Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов β-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных

Сизова, Елена Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов β-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов β-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных"

На правах рукописи

Сизова Елена Николаевна

Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов Р-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре медико-биологических дисциплин Вятского социально-экономического института, на кафедре нормальной физиологии Кировской государственной медицинской академии и в лаборатории физиологии мышц и биологически активных веществ кафедры анатомии, физиологии и валеологии Вятского государственного гуманитарного университета.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Циркин Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Смирнов Виктор Михайлович доктор биологических наук, профессор Чепурнов Сергей Александрович доктор медицинских наук Марьяновский Андрей Александрович

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «21» декабря 2005 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.10 при Российском Университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, дом 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Н,В. Ермолова

loofe-ч 2-1.96206

АЬЪЪЪ

Общая характеристика работы Актуальность темы. В современной физиологии вопросы нервной и гуморальной регуляции деятельности висцеральных систем по-прежнему находятся в центре внимания (Ткаченко Б.И., 1994; Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 1997; Ашмарин И.П., 1999; Сергеев П.В. и соавт., 1999; Ноздрачев А.Д. и соавт, 2002; Смирнов В.М., 2002; Черешнев В.А. и соавт., 2002; Агаджанян Н.А., 2003). В этом аспекте большое значение придается разработке проблемы модуляции эффективности взаимодействия агонистов со специфическими рецепторами (Сергеев П.В. и соавт., 1999; Красникова T.JL, Габрусенко С.А., 2000; Hoffman A., Lupica С., 2000; Perez H. et al., 2000; Ноздрачев А.Д. и соавт., 2001; Davies P. et al., 2001; Pignataro L„ Fiszer P., 2001; Smith T., 2001; Шишкина Г.Т., Дыгало H.H., 2002; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003). В частности, предполагается, что модуляция передачи сигнала от рецептора к внутриклеточным эффекторам может быть связана как с изменением сродства рецептора к агонисту, так и за счет воздействия на вторичные посредники пострецепторного этапа. В связи с этим интерес вызывают сведения о наличии в организме человека и животных эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, которые обнаруживаются при исследовании влияния жидких сред организма (сыворотки крови, продуктов секрета эпителиальных клеток) на хемореактивность различных тест-объектов (Wu D. et al., 1985; Doelman С. et al., 1990; Медведева H.A. и соавт., 1996; Fischer Th. et al., 1999; Khatun S. et al., 2000). В нашей лаборатории в 1994 году в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс, для которых характерна высокая p-адрено- и М-холинореактивность, открыта способность отдельных разведений сыворотки крови человека (1:10, 1:50, 1:100, 1:500,1:103 и выше) быстро и обратимо повышать или, наоборот, снижать эффективность активации |3-АР (Циркин В.И. и соавт., 1994). Это явление объяснялось наличием в крови соответственно эндогенного сенсибилизатора р-АР (ЭСБАР) и эндогенного блокатора Р-АР (ЭББАР). В 1996 году в аналогичных экспериментах выявлена способность сыворотки крови человека (1:10, 1:50, 1:100, 1:500) быстро и обратимо снижать М-холинореактивность продольных полосок рога матки (Циркин В.И. и соавт., 1996), что объяснялось наличием в крови эндогенного блокатора М-ХР (ЭБМХР). В дальнейшем были получены новые доказательства существования р-адреносенсибилизирующей, Р-адреноблокирующей и М-холиноблокирую-щей активностей сыворотки крови человека (Циркин В.И. и Дворянский С.А., 1997; Братухина C.B., 1997; Дворянский С.А., 1998; Осокина А.А., 1998; Сизова Е.Н., 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999; Морозова М.А., 2000; Сазанова M.J1., 2002; Трухин А.Н., 2003) На основании результатов этих исследований было сформулировано представление о том, что содержание в сыворотке крови ЭСБАР, функцию которого, вероятно, выполняют гистидин, триптофан и тирозин (Туманова Т.В., 1998), как и других модуляторов хемор ^^рЩ^^яиотв^-арйствия

библиотека ; i 1

(ЭББАР, ЭБМХР) может зависеть от пола, этапа репродуктивного процесса, наличия соматической патологии, а в целом, ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР должны играть важную роль в регуляции деятельности органов и систем.

В опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс при изучении хемомодулирующей активности сыворотки крови была обнаружена способность небольших ее разведений (1:10 - 1:500) повышать CA тест-объекта (Братухина C.B., 1997; Дворянский С.А., 1998; Осокина A.A., 1998; Сизова E.H., 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999; Морозова М.А., 2000; Сазанова M.JI., 2002; Трухин А.Н., 2003), что объяснялось наличием в крови эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Подобный феномен был отмечен ранее и другими авторами (Sapak К., 1966; Ландау Я.Н., Беккерман И.Я., 1968; Uszynski M., 1968; Помаскин И.Н., 1990; Гордина В.З., 1991; Джергения С.Л., 1995). Однако вопрос о природе, механизмах действия и физиологической роли ЭАСМ остается открытым.

Все сказанное послужило основанием для постановки цели и основных задач исследования.

Цель исследования - дать физиологическую характеристику эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности прямого действия, в том числе эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов (ЭСБАР), эндогенного блокатора ß-адренорецепторов (ЭББАР), эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР) и эндогенного сенсибилизатора М-холинорецепторов (ЭСМХР), а также эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ).

Задачи исследования.

1. Оценить (в опытах с изолированным миометрием крысы) относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови человека путем исследования ее ß-адрено- и М-холиномодулирующих свойств с учетом возраста, пола, вариабельности сердечного ритма, типа темперамента, этапа репродуктивного процесса (беременность и роды) и наличия соматической патологии (острый инфаркт миокарда, бронхиальная астма).

2. Дать сравнительную оценку способности различных жидких сред организма человека (сыворотки пуповинной крови, плазмы венозной крови, мочи, ликвора, слюны, околоплодных вод) проявлять ß-адреномодулирующую, М-холиномодулирующую и миоцитстимулирую-щую активности в опытах с изолированным миометрием крысы.

3. Провести поиск возможных аналогов ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ среди медиаторов (норадреналин, дофамин, ацетилхолин), аминокислот, интермедиатов цикла трикарбоновых кислот, отдельных лекарственных веществ (нитроглицерин, этанол, триметазидин, милдронат), пищевых продуктов (яичный желток), а также оценить влияние озона на сократительную активность, ß-адрено- и М-холинореактиность гладких мышц матки крысы, матки беременных

женщин, коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, а также сердца лягушки.

4. Исследовать (в экспериментах с изолированным миометрием крысы) механизмы, лежащие в основе р-адреномодулирующей, М-холиномодулирующей и миоцитстимулирующей активности сыворотки крови как источника ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ.

Положения, выносимые на защиту.

1. В результате комплексного исследования дана физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР), эндогенного блокатора р-адренорецепторов (ЭББАР), эндогенного сенсибилизатора М-холинорецепторов (ЭСМХР) и эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР). Они рассматриваются как компоненты системы эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, способные изменять реакцию гладких мышц (сосудов, дыхательных путей, репродуктивного тракта), сердечной мышцы и других возбудимых структур человека и животных на Р-адренергические и М-холинергические воздействия, а тем самым участвовать в процессах регуляции деятельности различных систем организма.

2. Относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР (как и эндогенного активатора сократимости миоцитов - ЭАСМ) в сыворотке крови человека, судя по предельным титрам ее разведения, при которых проявляется действие этих факторов (1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103, 1:104, 1:106), зависит от возраста, пола, типа темперамента, этапа репродуктивного процесса (у женщин) и наличия соматической патологии и отражается на вариабельности сердечного ритма. Различие между отдельными группами исследуемых по содержанию ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ может достигать 2-100 раз.

3. Отдельные аминокислоты (гистидин, триптофан, тирозин) и лекарственные средства (триметазидин, милдронат, нитроглицерин, этанол) подобно ЭСБАР, быстро и обратимо увеличивают эффективность р-адренергических воздействий на гладкие мышцы (матка крысы, коронарная артерия свиньи, трахея коровы) и миокард (лягушка). Это объясняется способностью указанных веществ аллостерически повышать сродство Р-адренорецепторов (Р-АР) к агонистам (за счет взаимодействия с регуляторными сайтами р-АР), а также изменять активность вторичных посредников, в том числе киназы р-АР (ингибирование) и/или фосфатазы р-АР (активация). Гистидин, тршггофан и тирозин рассматриваются как основные компоненты ЭСБАР, а наряду с триметазидином и милдронатом - как перспективные средства коррекции и профилактики патологических процессов, формирующихся вследствие снижения эффективности Р-адренергических воздействий, например, под влиянием озона.

4. Компонентами ЭББАР могут быть норадреналин, дофамин, ацетилхолин, гидрокортизон (в наших экспериментах эти медиаторы в низких концентрациях, т.е. 10"8-Ю"10 г'мл как и гидрокортизон в

концентрациях Ю^'-Ю"6 г/мл) обратимо снижали р-адренореактивность миометрия крысы) и антитела к р-АР, а компонентом ЭБМХР -лизофосфатидилхолин, или ЛФХ (яичный желток как источник ЛФХ в разведениях 1:10-1:500 снижал М-холинореактивность миометрия крысы). Компонентами ЭАСМ могут быть фибринопептиды А и В и продукты деградации фибрина, повышающие вход ионов Са2+ в миоциты (в опытах с миометрием крысы дилтиазем в концентрации 10"6 г/мл препятствовал проявлению миоцитстимулирующей активности сыворотки крови).

Научная новизна проведенного исследования состоит в том, что систематизированы данные об относительном содержании ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови и других биожидкостях человека с учетом его возраста, пола, этапа репродуктивного процесса (беременность, роды) и наличия соматической (инфаркт миокарда, бронхиальная астма) патологии. Впервые показано, что у 6-8-летних детей содержание ЭСБАР и ЭБМХР в сыворотке крови выше, а содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у взрослых. В 18-22 года, т.е. в репродуктивно активном возрасте у женщин содержание ЭСБАР выше, а содержание ЭББАР ниже, чем у мужчин; в 40-55 лет эти половые различия отсутствуют. У сангвиников содержание ЭСБАР выше, чем у холериков (18-22-легтние женщины). У беременных и рожениц содержание ЭСБАР выше, содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у небеременных женщин (различия в содержании ЭБМХР отсутствуют). При остром инфаркте миокарда у мужчин и женщин содержание ЭСБАР снижено, содержание ЭКМХР и ЭББАР повышено, а содержание ЭАСМ не изменено; в процессе реабилитации, особенно при использовании физических тренировок, содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР восстанавливается, а содержание ЭАСМ - снижается. Характерным признаком бронхиальной астмы является снижение содержания ЭСБАР (дети и взрослые); изменение в содержании других факторов (повышение содержания ЭББАР у взрослых, повышение содержания ЭАСМ у детей, снижение содержания ЭБМХР у части больных и его повышение у других пациентов) отражает многообразие течения этого заболевания. У беременных женщин с относительно низкой вариабельностью сердечного ритма (ВСР), содержание ЭСБАР и ЭБМХР выше, чем у женщин с высокой ВСР. Установлено наличие в сыворотке крови ЭСМХР, т.е. еще одного компонента системы эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия. Получены новые свидетельства способности гистидина, трштгофана и тирозина (каждого в отдельности) проявлять Р-адреносенсибилизирующую активность, в том числе в условиях искусственного снижения р-адренореактивности. Впервые установлено, что р-адреносенсибилизирующую активность могут проявлять триметазидин, милдронат, и в высоких концентрациях нитроглицерин и этанол, а М-холиноблокирующую активность - яичный желток. Впервые выявлена способность озона изменять фоновую СА гладкомышечных объектов и снижать их С-адренореактивность и показана возможность

использования такой способности озона для изучения возможности различных веществ восстанавливать ее.

Впервые исследован механизм действия ЭСБАР. Установлено, что ЭСБАР, содержащийся в сыворотке крови и в других жидких средах организма (ликвор, моча, околоплодные воды), повышает Р-адренореактивность миометрия крысы (или препятствует развитию его десенситизации под влиянием адреналина), в том числе в условиях деполяризации, при повышении СА миометрия окситоцином или при снижении р-адренореактивности миометрия озоном. Эффект ЭСБАР проявляется достаточно длительно (до 60 минут при 80-минутном непрерывном воздействии сыворотки крови) и также длительно (до 20-100 минут) сохраняется после удаления сыворотки; при этом эффект ЭСБАР реализуется не только на полосках матки небеременной крысы, но и на полосках коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, на изолированном сердце лягушки и, в определенной степени, на полосках матки беременной женщины. Эффект ЭББАР наблюдается в течение 40 минут при 80-минутном непрерывном воздействии сыворотки крови и сохраняется как минимум 40 минут после прекращения контакта с ней; при этом эффект ЭББАР может проявляться на гладких мышцах трахеи коровы и миокарде лягушки (для гладких мышц коронарной артерии свиньи он не выявлен). Эффект ЭБМХР отмечается в течение всех 100 минут непрерывного воздействия сыворотки крови, при этом он выявляется в опытах с гладкими мышцами (трахея коровы и коронарная артерия свиньи) и миокардом лягушки. Впервые показано, что блокатор Са2+-проницаемости (дилтиазем) препятствует проявлению миоцитстимулирующей активности сыворотки крови.

Научно-практическое значение работы. Исследование носит фундаментальный характер и содержит решение актуальной проблемы физиологии, касающейся способности различных разведений сыворотки крови и других жидких сред организма изменять |3-адрено- и М-холинореактивносгь возбудимых структур и повышать их сократительную активность, что рассматривается как доказательство наличия в организме человека соответственно эндогенных модуляторов р-адрено- и М-холинореактивности прямого действия (ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР) и эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Обосновано положение о том, что основными компонентами ЭСБАР являются гистидин, триптофан и тирозин, компонентом ЭБМХР -лизофосфатидилхолин, компонентами ЭАСМ - фибринопептиды А и В или другие продукты деградации фибрина, а функцию ЭББАР могут выполнять различные вещества небелковой и белковой природы, включая антитела к Р-АР. Результаты исследования существенно расширяют представление о возможности изменения реакции гладкомышечных структур и миокарда (в ответ на адренергические и холинергические воздействия) под влиянием ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР, углубляют знание о механизме действия, физиологической роли этих факторов и их

экзогенных аналогах, а также об их участии в патогенезе инфаркта миокарда и бронхиальной астмы и в реакциях компенсации, формирующихся при патологическом процессе. Так, предложена концепция о том, что снижение эффективности р-адренергических влияний на гладкие мышцы воздухоносных путей при бронхиальной астме связано с уменьшением содержания в организме ЭСБАР и ЭБМХР и ростом содержания ЭББАР. Сформулирована гипотеза, объясняющая способность ЭСБАР повышать Р-адренореактивность гладких мышц и миокарда, которая предусматривает наличие у р-АР нескольких регуляторных сайтов (гистидинового, триптофанового и тирозинового), активация которых соответствующими аминокислотами аллостерически повышает сродство р-АР к агонисту. Гипотеза не исключает, что одновременно ЭСБАР может оказывать свой эффект за счет аллостерического ингибирования киназы Р-АР и/или повышения активности фосфатазы Р-АР. Выдвинуто представление о наличии в организме человека селективных модуляторов р-адренореактивности (ЭСБ]АР и ЭСБ2АР) и существовании системы эндогенных модуляторов хемореактивности как гуморального звена автономной нервной системы, участвующей в регуляции деятельности внутренних органов. Предложена новая трактовка природы вариабельности сердечного ритма, учитывающая участие ЭСБАР и ЭБМХР в его регуляции, и новая интерпретация терминов «ваготония» и «симпатикотония». Сформулировано положение об участии эндогенных модуляторов хемореактивности (преимущественно ЭСБАР и ЭБМХР) в реализации темперамента. Расширено представление о механизмах влияния озона на сократимость и р-адренореактивность гладких мышц. Обосновано положение о том, что механизм действия ЭАСМ связан со способностью этого фактора повышать Са2+-проницаемость миоцитов.

Апробированы методики оценки содержания ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР, ЭСМХР и ЭАСМ в жидких средах организма, получены нормативные данные об относительном содержании в сыворотке крови этих факторов в условиях нормы и патологии. Идентифицированы конкретные вещества, обладающие свойствами ЭСБАР (гистидин, триптофан, тирозин, триметазидин, милдронат, нитроглицерин и этанол). Поставлен вопрос о возможности разработки новых методов диагностики соматических заболеваний, основанных на оценке содержания в сыворотке крови ЭСБАР, ЭББАР, ЭСМХР и ЭБМХР. Показана перспективность изучения вопроса о применении аналогов ЭСБАР и ЭБМХР (лекарственных препаратов и пищевых компонентов) в клинической практике с целью регуляции Р-адрено- и М-холинореактивности отдельных органов при патологии, обусловленной дефицитом или избыточностью р-адрено- и М-холинергических воздействий. Предложен принципиально новый подход, основанный на применении одного из аналогов ЭСБАР, для снижения негативного влияния озона на функциональную активность падких мышц сосудов, бронхиального

дерева и репродуктивного тракта, которое может иметь место при озонотерапии и проведении озоноопасных работ.

Внедрение. Результаты исследования используются в научной и учебной работе кафедры анатомии, физиологии и валеологии и кафедры медико-биологических дисциплин Вятского государственного гуманитарного университета, кафедры акушерства и гинекологии и кафедры нормальной физиологии Кировской государственной медицинской академии, а также кафедры медико-биологических дисциплин Вятского социально-экономического института.

2000 и 2003), 1-й и 2-й научных сессиях Кировского филиала Академии Естествознания РФ и Вятского регионального отделения РАЕН (Киров,

2001 и 2004), международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева (С-Петербург, 2001), 6-й Путинской конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2002), II международной конференции «Успехи современного естествознания» (Дагомыс, 2002), V всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2003), межрегиональной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора И.А. Држевецкой «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003), всероссийской конференции «Достижения биологической функционологии и их место в практике образования» (Самара, 2003), 5-й Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2003), междисциплинарной конференции «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека» (Петрозаводск, 2003), 2-м международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004), международном симпозиуме «Биологическая подвижность» (Пущино, 2004), II симпозиуме «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004), заседаниях Кировского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова (Киров, 1997,2005).

По материалам диссертации опубликовано 83 работы, в том числе -36 журнальных статей, из них в центральных журналах - 18.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 267 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 392 отечественных и зарубежных источников, иллюстрирована 136 рисунками. Приложение содержит 86 таблиц.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проведены на 4877 продольных полосках рога матки 829 небеременных беспородных крыс, взятых в опыт в фазу метаэструса или диэструса, на 153 полосках миометрия 41 беременных женщин, прооперированных в конце доношенной беременности, на 52 циркулярных полосках артерий и вен 13 пупочных канатиков новорожденных, на 210 циркулярных полосках коронарных артерий 29 свиней, на 375 циркулярных полосках трахеи 65 коров, а также на сердцах 299 лягушек R. ridibunda. Исследовано влияние на СА, p-адрено- и М-холинореактивность продольных полосок рога матки небеременных крыс различных (преимущественно 10-, 50-, 100-, 500-, 103- и 104-кратных, в отдельных случаях 106-, 108-, 10ш- и 10,2-кратных) разведений сыворотки венозной крови 35 детей (6-9 лет), 76 мужчин, 149 небеременных женщин, 345 беременных женщин (4-40 недель), 56 рожениц, 26 родильниц, плазмы крови 10 беременных женщин, сыворотки ретроплацентарной крови 16 рожениц, сыворотки пуповинной крови 90 новорожденных, ликвора 14 женщин и 20 мужчин, слюны 10 беременных женщин и 30 девочек-подростков, околоплодные воды 10 беременных женщин, мочи 102 детей и 10 беременных женщин. Всего исследовано 999 образцов биожидкостей, полученных с согласия исследуемых.

Регистрацию сократительной активности (СА) мышечных объектов и оценку изменения их хемореактивности проводили по методике Циркина В.И. и соавт. (1997) на «Миоцитографе» конструкции А.Г. Гусева и В.И. Циркина, основным компонентом которого являются механотроны типа 6МХ1С, самопишущие приборы типа Н-302С и шприцевой дозатор оригинальной конструкции. Сокращения изолированного сердца лягушки регистрировали (при движении диаграммной ленты со скоростью 5400мм/час) при 16-22°С, используя раствор Рингера (в мМ: NaCf-114,4; KCl-1,6; CaCh-1,80; NaHC03-2,4; pH-7,4; скорость перфузии - 0,7 мл/мин). Сокращения сердца вызывали электростимулами, которые на каждом 10-минутном этапе эксперимента наносили дважды в конце первого и второго 5-минутного отрезков или однократно в конце каждого этапа в виде 30-секундных пачек импульсов от электростимулятора ЭСЛ-1 (1Гц, 5 мс, 5-10 В). Спонтанную и вызванную СА полосок рога матки небеременных крыс и беременных женщин, а также фоновую и вызванную СА гладкомышечных полосок сосудов и трахеи регистрировали при 38°С и скорости движения диаграммной бумаги, равной 180 мм/час, применяя раствор Кребса (в мМ: NaCl-136; КСИ,7; СаСЬ-2,52; MgCb-1,2; КН2Р04-0,6; NaHC03-4,7; С6Н1206-11,0; рН-7,4; скорость перфузии - 0,7 мл/мин). В работе использовали адреналина гидрохлорид (Россия; Ю'^-Ю"6 г/мл), норадреналина гидротартрат (Россия; 10"9, 10"6 г/мл), партусистен (Германия; Ю"10, 109 г/мл), гинипрал (Австрия; 1010 г/мл), обзидан (Германия; Ю"6 г/мл), празозин (Россия; 10"6 г/мл), дофамин (Россия; 10'6 г/мл), ацетилхолина хлорид (Россия; 10'8, 107, !06 г/мл), окситоцин (Венгрия, 10"4 и 5x103 МЕ/мл). Озонированный раствор Кребса

(содержание озона - 5x10'9, 5х10'8, 5х10'7 г/мл) готовили путем барботирования стандартного раствора Кребса озоно-кислородной смесью, получаемой с помощью медицинского озонатора типа «Озон-М-50».

Математический анализ сердечного ритма (СР) проводили с помощью медицинской диагностической системы «МДС Валента» (ПО «НЕО», СПб., 1997) путем регистрации 500 или 300 кардиоциклов во II стандартном отведении в положении лежа. Система предусматривала автоматический расчет основных общепринятых 29 параметров СР, представленных в практическом руководстве (Березный Е.А., Рубин А.М., 1997).

Соматотип (нормостенический астенический, гиперстенический) определяли по Черноруцкому М.В. (1925), а темперамент - по личностному опроснику Айзенка Г. (Еувепск Н., 1985).

Результаты исследования подвергнуты статистической обработке методом вариационной статистики (Лакин Г.Ф., 1990). Оценку различий проводили по критерию Стьюдента, считая их достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1.Физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора р-адренорецепторов (ЭСБАР)

Эксперименты с продольными полосками рога матки небеременных крыс выявили, что сыворотка крови человека в разведениях 1:50, 1:100, 1:500, 1:103 и даже 1:104 способна быстро и обратимо повышать эффективность взаимодействия адреналина с (3-АР миометрия крысы. Это повышение проявляется в том, что указанные разведения увеличивали ингибирующее влияние адреналина, используемого в концентрациях 10"9 и 10'8 г/мл, вызывающих исходно частичное ингибирование С А (рис.1). По сути, сыворотка крови увеличивает чувствительность тест-объекта к адреналину как ингибитору СА. В опытах со 100-кратным разведением сыворотки крови это проявляется в смещении кривой «доза-эффект» влево и вниз и в снижении константы диссоциации (Кд) для хронотропного эффекта с 650 нг/мл до 7,3 нг/мл, для инотропного - с 78 нг/мл до 6,6 нг/мл, а для суммарного эффекта - с 40 нг/мл до 4,2 нг/мл, что говорит о повышении сродства к адреналину в 10-100 раз под влиянием данного разведения сыворотки крови.

Рис.1. Механограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, демонстрирующая ЭСБЛР-активность 100-крагного разведения сыворотки беременных женщин Горизонтальные линии под механограммой обозначают момент воздействия адреналина (10'" г/мл, АДР-8) и сыворотки крови (С1 100) Калибровка - 10 мН, 10 мин

Процент опытов, в которых наблюдается ЭСБАР-активность сыворотки крови человека, зависит от кратности разведения - чаще всего, он максимален при разведении 1:100. В тоже время выраженность ЭСБАР-активности, т.е. степень увеличения инотропного, хронотропного или суммарного эффекта адреналина при исследовании разведений 1:50,1:100, 1:500, 1:103 проявляется по типу «все или ничего». ЭСБАР-активность сыворотки крови (1:100) при 80-минутном непрерывном ее воздействии проявляется на протяжении 60 минут. При удалении из среды сыворотки крови после ее 20-минутного воздействия ЭСБАР-активность продолжает проявляться еще 20 минут (при исследовании разведения 1:500 или 1:103) или 80-100 минут (1:100).

10 50ЮОМОЮ3 ¡„4 шб Ю» 10й

■ретяоегь ряэаелешы еымрфгкя

Рис 2. Относительные значения (в % к фоновому уровню) суммарной сократительной активности (панель А) и калиевой контрактуры (панель Б) продольных полосок рога матки небеременных крыс при трех тестированиях адреналином (10"* г/мл) до (1, ♦), на фоне (2, ■) и после 20-минутного воздействия (3,А) соответствующего разведения сыворотки крови беременных (25-38 недель) женщин. Изменение сократительной активности под влиянием адреналина достоверны (р<0,0$) в сравнении с исходным уровнем (*) или с 1-м тестированием (*) адреналином.

Сыворотка крови в разведениях 1:103 и 1:104 повышает эффективность ингибирующего действия норадреналина и дофамина, а в разведении 1:500 - партусистена. Кроме того, она проявляет ЭСБАР-активность при действии адреналина на фоне фазной СА продольных полосок рога матки крысы, повышенной окситоцином (5x10"4 МЕ/мл) и на фоне тонической СА, вызванной гиперкалиевым (60 мМ КС1) раствором Кребса, т.е. в условиях калиевой контрактуры (рис. 2). Зависимость степени повышения ингибирующего эффекта адреналина от кратности разведений сыворотки крови (для разведений 1:10,1:50, 1:100, 1:500и 1:!03) также имеет вид «все или ничего».

Сыворотка крови усиливает релаксирующий эффект адреналина при его воздействии на циркулярные полоски коронарной артерии свиньи (1:100; рис.3 А) и трахеи коровы (1:50,1:100, 1:500,1:103; рис. 3 Б), а также повышает положительный инотропный эффект адреналина в опытах с изолированным сердцем лягушки (1:100, 1:500, 1:103; рис. 3 В). На полосках миометрия беременных женщин (рис. 3 Г) и циркулярных сегментах артерий и вены пуповины (рис. 3 Д), СА которых повышается под влиянием адреналина (за счет активации а-АР), сыворотка не препятствовала проявлению стимулирующего эффекта адреналина. Более » того, она даже достоверно усиливала стимулирующее влияние адреналина

в отношении полосок артерий и вены пуповины. А.

\£ __

кат«м лам сыоо сыао адр^

Б.

ЛДР-8 ЛДГ-7

ЛДР-6

С 1:10« ЛДР-6

АДР-6 ОБЗ-8

Рис 3. Механограммы циркулярной полоски коронарной артерии свиньи (панель А), циркулярной полоски трахеи коровы (панель Б), миокарда лягушки (панель В), полоски миометрия беременной женщины (панель Г) и циркулярной полоски артерии пуповины (панель Д), демонстрирующие адреномодулирующее влияние 50- и 100-кратного разведения сыворотки крови (С Г 50 и С 1100) в том числе на фоне тонуса, повышенного гиперкалиевым (КС1 25 мМ) раствором Кребса или ацетилхолином (10"6 г/мл) Горизонтальные линии под механограммами обозначают момент воздействия гиперкалиевого раствора Кребса, адреналина (10"8, 10"' и 10"6 г/мл, АДР-8, АДР-7 и АДР-6), ацетилхолина (АЦХ-6), обзидана (108 г/мл, ОБЗ-8) и сыворотки крови. Калибровка для панелей А, Б, Г и Д -10 «Н, 10 мин, для панели В - 10 мН, 15 с

Все это свидетельствует о том, что сыворотка крови повышает эффективность воздействия адреналина как агониста ß-AP на всех объектах, обладающих относительно высокой ß-адренореактивностью. Способность сыворотки крови повышать эффективность взаимодействия адреналина и других агонистов ß-AP с этими рецепторами обусловлена наличием в сыворотке крови фактора, который в 1994 году был назван ЭСБАР (Циркин В.И. и соавт., 1994). Результаты наших исследований подтвердили данные, полученные ранее в нашей лаборатории (Братухина C.B., 1997; Дворянский С.А., 1997; Осокина A.A., 1998; Сизова E.H., 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999). Они также согласуются с фактами о способности жидких сред организма повышать ß-адренореактивность астроцитов мозга (Wu D. et al., 1985), миоцитов сосудов (Медведева H.A. и соавт., 1996) и трахеи (Doelman С. et al., 1990) и позволяют сформулировать представления о механизме действия ЭСБАР. В частности, с учетом представлений о механизмах взаимодействия катехоламинов с ß-AP (Сергеев П.В. и соавт., 1999; Sum Ch. et al., 2002; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003; Ткачук В.А., Авакян А.Э., 2003), полагаем, что ЭСБАР влияет непосредственно на ß-AP, вызывая (даже в очень низких концентрациях) их переход из неактивного конформационного состояния в активное, благодаря чему повышается эффективность активации ß-AP его агонистами. Очевидно, что активированное состояние ß-AP под влиянием ЭСБАР может сохраняться относительно долго, т.е. до момента включения механизмов инактивации рецептора, например, фосфорилирования ß-AP с участием киназы ß-AP или протеинкиназы А. Удаление ЭСБАР сопровождается восстановлением исходного уровня активности рецептора.

При исследовании природы ЭСБАР установлено, что во всех средах (плазма крови, моча, ликвор, околоплодные воды, сыворотка пуповинной крови плода) содержание ЭСБАР такое же, как в сыворотке крови. Исключение представляет слюна, в которой содержание ЭСБАР низкое, что, однако, может быть связано с утилизацией этого фактора. Эти результаты вместе с данными о сохранении ЭСБАР-активности сыворотки крови, подвергнутой длительному (до 14 дней, при 4°С) хранению, указывают на то, что молекула ЭСБАР небольших размеров, поэтому ЭСБАР свободно фильтруется в почках, не подвергаясь полной реабсорбции, в связи с чем, он переходит в конечную мочу, а у плода - в околоплодные воды; кроме того, ЭСБАР свободно проходит через гематоэнцефалический, гемосаливарный и плацентарный барьеры.

При исследовании способности 37 веществ проявлять ЭСБАР-активность в опытах с продольными полосками рога матки крысы показано, что эту активность не проявляют антигипоксанты (мексидол, 10"6 здесь и ниже - г/мл; эмоксипин, 10"7-10"5), интермедиаты цикла Кребса (а-кетоглутаровая кислота, щавелевоуксусная кислота, фумарат и сукцинат натрия - все Ю-5), никотиновая кислота (10"4); блокатор Na-lO-насоса (строфантин К, 10"7); гормоны (тироксин,!О"7; гидрокортизон, lO^'-lO"6),

блокатор синтеза белка (адриобластин, 10'7), вещества, близкие по структуре к .триметазидину (пиперазин, 10"7) или к гистидину (имидазол, 1,4x10"9-1,4x10^), а также 17 аминокислот (Р-аланин, Ь-аргинин, Ь-аспарагин, Ь-аспарагиновая кислота, Ь-глутамин, 0,Ь-глутаминовая кислота, Ь-лизин, Ь-лейцин, Ь-цнстеин, 0,Ь-глицин, 0,Ь-валин, Э.Ь-изолейцин, 0,Ь-метионин, Э,Ь-пролин, 0,Ь-серин, 0,Ь-треонин, 0,Ь-фенилаланин), исследуемые в трех концентрациях (1-5х10'7, 1-5x10"6 и 1-5x10"5 г/мл), из которых максимальная концентрация близка к содержанию данной аминокислоты в цельной сыворотке крови (Тиц Н., 1999). В тоже время гистидин (Зх10"8-10'5 г/мл), триптофан (Ю-5 г/мл) и тирозин (2x10"®, 2х10"5 г/мл), а также нитроглицерин (10"5 г/мл), этанол (9,6х10"3 г/мл) и используемые в кардиологии метаболические препараты (триметазидин, 10"9-10"7 г/мл; милдронат, Ю'МО"6 г/мл) проявляют ЭСБАР-активность. В частности, гистидин, триптофан, тирозин, триметазидин и мидцронат оказывают ее в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс, в том числе на фоне спонтанной СА (рис. 4 А) и на фоне СА, вызванной окситоцином (5Х10"4 МЕ/мл) или гиперкалиевым (60 мМ КС1) раствором, а также в опытах с циркулярными полосками коронарной артерии свиньи (рис. 4 Б), трахеи коровы (рис. 4 В) и (исследовали только гистидин) с изолированным сердцем лягушки. А.

Рис. 4 Мехаиограммы продольной полоски рога матки небеременной крысы (панель А), циркулярной полоски коронарной артерии свиньи (панель Б), циркулярной полоски трахеи коровы (панель В), демонстрирующие ЭСБАР-активность триметазидина (10"7 г/мл; ТРМ-7), в том числе в условиях тонуса, повышенного гиперкалиевым раствором Крсбса (30 мМ КС1) или ацетилхолином (10"6 г/мл, АЦХ-6) Горизонтальные линии под механограммами обозначают момент воздействия триметазидина. адреналина (Ю"7 г/мл, АДР-7), ацстилхолина и гиперкалиевого раствора Кребса Калибровка: 10 мН, 10 мин

В опытах с полосками матки крысы показано, что на фоне калиевой (60 мМ КС1) контрактуры Ь-гистидин (3x10"6 г/мл; рис. 5 А), Ь-триптофан (10"* г/мл), Э-,Ь-тирозин (2x10"® г/мл), триметазидин (10"6 г/мл; рис. 5 Б) и милдронат (10'5 г/мл) как и сыворотка крови (1:100) небеременных женщин восстанавливают их р-адренореактивность, предварительно сниженную озонированным раствором Кребса (ОРК; 5x10"8 г/мл). А.

ка во мм

АДР-* ОРК-8 АДР-8 г^щдеи ЛДМ

ЗхЯС*

Б.

ПсавОмИ АДР^ ОРК-8 АДР^ — АДР-в

Рис. 5 Механограммы продольных полосок рога матки небеременной крысы, демонстрирующие на фоне калиевой контрактуры наличие р-адреноблокирующее влияиие озонированного раствора Кребса (панели А и Б) и его снижение гистидином (панель А) и триметазидином (панель Б) Горизонтальные линии под механограммами показывают момент воздействия гиперкалиевого раствора Кребса (60 мМ КС1), озонированного раствора Кребса (5х10'8 г/мл, ОРК-8), гистидина (3x10"6 г/мл), триметазшшна (10"6 г/мл, ТРМ-6) и адреналина (10"8 г/мл, АДР-8) Калибровка 10 мН, 10 мин.

В целом, эти данные позволяют заключить, что 1) компонентами ЭСБАР могут быть гистидин, триптофан, тирозин (т.е. в ранге свободных аминокислот они могут выступать в роли модуляторов адренореактивности) и, возможно, другие низкомолекулярные вещества; 2) часть известных лекарственных препаратов может обладать ЭСБАР-активностью; 3) изучение свойств ЭСБАР можно проводить в модельных экспериментах, используя его аналоги. Последнее положение доказывают результаты опытов с продольными полосками рога матки крысы, в которых показано, что ингибирующий эффект адреналина (10"'°, 10"9, 10"8 г/мл) усиливается гистидином и тирозином, эффект норадреналина (10"9, 10"6 г/мл) - гистидином, триптофаном и тирозином, эффект дофамина (10 г/мл) - гистидином и тирозином, а эффект гинипрапа не усиливается аминокислотами. С одной стороны, это означает, что для активации Р-АР, вероятно, предусмотрено несколько сайтов на рецепторе - гистидиновый, триптофановый и тирозиновый. С другой, указывает на то, что ЭСБАР состоит из нескольких компонентов, каждый из которых взаимодействует с одним из активирующих сайтов рецептора, что в целом повышает эффективность взаимодействия р-АР со всеми лигандами, включая агонисты и антагонисты.

2. Физиологическая характеристика эндогенного блокатора Р-адренорецепторов (ЭББАР).

В экспериментах с продольными полосками рога матки небеременных крыс выявлено, что сыворотка крови человека в низких разведениях (1:10, 1:50 и иногда 1:100) способна (в отдельных сериях - в 80% опытов) быстро и обратимо снижать эффективность взаимодействия адреналина с Р-АР миометрия крысы (рис. 6). Эта активность при непрерывном 80-минутном воздействии сыворотки крови (1:100) может сохраняться до 40 минут.

ашмшш

АДР-9 С150 АДР-9 АДР-9

Рис. 6 Механограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, демонстрирующая ЭББАР-активность 50-краггного разведения сыворотки крови (С 150) небеременной женщины Горизонтальные линии под механограммой отражают момент воздействия сыворотки и адреналина (Ю-9 г/мл, АДР-9). Калибровка - 10 мН, 10 мин.

ЭББАР-активность сыворотки крови проявляется также на изолированном сердце лягушки (например, для разведения 1:100 это отмечено в 5-46% опытов) и на циркулярных полосках трахеи коровы (для разведений 1:50 и 1:100 это установлено соответственно в 27-75% и 1842% опытов), но она не наблюдалась в опытах с циркулярными полосками коронарной артерии свиньи. В целом, можно утверждать, что ЭББАР-активность проявляется на многих объектах, обладающих относительно высокой р-адренореактивностью.

Изучение природы фактора, с участием которого сыворотка крови проявляет p-адреноблокирующую (ЭББАР- убрать) активность и который уже в первых работах (Циркин В.И. и соавт., 1996, 1997) был назван эндогенным блокатором Р-адренорецепторов (ЭББАР), показало, что, возможно, ЭББАР является полипептидом (в частности, фибринопептидом А или В, или другими ПДФ), так как плазма крови беременных (38-40 недель) женщин проявляет ЭББАР-активность достоверно реже, чем сыворотка. Моча беременных женщин (как и их сыворотка крови) обладает ЭББАР-активностью. С учетом того, что первичный фильтрат в почках концентрируется примерно в 100 раз, эти данные означают, что ЭББАР фильтруется почками и подвергается частичной реабсорбции. Сыворотка пуповинной крови обладает такой же ЭББАР-активностью, как и сыворотка крови матери, что говорит о способности ЭББАР проходить через плацентарный барьер. Околоплодные воды рожениц, ликвор небеременных женщин и слюна беременных (30-38 недель) женщин не обладают ЭББАР-активностью; это означает, что ЭББАР не проходит через гематомиометральный и гематоэнцефалический барьеры. Кипячение сыворотки крови (в течение 60 минут) препятствует проявлению ЭББАР-активности. Эти данные также указывают на полипептидную природу

компонентов ЭББАР. Не исключено, что компонентами ЭББАР могут быть антитела к р-АР, существование которых отмечено рядом авторов (ЬиПсЬ К.е1 а1., 1988; виНск Т. й а1., 1991; Федосеев Г.Б., 1995), киназа р-АР, выявляемая в крови животных (Во\мегМ. Е1 а!., 1988; СЬиап§ Тбц ТзЬеп е1 а1., 1992), а также, как показали наши эксперименты, дофамин, норадреналин, апетилхолин и другие вещества (рис.7).

Рис 7 Суммарная сократительная активность изолированных полосок рога матки крысы (в процентах от фонового уровня) при действии адреналина (10"8 или 10"7 г/мл) ло (1), на фоне (2) и после (3) воздействия вещества, вызывающего (5-адреноблокирующий эффект Примечание' различия с исходным уровнем (*) и первым (а) тестированием адреналина достоверны (р<0,05)

Действительно, при изучении влияния различных веществ на р-адренореактивность миометрия крысы показано, что большинство веществ (все 20 аминокислот, имидазол, триметазидин, милдронат, мексидол, эмоксипин, никотиновая кислота, а-кетоглутаровая и щавелевоуксусная кислота, фумарат натрия, сукцинат натрия, строфантин К, тироксин, пиперазин) не проявляют ЭББАР-активность. В тоже время снижают ингибирующий эффект адреналина нитроглицерин (10'"; здесь и далее, г/мл), этиловый спирт (9,6x10'"; 9,6x10 г/мл), гидрокортизон (10""-10"6), адриобластин (107), ацетилхолин (10'8), а также норадреналин (10'9) и дофамин (101 Эффект катехоламинов, возможно, является следствием фосфорилирования Р-АР, возникающего при оккупации р-АР этими веществами. В связи с таким разнообразием возможных компонентов ЭББАР можно предположить, что в основе действия ЭББАР лежат такие различные процессы как: 1) связывание с р-АР (антитела), т.е. блокада взаимодействия агонистов р-АР с этими рецепторами; 2) фосфорилирование Р-АР (например, под влиянием киназы Р-АР); 3) снижение сродства Р-АР к агонистам, т.е. перевод рецептора из активного состояния в неактивное; 4) блокада передачи сигнала «вниз по течению» на любом из этапов этого пути.

В рамках изучения влияния различных факторов на р-адренореактивность миоцитов гладких мышц матки крысы, матки женщины, коронарной артерии свиньи и трахеи коровы нами исследовано влияние озона в виде озонированного раствора Кребса (ОРК). Установлено, что озон может влиять на спонтанную и вызванную СА

гладких мышц человека и животных и одновременно снижать доминирующую адренореактивность, т.е. а-адренореактивность у миоцитов матки женщин и ß-адренореактивность у миоцитов матки крысы, коронарной артерии свиньи и трахеи коровы. Однако степень и направленность тонотропного и адреноблокирующего влияния озона зависело от его концентрации в среде, функции гладких мышц и их видовой принадлежности. Так, тонотропный эффект озона хорошо проявлялся на полосках коронарной артерии свиньи, матки крысы и матки человека, но слабо - на полосках трахеи коровы, а ß-адреноблокирующий эффект озона хорошо проявлялся на полосках коронарной артерии свиньи и на полосках миометрия крысы. Эти результаты следует учитывать при проведении озонотерапии и при организации работ, связанных с повышенным накоплением озона в воздухе рабочих помещений.

3. Физиологическая характеристика эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР).

В опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс показано, что 10-, 50-, 100-, 500-, а в отдельных случаях и Ю^кратные разведения сыворотки крови человека быстро и обратимо снижают стимулирующее действие ацетилхолина (АХ), используемого в высокой концентрации (10"6 г/мл), т.е. уменьшают его инотропный, хронотропный и суммарный эффекты (рис. 8). Это подтверждает результаты ранее проведенных исследований (Циркин В.И., и соавт., 1996; Циркин В.И., Дворянский С.А., 1997; Осокина A.A., 1998). Подобно указанным авторам, полагаем, что эта активность обусловлена наличием в крови ЭБМХР. Так как вероятность наблюдения ЭБМХР-активности сыворотки крови достигает максимальных значений для разведений 1:100, то это дает основание считать, что ЭБМХР находится в крови з свободном состоянии.

_АГОС-Í. С 1:100 ЛИХ-« АЦХ-6

Рис 8 Механограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, демонстрирующая М-холиноблокирующую активность 100-кратного разведения (С 1 100) сыворотки крови Горизонтальные линии под механограммой отражают моменгг воздействия сыворотки и ацетилхолина (Ю-6 г/мл; АЦХ-6). Калибровка - 10 мН, 10 мин.

Нами показана стабильность эффекта ЭБМХР (он наблюдается на протяжении длительной, т.е. 100-минутной непрерывной перфузии полосок миометрия крысы 100-кратным разведением сыворотки), а также хорошая его обратимость - удаление сыворотки крови после 100-минтуного воздействия сопровождается быстрым (в первые 10 минут) восстановлением исходной М-холинореактивности полосок.

Помимо миометрия крысы, ЭБМХР-активность сыворотки крови проявляется на циркулярных полосках коронарной артерии свиньи (1:100;

рис. 9 А) и трахеи коровы (1:50, 1:100, 1:500 и 1:10 ; рис. 9 Б), базапьный тонус которых повышался АХ (10"6 г/мл), и на изолированном сердце лягушки (1:100, 1:500, 1:103; рис. 9 В). В частности, в опытах на сердце показано, что под влиянием 100-кратного разведения сыворотки крови кривая «концентрация - инотропный эффект» для АХ смещается вправо и вниз, а константа диссоциации (Кд) для АХ возрастает с 295 нг/мл до значений, превышающих 1000 нг/мл; это свидетельствует о снижении сродства М-ХР к ацетилхолину. Таким образом, ЭБМХР проявляет свой эффект на всех М-холинореактивных объектах, независимо от типа М-ХР, что указывает на универсальность его действия. А.

АЦХ-6

ди lilli liiiHIil ниш

CUOO AUJC^S

Рис 9 Механограммы циркулярной полоски коронарной артерии свиньи (панель А), циркулярной полоски трахеи коровы (панель Б) и миокарда лягушки (панель В), демонстрирующие ЭБМХР-активность 100-кратного разведения сыворотки крови беременных женщин (панели А и Б) или пуповинной крови (панель В) Горизонтальные линии под механограммами обозначают момент воздействия ацетилхолина (Ю-6 г/мл, АЦХ-6) и 100-кратного разведения сыворотки крови (С Г100). Калибровка для панелей А и Б -10 мН, 10 мин, для панели В - ЮмН, 15с.

В литературе имеются сведения о том, что некоторые вещества способны снижать М-холинореактивность. Среди них - лизофосфатидил-холин (Проказова Н.В. и соавт., 1998), олигопептиды (Покровский В.М. и соавт., 1992; Хавинсон В.Х. и соавт., 1992; Xie Z. et al., 1992), киназаМ-ХР (Baselli Е. et al., 1999), антитела к М3-ХР (Wang H. et al., 1998), L-глутамин и L-аргинин (Kawaguchi T. et al., 1997). Это означает, что все они могут претендовать на роль компонентов ЭБМХР. Наши попытки исследовать природу ЭБМХР показали, что 60-минутное кипячение сыворотки крови человека или 14-суточное ее хранение при 4°С не влияют существенно на ее ЭБМХР-активность. Это означает, что ЭБМХР не является белком или полипептидом. Нами также установлено, что ЭБМХР-активность мочи (1:10; 1:50), ликвора (1:10; 1:50), околоплодных вод (1:10; 1:50) и слюны (1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50) ниже, чем у сыворотки крови, что указывает и

на более низкое содержание ЭБМХР в этих средах. В сыворотке пуповинной крови новорожденных содержание ЭБМХР такое же, как в сыворотке венозной крови матери. Следовательно, ЭБМХР фильтруется почками и затем подвергается частичной реабсорбции, в связи с чем, он определяется в моче, а у плода - в околоплодных водах (но при меньших разведениях, чем ЭСБАР). Это означает, что ЭБМХР проходит через плацентарный барьер и, частично, через гематоэнцефалический и гематомиометральный барьеры. Косвенно это указывает на то, что ЭБМХР - это молекула имеет средние размеры или она жирорастворима, в связи с чем она легко проникает через клеточные барьеры

С другой стороны, установлено, что ни одно из 34 исследованных нами веществ не проявляет ЭБМХР-активность. Это - адреналин (10"'°, здесь и ниже - г/мл), мексидол (10"6), эмоксипин (10"7-10 5), а-кетоглутаровая (10'5) и щавелевоуксусная (10"5) кислоты, фумарат (10~5) и сукцинат натрия (Ю'5), никотиновая кислота (10"4), строфантин К (10~7), триметазидин (10"*), милдронат (107), пиперазин (Ю 7), имидазол (1,4x10"9-1,4x10"4) и все 20 аминокислот. Это означает, что ЭБМХР, вероятнее всего, не относится к классу простых гидрофильных веществ. С другой стороны, подобно Сусловой И.В. и соавт. (1995), нами показано, что куриный яичный желток, разведенный раствором Кребса в 50, 100, 500 и 103 раз, дозозависимо и обратимо проявляет ЭБМХР-активность (рис. 10). Так как яичный желток является источником фосфатидилхолина, который способен под влиянием фосфолипаз ы А2 и лецитинхолестерин-ацилтрансферазы или за счет неферментативного (температурного) гидролиза переходить в лизофосфатидилхолин (Проказова Н.В. и соавт., 1998), то представленные данные позволяют предположить, что ЭБМХР по своей природе, вероятнее всего, является ЛФХ. Согласно данным Проказовой Н.В. и соавт. (1998), ЛФХ проявляет М-холинолитический эффект в опытах с изолированным сердцем лягушки и кролика, что объясняется авторами его способностью вызывать значительные конформационные изменения липидного бислоя мембран, в результате чего образуются большие олигомерные комплексы М-ХР и тем самым снижается число мест связывания АХ и их аффинность к АХ.

Рис. 10 Мехаиограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, демонстрирующая ЭБМХР-активность 100-кратного водного раствора яичного желтка (Я 1.100) Горизонтальные линии под механограммой показывают момент воздействия яичного желтка и ацетидхолина (10"® г/мл; АЦХ-6) Калибровка -10 мН, 10 мин

4. Эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов (ЭСМХР).

В ряде случаев сыворотка крови вместо снижения стимулирующего эффекта АХ (10"6 г/мл) вызывала его усиление (рис. 11). Это позволило предположить наличие в организме человека ЭСМХР.

При исследовании сыворотки крови на полосках миометрия крысы и на изолированном сердце лягушки установлено, что процент опытов, при которых наблюдается ЭСМХР-активность, максимален для больших разведений (1:500, 1:103) и при использовании АХ в низких концентрациях (10~8, 10'7 г/мл), а процент опытов, при которых наблюдается ЭБМХР-активность, наоборот, максимален при исследовании небольших (1:50, 1:100) разведений сыворотки крови и при использовании АХ в больших (10 6 г/мл) концентрациях. Ликвор (1:500, 1:103) проявлял лишь ЭБМХР-активность, независимо от концентрации АХ в среде, что говорит об отсутствии ЭСМХР в нем. Это позволяет предположить, что ЭСМХР, в отличие от ЭБМХР, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не синтезируется структурами, продуцирующими ликвор.

Рис. 11 Механограмма продольных полосок рога матки небеременной крысы, демонстрирующая ЭСМХР-активносгь сыворотки крови Горизонтальные линии под механограммой показывают момент воздействия 1000-кратного разведения сыворотки крови (С 1'1000)иацетилхолина(10"8 г/мл, АЦХ-8) Калибровка-10 мН, 10 мин.

Учитывая, что М-ХР в функциональном отношении гетерогенны (Сергеев П.В. и соавт., 1999; Авакян Э.К., Ткачук В.А., 2003), мы не исключаем, что каждый из известных видов М-ХР (МГХР, М2-ХР, М3-ХР) состоит из двух популяций М-ХР (высокоаффинных и низкоаффинных М-ХР). При этом ЭСМХР, вероятно, повышает эффективность взаимодействия АХ с высокоаффинными М-ХР, а ЭБМХР — снижает эффективность взаимодействия АХ с низкоаффинными М-ХР. Не исключено также, что сыворотка крови как буфер обеспечивает относительно независимое от концентрации влияние АХ. '

Установлена высокая устойчивость ЭСМХР к длительному (14-суточному) хранению при 4°С. Это означает, что ЭСМХР не является белком или полипептидом. В литературе отмечено, что эстрогены, -

затебрадин (при совместном действии с эзерином), дипептид глицин-пролин и глицин, мотилин, протопорфирин как ингибитор гемоксигеназы, воспалительные цитокины повышают эффективность активации М-ХР (Коааша I. ел а!., 1995; Бабская Н.Е., Ашмарин И.П., 1998; Уата<1а К. е1 а1., 1998; Сергеев П.В. и соавт., 1999; Чучалин А.Г., 2001; вашЬ А. ех а1„ 2002). В наших опытах при исследовании влияния 34 веществ на М-холинореактивность продольных полосок рога матки небеременных крыс

показано, что ни одно из них (в том числе 20 аминокислот, триметазидин и милдронат) не усиливало стимулирующее влияние АХ, используемого в высокой концентрации (106 г/мл). В тоже время в литературе указывается (СНбЫ К. е1 а1., 1988), что ЛФХ в низких концентрациях (не превышающих 20 мкМ) способен активировать протеинкиназу С. С учетом представлений о механизме действия АХ (У1геп<1га К. е1 а1., 1996; Музаффаров Д.У., 1997; Уатато1:о БЬ. е1 а1„ 1998; Сергеев П.В. и соавт., 1999), мы не исключаем, что в относительно высоких концентрациях ЛФХ выступает как ЭБМХР, а в более низких - как ЭСМХР.

5. Физиологическая характеристика эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ).

В опытах с продольными полосками рога матки крысы нами установлено, что сыворотка крови человека обладает миоцитстимулирую-щей активностью. Это подтверждает данные литературы (ивгупвИ М., 1968; Помаскин И.Н. и соавт., 1989; Гордина В.З., 1991; Джергения С.Л., 1995) и свидетельствует о наличии ЭАСМ. Нами показано, что вероятность наблюдения ЭАСМ-активности сыворотки крови человека снижается по мере разведения сыворотки и при 103-кратном разведении она приближается к нулю; в то же время ЭАСМ-активность не проявляется или значительно снижается на фоне блокатора Са2+-проницаемости дилтиазема (10'7 г/мл; рис. 12).

Рис 12 Механограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, демонстрирующая снижение ЭАСМ-активности 50-кратного разведения сыворотки крови (С 1'50) на фоне дилтиазема (10"7 г/мл; Д-7). Горизонтальные линии под механограммой обозначают момент воздействия. Калибровка: 10 мН, 10мин

Показано, что для ЭАСМ-активности характерна десенситизация - при непрерывном 20-минутном воздействии сыворотки крови (1:50) уже спустя 3-5 минут ее ЭАСМ-активность снижается. Она не проявляется на фоне тонической активности гладких мышц (коронарная артерия свиньи, трахея коровы), вызванной гиперкалиевым раствором, и на фоне базального тонуса гладких мышц (артерии и вена пуповины человека) и при воздействии сыворотки крови на сердце лягушки. В целом, эти данные означают, что ЭАСМ-активность обусловлена взаимодействием ЭАСМ со специфическими рецепторами (которые, скорее всего, отсутствуют в кардиомиоцитах и миоцитах сосудов) и повышением входа ионов Са2+ внутрь миоцита.

Установлено, что ЭАСМ-активность плазмы крови ниже, чем сыворотки. Эти различия можно объяснить тем, что основу ЭАСМ, скорее всего, составляют два компонента. Один является стабильным фактором, его наличие не связано с процессом свертывания крови. Второй компонент образуется в процессе свертывания крови, т.е. им могут быть фибринопептиды А и В или другие ПДФ, способные, как известно (Зубаиров Д.М., 2000), повышать СА миоцитов.

Установлено, что ЭАСМ-активность у мочи ниже, чем у сыворотки, но выше чем у плазмы крови. Следовательно, моча содержит ЭАСМ (в том числе фибринопептиды А и В и другие ПДФ, которые образуются в '

организме при постоянно идущем процессе гемкоагуляции); за счет концентрирования мочи эффект этих факторов достаточно выражен и выше, чем у плазмы. Околоплодные воды (1:10-1:103)не обладают ЭАСМ-активностью, что, вероятно, объясняется разведением ЭАСМ, поступающего в них с мочой плода. Ликвор (1:50-1:103; мужчины и женщины) и слюна (1:10-1:103; беременные женщины, 36-39 недель) не обладают ЭАСМ-активностью, что говорит об отсутствии в них ЭАСМ.

Длительное (60 минут) кипячение сыворотки и мочи беременных женщин примерно в 2 раза снижает ЭАСМ-активность. Это подтверждает представление о двухкомпонентности ЭАСМ. Первый (термолабильный) теряет свою ЭАСМ-активность при кипячении и представляет собой среднемолекулярный пептид, а второй компонент (термостабильный) -низкомолекулярный пептид (фибринопептиды А и В, или другие ПДФ). Показано, что ЭАСМ-активность сыворотки крови при 4°С сохраняется до 7 суток. Очевидно, что устойчивый к кипячению компонент ЭАСМ устойчив и к хранению, т.е. его спонтанный гидролиз идет относительно медленно. Показано, что ни одна из 20 аминокислот не проявляет ЭАСМ-активность.

6. Содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови человека в зависимости от возраста, пола и наличия беременности.

Возраст. Установлено (табл.), что содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ зависит от возраста. В частности, у 6-9-летних мальчиков содержание ЭСБАР в сыворотке крови выше, чем у 18-22-летних и 40-55-летних мужчин; содержание ЭББАР такое же, как у 18-22-летних, но ниже, чем у 40-55-летних мужчин; содержание ЭАСМ ниже, чем у 18-22-летних и 40-55-летних мужчин. Кроме того, у 6-8-летних детей (мальчики и девочки) содержание ЭБМХР в моче выше, чем у взрослых мужчин и женщин (35-70 лет). У 40-55-летних мужчин содержание ЭСБАР и ЭАСМ в сыворотке крови такое же, как у 18-22-летних мужчин, а содержание ЭББАР и ЭБМХР выше. У 40-55-летних женщин содержание ЭСБАР снижается, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови такое же, как у 18-22-летних женщин, а содержание ЭББАР выше. Таким образом, в детском возрасте содержание ЭСБАР и ЭБМХР повышено (вероятнее всего, это связано с низким уровнем андрогенов). Это создает условия для

повышения у детей эффективности Р-адренергических воздействий и снижения эффективности М-холинергических воздействий, т.е. для более выраженного влияния симпатической системы и катехоламинов на деятельность сердца и других органов, а также, вероятно, и на деятельность нейронов мозга. После 40 лет снижается содержание ЭСБАР и возрастает содержание ЭБМХР, что указывает на уменьшение эффективности Р-адренергических и М-холинергических влияний на деятельность висцеральных систем, а также на снижение адаптивных возможностей организма в целом

Пол. Установлено (табл.), что у 18-22-летних женщин содержание ЭСБАР в сыворотке крови выше, чем у 18-22-летних мужчин, а содержание ЭББАР, наоборот, ниже. Содержание ЭБМХР и ЭАСМ у 1822-летних женщин такое же, как у их сверстников-мужчин. В то же время 40-55-летние женщины не отличались от сверстников-мужчин по содержанию ЭСБАР, ЭБМХР, ЭББАР и ЭАСМ. Это означает, что после 40 лет половые различия в содержании ЭСБАР и ЭББАР становятся несущественными.

Беременность. Согласно гипотезе о р-адренорецепгорном ингибирующем механизме (Циркин В.И., Дворянский С.А., 1997), благодаря которому С ДМ матки при беременности снижается до значений, необходимых для вынашивания плода, торможение С ДМ осуществляется за счет активации р-АР миометрия под влиянием катехоламинов.

В наших исследованиях подтверждено основное положение гипотезы о р-АРИМ - при беременности содержание ЭСБАР возрастает, а содержание ЭББАР - снижается, что способствует ингибированию С ДМ. Однако предродового снижения содержания ЭСБАР, как предполагалось первоначально, не выявлено. Показано также, что содержание ЭББАР у женщин в I триместре беременности снижается по сравнению с небеременными женщинами, сохраняясь на этом уровне во II триместре, и частично восстанавливается в П1 триместре, т.е. перед родами; в родах и сутки после родов содержание ЭББАР остается относительно низким.

Выявлено, что при беременности содержание ЭБМХР не изменяется. С учетом представлений о ЛФХ как основном компоненте ЭБМХР, можно утверждать, что поддержание ЛФХ при беременности на постоянном уровне является одним из механизмов сохранения антиадренергической влияния вагуса на сердце и другие органы.

Установлено, что при беременности содержание ЭАСМ в сыворотке крови снижается. Это можно расценивать как один из механизмов ингибирования СДМ, так как снижение входа ионов Са2' под влиянием ЭАСМ должно способствовать релаксации миоцитов матки.

7. Роль ЭСБАР и ЭБМХР в процессах роста и развития организма и в формировании высших психических функций.

При изучении сыворотки крови 18-22-летних небеременных женщин не удалось выявить связь между соматотипом (нормостеническим,

астеническим, гиперстеническим по классификации Черноруцкого М.В.) и содержанием в крови ЭСБАР. В тоже время установлено, что женщины-сангвиники отличаются от женщин-холериков более высоким содержанием в крови ЭСБАР. При исследовании слюны 12-13-летних девочек-подростков показано, что у сангвиников выше содержание ЭСБАР, чем у флегматиков (различий с холериками не выявлено).

Данные о содержании ЭСБАР в сыворотке крови небеременных женщин и в слюне девочек-подростков в зависимости от их темперамента типа ВИД с учетом представления о физиологических основах индивидуально-типологических различий человека (Дружинин В.Н., 1999; Blairy S., 2000; Александров Ю.И., 2001; Bouchard T.J., 2001; Князев Г.Г., 2002) указывает на то, что эффективность p-адренергических воздействий на клетки-мишени зависит от темперамента (она, вероятнее всего, выше у сангвиников). Этот вывод согласуется с данными Кононовой Т.Н. (2004), показавшей, что у детей-сангвиников содержание ЭСБАР выше, чем у холериков.

8. Участие ЭСБАР и ЭБМХР в регуляции сердечного ритма.

Исследование сыворотки крови здоровых небеременных женщин и юных первородящих (оценку содержания в ней ЭСБАР и ЭБМХР проводили на продольных полосках рога матки небеременных крыс) и сыворотки крови беременных женщин зрелого возраста (оценку содержания ЭСБАР и ЭБМХР проводили на полосках крысы и на сердце лягушки) при одновременной регистрации 300-500 кардиоциклов выявило следующее. У здоровых небеременных женщин и у юных беременных женщин не обнаружено связи между содержанием ЭСБАР и ЭБМХР в сыворотке крови и параметрами математического анализа сердечного ритма. В тоже время для беременных женщин зрелого возраста удалось установить, что высокому уровню в крови ЭСБАР, определяемому в опытах с миокардом (но не с миометрием), соответствует низкие значения математического ожидания и моды, а также низкая ВСР, и наоборот. Эти результаты указывают на то, что ЭСБАР имеет прямое отношение к генезу - вероятнее всего, повышение содержания ЭСБАР увеличивает эффективность воздействия симпатических волокон на деятельность сердца. Кроме того, результаты этих экспериментов впервые позволили предположить существование в организме селективных ЭСБАР, т.е. ЭСБ1АР и ЭСБ2АР, из которых первый лучше выявляется в опытах с миокардом, а второй - с миометрием. Аналогично, в этих экспериментах было установлено, что высокому уровню в крови ЭБМХР, независимо от способа его определения (в опытах с миокардом или с миометрием) соответствует низкие значения математического ожидания и моды, а также низкая ВСР и наоборот. Это означает, что ЭБМХР тоже имеет отношение к регуляции сердечного ритма - повышение содержания ЭБМХР, вероятно, уменьшает эффективность воздействия вагуса на сердце. Результаты этих исследований позволяют также утверждать, что имеющийся в сыворотке крови ЭБМХР не обладает выраженной селективностью, т.е. он способен

блокировать и М2-ХР (доминирующие в миокарде), и М3-ХР (доминирующие в миометрии). Наиболее вероятно, что влияние эндогенных модуляторов хемореактивности на сердечный ритм преимущественно осуществляется на уровне самого сердца, а не на уровне ЦНС. Логично также допустить, что вариабельность сердечного ритма, в определенной степени, отражает относительное содержание в организме ЭСБ|АР и ЭБМХР. С этой точки зрения, «ваготонию» можно рассматривать как следствие низкого содержания ЭСБ|АР и ЭБМХР, «симпатикотонию» - как следствие их высокого содержания, а «нормотонию» - как отражение баланса в содержании ЭСБ1АР и ЭБМХР.

9. Участие ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в формировании соматической патологии. При исследовании сыворотки крови больных, полученной в острую фазу инфаркта миокарда, в подострую (1,5 месяца после инцидента) и в рубцовую (6 месяцев после инцидента, в том числе у пациентов, занимающихся физическими тренировками), показано, что в острую, подострую и рубцовую стадии содержание ЭСБАР в сыворотке крови снижено, а содержание ЭБМХР, наоборот, повышено (табл.). У больных, занимающихся физическими тренировками, в рубцовую стадию содержание ЭСБАР и ЭБМХР восстанавливается до уровня, характерного для здоровых людей. Содержание ЭББАР и ЭАСМ при инфаркте миокарда не изменено (острая, подострая и рубцовая стадии), но оно снижено в рубцовую стадию у больных, занимающихся физическими тренировками.

Таким образом, острая стадия инфаркта миокарда протекает на фоне сниженного содержания в крови ЭСБАР (при сохранении уровня ЭББАР) и повышенного содержания ЭБМХР, т.е. в условиях снижения эффективности р-адренергических и М-холинергических влияний на сердце и миоциты сосудов. В процессе реабилитации содержание ЭСБАР и ЭБМХР восстанавливается и одновременно снижается содержание ЭББАР, т.е. восстанавливается эффективность Р-адренергических и М-холинергических влияний на сердце и миоциты сосудов. Следовательно, низкое содержание ЭСБАР и высокое ЭБМХР при инфаркте миокарда можно рассматривать как одно из патогенетических звеньев ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Важйо подчеркнуть, что применение физических тренировок на этапе реабилитации усиливает функциональные возможности кардиореспираторной системы и одновременно повышает содержание ЭСБАР, снижая при этом содержание ЭБМХР, ЭББАР и ЭАСМ, что, вероятно, оптимизирует деятельность сердца и сосудов.

При исследовании сыворотки крови и мочи детей (на полосках матки крысы) и сыворотки крови взрослых людей (на полосках матки крысы и на полосках трахеи коровы) показано (табл.), что у детей (в сыворотке крови и моче) и у взрослых (в сыворотке крови при ее тестировании на полосках миометрия и трахеи) содержание ЭСБАР при бронхиальной астме снижено, а содержание ЭББАР при этой патологии может быть повышено (установлено при исследовании сыворотки крови взрослых людей в

опытах на полосках матки крысы и трахеи коровы). В тоже время содержание ЭБМХР у части больных может быть снижено (установлено при исследовании сыворотки крови и мочи детей на полосках матки крысы и сыворотки взрослых на полосках трахеи коровы), а у части больных -наоборот, оно может быть повышено (установлено при исследовании сыворотки крови взрослых людей на полосках матки крысы). Содержание ЭАСМ при бронхиальной астме также может быть повышено (установлено при исследовании сыворотки крови и мочи детей на полосках матки крысы). Таким образом, при бронхиальной астме у всех больных снижено содержание ЭСБАР, а у части больных повышено содержание ЭББАР и ЭАСМ; изменения же в содержании ЭБМХР разнонаправлены - у части повышено, а части - снижено. Следовательно, снижение эффективности р-адренергического воздействия на миоциты бронхов, характерное для этого заболевания (Шмушкович И.Б., 2001), может бьггь обусловлено снижением содержания ЭСБАР, повышением содержания ЭББАР (в том числе, за счет увеличения содержания антител к р-АР) и снижением содержания ЭБМХР (это увеличивает эффективность М-холинергических влияний на миоциты дыхательных путей). Все эти изменения, как и повышение содержания ЭАСМ, которое отмечено у части пациентов (в этом случае повышается вероятность увеличения базального тонуса миоцитов воздухопроводящих путей), можно рассматривать как механизм патогенеза бронхиальной астмы. В тоже время, выявленное у части больных повышение содержания ЭБМХР, вероятно, отражает формирование у них механизма компенсации, направленного на снижение бронхоконстрикторного эффекта вагуса.

Данные о роли эндогенных модуляторов Р-адрено- и М-холинореактивности в патогенезе соматических заболеваний позволяют поставить вопрос о разработке новых методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний, основанных на оценке содержания в крови ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР, а также о коррекции содержания в пище аналогов ЭСБАР (гистидина, триптофана, тирозина), ЭБМХР (яичного желтка и других источников ЛФХ) и о применении лекарственных препаратов, обладающих свойствами ЭСБАР (триметазидин, милдронат).

Таблица. Содержание эндогенных факторов в сыворотке венозной или сыворотке пуповинной крови (СПК) при различных состояниях. Состояние 1 ЭСБАР | ЭББАР 1 ЭБМХР 1 ЭАСМ ~

Возраст (относительно 18-22-летних)

Мальчики, 7-9 лет

Дети 6-8 лег*

не изменено

Мужчины, 40-55 лет

не изменено

Не изменеж

Женщины, 40-55 лет

не изменено

не изменено Не изменеж

Пол (йтносительно сверстников)

Девочки, 6-8 лег (моча)

Женщины, 18-22 года

не изменено

Женщины, 40-55 лет

не изменено

не изменено не изменено

Фазы репродукции (относительно небеременных женщин)

Беременность I триместр Г 4 г 4

Беременность II триместр т 4- г 4

Беременность III триместр т 4 не изменено Т

Роды т 4 г т

Первый день после родов т 4 не изменено 4

Соматическая патология (относительно здоровых людей)

Инфаркт миокарда, острая стадия 4 Г т не изменено

Инфаркт миокарда, подострая стадия 4 не изменено т не изменено

Инфаркт миокарда, рубцовая стадия без ФТ 4 не изменено т не изменено

Инфаркт миокарда, рубцовая стадия с ФТ т 4 не изменено 4

Бронхиальная астма у детей 4 не изменено 4

Бронхиальная астма у детей (моча) 1 не изменено 4 ?

Бронхиальная астма у взрослых (крыса) 1 т не изменено

Бронхиальная астма у взрослых (трахея) 4 т 4 не изменено

Другие жидкие среды организма (относительно сыворотки венозной крови беременных женщин)

Плазма сыворотки крови берем не изменено отсутствует Ъ 4

Моча беременных не изменено не изменено 4 4

Лихвор небеременных** не изменено отсутствует 4 отсутствует

Околоплодные воды не изменено 4 4 отсутствует

Слюна беременных 4 отсутствует 4 отсутствует

Примечание: 2. - не исследовано, Т или 4 - содержание фактора соответственно повышено или понижено. * - относительно взрослых (35-70 лет), ** - относительно сыворотки венозной крови небеременных женщин.

Выводы.

I. В результате комплексного исследования дана физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора р-адренорецепторов (ЭСБАР), эндогенного блокатора р-адренорецепторов (ЭББАР), эндогенного сенсибилизатора М-холинорецепторов (ЭСМХР) и эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР). Они рассматриваются как компоненты системы эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, способные изменять реакцию гладких мышц (сосудов, дыхательных путей, репродуктивного тракта), сердечной мышцы и других возбудимых структур человека и животных на р-адренергические и М-холинергические воздействия, а тем самым

участвовать в процессах регуляции деятельности различных систем организма.

2. Установлено, что относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР (как и эндогенного активатора сократимости миоцитов - ЭАСМ) в сыворотке крови человека, судя по предельным титрам ее разведения, при которых проявляется действие этих факторов (1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:10 , 1:10 , 1:106), зависит от возраста, пола, типа темперамента, этапа репродуктивного процесса (у женщин) и наличия соматической патологии и отражается на вариабельности сердечного ритма. Различие между отдельными группами исследуемых по содержанию ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ может достигать 2-100 раз.

3. Показано, что у 6-8-летних детей содержание ЭСБАР и ЭБМХР в сыворотке крови выше, а содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у взрослых. В 18-22 года, т.е. в репродуктивно активном возрасте у женщин содержание ЭСБАР выше, а содержание ЭББАР ниже, чем у мужчин; в 4055 лет эти половые различия отсутствуют. У сангвиников содержание ЭСБАР выше, чем у холериков (18-22-летние женщины). У беременных и рожениц содержание ЭСБАР выше, содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у небеременных женщин (различия в содержании ЭБМХР отсутствуют). При остром инфаркте миокарда у мужчин и женщин содержание ЭСБАР снижено, содержание ЭБМХР и ЭББАР повышено, а содержание ЭАСМ не изменено; в процессе реабилитации, особенно при использовании физических тренировок, содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР восстанавливается, а содержание ЭАСМ - снижается. Характерным признаком бронхиальной астмы является снижение содержания ЭСБАР (дети и взрослые); изменение в содержании других факторов (повышение содержания ЭББАР у взрослых, повышение содержания ЭАСМ у детей, снижение содержания ЭБМХР у части больных и его повышение у других пациентов) отражает многообразие течения этого заболевания. У беременных женщин с относительно низкой вариабельностью сердечного ритма (ВСР), содержание ЭСБАР и ЭБМХР выше, чем у женщин с высокой ВСР.

4. Относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в жидких средах организма различно. Так, содержание ЭСБАР в слюне ниже, чем в сыворотке и плазме крови, в ликворе, в моче и околоплодных водах. Содержание ЭББАР в плазме крови, ликворе, слюне и околоплодных водах ниже, чем в сыворотке крови и в моче. Содержание ЭАСМ в плазме крови, в моче, ликворе, слюне и околоплодных водах ниже, чем в сыворотке крови.

5. Выявлено, что отдельные аминокислоты (гистидин, триптофан, тирозин) и лекарственные средства (триметазидин, милдронат, нитроглицерин, этанол) подобно ЭСБАР, быстро и обратимо увеличивают эффективность (З-адренергических воздействий на гладкие мышцы (матка крысы, коронарная артерия свиньи, трахея коровы) и миокард (ля!ушка). Это объясняется способностью указанных веществ аллостерически

повышать сродство р-адренорецепторов (р-АР) к агонистам (за счет взаимодействия с регуляторными сайтами Р-АР), а также изменять активность вторичных посредников, в том числе киназы Р-АР (ингибироваиие) и/или фосфатазы Р-АР (активация). Гистидин, триптофан и тирозин рассматриваются как основные компоненты ЭСБАР, а наряду с триметазидином и милдронатом - как перспективные средства коррекции и профилактики патологических процессов, формирующихся вследствие снижения эффективности р-адренергических воздействий, например, под влиянием озона.

1 6. Компонентами ЭББАР могут быть норадреналин, дофамин,

ацетилхолин, гидрокортизон (в наших экспериментах эти медиаторы в низких концентрациях, т.е. 10"8-10"ш г/мл как и гидрокортизон в концентрациях Ю^-Ю"6 г/мл) обратимо снижали р-адренореактивность миометрия крысы) и антитела к Р-АР, а компонентом ЭБМХР -лизофосфатидилхолин, или ЛФХ (яичный желток как источник ЛФХ в разведениях 1:10-1:500 снижал М-холинореактивность миометрия крысы). Компонентами ЭАСМ могут быть фибринопептиды А и В и другие продукты деградации фибрина, повышающие вход ионов Са2+ в миоциты (в опытах с миометрием крысы дилтиазем в концентрации 10"6 г/мл препятствовал проявлению миоцитстимулирующей активности сыворотки крови).

Практические рекомендации

1. Рекомендуется в научных исследованиях и клинической практике оценивать содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР, ЭСМХР, а также ЭАСМ в сыворотке крови и других жидких средах организма путем их биотестирования на изолированных гладких мышцах (например, на продольных полосках рога матки небеременных крыс) или на изолированном миокарде (например, на сердце лягушки).

2. С целью восстановления р-адренореактивности органов, сниженной при патологиях (например, обусловленных дефицитом р-адренергических воздействий) или при воздействии озона, предлагается оценить возможность клинического применения в этих ситуациях веществ, обладающих свойствами ЭСБАР, в частности гистидина, триптофана, тирозина, триметазидина или милдроната.

•> 3. Рекомендуется при изучении вопросов патогенеза различных

заболеваний учитывать наличие в организме человека и животных эндогенных модуляторов хемореактивности, в том числе ЭСБАР, ЭББАР, л ЭБМХР и ЭСМХР, а также их относительное содержание в

соответствующих жидких средах организма.

4. При исследовании вопросов озонотерапии, проведения озоноопасных работ и проживания людей в мегаполисах необходимо учитывать способность озона снижать Р-адренореактивность органов и тканей.

5. Целесообразно ввести в практику фармакологических исследований оценку способности лекарственных средств оказывать хемомодулируюшее действие, в том числе ß-адрено- и М-холиномодулирующее.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Дворянский С.А., Братухина C.B., Морозова М.А., Сизова E.H., Шушканова Е.Г. Эндогенный сенсибилизатор ß-адренорецепторов // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3. Биология.- 1997, выпуск 1.- С. 74-84.

2. Циркин В.И., Сизова E.H., Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Анисимова О.В., Трухин А.Н., Дворянский С.А. Триметазидин и милдронат как ¡}2-адреносенсибилизаторы прямого действия (экспериментальные доказательства) // Рос. кардиол. журн,- 2002.- №1 (33).-С. 45-52.

3. Сизова E.H., Циркин В.И., Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Дворянский С.А., Анисимова О.В., Трухин А.Н., Воробьев A.A. Способность триметазидина (предуктала) и милдроната оказывать прямое p-адреносенсибилизирующее действие на гладкие мышцы. Сообщение 2. // Рос. кардиол. журн.- 2002.- №2 (34).- С. 50-56.

4. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова E.H., Дворянский С.А., Сазанова М.Л. Система эндогенной модуляции, регулирующая деятельность периферических автономных нервных структур // Доклады РАН,- 2002,- Т. 383, №5.- С. 698-701.

5. Сизова E.H., Циркин В.И., Дворянский С.А. Изучение роли эндогенных модуляторов хемореактивности в регуляции коронарного кровотока // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2002,- Т. 88, №7.- С. 856-864.

6. Сизова E.H., Циркин В.И., Костяев A.A., Утемов C.B. Влияние озонированного раствора Кребса на тоническую активность и ß-адренореактивность гладких мышц коронарной артерии свиньи II Рос. кардиол. журн.- 2002.- №6 (38).- С. 66-71.

7. Сизова Е.Н, Циркин В.И., Костяев A.A. Влияние озона на сократительную активность и хемореактивность продольной мускулатуры рога матки небеременных крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2003.- Т.89, №4.- С. 427-435.

8. Мальчикова C.B., Сизова E.H., Циркин В.И., Гуляева С.Ф., Трухин А.Н., Ведерников В.А. ß-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови у больных, перенесших острый коронарный инцидент, и влияние на нее физических тренировок // Рос. кардиол. журн.- 2003.- №3 (41).- С. 3339.

9. Мальчикова C.B., Сизова E.H., Циркин В.И., Гуляева С.Ф., Трухин А.H М-холиноблокирующая активность сыворотки крови при остром коронарном инциденте и влияние на нее физических тренировок // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2003.- Т. 89, №5 - С. 556-563.

10.Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова E.H., Мальчикова С.В, Гуляева С.Ф. Изменение содержания в крови эндогенных модуляторов ß-адрено- и

М-холинореактивности под влиянием физических тренировок у лиц, перенесших инфаркт миокарда // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2003,- Т. 136, №7,- С. 18-22.

П.Сизова E.H., Циркин В.И., Туманова Т.В. Исследование влияния 20 аминокислот на ^-адрено- и M, -холинореактивность миометрия крысы // Вят. мед. вестник,- 2003.- № 4.- С. 80-85.

12.Сизова E.H., Циркин В.И., Дворянский С.А., Костяев A.A. Изменение сократительной активности и ß-адренореактивкости изолированного миометрия беременных женщин под влиянием озонированного раствора Кребса // Успехи современного естествознания.- 2004.- №1.- С. 15-19.

13.Циркин В.И., Трухин А.Н., Сизова E.H., Дворянский С.А. Изменение М-холинореактивности миокарда лягушки под влиянием сыворотки пуповинной крови человека // Рос. кардиол. журн,- 2004,- №2.- С. 64-69. 14.Sizova E.N., Tsirkin V.l., Tumanova T.V. Physiological properties of the endogenic ß-adrenosensibilizator of smooth muscles and its components // Biological motility: Abst. of inernational symposium.- Pushchino, 2004.- P. 153-154.

15.Циркин В.И., Сизова E.H., Кайсина И.Г., Кононова Т.Н., Трухин А.Н., Дворянский С.А., Макарова И.А., Печенкина Н.С. Вариабельность сердечного ритма в период полового созревания и при беременности // Рос. вестник акушера-гинеколога,- 2004.- №2,- С. 4-9.

16.Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Трухин А.Н., Сизова E.H. Влияние эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности на вариабельность сердечного ритма // Доклады РАН.- 2004.- Т. 394, №4.- С. 562-565.

17.Сизова E.H., Циркин В.И., Туманова Т.В., Костяев A.A. Способность гистидина, триптофана, тирозина, триметазидина, милдроната и сыворотки крови уменьшать ß-адреноблокирующий эффект озона // Современные наукоемкие технологии - 2004.- №3.- С. 21-26.

18.Сизова E.H., Циркин В.И. Длительность проявления М-холиноблокирующей активности сыворотки крови человека в опытах с миометрием крысы//Соврем. наукоемкие технологии.- 2004,- №3.- С.27-31.

19.Сизова E.H., Циркин В.И., Туманова Т.В., Сазанов A.B. Влияние ряда лекарственных веществ на ß-адрено- и М-холинореактивность миометрия крысы // Вят. мед. вестник.- 2004,- №1.- С. 25-31.

20.Сизова E.H., Циркин В.И., Туманова Т.В. Изучение механизма действия эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и его компонентов // Рос. физиол. жури.- 2004,- Т. 90, №8, часть 1.- С. 279.

21.Циркин В.И., Сизова E.H., Подтетенев А.Д., Дворянский С.А., Кононова Т.Н., Мальчикова C.B., Морозова М.А., Сазанова М.А., Снигирева Н.Л., Трухин А.Н., Туманова Т.В., Хлыбова C.B. Эндогенные модуляторы хемореактивности прямого действия и перспективы клинического применения их аналогов // Рос. физиол. журн.- 2004.- Т. 90, №8, часть 1 .С. 286.

22.Трухин А.Н., Циркин В.И., Сизова E.H. Повышение ß-адренореактивности миокарда лягушки под влияние гистидина // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2004,- Т.138, №8.- С.144-147.

23.Туманова Т.В., Сизова E.H., Циркин В.И. Способность L-гистидина снижать десенситизацию миометрия к адреналину // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2004,- Т. 138, №10.- С.364-367.

24.Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова E.H., Туманова Т.В. Изучение физиологических свойств эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов (ЭСБАР) и его возможных компонентов // Доклады РАН,- 2004,- Т. 398, №4,- С.563-566.

25.Сизова E.H., Циркин В.И., Трухин А.Н. Наличие в крови и ликворе человека эндогенных модуляторов М-холинорецепторов // Вестник поморского университета. Серия «Физиологические и психолого-педагогические науки».- 2005.- №2(6).- С. 22-31.

26.Кайсина И.Г., Сизова E.H., Циркин В.И., Трухина С.И. Зависимость вариабельности сердечного ритма от сезонов года у 11-13-летних девочек // Физиология человека.- 2005.- Т. 31, №4,- С. 43-49.

Список сокращений

Р-АР - р-адренорецептор М-ХР - М-холинорецептор АХ - ацетилхолин

р-АРИМ - Р-адренорецепторный ингибирующий механизм

ЭСБАР - эндогенный сенсибилизатор р-адренорепепторов

ЭББАР - эндогенный блокатор р-адренорецепторов

ЭБМХР - эндогенный блокатор М-холинорецепторов

ЭСМХР - эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов

ЭАСМ - эндогенный активатор сократимости миоцитов

СА - сократительная активность

СДМ - сократительная деятельность матки

ПДФ - продукты деградации фибрина

ВСР - вариабельность сердечного ритма

Сизова Елена Николаевна (Россия)

Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов Р-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции

деятельности различных систем организма человека и животных

Результаты исследования указывают на наличие в организме человека новых регуляторных факторов - среди них эндогенные модуляторы хемореактивности прямого действия, в том числе эндогенные сенсибилизатор и блокатор p-адренорецепторов, эндогенные блокатор и сенсибилизатор М-холинорецепторов, которые существенно модулируют ответ висцеральных органов на действие адреналина, норадреналина, ацетилхолина и их миметиков. Кроме того, в организме выявлен эндогенный активатор сократимости миоцитов, который может существенно менять функциональное состояние клеток, чья деятельность зависит от потоков входящего Са2+.

Elena N. Sizova (Russia)

Physiological characteristic of endogenic modulators of p-adreno- and M-cholinoreactivity and their participation in regulation activity of different | systems of human and animals

The results of investigation show the presence in a human organism of new ' regulatory factors - among them there are endogenic modulators of

chemoreactivity, such as endogenic sensibilisator and blocator of p-adrenocepter, endogenic blocator and sensibilisator of M-cholinocepter, which modulate visceral organs' response on adrenaline, noradrenaline, acetilcholine and their mimetics. Besides, that endogenic activator of contractile activity was found in a human organism, this factor can change functional state of cells, which state depends on entering calcium flow.

Информационно-издательский центр ВСЭИ

Тираж: 100 экз. ---- 2005 г.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петербург ЛН*

.......... *

Р20765

РНБ Русский фонд

2006-4 19303

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Сизова, Елена Николаевна

Список сокращений.

Введение.

• Глава 1. Обзор литературы

1.1. Модуляция эффективности взаимодействия агонистов с рецепторами.

1.2. Общее представление о Р-адренергическом механизме.

1.3. Общее представление о М-холинергическом механизме.

1.4. Эндогенные модуляторы Р-адрено- и М-холинореактивности -развитие представлений, проблемы и перспективы.

Глава 2. Объем и методы исследования.

Глава 3. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов Р-адренореактивности и М-холинореактивности, а также эндогенного активатора сократимости миоцитов (результаты собственных исследований)

3.1. Физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора Радренорецепторов (ЭСБАР).

3.2. Физиологическая характеристика эндогенного блокатора адренорецепторов (ЭББ АР).

3.3. Физиологическая характеристика эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР).

3.4. Эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов (ЭСМХР).

3.5. Физиологическая характеристика эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ).

Глава 4. Обсуздение результатов исследования

4.1. Эндогенный сенсибилизатор p-адренорецепторов.

4.2. Эндогенный блокатор p-адренорецепторов.

4.3. Эндогенный блокатор М-холинорецепторов.

4.4. Эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов.

4.5. Эндогенный активатор сократимости миоцитов.

4.6. Возрастные и половые особенности содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности и ЭАСМ.

4.7. Динамика содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности и ЭАСМ при беременности и в родах.

4.8. Роль ЭСБАР и ЭБМХР в формировании высших психических функций и в процессах роста и развития организма.

4.9. Участие ЭСБАР и ЭБМХР в регуляции сердечного ритма.

4.10. Исследование роли ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в формировании соматической патологии.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов β-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных"

Актуальность темы. В современной физиологии вопросы нервной и гуморальной регуляции деятельности висцеральных систем по-прежнему находятся в центре внимания [4, 11, 82, 108, 120, 123, 153]. В этом аспекте большое значение придается разработке проблемы модуляции эффективности взаимодействия - агонистов со специфическими рецепторами [2, 55, 82, 108, 200, 232, 310, 331]. В частности, предполагается, что модуляция передачи сигнала от рецептора к внутриклеточным эффекторам может быть связана как с изменением сродства рецептора к агонисту, так и за счет воздействия на вторичные посредники пострецепторного этапа. В связи с этим интерес вызывают сведения о наличии в организме человека и животных эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, которые обнаруживаются при исследовании влияния жидких сред организма (сыворотки крови, продуктов секрета эпителиальных клеток) на хемореактивность различных тест-объектов [71, 202, 211, 255, 371]. В нашей лаборатории в 1994 году в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс, для которых характерна высокая Р-адрено- и М-холинореактивность, открыта способность отдельных разведений сыворотки крови человека (1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103 и выше) быстро и обратимо повышать или, наоборот, снижать эффективность активации Р-АР [142]. Это явление объяснялось наличием в крови соответственно эндогенного сенсибилизатора Р-АР (ЭСБАР) и эндогенного блокатора Р-АР (ЭББАР). В 1996 году в аналогичных экспериментах выявлена способность сыворотки крови человека (1:10, 1:50, 1:100, 1:500) быстро и обратимо снижать М-холинореактивность продольных полосок рога матки [140], что объяснялось наличием в крови эндогенного блокатора М-ХР (ЭБМХР). В дальнейшем были получены новые доказательства существования Р-адреносенсибилизирующей, Р-адреноблокирующей и Мхолиноблокирующей активностей сыворотки крови человека [20, 32, 35, 74, 88, 107, 111, 127, 129, 142] На основании результатов этих исследований было сформулировано представление о том, что содержание в сыворотке крови ЭСБАР, функцию которого, вероятно, выполняют гистидин, триптофан и тирозин [129], как и других модуляторов хемореактивности прямого действия (ЭББАР, ЭБМХР) может зависеть от пола, этапа репродуктивного процесса, наличия соматической патологии, а в целом, ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР должны играть важную роль в регуляции деятельности органов и систем.

В опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс при изучении хемомодулирующей активности сыворотки крови была обнаружена способность небольших ее разведений (1:10 - 1:500) повышать СА тест-объекта [20, 32, 35, 74, 88, 107, 111, 127, 129, 142], что объяснялось наличием в крови эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Подобный феномен был отмечен ранее и другими авторами [28, 37, 60, 96, 323, 353]. Однако вопрос о природе, механизмах действия и физиологической роли ЭАСМ остается открытым.

Все сказанное послужило основанием для постановки цели и основных задач исследования.

Цель исследования - дать физиологическую характеристику эндогенных модуляторов p-адрено- и М-холинореактивности прямого действия, в том числе эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР), эндогенного блокатора p-адренорецепторов (ЭББАР), эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР) и эндогенного сенсибилизатора М-холинорецепторов (ЭСМХР), а также эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ).

Задачи исследования.

1. Оценить (в опытах с изолированным миометрием крысы) относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови человека путем исследования ее p-адрено- и Мхолиномодулирующих свойств с учетом возраста, пола, вариабельности сердечного ритма, типа ВИД, этапа репродуктивного процесса (беременность и роды), наличия соматической патологии (острый инфаркт миокарда, бронхиальная астма).

2. Дать сравнительную оценку способности различных жидких сред организма человека (сыворотки пуповинной крови, плазмы венозной крови, мочи, ликвора, слюны, околоплодных вод) проявлять Р" адреномодулирующую, М-холиномодулирующую и миоцитстимулирую-щую активности в опытах с изолированным миометрием крысы.

3. Провести поиск возможных аналогов ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ среди медиаторов (норадреналин, дофамин, ацетилхолин), аминокислот, интермедиатов цикла трикарбоновых кислот, отдельных лекарственных веществ (нитроглицерин, этанол, триметазидин, милдронат), пищевых продуктов (яичный желток), а также оценить влияние озона на сократительную активность, (3-адрено- и М-холинореактиность гладких мышц матки крысы, беременных женщин, коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, а также сердца лягушки.

4. Исследовать (в экспериментах с изолированным миометрием крысы) механизмы, лежащие в основе Р-адреномодулирующей, М-холиномодулирующей и миоцитстимулирующей активности сыворотки крови как источника ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ.

Положения, выносимые на защиту

1. В организме человека и животных имеется система эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, частью которой являются ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР. Эту систему можно рассматривать как гуморальное звено автономной нервной системы, которое может менять реакцию гладких мышц (сосудов, дыхательных путей, репродуктивного тракта), сердечной мышцы и других возбудимых структур, в том числе на Р-адренергические и М-холинергические воздействия.

2. Относительное содержание эндогенных модуляторов хемореактивности (ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР) в жидких средах организма (кровь, ликвор, моча, околоплодные воды, слюна) зависит от вида этих жидкостей, а в сыворотке крови - от возраста, пола, типа ВНД, характера сердечного ритма, вида соматической патологии, а у женщин - и от наличия беременности, родовой деятельности. Это указывает на участие эндогенных модуляторов хемореактивности в процессах регуляции деятельности внутренних органов и структур мозга в условиях нормы и патологии.

3. Гистидин, триптофан, тирозин и ряд лекарственных средств (триметазидин, милдронат, нитроглицерин, этанол) подобно 50-, 100-, 500о и 10 -кратным разведениям сыворотки крови, т.е. ЭСБАР быстро и обратимо увеличивают эффективность p-адренергических воздействий на гладкомышечные объекты и миокард. Это объясняется их способностью аллостерически повышать сродство Р-АР к агонистам (за счет взаимодействия с регуляторными сайтами Р-АР) и, вероятно, снижать активность киназы Р-АР и/или повышать активность фосфатазы Р-АР.

4. Гистидин, триптофан и тирозин рассматриваются как основные компоненты ЭСБАР и наряду с триметазидином и милдронатом - как перспективные средства коррекции и профилактики патологических процессов, формирующихся из-за снижения эффективности р-адренергических воздействий, например, под влиянием озона. Компонентами ЭББАР могут быть известные медиаторы (норадреналин, дофамин, ацетилхолин), гидрокортизон и, согласно данным литературы, антитела к Р-АР, а компонентом ЭБМХР и ЭСМХР -лизофосфатидилхолин (соответственно в высоких и низких концентрациях).

Научная новизна проведенного исследования состоит в том, что систематизированы данные об относительном содержании ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови и других биожидкостях человека с учетом его возраста, пола, этапа репродуктивного процесса (беременность, роды) и наличия соматической (инфаркт миокарда, бронхиальная астма) патологии. Впервые установлено, что 1) у детей в сыворотке крови содержание ЭСБАР и ЭБМХР выше, а содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у взрослых; 2) у 18-22-летних женщин выше содержание ЭСБАР в сыворотке крови, а содержание ЭББАР ниже, чем у их сверстников-мужчин, но не отличаются по содержанию ЭБМХР и ЭАСМ; 40-55-летние женщины не отличаются от сверстников - мужчин по содержанию всех 4 факторов; 3) на протяжении всей беременности и родов содержание ЭСБАР в сыворотке крови выше, а ЭББАР ниже, чем у небеременных женщин; содержание ЭАСМ в 1-ми 2-м триместрах беременности снижается, однако в III триместре и в 1 периоде родов содержание ЭАСМ приближается к значениям, характерным для небеременных женщин, в то время как содержание ЭБМХР не изменено; 4) у мужчин и женщин при остром инфаркте миокарда содержание ЭСБАР снижено, ЭБМХР и ЭББАР - повышено, а ЭАСМ не изменено; в процессе реабилитации (особенно при использовании физических тренировок) наблюдается восстановление содержания ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР и снижение содержания ЭАСМ; 5) при бронхиальной астме у всех больных (дети, взрослые) содержание ЭСБАР в сыворотке крови снижено; у части больных содержание ЭББАР и ЭАСМ повышено, а содержание ЭБМХР снижено (у части больных содержание ЭБМХР повышено). Установлено наличие в сыворотке крови ЭСМХР, т.е. еще одного компонента системы эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия. Получены новые свидетельства способности гистидина, триптофана и тирозина (каждого в отдельности) проявлять Р-адреносенсибилизирующую активность, в том числе в условиях искусственного снижения Р-адренореактивности. Впервые установлено, что Р-адреносенсибилизирую-щую активность могут проявлять триметазидин, милдронат, и в высоких концентрациях нитроглицерин и этанол, а М-холиноблокирующую активность - яичный желток. Впервые выявлена способность озона изменять фоновую СА гладкомышечных объектов и снижать их адренореактивность и показано использование такой способности озона для изучения возможности различных веществ восстанавливать ее.

Впервые детально исследован механизм действия ЭСБАР. Установлено, что ЭСБАР, содержащийся в сыворотке крови и в других жидких средах организма (ликвор, моча, околоплодные воды), повышает Р-адренореактивность миометрия крысы (или препятствует развитию его десенситизации под влиянием адреналина), в том числе в условиях деполяризации, при повышении СА миометрия окситоцином или при снижении Р-адренореактивности миометрия озоном. Эффект ЭСБАР проявляется достаточно длительно (до 60 минут при 80-минутном непрерывном воздействии сыворотки крови) и также длительно (до 20-100 минут) сохраняется после удаления сыворотки; при этом эффект ЭСБАР реализуется не только на полосках матки небеременной крысы, но и на полосках коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, на изолированном сердце лягушки и, в определенной степени, на полосках матки беременной женщины. Эффект ЭББАР наблюдается в течение 40 минут при 80-минутном непрерывном воздействии сыворотки крови и сохраняется как минимум 40 минут после прекращения контакта с ней; при этом эффект ЭББАР может проявляться в отношении гладких мышц трахеи коровы и миокарда лягушки (для гладких мышц коронарной артерии свиньи он не выявлен). Эффект ЭБМХР отмечается в течение всех 100 минут непрерывного воздействия сыворотки крови, при этом он выявляется в опытах с гладкими мышцами (трахея коровы и коронарная артерия свиньи) и миокардом лягушки. Впервые показано, что блокатор Са -проницаемости (дилтиазем) препятствует проявлению миоцитстимулирую-щей активности сыворотки крови.

Новыми являются данные о взаимосвязи содержания в сыворотке крови эндогенных модуляторов хемореактивности с вариабельностью сердечного ритма (у беременных женщин с высоким содержанием ЭСБАР и ЭБМХР она ниже, чем при низком содержании этих модуляторов) и типом ВНД (содержание ЭСБАР в сыворотке крови 17-22-летних девушек у сангвиников выше, чем у холериков, а содержание ЭСБАР в слюне 1213-летних девочек у сангвиников выше, чем у флегматиков).

Научное значение работы. Исследование носит фундаментальный характер и содержит решение актуальной проблемы физиологии, касающейся способности различных разведений сыворотки крови и других жидких сред организма изменять P-адрено- и М-холинореактивность возбудимых структур и повышать- их сократительную активность, что рассматривается как доказательство наличия в организме человека соответственно эндогенных модуляторов P-адрено- и М-холинореактивности прямого действия (ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР) и эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Обосновано положение о том, что основными компонентами ЭСБАР являются гистидин, триптофан и тирозин, компонентом ЭБМХР -лизофосфатидилхолин, компонентами ЭАСМ - фибринопептиды А и В и продукты деградации фибрина, а функцию ЭББАР могут выполнять различные вещества небелковой и белковой природы, включая антитела к Р-АР. Результаты исследования существенно расширяют представление о возможности изменения реакции гладкомышечных структур и миокарда (в ответ на адренергические и холинергические воздействия) под влиянием ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР, углубляют знание о механизме действия, физиологической роли этих факторов и их экзогенных аналогах, а также об их участии в патогенезе ряда соматических заболеваний (инфаркт миокарда, бронхиальная астма) и в реакциях компенсации, формирующихся при патологическом процессе. Так, предложена концепция о том, что снижение эффективности Р-адренергических влияний на гладкие мышцы воздухоносных путей при бронхиальной астме связано с уменьшением содержания в организме ЭСБАР и ЭБМХР и ростом содержания ЭББАР. Сформулирована гипотеза, объясняющая способность ЭСБАР повышать p-адренореактивность гладких мышц и миокарда, которая предусматривает наличие у Р-АР нескольких регуляторных сайтов (гистидинового, триптофанового и тирозинового), активация которых соответствующими аминокислотами аллостерически повышает сродство Р-АР к агонисту. Гипотеза не исключает, что одновременно ЭСБАР может оказывать свой эффект за счет аллостерического ингибирования киназы Р-АР и/или повышения активности фосфатазы Р~АР. Выдвинуто представление о наличии в организме человека селективных модуляторов р-адренореактивности (ЭСБ]АР и ЭСБ2АР) и существовании системы эндогенных модуляторов хемореактивности как гуморального звена автономной нервной системы, участвующей в регуляции деятельности внутренних органов. Предложена , новая трактовка природы вариабельности сердечного ритма, учитывающая участие ЭСБАР и ЭБМХР в его регуляции, и новая интерпретация терминов «ваготония» и «симпатикотония». Сформулировано положение об участии эндогенных модуляторов хемореактивности (преимущественно ЭСБАР и ЭБМХР) в процессах роста и развития ребенка, в его адаптивных реакциях, а также в реализации индивидуально-типологических свойств ВИД. Расширено представление о механизмах влияния озона на сократимость и p-адренореактивность гладких мышц. Обосновано положение о том, что механизм действия ЭАСМ связан со способностью этого фактора повышать Са2+-проницаемость миоцитов.

Практическое значение работы. Апробированы методики оценки содержания ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР, ЭСМХР и ЭАСМ в жидких средах организма, получены нормативные данные об относительном содержании в сыворотке крови этих факторов в условиях нормы и патологии. Идентифицированы конкретные вещества, обладающие свойствами ЭСБАР (гистидин, триптофан, тирозин, триметазидин, милдронат, нитроглицерин и этанол). Поставлен вопрос о возможности разработки новых методов диагностики соматических заболеваний, основанных на оценке содержания в сыворотке крови ЭСБАР, ЭББАР, ЭСМХР и ЭБМХР. Показана перспективность изучения вопроса о применении аналогов ЭСБАР и ЭБМХР (лекарственных препаратов и пищевых компонентов) в клинической практике с целью регуляции Р-адрено- и М-холинореактивности отдельных органов при патологии, обусловленной дефицитом или избыточностью' Р-адрено- и М-холинергических воздействий. Предложен принципиально новый подход, основанный на применении одного из аналогов ЭСБАР, для снижения негативного влияния озона на функциональную активность гладких мышц сосудов, бронхиального дерева и репродуктивного тракта, которое может иметь место при озонотерапии и проведении озоноопасных работ.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на различных конференциях, симпозиумах и съездах: XVII (Ростов-на-Дону, 1998), XVIII (Казань, 2001) и XIX (Екатеринбург, 2004) съездах физиологического общества имени И.П. Павлова, на всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения И.П. Павлова (С.-Петербург, 1999), на IX и XI международных конференциях «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2000 и 2003), на 1-й и 2-й научных сессиях Кировского филиала Академии Естествознания РФ и Вятского регионального отделения РАЕН (Киров, 2001 и 2004), на международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения

A.M. Уголева (С-Петербург, 2001), на 6-й Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2002), на II международной конференции «Успехи современного естествознания» (Дагомыс, 2002), на V всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2003), на межрегиональной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора И.А. Држевецкой «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003), на всероссийской конференции с международным участием «Достижения биологической функционологии и их место в практике образования» (Самара, 2003), на 5-й Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2003), на междисциплинарной конференции с международным участием «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека» (Петрозаводск, 2003), на 2-м международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004), на международном симпозиуме «Биологическая подвижность» (Пущино, 2004), на II симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004), на заседаниях Кировского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова (Киров, 1997, 2005).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе - 4 журнальных статей, из них в центральных журналах — 2 .

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Сизова, Елена Николаевна

Выводы.

1. В организме человека и животных имеется система эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, частью которой являются ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР. Эту систему можно рассматривать как гуморальное звено автономной нервной системы, которое может менять реакцию гладких мышц (сосудов, дыхательных путей, репродуктивного тракта), сердечной мышцы и других возбудимых структур, независимо от их локализации и выполняемой функции, в том числе на Р-адренергические и М-холинергические воздействия.

2. Относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР (как и ЭАСМ) в сыворотке крови здоровых людей зависит от многих факторов, что косвенно указывает на их участие в регуляции деятельности внутренних органов и структур мозга в условиях нормы и патологии. Так, оно зависит: а) от возраста - у детей в содержание ЭСБАР и ЭБМХР выше, а содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у взрослых; б) от пола - у 18-22-летних женщин содержание ЭСБАР выше, ЭББАР - ниже, а ЭБМХР и ЭАСМ - такое же, как у их сверстников-мужчин; у 40-55-летних людей половые различия по содержанию всех 4 факторов становятся несущественными; в) от типа ВНД - среди 18-22-летних женщин содержание ЭСБАР в сыворотке крови у сангвиников выше, чем у холериков; аналогично, содержание ЭСБАР в слюне 12-13-летних девочек у сангвиников выше, чем у флегматиков; г) от характера вариабельности сердечного ритма, или ВСР - у беременных женщин с и низкой ВСР выше содержание в крови ЭСБАР и ЭБМХР, чем у женщин с относительно высокой ВСР; д) от этапа репродуктивного процесса - у беременных и рожениц содержание ЭСБАР выше, чем у небеременных, содержание ЭББАР и ЭАСМ - ниже, содержание же ЭБМХР не меняется; е) от наличия соматической патологии - при остром инфаркте миокарда у мужчин и женщин содержание ЭСБАР снижено, ЭБМХР и ЭББАР -повышено, а ЭАСМ не изменено, а в процессе реабилитации, особенно при использовании физических тренировок содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР восстанавливается, а ЭАСМ - снижается; при бронхиальной астме у всех больных (дети, взрослые) содержание ЭСБАР в сыворотке крови снижено; у части больных содержание ЭББАР и ЭАСМ повышено, а содержание ЭБМХР понижено (у части больных содержание ЭБМХР повышено.

3. Относительное содержание эндогенных модуляторов хемореактивности (как и ЭАСМ) в плазме и сыворотке крови, в ликворе, моче, околоплодных водах и в слюне зависит от вида биожидкостей -содержание ЭСБАР в плазме крови, в ликворе, околоплодных водах и в моче такое же, как в сыворотке крови, а в слюне ниже; содержание ЭББАР в моче, такое же как в сыворотке крови, а в околоплодных водах и плазме ниже; в ликворе и слюне ЭББАР отсутствует; содержание ЭБМХР в моче, ликворе, околоплодных водах и в слюне ниже, чем в сыворотке крови. Содержание ЭАСМ в плазме крови и в моче ниже, чем в сыворотке крови; в ликворе, околоплодных водах и в слюне ЭАСМ отсутствует. Все эти данные позволяют косвенно судить о природе исследуемых факторов.

4. Гистидин, триптофан, тирозин и ряд лекарственных средств (триметазидин, милдронат, нитроглицерин, этанол) подобно 50-, 100-, 500и 10 -кратным разведениям сыворотки крови, т.е. подобно ЭСБАР быстро и обратимо увеличивают эффективность p-адренергических воздействий в отношении гладких мышц матки крысы (в том числе в условиях деполяризации, или повышенной окситоцином фазной активности), коронарной артерии свиньи, трахеи коровы и миокарда лягушки. Это объясняется способностью указанных веществ аллостерически повышать сродство p-адренорецепторов (Р-АР) к агонистам (за счет взаимодействия с регуляторными сайтами Р-АР) и, вероятно, снижать активность киназы р-АР и/или повышать активность фосфатазы Р-АР. Гистидин, триптофан и тирозин могут рассматриваться как основные компоненты ЭСБАР, а наряду с триметазидином и милдронатом - как перспективные средства коррекции и профилактики патологических процессов, формирующихся из-за снижения эффективности P-адренергических воздействий, например, под влиянием озона.

5. Компонентами других эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия являются вещества, природа и механизм действия которых требует дополнительных исследований. Результаты исследований свидетельствуют, что компонентами ЭББАР могут быть известные медиаторы (норадреналин, дофамин, ацетилхолин в низких концентрациях), гидрокортизон и, согласно данным литературы, антитела к Р-АР, а компонентом ЭБМХР - лизофосфатидилхолин (ЛФХ), на что указывает способность яичного желтка как источника ЛФХ в разведениях 1:10-1:500 снижать (подобно 50-, 100- и 500-кратным разведениям сыворотки крови) М-холинореактивность миометрия крысы.

6. Результаты собственных исследований и данные литературы позволяют считать, что эндогенные модуляторы хемореактивности прямого действия, в том числе ЭСБАР и ЭБМХР, которые соответственно усиливают эффективность P-адренергических воздействий и снижают эффективность М-холинергических воздействий на возбудимые структуры, играют важную роль в организме человека - участвуют в регуляции сердечного ритма, в регуляции процессов роста и развития, в реализации высших психических функций (внимания, мышления, зрительного восприятия), определяют индивидуально-типологические свойства ВНД, а также успешность образовательной деятельности и адаптивных реакциях ребенка. С другой стороны, эндогенные модуляторы хемореактивности могут быть причастны к патогенезу ряда соматических заболеваний и акушерских осложнений и к формированию реакций компенсации в условиях патологического процесса.

7. Проявление миоцитстимулирующей активности сыворотки крови в опытах с миометрием крысы и человека существенно снижается на фоне блокады кальциевой проницаемости дилтиаземом (10*6 г/мл). Это позволяет считать, что ЭАСМ, основным компонентом которого, вероятно, являются фибринопептиды А и В или другие продукты деградации фибрина, оказывает свой эффект за счет повышения входа ионов Са2+ в миоциты. Этот фактор наряду с эндогенными модуляторами хемореактивности может участвовать в регуляции деятельности гладких мышц в условиях нормы и патологии.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется в научных исследованиях и в клинической практике оценивать содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР, ЭСМХР, а также ЭАСМ в сыворотке крови и моче с помощью биометода, используя в качестве тест-объекта продольные полоски рога матки небеременных крыс и другие гладкомышечные объекты или изолированное сердце лягушки.

2. С целью повышения Р-адренореактивности органов в условиях патологий, вызванных дефицитом Р-адренергических воздействий, а также при воздействии озона, снижающего Р-адренореактивность отдельных органов, предлагается использовать вещества, обладающие свойствами ЭСБАР, т.е. гистидин, триптофан и тирозин (в том числе за счет дополнительного введения их с пищей), а также триметазидин и милдронат.

3. Рекомендуется при изучении вопросов патогенеза различных заболеваний учитывать содержание в организме эндогенных модуляторов хемореактивности, в том числе ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР, ЭСМХР, а при исследовании вопросов озонотерапии, проведения озоноопасных работ и проживания людей в мегаполисах - учитывать способность озона снижать P-адренореактивность органов и тканей.

4. Целесообразно ввести в практику фармакологических исследований оценку способности лекарственных средств проявлять хемомодулирующее действие, в том числе p-адреномодулирующее и М-холиномодулирующее действие.

228

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Сизова, Елена Николаевна, Киров

1. Абрамченко В.В., Капленко О.В. Адренергические средства в акушерской практике - СПб.: ТОО ТК «Петрополис», 2000.- 272 с.

2. Авакян А.Э., Ткачук В.А. Структурная и функциональная организация систем передачи сигнала через рецепторы, сопряженные с G-белками // Рос. физиол. журн.- 2003.- Т.89, №2.- С.219-239.

3. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций.- М., 1994.- 186 с.

4. Агаджанян Н.А. Основы физиологии человека (учебник).- М.: изд-во РУДН, 2003.- 408 с.

5. Айвазашвили З.И., Игнатков В.Я., Бабичев В.Н. Модулирующее действие эстрадиола на чувствительность одиночных нейронов преоптической области гипоталамуса к норадреналину // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1990.- Т. 104, № 4.- С. 317-318.

6. Алабовский В.В., Болдырев А.А., Винокуров А.А., Щаврацкий В.Х. Действие гистидинсодержащих дипептидов в условиях ишемии и реперфузии изолированного сердца // Биохимия.- 1997.- №1.- С. 91-102.

7. Алейников С.О., Чучалин А.Г. Респираторные эффекты озона // Пульмонология.- 1997.- № 3.- С.81-91.

8. Александров Ю.И. (ред.) Психофизиология. Учебник для вузов/Под ред. Ю.И. Александрова. СПб.: Питер, 2001 - 496 с.

9. Аминева J1.A. Влияние сыворотки крови в сочетании с питуитрином М на сократительную деятельность матки // Акушерство и гинекология.-1968.- Т.44, №1.- С.29-31.

10. Ю.Антонов С.М. Регуляция блока каналов NMDA-рецепторов проходящими ионами, и ее функциональное значение // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2004.- Т.90, №8.- С.235.

11. Н.Ашмарин И.П. Стукалов П.В., Ещенко Н.Д. Биохимия мозга: учебное пособие.- СПб.: Изд-во СПб университета.- 1999.- 326 с.

12. Бабская Н.Е., Ашмарин И.П. Действие дипептидов GLY-PRO, PRO-GLY, глицина и пролина на кардиотропные эффекты ацетилхолина // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1998.- Т.124, №8.- С.139-141.

13. И.Баевский P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма в космической медицине // Физиология человека,- 2002.- Т.28, №2,- С. 70-82.

14. Баскаков М.Б., Медведев М.А. Механизмы межклеточной и внутриклеточной сигнализации в гладких мышцах // Мат. симпозиума посвящ. 115-летию каф.физиологии ТГУ и СГМУ.- 2004.- С.7-25.

15. Белокрылов Г.А., Деревнина О.Н., Попова О.Я. и соавт. Различия в иммунном ответе, фагоцитозе и детоксицирующих свойствах под влиянием пептидных и аминокислотных препаратов // Бюл. эксп. биол. и мед.- 1996.- Т. 121, № 5.- С. 509-512.

16. Белых А.И., Звягина Н.В., Колосова и др. Некоторые корреляты психофизиологического развития детей младшего школьного возраста г. Архангельска// Экол.образования: актуал.пробл.- 2001.-№2.- С.39-42.

17. Бенедиктов И.И., Сысоев Д.А., Сальников JI.B. Особенности адаптационного процесса вегетативной нервной системы у беременных с синдромом вегето-сосудистой дистонии // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.- 1998, №4.- С.20-24.

18. Березный Е.А., Рубин A.M. Практическая кардиоритмография.- С-Пб: НПП«НЕО», 1997.- 143с.

19. Бояринов Г. А., Соколов В.В. Озонированное искусственное кровообращение. Экспериментальное обоснование и результаты применения-Н. Новгород: Изд-во «Покровка».- 1999.- 317с.

20. Братухина С.В. Адренергический механизм при беременности и в родах, его роль в патогенезе слабости родовой деятельности / Автореф. дисс. канд. мед. наук.- М., 1997.- 22 с.

21. Буханов Я.Г. К вопросу о действии различных сывороток крови на изолированную матку //Акуш. и гинекол.- 1936.- №2.- С. 123-133.

22. Василевская Л.С., Саменкова Н.Ф. Влияние гистидина на секреторную функцию желудка // Вопр. питания.- 1996.- №6.- С. 19-21.

23. Власова И.Г., Циркин В.И. Изучение антигипоксических свойств некоторых аминокислот-модуляторов адренергических структур мозга. Матер. I международн. конф. «Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции». М.: РУДН.- 2000.- С.49-51.

24. Волокитина Т.В. Вегетативный гомеостаз и ортостатическая реактивность детского организма в условиях Европейского Севера России: Автореф. дис. .докт. биолог, наук.- Архангельск, 2002.- 39 с.

25. Газизов Р.А., Ибатуллин P.M. Влияние нитропруссида натрия на гладкомышечные клетки трахеи морской свинки // 74 Студенческая научная конференция, посвященная столетию Р.А. Вяселева, Казань, 2527 апр., 2000.- 2000.- С.68.

26. Галеев А.Р., Игишева Л.Н., Казин Э.М. Вариабельность сердечного ритма у здоровых детей в возрасте 6-16 лет // Физиология человека.— 2002 Т.28, №4 - С. 54-58.

27. Гордина В.З. Окситотическая и окситоциназная активность сыворотки крови у женщин во время беременности. // Акушерство и гинекология 1991.-№4.- С.11-13.

28. Грищенко В.И. Окситоцическая активность сыворотки крови женщин в процессе родов // Акушерство и гинекология.- 1955.- №5.- С. 10-14.

29. Грищенко В.И., Щербина Н.А., Липко О.П. Этиопатогенез позднего гестоза // Междунар. мед. ж.- 2000.- Т.6, № 4.- С.59-62.

30. Гудков Г.В., Поморцев А.В., Федорович O.K. Комплексное исследование функционального состояния вегетативной нервной системы у беременных с гестозом // Акуш. и гинекол.- 2001.- №3.- С.45-50.

31. Гусева Е.В. Клиническое значение определения Р-адренозависимой скорости оседания эритроцитов у бекременных женщин и рожениц / Автореф. дисс.канд. мед. наук.- Казань, 1999.- 20 с.

32. Гусейнов Ч.С., Хундадзе С.Ш. Лагутина Н.Я. Фибриноген: физиология, биохимия, патология и клиническое применение // Тбилиси, Сабчота сакартвело,- 1975.- 208 с.

33. Густов А.В., Котов С.А., Конторщикова К.Н., Потехина Ю.П. Озонотерапия в неврологии. Н. Новгород: Литера, 1999.- 178 с.

34. Дворянский С.А. Адренергический механизм на различных этапах репродуктивного процесса у женщин: клинико-физиологические и экологические аспекты / Автореф. дисс. . докт. мед. наук Москва, 1998.-32 с.

35. Дерягина Л.Е., Рувинова Л.Г., Сидоров П.И., Соловьев А.Г. Адаптивные перестройки регуляции сердечного ритма и структуры поведенческого акта на фоне приема глицина // Физиология человека,- 2001.- Т.27, №5-С. 111-114.

36. Джергения С. Л. Гуморальные компоненты систем регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин / Автореф. дис. канд. биолог, наук.- М., 1995.- 19 с.

37. Дроздовская З.П. Экспериментальные и клинические данные по изучению влияния мочи беремнных женщин на сократительную деятельность матки / Автореф. дис.канд. мед. наук.- Караганда, 1966.18 с.

38. Дружинин В.Н. (ред.) Психология общих способностей.- СПб.: Изд-во «Питер».-1999-368 с.

39. Захаров Ю.М. О роли нервной системы и ингибиторов кроветворения в его регуляции //Рос. физиол. журн.- 2004.- Т.90, №8.- С. 987-1000.44.3вездина Н.Д., Турпаев Т.М. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова И.М. 1970.- Т.56, №8.- С. 1136-1141.

40. Звягина Н.В., Колосова Т.С., Морозова Л.В. Особенности произвольной регуляции зрительно-моторной реакции у 6- и 7-летних детей // Экол.образования: актуал.пробл.- 2001.- №2.- С.50-51.

41. Зуев Б.М., Побединский Н.М., Джибладзе Т.А. Озонотерапия в гинекологии // Акушерство и гинекол.- 1998.- № 3.- С.3-5.46а. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови итромбообразования. Казань: Фэн, 2000.- 364 с.

42. Капилевич Л.В., Носарев А.В., Дьякова Е.Ю., Ковалев И.В., Баскаков М.Б., Анфиногенова Я.Д., Фролов В.Н., Медведев М.А. Особенности регуляции гладких мышц сосудистой стенки легочной артерии кролика // Рос. физиол. ж.- 2002.- Т.88, №4.- С.452-459.

43. Князев Г.Г., Слободская Е.Р., Афтанас Л.И., Савина Н.Н. ЭЭГ-корреляты эмоциональных расстройств и отклонений в поведении у школьников // Физиология человека.- 2002.- Т. 28, №3.- С. 16-22.

44. Кобрин В.И., Порман Е.Е. Механизмы действия эстрогенов на сердечно-сосудистую системы // Вестн. аритмол.- 2000.- №19.- С.72-83.

45. Кононова Т.Н. Роль эндогенных (3-адрено- и М-холиномодуляторов в регуляции деятельности систем организм человека / Автореф. канд. биол. наук.- Киров.- 2004.- 20 с.

46. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Шатило Т.В. и соавт. Анализ вегетативной регуляции сердечного ритма на различных этапах индивидуального развития человека // Физиология человека.- 1991.- Т. 17, №2.- С. 31-33.

47. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы- М.: «Триада-Х», 2002.- 224 с.

48. Котельников С.А., Ноздрачев А.Д., Одинак М.М. и др. Вариабельность ритма сердца: представления о механизмах // Физиология человека.-2002.- Т.28, № 1.- С.130-143.

49. Красникова Т.Л., Габрусенко С.А. p-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности // Успехи физиол. наук.-2000.- Т.31, №2.- С.35-50.

50. Кратенко P.I. Модулящя L- та DL-триптофаном серотоншових рецептор1в першого типу головного мозку mypiB Укр., англ. Пробл. криобиол.- 1999.- №1.- С.32-38.

51. Куинджи Н.Н., Лапонова Е.Д., Поленова М.А. Гигиенические преимущества обучения девочек в однородных по полу классных коллективах // Гиг. и сан.- 2004.- №4.- С.37-40.

52. Куншин А.А. Влияние сыворотки пуповинной крови человека на М-холинореактивность гладких мышц фундального отдела желудка крысы//Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004.- Т 90, №8.- С. 15.

53. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высшая школа, 1991- 293 с.

54. Ландау Я.М., Беккерман И.Я. Рациональный метод возбуждения родовой деятельности при переношеной беременности // Акушерство и гинекология.- 1968.-№1.- С.31-35.

55. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Реброва Т.Ю. Влияние энкефалинов на активность периферических стресс-лимитирующих систем в процессеразвития аритмий, вызванных острой ишемией миокарда // Бюл. Томского научного центра АМН СССР 1991.- № 3 - С. 3-14.

56. Лукьянцева Г.В., Сергеев И.Ю., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е., Герман С.В. Влияние амилина на тонус изолированного кольцевого препарата аорты крысы // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2001.- Т. 131, №10.- С.375-377.

57. Магазаник Л.Г. Большаков К.В., Гмиро В.Е., Тихонов Д.Б. Механизмы блокады открытых каналов НМДА рецепторов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2004.- Т.90, №8.- С.260-261.

58. Марри Р., Греннер Д., Мейерес П. и др. Биохимия человека.- В 2-х томах; пер. с англ.-Т. 1.- М.: Мир, 1993.- 381 с.

59. Маркова Е.А., Мисула И.Р., Цяпа Ю.М. Влияние простагландина Е2 на развитие адреналиновой миокардиодистрофии // Бюл. эксп. биол. и мед. -1988.-Т. 106.- № 11.— С. 529-531.

60. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев B.C., Галявич А.С. Внутренние болезни (учебник в 2-х томах).- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.- Т.1.- 600 с.

61. Масленников О.В., Шаров Ю.Г., Потехина Ю.П. и др, Динамика показателей гемостаза у больных с атеросклеротическим поражением сосудов под влиянием озонотерапии // Клин, мед.- 1997.- №10.- С.35-37.

62. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000.- Т.1.- 540с.; Т.2.- 608с.

63. Медведев Б.И., Астахова Т.В., Кирсанов М.С. Оценка реакций вегетативной нервной системы у беременных здоровых, с ожирением и гестозом легкой степени // Вопросы охраны материнства и детства.— 1989.-№11.- С. 45-48.

64. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца: введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм.- Челябинск: Изд-во "Челябинский дом печати", 1998,- 162 с.

65. Михайлов В.Н. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода.- Иваново, 2000.- 182 с.

66. Морозова М.А. Роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции p-адренореактивности миометрия человека и животных / Автореф. дис. канд. биол. наук.- М.- 2000.- 18 с.

67. Морозова JI.B., Звягина Н.В. Уровень развития структурных компонентов зрительного восприятия детей как показатель психофизиологической деятельности // Вестник Поморского университета.- 2003.- Т.2, №4.- С.48-55.

68. Музаффаров Д.У. Сродство агонистов и антагонистов к М-холинорецепторам изолированных тканей крысы // 4-й Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство".- М., 1997.- С.277.

69. Музаффаров Д.У. Сродство М-холиномиметиков к М-холинорецепторам различных тканей // Эксперим. и клин, фармакол,-2000.- Т.63, №1.- С.24-28.

70. Насырова А.Г., Сагдеев Н.Р., Нигматуллина P.P. Модуляция оксидом азота адренергических влияний на насосную функцию сердца крыс // Рос.физиол.журн. им. И.М. Сеченова.- 2004.- Т.90, №8.- С.444.

71. Николаев А.П. Нервно-гуморальные факторы регуляции родовой деятельности женщины.- Донецк, 1940.- 198 с.

72. Николаев А.П., Беккерман И.Я. Материалы к изучению нервно-гуморальной регуляции деятельности матки // Акушерство и гинекология,-1941.- №1.- С. 1-8.

73. Новиков В.П. Инфаркт миокарда: патогенез, фармакотерапия, профилактика.- СПб.: изд-во «Лань», 2000.- 336 с.

74. Ноздрачев А.Д. (ред.) Начало физиологии. С-Пб.: Изд-во «Лань». -2001.-1088 с.

75. Ноздрачев А.Д., Щербатых Ю.В. Современные способы оценки функционального состояния автономной (вегетативной) нервной системы // Физиология человека,- 2001.- Т. 27, №5.- С.95-101.

76. Носарев А.В., Капилевич Л.В., Дьякова Е.Ю., Ковалев И.В., Баскаков М.Б. Регуляция механического напряжения легочных артерий а- и адреномиметиками // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2004.-Т.90, №8.- С.508-509.

77. Пащенко В.В. Влияние некоторых гуморальных факторов на течение родовой деятельности у женщин // Регуляция родовой деятельности: Сб. науч. трудов.- Киев.- 1966.- С. 48-55.

78. Петрий В.В. Первый опыт применения озонотерапии в лечении ишемической болезни сердца // Рос. мед. журн.- 1998.- № 3.- С. 42-44.

79. Пешиков В.Д., Циркин В.И. О регуляции активности альфа- и бета-адренорецепторов в миометрии // Акуш. и гин.- 1977.- №2.- С. 51-53.

80. Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Котайш Г.А. Регуляция родовой деятельности.- М.: Изд-во РУДН, 2003- 53 с.

81. Покровский В.М., Осадчий О.Е., Шейх-заде Ю.Р. и др. Ваготропное действие пептидов, выделенных из мозга гибернирующих сусликов // Физиологический журн. СССР.- 1992.- Т.78, №4.- С.26-31.

82. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека в 2-х томах.- М.: Медицина.- 1997.- 446 с.

83. Помаскин И.Н. Клинико-экспериментальная характеристика р-адренорецепторного ингибирующего механизма у беременных и рожениц / Автореф. дисс. .канд. мед. наук,-Челябинск, 1990 17 с.

84. Потапова Я.Ю., Горбунова О.Б., Веселкин Н.П. Дыхательный ритм миноги Lampetra fluviatilis: нейромедиаторы и дозависимая модуляция серотонином // Ж. эволюц. биохимии и физиол.- 2002.- Т.38, №4,-С.388-390.

85. Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева АЛ. Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки. Обзор // Биохимия.- 1998.- Т.63, № 1.- С. 38.

86. Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Суслова И.В. и др. Влияние лизофосфатидилхолина на чувствительность сердца к ацетилхолину и параметры связывания хинуклидинилбензилата с мембранами миокарда // Рос. физиол. журн,- 1998.- Т.84, №10.- С.969-978.

87. Прохоров В.Н. Патогенез нарушений кровоснабжения плода и пути их коррекции во время беременности и родов (на примере женщин с первичными формами ожирения) / Автореф. дис. . докт. мед. наук.-М., 2000.- 40 с.

88. Рубцов A.M. Молекулярные механизмы регуляции активности Са-каналов саркоплазматического ретикулума, утомление мышц и феномен Северина // Биохимия.- 2001.- Т.66, Вып. 10.- С. 1401-1414.

89. Савельева Г.М., Кулаков В.И. Стрижаков А.Н. и др. Акушерство (учеб. лит для студентов медицинских вузов).- М.: Медицина, 2000.-816с.

90. Савина М.В. Особенности вегетативной дисфункции у больных с бронхообструктивным синдромом // Врачебная практика.- 2001.- №1.-С. 54-56.

91. Сагач В.Ф., Андрухов О .Я. Вплив оксиду азоту на скорочувальну актившсть скшованих препарате гладеньких м'яз1в BopiTHoi вени щура // Ф1зюл. ж.- 2000.- №1.- С.3-9.

92. Сазанов А.В., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И., Дворянский С.А. О наличии эндогенного активатора синтеза Р-адренорецепторов (модулятора Р-адренореактивности косвенного действия) // Докл. РАН.-2000.- Т. 372, №2.- С. 272-275.

93. Сазанов А.В. Изучение механизмов долгосрочной модуляции Р-адренореактивности миометрия человека и животных / Автореф. дис. . канд. биол. наук., Челябинск, 2000.- 18 с.

94. Сазанова M.JI. Влияние сыворотки пуповинной крови человека на гладкие мышцы матки и сосудов пуповины / Автореф. дис. . канд. биол. наук.- Киров, 2002.-17 с.

95. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография // Волгоград, изд-во «Семь ветров».- 1999 640с.

96. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению // Кардиология.- 2000.-Т.40.- № 9 (приложение).- С. 106-119.

97. Сидорова И.С., Макаров И.О., Блудов А.А. Новый методологический подход к оценке регуляторных и защитно-приспособительных возможностей матери и плода с помощью компьютерной кардиоинтервалографии // Акуш. и гинекол. 1998,- № 4 - С. 7-10.

98. Сизова E.H. Физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора p-адренорецепторов и других гуморальных компонентов Р-адренерецепторного ингибирующего механизма. / Автореф. дисс. канд. биолог. наук.-М., 1998.- 16 с.

99. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Костяев А.А. Влияние озонированного раствора Кребса на тоническую активность и Р-адренореактивность гладких мышц трахеи коровы // Усп. совр. естествознания.- 2003.- №6.-С.23-27.

100. Сизова Е.Н., Циркин В.И. Длительность проявления М-холиноблокирующей активности сыворотки крови человека в опытах с миометрием крысы // Современные наукоемкие технологии.- 2004.-№3.- С. 27-31.

101. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Трухин А.Н. Наличие в крови и ликворе человека эндогенных модуляторов М-холинорецепторов // Вестник поморского университета.- 2004.- №2(6).- С. 22-31.

102. Силькис И.Г. Возможный механизм влияния аденозина и дофамина на модификацию синапсов на стрионигральных и стриопаллидарных нейронах// Рос. физиол. ж.- 2001.- Т.87, №2.- С.155-169.

103. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Рг-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы // Рус. мед. ж-л- 2002- Т. 10, №5- С. 236-242.

104. Ситарская М. В., Козлов Л.А.,* Исмагилов М.Ф. и др. Вегетативная регуляция у женщин в третьем триместре беременности по данным математического анализа ритмов сердца // Неврол. вестник- 1996 — №3-4.-С. 21-23.

105. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология,- М.: Медицинское информ. агенство, 2001,- 591 с.

106. Смирнов В.М., Дубровский В.И. Физиология физического воспитания и спорта.- М.: Изд-во Владос-пресс, 2002,- 608 с.

107. РАН. 1995.- Т. 342, №2.- С.273.

108. Сычева Е.И. Перспективность применения озонотерапии у кардиологических больных и отдаленные результаты // Тезисы докл. V всерос. научно-практич. конф. «Озон в биологии и медицине», Н.Новгород.- 2003.- С.63.

109. Ткаченко Б.И. Основы физиологии человека (учебник в 2-х томах) / ред. Ткаченко Б.И. / 1994.- СПб, Международный фонд истории науки.-Т.1.-567 с.

110. Ткачук В.А., Авакян А.Э. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников // Рос. физиол. журн.- 2003.- Т.89, №12.- С 1478-1490.

111. Тондий Л.Д., Штерн М.Р. Содержание свободных аминокислот в плазме крови и эритроцитах у больных коронарным атеросклерозом // Врачебное дело.- 1975.- № 3.- С. 34-38.

112. Торкунов П.А., Сапронов Н.С., Новоселова Н.Ю., Наливаева Н.Н. Фосфолипиды сердца в динамике экспериментального инфаркта миокарда у крыс // Пат. физиол. и эксп. терапия.- 1997.- №2.- С.21-23.

113. Трухин А.Н. Влияние эндогенных модуляторов Р-адрено- и М-холинорецепторов на хемореактивность миометрия, миокарда и вариабельность сердечного ритма / Автореф дис. . канд. биол. наук,-Киров.- 2003.- 20 с.

114. Тулякова О.В. Развитие детей и успешность их образовательной деятельности в зависимости от пола, типа темперамента,функциональной ассимметрии мозга и других факторов / Автореф. дисс.канд. биол. наук. Киров.- 2004.- 18 с.

115. Туманова Т.В. Изучение природы эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов и других факторов, регулирующих сократимость и адренореактивность гладкой мускулатуры / Автореф. дис. . канд. биол. наук.- М.- 1998.- 17 с.

116. Турпаев Т.М., Путинцева Т.Г. Биохимический механизм саморегуляции холинергического медиаторного процесса.- Усп. физиол. наук, 1974.- Т. 5, №1, С. 17-47.

117. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Роль ГАМК-ергической системы мозга в регуляции кровообращения // Эксперим. и клин, фармакол.-2001.- Т.64, № 6.- С.68-72.

118. Ульянинский JI.C., Звягинцева М.А., Кошарская И.Л. Пептид дельта-сна как модулятор действия медиаторов на сердце // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1990.-Т.109, №5.-С. 419-420.

119. Федин А.Н., Алиева Е.В., Ноздрачев А.Д. Реакции гладкой мышцы трахеи на гистамин // Рос. физиол. ж.- 1997.- Т.83, №7.- С. 102-108.

120. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов.- СПб.: Медицинское информационное общество, 1995.- 336 с.

121. Федосеев Г.Б. (ред.) Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия.- СПб.: Нордмед-издат, 1998.- 688 с.

122. Фермилен Ж., Ферстрате М. Гемостаз /пер. с франц./ М.- Медицина.-1984.- 192 с.

123. Хавинсон В.Х., Кожемякин А.Л., Федин А.Н. и др. // Бюл. эксп. биол. и мед.- 1992.- Т.113, № 5.- С.483-486.

124. Циркин В.И. Регуляция сократительной деятельности человека и животных / Автореф. дис. .докт. мед. наук.- Казань.- 1987.- 35 с.

125. Циркин В.И., Дворянский С.А/, Ноздрачев А.Д. и др. Повышение Р-адренореактивности коронарных артерий под влиянием сыворотки крови //Доклады РАН.- 1996.- Т.351, №4.- С. 565-566.

126. Циркин В.И., Дворянский С.А., Осокина А.А. и др. Способность сыворотки крови человека ингибировать сократительную реакцию миометрия на ацетилхолин // Лекарственное обозрение (Киров).- 1996.-№ 4.- С. 49-54.

127. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздрачев А.Д. и др. Адреномодулирующие эффекты крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод человека // Доклады РАН.- 1997 Т. 352, №1.- С. 124-126.

128. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции).- Киров., 1997.- 270 с.

129. Циркин В.И., Дворянский С.А., Братухина С.В., Неганова М.А., Сизова Е.Н. и др. Эндогенный блокатор Р-адренорецепторов // Бюлл. эксп. биологии и медицины. 1997.- Т. 123, №3.- С. 248-252.

130. Циркин В.И. Трухина С.И. Физиологические основы психической деятельности и поведения человека.- М.: Медицинская книга, 2001.-524с.

131. Циркин В.И., Сизова Е.Н., Подтетенев А.Д. и др. Триметазидин и милдронат как р2-адреносенсибилизаторы прямого действия (экспериментальные доказательства) // Рос. кардиол. журн.- 2002.-№1(33).-С. 45-52.

132. Циркин В.И., Трухин А.Н., Сизова Е.Н. и др., Дворянский С.А. Изменение М-холинореактивности миокарда лягушки под влиянием сыворотки пуповинной крови человека // Рос. кардиол. журн.- 2004.-№2.- С. 64-69.

133. Циркин В.И., Сизова Е.Н., Кайсина И.Г. и др. Вариабельность сердечного ритма в период полового созревания и при беременности // Рос. вестник акушера-гинеколога.- 2004.- №2.- С. 4-9.

134. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Трухин А.Н., Сизова Е.Н. Влияние эндогенных модуляторов p-адрено- и М-холинореактивности навариабельность сердечного ритма // Доклады РАН,- 2004.- Т.394, №4.-С. 562-565.

135. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова Е.Н., Туманова Т.В. Изучение физиологических свойств эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР) и его возможных компонентов // Доклады РАН.- 2004.- Т.398, №4.- С.563-566.

136. Чазов Е.И., Меньшиков М.Ю-., Ткачук В.А. Нарушения рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации при гипертонии //Успехи физиологических наук.- 2000.- Т 31, №1.- С.3-17.

137. Черанов С.Ю., Гиниалуллин Р.А., Зефиров A.JT. Медиаторы и синапсы: учебное пособие.- Казань, КГМУ, 1999.- 44 с.

138. Черепахин Г.К. Влияние сывороток беременной женщины различных сроков беременности и сыворотки из пуповины плода на сокращение матки: Труды VII Всесоюз. съезда гинекологов и акушеров.- М.- 1927.-С. 702-705.

139. Черешнев В.А., Юшков Б:Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология.- Екатеринберг: УрО РАН, 2002,- 260 с.

140. Чечуева С.В., Мазур Е.Н. Влияние пола на особенности мыслительной деятельности детей среднего школьного возраста // Экол. образования: актуал. пробл.- 1999.- №1.- С.439-441.

141. Чукичев И.П., Иорданский Б.А. Действие чрезвычайных разведений сыворотки крови на кровяное давление // Проблема белка в физиологиии.- М.: Сельхозгиз.- 1935.

142. Чукичев И.П. Симпатомиметические вещества белкового происхождения.- М.: Медгиз, 1958.- 182 с.

143. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма.- М.: изд-ий дом «Русский врач», 2001.- 144с.

144. Шаляпина В.Г., Ракитская В.Г., Абрамченко В.В. Адренергическая иннервация матки.- Л.: Наука, 1988.- 143с.

145. Шехтман М.М. Экстрагенитальная патология. М.: 1999.- 647 с.

146. Шмушкович И.Б. в Кн. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма.- М.: изд-ий дом «Русский врач», 2001.- 144с.

147. Шушканова Е.Г. Механизмы регуляции адренореактивности миометрия человека и животных / Автореф. дисс.канд. биол. наук. М.-1997.- 17 с.

148. Abe Н. Distribution and function of histidine containing dipeptides // Докл. междунар. раб. совещ. по конформации биомкромолекул., Москва, 1115 сент. 1996.- Нейрохимия.- 1996.- №4.- С. 279-287.

149. Abe S., Toyoda М., Yamaguchi I. et al. Autonomic nervous function during normal pregnancy and postpartum // Hypertens. Pregnancy 2000-P. 121.

150. Akaike N., Omura Т., Katsurabayashi Sh. Vasopressin modulates glyciney Iresponse through Ca /СаМ-dependent adenylate cyclase in the hippocampal CA1 neuron // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc.- 1998.- V.29, №2.- P.410.

151. Attramadal H., Arriza J., Aoki C. et al. P-Arrestin 2, a novel member of the arrestin/p-arrestin gene family // J. Biol. Chem.- 1992.- V. 267.- P. 1788217890.

152. Auger A., Perrot-Sinal Т., McCarthy M. Excitatory versus inhibitory GABA as a divergence point in steroid-mediated sexual differentiation of the brain // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 2001.- V.98, № 14.- P.8059-8064.

153. Bachman J., Schluter H., Storkebaum W. et al. Effect of plasma from essential hypertensives on vascular tone of aortic stripes, isolated perfused mesentery and isolated perfused kidney // Life Sci.- 1990.- V.47, №15.-P.l 365-1374.

154. Ballesteros J., Kitanovic S., Guarnieri F. et al. Functional microdomains in G-protein-coupled receptors. The conserved arginine-cage motif in the gonadotropin-releasing hormone receptor // J. Biol. Chem.- 1998.-V.273.- P.10445-10453.

155. Baselli E., Brandes S., Luthin G., Ruggeri M The effect of pregnancy and contractile activity on bladder muscarinic receptor subtypes // Neurourol. and Urodyn.- 1999.- V.18, №5.- P.511-520.

156. Bauer K. Activation markers of coagulation // Bailliere's Best Pract. and Res. Clin. Haematol.- 1999.- № 3.- P. 387-406.

157. Beguin P., Beggah Ah., Cotecchia S., Geering K. Adrenergic, dopaminergic, and mucarinic receptor stimulation leads to PKA phosphorylation of NA-K-ATPase // Amer. J. Physiol.- 1997.- V.270, №1.-P.131-137.

158. Bell Ch. // Fm. J. Obst. Gpuul.- 1974.- V.81, №8.- P.574.

159. Benchekroun M., St-Pierre S., Foumier A. et al Caracterisation des resepteurs du neuropeptide Y sur la trachee de cobaye // MIS: Med.Sci.-1992.- V.8, Sappl.2.- P. 17.

160. Berg G., Andersson R., Ryden G. a-adrenergic receptors in human myometrium during pregnancy. Changes in the number of receptors after P-mimetic treatment // Amer. J.Obstet. Gynecol.- 1986.- V.154, №3.- P.601-606.

161. Bertorello A., Aperia A. Regulation of Na+, K+-ATPase activity in kidney proximal tubules: involvement of GTP binding proteins // Am. J. Physiol.-1989.- V. 256,- P. F57-F62.

162. Bonnin A., Grimaldi В., Fillion M., Fillion G. Acute stress induces a differential increase of 5-HT-moduline (LSAL) tissue content in various rat brain areas // Brain Res.- 1999.- V.825, №1-2.- P.152-160.

163. Bouchard Т., Loehlin C. Genes, Evolution and Personality Behavior // Genetics-2001-V. 31, №3.-P. 243-273.

164. Bristow M., Minobe W., Raynolds M. et al. Reduced pI -receptor mRNA abundance in the failing human heart. J. Clin. Invest.- 1993.- V.92.- P.2737-2745.

165. Brunsden A., Grundy D. Sensitization of visceral afferents to bradykinin in rat jejunum in vitro // J. Physiol.- 1999.- V.521, №2, P.517-527.

166. Buchanan F., Neild Т., Parkington H. Potentiating action of neuropeptide Y is not endothelium-dependent//Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc-1989.- V. 20, № l.-P. 19.

167. Bunemann M., Lee K., Pals-Rylaarsdam R. et al. Desensitization of G-protein-coupled receptors in the cardiovascular system // Annu. Rev. Physiol.- 1999.-P. 169-192.

168. Campbell P., Hnatowich M., O'Dowd et al. Mutations of the human p2-adrenergic receptor that impair coupling to Gs interfere with receptor down-regulation but not sequestration //Mol. Pharmacol.- 1991.- V.39.- P.192-198.

169. Cantoni O., Giacomoni P. The role of DNA damage in the cytotoxic response to hydrogen peroxide/histidine // Gen. Pharmacol. 1997.- V.28, №4.- P. 513-516.

170. Carlberg K., Fregley M. Catecholamin excretion and P-adrenergic responsiveness in estrogen-treated rats // Pharmacology.- 1986.- V.32.- PI 47156.

171. Carter R., Kanagy N. Tyrosine kinases regulate intracellular calcium during (^-adrenergic contraction in rat aorta // Amer. J. Physiol.- 2002.- V.283, №4.-P. H1673-H1680.

172. Ceballos G., Gomes V., Recamier L. et al. Cambios en la accion vasoconstrictor de la noradrenaline у en su cinetica de union a receptores, inducidos por hormonas sequales // Arch. Inst. Cardiol. Мех 1991- V. 61, №5.-P. 407-411.

173. Chen L., Liang В., Froese D. et al. Oxidative modification of low density lipoprotein in normal and hyperlipidemic patients: effect oflysophosphatidylcholine composition on vascular relaxation // J. Lipid Res. 1997.- V. 38, №3.- P. 546-553.

174. CirsteaM. //Rw roum. Physiol., 1973.- V.10, №4.- P. 309-315.

175. Clark R., Kunkel M., Friedman J. et al. Activation of cAMP-dependent protein kinase is required for heterologous desensitization of adenylyl cyclase in S49 wild-type lymphoma cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988.- V. 85.-P. 1442-1446.

176. Clyne J., LaPointe L., Hume R. The role of histidine residues in modulation of the rat P2X2 purinoceptor by zinc and // J. Physiol. Proc.- 2002.- V.539, №2.- P. 347-359.

177. Coelho E., Ballejo G., Salgado M. Nitric oxide blunts sympathetic response of pregnant normotensive and hypertensive rat arteries // Hypertension 1997.-V.30, №3.- P.585-588.

178. Coleman В., Patel D., Carpentier R. Adrenergic-mediated effects of cocaine on force-frequency relationship // FASEB J.- 1997.- V.ll, №3.-P.498.

179. Csapo A. Progesreone «block» // Am. J. Anat.- 1956.- V.98, № 1-2.-P.273-291.

180. Cuparencu В., Birsan E., Idu V. et al. Untersuchungen uber die oxytozishen und relaxieerenden Prinzipien sowie Kardiovasculareren Factoren des Fruchtwassers //Zbl. Gynak.- I960.- V.5.- P.192-198.

181. Daffonchio L., Hernandez A., Martinotti E. et al. Role of epithelium on ^ adrenocaptor activity on guinea-pig trachea // Pharmacol. Res. Commun.1988.-V.20, Sappl.-№2.-P. 122.

182. David J. Mark Carbohydrates, branched-chain amino acids, and endurance:

183. The central fatigue hypothesis.- Int. J. Sport Nutr.- 1995.- №2,- P. 29-38.

184. Davies P., Kirkness E., Hales T. Evidence for the formation of functionally distinct альфабетагаммаэпсилон GABAa receptors // J. Physiol.- 2001,-V.537, № 1.- P.101-113.

185. Diamont S., Eldre A., AtlasD. A low molecular weight brain substance intracts, similarly to clonidine, with a-adrenoceptors of human platelets //

186. Eur. J. Pharmacol.- 1987.- V.144, №3.- P. 247-255.

187. Doelman C., Oosteron W., Rast A. Regulation of sympatetic and ® parasympatetic receptor responses in the rat trachea by epitelium // J. Pharm.and Pharmacol.- 1990.- V.42, № 12.- P.831-836.

188. Dolphin A. G-protein modulation of calcium currents in neurons // Annu. Rev. Physiol.-V. 52.- Palo-Alto (Calif).- 1990.- P. 243-255.

189. Eliceiri B. Integrin and growth factor receptor crosstalk // Circ. Res.-2001.- V.89, №12.- P.l 104-1110.

190. Fabiani J, Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery // J Cardiovasc Surg.-1992.- V.4.-P. 486-491.

191. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocites during hypoxia and reoxygenation// J. Moll Cell Cardiol.- 1994.- V. 26.- P. 949-958.

192. Fernandez E., Maira G., Pallini R., Puca A. Vasoconstriction of the basilar artery in rabbits: the vasoconstrictor activity of blood, CSF and blood CSF mixtures incubated for varying periods of time // Neurochirurgia.- 1987.-V.30, №6.- P.168-171.

193. Fischer Th., Heusser K., Schobel H. Вегетативная нервная система и преэклампсия // Autonomes Nervensystem und Praeklampsie Zbl. Gynakol.- 1999.- V.121, № 12.- P.603-607.

194. Fischmeister R., Vandecasteele G., Abi-Gerges N. et al. Muscarinic regulation of the heart: NO news is bad news // Pap. Jt Meet. Physiol. Soc. (Gr. Brit.) with Czech Physiol. Soc., Prague, 22-24 June, 1998.- J. Physiol. Proc.- 1998.- P.2-3.

195. Fraser G. et al.J. allery. 1980. - V.65. - P. 223 (цит. по Зарудний Ф.С., Лазарева Д.H., 1986).

196. Freedman R. Sabharwal S., Moten M., Migaly P. Local temperature modulateds ar and a2-adrenergic vasoconstriction in men // Amer. J. Physiol.- 1992.- V. 263, № 4.- P. HI 197-H 1200.

197. Fuchs A.-R., Wagner G. The effect of amniotic fluid upon pregnant human uterine muscle in vitro // J.Obstet. Ginecol. Br. Common.- 1963.- V.30, №4.-P.665-668.

198. Goodman O., Krupnick J., Santini F. et al. P-Arrestin acts as a clathrin adaptor in endocytosis of P-adrenergic receptor // Nature.- 1996.- V. 383.- P. 447-450.

199. Graham J., Gurd M. Affect of adrenaline on the isolated uterus of the cat // J. Physiol.- I960.- V.152.- P. 243-249.

200. Grbovic L., Radenkovic M., Prostran M., Pesic S. Characterization of adenosine action in isolated rat renal artery Possible role of adenosine A2a • receptors // Gen. Pharmacol. Vase. Syst.- 2000.- V.35, № 1.- P.29-36.

201. Gulick Т., Pieper S., Murphy M., et al. A new method for assessment of cultured cardiac myocyte contractiliti detects immune factor-mediated inhibition of P-adrenergic responses // Circulation 1991- V.84.- № 1- P. 313-321.

202. Gupta J., Prasad K. Mechanism of H202-induced modulation of airway smooth muscle // Amer. J. Phisiol.- 1992.- V.75, №2.- Pt.l.- P.714-722.щ

203. Jacobs M., Hayashida D., Roberts J. Human myometrial adrenergic receptors During pregnancy: identification of the alpha-adrenergic receptorby 3H dihidroergocriptine binding // Amer. J. Obst. Gynecol 1985 - V.152, № 6, pt 1.-P. 680-684.

204. Jartti T. Asthma, asthma medication and autonomic nervous system dysfunction // Clin. Physiol.- 2001.- T.21, № 2.- C.260-269.

205. Jensen-Urstad K., Storck N., Bouvier F. et all. Heart rate variability in healthy subjects is related to age and gender // Acta physiol. scand.- 1997.* V.160, № 3.- P.235-241.

206. Han X., Shimoni Y., Giles W.R., A cellular mechanism for nitric oxide• mediated cholinergic control of mammalian heart rate // J. Gen. Physiol. -1995.-№1.-P. 45-65.

207. Hausdorff W., Caron M., Lefkowitz R. Turning of the signal:desensitization of P-adrenergic receptor function // FASEB Journal.- 1990.• V. 4, №11.-P. 2881-2899.

208. Hiramatsu M., Murai M., Kameyama T. Different modulation of cholinergic neuronal systems by dynorphin A (1-13) in carbon monoxide-exposed mice//Biochem. Pharmacol.- 1999.-V. 57, №11.-P. 1321-1329.

209. Hirst G., Bramich N., Cousins H., Edwards F., Sympathetic neuro-effector transmission to pacemaker cells of the toad heart // Abstr. Symp. Physiol. Soc. "Diversity and Plast. Autonom. Func", Leeds, 1996.- J. Physiol. Proc.1996.- P.29-39.

210. Hoffman A., Lupica C. Mechanisms of cannabinoid inhibition of GABAa ® synaptic transmission in the hippocampus // J. Neurosci.- 2000.- V.20, № 7.1. P.2470-2479.

211. Homey C., Vatner S., Vatner D. P-Adrenergic receptor regulation in the heart in pathophysiological states: Abnormal adrenergic responsiveness in cardiac disease // Annu. Rev. Physiol.- 1991.- V. 53.- P. 137-159.

212. Hool L., Middleton L., Harvey R. Genistein increases the sensitivity ofmcardiac ion channels to P-adrenergic receptor stimulation // Circ. Res.- 1998.-^ №1.- P.33-42.

213. Hool L., Arthur P. Decreasing cellular hydrogen peroxide with catalase mimics the effects of hypoxia on the sensitivity of the L-type Ca2+ channel to P-adrenergic receptor stimulation in cardiac myocytes // Circ. Res.- 2002.-V.91, №7.- P.601-609.

214. Hoque E., Haist J., Karmazyn M. Na^bT exchange inhibition protects against mechanical, ultrastructural, and biochemical impairment induced by low concentrations of lysophosphatidylcholine in isolated rat hearts // Circ. Res.- 1997.-№1.-P.95-102.

215. Horio Sh., Fukui H. Inhibition of oxotremorine-induced desensitization of guinea-pig ileal longitudinal muscle in Ca2+-free conditions // J. Pharm. and Pharmacol.- 2001.- V.53, № 2.- P. 249-254.

216. Horn N., Thomas A. Interactions between the histidine stimulation of cadmium and zinc influx into human erythrocytes // J. Physiol.- 1996.- №3.-P. 711-718.

217. Horn N., Oakley F., Thomas A. Histidine stimulated metal uptake into human erythrocytes // Abstr. Jr Sci. Meet. Physiol. Soc. with Brit. Pharmacol. Soc., Southampton, 8-11 Sept., 1998. J. Physiol. Proc.- 1998.- P. 50-51.

218. Hosey M. Rgeulation of antagonist binding to cardiac muscarinic receptors //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1982.- V. 107.- P. 314-321.

219. Huxtable R. Receptor are not to be sneezedat // Frend Pharm Sci 1982.-V.3, №3- P. 97-98.

220. Izzo A., Mascolo N., Di C., Capasso F. Ascending neural pathways in the isolated guinea-pig ileum: Effect of muscarinic Mi, M2 and M3 cholinergic antagonists // Neuroscience.- 1999.- V.91, №4.- P. 1575-1580.

221. Jones S., Kauer J. Amphetamine depresses excitatory synaptic transmission• via serotonin receptors in the ventral tegmental area // J. Neurosci.- 1999.-V.19, №22.- P. 9780-9787.

222. Kaczmarek Z., Krawczak J. Wplyw wod prodowych na kurczliwoscmiesniwski macicy // Gynecol. Pol.- 1959.- V.5.- P.553-558.

223. Kansui Y., Fujii K., Goto K., Abe I. Bradykinin enhances sympathetic ^ neurotransmission in rat blood vessels // Hypertension.- 2002.- V.39, №1.1. P.29-34.

224. Karim S., Delvin I. Prostaglandin content of amniotic fluid during pregnancy and labor // J. Obstet. Ginecol. Br. Common.- 1967.- V.74.- P. 230-234.

225. Kawaguchi Т., Koehler R., Brusilow S., Traystman R. Pial arteriolar dilation to acetylcholine is inhibited by ammonia-induced increases in glutamine // FASEB Journal. 1997.- V.l 1, №3.- P. 486.

226. Kim K., Valenzano K., Robinson S. et al. Differential regulation of the dopamine D2 and D3 receptors by G protein-coupled receptor kinases and p-arrestins //J. Biol. Chem.- 2001.- V.276, №40.- P. 37409-37414.

227. Kimura I., Islam A., Kimura M. Cholera toxin accentuates the antagonismby acetylcholine of higenamine-induced positive chronotropy in isolated right atria of mice //Biol, and Pharm. Bull.- 1995.- №11.- P. 1509-1512.

228. Kissling G., Blickle В., Ross C., Pascht U., Gulbins E., ai-Adrenoceptormediated negative inotropy of adrenaline in rat myocardium // J. Physiol.-1997.- №1.- P195-205.

229. Khatun S., Kanayama N., Sato E. et al. Eclamptic plasma stimulatesnorepinephrine release in cultured sympathetic nerve Hypertens. Pregnancy.-2000.- V. 19, №1.- P.78.

230. Kikuta K., Sawamura Т., Miwa S. et al. High-affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cells is impaired by lysophosphatidylcholine // Circ. Res.- 1998.-№11.- P.l088-1096.

231. Kyozuka M., Crankshaw D., Crankshaw J. et al. a2-adrenoceptors on nerves and muscles of rat uterus // J. Pharmacol, and Exp. Ther 1988 - V. 244, №3.-P. 1128-1138.

232. Le Marquand D., Benkelfat C., Pihl R. et al. Behavioral disinhibition induced by tryptophan depletioin in nonalcoholic young men withmultigenerational family histories of paternal alcoholism // Amer. J.

233. Psychiat.- 1999.-№11.-P. 1771-1779.

234. Lee J.-J., Han I.-K., Ha J.-K. // Chungang uihak.- 1995.- №8.- P.685-693.

235. Leff P. The two-state model of receptor activation // Trends Pharmacol. Sci.- 1995.- V.16.- P. 89-97.

236. Lefkowitz R., Cotecchia S., Samama P., Costa T. Constitutive activity of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins // Trends Pharmacol. Sci.- 1993.- V.14.- P. 303-307.

237. Legnard Ch., Maltier J. Evidencefor a noradrenergic transmission in the control of parturition in the rat // Reprod. And Fertil.- 1986.- V. 76, №1,- P. 415-424.

238. Li Shu-Qing, Zhao Gang, LI Jun, Qian Wei Effect of histidine on myocardial mitochondria and platelet aggregation during thrombotic cerebral ischemia in rats // Zhongguo yaoli xuebao.- 1998.- V.19, №5.- P. 493-496.

239. Lindner A., Kenny M., Meacham A. Effects of a circulating factor in patients with essential hypertension of intracellular free calcium in normal platelets // N. Engl. J. Med.- 1987.- V.316.- P. 509-513.

240. Lohse M., Benovic J., Codina J. et al. P-Arrestin: A protein that regulates P-adrenergic receptor function // Science.- 1990.- V. 248.- P. 1547-1550.

241. Lulich K., Goldie R., Paterson J. Beta-adrenoceptor function in asthmatic bronchial smooth muscle // Gen. Pharmacol.- 1988.- V.19, №3.- P.307-311.

242. Maestri-El K., Wang G., Solberg J. et al. Hierarchical phosphorylation of дельта-opioid receptor regulates agonist-induced receptor desensitization and internalization // J. Biol. Chem.- 2000.- V.275, №47.- P. 36659-36664.

243. Maier U., Babich A., Macrez N. et al. Gp5y2 is a highly selective activator of phospholipid-dependent engines // J. Biol. Chem.- 2000.- V.275.-P. 13 746-13754.

244. Maigaard S., Forman A., Andersson K.-E. Relaxant and contractile effects of some amines and prostanoids in the myometrial and vascular smooth muscle within the human uteroplacental unit // Acta Physiol. Scand 1986.-V. 128, №1.-P. 33-40.

245. Makaritsis К., Johns С., Gavras I. et al. Role of alpha2-adrenergic receptor subtypes in the acute hypertensive response to hypertonic saline infusion in anephric mice // Hypertension.- 2000.- V.35, №2.- P. 2609-2613.

246. Magnusson Y., Wallukat G., Waagstein F. et al. Autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation.- 1994.- V. 89.- P. 27602767.

247. Marshall F., White J., Main M. et al. GABAB receptors function as heterodimers Biochem // Soc. Trans.- 1999.- V.27, № 4.- P.531-534.

248. Martin L., Rodriguez D., Santana-Herrera C. et al. Tryptophan ingestion by gestant mothers alters prolactin and luteinizing hormone release in the adult male offspring // Brain Res.- 1997.- №1-2.- P. 265-268.

249. Masking G., Esler M., Jennings G. et al. Norepinephrine spillover to plasma durring steady-state supine bicycle exercise // Circulation.- 1988.- V. 78.- P. 516-521.

250. Matsuura H., Ehara T. Modulation of the muscarinic K+ channel by P2-purinoceptors in guinea-pig atrial myocytes // J. Physiol.- 1996.- V.497, №2.-P.379-393.

251. Mehta A., Ticku M. Full-length review. An update on GABAa receptors // Brain Res. Rev. № 2-3, 1999, V.29, P.196-217.

252. Melis A., Watts St., Florian J., Klarr S., Webb R. Insulin-like growth factor inhibits vascular contraction to 5-hydroxytryptamine: Involvement of tyrosine phosphatase // Gen. Pharmacol. Vase. Syst.- 2000.- V.34, №2.-P.137-145.

253. Merlet P., Dubois-Rande J.-L., Adnot S. et al. Myocardial P-adrenergic desensitization and neuronal norepinephrine uptake function in idiopathic dilated cardiomyopathy //J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1992.- V. 19.- P. 10-16.

254. Mirkess S., Bethea C. Oestrogen, progesterone and serotonin converge on GABAergic neurones in the monkey hypothalamus // J. Neuroendocrinol.-2001.-V. 13, №2.-P. 182-192.

255. Moore P., Laporte J., Gonzalez S. et al. Glucocorticoids ablate IL-ip-induced p-adrenergic hyporesponsiveness in human airway smooth muscle cells // Amer. J. Physiol.- 1999.- V.277, № 5.- P.L932-L942.

256. Moromizato H., Miyagi H., Nakayama M. et al. Enhancement of vascular contractility by plasma substances obtained from pregnancy-induced hypertension // Gen. Pharmacol.- 1992. V. 23. - № 2.- P. 205-209.

257. Morris N., Carroll S., Nicolaides K. et al. Exhaled nitric oxide concentration and amniotic fluid nitrite concentration during pregnancy //• Eur. J. Clin. Invest.- 1995.- V.25, № 2.-P. 138-141.

258. Morrison J., Nimmo A., Whitaker C. The distribution of beta-adrenoceptors in the rat uterus // J. Physiol 19987.- V. 386- P. 72.

259. Morton R., Manuel N., Bulters D. et al. Regulation of muscarinic acetylcholine receptor-mediated synaptic responses by GABAb receptors in the rat hippocampus // J. Physiol.- 2001.- V.535, № 3.- P. 757-766.

260. Mosesson M.W. Fibrinogen functions and fibrin assembly // Fibrinolysis and Proteolysis.- №2-3.- 2000.- P. 182-186.

261. Nagashima M., Hattori Y., Tohse N., Kanno M. ai-Adrenoceptor subtypeinvolved in the positive and negative inotropic responses to phenylephrine in rat papillary muscle // Gen. Pharmacol.- 1997.- №5.- P.721-725.

262. Nossel H., Canfield R., Butler V. et al. Measurement of fibrinopeptide A in human blood. J. Clin. Invest.- 1974.- V.54.- №1.- P.43-53.

263. O'Dell D., Gibson C., Wilson M. et al. Positive and negative modulation of the GABAa receptor and outcome after traumatic brain injury in rats // Brainm Res.- 2000.- V.861, № 2.- P.325-332.

264. Ohara Y., Peterson Т., Zheng B. et al. // Atherscler. Thromb.- 1994.- V.14.• P.l 007-1013.

265. Oishi K., Raynor R., Charp P., Kuo J. // J. Biol. Chem. 1988.- V. 263.- P. 6865-6871.

266. Oka H., Kugiyama K., Doi H. et al. Lysophosphatidylcholine induces urokinase-type plasminogen activator and its receptor in human macrophages partly through redox-sensitive pathway // Arteriosclerosis, Thrombosis, and

267. Vase. Biol.- 2000.- V.20, №1.- P.244-250.

268. Okamoto Т., Murayama Y., Hayashi Y. et al. Identification of a Gs P activator region of the p2-adrenergic receptor that is autoregulated via proteinkinase A dependent phosphorylation // Cell.- 1991.- V. 67.- P. 723-730.

269. Olianas M., Ingianni A., Onali P. Role of G protein Py subunits inmuscarinic receptor-induced stimulation and inhibition of adenylyl cyclase activity in rat olfactory bulb // J. Neurochem.- 1998.- V.70, №6.- P.2620-2627.

270. Pajor A., Grof J., Menuhart J. Magzatiz hatasa a mehizom mukodeserein vitro // Kiserl. Orvostud.- 1984.- V. 36, №5.- P. 508-513.

271. Pang J., Xu X., Li H. et al. Inhibition of P-estradiol on trachea smoothmmuscle contraction in vitro and in vivo // Acta Pharmacol. Sin.- 2002.-V. 23, №3.- P. 273-277.

272. Persad S., Rupp H., Jindal R. et al. Modification of cardiac P-adrenoceptor mechanisms by H202 // Amer. J. Physiol.- 1998.- V.274, № 2.- P.416-423.

273. Phillippe M. Fetal catecholamines // Am. J. Obstet. Gyn.- 1983.-V. 146, №7.- P. 840-855.

274. Pillai G., Sutter M. Effect of plasma from hypertensive patients onфcontractile response of vascular smooth muscle from normotensive rat // Can. J. Physiol, and Pharmacol.- 1989.- V.67, №10.- P. 1272-1277.

275. Pitcher J., Lohse M., Codina J. Desensitization of the isolated p2-adrenergic receptor kinase, cAMP-dependent protein kinase, and protein kinase С occurs via distinct molecular mechanisms // Biochemistry.- 1993.- V. 31.- P. 31933197.

276. Pliska A., Frantzusova S., Nemchenko Z., Human heart surgical biopsies as an alternative subject for experimental research // Anim. Use Life Sci., Utrecht, 20-24 Oct.- 1996.- ATLA.- 1996.- P. 224.

277. Pope C., Schwartz J., Ransom M. Mortalite journaliere et pollution particulate dans la vallee de l'Utah // Energ.-sante .- 1999,- № 1.- P.57-59.

278. Saldeen K., Nichols W., Lawson D. et al. Fibrin (ogen) degradation product peptide 6A increases femoral artery blood flow in dogs // Acta Physiol. Scand.- 1991.- V.141, №2.- P. 339-344.

279. Samama P., Colecchia S., Costa Т., Lefkowitz R. A mutation-induced activated state of the p2-adrcnergic receptor. Extending the ternary complex model // J. Biol. Chem.- 1993.- V.268.- P. 4625-4636.

280. Samb A., Taille C., Almolki A. et al. Heme oxygenase modulates oxidant-signaled airway smooth muscle contractility: Role of bilirubin // Amer. J. Physiol.- 2002.- V.283, №3.- P. L596-603.

281. Sanborn В., Yue C., Wang W., Dodge K. G protein signalling pathways in myometrium: Affecting the balance between contraction and relaxation // Reprod.- 1998.- V.3, №3.- P. 196-205.

282. Sanchez-Arroyos R., Guitart X. Electrophysiological effects of E-5842, a сигма) receptor ligand and potential atypical antipsychotic, on A9 and A10 dopamine neurons // Eur. J. Pharmacol.- 1999.- V. 378, №1.- P. 31-37.

283. Sandeva R., Shahbazian A., Vassileva N., Milenov K., Todorov S., Bodurova E., Schunack W. Modulation of guinea-pig tracheal smooth-muscle contractile activity by histamine receptors // Докл. Бълг. АН.- 1999.-V.52, №5-6.- P.123-126.

284. Sapak К. Oxytocicka aktivita krvnych extraktov v priebehu porodu s normal non a patologickou porodnou cinnostou // Cs. Ginec. Pol.- 1966.- V. 31, №2.- P.326-331.

285. Satel S., Krystal J., Delgado P. et al. Tryptophan depletion and attenuation of cue-induced craving for cocaine // Amer. J. Psychiat. 1995.- №5.- P. 778783.

286. Scalzitti J., Berg K., Kratowicz S., Hensler J. Regulation of serotonin2A receptor expression by an antisense oligodeoxynucleotide // J. Neurochem.-1998.- V.71, №4.- P.1457-1463.

287. Schmiedl A., Bach F., Fehrenbach H. et al. Cellular distribution patterns of lanthanum and morphometry of rat hearts exposed to different degrees of ischemic stress // Anat. Rec.- 1995.- № 4.- P. 496-508.

288. Segal S., Csavoy A., Datta S. Placental tissue enhaces uterine relaxation by nitroglycerin // Anesth. and Analg.- 1998.- №2.- P.304-309.

289. Singh K., Xiao L., Remondino A. et al. Adrenergic regulation of cardiac myocyte apoptosis // J. Cell. Physiol.- 2001.- V.189, №3.- C.257-265.

290. Smith T. Type A y-aminobutyric acid (GABAa) receptor subunits and benzodiazepine binding: Significance to clinical syndromes and their treatment // Brit. J. Biomed. Sci.- 2001.- V.58, № 2.- P. 111-121.

291. Song Y.-h., Chen J.-q., Zhou H.-l. Фосфодиэстеразная активность циклических нуклеотидов на модели легкого с астмой у крыс // Zhejiang daxue xuebao.- 2002.- Т. 31, №2.- С. 127-130.

292. Staley К., Smith R. A new form of feedback at the GABAa receptor Nature Neurosci.- 2001.- V.4, № 7.- p.674-676.

293. Stamm O. // Gynecology (Basel).- 1953.- V.136.- P.377.

294. Stanley W. Метаболические изменения в ишемизированном миокарде: обоснование терапевтического вмешательства // Международный симпозиум по проблемам сердечного метаболизма. Научная программа и тезисы М., 2000.- С. 5.

295. Sterin A., Goldray A., Gimeno М. et al. In vitro contractile responses of the uterus from "restricted died" rats to adrenoceptor agonists. Influence of Cyclooxigenase inhibitors // Eur. J.-Pharmacol 1983.- V. 90, № 4.- P. 411417.

296. Strader C., Candelore M., Hill W., Sigal I., Dixon R. Identification of two serine residues involved in agonist activation of the P-adrenergic receptor//J. Biol. Chem.- 1989.- V.264.- P.13572-1357S.

297. Sugawara A., Miguel Т., de Oliveira L et al. Noradrenaline and mixed a2-adrenoceptor/imidazoline-receptor ligands: Effects on sodium intake // Brain Res. 1999.- V.839, №2. - P.227-234.

298. Sum Ch., Park P., Wells J. Effects of N-ethylmaleimide on conformational equilibria in purified cardiac muscarinic receptors // J. Biol. Chem.- 2002.-V.277, № 39.- P.36188-36203.

299. Suzuki Т., Nguyen C.T., Nantel F. et al. Distinct regulation of pi- and p2-adrenergic receptors in Chinese hamster fibroblasts // Mol. Pharmacol.-1992.- V. 41.- P. 542-548.

300. Tam S.-Y., Roth R. Mesoprefrontal dopaminergic neurons: Can tyrosine availability influence their functions? // Biochem. Pharmacol.- 1997.- №4.-P. 441-453.

301. Tang Y., Lu R., Li Y. et al. Effect of calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning on attenuated endothelium-dependent vasorelaxation induced by lysophosphatidylcholine // Zhongguo yaoli xuebao.- 1997.- №5.-P.405-407.

302. Townsennd R., Yamamoto R., Nickols M. et al. Insulin enhances presser responses to norepinephrine in rat mesenteric vasculature // Hypertension.— 1992.-V. 19, №2.- Suppl.-P. 105-110.

303. Tessier G., Lackner P., Grady S. et al. Modulation of equine tracheal smooth muscle contractility by epithelial-derived and cyclooxygenase metabolites // Respir. Physiol.- 1991.-V.1.- P. 105-114.

304. Thiebot H., Duchatelle-Gourdon I. Regulation des canaux potassiques muscariniques // C. r. seances Soc. biol. 1996.- V.190, №2-3.- P.237.

305. Thulesius O., Said S., Shuhaiber H. et al. Endothelial mediated enhancement of noradrenaline indused vasoconstriction in normal and varicose veins // Clin. Physiol.- 1991.- V. 11, №2.-P. 153-159.

306. Trombley P. Selective modulation of GABAa receptors by Aluminum // J. Neurophysiol.- 1998.- V.80, №2.- P. 755-761.

307. Tsai Т., Fleming W. The adrenotropic receptor of the cat unterus // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1964.-V.143.-P.268-277.

308. Tulenko Т., Schneider J., Floro G. et al. The in vitro effects on arterial wall function of serum from patients with pregnancy-induced hypertension // Amer. J. Obstet. Ginecol.- 1987.-V. 156, № 7.- P. 817-823.

309. Ungerer M., Kessebohm K., Kronsbein K., Lohse M.J., Richardt G., Activation of P-adrenergic receptor kinase during myocardial ischemia // Circ. Res. 1996.- №3.- P.455-460.

310. Urazaev A., Naumenko N., Nikolsky E., Vyskocil F. Carnosine and other imidazole-containing compounds enhance the postdenervation depolarization of the rat diaphragm fibres // Physiol. Res.- 1998.- №4.- P. 291-295.

311. Uszynski M. Wplyw surowicy kobiet ciezamych na kurzliwosc i zjawiska electrobiologiszne macicy szczura in vitro // Ginec. Pol.- 1968.- V.39, №2.-P.187-192.

312. Van Gelderen J., Daeffler L., Scherrer D. et al. M2-muscarinic receptors: How does ligand binding affinity relate to intrinsic activity? // J. Receptor and Signal Transduct. Res.- 1996.- №1-2.-P. 135-148.

313. Van Oosterhaunt J., Nijkamp F. Effect of lymphokines on p-adrenoceptor function of human peripheral blood mononuclear cells // Brit. J. Clin. Pharmacol 1990.- V. 30, Suppl. 1.- P. 150-152.

314. Vayssettes-Courchay C., Ragonnet C. et al. In vivo analysis of adrenergic and serotoninergic constrictions of the rabbit saphenous vein // Eur. J. Pharmacol.- 2000.- V.408, №3.- P.277-288.

315. Venter Т., et al // Science.- 1980. V.207.- P. 1361 -1363.

316. Virendra K., Colecraft H., Wang D. et al. Molecular and functional identification of mrmuscarinic acetylcholine receptors in rat ventricular myocytes// Circ. Res.- 1996.- V.78, №1.- P. 86.

317. Wang H., Zeng S.-J., Qiu P.-X. Development of muscarinic m3 and m4 receptor antibodies with pharmacological activities // Zhongguo yaoli xuebao- 1998.- V.19, №6.- P.523-526.

318. Wang Li-Feng, Yu G.-Sh., Zhang Y.-Yi et al. Влияние длительного воздействия атенолола на подтипы Р-адренорецепторов в сердце крысы // Shengli xuebao.- 1995.- №4.- P. 381-386.

319. Wang Т., Tan Zh., Liu P. et al. // Shengli xuebao.- 2001.- V.53, №5.- P. 380-384.

320. Watanabe Т., Pakala R., Katagiri Т., Benedict C. Oxidized low-density lipoproteins potentiate the mitogenic effect of 5-hydroxytryptamine on vascular smooth muscle cells // Jap. Heart J.- 2002.- V.43, №1.- P.35-42.

321. Watts J., Ford M., Leonova E. Iron-mediated cardiotoxicity develops independently of extracellular hydroxyl radicals in isolated rat hearts // J. Toxicol. Clin. Toxicol.- 1999.- № 1.- P. 19-28.

322. Watson C., Gold M. Lysophosphatidylcholine modulates cardiac INa via multiple protein kinase pathways // Circ. Res.- 1997.- №3.- P.387-395.

323. White L., Juul R., Skaanes K., Aasly J. Cytokine enhancement of endothelin ЕТв receptor-mediated contraction in human temporal artery // Eur. J. Pharmacol.- 2000.- V.406, № 1.- P. 117-122.

324. Wiklund N., Samuelson U., Hammarstron M. Adenosine modulation of neuroeffector transmission in guinea-pig uterine smooth muscle // Acta Physiol. Scand.- 1991.-V. 143, №1.-P. 33-43.

325. Wisneiwski K. Buczko W, Antecka E. //Naunyn Schmildebrg's Arch. Pharmacol.-1979.- V. 308.- Suppl. 18.

326. Wood N., Ganguly P., Neuropeptide Y prevents agonist-stimulated increases in contractility // Hypertension.- 1995.- №3.- P. 480-484.

327. Wray S., Kupittayanant S., Shmygol A. et al. The physiological basis of uterine contractility: A short review // Exp. Physiol.- 2001.- V.86, №2.-P.239-246

328. Wu D., Morrison R., de Vellis J. Modulation of beta-fdrenergic response in rat braine astrocytes by serum and hormones // J. Cell Physiol.- 1985.-V.122, №1.- P.73-80.

329. Xiao R.-P., Pepe S., Spurgeon H. et al. Opioid peptide stimulation reverses p-adrenergic effects in rat heart cells // Am. J. Phisiol.- 1997.- V.272.-P.H797-H805.

330. Xie Z., Hacoda H. Airway epithe Hal cells regulat membrane potential, neurotransmission and mascle tone of the dog airway smooth muscle // J. Physiol.- 1992.-V.449.- P.619-630.

331. Xiong Sh., Li Zh., Fan Y. et al. крысы // Shengli xuebao.- 2001.- V. 53, №2.- P. 103-107.

332. Xu F., Taylor W., Hatch G. Lysophosphatidylcholine inhibits cardiolipin biosynthesis in H9c2 cardiac myoblast cells // Arch. Biochem. and Biophys. 1998.-№2.- P.341-348.

333. Yamada K., Yanagida H., Ito Y., Inoue R. Postsynaptic enhancement by motilin of muscarinic receptor cation currents in duodenal smooth muscle // Amer. J. Physiol.- 1998.- V.274, №3.- P.G487-G492.

334. Yamakawa Т., Eguchi S., Yamakawa Y. et al. Lysophosphatidylcholine stimulates MAP kinase activity in rat vascular smooth muscle cells // Hypertension.- 1998.- V.31, №1.- P.248-253.

335. Yamamoto Sh., Miyamoto A., Kawana Sh. et al. Role of nitric oxide production through M2-cholinergic receptors in cultured rat ventricular myocytes // Biochem. and Biophys. Res. Commun 1998.- V. 245, №3.- P. 791-795.

336. Yi В., Ma В., Xing B. // Shengli xuebao.- 1999.- V.51, №2.- P.147-152.

337. Yoneda S., Suzuki H. Nitric oxide inhibits smooth muscle responses evoked by cholinergic nerve stimulation in the guinea pig gastric fundus // Jap. J. Physiol.- 2001.- №6.- P.693-702.

338. Yousif M., Thulesius O. Forskolin reverses tachyphylaxis to the bronchodilator effects of salbutamol: An in-vitro study on isolated guinea-pig trachea//J. Pharm. and Pharmacol.- 1999.- T.51, №2.- C.181-186.

339. Zhao-Jian, Xiang Ji-Zh., Yao W.-X. Влияние EMD56431. на гладкие мышцы дыхательных путей морской свинки // Zhongguo yaolixue tongbao.- 1999.- Т. 15, №5.- С.440-443.

340. Zhu L., Li X., Feng X., Wang W., Zhang L., Chen A. // Henan yike daxue xuebao.- 2001.- V. 36, № 3.- P.251-253.

Информация о работе

Сизова, Елена Николаевна
доктора биологических наук
Киров, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов β-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы