатр. Ростов-на-Дону - 2004. -С. 66-67.

102. Леденев А. Н., Рууге Э. К. Генерация супероксидных радикалов митохондрий сердца в условиях ишемии // Бюлл. эксп. биол. мед. 1985. -№9. с. 303-305.

103. Левицкая Е. Б. Критерии прогнозирования внутриутробных и постнатальных инфекций у новорожденных детей матерей с инфекционной патологией: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Киев., 1985. — 24с.

104. Лепеха Л. Н. Клеточная биология легких в норме и при патологии / Под ред. В. В. Ерохина, Л. К. Романовой. М.: Медицина. - 2000. -С. 234-253.

105. Лиознер Л. Д., Бабаева А. Г., Сидорова В. Ф. и др. Регенерация печени у мышей различных линий // Бюлл. эксп. биол. мед. -1972. Т. 73. - № 2. - С. 95-97.

106. Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. -М.: Медицина, 1985. 240с.

107. Лукина Е. А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. — Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 1998. - №5. -С. 7-13.

108. Лушников Е. Ф., Абросимова А. Ю. Гибель клетки (апоптоз). -М.: Медицина, 2001.-190 с.

109. Майоров К. Б. Иммунологические аспекты функциональной активности макрофагов при экспериментальном туберкулезе / Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001. - 26 с.

110. Макарова О. П. Роль системы мононуклеарных фагоцитов в регуляции клеточных реакций при развитии острого воспалительного процесса в легких / Автореф. дис. . докт. биол. наук. Н., 2002. - 40 с.

111. Малиновская В. В. Система интерферона в норме и при патологии / Под ред. Ф. И. Ершова. М.: Медицина, 1996. - С. 117-134.

112. Масная Н. В., Чурин А. А., Борсук О. С., Шерстобоев Е. Ю. Особенности реакции иммунной системы у мышей разных линий // Бюлл. эксп. биол. мед. 2002. - Т. 134. - №8. - С. 437-439.

113. Машак С. В. Особенности гистогенеза плацент ворсинкового типа при физиологической и осложненной беременности. / Дисс. . докт. мед. наук. Новосибирск, 1998. — 265 с.

114. Маянский Д. Н. Роль макрофагов в репаративных процессах // Механизмы патологических реакций. Томск. — 1981. - С. 56-61.

115. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. —272 с.

116. Маянский Д. Н. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей ГЭОТАР-Медиа.: Москва, 2008. - 264 с.

117. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге Наука, Сиб. отдел.: Новосибирск, 1983. - 256 с.

118. Маянский Д. Н., Урсов И. Г. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей. Новосибирск, 1997. 249 с.

119. Меньшикова Е. В., Зенкова Н. К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи современной биологии. 1997. - Т.117. - №2. - С. 155-171.

120. Миллер Ф. Дж. Туберкулез у детей. / Под ред. Ф. Дж. Миллер. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. - 296 с.

121. Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод: Рук. для врачей. / А.П. Милованов. М.: Медицина, 1999. - 448 с.

122. Милованов А. П., Брусиловский А. И. Стандартизация методов морфометрии плаценты человека //Арх. АГЭ. 1986. - №8. - С. 72-78.

123. Милованов А. П., Захарова О. Ю. Варианты патологической незрелости плаценты и их роль в развитии плода // Арх. пат. — 1988. №5. — С. 92-99.

124. Милованов А. П., Кирющенков П. А., Шмаков Р. Г. и др. Плацента регулятор гемостаза // Акущ. и гин. - 2001. - № 3. — С. 3-5.

125. Милованов А. П., Савельев С. В. Маточно-плацентарно-плодовые отношения: В кн. Внутриутробное развитие человека. / Под ред. А. П. Милованова, С. В. Савельева. Москва: МДВ., 2006 — 383 с.

126. Милованов А. П., Фокин К. И., Рогова Е. В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности.// Арх. пат. 1995. - Т.4. - С.11-16.

127. Михайлова JI. П., Макарова О. В. Сравнительная характеристика цитокинового профиля и морфологических проявлений гранулематозного воспаления у мышей BALB/c и C57BL/6 // Иммунол. -2005.-№2.-С. 95.

128. Мишин В. Ю., Степанян И. Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости // Русс. мед. журнал. 2000. — Т.8. - № 12. — С. 496.

129. Мишнев О. Д., Щеголев А. И., Лысова Н. Л., Тинькова И. О. Печень и почки при эндотоксинемии. М.: Изд-во РГМУ, 2003. - 212 с.

130. Мурашкина Г. С., Новикова Н. М., Алексеева Т. В., Ревякина О. В. Динамика основных эпидемиологических показателей по туберкулезу в Западной Сибири. / Актуальные вопросы современной медицины, Новосибирск, 1997. Т. I. - С. 313.

131. Мороз Т. Ю., Сизякина Л. П. Особенности иммунной системы недоношенных новорожденных в период ранней адаптации // Аллергол. и иммунол. 2003. - Т.4. - №3. - С. 118-121.

132. Надеев А. П. Морфогенез генерализованного хронического туберкулезного воспаления при многократном, различном по ритму и интенсивности воздействия стресс-факторе / Дисс. . канд. мед. наук. — Новосибирск. 1998. - 254 с.

133. Надеев А. П., Шкурупий В. А., Позднякова С. В. Влияние состояния стресса на систему мононуклеарных фагоцитов и структурную организацию паренхимы печени при вакцинном гранулематозном воспалении// Пробл. туб. 2002. - № 5. - С. 46-48.

134. Надеев А. П., Назарова И. В., Жукова В. А. Компенсаторные реакции плода человека при внутриутробной инфекции // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всерос. конф. Новосибирск, 2002. - С. 313.

135. Надеев А. П., Кузнецова И. В., Шкурупий В. А. Структурные нарушения в печени новорожденных мышей линии СВА и С57В1/6 после внутриутробной гипоксии // Морфология. — 2004. Т. 126 - № 4. - С. 87-88.

136. Надеев А. П., Шкурупий В. А. Печень плодов человека при внутриутробном гематогенном инфицировании (морфометрическое исследование) // Арх. пат. 2006. - Т.68 - № 1. - С. 30-33.

137. Нарвская О. В., Мокроусов И. В., Лимещенко Е. В. и др. Молекулярная эпидемиология туберкулеза // Большой целев. журнал по туберк. 2000. - Т. 129. - № 5. - С. 515-517.

138. Непокульчинская Н. В., Долгина Е. Н., Самсыгина Г. А. Иммунологическая характеристика детей первых трех месяцев жизни с внутриутробной и постнатальной инфекцией // Педиатр. 1994. - № 7. — С. 23-26.

139. Непокульчинская Н. В. Характеристика некоторых показателей иммунного реагирования у детей с внутриутробной и постнатальной инфекцией / Автореф. . дис. Канд. мед. наук. Москва, 1995. - 24 с.

140. Никитин А. И., Сельков С. А. Иммунологические аспекты взаимоотношений эмбриона с организмом матери // Морфология-1992. -Т. 102. №4. — С. 5-18.

141. Новожилова А. П., Плужников Н. Н., Новиков В. С. Механизмы клеточной смерти // Программированая клеточная гибель / Ред. B.C. Новиков. СПб.: Наука, 1996. - С. 9-29.

142. Обезболивание животных в эксперименте. — М.: Наука, 1985. —25с.

143. Омарова X. М. Родовспоможение у больных туберкулезом женщин/ Автореф. дис. . .канд. мед. наук. Махачкала, 2000. - 24.

144. Онищенко Г. Г. Эпидемическая ситуация в Российской Федерации и меры по ее стабилизации // Пробл. туб. и бол. легких. — 2003. -№ 11.-С. 4-9.

145. Орехова К. В. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных. М.: Медпрактика, 2002. - 252 с.

146. Павлов А. Д., Румянцев А. Г. Эритропоэтин: молекулярно-генетические и клинические аспекты // Вопр. гемат., онкол. и иммунол. в педиатр. 2007. Т.2. - №6. - С. 30-38.

