Структурные изменения почек мышей линий СВА и С57Вl/6g при системном кандидозе и лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном

Приставка, Анатолий Анатольевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Структурные изменения почек мышей линий СВА и С57Вl/6g при системном кандидозе и лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Структурные изменения почек мышей линий СВА и С57Вl/6g при системном кандидозе и лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном"

На правах рукописи

ПРИСТАВКА АНАТОЛИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОЧЕК МЫШЕЙ ЛИНИЙ СВА И С57В1% ПРИ СИСТЕМНОМ КАНДИДОЗЕ И ЛЕЧЕНИИ КОМПОЗИЦИЕЙ АМФОТЕРИЦИНА В С ОКИСЛЕННЫМ ДЕКСТРАНОМ

03.03.04 - клеточная биология, цитология, гистология 14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 ДПР

2011

НОВОСИБИРСК-2011

4842090

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН (Новосибирск) и ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России

Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН доктор медицинских наук

профессор Шкурупий Вячеслав Алексеевич

доктор медицинских наук

профессор Надеев Александр Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Обухова Лидия Александровна

доктор медицинских наук Волков Александр Михайлович

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск)

Защита состоится 26 апреля 2011 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 001.048.01 при Научном центре клинической и экспериментальной медицины СО РАМН по адресу: ул. Тимакова, 2, г. Новосибирск, 630117. Тел./факс 8 (383) 333-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН (630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2)

Автореферат разослан <Д У» марта 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук

Пальчикова Н.А.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Кандидозы характеризуются большой распространенностью, высокой летальностью больных, достигающей 38% (Блинов Н.П., 2010; Spellberg В. et al., 2005; Saville S.P. et al., 2006). Так, в США С. albicans занимает 4-е место в качестве возбудителя септицемии, в Европе - 8-е место (Блинов Н.П., 2010). В настоящее время накоплено достаточно данных экспериментального и клинического характера по исследованию морфологических и иммунопатологических параметров хронического гранулематозного воспаления при туберкулезе, саркоидозе, БЦЖ- и зимозан-индуцированном гранулематозах (Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989; Быков В.Л., 1990; Маянский Д.Н., 1991; Шкурупий В.А., 2007). Однако проблема гранулематозного воспаления, индуцированного грибами, в частности, кандидоза, остается до сих пор недостаточно изученной, при том данные клинических исследований свидетельствуют о значительном росте заболеваемости, связанной с грибковой инвазией у онкологических больных, иммунокомпрометированных больных, при трансплантации органов на фоне химиотерапии (Einollahi В. et al., 2008), после оперативных вмешательств, а также у юных и пожилых лиц (Хмельницкий O.K. и др., 1984, 1993; Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., 2008; Dictar М.О. et al., 2000; de Oliveira R.D. et al., 2001; Gudlaugsson O. et al., 2003; Garcia-Ruiz J.C. et al., 2004; Tortorano A.M. et al., 2004; Jackson B.E. et al., 2007).

Известно, что ключевыми клетками гранулематозного воспалеиия являются макрофаги (Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989; Маянский Д.Н., 1991; Шкурупий В.А., 2007; Mizuno К. et al., 2001). В основе гранулематозного воспаления лежат механизмы незавершенного фагоцитоза. Макрофаги через секрецию цитокинов детерминируют рекрутирование воспалительных клеток к очагу поражения (Маянский А.Н. и др., 1983; Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1995; Фрейдлин И.С.,1995; Лебедева Т.Н., 2004; Decker К., 1990; Goldin R.D. et al., 1996; Williams T.M. et al., 2010), опосредуют флогогенные функции CD-4-лимфоцитов (Boros D.L., 2003; Lee J.H. et al., 2007).

Регуляция иммунного ответа индивидуальна для каждого организма, напрямую зависит от генофенотипа (Шкурупий В.А., 1989; Надеев А.П. и др., 2005) и может значительно варьировать, что объясняет индивидуальные особенности развития заболевания у больных, в том числе при кандидозной инфекции (Constantino P.J. et al., 1995; Odds F.C. et al., 2000; Toth L.A., Hughes L.F., 2006).

Почка у млекопитающих является одним из основных органов, обеспечивающих выведение продуктов обмена веществ, чужеродных соединений, электролитов, она выполняет эндокринную функцию, ей отводят важную роль в поддержании гомеостаза организма и обеспечении его адаптации к условиям внешней среды (Наточин Ю.В., 1976, 1983, 1993; Серов В.В., Пальцев М.А., 1993; Brenner В.М., Rector F.C., 1981; Heptinstall R.H., 1983; Bankir L„ C.de Rouffignac, 1985). Кроме того, почка часто поражается при системном кандидозе с развитием таких осложнений как инфаркты почек, папиллонекрозы, острая почечная недостаточность (Хмельницкий O.K. и др., 1984; Мамедова Р.Л., Караев З.О., 2010; Spellberg В. et al., 2005; Benoit G. et al., 2008; Labidi J. et al., 2008; Wiwanitkit V., 2008), определяя летальный исход (Lortholary О. et al., 2004).

В связи с тем, что кандидозная инфекция развивается у иммунокомпрометированных лиц, остро стоит проблема медикаментозного лечения и наличия эффективных средств в отношении возбудителя, в том числе и его персистирующих внутриклеточных форм (Хмельницкий O.K. и др., 1984;

Шкурупий В.А., 2007; van Etten E.W. et al, 1995). Основные противогрибковые препараты, использующиеся для лечения диссеминированных глубоких микозов, в частности, полиен-макролид амфотерицин В (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2001, 2004; Maki К. et al, 2007; Espada R. et al., 2008) наряду с очевидными позитивными свойствами обладают рядом негативных (Laniado-Laborín R., Cabrales-Vargas M.N., 2009). Выраженные токсические эффекты этих средств, в частности, высокая нефротоксичность, достигающая 85% (Holler В. et al., 2004; Le J. et al., 2009), ограничивают их применение в больших дозах (Espada R. et al., 2008), и как следствие, это сопряжено с низким уровенем элиминации как вне-, так и внутриклеточно персистирующих грибов. Это определяет низкую эффективность препаратов и высокий риск токсических осложнений наряду с деструктивными эффектами протеаз и фосфолипаз грибов при генерализованных микозах. В связи с этим представляется перспективным создание противогрибковых средств, обладающих преимуществом перед ныне используемыми: внутриклеточной пролонгированностью, высокой эффективностью, предполагающей снижение концентрации препарата и стимуляцию механизмов неспецифической резистентности. Кроме того, желательно располагать противогрибковым средством со значительно меньшей общей- и нефротоксичностью. Одним из возможных решений этой проблемы является создание лизосомотропных форм известных противогрибковых препаратов, которые обладают свойством избирательно накапливаться в вакуолярном аппарате клеток системы мононуклеарных фагоцитов и действовать на находящиеся в нем агенты (Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Чернова Т.Г., 1991, 1994; Филимонов П.Н., 1996; Козяев М.А., 1999; Потапова О.В., 2003; Травин М.А., 2006).

Очевидный лизосомотропизм декстрана (Короленко Т. А., 1983), его способность стимулировать пластические процессы в макрофагах (Шкурупий В.А., 1987, 1991, 1994, 1999, 2007), широкое использование в качестве плазмозаменителя в медицинской практике, возможность его выбора по молекулярной массе и физико-химические свойства, явились основными аргументами в пользу выбора декстрана как компонента для создания лизосомотропной композиции из амфотерицина В и окисленного декстрана.

Цель исследования. Изучить морфологические особенности изменений в почках при системном кандидозе у мышей оппозитных линий СВА и C57Bl/6g, леченных композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное морфометрическое исследование структурной организации почек у мышей оппозитных по ряду параметров регуляторных систем и органов линий СВА и C57Bl/6g в норме.

2. Изучить патоморфологические особенности проявлений «естественного» развития кандидозного гранулематозного нефрита у мышей оппозитных линий СВА и C57Bl/6g.

3. Морфологическими и морфометрическим методами исследовать роль феногенотипа животных в обусловливании масштабов деструктивных процессов, а также эффективность и нефротоксичность композиции амфотерицина В с окисленным декстраном при лечении мышей оппозитных линий СВА и C57Bl/6g с кандидозным гранулематозным нефритом.

4. Изучить цито-, морфологические проявления компенсаторных процессов в паренхиме почек при спонтанном развитии системного кандидоза и лечении

мышей линий СВА и C57Bl/6g композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.

Научная новизна результатов исследования. Впервые продемонстрированы роль феногенотипа в обусловливании количественных различий параметров структурной организации почек у мышей разных (СВА и C57Bl/6g) линий.

Впервые выявлены особенности развития кандидозного гранулематоза в почках у мышей оппозитных линий СВА и C57Bl/6g, проявляющиеся различиями в масштабах гранулематозного воспаления.

Показано, что отсутствие гранулематозной реакции на инфицирование С. albicans не исключает возможность формирования иных патологических изменений в почках.

Впервые исследованы морфологические проявления лечебных эффектов композиции амфотерицина В с окисленным декстраном молекулярной массой 3040 кДа, обладающей большей, чем свободный амфотерицин В, фунгицидной активностью и существенно меньшей нефротоксичностью.

Впервые методами морфологии показаны стимуляция композицией амфотерицина В с окисленным декстраном внутриклеточных репаративных процессов в поврежденных структурах почки при системном С. albicans-индуцированном гранулематозе.

Научно-практическое значение работы. Полученные данные о структурной организации почек в норме и морфофункциональных особенностях развития кандидозного гранулематоза в них дополняют сведения о роли генетических факторов в детерминации структурной организации почек у мышей инбредных линий СВА и C57Bl/6g.

Результаты исследования композиции амфотерицина В с окисленным декстраном, полученные в данной работе, могут послужить основой для ее доклинических испытаний в качестве эффективного средства лечения системных кандидозов, существенно снижающего риск осложнений заболевания и лечения.

Результаты исследования структурных преобразований в почках при «естественном» развитии и в условиях лечения системного кандидозного воспаления используются для преподавания курсов гистологии, цитологии и эмбриологии в разделе «Почки» и общей и частной патологической анатомии в разделах «Воспаление», «Компенсаторные и приспособительные процессы», «Общие вопросы инфекционных заболеваний», «Заболевания почек».

Положения, выносимые на защиту:

1. У оппозитных по ряду параметров органов и регуляторных систем мышей линий СВА и C57Bl/6g существуют количественные различия в структурной организации почек, определяющие различия в масштабах деструкции в них при системном С. albicans-индуцированном микозе.

2. При лечении системного кандидоза композицией амфотерицина В с окисленным декстраном, по данным морфологических исследований, достигается более выраженный фунгицидный эффект, большая активность компенсаторных процессов в почках, снижение масштабов деструкции, чем при лечении свободной формой амфотерицина В.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации обсуждены на Всероссийской конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов (Новосибирск, 2004, 2007), Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-Медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-

Петербург, 2009); Начуно-практической конференции по медицинской микологии (Кашкинские чтения) (Санкт-Петербург, 2005); V Всероссийском конгрессе по медицинской микологии. (Москва, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 5 -в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материал и методы исследования», описания результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, приложения и списка литературы. Работа иллюстрирована 28 рисунками и содержит 14 таблиц. Библиографический указатель включает 319 источников (147 отечественных и 172 зарубежных авторов).

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на 2-х месячных массой 20-22 г 110 мышах-самцах линии C57Bl/6g и на 230 мышах-самцах линии СВА. Животные получены из питомника НИИ цитологии и генетики СО РАН (г. Новосибирск). При проведении эксперимента соблюдали положения, изложенные в приказе Министерства здравоохранения СССР № 755 от 1977г. «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных».

В работе использовали модель Candida albicans-индуцированного системного гранулематозного воспаления.

С. albicans выделяли из спинномозговой жидкости больных диссеминированным С. albicans-кандидозом, находившихся в муниципальной детской инфекционной больнице № 3 (г. Новосибирск).

Экспериментальный кандидоз моделировали однократным введением 2,5x109 микробных тел С. albicans на мышь в объеме 0,2 мл изотонического раствора NaCl, интраперитонеально (Хмельницкий O.K., Белянин В.Л., 1993).

На фоне С. albicans-индуцированного гранулематозного воспаления применяли препараты амфотерицина В и композиции амфотерицина В с окисленным декстраном (КАД).

Амфотерицин В (АКО «Синтез», г. Курган) (АмВ) вводили интраперитонеально в дозе 250 ЕД/кг массы тела в 0,2 мл 5% раствора глюкозы (ОАО «Красфарма», г. Красноярск).

Композицию амфотерицина В с окисленным декстраном (КАД) получали методом радиационного синтеза путем активации декстрана с молекулярной массой 30-40 кД в ускорителе элементарных частиц (Институт ядерной физики СО РАН, г. Новосибирск), в результате чего получали окисленный декстран, который смешивали с амфотерицином В. КАД вводили интраперитонеально в дозе 250 ЕД/кг массы тела в 0,2 мл окисленного декстрана.

Препараты вводили на следующие сутки после заражения; курс составил 10 инъекций в режиме «через день», в утренние часы.

Животные каждой линии были разделены на 5 групп. Первая группа - мыши, инфицированные С. albicans (нелеченные). Мышам 2-й группы после инфицирования вводили амфотерицин В. Мышам 3-й группы после

инфицирования вводили композицию амфотерицина В с окисленным декстраном. Животным 4-й группы после инфицирования вводили окисленный декстран, мыши 5-ой группы были «интактными», им вводили 5% раствор глюкозы, интраперитонеалыю, в объеме 0,2 мл.

Для морфологического исследования в каждой группе использовали по 8-10 мышей. Материал для исследования получали на 10, 28 и 56 сутки после индукции гранулематозного воспаления. Животных выводили из опыта путем дислокации позвонков в шейном отделе под легким эфирным наркозом.

Объектом исследования служили почки, так как поражение почек при глубоком кандидозе и лечении амфотерицином В наблюдают чаще, чем в других органах (Хмельницкий O.K. и др., 1984).

Для светооптического исследования образцы почек фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали в серии спиртов возрастающей концентрации и заключали в парафин (Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996). На санном микротоме готовили срезы толщиной 5-6 мкм, окрашивали гематоксилином Майера и эозином, ШИК-реактивом, по Ван-Гизон и заключали в среду «Biomaunt» на предметных стеклах (Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996).

Препараты почек подвергали морфометрическому изучению с использованием окулярной сетки из 25 точек (Шкурупий В.А.. и др., 1994) и 100 точек (Автандилов Г.Г., 1990). Подсчитывали объемную плотность (Vv) деструктивных изменений (сумма очагов микронекрозов и зон с дистрофическими изменениями эпителиоцитов), численную плотность (Naj) гранулем (Шкурупий В.А., 2007). Используя окуляр-микрометр определяли диаметр ядер эпителиоцитов проксимальных канальцев.

Для изучения неспецифических морфологических проявлений и патологических процессов в почке исследовали объемную плотность (Vv) различных отделов нефрона в корковом слое: капиллярный клубочек, просвет капсулы Шумлянского-Боумена, проксимальные и дистальные канальцы, интерстициальная ткань и её сосуды (Пауков B.C., 1984). В почках всех экспериментальных групп исследовали численную плотность (Na!) юкстамедуллярных и субкапсулярных нефронов.

