Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Функционирование системы интерферона у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией, и коррекция ее нарушений

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Функционирование системы интерферона у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией, и коррекция ее нарушений"

На правах рукописи

ШАБАЛИНА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА У ДЕТЕЙ С ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, И КОРРЕКЦИЯ ЕЕ НАРУШЕНИЙ

03.00.0 6 - вирусология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор МАЛИНОВСКАЯ В.В. доктор медицинских наук ДЛИН В.В.

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор БАРИНСКИЙ И.Ф. доктор биологических наук, старший научный сотрудник КОРОЛЕВ М.Б. Ведущая организация - Научно-исследовательский институт вирусных препаратов РАМН

Д.001.27.01 Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН по адресу: 142782 Киевское шоссе, 27-км

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П.-- Чумакова РАМН

Защита состоится

1999 г. в

час на 'заседании диссертационного совета

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат биологических наук

О. А. Медведкина

р:./

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гломерулонефрит (ГН) является одной из частых причин развития хронической почечной недостаточности. Хотя по мнению многих авторов ведущим патогенетическим механизмом развития данного заболевания является иммунокомплексный, все большее значение в развитии и прогрессировании ГН придается вирусным инфекциям, таким, как гепатит В, вирус краснухи, вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус (ЦМВ) (Длин В.В.,1993; Горчакова Л.Н., 1996; Брыдун A.B., 1997; Hoedemaeker J.; 1995). Наибольший научный и практический интерес вызывает герпетическая инфекция. Известно, что ВПГ и ЦМВ поражают многие органы в организме человека, вызывая полиорганную патологию. По данным ВОЗ^ заболевания, вызванные ВПГ, занимают второе место после гриппа как причина смертности от вирусных инфекций. В ряде исследований антигены вируса герпеса были обнаружены в биоптатах почечной ткани больных гломерулонефритом (Катышева О.В. и соавт.; 1995). Однако роль герпетической инфекции в развитии и прогрессировании ГН не ясна.

С другой стороны течение и прогноз ГН в значительной степени определяется состоянием системы иммунитета и интерферона (ИФН). Следствием, а возможно и причиной вирусного инфицирования часто

-з-

является развитие иммунодефицита и стойкое поражение интерфероногенеза (Ершов Е.И., 1996; Малиновская В.В,1996; Johnson Н.М., 1995;

Masucci M.G., 1994). Поэтому проведение

исследований системы ИФН диктуются необходимостью разработки новых подходов к терапии

герпесассоциированного гломерулонефрита.

До настоящего времени не разработана эффективная терапия ГН, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией. Гормональные и/или цитостатические препараты вызывают реактивацию герпесвирусной инфекции у многих больных ГН, что является существенным препятствием для проведения дальнейшей иммуносупрессивыой терапии. В доступной литературе только в одной из работ (Длин В.В., 1993) представлены результаты применения

рекомбинантного интерферона у больных

герпесассоциированным ГН.

Несомненный интерес представляет возможность коррекции нарушений системы ИФН с помощью нового препарата Виферона, представляющего собой новую лекарственную форму - свечи, в состав которых входит1 генноинженерный рекомбинантный альфа-2-ИФН в комплексе с антиоксидантами (альфа-токоферол ацетатом и аскорбиновой кислотой в

среднетерапевтической дозе). Виферон разработан в лаборатории онтогенеза и коррекции системы

интерферона НИИ Эпидемиологии и Микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи и разрешен для применения в педиатрии постановлением фармакологического

комитета (Приказ МЗ РФ N 432 от 31.12.1996.).

Таким образом, изучение нарушения

интерферонообразования у больных с

вирусассоциированным гломерулонефритом и оценка влияния реаферонотерапии на коррекцию

интерферонообразования является весьма актуальной проблемой и имеет как теоретическое, так и практическое значение. Не менее важна разработка современных методов терапии гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности функционирования системы интерферона у больных гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией и научно обосновать способы коррекции ее нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту герпесвирусной инфекции у детей с заболеваниями почек.

2. Установить особенности функционирования интерфероновой системы у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией.

3. Обосновать возможность коррекции выявленных нарушений интерферонового статуса с использованием новой лекарственной формы рекомбинантного

интерферона - Виферона у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией.

4. Оценить эффективность Виферона у больных герпесассоциированным гломерулонефритом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у большинства детей с хроническим течением гломерулонефрита выявляется рецидивирующая герпесвирусная инфекция,

значительно чаще, чем при других заболеваниях почек.

Впервые выявлено, что у больных с гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией, независимо от клинической формы заболевания, наблюдаются нарушения функционирования системы интерферона в виде снижения продукции альфа- и гамма-интерферона и повышения' уровня сывороточного интерферона.

Выявлена высокая эффективность использования при лечении герпесассоциированного гломерулонефрита новой лекарственной формы - Виферона в сочетании с традиционной терапией иммуносупрессивными

препаратами.

Установлена высокая противовирусная

эффективность Виферона, связанная с его способностью коррегировать нарушения со стороны интерфероновой системы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты работы обосновывают необходимость комплексного вирусологического и иммунологического обследования больных гломерулонефритом, что важно для определения тактики лечения. Для своевременного назначения противовирусной терапии больным гломерулонефритом рекомендуется определять вирус простого герпеса I типа и цитомегаловирус в биологических жидкостях. Предложен комплекс для лечения гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией, включающий Виферон в сочетании с иммуносупрессивными препаратами.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных хроническим гломерулонефритом выявляется высокая частота латентной или хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции, что позволяют обосновать роль герпесвирусной инфекции в развитии гломерулонефрита.

2. Имеются значительные нарушения в функционировании системы интерферона у больных с гломерулонефритом, причем это касается как уровня продукции альфа-интерферон лейкоцитами, так и уровня продукции лимфоцитами гамма-интерферона.

3. Для коррекции этих нарушений необходимо комбинировать традиционную терапию гломерулонефрита преднизолоном и цитостатиками с препаратами интерферона. Новый препарат Виферон повышает

продукцию альфа- и гамма-интерферона у больных вирусассоциированным гломерулонефритом.

4. Виферон обладает противовирусной эффективностью, снижая вероятность реактивации герпесвирусной инфекции у больных, получающих цитостатическую терапию.

5. Включение Виферона в комплексное лечение больных гломерулонефритом повышает клиническую эффективность лечения.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Решение поставленных задач осуществлялось в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона (рук. д.б.н., проф. В.В. Малиновская) Научно-исследовательского института микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Клинические наблюдения проведены в отделе нефрологии НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения РФ (руководитель отдела д.м.н., проф. М.С. .Игнатова) .

Результаты исследования, посвященные

обоснованию противовирусной и иммуномодулирующей терапии гломерулонефрита у детей, использовались в отделе нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, в педиатрическом отделении Московского областного ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы работы были доложены в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона (рук. д.б.н., проф. В. В. Малиновская) Научно-исследовательского института микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Материалы работы были доложены: на I конгрессе нефрологов России (Казань, 1994 г.), на III Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 199 6 г.), на I Конгрессе педиатров-нефрологов России (Санкт-Петербург, 1996 г.).

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация выполнена на 150 страницах, содержит введение, обзор литературы, 5 глав, 8 выводов, практические рекомендации и

библиографический указатель литературы, включающий 169 источников отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 17 таблиц, 9 графиков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ МАТЕРИАЛ

Кровь, моча, слюна.

' МЕТОДЫ

Антигены вируса простого герпеса I и II типов и цитомегаловируса в биологических жидкостях определялись иммуноферментным методом.

Использовались иммуноферментные моноклональные тест-системы, разработанные в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского (Иммунологические методы, 1986). •

Определение вирусов простого герпеса I и II типов и цитомегаловируса в биологических жидкостях определялись биологическим методом в лаборатории сравнительной вирусологии НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского (зав. Лаборатории - д.м.н., проф. И.Ф. Баринский) совместно с к.б.н. А.А. Никитиной.

Определение противовирусных антител класса 1дМ и 1дй к вирусу простого герпеса I и II типа и цитомегаловирусу в биологических жидкостях проводилось иммуноферментным методом с помощью тест-системы, разработанной в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского (Иммунологические методы, 1986) .

Определение интерферонового статуса проводилось в лаборатории "Онтогенеза и коррекции системы интерферона" (зав. лаб. - д.б.н. В.В. Малиновская) НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН по методу, предложенному С.С. Григорян с соавторами (1991).

-ю-

Определялся альфа, гамма и ' сывороточный интерферон в цельной крови.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ Статистическая обработка результатов проведена по общепринятым методикам статистики с использованием пакета MS Excel v.4.0.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ Под наблюдением находилось 7 5 детей с различными клиническими формами и морфологическими вариантами гломерулонефрита, находившихся на лечении в отделении нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ. В работе использована классификация гломерулонефритов Г.Н. Сперанского и соавт. 1966 г. с дополнениями М.С. Игнатовой и Ю.Е. Вельтищева (1993).

Диагноз гломерулонефрита ставился на основании анамнестических данных, результатов клинико-лабораторного обследования. В результате клинико-лабораторного обследования нефротическая форма гломерулонефрита диагностирована у 40, смешанная -у 15 и гематурическая - у 20 больных.

Контрольную группу составили 30 детей без почечной патологии в возрасте от 3 до 15 лет.

В качестве группы сравнения вирусологическое обследование было проведено у 24 детей в возрасте от 3 лет до 15 лет с другой почечной патологией, в том числе у 12 детей с пиелонефритом и 12 - с

интерстициальным нефритом. Достоверных различий по полу и возрасту основной группы и групп сравнения не отмечено.

В зависимости от варианта терапии больные гломерулонефритом были распределены на 2 группы. В 1-ю группу вошли дети, получавшие Виферон в комплексе с иммуносупрессивной терапией (19 детей), во 2-ю группу (20 детей) - только имуносупрессивную терапию. Дети обоих групп по полу и возрасту не отличались.

Виферон применялся в дозе 50000 Ед/кг в сутки в 2 приема 10 дней ежедневно, затем через день 1-3 месяца. При лечении детей Вифероном использована методика, рекомендованная Малиновской В.В. и соавт. (1985) .

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ПОЧЕК

Выявление вирусов простого герпеса и цитомегаловируса в биологических жидкостях проводилось двумя методами: определением вирусов в культуре клеток и методом выявления антигенов вирусов с помощью иммуноферментного анализа. При использовании культуры клеток вирусная инфекция в биологических жидкостях была обнаружена в 78% случаев: ВПГ1 типа обнаружен у 25%, ЦМВ у - 18%,

смешанная инфекция выявлена у 34% обследованных. При исследовании биологических жидкостей методом ИФА антигены вирусов обнаружены у 89% детей с заболеваниями почек. При этом антигены ВПП типа определялся у 2 7% детей, АГ ЦМВ - у 2 4%, одновременно антиген ВПГ и ЦМВ - у 37%. Процент совпадений результатов ИФА и определения вирусов в культуре клеток составляет для ВПГ при исследовании крови -92 %, мочи - 90%, слюны - 83%. Таким образом, оба метода могут быть использованы для диагностики данных вирусов, однако в условиях практической медицины предпочтение может быть отдано методу ИФА, являющимся методом экспресс-диагностики.

ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У

ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ При обследовании с использованием двух методов (ИФА и биологическим) у 95% детей с ГН выявились в биологических жидкостях либо ВПП, либо ЦМВ, либо оба вируса одновременно. Изолированно ВПП был выявлен у 37%, ЦМВ- у 12% детей, смешанная инфекция - у 46% больных ГН (рис.1). Чаще всего вирусы ВПП и ЦМВ у больных ГН обнаруживались в крови (35% и 5%), реже - в моче (12% и 3%)и слюне (5% и 1% соответственно) . ВПГ11 типа определялся редко, и только в крови у 2-х человек (2,6%).

У больных пиелонефритом реже выявлялась герпесвирусная инфекция (83%), чем у детей с ГН. У больных интерстициальным нефритом герпесвирусная инфекция выявлена у всех больных.

В контрольной группе уровень инфицирования значительно ниже, чем у детей с ГН. Вирусы в биологических жидкостях обнаружены только у 12% здоровых детей , ВПП и ЦМВ обнаружены у 9% и 3% детей соответственно. ВПГ11 не обнаружен ни у одного ребенка. Одновременно ВПГ и ЦМВ в биожидкостях детей контрольной группы не было отмечено.

Клинически у детей с персистенцией ЦМВ выявлялись полостные отеки (40%), гематурия (70%), реже - смешанный мочевой синдром, а у больных с ВПП типа более типичными оказались нефритические отеки (80%), гипертония (40%), вьфаженная гематурия, лейкоцитурия, умеренная протеинурия (100%) .

У большинства больных (94%), независимо от характера заболевания почек, определялся

диагностически значимый уровень противовирусных АТ класса 1дб, что свидетельствует о хронической вирусной инфекции .

Таким образом, обследование детей с различной почечной патологией показало, что инфицированность ВПГ и ЦМВ значительно чаще встречалась у детей с

гломерулонефритом, чем у детей без почечной патологии или с пиелонефритом. При этом инфицированность вирусами не связана ни с продолжительностью заболевания, ни с возрастом ни полом и, по-видимому имела хронический характер.

ИНТЕРФЕРОНОВЫЙ СТАТУС У ДЕТЕЙ С ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИЕЙ

В результате проведенных исследований нами были выявлены значительные нарушения в функционировании системы ИФН у детей с ГН. Так, титры альфа-ИФН у детей с ГН были ниже, чем в группе здоровых в 14 раз, гамма-ИФН ниже в 3,5 раза, уровень сывороточного ИФН пятикратно превышал уровень в контрольной группе. При этом снижение продукции альфа-ИФН выявлено в 81% случаев, гамма-ИФН - в 64% случаев, сывороточный ИФН был повышен в 40% случаев (рис.2).

Менее выраженные нарушения в системе ИФН у больных ИН. Титры альфа-ИФН снижены в 6,3 раза, гамма-ИФН - в 1,5 раза, титры сывороточного ИФН превышали уровень контрольной группы в 4,5 раза. При этом частота встречаемости этих нарушений достоверно ниже, чем при ГН: снижение продукции, альфа- и гамма-ИФН в 50% и 25% случаев соответственно, повышение уровня сывороточного ИФН в 50% случаев.

Частота выявления вир/сов в Отологических жидкостях у вольных с различной аатологаей дочек

Глоыеруловефрщ

37%

12%

Иитерстициалъный нефрит

33%

0% ^^

Пиелонефрит вторичный

25%

17%

25%

59%

Контрольная группа

©ВПП ЕЗЦМВ В смешанная инфекция В вирусы не обнаружены

Частота нарушения юттерферонового статуса при различных заболеваниях почек у детей

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

т

альфа-ИФН

гамма-ИФН

сывороточ ный ИФН

□ Гломерулонефрит □Пиелонефрит вторичный ИИнтерстициальный нефрит

У больных с ПН титры альфа-ИФН снижены по сравнению с титрами контрольной группы в 3,9 раза, титр гамма-ИФН снижен в 1,2 раза. Частота встречаемости подобных нарушений также достоверно ниже у больных ПН по сравнению с больными ГН.

Так альфа-ИФН снижен всего в 8% случаев, гамма-ИФН снижен в 17% случаев, уровень сывороточного ИФН ни у кого из детей с ПН не превышает нормальных значений.

Таким образом, установлено, что у всех больных ГН, независимо от клинической формы, наблюдается значительные нарушения в функционировании системы ИФН. Особенно глубокие нарушения были выявлены у больных нефротической и смешанной формой ГН.

ДИНАМИКА ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА И ОБНАРУЖЕНИЯ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВИФЕРОНОМ

Было отобрано 3 9 детей с герпесассоциированным ГН, которых разделили на 2 группы: основную и группу сравнения. Дети основной группы, наряду с иммуносупрессивной терапией, получали новый препарат Виферон. Дети в группе сравнения получали только иммуносупрессивную терапию. В основной группе на 11 день от начала введения Виферона отмечалось достоверное (в 2,3 раза при нефротической и в 28 раз при смешанной форме ГН)

усиление синтеза альфа-ИФН. Наиболее выраженное интерфероностимулирующее действие Виферона

отмечалось у больных со смешанной и нефротической формой ГН.

У больных, которые получали только иммуносупрессивную терапию, в динамике лечения наблюдалась тенденция к дальнейшему снижение продукции альфа - ИФН, уровень гамма-ИФН достоверно не изменялся.

Нами было установлено, что Виферон обладает противовирусным эффектом по отношению к ВПГ. Наиболее показательно снижалась частота обнаружения ВПГ после лечения Вифероном у детей с нефротической формой ГН (у 4 человек) . В отличие от основной группы, у больных группы сравнения такой динамики не отмечено. В отношении ЦМВ противовирусный эффект обнаружен не был.

При включении Виферона в комплекс с иммуносупрессивными препаратами у больных с нефротической формой ГН отмечалось достоверное повышение клинической эффективности терапии ремиссия наблюдалась у 89% детей, а в группе сравнения- у 48% детей (р<0,05). Для больных гематурической и смешанной формой достоверной разницы не отмечено.

Было отмечено, что в основной группе улучшение у больных наступало в среднем на 12-14 сутки от

начала лечения, ремиссия наступала на 30-35 сутки. Длительность ремиссии составляла не менее 3 лет, у 3 детей - 5 лет.

В группе сравнения улучшение наступало в среднем на 6-8 неделе, ремиссия наступала в среднем на втором месяце лечения, продолжительность ремиссии составляла 10-12 месяцев.

Таким образом, включение Виферона в комплексную терапию герпесассоциированного ГН значительно повышает эффективность лечения, особенно у больных с нефротической формой.

МЕТОД ПРОФИЛАКТИКМИ РЕЦИДИВОВ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ИМУНОСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ Был проведен анализ частоты осложнений ГН рецидивирующей герпесвирусной инфекцией (herpes labialis, herpes zoster, герпесный стоматит) у 39 детей, получавших иммуносупрессивные препараты. На фоне иммуносупрессивных препаратов рецидивы герпесвирусной инфекции отмечалась у 1/4 больных, что послужило основанием для временного прерывания терапии иммуносупрессивными препаратами, а у части детей возникла необходимость и в полной их отмене в связи с частым рецидивированием герпесвирусной инфекции. Причем, наиболее часто рецидивы герпесвирусной инфекции наблюдались у больных со смешанной формой ГН (33%), немного реже у больных с

гЗ.

Эффективность профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции у больных с гломерулонефришом, получающих иммуносупрессиную терапию

1

(Ь

-К !

Группа: Основная (Виферон и ИСТ)

Группа: Сравнения (ИСТ)

□ Рецидивы герпесвирусной инфекции не отмечались

□ Рецидивы герпесвирусной инфекции отмечались

нефротической формой ГН (27%) и еще реже при гематурической форме (11%).

Нами была выявлена достоверная разница в частоте рецидивов герпесвирусной инфекции у детей, получавших Виферон, и детей, получавших только иммуносупрессивную терапию. В основной группе только у 14% был отмечен рецидив герпесного стоматита, а в группе сравнения у 86%детей отмечались рецидивы герпесвирусной

инфекции(р<0, 05) (рис.3).

Таким образом, включение Виферона в комплексное лечение больных с герпесассоциированным ГН предотвращает реактивацию вирусной инфекции, несмотря на использование максимальных доз преднизолона и цитостатиков.

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая частота ассоциации гломерулонефрита, имеющего хроническое течение с латентной или хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией, достигающей 95%. Показатели выявляемое™ вирусов простого герпеса I типа и цитомегаловируса, а также вирусспецифических антител к ним позволяют обосновать роль герпесвирусной инфекции в развитии гломерулонефрита.

2. Герпесвирусная инфекция у больных гломерулонефритом чаще определялась в крови, чем в

других биологических жидкостях. При этом вирус простого герпеса выявлялся чаще, чем

цитомегаловирус (35% и 5% соответственно) . В моче вирусы определялись реже (12% и 3% соответственно), и лишь в единичных случаях герпесвирусная инфекция определялась в слюне.

3. Для гломерулонефрита, ассоциированноего с цитомегаловирусной инфекцией, типично наличие нефротического синдрома с полостными отеками и минимальной гематурией.

Для гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом простого герпеса I типа, более характерны нефритические отеки, артериальная гипертония, выраженная гематурия и лейкоцитурия.

4. Выявлены значительные нарушения в функционировании системы интерферона у больных с гломерулонефритом. Уровень продукции альфа-интерферона лейкоцитами снижен у 81% больных гломерулонефритом, уровень продукции лимфоцитами гамма-интерферона снижен у 64% больных, уровень сывороточного интерферона повышен у 40% детей, что достоверно выше, чем в группе сравнения и: в контрольной группе'.

5. Новый препарат Виферон обладает выраженными интерфероногенными свойствами, и повышает продукцию альфа- и гамма-интерферона у больных вирусассоциированным гломерулонефритом. На фоне

лечения Вифероном в комплексе с иммуносупрессивной терапией отмечалось достоверное (в 2,3 раза при нефротической и в 28 раз при смешанной форме гломерулонефрита) усиление синтеза альфа-интерферона. При нефротической форме

гломерулонефрита продукция гамма-интерферона

выросла в 7,3 раза, при гематурической форме гломерулонефрита продукция гамма-интерферона выросла в 2 раза, при смешаной форме - в 12 раз.

6. Виферон обладает противовирусной эффективностью, снижая обнаружение вируса простого герпеса. Наиболее показательно снижался уровень вируса простого герпеса после лечения Вифероном у детей с нефротической формой гломерулонефрита. При смешанной и гематурической форме гломерулонефрита после лечения Вифероном наблюдалась тенденция к снижению частоты вирусемии.

7. Включение Виферона в комплексное лечение больных гломерулонефритом повышает клиническую эффективность лечения, особенно у больных с нефротической формой гломерулонефрита. При включении Виферона ремиссия (полная, неполная, частичная) наблюдается у 89% детей, а при лечении только иммуносупрессивной терапией - у 48% детей.

Включение Виферона в комплексную терапию гломерулонефрита позволяет достичь улучшения состояния больного на 12-14 сутки от начала

лечения, ремиссия наступала на 30-35 сутки. Длительность ремиссии составляла в среднем 3 года, у 3 человек - 5 лет.

В группе больных, получающих только ИСТ, улучшение наступало в среднем на 6-8 неделе, ремиссия наступала на 2 месяце лечения, продолжительность ремиссии составляла 10-12 месяцев.

8. Виферон предотвращает рецидивы

герпесвирусной инфекции более чем у половины больных гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией, получающих

иммуносупрессивную терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В нефрологических и соматических отделениях у больных с хроническим течением гломерулонефрита рекомендуется раннее выявление латентной и хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции для проведения иммуномодулирующей и противовирусной терапии. При этом в первую очередь необходимо проведение обследования на вирус простого герпеса I типа.

2. Вирусологическое , исследование необходимо проводить в 2 этапа и обследовать не менее двух биологических жидкостей от одного больного, желательно кровь и мочу. На первом этапе рекомендуется проводить экспресс диагностику

методом иммуноферменгного анализа -К с целью определения антигенов вируса простого герпеса и цитомегаловируса, на втором этапе - выявление вирусов в культуре клеток.

3. В специализированных нефрологических и соматических отделениях рекомендуется использовать для лечения гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией, противовирусный препарат Виферон в дозе 50000 ЕД/кг в сутки ректально в течении 10 дней ежедневно, затем через день 1-3 месяца.

Противопоказаний для включения Виферона в комплекс лечения больных гломерулонефритом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией, не выявлено.

4. В специализированных нефрологических и соматических отделениях рекомендуется использовать препарат Виферон для профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции у детей с гломерулонефритом, получающих высокие дозы иммуносупрессивной терапии на весь период их применения.

5. В специализированных нефрологических отделениях рекомендуется в динамике лечения Вифероном контролировать продукцию альфа- и гамма-интерферона для прогноза эффективности терапии гломерулонефрита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. Т. 40, N 5-1995, стр. 29-35. //Шабалина Н.В., Длин В.В., Малиновская В.В., Малашина O.A., Горчакова Л.Н.//

2. Роль герпесвирусной инфекции в развитии гломерулонефрита.(Обзор литературы) //Российский вестник перинатологии и педиатрии.- Т 41.-N4 1996-стр.28-34 //Шабалина Н.В., Длин В.В., Горчакова Л.Н//

3. Рекомбинантный альфа 2- интерферон для профилактики герпесвирусной инфекции у детей, получающих иммунодепрессивную терапию. //Тезисы докладов II Российского национального конгресса "Человек и лекарство." //Москва. 1995 г. Материалы конгресса, стр. 309. //Длин В.В., Шабалина Н.В., Горчакова Л.Н., Маркарян A.C., Малиновская В.В., Катышева О.В., Новикова О.В.//

4. Новый препарат Виферон как иммуномодулятор у детей, болеющих гломерулонефритом.//Тезисы докладов III Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва. 16-20 апреля 1996 г.

Материалы конгресса, стр. 2 36. // Шабалина Н.В., Длин В.В., Орлова H.Г.//

5. Виферон в комплексной терапии гломерулонефрита у детей. //Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва. 8-12 апреля 1997 г. Материалы конгресса. стр. 142. //Шабалина Н.В., Малиновская В.В., Длин В.В., Талаева Е.В.//

6. Вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ) у детей с острым гломерулонефритом (ОГН). //I съезд педиатров-нефрологов России. Санкт-Петербург1. 1996г. Материалы съезда. - стр. 105-106. //Горчакова JI.H., Длин В.В., Шабалина Н.В., Малиновская В.В.//

7. Herpes viral infection frequency in chieldren and interferon production by leucacytes in children with glomerulonephritis. /XIII Internal Congress of nephrology.July 2-6,1995

p.328./Madrid. Spane. //Dlin V.V., Katusheva O.V., Shabalina N.V., Gorchakova L.N., Marcaruan A.S., Posevaja T.A.//