147. Панченков Р. Т., Выренков Ю. Н., Ярема И. В. и др. Эндолимфатическая антибиотикотерапия при гнойной хирургической инфекции // 30-й Всесоюзный съезд хирургов, Минск.- 1981. — С. 34-35.

148. Панченков Р.Т. Эндолимфатическая антибиотикотерапия.- М.: Медицина, 1984. С. 10-111.

149. Пауков С. В. Роль некоторых вирусов в развитии синдрома задержки внутриутробного роста плода и осложнений раннего неонатального периода у новорожденных с гипотрофией / Автореф. дис. .канд. мед. наук. -Москва, 1992.-18 с.

150. Перельман М. И., Корякин В. А., Богадельникова И. В. Фтизиатрия/ Под ред. М.И Перельмана М.: Медицина, 2004. - С. 486.

151. Подымова С. Д. Болезни печени. -М.: Медицина, 1993. 544 с.

152. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998. - 706 с.

153. Пузик В. И. Постпневмонические и посттуберкулезные фиброзы// Сов. Мед. 1977. - № 4. - С. 51-55.

154. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патолог, физиол. и эксперим. терапия. 2000. - №2. - С. 24-31.

155. Решетникова О. С., Барков JI. А. К вопросу о структурнометаболических механизмах адаптации плаценты // Арх. пат. -1984. №8.- С. 55-58.

156. Романова Ю. М., Гинцбург A. JI. Цитокины возможные активаторы роста патогенных бактерий // Вестник РАМН. — 2000. - №1. — С. 13-17.

157. Ротару М. Оплодотворение, неимплантированное яйцо, имплантация. В кн.: И. Думитру, М. Мэйкэнеску-Джордеску, М. Ротару и др. Физиология и патофизиология воспроизведения человека. — Бухарест: Медицинское издательство, 1981. - С. 355-415.

158. Рябчиков О. П., Хлыстова 3. С. Иммунная система плода человека в перинатальный период развития в норме и при некоторых заболеваниях матери // Вестн. АМН СССР. 1991. - № 5. - С. 14-18.

159. Савельевав Г. М., Федорова М. В., Клименко П. А., Сичинава JI. Г. Плацентарная недостаточность. — М.: Медицина, 1991. — 400 с.

160. Самсыгина Г. А. Современные проблемы внутриутробных инфекций // Педиатр. 1997. - №5. - С. 34-36.

161. Самсыгина Г. А., Левшин И. Б., Непокульчицкая Н. В., Бородина Т.М. Иммунологическая характеристика внутриутробного хламидиоза имикоплазмоза. Вопросы терапии и иммунореабилитации // International J. Immunorehabil. 1997. - № 6. - С. 123-127.

162. Самуилов В. Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных // Соросовский образов, жур. — 2001. № 10. — С. 18-25.

163. Сапожник К. Г., Коваленко И. П., Гинда С. С. Иммунологические аспекты метатуберкулезного пневмосклероза // Пробл. туб. — 1993.- № 6. — С. 38-40.

164. Саркисов Д. С. Очерки по структурным основам гомеостаза. — М.: Медицина. 1977. 351 с.

165. Саркисов Д. С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушений функций / Руководство. М.: Медицина, 1987. - С. 57-83.

166. Саркисов Д. С., Аруин JI. И., Туманов В. П. Морфология компенсаторно-приспособительных процессов. М.: Медицина, 1983. — С. 46-55.

167. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме.: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1960. 254 с.

168. Серов В. В, Пауков В. С. Воспаление. Руководство для врачей/ Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова. М.: Медицина, 1995. - 640 с.

169. Серов В. В. Учение о патоморфозе: прошлое и настоящее // Арх. пат. 1997. - Т. 59. - № 4. - С. 3-5.

170. Серов В: Н., Стрижаков В. Н., Маркин С: А. Практическое акушерство.: Руководство для врачей. М.: Медицина. — 1989. - 542 с.

171. Серов В. Н., Манухин И. Б., Кузьмин В. Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода // Акуш. и .гин. -1997.- № 6. — С. 16-17.

172. Сидорова И. С., Черниенко И. Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия // Росс, вестн. перинатол. и педиатр. 1998. - № 3. - С. 7-13.

173. Ситникова В. М., Путалова И. Н., Никитина Ю. П. Лимфотропная терапия в комплексном лечении деструктивных процессов легких и плевры // В сб. Проблемы лимфологии и интерстициального массового переноса. — Новосибирск, 2004. — С. 83-84.

174. Скакун Н. П., Табачук Щ. У. Сравнительная гепатотоксичность изониазида, рифампицина, этамбутола // Пробл. туб. — 1991 № Ю. — С. 77-79.

175. Соколова Г. Б., Николаев В. П., Брауде В. И., Зия А. В. Медикаментозная профилактика поражений печени, обусловленных изониазидом и его метаболитами // Пробл. туб. 1989. - № 5. - С. 36-40.

176. Солопаева И. М., Солопаев Б. П. Стимуляция регенерации патологически измененной печени и хорионический гонадотропин. — Н. Новгород: ННГУ, 1991. 124 с.

177. Степанов Ю. М., Фильченков А. А. Система Fas/Fas-лиганд. — Днепропетровск: ДНА, 2000. 48 с.

178. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под редакцией Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова М.: Боргес, 2002. — 384 с.--

179. Стрижаков А. Н., Игнатко И.В. Декомпенсированная форма плацентарной недостаточности / В кн.: Клинические лекции по акушерству и гинекологии. М.: Медицина, 2000. - С. 49-60.

180. Стрижова Н. В., Джагуга В. Д. Значение калликреин-кининовой системы крови в акушерстве и гинекологии // Акуш. и гинек. 1988. - № 6. — С. 5-8.

181. Струков А. И. Новые аспекты учения о воспалении (иммунное воспаление) // Арх. пат. 1981. - № 1. - С. 3-12.

182. Струков А. И., Соловьева И.П. Морфология туберкулеза в современных условиях. М.: Медицина, 1986. 232 с.

183. Струков А.И., Кауфман О.Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни // АМН СССР М.: Медицина, 1989. 184с.

184. Струнина И. Г. Инфекционно-воспалительные заболевания матери как фактор риска перинатальной патологии / Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1993. - 24 с.

185. Стыгар А. М., Медведев М. В. Эхографические аспекты физиологии и патологии последа. Оболочки, пуповина, воды / Клинические лекции // Ультразвуковая диагностика. — 1996. № 2. - С. 58.

186. Судакова Н. М. Состояние здоровья детей, родившихся у женщин с урогенитальным хламидиозом (краткое сообщение) // Росс, вестн. перинат. и педиатр. 2006. - Т. 51. -№5.-С. 26.

187. Сухих Г. Т., Ванько JI. В., Кулаков В. И. Иммунитет и генитальный герпес. Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 1997 224 с.

188. Титов В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие ИЛ-1, ИЛ-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы. — Обзор литературы // Клин. лаб. диагност. 2003. - № 12. - С. 3-10.

189. Тугдумов Б. В. // Результаты хирургической коррекции дислипопротеидемии при липидном стресс-синдроме./ Дисс. на соискание ученой степ. канд. мед. наук. М. - 1999. - 189 с.

190. Тутельян А. В. Прайминг фагоцитов и его применение в "системе оценки специфической активности иммунорегуляторных соединений/ А. В. Тутельян, Г. И. Клебанов // Иммунол. 2004. - № 1. - С. 14-16.

191. Тютюнник В. Л. Плацентарная недостаточность при вирусной инфекции (клинико-морфологические параллели)/ Материалы Международного симпозиума «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза», Москва. — 1998. С. 221-222.

192. Уварова Т. А. Морфофункциональные особенности системы мононуклеарных фагоцитов и печени у мышей разных линий в норме и пригранулематозном туберкулезном воспалении / Дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. - 143 с.

193. Ушкалова Е. А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. — 2004. -№ 10.-С. 73-76.

194. Ушкалова Е. А. Лекарственные средства и беременность // Фарматека. 2007. - № 2. - С. 65-68.

195. Урсов И. Г., Краснов В. А. Особенности развития эпидемиологии туберкулеза в Западной Сибири // Бюлл. СО РАМН. 1994. - № 1. - С. 51-56.

196. Филимонов П. Н. Морфологические особенности развития хронического диссеминированного воспаления в печени и легких при лечении лизосомотропной пролонгированной формой изониазида / Дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1996. - 158 с.

197. Филимонов П. Н., Шкурупий В. А., Курунов Ю. Н. и др. Исследование процессов фиброзирования в легких при лечении лизосомотропным препаратом изониазида хронического туберкулеза у мышей // Пробл. туб. 1999. - № 1. - С. 63-65.

198. Филинюк О. В., Земляная Н. А., Стерлис А. К. и др. // Бюлл. сиб. мед. 2007. - № 1. - С. 65-67.

199. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов. — М.: Медицина, 1984. 272 с.

200. Фрейдлин И. С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунол. — 1995. № 3. - С. 44-48.

201. Фукс М. А., Грибань А. Н. Ультразвуковая диагностика у беременных группы риска по внутриуробному инфицированию // Акуш. и гин. 1991. - № 8. - С. 37-40.

202. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунол. 2000. - №1. - С. 61-64.

203. Хватова Е. М. Дегидрогеназы в норме и патологии. Горький: ГМИ, 1980.-С. 5-10., 36-43.

204. Хлыстова В. С. Становление системы иммуногенеза плода человека. М.: Медицина, 1987. — 256 с.

205. Хоменко А. Г. Современные тенденции распространения туберкулеза в России // Рус. мед. журнал. 1998. - Т.6. - № 17. -С. 1121-1125.

206. Хоменко А. Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза // Рус. мед. журнал. 1998. - Т. 6. - № 17. — С. 6-8.

207. Хонина Н. А., Пасман Н. М., Останин А. А., Черных Е. Р. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности // Акуш. и гинек. 2006. - № 2. - С. 11-14.

208. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М.: Мир, 1983. -Т.4. - 244с., Т. 5.-294с.

209. Цирельников Н. И. Гисто физиология плаценты человека. — Новосибирск: Наука, 1980. — 183с.

210. Цирельников Н. И. Плацентарно-плодовые взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей // Арх. пат. 2005. - № 1. - С. 54-57.

211. Цинзерлинг В. А., Мельникова В. Ф. Перинатальные инфекции./ Руководство для врачей. Ст. — Петербург, 2002. - 352 с.

212. Цинзерлинг В. А., Шабанов Н. П. Внутриутробные инфекции (частота и диагностика) // Арх. пат. 1992. - В.1. - С. 24-30.

213. Цой Е. Г. Влияние хронической внутриутробной гипоксии на поснатальную адаптацию у новорожденных и методы коррекции// Реценз. научнопрактич. мед. журнал. 2004. - Т.2. - С. 15-17.

214. Цхай В. Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании.-Томск: 2000. 39 с.

215. Цырендоржиев Д. Д. О механизмах инициации и модификации гранулематозного воспаления печени / В кн.: Патогенез хронического воспаления. Новосибирск, 1991. С. 58-61.

216. Цырендоржиев Д. Д. Реактивность системы мононуклеарных фагоцитов при гранулематозном воспалении// Автореф. дис. . докт. мед. наук. — Новосибирск, 1997. 47 с.

217. Черниенко И.Н., Сидорова И. С. Состояние фето-плацентарной системы при внутриутробном инфицировании плода // Новые технол. в акуш. и гин.-1999.-С. 252-253. " ------

218. Чернова Т. Г. Морфологические изменения в печени при хроническом генерализованном туберкулезном процессе и лечении пролонгированным препаратом изониазида в эксперименте / Дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1993. - 199 с.

219. Чернышев В. А., Юшков Б. Г. Иммунная система и кроветворение // Наука в России. 2005. - № 1. — С. 20-26.

220. Чудных С. М. Антиоксидантная терапия печеночной недостаточности при механической желтухе неопухолевого генеза// Росс. мед. журнал. 2005. - № 1. - С. 14-17.

221. Чуканов В. И. Основные принципы лечения больных туберкулезом // Русс. мед. журнал. 1998. - Т. 6. - № 17 - С. 10-11.

222. Чучалин А. Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе // Русс. мед. журнал. 2004. - Т. 12. - № 2. - С.88

223. Шабалина Н. В., Длин В. В., Малиновская В. В. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системо// Росс, вестн. перинатол. и педиатр. 1995. - № 5. - С. 29-35.

224. Шабалов Н. П., Цвелева Ю. В. Основы перинатологии: Учебник под ред. Н.П. Шабалова, Ю.В. Цвелевой. — Москва, 2002.

225. Шевченко JI. Ф. Морфофункциональные изменения в плаценте и эндокринных органах белых крыс и их плодов при гипоксии и воздействии низкоинтенсивного инфракрасного излучения / Автореф. дис. . канд. биол. наук. Тверь, 2000. - 21 с.

226. Шаршенов А. К. Влияние внутриутробных инфекций на перинатальную патологию // Азиат. Вестн. 1998. - № 2. - С. 40-43.

227. Шевченко Ю. JI. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века // Пробл. туб. 2000. - № 3. - С. 2-6.

228. Шевлюк Н. Н., Елина Е. Е. Морфофункциональная характеристка плаценты обыкновенной слепушонки (Ellobius talpinus Pallas) // VIII Конгресс международной ассоциации морфологов. — 2006. Т. 129. - № 4. — С. 141.

229. Шестопалов А. В., Микашинович 3. И., Борисенко О. В. и др. Функции макрофагов фетоплацентарного комплекса в обеспечении сохранения и развития беременности // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. — 2003. — № 2. — С. 102-105.

230. Шехтер А. Б. Склеротические процессы// Общая патология человека в 2 т. М.: Медицина, 1990. Т. 2. - С. 124-148.

231. Шкурупий В. А. Ультраструктура клеток печени при стрессе. -Новосибирск: Наука, Сибирское отделение, 1989. 144 с.

232. Шкурупий В. А., Гизатулин 3. Я., Якобсон Г. С. Варианты ответа паренхимы печени и коры надпочечников мышей разных линий на острый стресс // Цитология и генетика. 1980. - Т.П. - № 4. - С. 399-402.

233. Шкурупий В. А., Чернова Т. Г., Курунов Ю.Н. Изменения гранулем при лечении туберкулеза пролонгированной формой изониазида в эксперименте // Пробл. туб. 1993. - № 1. - С. 38-41.

234. Шкурупий В. А., Чернова Т. Г., Курунов Ю. Н. Ультраструктура эпителиоидных клеток в динамике формирования туберкулезной гранулемы // Пробл. туб. 1994. - № 1. - С. 40-42.

235. Шкурупий В. А., Чернова Т. Г., Курунов Ю. Н. Эффект компелкса изониазида на мононуклеарные клетки в туберкулезной гранулеме// Бюлл. эксп. биол. мед. 1996. - Т.121. - №5. - С. 5594-5561.

236. Шкурупий В. А., Филимонов П. Н., Курунов Ю. Н. Эволюция гранулем, индуцированных введением вакцины БЦЖ в эксперименте // Пробл. туб. 1998. -.№ 6. - С. 63-64.

237. Шкурупий В. А., Курунов Ю. Н., Яковченко Н. Н. Лизосомотропизм проблемы клеточной физиологии и медицины. Новосибирск: НГМА, 1999а. - 289 с.

238. Шульпекова Ю. О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. 2006. - № 7. - С. 5-9.

239. Шульпекова Ю. О. Лекарственные поражения печени// Гастроэнтерол. -2007. № 1. - С. 1-5.

240. Шунько Е. Е. Прогнозирование, клинико-иммунологические и микробиологические критерии диагностики, усовершенствование комплексного лечения и профилактики инфекций у новорожденных / Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Киев, 1995. 47 с.

241. Эргшов А., Абдуллаев А., Мацулевич Т. В., Панасек И. А. Клинико-морфологические и эхографические сопоставления при исследовании печени у больных туберкулезом легких и сахарным диабетом // Пробл. туб. 1990. - № 8. - С. 24-27.

242. Юдаев Н. А., Покровский Б. В., Протасова Т. Н. Механизмы действия гормонов / В кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции/ Под ред. Н. А. Юдаева. М.: Наука, 1976. - 379 с.

243. Яковенко А. В., Яковенко Э. П. Цирроз печени: вопросы терапии // Consilium medicum. 2006. - № 7. - С. 13-17.

244. Яковцева А. Ф. Значение патоморфологического исследования последов в перинатологии // Арх. пат. 1988. - №5. — С. 87-92.

245. Январева И. Н., Коваленко Р. И., Молчанов А. А.и др. Активация антиоксидантной системы как фактора повышения резистентности организма при комбинированной адаптации // Рос. физиол. журнал. -2001.-Т.78. -№ 10.-С. 1382-1392.

246. Янченко Е. Н., Греймер М. С. Туберкулез у детей и подростков. -С.П., 1999.-336 с.

247. Яцык Г. В., Одинаева Н. Д. Перспективы применения эритропоэтина в неонатологии // Вопр. соврем, педиатр. — 2002. Т.2. - № 5.1. С. 32-36.

248. Abou-Zeid С., Ratliff Т. L., Wiker Н. G., Harboe М. et al. Characterization of fibronectin-binding antigens released by Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium bovis BCG // Infect. Immun. 1988a. - Vol. 56.-P. 3046-3051.

249. Akiri S. The role of IL-18 in innate immunite // Curr. Opin. Immunol. -2000.-Vol. 12.-P. 59-63.

250. Albanis E., Friedman S. L. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy // Clin. Liver. Dis. 2001. - Vol. 5. - P. 315-334.

251. Amsden A., Boros D., Hood A. Etiology of the liver granulomatous response in Schistosoma mansoni-infected athymic nude mice // Infect. Immun. -1980.-Vol. 27. -P.75-80.

252. Andersen P., Askgaard D., Ljungqvist L., Bentzon M.W., Heron I. T-cell proliferative response to antigenssecreted by Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. 1991.-Vol. 59.-P. 1558-1563.

253. Andersen P., Askgaard D., Ljungqvist L., Bennedersen J., Heron I. Proteins released from Mycobacterium tuberculosis during grogh // Infect. Immun. -1991.-Vol. 59.-P. 1905-1910.

254. Andus Т., Bauer J., Gerok W. Effecta of cytokines on the liver // Hepatology.-1991.-Vol. 13.-№ 1.-P. 364-368.

255. Anghelina M., Krishnan P., Moldovan L., Moldovan N. I. Monocytes/macrophages cooperate with progenitor cells during neovascularization and tissue repain // Am. J. Pathol. 2006. - Vol. 168. - № 2. - P. 529-541.

256. Arindel S.R. Maharaj, Magali Saint-Geniez, Angel E. Maldonado, Patricia A. D'Amore. Vascular endothelial growth factor localization in the adult //Am. J. Pathol. -2006. -V. 162. № 2. - P. 639-648.

257. Armstrong L., Jordan N., Miller A. Interleukin 10 (IL10) regulation of tumor factor a (TNF- a) from human alveolar macrophages and peripheral blood //Thorax.-1996.-Vol. 51.- №2.-P. 143-149.

258. Bachem M., Meyer D., Riess U., Melchior R. et al. Paracrine stimulation of fat storing cells via soluble mediators produced by myofibroblast-like cells. In: Cells of the Hepatic sinusoid. - 1991. - Vol. 3. - P. 164-170.

259. Ballow J., Rosenthal A. S. Glucocorticoid suppression of macrophagemigration inhibitory factor// J. Exp. Med. 1973. - V.137. - P. 1031-1041.i

260. Barbare J. C., Imbert A., Benkirane A. Hepatotoxicity of medications // Presse Med. 2001. Vol. 30 - P. 673-676.

261. Barnes P. F., Chatterjee D., Abrams J. S., Lu S. et al. Cytokine production induced by Mycobacterium tuberculosis lipoarabinomannan: relationship to chemical structure // J. Immunol. 1992. - Vol.149. - P. 541-547.

262. Barrow W.W., Brennan P. J. Isolation in high frequency of rough variants of Mycobacterium intracellular lacking C-mycoside glycopeptidolipid antigens // J. Bacteriol. 1982. - Vol.150. - P. 381-384. -----

263. Barry R. Bloom. Tuberculosis. Phatogenesis, protection and control/ Ed. by B.R. Bloom, Ph. D. Washington. - 2002. - P. 678.

264. Beker J. E., Felix С. C., Kalyanaraman B. Detection of free radicals by direct ESR during myocardial cell injuri a critical evaluation // Oxy-Radicals in Molecular Biology and Pathology. - N. Y.: Liss., 1988. - P. 343-351.

265. Benirschke K., Kaufmann P. Adrena tissue in the placenta: a heterotopia couse by migration and embolism? / In Pathology of the Human Placenta. 2nd edition. New York. Springer-Verlag. - 1990. - P. 685.

266. Benyo D. F., Smarason A., Redman C.W. et al. Preeclampsia: contribution of maternal constitutional factors and the consequences for cardiovascular health // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. -Vol. 86. -P. 2505-2512.

267. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases // Pathol. Biol. (Paris). 1999. - Vol. 47. - P. 928-37.

268. Borden W. A., Rusolathi E. R. Transforming growth factor beta disease: The dark side of tissue repair // J. Clin. Invest. 1992. — Vol.90. -P. 1-7.

269. Boros D. L. The granulomatous inflammatory response: an Overview/ / Basic and clinical aspects of granulomatous diseases. — Ed. D.L. Boros, T. Yoshida.-New York.- 1981.-P. 1-14.

270. Boros D. L. Granulimatous infections and inflammations: cellular and molecular mechanisms // Waschington, D.C.: ASM Press. 2003. — P. 325.

271. Bowen D. L., Fauci A. S. Adrenal corticosteroids// In: Inflamation: basic principles and clinical correlates. Ed. by. J.I. Gallin et al. — N.Y.: Raven Press, 1988.-P. 877-895.

272. Boyd J. D., Yfmilton W. J., Functional complexes in the trophoblast of the human full term placenta // J. of Anotomy. 1964. - Vol. 39. - № 2. — P. 111-114.

273. Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J. Drugs in pregnancy and lactation. Baltimore: Williams and Wilkins. - 1994. - P. 342. --

274. Brost B. S., Newman R. B. The maternal and fetal effects of tuberculosis therapy // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 1997. - Vol. 24. -P. 659-673.

275. Brown M. A. The physiology of pre-eclampsia // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol.22. - № 11. p. 781-791.

276. Brut A. D. Cellars and mononuclear aspects of hepatic fibrosis// J. Pathol.-1993.-Vol. 170.-P. 105-114.

277. Busam К., Bauer Т. M., Bauer J. et al. Interleukin-6 release 4 by rat liver macrophages // J. Hepatol. 1990. - Vol. 11. - P. 3567-3573.

278. Calandra Т., Bernhagen J., Metz C. N. et al. MLF as glucocorticoid-induced modulator of cytokine production // Nature. 1995. - Vol. 377. - №7-P. 68-71.

279. Calandra Т., Bucala R. Macrophage migration factor (MIF): a glucocorticoid counter-regulator within the immune system // Crit. Rew. Immunol.- 1997.-Vol. 17.-P. 77.

280. Calhoun D. A, Darlene A., Maheshwari A., Christensen R. D. Recombinant Granulocyte Colony-Stimulating Factor Administered Enterally to Neonates Is Not Absorbed // Pediatrics. 2003. - Vol.112. - P. 421 - 423.

281. Castilla-Cortazar I., Garsia M., Muguerza В., p'erez R. et al. Hepatoprotective effects of insulin-like growth factor in rats with carbon-tetrahlorid-indused cirrhosis // Gastroenterol. 1997. - Vol. 113. - P. 1683-1691.

282. Chatterjee D., Roberts A. D., Lowell K., Brenann P. J., Orme I.M. Structural basis of capacity of lipoarabinomannan to induce secretion of tumor necrosis factor // Infect. Immun. 1992. - Vol. 60. - P. 1249-1253.

283. Chen Min-rong, Chen Yan-hui. Progress in studyng apoptosis and caused an ischemia of defeat of a brain // Clin. J. Pathophysiol. — 2004. Vol. 20. -№7.-P. 1318-1321.

284. Chitturi S., Farrell G. C. Drug-induced cholestasis // Semin. Gastrointest. Dis. 2001. - V. 122. - P. 113-124.

285. Collins H., Schaible U., Kaufmann S. H. Early IL-4 induction in bone marrow lymphoid precursor cell by Mycobacterium Lipoarabinomannan // J. Immunol. 1998. - V.161. - P. 5546-5554.

286. Conrad K. P., Benyo D. F. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37. - P. 240-249.

287. Conrad K. P., Miles Т. M., Benyo D. F. Cyrculating levels of immunoreactive cytokines in women with preeclampsia // Am. J. reprod. Immunol.- 1998.-Vol. 40.-P. 102-111.

288. Cornell R. P., Saba Т. M. Degradation of particulate lipid by the large-granule fraction of rat liver // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1975. - Vol.148. - № 2. - P. 430-434.

289. Dahl К. E., Shiratsuchi Y., Hamilton B. D., Elmer J. J., Toossi Z. Selective induction of transforming growth factor-b in human monocytes by lipoarabinomannan of Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. 1996. — Vol. 64.-P. 399-405.

290. Decker K. Biologycall active products of stimulated liver macrophages // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol.192. - P. 379-388.

291. Deleve L. D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol. Clin. N. Am. 1995. - V.24. - P. 875-908.

292. De Vos M., Baruer F., Cuveher C. Congenital hepatic fibrosis // J. Hepatol. 1988. - Vol. 6 - № 2. - P. 222-228.

293. Dijkhuis F., Jonker A., Koudstall J. et al. Involvement of perisinusoidal fatstoring cells in the development of granulomatous structures in the rat liver // Eur. J. Biochem. 1986. - Vol.159. - P. 451-457.

294. Diss E. M, Gabble S. G., Moore J. M., Kniss D. A. Study of Thromboxane and Prostacyclin Methabolism in na in vitro model of 1 -st Trimester Human Trophoblast // Am. J. Obstet. Gynaec. 1992. - Vol. 67 - P. 1046-1052.

295. Dixit V. D., Yang H., Udhayakumar V., Sridaran R. Gonadotropin-relising hormone alters the T-helper cytokine balance in the pregnant rat // Biol, end Reprod. 2003. - Vol. 68. - P. 2215-2221.

296. Dluzniewski A., Gastol-Lewinska L. The search for teratogenic activity of some tuberculostatic drugs // Diss. Pharm. Pharmacol. 1971. -Vol. 23.-P. 383-392.

297. Dossing M., Sonne J . Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance // Drug Saf. 1993. - Vol. 9. - P. 441-449.

298. Draper P. The anatomy of mycobacteria // The biology of Mycobacteria. Ed.: C. Ratledge and J. Sanford. London. — P. 9-52.

299. DrogeW. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.

300. During P., Schneider H. Pathophysiology and Prevention of Preeclampsia // Arch, of Gynecol. Obstet. 1991. - Vol.249. - P. 898-915.

301. Ellner J. J The human response in tuberculosis // J. Enfect. Dis. — 1997.-Vol. 176.-P. 1351-1359.

302. Epstein W. L. Ultrastructural heterogeneity of epitelioid cells in cutaneosus organized granulomas of diverse etiology // Arch. Derm. 1991. - Vol. 127.-№6.-P. 821-856.

303. Espinal M. A., Reingold A. L., Lavendra M. The effect of pregnancy on the risk of developing active tuberculosis // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173. -P. 488-491.

304. Fairbairn I. P. Macrophage apopotosis in host immunity to mycobacterial infections // Biochem. Soc. Trans. 2004. - Vol.32. - P. 496-498.

305. Farrell G. C. Drugs and steatohepatitis // Semin. Liver Dis. 2002. -Vol. 22.-P. 185-194.

306. Fenlon M. J., Vermeulen M. W. Immunopathology of tuberculosis:roles macrophages and monocytes// Infectr Immun. — 1996. Vol.64. - №3. ----1. P. 683-690.

307. Ferrazzi E., Bozzo M., Rigano S. et al. Temporal sequence of abnormal Doppler changes in the peripheral and central circulatory systems of the severely growth-restricted fetus // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. — Vol.19. -P. 140-146.

308. Flesch I. E., Kaufmann S. H. E. Activation of tuberculostatic macrophage functions by gamma interferon, interleukin-4 and tumor necrosis factor // Infect. Immune. Vol. 58. - P. 2675-2677.

309. Fortunato S. J., Menon R. P., Lombardi S. J. Support for an infection-induced apoptotic pathway in human fetal membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001.-Vol. 184.-P. 1392-1398.

310. Foucar K., Foucar E. The Mononuclear Phagocyte and Immunoregulatory Effector (M-PIRE) System: Evolving Concepts // Semin. Diagnostic Pathol. 1990. - № 7. - P. 4-18.

311. Fountain F. F., Tolley E., Chrisman C. R., Self Т. H. Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment of latent tuberculosis infection: a 7-year evalution from a public health tuberculosis clinic. 2005. V.128. - № 1. -P. 116-123.

312. Fox H. Pathology of the placenta // Clin. Obstet. Ginecol. 1986. -Vol. 13. - № 3. - P. 501-509.

313. Franks A. L., Binkin N. J., Snider D. E. et al. Isoniazid hepatitis among pregnant and postpartum Hispanic patients // Public Health Rep. — 1989. — Vol. 104.-№2.-P. 151-155.

314. Frederiksen M. C. Physiologic changes in pregnancy and their effect on drug disposition // Semin. Perinatol. 2001. - Vol. 25. - P. 120-123.

315. Freiden T. R., Sterling T. R., Munsiff S. S. et al. Tuberculosis // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 887-899.

316. Freise K., Beichert M., Hof H. Untersuchung zur Houfigkeit konnataler infektionen //Geburtsh u frauen. 1991. - № 51. - P. 890-896.

317. Friedland J. S., Remick D. G., Shattock R., Griffin G. E. Secretion of interleukin-8 following phagocytosis of Mycobacterium tuberculosis by human monocyte cell lines//Eur. J. immunul. 1992.-№ 22. - P. 1373-1378.

318. Fulton S. A., Johnsen L. M., Wolf S. F. et al. Interleukin 12 production of human monocytes infected with Mycobacterium tuberculosis: role of phagocytosis // Infect. Immunt. 1996. - Vol. 64. - № 7. - P. 2523-2531.

319. Funatzu K., Uenu M., Mizuno Y. et al. Hepatocellular injuri due to active oxigen radicals produced by rat liver macrophages // In: Cells of the hepatic sinusoid. Ed. E. Wisse, D. Knook, R. McCuscey Kupffer cell found. Leiden, 1991.-Vol.3.-P. 73-77.

320. Furin J. J., Johnson J. L. Recent advances in the diagnosis and immagement of tuberculosis // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. - Vol.11. - № 3. - P.189-194.

321. Gable S. G., Demers L. M., Greep К. O. et al. The effect of hypoxia on placental glycogen metabolism // Am. J. Obstet. Gynec. 1972. — Vol.114. - № 4.-P. 540-545.

322. Gasparetto E. L., Tazoniero P., de Carvalho Neto A. Disseminated tuberculosis in a pregnant woman presenting with numerous brain tuberculomas: case report // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 887-899.

323. Ghabour M. S., Eis A. L., Brockman D. E. et al. Immunohistochemical characterization of placental nitric oxide synthase expression in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol.173. -P. 687—694.

324. Goldenberg R. L. The management of preterm labor // Obstet. and Gynecol. 2002. - Vol. 100. - P. 1020-1037.

325. Goren M. В., Vatter A. E., Fiscus J. Polyanionic agenst as inhibitors of phagosome-lysosom fusion in cultured macrophages: evolution of an alternative interpretation // J. Leukocyte Biol. 1997. -Vol.41. - P. 122-129.

326. Graham С. H., Lala P. K. Mechanisms of placental invasion of the uterus and their control // Biochem. Cell Biol. 1992. - Vol.70. - P. 867-874.

327. Grillo T. A. The effect of insulin, glucose and anti-insulin upon the activity of uridine diphosphate glucose glycogen а-4-glucosyl-transferase. (EC 2, 4, 1, 11 in the rat placenta) // Histochem. 1972. - Vol.30. - № 2. - P. 13-23.

328. Grunhage F., Fischer H. P., Sauerbruch Т., Reichel C. Drug- and toxin-induced hepatotoxicity // Gastroenterol. 2003 - Vol. 41. - P. 565-578.

329. Hadden J.W. Thymic endocrinology // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. -Vol. 84.-P. 352-358.

330. Halpern M., Meyers В., Miller C. et al. Severe Isoniazid-Associated Hepatitis // Morbidity and Mortality Weekly. 1993. - Vol. 42. - № 28. -P. 545-547.

331. Hammond E. C., Selioff I. J., Robitzek E. H. Isoniazid therapy in relation to later occurrence of cancer in adults and in infants // J. Biol. Med 1967. -Vol. 2.-P. 792-795.

332. Harries A. D., Parry C., Mbewe L. N. et al. The pattern of tuberculosis in Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi: 1986-1995 // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1997. - Vol. 1. - P. 346-351.

333. Higgins T. J., David J. R., Effect of isoproterinol and aminophylline on cyclic AMP levels of guinea pig macrophages // Cell. Immunol. 1976.-Vol.27. -№ 1.-P. 216-226.

334. Hill J. A., Anderson D. J., Polgar К. T helper I-type cellular immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion // J. Am. Med. Assoc. 1995. - Vol. 273. - P. 1933-1936.

335. Holdiness M. R. Antituberculosis drugs and breastfeeding // Arch. Intern. Med. 1984. - Vol. 144. - P. 1888.

336. Huang Y. S., Chern H. D., Su W. J., et al., Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis // Hepatology. 2003. - Vol. 37. - P. 924-930.

337. Ietta F., Yuanhong Wu., Romagnoli R., et al. Oxygen regulation of macrophage migration inhibitory factor in human placenta // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 292. - P. 272-280.

338. Imaeda I., Kanetsuna F., Galindo B. Ultrastructure of cell walls of genusMycobacterium // J. Ultrastruct. Res. 1968. - Vol. 25. - P. 46-63.

339. Ismailov S. S., Adenov M. M., Musabekova G. A. Efficiency of standart chemotherapy of patients with pulmonary tuberculosis with relapses and treatment failure at drug resistence of M. tuberculosis //11 annual Congress of ERS. Berlin. - 2001. - P. 339.

340. Jones A. S., Summerfield J. A. The liver: biology and pathology. -N.Y.: Raven Press, 1982. P. 507-523.

341. Johnson W. D., Mei В., Cohn Z. A. The separation. Long-term cultivation. And maturation of the human monocyte // J. Exp. Med. 1977. - Vol. 146.-P. 1613-1626.

342. Kaplowitz N. Biochemical and cellular mechanisms of toxi liver injury // Semin. Liver Dis. 2002. - Vol. 22. - № 2. - P. 137-144.

343. Kato H., Ohashi Т., Matsushiro H., Watari T. et al. Molecular cloning and functional expression of equine interleukin-1 receptor antagonist// Vet. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol. 56. - № 4. - P. 221-231.

344. Kaufmann P., Smith A. The organization of the human placental villous tree: Development, structur and functional significance // Intern. Symp. On Primate and Non-primate Placental Transfer/ Retterdan, 1980. P. 93-101.

345. Kaufmann P., Bruns U., Leiser R., Luckhardt M., Winterhager E. The fetal vascularisation of term human placental villi. II Intermediate and terminal villi // Anat. Embroil. 1985. - Vol. 173. - P. 203-214.

346. Kauma S.W., Walsh S.W., Nestler J. E., Turner T.T. Interleukin-1 is indused in the human placenta by endotoxin and isolation procedures for trophoblasts // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1992. - Vol. 75. - P. 951-955.

347. Kawada H., Ogawa M. Bone marrow origin of hemopoietic progenitors and stem cells in murin muscle // Blood. 2001. — Vol. 98. — P. 2008-2013.

348. Kenny M. Т., Strates B. Metabolism and kinetics: pharmacokinetics of the antibiotic rifampin // Drug Metab. Rev. -1981.- Vol. 12. P. 159-218.

349. Khilnani G.C. Tuberculosis and pregnancy // Lancet. Infect. Dis. -2004.- Vol. 4.- №3.- P. 155-65.

350. Klebanoff S. Oestrogen binding by leucocytes during phagocytosis // J. Exp. Med. 1977. - Vol. 145. - P. 983-998.

351. Kothari A., Mahadevan N., Girling J. Tuberculosis and pregnancy -results of a study in high prevalence area in London // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Boil. -2006. Vol. 126. - № 1. - P. 48-55.

352. Kumar R., Gupta N., Subharwal A., Shali. Congenital tuberculosis // Indian J. Pediatr. 2005. - Vol. 72. - № 7. - P. 631-633.

353. Kunkel S. L. Th-1 and Th-2 — type cytokines regulate chemokin expression // Biol. Signals. 1996. - Vol.5. - № 4. - P. 197-202.

354. Kuestermann W. Placenta morptology: from molecule to mother A dedication to Peter Kaufmann - A reviw // Placenta Anat. Anz. - 1981. - Vol. 150. -P. 1044-1057.

355. Lammie P., Michel A., Linnete G., Phillips S. Production of fibroblast-stimulating factor by Schistima mansoni antigen-reactive T-cell clones // J. Immunol.- 1986.-Vol. 136.-P. 1100-1106.

356. Laurini R., Laurini, J., Marsal, K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. -Vol. 73.-P. 529-534.

357. Lazarevic V., Flynn J. CD8 cell in tuberculosis // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 166. - P. 116 - 121.

358. Lewis J. H. Drug-induced liver disease // Med. Clin. North Am. -2000.-Vol. 84.-P. 1275-1311.

359. Lieber C. Cytochrome P450 2E1: its physiological and pathophysiological role // Physiol. Rev. 1997. - Vol. 77. - P. 517-544.

360. Liu Z. X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol. 6. - P. 467-86.

361. Loegering D. J., Commins L. M. Effect of beta-receptor stimulation on Kupffer cell complement receptor clearance function // Circ. Shock. — 1988. -Vol. 25.-P. 325-332.

362. Loebstein R., Lalkin A., Koren G. Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical relevance // Clin. Pharmacokinet. — 1997. — Vol. 33. -P. 328-343.

363. Lorentzen В., Henriksen T. Plasma lipids and vascular dysfunction in preeclampsia // Semin. Reprod. Endocrinol. 1998. - Vol. 16. - P. 33-39.

364. Macara L., Kingdom J. C., Kaufmann P., Kohnen G. et al. Struktural analisis of placental terminal villi from growth-restracted pregnancies with abnormal umbilical artery Doppler waveforms // Placenta. — 1996. — Vol.17. № l.-P. 37-48.

365. Manyonda I. Т., Slater D. M., Fenske C. et al. A role for noradrenalin in pre-eclampsia: towards a unifying hypothesis for the pathophysiology // Br. J. obstet. Gynaecol. 1998. - Vol. 105. - № 6. - P. 641648.

366. Marino M. The experimental granuloma. A hypothesis to explain the persistence of the lesion // Rev. Invest. Trop. San Paulo. 1995. — Vol. 37. - № 2. -P. 161-176.

367. Matsuoka M., Tsukamoto H. Stimulation of hepatic lipocyte collagen production by Kupffer cell-derived TGF-beta: implication for the pathogenetic role in alcoholic liver fibrosis // Hepatol. 1990. - Vol. 11. - P. 599-605.

368. McCuskey R. S., Urbasher R., McCuskey P. S. et al. In vivo microscopic observation of the responses of Kupffer cell and hepaticmicrocirculation to Мус. Bovis BCG alone and in combination with endotoxin // Infect, a Immun. Vol. 42. - P. 362-367.

369. McDonough K. A., Kress Y., Bloom B. R. Pathogenesis of tuberculosis: interaction of Mycobacterium tuberculosis with macrophages // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61. - P. 763-2773.

370. McKinnon H., Gherardi E., Reidy M., Bowyer D. Hepatocyte growth factor/satter factor and MET are involved repain and atherogenesis // Am. J. Pathol. 2006. - V. 168. - №1. - P. 340-348.

371. Medchill M. Т., Gillum M. Diagnosis and management of tuberculosis during pregnancy // Obstet. Gynecol. 1989. - Vol.44. - P. 81-84.

372. Mendes-Samperio P., Hernander-Garay M., Garsia-Martines E. Induction of apoptosis in bacillus Calmette-Guerin-activeited Tcell by transforming growth factor-beta // Cell. Immunol. 2000. - Vol. 15. - P. 103-112.

373. Michalopoulos G. К., Liu M. L., Mars W. M., Zarneger R. Uptake and distribution of hepatocyte growth factor in normal and regeneration adult rat liver // Am. J. Pathol. 1994. - Vol. 144. - № 1. - P. 129-140.

374. Michalopoulos G. K., De Frances M. C. Effects of exogenous human heparin-binding epidermal growth factor-lake growth factor on DNA synthesis of hepatocytes in normal mouse liver // Liver transplant. 1997. - Vol. 7. - № 1. -P. 70-72.

375. Miller L., Hunt J. S. Sex steroid hormones and macrophage function // Life Sci. 1996. -Vol. 59. - № 1. - P. 1-14.

376. Minakami H., Hiratsuka M., Koshizuka S., Sato I. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus // J. Perinat. Med. — 1993. -№2. P. 20-24.

377. Mitchell J. R., Potter W. Z. Drug metabolism in the production of liver injury // Med. Clin. North. Am. 1975. - Vol. 59. - P. 877.

378. Mitchell J. R., Thorgeirosson U. P. et al. Increased inciedence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydrazine metabolites // Clin. Pharm. Ther. 1975. - Vol.18. - P. 70-76.

379. Mitchell J. R., Zimmerman H. J., Ishak K. G. et al. Isoniazid liver injury: clinical spectrum, pathology, and probable pathogenesis // Ann. Intern. Med. 1976.-Vol. 84.-P. 181-192.

380. Mitsos L.-M., Cardon L. R., Ryan L. et al. Susceptibility to tuberculosis: A locus on mouse chromosome 19 (Trl 4) regulates Mycobacterium Tuberculosis replication in the lungs // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100.-№ 11.-P. 6610-6615.

381. Мое N. Mitotik activity in the syncytiotrophoblast of the human chronic villi // Am. J. obstet. Gynec. 1971. - Vol. 110. - Gynec. - 1971. -Vol.110. - №3.-P. 431.

382. Moreno C., Mehlert A., Lamb J. The inhibitory effects of mycobacterial lipoarabinomannan and polysaccharides upon polyclonal human T-cell proliferation // Clin. Exp. Immunol. 1988. - Vol. 74. - P. 206-210.

383. Moore К. L., Persaund Т. V. N. The developing humanxlinically oriented embryology/ 6th ed. Philadelphi, Pa: WB Saunders Co. 1998. - 183p.

384. Mustafa A. S., Phyu S., Nilsen R. et al. Incriased expresion of Fas ligand on mycobacterium tuberculosis infected macrophages: a potential novel mechanism of immune evasion by Mycobacterium tuberculosis // Inflam. 1999. -Vol.23.-№ 6.-P. 507-521.

385. Nagayama N., Masuda K., Baba M., et al. Secular increase in the incidence rate of drug-induced hepatitis due to anti-tuberculosis chemotherapy including isoniazid and rifampicin // Kekkaku. 2003. - Vol. 78. - P. 339-346.

386. Nathan C. F., Hibbs J. B. Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Opin. Immunol. 1991. -Vol. 3. -P. 65-72.

387. Oberhammeer F., Wilson J., Dive C. Apoptotic death in epithelial cell // ENBO J. 1993. - Vol. 12. - P. 3679-3684.

388. Orme I. M., Roberts A. D., Griffin J. P., Abrams J. S. Cytokine secretion by CD4 T-lymphoscytes acquired in response to Mycobacteriun tuberculosis infection // J. Immunol. 1993. - Vol. 151. - P. 518-525.

389. Ormerod P. L. Tuberculosis in pregnancy and the puerperium // Thorax. 2001. - Vol. 56. — P. 494-499.

390. Pagliara P., Carla E. C., Coforio S. et al. Kupffer cells promote lead nitrate-induced hepatocytr apoptosis via oxidative stress // Сотр. Hepathol. -2003.-Vol. 2.-№8.-P. 1-14.

391. Pandet S. K., Sensharma S. Neuroembryopathic effect of INH on the cerebellum of chick embryo // Ind. J. Med. Sci. 1988. Vol. 42. - P. 291-293.

392. Persoons J. N., Schornagel K., Brev J. et al. Acute stress affects cytokines and nitric oxide production by alveolar macrophages differently // Am. J. Respire. Crit. Corelled. 1995. - Vol.152. - № 2. - P. 619-624.

393. Pessayre D., Bentata M., Degott C., et al. Isoniazid-, rifampicin fulminant hepatitis// Gastroenterol. 1977. - Vol. 84. - P. 181-192.

394. Pillay Т., Adhikari M., Coovadia H. M. et al. In utero HIV infection in pregnancies complicated by tuberculosis in Durban, South Africa // Archives of Disease in Childhood Fetal & Neonatal Edition. 2004. - Vol. 89. - P. 468-469.

395. Postlethwaite A., Keski-Oja J., Moses H., Kang A. Stimulation of the chemotactic migration of human fibroblasts by TGF- beta // J. Exp. Med. -1987.-Vol. 165.-P. 251-256.

396. Potworowski M., Sianozecka E., Szufladowicz R. Ethionamide treatment and pregnancy // Pol. Med. J. 1966. - Vol. 5. - P. 1152-1158.

397. Reed J. C. Bcl-2 and regulation ofprogrammed cell deth // J. Cell Biol. 1994.-Vol. 124.-P. 1-6.

398. Klingler K., Tchou-Wong К. M., Brandii O. et al. Effect of mycobacteria on regulation of apoptosis in mononuclear phagocytes // Infect. Immun. 1997. -Vol. 65. -№ 12. - P. 5272-5278.

399. Reynolds L. P., Redmer D. A. Angiogenesis in the placenta // Biol. Reprod. -2001.-Vol. 64.-P. 1033-1040.

400. Robechi E., Aimone V. Osservazione histilogiche sue vasi placentari nella gestosi albumin-urica-ipertensive-edemigena // Minerva ginee. — 1965. Vol. 17.-P. 994-1003.

401. Robinson, C. A., Rose, N. C. Tuberculosis: Current implications and management in obstetrics // Obstet. Gynecol. Survey. 1996. — Vol. 51. -P. 115-124.

402. Rodriquez de Turco E., Spitzer J. Eicosanoid production in nonparenchymal liver cells isolated from rats infused with E. coli endotoxin // J. Leuk. Biol. 1990. - Vol. 48. - P. 488-490.

403. Roux J. F., Ville C. A. Effects of anoxia on the metabolism of the human placenta in vitro // Am. J. Obstet. Gynec. 1960. — Vol. 80. - № 2. -P. 1217-1225.

404. Salmon-Ehr V., Gillery P., Kalis B. I/interleukin-4: Du Lymphocyte В au fibroblaste // Pathol. Biol. 1994. - Vol.42. - № 3. -P. 262-268.

405. Sanders В. M., Draper G. J. Childhood cancer and drugs in pregnancy // Biol. Med. J. 1979. - Vol. 1. - P. 717-718.

406. Saunders В. M., Cooper A. M. Restraining mycobacteria: role of granulomas in mycobacterial infections // Immun. Cell Biol. 2000. — Vol. 78. -P. 334-341.

407. Savino W., Arzt E., Dardenne M. Immunoneuroendocrin-econnectivity: the paradigm of the thymus-hypothalamus-pituitaryaxis //Nuroimmunomodulation. 1999. - Vol. 6 - № 2. - P. 126-136.

408. Schardein J. L. Chemically induced birth defects. New York: Marcel Dekker.- 1993.-378p.

409. Schefield E. A. The granulomatous inflammatory response // J. Pathol. -1990.- Vol.160. -№ l.-P. 1-8.

410. Schirmacher P., Geerts A., Pietrangelo A. et al. Hepatocyte growth factor/hepatopoietin-A is expressed in fat-storing cells from rat liver but not myofibroblast-like cells derived from fat-storing cells // Hepatol. 1992. - Vol.15. -№ l.-P. 5-11.

411. Shiratori Y., Tanaka M., Hai К et al. Role of endotoxin-responsive macrophages in hepatic injuri // Hepatol. 1990. - Vol. 11. -P. 183-192.

412. Shoura S. M., Sheikha A. K., Bahambdan K. A. et al. Visceral and cutaneus leishmaniasis comparative ultrastructure of hostprrasite interaction // J. Egypt Soc. Parasitol. 1995. -Vol. 5. № 3. - P. 861-876.

413. Sies H. Oxidative stress from basic research to clinical application // Amer. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - Supp. 3c. - P. 31-38.

414. Snider D. E., Caras G. J. Isoniazid-associated hepatitis deaths: a review of available information // Am. Rev. Respire. Dis. 1992. - Vol. 145. — P. 494-497.

415. Snyderman R., Pike M. C. Structure and function of monocytes and macrophages // Arthritis and allied conditions. Ed. D. McCarty. N.Y.: Lea a. Febiger, 1989.-P. 306-335.

416. Splettstoesser W. Oxidative stress in phagocytes — "the enemy within"/ W. Splettstoesser, P. Schuff-Werner // Microsc. Res. Tech. 2002. - Vol. 57.-№ 6.-P. 441-455.

417. Starke J. R. Tuberculosis: an old disease but a new threat to the mother, fetus and neonate // Clin. Perinatalol. 1997. - Vol. 24. - P. 107-127.

418. Starke J. R. Tuberculosis in infants and children // Tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections / edited by D. Schlossberg. 4-th.ed. -Philadelphia- London-Toronto-Monreal-Sydney-Tokyo: W.B. Saunders Company. - 1999.-P. 252-258.

419. Stray-Pedersen B. New aspects of perinatal infection // Ann. Med. — 1993. — V.25. P.295-300.

420. Sugawara I., Yamada H., Mizuno S. Pathological and immunological profiles of rat tuberculosis // Int. J. Exp. Pathol. 2004. - V. 85. - № 3. -P. 125-134.

421. Sulkowski M. S. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy containing HIV-1 protease inhibitors // Semin. Liver Dis. -2003.-Vol. 23.-№2.-P. 183-194.

422. Thanavala Y. M., Sheth A. K., Thakuz A. N. et al. Occurrence of a-glucosidase (Maltase) in the human placenta // Am. J. Obstet. Gynec. 1974. — Vol. 120. - № 2. - P. 285-289.

423. Teoh N. C., Farrell G. C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs // Clin. Liver Dis. 2003. - Vol. 7 - P. 401-413.

424. Teschke R. Drug-induced liver diseases // Gastroenterol. 2002. -Vol. 40.-P. 305-326.

425. Thiim M., Friedman L. S. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin. Liver Dis. 2003. - №7. - P. 381-399.

426. Toossi Z., Gogate P. et al. Enchanced production of TGF-beta by blood monocytes from patients with active tuberculosis and presence of TGF-beta in tuberculouis granulomatous lung lesions // J. Immunol. 1995. - Vol.154. -№1.-P. 465-473.

427. Turk J. L., Narayanan R.B. The origin, morphology and function of epithelioid cells // Immunol. 1982. - Vol.161. - № 3. - P. 274-292.

428. Turk J. L. A comparison of a secretioory epithelioid cells and phagocytosisng macrophages in experimental mycobacterial granulomas// Brit. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70. - №5. - P. 589-596.

429. Van Furth R. Origin end turnover of monocytes end macrophages // In: Cell kinetic inflammatory reaction. Berlin. - 1989. - P. 125-150.

430. Vemura Y., Suzuki M., Liy T.-Y., Narita Y. et al. Role of human non-invariant NKT-lymphocytes in the maintenance of type 2T-helper environment during pregnancy // Int. Immunol. 2008. - Vol. 1. - P. 142-148.

431. Wallace J. L., Steel G., Whittle B. J. et al. Evidance for platelet-activating factor as a mediator of endotoxin indused gastrointestinal damage // Gastroenterolog. 1987. - Vol. 93. - P. 765-770.

432. Wahl S. M. Host immune factors regulating fibrosis/ In.: Fibrosis. Ed. byEveredD., Whelan J.-London. 1985.-P. 175-195.

433. Walsh S.W. Preeclampsia: An imbalance in placental PGI2 and TX production // Am. J. obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 152. - P. 335-340.

434. Warr G. W., Sljivic V.S. Origin and division of liver macrophages during stimulation of the mononuclear phagocyte system // Cell Tissue Kinet. -1974. Vol. 7. - № 6. - P. 559-565.

435. Weigent D.A., Blalock J.E. Associations between the neuroendocrine and immune systems // J. Leukoc. Biol. 1995. - Vol. 58. - P. 137-150.

436. Weiss S. R., McFarland В. E., Cjrelle C., et al Patterns of drug use in pregnancy //Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. 1997. - Vol. 6. - №2. -P. 69-74.

437. Williams G. Т., Williams S. J. Granulomatous inflammation: a review // J. Clin. Pathol. 1983. - Vol. 36. - P. 723-733.

438. Williams M. S., Henkart P. A. Apoptotic cell death indused by intracellular proteolisis // J. Immunil. 1994. - Vol. 197. - P. 137-139.

439. Wulf. Free radicals in the physiological control of cell functional // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.

440. Wyllie A. N., Morris R. G., Smith A. L. Chromatin Cleivage in apoptosis // J. Pathol. 1984. - Vol. 142. - P. 67-77.

441. Zimmerman H. J. Drug-induced liver disease // Clin. Liver Dis. -2000. Vol. 4 - P. 73-96.

442. Zou G.- M., Reznikoff-Etievant M.- F., Leon A., Verge V., Hirsch F., Milliez J. Fas-mediated apoptosis of mous embryo stem cells: its role during embryonic development // Am. J. of Reprod. Immune. 2000. - V. 43. -P. 240-248.