Статистическую значимость различий сравниваемых средних величин оценивали с использованием t-критерия Стьюдснта. Различия между средними величинами считали достоверными при р<0,05. При расчетах учитывали, что распределение величин исследуемых признаков было нормальным. Статистическую обработку данных морфометрического исследования проводили на компьютере с использованием программ Statistica 5.0 и Microsoft Excel 7.0. Данные в таблицах и на рисунках приведены как М±т, где M - среднее арифметическое, m - ошибка среднего.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Структурная организация почек мышей-самцов оппозитных линий СВА и C57Bl/6g в норме

Результаты морфометрического исследования структурной организациии почек мышей двух оппозитных линий в норме представлены в таблице 1. Различия выявили в численной плотности субкапсулярных клубочков, которых было больше в почках мышей линии C57Bl/6g в 1,3 раза; а также в объеме дистальных канальцев: величина объемной плотности дистальных канальцев была большей у

мышей линии С57В1/6§, в 1,33 раза в сравнении с аналогичными показателями у мышей линии СВА. Выявленные феногенотипические различия в количестве субкапсулярных клубочков и объеме дистальных канальцев могут привести к многообразию морфологических проявлений различных патологических изменений в почке, так как имеются различия в длине и особенностях кровоснабжения между субкапсулярными и юкстамедуллярными нефронами (Наточин Ю.В., 1993; Серов В.В., М.А. Пальцев М.А., 1993). По остальным параметрам структурной организации почек межлинейных различий не обнаруживали.

Таблица 1.

Результаты морфометрического исследования структурной организации почек у мышей-самцов линии СВА и С57В1^ в норме(М±т)__

№ Исследованные параметры Линия С57В1% Линия СВА

1. Субкапсулярные клубочки (Ы1Ц) 5,82±0,27 4,51±0,25*

2. Юкстамедуллярные клубочки (И;,;) 0,25±0,08 0,24±0,06

3. Проксимальные канальцы (Уу), % 64,93±1,25 69,27±1,00

4. Дистальные канальцы (Уу) , % 19,53±0,99 14,73±0,92*

5. Интерстициальное пространство (Уу) , % 6,40±0,49 6,33±0,42

6. Сосуды (Уу) , % 3,53+0,53 4,27±0,41

7. Сосудистый клубочек (Уу) , % 5,00±0,38 4,33±0,37

8. Просвет капсулы клубочка (Уу) , % 0,60+0,21 1,07 ±0,31

Примечание: (*) - отмечены достоверные межлинейные отличия средних величин исследованных параметров, р<0,05.

2. Морфологические изменения в почках мышей линий СВА и С57В1/б£ при «естественном» течении системного С. а1Ысаш-индуцированного гранулематозного воспаления и их лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном

При введении суточной культуры С. аЛнсаш мышам-самцам линии СВА в печени, легких, подпеченочных лимфоузлах, почках обнаруживали преимущественно макрофагальные, а таже эпителиоидноклеточные гранулемы, что можно рассматривать как проявление системного (генерализованного) кандидоза.

При гистологическом исследовании на 10-е сутки после инфицирования, в ряде случаев, в просвете почечных лоханок обнаруживали дрожжевую и мицеллиальную формы возбудителя, а в интерстиции почек мышей линии СВА наблюдали макрофагальные и эпителиоидноклеточные гранулемы с примесью нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов. Клубочки были полнокровными, с увеличенными просветами капсул Шумлянского-Боумена, в части клубочков содержалась гомогенная отечная жидкость.

В почках у мышей линии СВА в 3-й группе (леченных КАД) численная плотность гранулем на 10-е сутки после инфицирования (рис. 1) была меньшей, в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей 1-й (нелеченные) группы в 3 раза; численная плотность гранулем в почках во 2-й группе животных (леченных АмВ) была на 50% большей, в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей, леченных КАД (3-я группа). Изучение динамики величин численной плотности гранулем в почках мышей линии СВА показало, что

гранулемы в почках выявляли только на 10-е сутки, а на 28-е и 56-е сутки гранулемы и инфильтраты не обнаруживали ни в одной из групп мышей этой линии.

Nai o.s

0,7 0.6 0.5 0.4 0..1 0.2 0.1 о

Кандидоз Кандидоз+АмВ Кандидоз+КАД Кандидоз+Окнслсннын

декстран

Рис. 1. Численная плотность (Nai) гранулем в почках

у мышей линии СВА на 10 сутки после инфицирования С. albicans и лечении их композицией амфотерицина В с окисленным декстраном

Учитывая, что обнаруживаемые гранулемы располагались в интерстиции почек, вероятно, что возбудитель фагоцитировали макрофаги, дифференцирующиеся из моноцитов, попавших из кровотока. Дрожжевые формы грибов могут длительно персистировать в макрофагах, а также подвергаться деградации под действием лизосомальных ферментов, активных форм кислорода и NO в фаголизосомах (Сергеев А.Ю., Бурова С.А., 2000). В процессе фагоцитоза грибов происходит активация макрофагов, в результате чего они начинают продуцировать в окружающую среду большое количество хемотаксических факторов, таких как IL-8, компоненты комплемента С5а и т.д., которые способствуют привлечению новых клеток в очаг воспаления и расширению его площади (Маянский Д.Н., 1991; Маянский Д.Н., Виссе Э., 1992, Маянский Д.Н., 2007). Кроме того, известно, что выделяемые грибковыми клетками ферменты и продукты обмена снижают синтез хемотаксических стимулов и ингибируют фагоцитозную активность макрофагов (Lerner C.G. et al., 1993). Помимо этого, подавление способности захвата и элиминации патогенного агента может быть также связано с индукцией антигенами С. albicans клеток-супрессоров (CD8+ или С04+ТЬ2-клеток), ингибирующих клеточное звено иммунитета (Jones Р., 1997). Однако, отсутствие гранулем в почках в последующие периоды наблюдения, вероятно, обусловлено эффективной элиминацией грибов макрофагами печени, селезенки, лимфатических узлов и почек.

После введения культуры С. albicans в почках мышей линии C57Bl/6g наблюдали единичные макрофагальные гранулемы, эпителиоциты проксимальных и дистальных канальцев находились в состоянии вакуольной дистрофии разной степени выраженности вплоть до баллонной, наблюдали очаги микронекрозов эпителиоцитов. Так как у мышей линии C57Bl/6g макрофагальных гранулем и инфильтратов даже у нелеченных мышей (1-я группа) было мало, метод морфометрии для исследования этого компонента воспаления (гранулем) как статистический нами не был использован.

Однако, ранее было показано, что у мышей этой линии в печени кандидозные гранулемы обнаруживали в достаточном количестве, но при «естественном»

развитии процесса воспаления их количество к 56-м суткам наблюдения уменьшалось в 2 раза, в сравнении с величиной этого показателя на 10-е сутки после инфицирования (Shkurupy V.A. et al., 2007). Известно, что в разных органах концентрация резидентных макрофагов существенно различается, Наибольшая она в печени, являющейся крупнейшим компартментом СМФ. Однако, в почках классические резидентные макрофаги в интерстиции неизвестны. Поэтому формирование гранулем в них, очевидно, связано с условиями приобретения свойств резидентности макрофагами, дифференцирующимися из моноцитов костного мозга. Каковы они, и чем детерминированы, не ясно (Шкурупий В.А., 2007). Но, очевидно, что условия для гранулемообразования в почках у мышей этих линий различны. У мышей линий СВА и C57Bl/6g существуют различия в представительстве клеток Купфера в норме в печени - оно больше у мышей линии C57Bl/6g, и различия в динамике активации резидентных макрофагов при инфицировании микобактериями туберкулеза (Надеев А.П. и др., 2005).

3. Результаты морфологического исследования нефротоксичности композиции амфотерицина В с окисленным декстраном у мышей линий СВА

и C57Bl/6g

После введения С. albicans в паренхиме почек у мышей линий СВА обнаруживали деструктивные изменения в виде мелко-, средне-, крупновакуольной дистрофии эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев, вплоть до баллонной, и очагов микронекрозов; при окраске ШИК-реактивом отмечали десквамацию щеточной каемки, отек интерстиция.

При исследовании интегративной величины показателя объема деструктивных изменений в паренхиме почек (сумма дистрофически и некротически измененных эпителиоцитов) у мышей линии СВА 1-й (нелеченные) группы обнаруживали, что к 56-м суткам объем деструктивных изменений в паренхиме почек уменьшался на 16,7%, в сравнении с его величинами на 10-е сутки (рис.2).

У мышей 2-й (леченных АмВ) группы объем деструктивных изменений в паренхиме почек был меньшим в сравнении с аналогичным показателем у мышей 1-й (нелеченные) группы во все периоды наблюдения. В динамике наблюдения объем деструктивных изменений уменьшался от 10-х к 56-м суткам в 1,5 раза. У животных 3-й (леченные КАД) группы величина объема деструктивных изменений в паренхиме почек была существенно меньшей в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей 1-й (нелеченные) группы во все периоды наблюдения. У животных 4-й группы (леченные окисленным декстраном) объем деструктивных изменений эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев в целом соответствовал аналогичному показателю у мышей 2-й (леченные АмВ) группы.

Развитие деструктивных изменений в паренхиме почек связано как с прямым токсическим действием фосфолипаз и протеаз С. albicans, так и с опосредованным, реализующимся через активацию специфического и неспецифического звеньев иммунитета (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2001), а также в связи с нарушением кровообращения и развитием ишемии. Кроме того, возможной причиной деструкции эпителиоцитов канальцев может быть повышенная обратная реабсорбция компонентов первичной мочи, в том числе и крупномолекулярных белковых соединений, поступающих в просвет нефрона через поврежденный клубочковый фильтр. Таким образом, результаты исследования деструктивных изменений в паренхиме почек свидетельствуют, что применение композиции

амфотерицина В с окисленным декстраном значительно (в 1,5 раза) снижает деструктивные процессы, наблюдаемые после введения амфотерицина В.

□ Кандидоз □ Кандидоз+АмВ

□ Кандидоз+КАД ЕЭ Кандидоз+окисленный декстран

Рис. 2. Объемная плотность (Уу) зон деструктивных изменений (сумма дистрофии и некроза) в паренхиме почек у мышей линии СВА при экспериментальном кандидозе и лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.

При анализе деструктивных изменений (сумма дистрофически и некротически измененных) эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев у мышей линии С57В1Л^ снижение нефротоксичности композиции амфотерицина В с окисленным декстраном становится еще более очевидным (рис. 3). Величина объемной плотности очагов деструктивных изменений эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев у мышей 1-й (нелеченные) группы линии С57В1^ от 10-х к 56-м суткам уменьшалась на 20%. При лечении инфицированных животных свободным амфотерицином В (2-я группа) объем очагов деструкции эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев на 10-е сутки после инфицирования соответствовал таковому у мышей 1-й (нелеченной) группы; на 28-е сутки данный показатель был меньшим в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей 1-й (нелеченной) группы в 1,20 раз, на 56-е сутки - в 1,15 раза. В динамике данного показателя у мышей этой группы объем деструктивных изменений от 10-х к 56-м суткам уменьшился в 1,27 раз. У мышей 3-й (леченные КАД) группы объем деструктивных изменений эпителиоцитов канальцев в сравнении с величиной аналогичного показателя у животных 1-й (нелеченной) группы на 10-е сутки был уменьшен в 2 раза, на 28-е сутки - в 2,31 раз, на 56-е сутки - в 1,6 раза, а в сравнении с величиной аналогичного показателя у животных 2-й (леченные АмВ) группы объем деструктивных изменений был меньшим на 10-е сутки в 1,85 раз, на 28-е сутки - в 2 раза, на 56-е сутки - в 1,4 раза.

При сравнении величин объема деструктивных изменений эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев почек у мышей линий СВА и С57В1/^ были выявлены различия: у мышей 2-й (леченные АмВ) группы на 56-е сутки после инфицирования - их объем был большим у мышей линии С57В1/^ в 1,14раза; и у мышей 3-й (леченные КАД) группы на 28-е сутки - объем

деструктивных изменений был большим у мышей линии СВА в 1,4 раза, что, очевидно, было обусловлено высокой, в сравнении с мышами линии С57В1Л^, концентрацией в их почках мышей линии СВА гранулем и АФК фагоцитирующих клеток в их составе.

Рис. 3. Объемная плотность (Л'у) зон деструктивных изменений (сумма зон дистрофии и микронекрозов) в паренхиме почек у мышей линии С57В1Л^ при экспериментальном кандидозе и лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном

56 суши

10 сутки_28 сутки_

□ Кандидоз В Кандидоз+АмВ □ Кандидоз+КАд]

Таким образом, в динамике эксперимента у мышей линии СВА 1-й (нелеченные) группы наблюдали постепенное уменьшение деструктивных процессов в паренхиме почек, что, по-видимому, связано с постепенной элиминацией гриба из организма (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2001). Деструктивные изменения были обусловлены как прямым нефротоксическим действием С. albicans, так и активностью клеток иммунной системы, прежде всего, макрофагов, которые, повышая секрецию биоцидных соединений, обладающих прямым деструктивным действием на паренхиму почек (Маянский Д.Н. и др., 1992; Weber W. et al., 1983; Funatsu К. et al., 1991) через активацию перекисного окисления липидов, продукцию АФК и оксида азота, и опосредованным действием цитокинов (IL-12, PAF), повышающих цитотоксические эффекты Т-лимфоцитов (Filton S.A. et al., 1996), вызывающих тромбоз капилляров с развитием ишемии (McCuskey R.S. et al., 1983). Вероятно, хроническое рецидивирующее течение процесса можно также объяснить «переживанием» С. albicans внутри клеток (Хмельницкий O.K. и др., 1984; Шкурупий В.А. и др., 1991, 1997, 1999). Кроме того, предполагают, что С. albicans целенаправленно модулирует иммунный ответ. Так, в ходе регуляции иммунного ответа макрофаги выделяют IL-12 в течение определенного ограниченного периода времени. В последующем активность IL-12 и опосредованных им IFNy-зависимых реакций снижается, оставляя место IL-4 и IL-10, подавляющим клеточный иммунитет (Hisatune Т. et. al., 1994). Подобный механизм может дозировать выброс макрофагами токсичных и для гриба, и для тканей организма производных кислорода и азота, обусловливая выживание гриба при незавершенном фагоцитозе.

4. Компенсаторные изменения структур почки при системном кандидозе у мышей линии СВА и C57Bl/6g и при применении композиции амфотерицина В с окисленным декстраном

Известно, что функциональное состояние клубочкового фильтра в условиях нормы и патологии связано с теми изменениями, которые впоследствиии можно

наблюдать в строении почечного тельца и канальцевых частей нефрона (Талалаев C.B., 2004). Кроме того, тип регенерации эпителиоцитов канальцев (клеточная или внутриклеточная) определяется как уровнем структурно-функциональной организации отдельных сегментов нефрона, так и качеством, глубиной, масштабами повреждения эпителиальной выстилки (Пермяков Н.К., Зимина JT.H., 1982; Мишнев О.Д. и др., 2003). В этой связи, для уточнения особенностей компенсаторных процессов почек было проведено морфометрическое исследование ее структур.

10 сутки 28 сутки 56 сутки

ЕЗИнтактные ОКандидоз □ Кандидоз+АмВ О Кандидоз+КАД

Рис. 4. Объемная плотность (Уу) интерстициального пространства почек мышей линии СВА при системном кандидозе и их лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном

У мышей линии СВА 1-й группы (нелеченные) в динамике наблюдения отмечали увеличение объема интерстициального пространства (рис. 4) от 10-х к 56-м суткам в 1,47 раз, что свидетельствовало об усилении отека интерстициального пространства. На 56-е сутки после инфицирования С. albicans у мышей 1-й (нелеченные) группы объем интерстиция был большим в сравнении с величиной аналогичного показателя в интактной группе в 1,58 раз. У мышей 2-й (леченные АмВ) группы и 3-й (леченные КАД) группы на 56-е сутки после инфицирования отмечали нормализацию структурной организации почек, которая была меньше, чем у нелеченных животных.

У животных с «естественным» течением кандидоза (1-я группа) наблюдали признаки формирования кандидозного тубулоинтерстициального нефрита, которые проявились нарастанием отека интерстициального пространства. В свою очередь, прогрессивный рост объема интерстициальной ткани почек при кандидозном нефрите у животных линии СВА 1-й (нелеченной) группы (в 1,5 раза) явился результатом развития гранулематозного воспаления в интерстиции почек. В результате воспалительного процесса происходит также повреждение стенки сосудов микроциркуляторного русла, затруднение оттока крови на уровне наружной зоны мозгового вещества почки, что усугубляет отек интерстиция и способствует увеличению его объема. Введение амфотерицина В и КАД привело к уменьшению отека интерстициального пространства в связи с их фунгицидным действием и редукцией воспалительного процесса.

Одним из компенсаторных механизмов является канальцево-клубочковая обратная связь, обеспечивающая в течение длительного времени поддержание водно-солевого обмена организма на должном уровне (Thomson S.C., Vallon V., Blantz R.C., 1998). Так, сдавление проксимальных канальцах вследствие отека интерстиция увеличивает внутриканальцевое давление, что отрицательно сказывается на функции клубочков: увеличение размеров почечного тельца может быть обусловлено развитием тубулоинтерстициального кандидозного нефрита, вызывающего затруднение оттока мочи на всем протяжении нефрона (Ivanyi В., Rumpelt H.J., Thoenes W., 1988), вплоть до формирования гидронефроза (Duymelinck С. et al., 2000).

Таким образом, нормализация структуры почек у мышей линии СБА 3-й группы (леченных КАД) обусловлена эффектами КАД, ведущими к уменьшению количества кандидозных гранулем, меньшей нефротоксичностью композиции амфотерицина В с окисленным декстраном, сопровождающимися уменьшением объема деструктивных изменений эпителиоцитов проксимальных и дистальных канальцев.

При исследовании структурной организации почек линии C57Bl/6g на 10-е сутки после инфицирования у животных 1-й (нелеченных) группы объем интерстициального пространства был большим, в сравнении с величиной аналогичного показателя в группе интактных мышей этой же линии в 1,34 раза (рис. 5). У животных 2-й (леченных АмВ) и 3-й (леченных КАД) групп величины показателей структурной организацией соответствовали таковым у мышей интактной группы. Объем интерстиция у животных 3-й группы (леченных КАД) был меньшим, в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей 1-й группы (нелеченный кандидоз) в 1,4 раза, и соответствовал величине аналогичного показателя в почках у мышей интактной группы.

□ Интаюные □ Нелеченные □ Кащщдоз+АмВ S Кащщцоз+КАД

Рис. 5. Объемная плотность (Уу) интерстиция почек у мышей линии С57В М(% при инфицировании СаМсагв и их лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном

У животных 1-й (нелеченные) группы линии С57В1Л^ объем интерстициального пространства в динамике наблюдения увеличивался от 10-х к 56-м суткам в 1,3 раза. На 28-е сутки после инфицирования у мышей линии

C57Bl/6g 1-й (нелеченный кандидоз) группы объем интерстиция был большим в 1,79 раз в сравнении с величиной аналогичного показателя интактных животных (рис. 5). У животных 2-й (леченные АмВ) группы объем интерстиция был меньшим в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей 1-й группы (нелеченный кандидоз) в 1,58 раз. У животных 3-й группы (леченных КАД) на 28-е сутки наблюдали в сравнении с животными 1-й группы (нелеченных) уменьшение величины показателя объема интерстиция в почках в 1,87 раз, и он соответствовал величине аналогичного показателя в почках мышей интактной группы. Морфометрическое исследование структурной организации почек у мышей линии C57Bl/6g на 56-е сутки после инфицирования показало увеличение объема интерстиция в 2 раза в сравнении с величиной аналогичного показателя у животных интактной группы (рис. 5). У животных во 2-й (леченных АмВ) группы объем интерстициального пространства на 56-е сутки был большим в сравнении с аналогичным показателем у животных интактной группы в 1,47 раз, в сравнении с животными 1-й группы (нелеченных) животных - меньшим в 1,31 раз. У мышей 3-й (леченные КАД) группы величина этого показателя соответствовала таковой у интактных животных

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что при лечении системного кандидоза КАД у мышей линии C57Bl/6g уменьшается отек интерстиция, что имеет существенное значения для восстановления структуры и функции почек. Так, было показано, что интерстициальный фиброз, атрофия канальцев ведут к повышению сопротивления кровотока в корковом слое, а, следовательно, к повреждению клубочков из-за сужения постклубочковых капиллярных сетей, и нарушению фильтрации и реабсорбции (Mackenstn-Haen S. et al., 1992). Вероятно, аналогичные изменения (сдавление сосудов) наблюдаются при отеке интерстиция. Уменьшение отека интерстициального пространства у мышей 2-й (леченные АмВ) и 3-й (леченные КАД) групп, вероятно, было обусловлено редукцией воспалительного процесса в связи с элиминацией возбудителя. При этом у мышей 3-й группы (леченных КАД) процессы нормализации структуры почки развивались интенсивнее, в сравнении с аналогичными процессами у мышей 2-й (леченных АмВ) группы, что связано, вероятно, как, с угнетением репаративной регенерации в паренхиме почки как С. albicans, так и токсичным амфотерицином В у мышей 2-й (леченные АмВ) группы. У мышей 3-й (леченные КАД) группы процессы нормализации развивались и интенсивнее и раньше, начиная с 10-х суток, в связи со свойством декстрана активировать репаративные процессы посредством стимулирования пластических процессов в клетке (Шкурупий В.А., 1991, 1993, 1994, 1997; Чернова Т.Г., 1993; Филимонов П.Н., 1996; Потапова О.В., 2003, Потапова О.В. и др., 2010).

При исследовании параметров структурной организации почек при инфицировании С. albicans межлинейные различия были обнаружены на 28 сутки. На 28-е сутки после инфицирования у животных 1-й группы (нелеченный кандидоз) межлинейные различия были выявлены в объеме интерстициального пространства, который был большим у мышей линии C57Bl/6g, в сравнении с величиной аналогичного показателя в почках у мышей линии СВА в 1,48 раз (рис. 6). Объем просвета капсулы клубочков в этот же период наблюдения (рис. 7) был большим в почках у мышей линии СВА в сравнении с величиной аналогичного показателя почек мышей линии C57Bl/6g в 11,65 раз. У мышей 2-й (леченных АмВ) группы объем дистальных канальцев был меньшим в почках у мышей линии СВА в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей линии C57Bl/6g в

1,19 раз. В 3-й группе (леченных КАД) животных на 28-е сутки наблюдали межлинейные различия в объеме просвета капсулы клубочка, который был большим у мышей линии СВА в сравнении с величиной аналогичного показателя у мышей линии С57В1^ в 3,2 раз.

Вероятно, что в условиях кандидозного нефрита выраженность отека интерстициального пространства, объем просвета клубочка, проксимальных и дистальных канальцев у мышей линии С57В1Л^, в сравнении с мышами линии СВА, обусловлены большим количеством субкапсулярных нефронов у мышей линии С57В1^, так как субкапсулярные нефроны имеют самые короткие петли, а, соответственно, меньший объем проксимальных канальцев и больший -дистальных канальцев, а это, в свою очередь, определяет уровень осмотической концентрации мочи (Наточин Ю.В., 1983, 1993). У мышей линии С57В1Л^ и СВА 1 -й (нелеченной) группы различия в объеме проксимальных и дистальных канальцев нарастали, в сравнении с мышами интактной группы, были выраженными, тогда как при лечении АмВ (2-я группа), и в большей степени при лечении КАД (3-я группа), межлинейные различия были не очевидны.

% 14 -

12 10 -8 6 4 2

Кандидоз+АмВ

ИС57В1/6 DCBA

Рис.6. Объемная плотность (Vv) интерстициального пространства у мышей линий C57Bl/6g и СВА на 28-е сутки после инфицирования С.albicans и лечения композицией амфотерицина В и окисленного декстрана.

2,5 -2 -1,5 1 -0,5 О

Кандидоз

Кандидоз+АмВ Кандидоз+КАД

Интактные

□ C57Bl/6g DCBA

Рис. 7. Объемная плотность (Vv) просвета капсул клубочков у мышей линий C57Bl/6g и СВА на 28-е сутки после инфицирования С.albicans и лечения композицией амфотерицина В с окисленным декстраном

Известно, что при стрессорных внешних воздействиях в органах происходит перераспределение кровотока, и в почках оно происходило как между разными группами (субкапсулярными и юкстамедуллярными) нефронов, так и между соответствующими зонами почки. В этой связи, вероятно, что перераспределение кровотока, обусловленное развитием стресс-реакции на введение инфекта, привело к усилению кровотока в юкстамедуллярных почечных тельцах и мозговом слое почек у мышей линии СБА, у которых выявили уменьшенное количество субкапсулярных нефронов, в сравнении с мышами линии С57В1^, что привело, вероятно, к увеличению клубочкоывой фильтрации и объема просвета капсулы их клубочка (Зеуег-Навеп К., Оипёегееп Н.Т, С^егЬу Я., 1985).

При исследовании отношения объемных плотностей (Уу) некротически измененных к дистрофически измененным эпителиоцитам канальцев в начале (10-е сутки) и конце (56-е сутки) эксперимента показало (рис. 8), что у мышей линии СВА 1-й (нелеченной) группы к концу эксперимента нарастали очаги некроза за счет дистрофически измененных эпителиоцитов, что обусловлено подавлением механизмов внутриклеточной регенерации, в то время как у мышей линии СВА 2-й (леченные АмВ) и в большей степени у мышей 3-й (леченные КАД) групп объемы некрозов не только не нарастали, но и были уменьшенными, что являлось признаком стимулированной внутриклеточной регенерации (Шкурупий В.А. и др., 2010). У мышей линии С57В1^ эта тендеция была не столь очевидной, однако, объем деструктивных изменений был существенно меньшим у мышей 3-й (леченные КАД) группы.

Рис. 8. Отношение объемных плотностей (Уу) эпителиоцитов канальцев в состоянии некроза и вакуольной дистрофии в начале (10 сутки) и в конце (56 сутки) эксперимента у мышей линии СВА при системном кандидозе и лечении амфотерицина В с окисленным декстраном

ВЫВОДЫ

1. Генофенотип животных обусловливает ряд отличий в структурной организации почек, что проявилось у мышей оппозитных линий СВА и С57В1^ большим количеством субкапсулярных клубочков у мышей линии С57В1/6§, а также различиями в объеме дистальных канальцев.

2. Терапевтическая эффективность композиции амфотерицина В с окисленным декстраном по результатам морфологического и морфометрического исследований,

существенно выше, чем его свободной формы, что проявилось более динамичным снижением количества гранулем в почках мышей линии СВА.

3. Композиция амфотерицина В с окисленным декстраном обладает значительно меньшей нефротоксичностью, о которой судили по масштабам деструктивных (дистрофия и некроз) процессов в почках, чем его свободная форма.

3.1. Генетически обусловленные отличия в количественном представительстве гранулем в почках при С. albicans-индуцированном гранулематозе обусловливают различия в масштабах деструктивных процессов в почках у мышей оппозитных линий СВА и C57Bl/6g. У животных линии СВА они были большими.

4. Композиция амфотерицина В с окисленным декстраном при лечении системного кандидоза раньше (с 10-х суток) стимулирует процессы восстановления структур почек, чем у нелеченных животных и леченных амфотерицином В, за счет стимуляции внутриклеточной регенерации, о которой судили по динамике величиин отношения объемов зон некротически и дистрофически измененных эпителиоцитов канальцев.

4.1. Различия в динамике нормализации структурной организации почек после инфицирования С. albicans и лечения амфотерицином В, композицией амфотерицина В с окисленным декстранома генетически обусловлены и успешнее она происходила быстрее у мышей линии СВА.

Список научных работ A.A. Приставки, опубликованных по теме диссертации:

1. Сравнительная морфологическая оценка терапевтической эффективности пролонгированного амфотерицина при лечении экспериментального кандидоза почек./А.А. Приставка, М.А.Травин, А.П. Надеев, В.А. Шкурупий, В.В. Курилин // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всерос. конф. - Новосибирск, 2004 - С. 68.

2. Эффект лизосомотропной формы амфотерицина В при лечении висцерального кандидоза в эксперименте./В.А. Шкурупий, Е.В. Овсянко, A.A. Приставка, М.А. Травин, А.П. Надеев, И.Я. Извекова // Проблемы медицинской микологии

- 2005. - Т. 7, № 2. - С. 112-113. (Из списка ВАК).

3. Структурные изменения в паренхиме почек мышей СВА и С57В1/6 при экспериментальном кандидозе и его лечении комплексным препаратом амфотерицина В./ A.A. Приставка, М.А. Травин, А.П. Надеев, В.А. Шкурупий, В.В. Курилин, Г.Х Далаева, A.B. Троицкий, Л.В. Пашкова // Медицина и образование в XXI веке: Ежегодная научно-практ. конф. с междунар. участием.

- Новосибирск, 2005. - С. 308-309.

4. Приставка A.A. Морфологические особенности течения кандидозного воспаления в почках у мышей линии СВА и С57В1/6 / A.A. Приставка, А.П. Надеев // Проблемы медицинской микологии. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 79. (Из списка ВАК).

5. Морфологическое исследование эффектов комплексного амфотерицина В в почках при экспериментальном кандидозе / A.A. Приставка, А.П. Надеев, В.А. Шкурупий, Е.А. Ивановская, М.А. Травин // Журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2006, №1-2. - С.87-90.

6. Морфологические особенности поражения почек у мышей при системном кандидозе и их лечении комплексной формой амфотерицина В / A.A. Приставка, А.П. Надеев, М.А. Травин, В.А. Шкурупий // Успехи медицинской

микологии: Материалы 5 Всероссийского конгресса по медицинской микологии. - М.: Национальная академия микологии, 2007. - Т. 10. - С. 56-59.

7. Особенности гранулемообразования в почке при кандидозном воспалении и его лечении пролонгированной формой амфотерицина В в эксперименте / А.А. Приставка, А.П. Надеев, М.А. Травин, В.А. Шкурупнй // Проблемы медицинской микологии. - 2007. - Т.9, №. 2. - С. 89. (Из списка ВАК).

8. Результаты исследования эффективности лизосомотропной композиции амфотерицина В при лечении системного кандидоза в эксперименте / В.А. Шкурупий, В.Г. Селятицкая, М.А. Травин, Н.А Пальчикова, В.В. Курилин, А.П. Надеев, А.А. Приставка // Проблемы медицинской микологии. - 2007. -Т.9, Ко. 2.-С.112. (Из списка ВАК).

9. Особенности компенсаторно-приспособительных процессов в почках у мышей при системном кандидозе и их лечении комплексной формой амфотерицина В / А.А. Приставка, А.П. Надеев, М.А. Травин, В.А. Шкурупий // Сибирский консилиум. - 2007. - № 7 (62). - С. 71.

10.. Межлинейные особенности структурной организации почки в норме и при системном кандидозе / А.А. Приставка, А.П. Надеев, М.А. Травин, В.А. Шкурупий // Сибирский консилиум. - 2007. - № 7 (62). - С. 72.

11. Деструктивные и компенсаторно-приспособительные процессы в почках у мышей при кандидозе и их лечении композицией амфотерицина В с диальдегиддекстраном / А.А. Приставка, А.П. Надеев, М.А. Травин, В.А. Шкурупий // Современные проблемы общей и частной патологической анатомии: Материалы научной конференции, посвященной 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. -СПб., 2009. - С. 103-104.

12. Therapeutic efficacy of a composition of amphotericin В and dialdehyde dextran in kidney damage in mice of various strains with systemic candidiasis / A.A. Pristavka, A.P. Nadeev, M.A. Travin, V.A. Shukrupiy // Bull. Exp. Biol. Med. - 2008. - V. 146, N 6. - P. 826-838. (Из списка ВАК).

13. Исследование репаративных процессов в почке у мышей при кандидозе и их лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном / А.А. Приставка, М.А. Травин, А.Г. Аникина, В.А. Шкурупий II Морфология и хирургия: Сборник научных работ. - Новосибирск, 2010. - Вып. 7. - С. 75-78.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ АмВ - амфотсрицин В

АФК - активные формы кислорода

КАД - композиция амфотерицина В с окисленным декстраном

СМФ - система мононуклеарных фагоцитов

- интерферон 1Ь - интерлейкин

Соискатель ¿¿Lifi.^- А.А. Приставка

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного Технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, тел./факс: (383) 346-08-57 формат 60x84 1\16, объем 1.0 пл., тираж 100 экз. заказ № 256 подписано в печать 22.03.11 г.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Приставка, Анатолий Анатольевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Структурная организация почки в норме.

1.2. Характеристика реактивных изменений почек под влиянием факторов внешней среды и при их патологии.

1.3. Регенерация и гипертрофия почки при её повреждении.

1.4. Эпидемиология висцерального кандидоза.

1.5. Морфология грибов рода Candida.

1.5.1. Особенности иммунитета при кандидозе.

1.6. Гранулематозное воспаление.

1.6.1 Морфогенез гранулематозного воспаления.

1.6.2 Роль макрофагов в формировании гранулем.

1.6.3. Морфология кандидозного воспаления во внутренних органах.

1.7. Современная противогрибковая терапия.

1.7.1. Лизосомотропизм.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Структурная организация почек мышей-самцов оппозитных линии СВА и C57Bl/6g в норме.

3.2. Морфологические изменения в почках мышей линии СВА при «естественном» развитии системного С. albicans-индуцированного гранулематозного воспаления и их лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

3 .3 . Сравнительная морфологическая характеристика кандидозного гранулематозного воспаления в почках мышей оппозитных линии IСВА.И'^С'571В1!.

3.4. Результаты морфологического исследования нефротоксичности у мышей; линии СВА при «естественном» развитии системного кандидозного гранулематозного воспаления и их лечении кощгозицией амфотерицина В: с окисленным декстраном

3.5. Особенности деструктивных изменений почек мышей линий С57В1/6д и СВА при «естественном» развитии системного кандидоза и в условиях их лечения композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.„•'.';.'.

3.6. Морфологические особенности компенсаторных процессов в паренхиме почек мышей линии СВА при «естественном» развитии системного кандидоза и в условиях его лечения композицией амфотерицина В с окисленным декстраном. . .V.:.

3.7. Сравнительное морфологическое исследование компенсаторных процессов в почках мышей линий СВА и С57В1А^ при «естественном» развитии системного кандидоза и в условиях его лечения композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Структурные изменения почек мышей линий СВА и С57Вl/6g при системном кандидозе и лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном"

Актуальность проблемы. Кандидозы характеризуются большой распространенностью, высокой летальностью больных, достигающей 38% (Блинов Н.П., 2010; Spellberg В. et al., 2005; Saville S.P. et al., 2006). Так, в США С. albicans занимает 4-е место в качестве возбудителя септицемии, в Европе — 8-е место (Блинов Н.П., 2010). В настоящее время накоплено достаточно данных экспериментального и клинического характера по исследованию морфологических и иммунопатологических параметров хронического грану-лематозного воспаления при туберкулезе, саркоидозе, БЦЖ- и зимозан-индуцированном гранулематозах (Струков А.И., Кауфман О .Я., 1989; Быков В.Л., 1990; Маянский Д.Н., 1991; Шкурупий В.А., 2007). Однако проблема гранулематозного воспаления, индуцированного грибами, в частности, кан-дидоза, остается до сих пор недостаточно изученной, хотя данные клинических исследований свидетельствуют о значительном росте заболеваемости, связанной с грибковой инвазией у онкологических больных, иммунокомпро-метированных больных, при трансплантации органов на фоне химиотерапии (Einollahi В. et al., 2008), после оперативных вмешательств, а также у юных и пожилых лиц (Хмельницкий O.K. и др., 1984, 1993; Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., 2008; Pfaller М.А. et al., 1999; Dictar М.О. et al., 2000; de Oliveira R.D. et al., 2001; Gudlaugsson O. et al., 2003; Garcia-Ruiz J.C. et al., 2004; Tortorano A.M. et al., 2004; Jackson B.E. et al, 2007).

Известно, что ключевыми клетками гранулематозного воспаления являются макрофаги. В основе гранулематозного воспаления лежат механизмы незавершенного фагоцитоза (Струков А.И., Кауфман О .Я., 1989; Маянский Д.Н., 1991; Шкурупий В.А., 2007; Mizuno К. et al., 2001). Макрофаги через секрецию цитокинов детерминируют рекрутирование воспалительных клеток к очагу поражения (Маянский А.Н. и др., 1983; Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1995; Фрейдлин И.С.,1995; Лебедева Т.Н., 2004; Decker К., 1990; Goldin R.D. et al., 1996; Williams T.M. et al., 2010), опосредуют флогогенные функции CD-4-лимфоцитов (Boros D.L., 2003; Lee J.H. et al., 2007).

Регуляция иммунного ответа индивидуальна для каждого организма, на/ прямую зависит от генофенотипа (Шкурупий В.А., 1989; Надеев А.П. и др., 2005) и может значительно варьировать, что объясняет индивидуальные особенности развития заболевания у больных, в том числе при кандидозной инфекции (Constantino P.J. et al., 1995; Odds F.C. et al., 2000; Toth L.A., Hughes L.F., 2006).

Почка млекопитающих осуществляет выведение метаболитов ксенобиотиков из организма, обладает эндокринной активностью, наряду с печенью является основным органом гомеостазирования (Наточин Ю.В., 1976, 1983, 1993; Серов В.В., Пальцев М.А., 1993; Brenner В.М., Rector F.C., 1981; Heptinstall R.H. 1983; Bankir L., C. de Rouffignac, 1985).

В связи с тем, что кандидозная инфекция развивается у иммунокомпро-метированных лиц, остро стоит проблема медикаментозного лечения и наличия эффективных средств в отношении возбудителя, в том числе и его перси-стирующих внутриклеточных форм (Хмельницкий O.K. и др., 1984; Шкурупий В.А., 2007; van Etten E.W. et al., 1995). Основные противогрибковые препараты, использующиеся для лечения диссеминированных глубоких микозов, в частности, полиен-макролид амфотерицин В (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2001, 2004; Maki К. et al., 2007; Espada R. et al., 2008) наряду с очевидными позитивными свойствами обладают рядом негативных (Laniado-Laborín R., Cabrales-Vargas M.N., 2009). Выраженные токсические эффекты этих средств, в частности, высокая нефротоксичность, достигающая до 85%. (Holler В. et al., 2004; Le J. et al., 2009), ограничивают применение больших доз (Espada R. et al., 2008), и как следствие, низкий уровень элиминации как вне-, так и внутриклеточно персистирующих грибов, что определяет их низкую эффективность при генерализованных хронических микозах. В связи с этим представляется перспективным создание противогрибковых средств, обладающих преимуществом перед ныне используемыми: пролонгированно-стью, клеточной адресацией, высокой эффективностью, предполагающей снижение концентрации препарата и стимуляцию механизмов неспецифической резистентности. Кроме того, желательно располагать противогрибковым средством со значительно меньшей общей- и нефротоксичностью. Одним из возможных решений этой проблемы является создание лизосомо-тропных форм известных противогрибковых препаратов, которые обладают свойством избирательно накапливаться в вакуолярном аппарате клеток системы мононуклеарных фагоцитов и действовать на находящиеся в нем агенты (Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Чернова Т.Г., 1991, 1994; Филимонов П.Н., 1996; Козяев М.А., 1999; Потапова О.В., 2003, Травин М.А., 2006; Шкурупий В.А. и др., 2011).

Очевидный лизосомотропизм декстрана (Короленко Т.А., 1983), его способность стимулировать пластические процессы в макрофагах (Шкурупий В. А., 1987, 1991, 1994, 1999, 2007), оказывать противовоспалительный эффект (Шкурупий В.А. и др., 2010), широкое использование в качестве плазмозаменителя в медицинской практике, возможность его выбора по молекулярной массе и физико-химические свойства, явились основными аргументами в пользу выбора декстрана как компонента для создания лизосомотропной лекарственной формы амфотерицина В.

Цель исследования. Изучить морфологические особенности изменений в почках при системном кандидозе у мышей оппозитных линий СВА и С57В1/6§, леченных композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительное морфометрическое исследование структурной организации почек у мышей оппозитных по ряду параметров регуляторных систем и органов линий СВА и С57В1А^ в норме.

2. Изучить патоморфологические особенности проявлений «естественного» развития кандидозного гранулематозного нефрита у мышей оппозитных линий СВА и С57В1^.

3. Морфологическими и морфометрическим методами исследовать роль феногенотипа животных в обусловливании масштабов деструктивных процессов, а также эффективность и нефротоксичность композиции амфотери-цина В с окисленным декстраном при лечении мышей оппозитных линий СВА и С57В1/^ с кандидозным гранулематозным нефритом.

4. Изучить цито-, морфологические проявления компенсаторных процессов в паренхиме почек при спонтанном развитии системного кандидоза и лечении мышей линий СВА и С57В1Л^ композицией амфотерицина В с окисленным декстраном.

Впервые выявлены особенности развития кандидозного гранулематоза в почках у мышей оппозитных линий СВА и С57В1Л^, проявляющиеся различиями в масштабах гранулематозного воспаления.

Показано, что отсутствие гранулематозной реакции на инфицирование С.аПЫсаш не исключает возможность формирования иных патологических изменений в почках.

Впервые исследованы морфологические проявления лечебных эффектов композиции амфотерицина В с окисленным декстраном молекулярной массой 30-40 кДа, обладающей большей, чем свободный амфотерицин В, фунгицидной активностью и существенно меньшей нефротоксичностью.

Впервые методами морфологии показаны стимуляция композицией амфотерицина В с окисленным декстраном внутриклеточных репаративных процессов в поврежденных структурах почки при системном С. аПэюаш-индуцированном гранулематозе.

Результаты исследования эффектов композиции амфотерицина В с окисленным декстраном, полученные в данной работе, могут послужить основой для ее доклинических испытаний в качестве эффективного средства лечения системных кандидозов, существенно снижающего риск осложнений заболевания и лечения.

Результаты исследования структурных преобразований в почках при «естественном» развитии и в условиях лечения системного кандидозного воспаления используют для преподавания по курсу гистологии, цитологии и эмбриологии в разделе «Почки» и общей и частной патологической анатомии в разделах «Воспаление», «Компенсаторные и приспособительные процессы», «Общие вопросы инфекционных заболеваний», «Заболевания почек».

Положения, выносимые на защиту.

1. У оппозитных по ряду параметров органов и регуляторных систем мышей линий СВА и С57В1/6§ существуют количественные различия в структурной организации почек, определяющие различия в масштабах деструкции в них при системном С. аИлсапБ-индуцированном микозе.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Приставка, Анатолий Анатольевич

выводы

1. Генофенотип животных обуславливает? ряд отличий в стуктурнозЗ; организации почек, что проявилось у мышей оппозитных линий СВА и С57Вl/6g большим количеством субкапсулярных клубочков у мышей линии С5 ^7Bl/6g, а также различиями в объеме дистальных канальцев.

2. Терапевтическая эффективность композиции амфотерицина В о окисленным декстраном по результатам морфологического и морфометрит^еского исследований, существенно выше, чем его свободной формы, что проявилось более динамичным снижением количества гранулем в почках мышей: линии СВА.

3. Композиция амфотерицина В с окисленным декстраном обладает значительно меньшей нефротоксичностью, о которой судили по масштабазч* деструктивных (дистрофия и некроз) процессов в почках, чем его свободная форма.

3.1. Генетически обусловленные отличил в количественном представительстве гранулем в почках при С. albicans-Hндуцированном гранулезматозе обусловливают различия в масштабах деструктивных процессов в почках у мышей-оппозитных линий СВА и C57Bl/e>g. У животных линии СВА они были большими.

4. Композиция амфотерицина В с окисленным декстраном при лечении системного кандидоза раньше (с 10-х суток) стимулирует процессы; восстановления структур почек, чем у нелеченных животных и леченных алугфоте-рицином В, за счет стимуляции внутриклеточной регенерации, о которой судили по динамике величин отношения объемов зон некротически и: дистрофически измененных эпителиоцитов канальцев.

4.1. Различия в динамике нормализации структурной организации почек после инфицирования С. albicans и лечения амфотерицином В, композицией амфотерицина В с окисленным декстраном генетически обусловлены и успешнее она происходила быстрее у мыщей линии СВА.

102

Заключение.

При лечении мышей с системным гранулематозным кандидозом свободной формой амфотерицина В и его композицией с окисленным декстраном, было установлено, что у мышей линии СВА количество гранулем в почках существенно уменьшается: регрессия гранулематозного воспалительного процесса происходила быстрее в почках у животных, леченных КАД, по сравнению с мышами, леченными обычным амфотерицином В, и без лечения. Больший по сравнению с АмВ фунгицидный эффект КАД, проявляющийся в уменьшении размеров и количества гранулем, свидетельствовал о ее большей эффективности в отношении С. albicans. При введении композиции амфотерицина В с окисленным декстраном, последний, являясь полисахаридом бактериального происхождения, вызывает в макрофагах резкое повышение активности метаболических процессов, увеличивая образование первичных лизосом и фаголизосом (Архипов С. А./Шкурупий В.А., 1995; Шкуру-пий В.А., 1999). Активация макрофагов сопровождается, вероятно, повышением синтеза ими цитокинов, стимулирующих другие иммунокомпетентные клетки, при этом, накопление декстрана, входящего в состав КАД в вакуо-лярном аппарате увеличивает фунгицидную активность макрофагов.

При сравнении оппозитных линий СВА и C57Bl/6g было обнаружено отсутствие гранулем в почках мышей линии C57Bl/6g, что, по-видимому, обусловлено генофенотипической различиями параметров СМФ (Надеев А.П. и др., 2005; Шкурупий В.А. и др., 2010). Ранее было показано, что представительство клеток СМФ у мышей оппозитных линий СВА и C57Bl/6g отличается: количество моноцитов в периферической крови и клеток Купфера в печени преобладает у мышей линии C57Bl/6g, чем у мышей линии СВА (Надеев А.П. и др., 2005). Кроме того, показаны межлинейные различия в мор-фофункциональной организации тимуса и селезенки (Шкурупий В.А. и др., 2010): у мышей линии C57Bl/6g выраженная способность к реализации кле-точно-опосредованных иммунных реакций, а, значит, способность элиминировать возбудителя. В этой связи, у мышей линии C57Bl/6g в условиях интраперитонеального введения С. albicans большая чать гранулем формировалась, вероятно, в печени (Травин М.А., 2006), легких (Чернова Т.Г. и др., 2008).

Развитие деструктивных изменений (дистрофические изменения и микронекрозы) в эпителиоцитах проксимальных и дистальных канальцев почек мышей 1-й (нелеченные) группы было обусловлено токсическим действием С. albicans, а у мышей 2-й (леченные АмВ) группы - со связыванием АмВ с холестеролом клеточной мембраны, что ведет к побочным и токсическим: эффектам этого препарата (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2004). Помимо де-структинвых изменений в почке у мышей 1 -й (нелеченные) группы отмечали отек интерстициального пространства воспалительного генеза, ведущего к структурно-фнкциональным нарушениям почки. Уменьшение к 56-м суткам масштабов деструктивных изменений в паренхиме почек у мышей 2-й (леченных АмВ) группы было обусловлено, вероятно, фунгицидным действием АмВ, элиминацией возбудителя, уменьшением выраженности отека интер-стиция и последующим восстановлением структуры почек. В сравнении с группой мышей, получавших АмВ, у животных 3-й группы, которым вводили КАД, объем деструктивных изменений эпителиоцитов был меньшим во все периоды наблюдения в связи со свойством окисленного декстрана стимулировать механизмы естественной резистентности, оказывать противовоспалительный эффект (Потапова О.В. и др., 2010). Введение КАД инфицированным С. albicans животным приводило к быстрому, в сравнении с мышами 2-й (леченные АмВ) группы, восстановлению структуры нефрона, что было обусловлено способностью окисленного декстрана стимулировать пластические процессы в клетках (Шкурупий В.А., 2007; Потапова О.В., Шкурупий В.А., 2008).

У мышей линии C57Bl/6g 1-й (нелеченные) группы масштабы деструктивных изменений при отсутствии гранулем в почках не отличались от таковых у мышей линии СВА, что, вероятно обусловлено действием токсических метаболитов С. albicans. Однако, уменьшение объема деструктивных изменений в почках у мышей линии С57В1/^ 2-й (леченные .АлугВ) группы было более выраженным на 56-е сутки инфицирования, а у мышей линии С57В1^ 3-й (леченные КАД) группы - начиная с 10-х суток инфицирования, в сравнении с аналогичным процессом у мышей линии СВА, что связано, видимо, с наличием в интерстиции почек мышей линии СВА на 10-е сутки после инфицирования кандидозных гранулем.

Вместе с тем, динамике деструктивных изменений в паренхиме почек соответствовали изменения объема интерстиция: объем интерстиция, связанный с его отеком, был наименьшим у мышей линии С57В l/6g 3-й (леченные КАД) группы во все при оды наблюдения, в то время как у мышей линии С57В1/^ 1-й (нелеченные) и 2-й (леченные АмВ) групп объем интерстици-ального пространства нарастал к 56-м суткам. Травин М1.А. (2006) показал, что к 56-м суткам в печени сохранялись кандидозные гранулемы и росли их диаметры, что указывало на персистенцию возбудителя и, вероятно, токсические продукты обмена возбудителя оказывали повреждающее действие на ткани органов, в том числе и почек. Снижение деструктивных изменений эпителиоцитов канальцев почек сопровождалось нормализацией структур почек. Вместе с тем, были выявлены межлинейные различия в структурной организации почек после инфицирования и лечения мышей КАД. Вероятно, что меньшее количество субкапсулярных клубочков у мышей линии СВА, в сравнении с мышами линии С51Ъ\/6^ приводило к увеличению просвета капсулы почечного тельца в связи с большим кровотоком через юкстамедул-лярные клубочки и сосуды мозгового слоя, усилением клуб очковой фильтрации и увеличением внутриканальцевого давления. Вместе с тем, выявленные межлинейные различия в объеме дистальных канальцев у иытактных животных сохранялись у мышей 1-й (нелеченные) группы на 10-е сутки после инфицирования, а в последующие периоды наблюдения и у мышей 2-й (леченные АмВ), и 3-й (леченные КАД) групп межлинейные различия отсутствовали, что сопровождалось, вероятно, изменением функционирования нефронов.

101

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Приставка, Анатолий Анатольевич, Новосибирск

1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия : рук. / Г. Г. Автан-дилов. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии. М.: РМАПО, 1996. - 256с.

3. Агасаров Л.Г., Сорокин Л.В., Уханова И.К. Образование эндогенного пирогена мононуклеарными фагоцитами // Бюлл. эксп. биол. мед. 1984. - Т.97. - № 7. - С. 24-26.

4. Агеева Т. А. Протективный эффект лизосомотропного препарата реополиглюкина при лечении железодефицитной анемии сахаратом железа / Т. А. Агеева, В. А. Шкурупий // Бюл. эксперим. биол. мед. 1994. - № 7. - С. 4Q-43.

5. Антонов В.Б. Кандидоз внутренних органов как СПИД-ассоциированная инфекция / В.Б. Антонов, А.П. Литвинова, А.Г. Рахманова и др. // Клин медицина. 1990. - Т.68, № 3. - с. 129-131.

6. Арцимович Н. Г. Биологически активные молекулы, ассоциированные с клетками печени / Н. Г. Арцимович, М. С. Ломакин, Д. Б. Казанский // Успехи современной биологии. 199 К - Т. 111, № 6. - С. 932-940.

7. Архипов С. А. Результаты исследования in vitro активности противотуберкулезного препарата на пролонгированной декстрановой матрице /

8. С. А. Архипов, В. А. Шкурупий / Научная сессия сотрудников НМИ : тез. докл. Новосибирск, 1995. - Ч. 1. - С. 134.

9. Белянин В. Я1. О морфогенезе кандидозной'гранулемы / В. Л: Белянин, Р. А. Аравийский, А. В. Элиас // Арх. патологии. 1984. - № 12. - С.20.26.

10. Белянин В. Л. Морфологические проявления кандидоза новорожденных в условиях иммунодефицита / В. Л. Белянин, М. Г. Индикова, В. М. Котович // Арх. патологии. 1990. - № 11. - С. 10-14.

11. Белянин В. Л. Особенности завязывания инфекционного процесса, вызываемого Candida albicans / В. Л. Белянин // Мед. журн. России. 1998. -№4-2. -С. 68-70.

12. Белянин В. Л. Механизмы клеточной защиты организма при кан-дидозе / В. Л. Белянин // Арх. патологии. 2000. - № 6. - С. 10-13.

13. Бондарь И.А. Почки при сахарном диабете: патоморфология, патогенез, ранняя диагностика, лечение / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, И.П. Рогова, А.П. Надев. Новосибирск : Изд-во НГТУ, 2008. - 272 с.

14. Булычев А. Г. Сегрегационная функция клетки / А. Г. Булычев. -Л.: Наука, 1991.- 112 с.• /, ■ ■ •' ; 104 ' ■ . ■ ; , у :;Y: .■.••■:

15. Буслаева Т.Н. Современные аспекты лечения микозов/Буслаева Т.Н.// Труды VI Всероссийского научного конгресса «Человек и лекарство».-М., 1999.-С. 284-290. у /У-:у. '' ■ ' ; '

16. Быков В. JI. Патогенез и морфогенез кандидоза / В. Л. Быков // ; Арх. патологии. 1984. - № 12. - С. 75-82. , ^

17. Быков В. Л. Патогенез и морфогенез кандидоза при иммуноде-прёссии / В: Л. Быков // Арх. патологии. 1990. - № 11. - С. 67-70.

18. Быков В. Л. Гистологический, гистохимический и ультраструктурный анализ развитая кандидозный гранулем / В. Л. Быков, С. Е. Хохлов,/ Е. II. Пахомова // Арх. патологии. 1990: - № 8. - С. 52-56.

19. Быков В. Л! Дискуссионные вопросы развития кандидозных гранулем в печени / В. Л. Быков // Арх. патологии. 1991. - № 6. - С. 66-67.

20. Ван Фурт Р. Макрофаги : решенные и нерешенные проблемы / Р. Ван Фурт // Нижегородский мед. журн. 1991. - № 4. - С. 40-47.

21. Васылык В.У. Кандидозный , минингоэнцефалит, диагностированный как туберкулезный менингоэнцефалит / В.У. Васылык, В.П. Кокош- . ко, В.М. Кудла, Э.И. Стемпинский 7/ Пробл. туберкулеза. — 1992. №3. 4.

22. С.62-63. ' : Г' ::.'; V • ■ ' .28. . Владимиров Ю.Л., Шерстнев М.П. Хемолюминесценция клеток животных//Итоги науки и техники. Сер. биофизика. 1989. - Т. 24. - 31с.

23. Волосевич Л.И. Антилизоцимная активность дрожжеподобных : грибов рода Candida / Л.И Волосевич, Д. И. Заболотпый, 3.А. Шеремет //

24. Акуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клини-■ ке. 1988.-Ч. 2.-С. 212-213. :;:'7

25. Вольский H.H., Кашлакова Н.В:, Козлов В;А. Влияние супероксидного радикала;, на пролиферацию лимфоцитов, стимулированную митоге-ном // 1 Отология. 1988. - Г. 30, № 7. - С. 898-902.

26. Воспаление : рук. для врачей / под. ред. В. В.Серова, В. С. Пау-кова. -М. : Медицина, 1995. 640 с.

27. Гаврилин В.Н. Влияние лизосомотропного препарата поливи-нилпирролидона на структурную организацию нормальной и поврежден- ной печени: Автореф. дис. канд. биол. наук. Новосибирск. - 1987.

28. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М. : Практика,1999. -459с. • -V':' • У= : V ' •

29. Голикова Е.А. Естественная киллерная и фунгицидная активность мононуклеаров периферической крови при кандидозе/ E. A. Голикова, 3. О. Караев, А.К. Мирзабаласва // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1991. - №8. - С. 61-64. '■'■'

30. Гомес JI.A. Иммунологическая недостаточность, при хроническом генерализованном кандидозе у детей / Л.А. Гомес, М.Н. Ярцев, Ю.П. Каретников, Л.Н. Хахалин // Педиатрия. 1988. -№10. - С. 43-47.

31. Горбань Л.Н., Ли Сан Вон, Стежка В.А., Алексеенко М.В. Сравнительная оценка антифиброгенной активности коновинола и рео-полиглюкина.//Врач. дело. 1988. - N. 4. - С. 114-117.

32. Турина С. В. Влияние дрожжевых полисахаридов на функциональную активность макрофагов белых мышей / С. В. Гурина, Н. П. Блинов, М. А. Кашкина // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 11. - С. 842-845.:

33. Долгих М.С. Протеиназы дрожжеподобных грибов рода Candida / М.С. Долгих // Успехи соврем, биологии. 1990. Т. 110. - №1. - С. 48-60.

34. Долгих М.С. Протеолитическая активность дрожжеподобных грибов рода Candida — продуцентов белка / М.С. Долгих, Э.Г. Кавцов, A.B. Ермолаев // Микология и фитопатология. 1990. - №24. — С. 229-235.

35. Дыгый A.M. Воспаление и гемопоэз./ Дыгай A.M., Клименко H.A. Томск. 1992. - 276с.

36. Елинов Н.П. Новое в таксономии Candida species /Н.П. Блинов // Проблемы мед. микологии. — 2010.- № 3. — С. 3-10.

37. Ерохин В.В. Функциональная морфология респираторного отдела легких // М.: Медицина, 1987. 272с.

38. Ерохин В.В., Гедымин JT.E., Лепеха JI.H. и др. Морфологическая характеристика процессов при туберкулезном воспалении // Вестник РАМН. 1995.-№ 11.-С. 53-56.

39. Жильцова Т.С. Влияние состава среды культивирования на устойчивость дрожжей Candida к селену / Т.С. Жильцова, Н. Б. Градова // Биотехнология. 1994. - №11-12. - С. 23-26.

40. Журавлева Н.П. Морфовары популяции Candida albicans в глубинных условиях роста и взаимосвязь их с клетками макроорганизма / Н.П. Журавлева, З.О. Караев, Г.А. Бабенко и др. // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. — 1993. №6. - С. 8-10.

41. Заболотных Н.В., Александрова А.Е., Прокопьева Е.Д. и др. Продукция некоторых цитокинов в ходе развития и коррекции иммунодефицита при экспериментальном туберкулезе // Пробл. туб. 1996. - № 1. - С. 32-35.

42. Зенков Н.К., Меньшиков Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, РАМН, Сибирское отделение, 1993. - 181с.1. V. \

43. Извекова И.Я. Диагностика кандидозных менингитов у детей раннего возраста / И.Я. Извекова, Э.А. Спиридонова, Н.П. Фефилова // Педиатрия. 1994. -№6. - С. 61-63.

44. Каминская Г.О., Абдулаев Р.Ю., Григорьева Е.В. и др. Молекулярные механизмы межклеточных взаимодействий при прогрессировании и заживлении туберкулеза // Пробл. туб. 1996. - № 6. -С. 19-22.

45. Караев 3. О. Микозы легких, вызываемые условно-патогенными грибами / 3. О. Караев // Терапевт, арх. 1990. -№11. - С. 137-141.

46. Касымбекова К.Т. Эпидемиологические особенности нозокоми-альных инфекций новорожденных, вызываемых грибами рода Candida: авто-реф. дис. . канд. мед. наук / К.Т. Касымбекова 1989. - 18 с.

47. Касымбекова К.Т. Характеристика резистентности Candida albicans различного происхождения к полиеновым антибиотикам / Касымбекова К.Т., P.C. Черкасская // Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов. — 1992. С. 78-79.

48. Кетлинский С. А. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев, А. А. Воробьев. СПб. : Гиппократ, 1992. - 256 с.

49. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина. Иммунология. - 1995.- №3. - С. 30-44.

50. Козинец Г. И. Кровь и инфекция / Г. И. Козинец, В. В. Высоцкий, В. М. Погорелов. М. : Триада-фарм, 2001. - 456 с.

51. Козяев М. А. Эффективность лечения хронического гранулема-тозного туберкулезного воспаления пролонгированной формой изониазидаморфологическое исследование) : автореф дис. . канд. мед. наук / М. А, Козяев. Новосибирск, 1999. - 24 с.

52. Короленко Т. А. Биохимические основы лизосомотропизма / Т, А. Короленко. -< Новосибирск : Наука, 1983. 120 с.

53. Короленко Т. А. Катаболизм белка в лизосомах / Т. А. Королей^ ко. Новосибирск : Наука, Сиб. отд-ние, 1990. - 189 с.

54. Короленко Т.А., Уразгалиев К.Ш., Верещагин Е.И. и др. Механизм защитного действия лизосомотропных соединений стимуляторов макрофагов - при хроническом гепатите / В кн.: Патогенез хронического воспаления. - Новосибирск. - 1991. - С. 159-160.

55. Кудрявская В. М. Лекарственная чувствительность грибов родд

56. Candida у больных с заболеваниями почек, получающих иммунодепрессив-» ■ i ; ную терапию/ В.М. Кудрявская, A.B. Руденко, Л.А. Пыриг //Антибиотики 'Iхимиотерапия. 1989. - Т.34. - №10. - С. 769-773. j

57. Лакин Г, Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М. : Высшая школа, 197^- 343 с. h

58. Ланчинй Д., Паренти Ф. Антибиотики. Пер. с англ. М.: Мир.) 1985.-272 с. Í

59. Лебедева Т. Н. Специфические циркулические иммунные комплексы и титры антител при кандидозе / Т. Н. Лебедева, А.К. Мирзабалаева, P.M. Чернопятова, З.О. Караев // Журн. микробиол. эпидемиол. иммуноби-ол. 1992. - №11-12. С. 41-42.

60. Лебедева Т. Н. Иммунитет при кандидозе / Т. Н. Лебедева // Пробл. мед. микологии. 2004. - № 4. - С. 8-16.

61. Лиознер Л. Д. Основные проблемы учения о регенерации / Л. Д. Лиознер. М.: Наука, 1975. - 103 с.

62. Лукьянова Е.С. Патоморфологические изменения в печени при синдроме длительного сдавления и его лечении лизосомотропным препаратом (декстраном). Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Новосибирск. -1995. -22с.

63. Любимова A.B. Вспышка внутрибольничного кандидоза в гематологическом отделении / A.B. Любимова, Л.П. Зуева, Г.А. Соколова и др. // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1997. - №1. С. 23-26.

64. Ляшенко В. А. Макрофаги в инфекционном процессе / В. А. Ля-шенко // Клин, иммунология. 1995. - № 4. - С. 48-52.

65. Мельман Е.П., Шутка Б.В. Морфология почки. Киев: 1988

66. Маянский Д. Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов / Д. Н. Маянский. Новосибирск : Наука, Сиб. отделение, 1981. - 172 с.

67. Маянский Д. Н. Секреция макрофагов / Д. Н. Маянский // Успехи современной биологии. 1982. - Т. 93, №1. - С. 73-88.

68. Маянский А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. Новосибирск : Наука, 1983. - 256 с.

69. Маянский Д.Н., Щербаков В.И., Шимек И. Влияние стимуляции макрофагов на регенерацию гепатоцитов // Пат. физиол. эксп. мед. 1985. -№ 5. - С. 50-55.

70. Маянский Д.Н. Активация макрофагов / Д.Н. Маянский, Д.Д. Цырендоржиев // Усп. соврем, биол. 1990. Т. 109, №3. С. 352-368.

71. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление / Д. Н. Маянский. М. : Медицина, 1991.-272 с.

72. Маянский Д. Н. Новые рубежи в гепатологии / Д. Н. Маянский, Э. Висе, К. Декер. Новосибирск : РАМН, Сиб. отд-ние, 1992. - 264 с.

73. Микроскопическая техника : рук. / под ред. Д. С. Саркисова, Ю. J1. Перова. М. : Медицина, 1996. - 544 с.

74. Мишнев О.Д. Печень и почки при эндотоксемии / О.Д. Мишнев, А.И. Щеголев, H.JI. Лысова, И.О. Тинькова // М.: Виртуальная хирургия, 2003.-212 с.

75. Моженок Т. П. Стимуляторы и ингибиторы слияния фагосом с лизосомами / Т. П. Моженок, А. Г. Булычев, А. О. Браун // Вопр. мед. химии. 1990.-№ 6.-С. 11-13.

76. Мяделец О.Д. Основы цитологии, эмбриологии и общей гистологии / О.Д. Мяделец. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 367с.

77. Надев А.П. Вариантность структурной организации печени, системы мононуклеарных фагоцитов в норме, при инфекционной патологии в пери- и постнатальный период : дис. . докт. мед. наук / А.П. Надев. 2006.300 с.

78. Нефедов В.П. Морфорлогия органов иммуногенеза при канди-дозной десенсибилизации / В.П. Нефедов, В.М. Лукашков, Л.Е. Ефимова, О.В. Нефедов // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. 1989. — Т.1.-С. 349.

79. Пальцев М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов, С. Б. Северин. М. : Медицина, 2003. - 288 с.

80. Пальцев M. А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М. А. Пальцев // Арх. патол. 1996. №6. - С. 3-7.

81. Пауков В. С. Роль макрофагов в патогенезе ограниченного воспаления / В. С. Пауков, С. А. Даабуль, Н. Ю. Беляева // Арх. патологии. -2005.-№4.-С. 3-10.

82. Пахомова E.H. Воздействие иммунодепрессантов in vitro на мор-фобиологические свойства грибов Candida albicans 7 E.H. Пахомова // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1994. -№2. — С. 24-27.

83. Пахомова E.H. Взаимодействие макрофагов с Candida albicans при иммунодепрессии / E.H. Пахомова, B.JI. Быков // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. — 1994. №1. - С.14-16.

84. Плющ И.В., Цырендоржиев Д.Д., Маянский Д.Н. Реакции клеточных фагоцитов после частичной гепатэктомии // Бюлл. эксп. биол. мед. -1995.-№ 5.-С. 477-479.

85. Покровская O.JI. Иммуномодулирующие свойства грибов рода Candida / О.Л. Покровская, Е. В. Фролова, З.О. Караев // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1988. - №10. - С. 79-84.

86. Покровский А. А. Лизосомы / А. А. Покровский, В. А. Тутельян. -М.: Наука, 1976.-382 с.

87. Самсыгина Г.А. Кандидоз новорожденных и детей первых месяцев жизни / Г.А. Самсыгина, Г.Н. Буслаева. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008.112 с.

88. Сардыко Н.В. Функциональная активность Т-лимфоцитов при кандидозе / Н.В. Сардыко // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. — 1992. №4 -С. 66-70.

89. Сардыко Н.В. Пролиферативный ответ и супрессорная активность лимфоцитов при кандидозе / Н.В. Сардыко, Е. В. Фролова // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1998. - №3. — С. 51-55.

90. Саркисов Д. С. Очерки по структурным основам гомеостаза / Д. С. Саркисов. М. : Медицина, 1977. - 350 с.

91. Сергеев А. Ю. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение / А. Ю. Сергеев, Ю. В. Сергеев. М. : Триада-Х, 2001. - 472 с.

92. Сергеев А. Ю. Грибковые инфекции : рук. для врачей / А. Ю. Сергеев, Ю. В. Сергеев. М., 2004. - 440 с.

93. Серов В.В. Почки и артериальная гипертензия / В.В. Серов, М.А. Пальцев . М.: Медицина, 1993. - 256 с.

94. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. - 312с.

95. Скосырева А. М. Патоморфологическая оценка моделей канди-дозной инфекции мышей, вызванной внутривенным и внутримозговым заражением / А. М. Скосырева, О. В. Бакланова, Е. Н. Падейская // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - № 11. - С. 29-34.

96. Степанова Ж.В. Клиника, патогенез и терапия хронического генерализованного (гранулематозного) кандидоза: автореф. дис. . докт. мед. наук / Ж.В. Степанова. 1988. — 30 с.113' ■ ■ ■

97. Столярова JI. Г. Кандидозы / Л.Т. Столярова, Ю.Е. Ершикова // Антибиотики и химиотерапия. — 1995. Т. 40. - №1. - С.54-59.

98. Струков А.И., Кауфман О.Я. Гранулематозное воспаление и гра-нулематозные болезни. М.: Медицина, 1989. - С. 44-48.

99. Талалаев: С.В. Закономерности структурных изменений вторичной почки при формировании типовых реакций на внешние воздействия: Дисс. . докт. мед. наук / С.В. Талалаев. Барнаул, 2004.-202с.

100. Травин М.А. Структурная организация печени у мышей разных линий при хроническом системном кандидозе и их лечении комплексной ли-зосомотропной формой амфотерицина В : дис. .: канд. мед. наук / М.А. Травин. 2006. -165с.

101. Уразгалиев К. LLL Эндоцитоз. клетками печени при стимуляции системы мононуклеарных фагоцитов дрожжевыми полисахаридами / К. Ш. Уразгалиев, Г. И. Мынкйна, Г. В. Правоторов // Бюл. эксперим. биол. мед.1992.-№ 9.- С. 276-278. V

102. Филимонов П. Н. Морфологические особенности развития хронического диссеминированного воспаления в печени и легких при лечении лизосомотропной пролонгированной формой изониазида : дис. . канд. мед. наук / П. Н. Филимонов. Новосибирск, 1996. - 158 с.

103. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов;. М.: Медицина. - 1984. - 272 с. - \

104. Фролова Е.В. Типерчувствительность замедленного типа к Candida albicans / Е.В. Фролова, Е.Л. Покровская, 3. О. Караев // Журн. микро-биол. эпидемиол. иммунобиол. — 1990. №8. — С. 103-107.

105. Харланова Н.Г. Ультраструктурное изучение трансэпителиального пиноцитоза, вызванного эндотоксином в дистальном отделе нефрона/ Н.Г. Харланова, Ю.М. Ломов, Э.А. Бардахчьян // Бюлл. эксперим. биол. и мед. —1993. №3,- с. 309-312.

106. Хмельницкий О: К. Гистологическая диагностика поверхностных и глубоких микозов / О. К. Хмельницкий. - Л. : Медицина, 1973. - 240 с.

107. Хмельницкий О. К. Кандид оз. (патологическая анатомия, химиотерапия, лечебный патоморфоз) / О. К. Хмельницкий, Р. А. Аравийский, О. Н. Экземпляров. JI. : Медицина, 1984. - 200 с.

108. Хмельницкий О. К. О моделировании оппортунистической инфекции вызываемой условно патогенными грибами рода Candida / О. К. Хмельницкий, В. JI. Белянин // Арх. патологии. 1993. - № 1. - С.82-85.

109. Хмельницкий O.K. Особенности течения кандидозного инфекционного процесса в условиях комплексного воздействия лекарственных препаратов / O.K. Хмельницкий, В.М. Котович // Бюлл. эксперим. биол. мед. -1995. -Т.120.-№11.-С. 506-510.

110. Христолюбова Н. Б. К истории развития стереометрических методов и вывод основных формул / Н. Б. Христолюбова // Применение стерео-логических методов в цитологии. Новосибирск, 1974. - С. 5-10.

111. Хэм А., Кормак Д. Гистология в 5 т. М.: Мир, 1983. - Т.4.

112. Цырендоржиев Д. Д. Особенности реакции легочного и печеночного отделов системы мононуклеарных фагоцитов на первичный и повторный стимул : автореф. дис. . канд. мед. наук / Д. Д. Цырендоржиев. -Новосибирск, 1989. 22 с.

113. Цырендоржиев Д. Д. О механизмах инициации и модификации гранулематозного воспаления печени / Д. Д. Цырендоржиев // Патогенез хронического воспаления. Новосибирск, 1991. - С. 58-61.

114. Чернова Т. Г. Морфологические изменения в печени при хроническом генерализованном туберкулезном процессе и лечении пролонгированным препаратом изониазида в эксперименте : дис. канд. мед. наук / Т. Г. Чернова. Новосибирск, 1993. - 199 с.

115. Чернух A.M. Воспаление / A.M. Чернух. М.: Медицина, 1979.448 с.

116. Шабашова Н. В. Особенности локального иммунного ответа и его дефекты при орофарингеальном кандидозе (обзор) / Н.В. Шабашова // Проблемы мед. микологии . — 2010 . — Т. 12, № 4. — С. 3 -9.

117. Шеремет 3.А. Чувствительность грибов рода Candida к противогрибковым препаратам / З.А. Шеремет, Л.И. Волосевич // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34. - №4. - С.263-266.

118. Шкурупий В. А. Избирательное накопление реополиглюкина и латекса в клетках печени и характер ответа ее паренхимы на острое отравление СС14 / В. А. Шкурупий // Бюл. эксперим. биол. мед. 1986. - № 9. - С. 362-365.

119. Шкурупий В. А. Исследование ультраструктуры и количества клеток Купфера при остром отравлении СС14 / В. А. Шкурупий, В. Н. Гаври-лин // Цитология. 1987. - № 5. - С. 537-542.

120. Шкурупий В. А. Структурные преобразования в гепатоцитах при введении мышам реополиглюкина и последующим воздействием стресса / В. А. Шкурупий // Бюл. эксперим. биол. мед. 1988. - № 5. - С. 613-616.

121. Шкурупий В. А. Ультраструктура клеток печени при стрессе / В. А. Шкурупий. Новосибирск : Наука, Сиб. отд-ние, 1989. - 144 с.

122. Шкурупий В. А. Экспериментально-клиническое исследование эффектов введения реополиглюкина на печень животных и людей, больных вирусным гепатитом / В. А. Шкурупий, Г. П. Коржуков, Г. Ф. Белов // Бюл. СО АМН СССР. 1989. - № 5. - С. 56-58.

123. Шкурупий В.А., Чернова Т.Г., Курунов Ю.Н. Изменения гранулемы при лечении туберкулеза пролонгированной формой изониазида в эксперименте //Пробл. туб. 1993. - N.I.- С. 38-41.

124. Шкурупий В. А. Ультраструктура эпителиоидных клеток в динамике формирования туберкулезной гранулемы / В. А. Шкурупий, Ю. Н. Курунов, Т. Г. Чернова // Пробл. туберкулеза. 1994. - № 1. - С. 40-42.

125. Шкурупий В. А. Антибактериальная эффективность пролонгированной формы изониазида в эксперименте / В. А. Шкурупий, Ю. Н. Курунов, С. А. Архипов // Пробл. туберкулеза. 1997. - № 2. - С. 51-56.

126. Шкурупий В. А. Лизосомотропизм проблемы клеточной физиологии и медицины / В. А. Шкурупий, Ю. Н. Курунов, Н. Н. Яковченко. -Новосибирск : НГМА, 1999. - 289 с.

127. Шкурупий В. А. Туберкулезный гранулематоз / В. А. Шкурупий.-Новосибирск: Издательство РАМН, 2007. 289с.

128. Шнейдер А.Б. Влияние полиглюкина и высокомолекулярного-декстрана на заживление экспериментальных ран кожи // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов. Йошкар-Ола. - 1979. - С. 240 -241.

129. Щегол ев А.И. Морфо- и патогенез печеночно-почечной недостаточности при эндотоксиновом шоке / А.И. Щеголев, H.JI. Лысова, И.О. Тинь-кова и др. // Актуальные вопросы общей и военной патологической анатомии. СПб., 1999.-С. 146-147.

130. Adams D. О. The activated macrophages and granulomatous inflammation / D. O. Adams, T. A. Hamilton // Cell kinetics of the inflammatory reaction. New-York.- 1988. - P. 151-167.

131. Adams D. O. The biology of the granulomas / D. O. Adams // Pathology of granulomas. New-York.- 1983. - P. 1-19.

132. Andus T. Effects of cytocines on the liver / T. Andus, J. Bauer, W. Gerok // Hepatol. 1991. - Vol. 13, N 2. - P. 364-375.

133. Anglani F. The renal stem cell system in kidney repair and regeneration / Anglani F., Ceol M., Mezzabotta F. et al. // Front Biosci. 2008. - Vol.1, N 13. - P.6395-6405.

134. Armstrong L. Interleukin 10 (IL 10) regulation of tumor necrosis factor-a (TNF-a) from human alveolar macrophages and peripheral blood monocytes / L. Armstrong, N. Jordan, A. Miller // Thorax. 1996. - Vol. 51, N 2. - P. 143149.

135. Asanuma K. The role of podocytes in glomerular pathobiology /К. Asanuma, P. Mundel. // Clin. Exp. Nephrol. 2003. - Vol. 7, N 4. - P.255-259.

136. Ashman R. B. Patterns of resistance to Candida albicans in inbred mouse strains / Ashman R.B., Bolitho E.M., Papadimitrion J.M. // Immunol. Cell Biol. 1993. - Vol. 71, N 3. - P. 221-225.

137. Aubert D. Characterization of specific anti-Candida IgM, IgA and IgE: diagnostic value in deep-seated infections / D. Aubert, D. Puygauthier-Toubas, P. Leon et al. // Mycoses. 1996. - Vol.39, N 5-6. - P. 169-176.

138. Bae G.Y. Clinicopathologic review of 19 patients with systemic candidiasis with skin lesions / Bae G.Y., Lee H.W., Chang S.E. et al. // International Journal of Dermatology.- 2005.- Vol. 44, Iss. 7.- P.550-555.

139. Bankir L. Urinary concentrating ability: insights from comparative anatomy / Bankir L., de Rouffignac C. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -1985. Vol. 249. - P.643-666.

140. Barile F.A. Ammonium chloride inhibits basal degradation of newly sinthesized collagen in human fetal lung fibroblasts/ Barile F.A., Gu-zowski D.E., Ripley C. et al. // Arch. Biochem.Biophys. 1990. -Vol. 276, N.l. -P. 125-131.

141. Barranger J.A., Brady R.A. et al. Molecular basis of lysosomal storage disorders // In: Proc. of the conf. on the molec. basis of lysosomal storage disorders. Ed. by Orlando a.o. - 1984. - XIX. - P. 502.

142. Bauer T.T. Candida Pneumonia / Bauer T.T., Torres A. // Clinical Intensive Care.- 1999.-Vol.10, N. 2.- P. 33-40.

143. Benigni A. Kidney regeneration/ Benigni A., Morigi M., Remuzzi G. // The Lancet.- 2010 , Vol. 375, Iss. 9722. P. 1310-1317.

144. Benoit G. Candidemia and granulomatous tubulointerstitial nephritis / Benoit G., Mandalenakis N., Faucher C., Madore F. // Nephrol Ther.- 2008.-Vol.4, N 4.-P.278-279.

145. Bodey G. P. Candidiasis / Bodey G. P., Fainstein V. // New York: Raven Press.- 1985.- 281P.

146. Bodey G.P. Antifungal agents / Bodey G.P.// In: Bodey G.P. (Ed.) Candidiasis. Raven Press, NY, 1993. P. 371-406.

147. Boes M. Degradation of membrane phospholipids by direct nucleo-philic action of superoxide anion / M. Boes, C. Debye, J. Pincemall // Free Radicals, Lipoproteins and Membrane Lipids. New-York : Plenum Press, 1989. - P. 105-i 13. . . /'■•.'■'■■-.

148. Bohle A. The role of the interstitium of the renal cortex in renal disease V A.Bohle, I I. Christ, K.E. Grund, S.Mackensen // Contrib. Nephrol.- 1979.-Vol.16.-P. 109-114.

149. Bohle A. Importance of tubulo-interstitial changes in glomerular excretory and urine concentrating function of the kidney / Bohle A., Mackensen-1-Iaen S, von Gise H. // Zentralbl. Allg. Pathol.- 1986.-Vol.132, N 5 6.- P.351-363.

150. Boros D. Granulomatous infections and inflammations : cellular and molecular mechanisms / D. Boros. Washington, 2003. - 300 p.

151. Boros D. immunopathology of Schistosoma mansoni infec-tion /D. Boros // Clin. Microbiol. Rev. 1989. - Vol. 2, N 3. - P. 250-269. ;

152. Boros D.L. The role lymphokines in granulomatous inflammations / D. Boros //Lymphokines. 1981. - Vol. 3. - P. 25,7-281.

153. Borza C.M. Human Podocytes Adhere to the KRGDS Motif of the a3a4a5 Collagen IV Network / Borza C.M., Borza D-B., Pedchenko V., et al. // J. Am. Soc. Nephrol.-2008.- Vol.19.- P.677-684.

154. Bulger R.E. Morphologic changes in rat renal proximal tubules and their tight junctions with increased intraluminal pressure / Bulger R.E., Lorentz W.B., Colindres R.E., Gottschalk C.W // Lab. Invest.- 1974.- Vol.30, N 2.- P.136-144.

155. Busam K. Interleukin-6 release 4 by rat liver macrophages / K. Bu-sam, T. Bauer, J. Bauer // J. Hepatol. 1990. - Vol. 11. - P. 367-373.

156. Byczkowski J. Biological role of superoxide ionradical / J. Byczkowski, T. Gessner // Int. J. Biochem. 1988. - Vol. 20. - P. 569-580.

157. Calderone R. Virrulence factors of Candida albicans / R. Calderone, W. Fonzi // Trends Microbiology. 2001. - Vol. 9, N 7. - P. 327-335.

158. Carlson M.A. Nephrotoxicity of amphoterecin B / Carlson M.A., Candon R.E. // J. Am. Coll. Surgeons. 1994. -V. 179. - P. 361-363.

159. Cathcart M. Superoxide anion participation in human monocyte-mediated ozidation of low-density lipoproteinto a cytotoxin / M. Cathcart, A. McNally, D. Morel // J. Immunol. 1989. - Vol. 142. - P. 1963-1969.

160. Clark C. Macrophage progenitor cell colonystimulating factor production during granulomatous Shistosomosis mansoni in mice / C. Clark, B. Chen, D. Boros // Infect. Immunol. 1988. - Vol. 56, N 10. - P. 2680-2685.

161. Cohen B.E. Amphotericin B toxicity and lethality: a tale of two channels / Cohen B.E. // International Journal of Pharmaceutucs. — 1998. V.162. - N 1-2.-P. 95-106.

162. Cohn Z.A. Macrophage physiology / Z.A. Cohn // Fed. Proc.- 1975.-Vol.34, N 8.- P.1725-1729.

163. Colon M.D. Antifungal and citokine producing activities of CD8+ T-lymphocytes from HIV-1 infected individuals / Colon M.D., Toledo N., Valiente C.L. et al. // Bol. Asoc. Med. P. R. 1998. - V.90.-N 1-3. - P. 21-26.

164. Cooper A.M. The role of interleukin-12 in acquired immunity to Mycobacterium tuberculosis infection / Cooper A.M., Roberts A.D., Rhoades E.R. et al. // Immunology.- 1995.- Vol.84, N 3.-P. 423-^132.

165. Cree I.A. Cell death in granulomata: the role of apoptosis / Cree I.A., Nurbhai S., Milne G., Beck J.S. // J. Clin. Pathol.- 1987.- Vol.40.- P.1314-1319.

166. De Duve C. Lysosomes revisited / C. De Duve // Eur. J. Biochem. -1983.-Vol. 137.-P. 391-397.

167. De Duve C. Lysosomotropic agents / De Duve C., de Barsy T., Poole B. etal. //Biochem. Pharm. 1974. - Vol. 23, N.18. - P. 2495-2531.

168. De Oliveira R.D.R. Infec9ao urinaria hospitalar por leveduras do genera Candida / De Oliveira R.D.R., Maffei C.M.L., Martinez R. // Rev. Ass. Med. Brasil.- 2001.- Vol. 47, N 3.- P. 231-235.

169. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) / K. Decker // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 192. - P. 245261.

170. Dictar M.O. Mycoses in the transplated patient / M.O. Dictar, E. Maiolo, B. Alexander et al. // Med. Mycol. 2000.- V.38, N1. -P.251-258.

171. Diegelman R. Fibrogenic processes during tissue repair / R. Diegel-man, W. Lindbland, J. Cohen // Collagen / ed. M. Nimni. Florida : CPC Press, 1988. - P. 114-132.

172. Dingle J.T., ed. Lysosomes in biology and pathology. 1979. -Vol.48, N 6. - P. 49-130.

173. Duncan R. Fate of N (2- hydroxypropyl) - metacrylamide copolymers with pendent galactosamine residues after intravenous administration to rats/ Duncan R., Seymour L.C.W. etal. // BBA. - 1986.-Vol. 880, N 1. - P. 62-71.

174. Elias J. Mononuclear cell-fibroblasts interactions in the human lung / J. Elias, R. Kotloff // Chest. 1991.-Vol. 99,N3.-P. 731-791.

175. Espada R. Efficacy of alternative dosing regimens of poly-aggregated amphotericin B / Espada R., Valdespina S., Molero G.et al. //Int. J. Antimicrob. Agents. 2008.- Vol.32, N 1.- P.55-61. ■ :

176. Espada R. In vivo distribution and therapeutic efficacy of a novel amphotericin B poly-aggregated formulation / Espada R., Yaldespina S., Dea M.A. et al. //J: Antimicrob. Chemother.- 2008.- Vol 61, N 5.- P. 1125-1131.

177. Etherington D.J. Collagen degradation in an experimental inflammatory lesion: studies on the role of the macrophage/ Etherington D.J., Pugh D., : Silver I.A. //Actabiol. med. germ. 1981. - Bd. 40. - S. 1625-1636.

178. Faul C. Actin up: regulation of podocyte structure and function by components of the actin cytoskeleton / Faul C., Asanuma K., Yanagida-Asanuma E. et al. // Trends Cell Biol. 2007. - V. 17, N 9. — P. 428-437.

179. Fenlon M.J. Immunopathology of tuberculosis: roles macrophages and monocytes / Fenlon M.J., Vermeulon M.W. // Infect. Immunt. 1996. - Vol. 64, N3.-P. 683-690. ;

180. Filler S.G. Candida albicans stimulates cytokine production and leukocyte adhesion molecule expression by endothelial cells / Filler S.G., Pfunder A.S., Spellberg B.J. et al. // Infect. Immun.- 1996.- Vol. 64, N 7.- P.2609-2617.

181. Finn W.F. Compensatory Renal Hypertrophy in Sprague-Dawley Rats Glomerular Ultrafiltration Dynamics / W.F. Finn // Renal Physiol.- 1982.-Vol. 5, N 5.-P.222-234.

182. Flesch I.E.A. Attempts to characterize the mechanisms involved in mycobacterial growth inhibition by gamma-interferon-activated bone-marrow macrophages / Flesch I.E.A., Kaufmann S.H.E. //Infect. Immun. 1988. -Vol.56, N6.-P. 1464-1469.

183. Forman H. Oxidant production and bacterial activity of phagocytes / H. Forman, M. Thomas // Ann. Revs. Physiol. 1986. - Vol. 48. - P. 669-680.

184. Franclin C. Life-threatening Candida infections in the intensive care units / Franclin C., Metiy M. // Intensive Care Med. 1992.-N 7. - P. 127-137.

185. Francois V. Glomerular capillary network of cortical nephrons is reduced in male but not in female aging rats / Francois V., Heudesa D., Barietya J. et al. // Mechanisms of Ageing and Development. 1996.-Vol. 91, Iss. 1.- P. 11-22.

186. Fratti R.A. Endotelial cell injury caused by Candida albicans is depended on iron / Fratti R.A., Belanger P.H., Ghannoum M.A., Edwards J.E., Filler S.G.//Infect. Immun. 1998.- V.66. - P. 191-196.

187. Fratti R.A. Gamma interferon protects endothelial cells from damage by Candida albicans by inhibiting endothelial cell phagocytes / Fratti R.A., Ghannoum M.A., Edwards J., Filler S.G. // Infect. Immun. 1996. - V.64, N. 11 - P. 4714-4718.

188. Ganey P.E., Keller B., Lichtman S.N. et al. A new method to monitor Kupffer cell phagocytosis continuously in perfused rat liver // Hepatology.- 1991.-Vol. 13, Iss. 3.- P. 567-574.

189. Garcia-Ruiz J.C. Invasive fungal infection in immunocompromised patients / Garcia-Ruiz J.C., Amutio E., Ponton J. // Rev. Iberoam. Mycol. — 2004. V.21,N2.-P. 55-62.

190. Ghielli M. Inflammatory cells in renal pathology / Ghielli M., Verstrepen W., de Greef K. et al. // Nephrologie.- 1998. Vol.19, N 2.- P.59-67.

191. Gilmore B.J. An iC3b receptor on Candida albicans / Gilmore B.J., Retsinas E.M., Lorenz J.S., Hostetter M.K. // J. Infect. Dis. 1988. - Vol.157, N 1. -P. 38-46.

192. Ginsburg I. The role of lysosomal factor of leukocytes biodegration and «storage» of microbial constituens in infectious granulomas / I. Ginsburg; ed. J. Ding // Lysosomes in biology and pathologyle. Amsterdam, New-York, Oxford, 1979. - P. 327-408.

193. Goldin R.D. Role of macrophages in acetaminophen (paracetamol-induced hepatotoxicity / Goldin R.D., Ratnayaka I.D., Breach C.S. et al. // J. Pathol. 1996,- Vol. 179, N 4. - P. 432-435.

194. Gong J.-H. Interleukin 10 downregulated Mycobacterum tuberculosis-induced the responses and CTLA-4 expression / Gong J.-H., Zhang M., Modlin K.L. et al. // Infect. Immun. 1996. - V. 64, N 3. - P. 913-918.

195. Goren M.B. Polyanionic agents do not inhibit phagosome-lysosome fusion in cultured macrophages / Goren M.B., latter A.E., Fiscus J. // J. Leu-coc.Biol. 1987. - Vol.41. - P. 122-129.

196. Gudlaugsson O. Attributable mortality of nosocomial candidemia, re-visted / Gudlaugsson O., Gillespie S., Lee K. et al. // Clin. Inf. Dis. — 2003.-Vol.37, N 9. P. 1172-1177.

197. Heidenreich F. Candida albicans and Candida stellatoidea, in contrast to other Candida species, bind iC3b and C3d but not C3b / Heidenreich F., Dierich M.P.// Infect. Immun. 1985. - Vol.50, N 2. - P. 598-600.

198. Helenius A. Endosomes / A. Helenius, J. Mellman, D. Wall // Trends Biochem. Sci. 1983. - Vol. 8. - P. 245 - 250.

199. Heptinstall R.H. Pyelonephritis: pathologic features / R.H. Heptinstall // In: Pathology of the kidney, 3rd ed. Boston: Little, Brown.- 1983.- P.1323-1396.

200. Hirsh B.C. Epithelioid granulomas. Part I / Hirsh B.C., Johnson W.C. // Int. J. Dermatol. 1984. - Vol.23, N 4. - p. 237-246.

201. Hisatsune T. Autoreactive CD8+ T Cell Clones Producing Immune Suppressive Lymphokines IL-10 and Interferon-y / Hisatsune T., Nishijima K., Minai Y. et al. // Cellular Immunology.- 1994.- Vol. 154, Iss. 1.- P. 181-192.

202. Holler B. Effects of fluid and electrolyte management on amphotericin B-induced nephrotoxicity among extremely low birth weight infants / Holler B., Omar S.A., Farid M.D., Patterson M.J. // Pediatrics.- 2004.- Vol.113, N 6.- P.608-616.

203. Imasawa T. The potential of bone marrow-derived cells to differentiate to glomerular mesangial cells / Imasawa T., Utsunomiya Y., Kawamura T., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol.12, N 7. - P. 1401-1409.

204. Ito T. Bone marrow is a reservoir of repopulating mesangial cells during glomerular remodeling / Ito T., Suzuki A., Imai E. et al. //Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol.12, N 12. - P. 2625-2635.

205. Ivanyi B. Acute human pyelonephritis: Leukocytic infiltration of tubules and localization of bacteria / Ivanyi B., Rumpelt H. J., Thoenes W. // Vir-chows Archiv.- 1988.- Vol. 414, N 1.- P. 29-37.

206. James N.T. Statistical, morphometric and stereological basics in the morphological sciences and their possible applications in corrosion cast studies / N.T.James // Prog. Clin. Biol. Res.- 1989.- Vol. 295. P. 457-467.

207. Jones P. 70 kDa heat shock protein of Candida albicans: high immu-nogenicity coupled with enhancement of infection / Jones P.// Abstracts of the 13th I SI I AM Congress. Parma, Italy, 1997. P. 297-299. ;

208. Kalra J. Effect of oxygen free radicals hypoxia and pH on the release of liver lysosomal enzymes / J. Kalra, A.Chaudhary, K. Massey et al. // Mol. and Cell Biochem. 1990. - V. 94. - P. 1-8. '

209. Kawada N. Interferon-gamma modulates production of interleukin 1 and tumor necrosis factor by murine Kupffer cells / N. Kawada, Y. Mizogushi, K. Kobayashi // Liver. 1991, N 1. - P. 42-47. ; : ^

210. Kitz D.J. The effect of a mannoser binding protein on macrophage interaction with Candida albicans /Kitz D.J., Stahl P.D., Little J.R. // Cell Mol. Biol. 1992.-Vol. 38.-P. 407-412. v

211. Kretzler M. Regulation of adhesive interaction between podocytes and glomerular basement membrane /M. Kretzler // Microsc. Res. Tech. 2002. — Vol. 57, N4.-P. 247-253.

212. Kurzai K. Polymorphism of Candida albicans is a major factor in the interaction with human dendritic cells / Kurzai K., Schmitt C., Brocker E.-B., Frosch M. et al. // International Journal of Medical Microbiology.-2005.-Vol. 295, Iss. 2.-P. 121-127

213. Labidi J. Candida albicans urinary tract infection complicated by renal papillary necrosis and fungus balls / Labidi J., Battikli R., Abdelhafidh N.B.et al. // Med. Mai. Infect. 2008. - Vol.38, N 6. - P.330-331.

214. Laniado-Laborin R. Amphotericin B: side effects and toxicity / R. Laniado-Laborin, M. Cabrales-Vargas // Revista Iberoamericana de Micologfa.-2009.-Vol. 26, Iss. 4.- P. 223-227.

215. Le J. Nephrotoxicity Associated With Amphotericin B Deoxycholate in Neonates / Le J., Adler-Shohet F.C., Nguyen C., Lieberman, J. M. // Pediatric Infectious Disease Journal.- 2009.- Vol. 28, Iss. 12.- P. 1061-1063.

216. Lee J.H. Immunoregulatory activity by daucosterol, a beta-sitosterol glycoside, induces protective Thl immune response against disseminated Candidiasis in mice / Lee J.H., Lee J.Y., Park J.H. et al. // Vaccine.- 2007.- Vol.10, N 19.-P.3834-3840.

217. Lerner C. G. Stimuli that induce production of Candida albicans extracellular aspartyl proteinase / Lerner C. G., Goldman R. C // J. Gen. Microbiol.-1993.-Vol. 139.-P. 1643-1651.

218. Li J.J. Podocyte biology in diabetic nephropathy / Li J.J., Kwak S.J., Jung D.S. et al // Kidney Int. Suppl. 2007. - Vol. 106. - P. 36-42.

219. Li Y. Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Potential Pathway Leading to Podocyte Dysfunction and Proteinuria / Y. Li, Y.S. Kang, C. Dai et al. // Am. J. Pathol. 2008. - Vol. 172, N 2. - P. 299-308.

220. Liu Z.Y. Nosocomial fungal infections, analysis of 149 cases / Liu Z.Y., Sheng R.Y., Li X.L., Li T.S. et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003. -Vol. 83, N5.-P. 399-402.

221. Marodi L. Enchanment of macrophage candidacidial activity by inter-feron-gamma / Marodi L., Johnston R.B.Jr.// Immunodeficiency. — 1993. Vol.4, N 1-4. - P. 181-185.

222. Marodi L. Mechanisms of host defencse against Candida species. I. Phagocytosis by monocytes and monocytederived macrophages/ Marodi L., Kor-chak H.M., Johnston R.B Jr. // J. immunol. 1991. - Vol.146. - P. 2783-2789.

223. Maruyama M. Desmin as a marker of proteinuria in early stages of membranous nephropathy in elderly patients / Maruyama M., Sugiyama H., Sada K. et al // Clin Nephrol. 2007. - Vol. 68, N 2. - P. 73-80.

224. Masuya M. Hematopoietic origin of glomerular mesangial cells / Masuya M., Drake C.J., Fleming P.A. et al. // Blood. 2003. - Vol. 101, N 6. - P. 2215-2218.

225. Mencacci A. CD4+ T-helper-cell responses in mice with low-level. Candida albicans infection./ Mencacci A., Spaccapello R., Del Sero G. et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol.64, N 12. - P. 4907-4914.

226. Minuth W.W. Ultrastructural insights in the interface between generated renal tubules and a polyester interstitium /Minuth W.W., Denk L., Meese C., Rachel R., Roessger A. // Hum. Mol. Genet. Langmuir.- 2009. Vol.25, N 8.-P.4621-4627.

227. Molloy A. Apoptosis, but not necrosis, of infected monocytes is couled with killing of intracellular bacillus Calmete-Guerin / Molloy A., Laochum-roonvorapong P., Kaplan G. // J.exp. Med. 1994. - Vol. 180, N 4. - P. 1499-1509.

228. Mundel P. Structure and function of podocytes: an update / Mundel P., Kriz W. // Anat. Embryol. (Berl). 1995. - Vol. 192, N 5. - P. 385-397.

229. Munro, C.A. Regulation of chitin synthesis during dimorphic growth of Candida albicans / Munro C.A., Scofield D.A., Gooday G.W., Gow N.A. // Microbiology. 1998. - Vol. 144, N 2. - P. 391-401.

230. Odabasi, Z. Reduction of Amphotericin B-Induced Renal Tubular Apoptosis by Ar-Acetylcysteine / Z. Odabasi, A. Karaalp, H. Cermik, J. et al . // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 2009.- Vol. 53, N 7.- P. 3100-3102.

231. Patrakka J. Nephrin~a unique structural and signaling protein of the kidney filter / J. Patrakka, K. Tryggvason // Trends Mol. Med. 2007. - Vol. 13, N9.-P. 396-403.

232. Pavenstädt H. Cell biology of the glomerular podocyte / Pavenstädt H., Kriz W., Kretzler M. // Physiol Rev. 2003. - Vol. 83, N 1. - P. 253-307.

233. Pittet D. Candida infections in intensive care / Pittet D., Monod M. // Scweiz. Med. Wochenschr. 1995. - Vol.125, N 23. - P. 1130-1137.

234. Plant J. Natural resistence to Salmonella infection delayed hypersensitivity and Ir genes in different strains of mice / Plant J., Glynn A.A. // Nature. -1974. Vol.248, N. 5446. - P.345-347.

235. Poiani G.J. Liposome encapsulation improves the effect of antifi-brotic agent in rat lung fibrosis / G.J. Poiani // Am. J. Respir. Crit.Care Med. -1994. -Vol.150. P. 1623 -1627.

236. Ponzi A.N. Interleukin-15 activates proinflammatory and antimicrobial functions in polymorphonuclear cells / Ponzi A.N., Badolato R., Musso T. et al. // Infect. Immun. 1998. - Vol.66, N 6. - P. 2640-2647.

237. Puccetti P. A THl-TH2-like switch in candidiasis: new perspectives for therapy / Puccetti P., Romani L., Bistoni F. // Trends Microbiol. — 1995. -Vol.3, N6.-P. 237-240.

238. Ricardo, S.D. Macrophage diversity in renal injury and repair / S. D. Ricardo, H. van Goor, A. A. Eddy // Clin. Invest.- 2008^- Vol.118, N 11.- P. 3522-3530.

239. Richards M.J. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Survelliance System / Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.N., Gaynes R.P. // Crit. Care Med. 1999. -Vol.27, N 5.-P.887-892.

240. Riches D.W.H. Weak-base induced lysosomal secretion by macrophages: an alternative trigger mechanism that is independent of complement activation / Riches D.W.H., Stanworth D.R. // In: Macrophages and atural killer cells. 1982.-P. 313-323.

241. Romagnani P. Possible mechanisms of kidney repair / P. Romagnani, R.Kalluri // Fibrogenesis Tissue Repair. 2009. - Vol.2, N 1. - P.3.

242. Romani L. Biological role of Th cell subsets in candidiasis/ Romani L., Puccetti P., Bistoni F. // Chem. Immunol. 1996. - Vol. 63. - P. 115-137.

243. Romani L. Immunity to Candida albicans : Th 1, Th 2 cells and beyond / L. Romani // Curr. Oppin. Microbiol. 1999. - Vol. 2, N 4. - P. 363-367.

244. Romani L. Neutrophils and the adaptive immune response to Candida albicans/ Romani L., Mencacci A., Cenci E. et al. // Res. Immunol. 1996. - Vol. 147. -N 8-9. -P. 512-518.

245. Samanta A. Interleukin 8 (monocyte-derived neutrophil chemotactic factor) dynamically regulates its own receptor expression on human neutrphils / A. Samanta, J. Oppenheim, K. Matsushima // J. Biol. Chem. 1990. - N 1. - P. 183189.

246. Saville, S.P. Inhibition of Filamentation Can Be Used To Treat Disseminated Candidiasis / S. P. Saville, A. L. Lazzell, A. P. Bryant et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 2006.- Vol.50, N 10.- P. 3312-3316.(

247. Schaberg D.R. Major triends in the microbial ethiology of nosocomial infection / Schaberg D.R., Culver D.H., Gaynes R.P. // Am. J. Med. 1991. -V.91, N 3. -P. 72-75.

248. Shkurupy, V.A." Effects of modified amphotericin in experimental systemic candidiasis / V. A. Shkurupy, V. G. Selyatiiskaya, D. D. Tsyrendorzhiev et ah // Bull. Exp; Biol. Med: 2007.-Vol.143, N 4.-P. 392-394:

249. Staats J. Standardized nomenclature for inbred strains of mice: fifth , listing / J. Staats // Cancer Res. 1972. - Vol.30, N 38. - P. 1609-1646. >

250. Szabo I. Modulation of macrophage phagocytic activity by cell wall components of Candida albicans / Szabo I:, Guan L., Rogers T.J. // Cell: Immunol. 1995.-Vol. 164, N 2. - P. 182-188. .

251. Taylor B:A. Genetic relationship between inbred strains of mice /: Taylor B.A. // J. Hcred. 1972. - Vol. 63, N 2. - P.83-86.

252. Tonomura Y. Amphotericin B-induced nephrotoxicity: characterization of blood and urinary biochemistry and renal morphology in mice / Y.Tonomura, E. Yamamoto, C. Kondo et al. //Hum. Exp. Toxicol: 2009.- Vol. 28 N 5.- P. 293-300. .v

253. Tortorano A.M. ECMM Working Group on Candidaemia. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation Of

254. Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study / Tortorano A.M., Peman J., Bernhardt H. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004. -Vol.23, N4.-P. 317-322.

255. Toth L. A Sleep and Temperature Responses of Inbred Mice with Candida albicans-Induced Pyelonephritis / Toth, L. A.; Hughes, L. F. // Comparative Medicine.- 2006.- Vol.56, N 4.- P. 252-261.

256. Toth L.A, Hughes L.F. Sleep and temperature responses of inbred mice with Candida albicans-induced pyelonephritis / L.A. Toth, L.F.Hughes // Comp. Med.- 2006,- Vol.56, N 4.- P.252-261.

257. Traynor T.R. Role of chemokines in fungal infections / Traynor T.R., Huffnagle G.B. // Med. Mycol. 2001. - Vol.39, N 1. - P. 41-50.

258. Turk J. A comparison of a secretioory epithelioid cells and phagocy-tosing macrophages in in experimental mycobacterial granulomas / J. Turk // Brit. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70, N 5. - P. 589-596.

259. Unaunae E. The secretory function of mononuclear phagocytes / E. Unaunae // Am. J. Pathol. 1976. - Vol. 83. - P. 396-403.

260. Van der Meer I.M. The role of renin angiotensin system inhibition in kidney repair / I. M. van der Meer, P. Cravedi, G. Remuzzi // Fibrogenesis & Tissue Repair. 2010. - Vol. 3, N 1.

261. Van Furth R. Origin and turnover of monocytes and macrophages / R. Van Furth // Cell kinetic inflammatory reaction. Berlin, 1989. - P. 125 - 150.

262. Van Saene H.K.L. Prevention of intensive care unit infection./ Van Saene H.K.L., Stoutenbeek C.P., Zandstra D.F., Fox M.A.// Jn: Infection Control in the Intensive Care Unite. Springer, 1998. P. 225-238. ^

263. Vaughan M.R. How do mesangial and endothelial cells form the glomerular tuft? / M.R.Vaughan, S.E. Quaggin // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. -Vol. 19, N 1. — P. 24-33.

264. Vazques-Tores F.A. Macrophages in resistence to candidiasis. Microbiol. /F.A. Vazques-Tores, E. Balish // Mol. Biol. Rev. 1997. - Vol. 61, N 2. - P. 170-192.

265. Vonk A.G. Endogenous Interleukin (IL)-la and IL-lß Are Crucial for Host Defense against Disseminated Candidiasis / A.G. Vonk , M. G. Netea, J. H. van Krieken et al. // J. Infect. Dis. 2006. - Vol.193, Iss. 10. - P. 1419-1426.

266. Watanabe N. Kidney regeneration through nephron neogenesis in medaka / Watanabe N., Kato M., Suzuki N. et al. // Dev Growth Differ.- 2009.-Vol.51,N 2.- P.135-143.

267. Weibel E. Stereological methods / E. Weibel // London : Academ. Press, 1979. 415 p.

268. Wey S.B. Fungi //In: R. Wenzel et al. A guide to infection control in the hospital. B.C. Decker Ink., 1998. P. 154-158.

269. White M.H. Antifungal agents // In: D. Armstrong, J. Cohen // Infectious Diseases, Mosby. 1999. - Section 7. - Ch. 16. - P. 1-17.

270. Wiwanitkit V. Acute renal failure due to Candida tropicalis obstruction: an overview / V. Wiwanitkit // Ren Fail. 2008. - Vol. 30, N 5. - P. 577-578.

271. Yokoo T. Kidney organogenesis and regeneration: a new era in the treatment of chronic renal failure? /T. Yokoo, T. Kawamura, E. Kobayashi // Clinical and Experimental Nephrology. 2008. - Vol. 12, N 5. - P. 326-331.

Информация о работе

Приставка, Анатолий Анатольевич
кандидата медицинских наук
Новосибирск, 2011
ВАК 03.03.04

Диссертация

Структурные изменения почек мышей линий СВА и С57Вl/6g при системном кандидозе и лечении композицией амфотерицина В с окисленным декстраном - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы