Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль эндогенных модуляторов a- и B-адрено- и М-холинореактивности в регуляции артериального давления и патогенезе артериальной гипертензии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль эндогенных модуляторов a- и B-адрено- и М-холинореактивности в регуляции артериального давления и патогенезе артериальной гипертензии"

На правах рукописи

Демина Наталия Леонидовна

' Роль эндогенных модуляторов а- и р — адрено-

и М-холинореактивности в регуляции артериального давления и патогенезе артериальной гипертензии

03 00 13-физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

□ОЗ161786

Киров-2007

003161786

Работа выполнена в лаборатории физиологии мышц и биологически активных веществ кафедры анатомии, физиологии человека и валеологии Вятского государственного гуманитарного университета

Научный руководитель-

доктор медицинских наук, профессор Циркин Виктор Иванович Научный консультант.

доктор медицинских наук, профессор Тарловская Екатерина Иосифовна

Официальные оппоненты

Доктор биологических наук Рощевская Ирина Михайловна Доктор медицинских наук, профессор Гуляева Светлана Федоровна

Ведущая организация

Российский университет дружбы народов

Защита состоится « /3 » ноября 2007 года в часов на заседании диссертационного совета К208 036 01 при ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 610027, г Киров, ул К Маркса, д 112, ауд 230

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кировской государственной медицинской академии по адресу 610027, г Киров, ул Карла Маркса, 137

Автореферат разослан

октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного советг кандидат медицинских наук доцент

Хлыбова Светлана Вячеславовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Вопрос о механизмах регуляции АД и формирования артериальной гипертензии (АГ) постоянно находится в центре внимания (Чазов Е И и соавт, 2000, Кушаковский М С ,2002, Шляхто ЕВ,2003, Манухина ЕБ и соавт,2005, Марков ХМ,2005; Постнов Ю В ,2005, Brodde О et al ,2006) Однако в рамках этого направления до настоящего времени не рассматривалась роль эндогенных модуляторов а- и -Р-адрено— и М-холинореактивности Вместе с тем в литературе выдвинуто предположение о том, что дефицит Р-адренергических воздействий на миокард является одной из причин развития АГ, так как при низкой эффективности р-адренергических воздействий на сердце компенсаторно возрастает продукция катехоламинов и это ведет к гипертрофии миокарда (Castellano М, Bohm М ,1997, Красникова ТЛ, Габрусенко С А,2000, Чазов Е.И и соавт ,2000, Rockman Н, et al ,2002, Brodde О., et al ,2006) Представление о наличии в организме эндогенных модуляторов хемореактивности, в том числе эндогенных сенсибилизаторов а- и р-АР (ЭСААР и ЭСБАР), эндогенных блокаторов а-АР и Р-АР (ЭБААР и ЭББАР), a также эндогенного сенсибилизатора и эндогенного блокатора М-ХР (ЭСМХР, ЭБМХР) было сформулировано на основании изучения влияния различных разведений (1 10, 1 50, 1 100, 1 500, 1 103, 1:104) сыворотки крови человека на сократительные эффекты адреналина и ацетилхолина в опытах с гладкими мышцами матки, желудка крысы, коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, миокардом лягушки и крысы (Циркин В И и соавт, 1997,2002,2007, Туманова ТВ,1998, Морозова М А,2000, Мальчикова С В и соавт ,2003, Трухин АН, 2004, Кононова Т Н ,2004, Куншин А А, 2006, Сизова Е Н, Циркин В И ,2006, Пенкина Ю А и соавт ,2007, Хлыбова С В ,2007) При этом было показано, что Р-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови зависит от пола (по сравнению с мужчинами она выше у женщин, особенно при беременности) и наличия соматических заболеваний (она снижается при остром инфаркте миокарда и при бронхиальной астме) М-холиноблокирующая активность, в основном, зависит от наличия заболеваний, в частности, она снижается при бронхиальной астме (Кононова ТЫ,2004), кислотозависимых заболеваниях желудка (Куншин А А ,2006) и при остром инфаркте миокарда (Мальчикова С В и соавт ,2003). Сведения в отношении а-адреномодулирующей активности сыворотки крови взрослых людей в литературе отсутствуют

При исследовании хемомодулирующей активности сыворотки крови установлено, что сыворотка способна повышать сократительную активность (СА) гладких мышц матки крысы (Циркин В И и соавт ,1997,2002,2003,2006) и желудка крысы (Куншин А А, 2006), что объясняется наличием в крови эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ) Его участие в регуляции АД и патогенезе АГ также не изучалось Целесообразность же проведения исследований в этом направлении очевидна, так как механизм действия ЭАСМ объясняется авторами ростом Са2+-проницаемости миоцитов, что по мнению ряда исследователей (Чазов Е И и соавт, 2000; Ignarro L et al ,2002, Постнов Ю В ,2005), характерно и для АГ.

Цель исследования - изучить роль эндогенных модуляторов а- и ß-адренорецепторов и М—холинорецепторов, в том числе сенсибилизаторов (ЭСААР, ЭСБАР) и блокаторов (ЭБААР, ЭББАР, ЭБМХР), а также эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ) в регуляции артериального давления и в патогенезе артериальной гипертензии

Задачи исследования.

1. В опытах с изолированным миометрием крысы и сердцем лягушки изучить миоцитстимулирующую, а также ß-адрено- и М-холиномодулирую-щую активность сыворотки венозной крови 40-55-летних женщин и мужчин без артериальной гипертензии и при ее наличии (II и Ш стадии)

2 Исследовать адренореактивность циркулярных полосок почечной артерии коровы как тест-объекта для оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки крови человека.

3 В опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы оценить а-адреномодулирующую и миоцитстимулирующую активность сыворотки крови 40-55-летних женщин и мужчин без артериальной гипертензии и при ее наличии (П и Ш стадии)

Новизна исследования. Впервые установлено, что сыворотка крови 4055-летних женщин и мужчин без АГ обладает относительно низкой ß-адреносенсибилизирующей (в опытах на сердце лягушки у женщин она проявляется лишь в разведении 1 • 100), ß-адреноблокирующей активностью (в опытах с миометрием крысы у женщин она проявляется в разведении 1 100) и а-адреносенсибилизирующей активностью (отмечено в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы у женщин и мужчин для разведения 1 50) Эти данные, с одной стороны, подтверждают наличие к крови ЭСБАР, ЭББАР, ЭСААР, а с другой, демонстрируют их низкое содержание у женщин и мужчин после 40 лет, что рассматривается как одна из предпосылок формирования АГ

Впервые показано, что ß-адреносенсибилизируюгцая, ß-адреноблоки-рующая и а-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови у женщин и мужчин с АГ II стадии (ст) такая же как у женщин и мужчин без АГ (ЭСБАР-активность отмечена в опытах с миокардом лягушки для разведений 1:100, 1:50, а ЭСААР-активность в опытах с циркулярными полосками почечной артерии у женщин и мужчин - для разведения 1 50) Это позволяет заключить, что начальные этапы АГ протекают на фоне низкого содержания ЭСБАР, ЭББАР и ЭСААР.

Впервые установлено, что у женщин и мужчин при АГ Ш ст еще в большей степени снижается а- и ß-адреносенсибилизирующая активность и одновременно (преимущественно у мужчин) повышается а- и ß-адреноблоки-рующая активность (ЭСБАР-активность у женщин и мужчин не наблюдается в опытах с миометрием и сердцем лягушки, ЭСААР-активность не проявляется в опытах с полосками почечной артерии, ЭББАР-активность у женщин и мужчин в опытах с миометрием крысы отмечена в разведениях 1 50, 1-100, 1.500, 1*1000, а ЭБААР-активносгь у мужчин в опытах с полосками почечной артерии - в разведениях 1*50, 1 100, 1*1000). Это свидетельствует о том, что при АГ III ст. существенно снижается содержание ЭСБАР и ЭСААР и

повышается содержание ЭББАР и ЭБААР Все это может способствовать прогрессированию тяжести АГ и развитию сердечной недостаточности

Впервые показано, что при АГ II ст М-холиноблокирующая активность сыворотки крови такая же, как у женщин и мужчин без АГ (в опытах с миометрием крыс у женщин ее проявляют разведения 1 50, 1.500; у мужчин -разведения 1.100, 1 500, а в опытах с миокардом сердца - у женщин и мужчин ее проявляет разведение 1 50) Эти данные подтверждают наличие в крови ЭБМХР и демонстрируют, что его содержание на этой стадии АГ такое же, как у людей без АГ Впервые отмечено, что при АГ III ст М-холиноблокирующая активность сыворотки крови у женщин и мужчин снижается (в опытах с миометрием крысы она отмечена в разведении 1 100, а в опытах с миокардом лягушки эта активность не наблюдается)

Установлено, что сыворотка крови женщин и мужчин, независимо от наличия АГ, не влияет на сократимость миокарда и гладких мышц почечной артерии Однако в опытах с миометрием крысы сыворотка проявляет миоцистимулирующую активность, при этом, у женщин и мужчин без АГ она обладает слабой ЭАСМ-активностью (у женщин ее проявляет разведение 1 50, у мужчин - разведения Г50, 1 100) При АГ II ст ЭАСМ-активность возрастает (у женщин ее проявляют разведения 1 50, 1 100, 1 500 и 1 1000, а у мужчин - 1 50 и 1 500) При АГ Ш ст. миоцитстимулирующая активность либо снижается, что отмечено у женщин (она проявляется в разведении 1 50), либо, как у мужчин, сохраняется еще достаточно высокой (у них она проявляется в разведениях 1 50 и 1-500) Таким образом, подтверждено представление о наличии в сыворотке крови ЭАСМ и впервые показано, что формирование АГ происходит на фоне низкого содержания ЭАСМ Однако в процессе развития болезни, в частности на II ст АГ, содержание ЭАСМ возрастает (это расценивается как механизм компенсации), а на III ст АГ оно снижается.

В целом, результаты исследования позволяют заключить, что эндогенные модуляторы а- и ß- адренореактивности, М-холинореактивности, а также ЭАСМ играют важную роль в регуляции АД и принимают участие в патогенезе АГ

Научная и практическая значимость работы. Углублено представление о физиологической роли эндогенных модуляторов а- и ß- адрено — и М-холинореактивности, в том числе об их участии в регуляции АД В частности, обоснована гипотеза, согласно которой ЭСБАР и ЭСААР способствуют эффективной активации а и ß-AP, а тем самым - поддержанию АД на оптимальном уровне, а дефицит ЭСБАР и ЭСААР может быть одной из причин формирования АГ Повышение содержания эндогенных блокаторов а-АР и ß-AP (ЭБААР и ЭББАР) и снижение содержания ЭБМХР приводит к прогрессированию этой болезни и способствует формированию сердечной недостаточности Такая точка зрения дает основание по-новому оценить целесообразность использования в клинической практике ß-адреноблокаторов. Расширено представление о роли ЭАСМ, в том числе в процессах регуляции базального тонуса кровеносных сосудов и АД. Выдвинуто представление о том,

что низкое содержание в крови ЭАСМ способствует формированию АГ, а избыточное - вызывает прогрессировать АГ. Получены новые сведения о физиологических свойствах миокарда и гладких мышц сосудов и матки

Результаты исследования могут быть использованы при создании новых методов оценки тяжести и стадий АГ и прогноза развития сердечной недостаточности. Они могут быть полезны при создании алгоритма назначения лекарственных средств, который учитывал бы уровень содержания в крови ЭСБАР, ЭССАР, ЭББАР, ЭБААР и ЭАСМ Результаты исследования позволяют рекомендовать крупным клиническим центрам оценивать у больных кардиологического профиля содержание в крови ЭСААР и ЭБААР (в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы), а также ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ (в опытах с продольными полосками матки небеременных крыс) Результаты работы могут быть использованы в учебном процессе по курсам физиологии, фармакологии и внутренних болезней Положения, выносимые на защиту.

1. Сыворотка крови 40-55-летних женщин и мужчин без АГ, а также с АГ II ст. обладает относительно низкой ß-адреносенсибилизирущей, а-адреносенсибилизирующей и М-холиноблокирующей активностью При АГ III ст. снижается ß-адреносенсибилизирующая, а-адреносенсибилизирующая и М-холиноблокирующая активность, но возрастает ß-адреноблокирующая и а-адреноблокирующая активность Это означает, что 1) у женщин и мужчин после 40 лет снижено содержание ЭСБАР и ЭСААР; 2) при АГ II ст содержание ЭСБАР и ЭСААР сохраняется низким, 3) при АГ III ст существенно снижается содержание ЭСБАР, ЭСААР и одновременно повышается содержание ЭББАР и ЭББАР

2 Данные о динамике содержания эндогенных модуляторов адренореактивности указывают на участие этих факторов в регуляции АД в условиях нормы вследствие того, что ЭСААР и ЭСБАР способствуют эффективной активации а-АР и ß-AP гладких мышц сосудов и кардиомицитов, а ЭББАР и ЭБААР снижают ее. У здоровых людей доминирует содержание эндогенных сенсибилизаторов, что способствует поддержанию АД на адекватном уровне

3 АГ можно рассматривать как следствие снижения содержания в крови ЭСААР и ЭСБАР и/или повышения содержания ЭББАР и ЭБААР, те. как результат снижения эффективности активации а- и ß-AP К формированию и прогрессированию АГ причастен и эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ), содержание которого снижается после 40 лет и существенно возрастает при АГ П ст

Внедрение. Результаты исследования используются в учебной и научной деятельности кафедры нормальной физиологии Кировской государственной медицинской академии и кафедры биологии человека и животных Вятского государственного гуманитарного университета

Апробация работы. Результаты работы доложены на научной сессии Кировского филиала РАЕ (Киров, 2004), на международной конференции

«Biological motility. Abstracts of memational symposium» (Пущино, 2004), на II симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004), на научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007) и на заседании Кировского отделения физиологического общества им ИП Павлова (Киров, 2007) Результаты исследования представлены в материалах 19 съезда физиологического общества им. И П Павлова (Екатеринбург, 2004), I съезда физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, 2005), международной научной конференции «Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии» (Ярославль, 2005), всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний» (Москва, 2005), международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (С-Петербург, 2006) По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК России

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 •страницах Она состоит из введения, 4 глав (обзор, методы исследования, результаты исследований, обсуждение), заключения, выводов и списка литературы, включающего 145 работ на русском языке и 143 на иностранных языках Работа иллюстрирована 19 таблицами и 18 рисунками

Объекты и методы исследования.

Исследована кровь 86 нормотензивных доноров и 120 пациентов с АГ из кардиологического отделения Кировской областной клинической больницы Обследуемые были в возрасте от 40 до 55 лет Средний возраст (М±ш, года) нормотензивных женщин (п=42) и мужчин (п=44) составил соответственно 45,6±0,8 и 46,1±0,3, с АГ II ст.-50,1±0,7 (п=34) и 47,5±0,7 (п=27), а с АГ Ш ст -53,5±1,0 (п=30) и 50,2±0,5 (п=29) Средняя длительность (лет) заболевания АГ у женщин с АГ II и III ст составила соответственно 7,2±0,3 и 10,1 ±0,8, а у мужчин — 5,8±0,4 и 8,5±0,9 По данным суточного мониторирования, в дневные часы максимальные значения систолического АД (мм рт.ст) у женщин с АГ II и III ст составили соответственно 145±3,3 и 142±8,3, а диастолического АД -97±3,9 и 94±5,8, у мужчин эти значения составили соответственно 155±2,0 и 155±10,2 и 100±3,3 и 100±4,7 Лекарственная терапия (чаще -комбинированная) включала прием ß-адреноблокаторов (метопролола-тартрат, бисопролол, эгилок), блокаторов кальциевой проницаемости (коринфар-ретард, амлодипин), диуретиков (индапамид, гипотиазид) и ингибиторов АПФ (эналаприл, каптоприл) Все исследования выполнены лично автором

Забор крови (по 5 мл) из локтевой вены в условиях стационара или станции переливания крови проводили в 8-9 ч. утра Кровь центрифугировали при 1000 об/мин 15 мин Сыворотку разводили раствором Рингера или Кребса в 50, 100, 500, 1000 и 10000 раз и исследовали в течение 2-6 часов от момента забора крови.

С учетом известных данных литературы (Rockman Н et al ,2002, Brodde О et al ,2006, Сизова E H, Циркин В И ,2006), считали возможным для оценки а-адренореактивности сыворотки крови использовать в качестве тест-объекта циркулярные полоски почечной артерии коровы, а для оценки ее Р-адреномодулирующей активности - продольные полоски рога матки небеременных крыс и изолированное сердце лягушки, для которых характерна высокая р-адренореактивность (у миометрия - преимущественно р2, У миокарда - Р0 и М-холинореактивность

M-холино-, а- и Р-адреномодулирующую и миоцитстимулирующую активность сыворотки крови определяли по методике Циркина В И и соавт (1997,2004) Использовано 50 изолированных сердец лягушек (R ridibunda), 840 продольных полосок рога матки небеременных крыс (82 самки) и 520 циркулярных полосок почечной артерии 40 коров Применяли «Миоцитограф» конструкции Гусева А.Г и Циркина В И. Тест-объекты помещали в рабочие камеры прибора (объемом 1 мл), перфузируемые шприцевым дозатором со скоростью 0,7 мл/мин раствором Рингера (18-22°С), содержащим (мМ) NaCl -114,4, КС1 - 1,6; СаС12- 1,80, NaHC03 - 2,4 (опыты на сердце лягушки), или раствором Кребса (рН - 7,4; 37°С), содержащим (мМ) NaCl - 136, КС1 - 4,7, СаС12 - 2,52, MgCl2 - 1,2, КН2Р04 - 0,6, NaHC03 - 4,7, С6Н1206 - 11 (ткани теплокровных) Сокращения сердца вызывали 30-секундной серией электростимулов (1Гц, 5 мс, 15В от электростимулятора типа ЭСЛ-1) Опыты на полосках матки и артерии проводили на фоне их спонтанной или вызванной активности (при длительности каждого этапа экспериментов в пределах 10 минут) Во всех случаях сокращения регистрировали с помощью механотрона 6МХ1С (Москва, МЭЛЗ) Их амплитуду выражали в мН и в процентах к амплитуде сокращений при перфузии солевым раствором (фоновой уровень) или при 1-м тестировании адреналином (ацетилхолином)

Как правило, при оценке хемомодулирующей активности сыворотки крови использовали схему из 8 этапов солевой раствор (Рингера или Кребса, РР или РК) —>• адреналин (Адр, 10"9 - 10"7 г/мл) или ацетилхолин (АХ, 10" г/мл) —> РР или РК —> сыворотка (в соответствующем разведении, СК) —» СК + Адр (или АХ) —> РР или РК —» Адр (или АХ) —* РР или РК При оценке а-адреномодулирующей активности сыворотки крови дополнительно использовали схему опытов из 5 этапов РК Адр —> Адр + СК —> Адр РК Во всех опытах оценивали также миоцитстимулирующую активность сыворотки по изменению СА тест-объекта под ее влиянием На каждом тест-объекте, как правило, последовательно исследовали два разведения - вначале -1 104 или 1 10 , азатем 1-500 или 1-100 или 1 50 При исследовании влияния а-адреноблокатора ницерголина (Н) адреналин использовали в концентрации 10"6 г/мл, а блокатор - в возрастающих концентрациях Схема состояла из 12 этапов РК -> Адр Адр + Н (10"'° г/мл) -> Адр Адр + Н (10"9 г/мл) Адр -» Адр + Н (10"® г/мл) -> Адр -» Адр+ Н (10'7 г/мл) Адр -> Адр+Н (Ю-6 г/мл) —> РК Аналогичную схему (из 14 этапов) применяли при исследовании влияния Р-адреноблокаторов обзидана (Ю"10-10"5г/мл) и метопролола (10"1О-10"5

г/мл) на тонотропный эффект адреналина (10"6 г/мл). Опыты по изучению влияния адреналина на тоническую активность полосок проводили по схеме, состоявшей из 11 этапов: раствор Кребса (РК) адреналин (Адр.. Щг* г/мл) -> РК-> Адр(10аг/мл)->РК~» Адр (107г/мл) РК Адр (5х 10 7 г/мл) РК —> Адр (10"6 г/мл) —> РК-

В работе применяли адреналина гидрохлорид, ацетил холи на хлорид (Россия), метопролола-тартрат, обзидан (Германия), ницерголин (Польша).

Результаты исследования подвергнуты статистической обработке с вычислением средней арифметической (М) и ее ошибки (т). Различия оценивали по критерию Стъюдента, считая их достоверными при р < 0 05 (Глянц, 1999).

Результаты и обсуждение.

Общая характеристика СА тест-объектов. Исходно продольные полоски рога матки генерировали спонтанные фазные сокращения (рис.1). Адреналин (10" -1ЕП г/мл; рис.},А) снижал их частоту, амплитуду и суммарную СА (т.е. сумму амплитуд за 10 мин.). Ацетил хол и н (1(Г6 г/мл) повышал СА полосок (рис.1,Б).

А Б

Рис.1. Механограммы продольных полосок рога матки неберемешшх крыс, демонстрирующие р-адреноб локирующую активность сыворотки крови (в разделении 1:30) женщин с АГ III ст. (панель А) и М-хол инобл о к иру ю щу ю активность сыворотки кропи {] :50) женщин с Al" II ст. (панель Б). Горизонтальные линии под механограммши отражают момент- воздействия сыворотки (С-50), адреналина (1 (Г г/мл; Адр-8) и ацетил хо лип а (К)4' г/мл; АХ-6). Калибровка -10 МН,] 0 мин.

Сердце (рис.2) в ответ на 30-секундную серию злектростимулов генерировало сокращения, амплитуда которых постепенно возрастала. Адреналин (10"' г/мл) повышал амплитуду вызванных сокращений (рис.2,А), а ацетилхолин (10 6 г/мл) снижал ее (рис.2,Б).

А

Б

Рис. 2. Мехапограммы изолированного сердца лягушки, демонстрирующие р-адреиосенсибилизирующую активность сыворотки крови (1:50) женщин с АГ II ст. (панель Л) и М-Халнноблокнрующую активность сыпоротки крови (1:50) женщин без А[" (панель К). Горизонтальные линии под механограммами отражают момент воздействия раствора Рингера (РР), сыворотки (С'-50), адреналина (10'7 г/мл; Адр-7) и ацетилхолкна (104 г/мл; ЛХ -6). Калибровка -10 мН, 15 с.

Циркулярные полоски почечной артерии (рис.3) имели низкий базалъный тонус. Адреналин (](Г6 г/мл) повышал его (рис.3,А), что обусловлено преимущественно активацией а-АР, так как неселективный бдокатор а-АР ницерголии (10"'с-10^ г/мл) существенно снижал его тонотропный эффект (рис.3.Б и 4.А), а р-б локаторы метопролол и обзидан в концентрациях 10~ю-10~8 г/мл не влияли на него и лишь в концентрациях 10"7- 10' г/мл снижали эффект адреналина (рис. 4. Б).

А Б

Рис.3. Механограммы циркулярных подосок почечной артерии коровы, демонстрирующие устойчивость тонотрошюго эффекта адреналина (КГ0 г/мл, Адр-6) при его 60-минутном воздействии {панель А) и а-адреноблокирующую активность ницерголина {10" г/мл. 11-7; панель В). Горизонтальные линии под механограммами отражают момент воздействия веществ. Калибровка-10 мН, 10 мин.

А Б

Рис.4. Тонус циркулярных полосок почечной артерии короны, вызванный адреналином (1 0 г/мл) до (1), при воздействии блокатора (2) и после его удаления (3): в % к 1-му тестированию адреналином. Панель А- опыты с «ицерголином (10'10-Ю"6 г/мл ), панель Б - опыты с обзиданом (Ю"!0-10"5 г/мл). Символы аи" - различие с 1-м (а) или 2-м (') этапами эксперимента достоверно (р<0,05).

Эти результаты исследования подтверждают адекватность выбора тест-объектов для оценки Р-адрено- и М-холиномодулирующей (полоски рога матки крысы, сердце лягушки) и а-адреномодулирующей (полоски почечной артерии коровы) активности сыворотки крови

Р-Адреномодулирующая активность сыворотки крови. Ранее в опытах с миометрием крысы было показано (Сизова Е Н., Циркин В И ,2006), что р-адреносенсибилизирующую активность (т е повышение ингибирующего эффекта адреналина) сыворотка крови у молодых женщин достоверно проявляете разведении 1 100 По нашим данным, у 40-55 летних женщин без АГ ее не проявляло ни одно из 5 разведений (табл ) В опытах с сердцем лягушки ранее было установлено (Пенкина Ю А , Циркин В И ,2007), что сыворотка крови молодых (31,2±1,9 года) женщин проявляет ЭСБАР -активность в разведении 1 500 По нашим данным (табл), сыворотка крови 40-55-летних женщин без АГ в аналогичных опытах проявляет ее в разведении 1 100 Это означает, что ЭСБАР-активность сыворотки крови у 40-55-летних нормотензивных женщин снижена Это может уменьшать эффективность р-адренергических влияний на сердце, что в соответствии с известной концепцией (Красникова Т Л., Габрусенко С А ,2000, Чазов Е И и соавт ,2000, Яосктап Н е1 а1,2002), должно способствовать развитию АГ Этот вывод согласуется с данными литературы (БгаеБвеп 5 й а1,1997, Сметник В П ,2002, Кириченко А Л ,2003) о повышении частоты АГ у женщин после 40 лет

Ранее в опытах с миометрием крысы было показано (Сизова Е Н, Циркин В И, 2006), что сыворотка крови (1 10-1 104) молодых мужчин не проявляет ЭСБАР-активность По нашим данным (табл), у 40-55 летних мужчин без АГ в опытах с миометрием крысы (рис 5,А) и с сердцем лягушки сыворотка крови также не проявляет ЭСБАР-активность Это означает, что у мужчин молодого и зрелого возраста содержание ЭСБАР в крови ниже, чем у женщин репродуктивного возраста В рамках концепции о причастности дефицита Р-адренергических влияний на сердце к формированию АГ (Красникова Т Л , Габрусенко С А , 2000, Чазов Е И и соавт ,2000, Яоскшап Н е1 а1,2002), эти результаты согласуются с данными о более высокой частоте АГ у молодых мужчин по сравнению с женщинами репродуктивного возраста (Кушаковский М С ,2002)

При исследовании Р-адреномодулирующей активности сыворотки крови пациентов с АГ в опытах с миометрием крысы установлено, что при АГ II ст. сыворотка крови женщин и мужчин не проявляет ЭСБАР- активность, а при АГ III ст у женщин (рис 1 А, табл ) и у мужчин (рис 5 Б, табл ) она уменьшала эффекты адреналина, т е проявляла р-адреноблокирующую активность в разведениях 1 50, 1 100, 1 500, и 1 1000 Так, в опытах с 50-кратным разведением сыворотки крови женщин с АГ III ст суммарная СА при 1-м, 2-м и 3-м тестированиях адреналином составила соответственно 64,6±5,8%, 105,6±16,4% и 64,7±16,4% от фонового уровня Появление у сыворотки крови способности оказывать ЭББАР-активность у пациентов с АГ III ст не связано с увеличением дозы принимаемых ими р-адреноблокаторов, хотя наши опыты с

М его пролетом указывают на его способность снижать ß-адренореактивность миометрия крысы. В опытах на сердце лягушки показано (табл.), что у мужчин с АГ И ст, и III ст. (как и мужчин без АГ) сыворотка крови не влияла на эффекты адреналина, у женщин с АГ II ст. она проявляла ЭСБАР-актив! гость в разведениях 1:50 (рис. 2.А) и 1:100, ау женщин с АГ III ст. не проявляла ее. А Б

Рис.5, Суммарная сократительная активность продольных полосок рога матки крысы (в % к се исходному уровню) при воздействии адреналина (10 9 или 10"Е г/мл) до (1); на фоне воздействия исследуемого разведения (104, ...,! :50) сыворотки крови (2) и после удаления (3). ГГаяель А- сыворотка крови мужчин без АГ; панель Ь -сыворотка кропи мужчин с АГ III ст. Символы 3 и ' - различие с 1-м С) или 2-м (") тестированиями адреналином достоверно (р<0,05).

В целом, результаты опытов с миометрием крысы и сердцем лягушки позволяют заключить, что у женщин и мужчин при АГ II ст. ß-адреносенсибилизируюшая активность остается такой же низкой, как у их нормотешивных сверстников, а при АГ Ш ст. она еще в большей степени снижается при одновременном росте ее ß-aape неблокирующей активности (это особенно проявилось в опытах с миометрием крысы). Все это означает, что в первые годы АГ содержание ЭСБАР и ЭББАР не меняется (в том числе не происходит компенсаторного роста содержания ЭСБАР). Однако, с III ст. АГ в крови существенно возрастает содержание ЭББАР. Это, вероятно, вызывает дальнейшее снижение эффективности активации ß-AP кардиомиоцитов, что, согласно концепции известных авторов (Красникова Т.Л., Габрусенко С.А., 2000; Чазов Е.И. и соавт.,2000; Rockman Н et а!., 2002), будет способствовать развитию сердечной недостаточности при АГ.

ое-Ад ре но модулирующая активность сыворотки крови. В опытах на циркулярных полосках артерии коровы показано (рис,6,А и В; табл.), что сыворотка крови нормотешивных 40-55-летних женщин (как и мужчин) проявляет ЭСА AP-активность в разведении 1:50, т.е. повышала тоиотропный эффект адреналина до 123,7±10,0% от его первоначальной величины. В нашей лаборатории было показано (Кашин Р.Ю.,2007), что сыворотка крови молодых женщин- доноров (п=10) проявляет ЭСА АР-активность в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 И 1:1000, Это означает, что после 40 лет у женщин (и, вероятно, у мужчин) снижается содержание ЭСА АР, что должно уменьшить эффективность активации а-АР. Это (как и снижение содержания ЭСБАР)

может способствовать формированию АГ. Установлено (табл.), что при АГ II ст, сыворотка крови женщин и мужчин проявляет ЭС А АР -активность в разведении 1;50. Следовательно, содержание ЭСААР в сыворотке крови у них остается таким же низким, как у их сверстников без АГ, При АГ Щ ст. сыворотка крови у женщин и мужчин не усиливала тонотропный эффект адреналина. Более того, у мужчин сыворотка снижала его (рис.6.Б и Г), т.е проявляла а-адремоблокирующую активность в разведениях 1:50, 1:100 и 1:Ю3 - на их фоне адреналин повышал тонус полосок лишь соответственно до 64,6*12,5%, 77,0±7,1% и 78,8*8,4% от его первоначальной величины.

Рис, 6. ЗИеханограммы циркулярных полосок почечной артерии коровы, демонстрирующие «-адреноеенсибилизнрующую активность сыворотки крови (1:50) мужчин без АГ (панель А) и а-адре неблокирующую активность сыворотки крови (1:50) мужчин с АГ III ст. (панель В), а также диаграммы (панели В и Г), отражающие тонус голосок, вызванный адреналином до (I), при воздействии разведений (10"\ ...,1:50) сыворотки кропи (2) и. после их. удаления (3) (в % к 1-му тестированию адреналином). Панель В - сыворотка кропи мужчин без АГ; Панель Г - сыворотка крови мужчин с АГ 111 ст. Символы " и" - различие с 1-м (") или 2-м{*) этапами эксперимента достоверны (р<0,05). Горизонтальные линии под механограммами отражают момент воздействия адреналина (Лдр-6) и сыворотки крови (С-50). Калибровка -10 мН, 10 мин.

Таким образом, при АГ III ст. происходит дальнейшее снижение содержания ЭСААР с одновременным повышением содержания ЭБААР. Это позволяет утверждать, что формированию АГ (и ее Прогрессивному развитию) и сердечной недостаточности способствует не только снижение эффективности активации ß-AP, как предполагается в литературе (Красникова Т.Л., Габрусенко С.А., 2000; Rockman Н et al.,2002; Leineweber К. et а!.,2005; Bi odde О. et al.,2006), но и уменьшение эффективности активации а-АР, с участием которых катехол амины поддерживают необходимый уровень вазоконсгрикции и, как считается (Александрова Е.А„2001; Riemann В. et al.,2003), деятельность сердца.

М-холн ном одул я р у ю ш а я активность сыворотки крови. Ранее в опытах с миометрием крыс показано (Сизова E.H., Циркин В.И.,2006), что сыворотка крови молодых женщин и мужчин проявляет ЭБМХР-активность в разведении 1:100 и 1:500. В аналогичных опытах нами установлено (рис.1.Б, табл.), что у 40-55-летних женщин без АГ сыворотка крови проявляет ее в разведениях 1:50, 1:100 и 1:500, при АГ П ст. - в разведениях 1:50 и 1:500, а при АГ Ш ст. — в разведении 1:100 (рис. 7). У мужчин без АГ и при АГ II ст. ЗБМХР-активность проявляли разведения 1:100 и 1:500, а при АГ Ш ст.-разведение 1:100. Это позволяет заключить, что ЭБМХР-активность сыворотки крови 40-55-летних нор моте наивных женщин и мужчин сохраняется такой же, как у лиц молодого возраста, при AT II ст. она не меняется, а при АГ III ст. снижается. В опытах на сердце лягушки показано (рис. 2.Б; табл.), что сыворотка крови женщин и мужчин без АГ и при AT II ст. проявляет ЭБМХР-акгивность лишь в разведении 1:50, а при АГ III ст. она не проявляет ее. Вместе с данными, полученными в опытах с миометрием крысы, это позволяет заключить, что содержание ЭБМХР у женщин и мужчин после 40 лет сохраняется таким же, как и у молодых женщин и мужчин. Это означает, что содержание ЭБМХР не имеет прямого отношения к формированию АГ'. В гоже время, при длительном течении АГ, в частности, при АГ 111 ст. содержание ЭБМХР снижается, что, с одной стороны, должно повышать эффективность М-холинергических воздействий на сердце и тем самым улучшать репарационные процессы в миокарде, а с другой, должно снижать эффективность ß-адренер ги ч сских воздействий на миокард и тем самым - способствовать развитию сердечной недостаточности.

12 3 133 123 113

Рис.7. Суммарная сократительная активность продольных полосок рога матки крысы (в % к 1-му тестированию ацетил холи ном) при воздействии ацетилхозгана (10" е г/мл) до (1), на фойе воздействия исследуемого разведения (Ю4, ,,.,1:50) сыворотки кропи (2) и после ее удалений (3). Панель А- сыворотка крови женщин без АГ; панель Б - сыворотка крови женщин с АГ Ш сг. Символы а и " - различие с 1-м (а) или 2-м (") тестированиями ацетилхолипом достоверно (р<0,05).

М н он итст и м у л и ру ю щ я я активность сыворотки крови. Ранее в опытах с миометрием крыс, в которых исследовалась ß-адрено- или М-холино модулирующая активность сыворотки крови, показано (Сизова E.H.,

2005; Хлыбова С.В.,2007), что у 18-22-летних девушек она проявляет ЭАСМ-активность в разведениях 1:10, 1:50, 1:100 и 1:500, а у молодых мужчин -в разведении 1:10и ! :50. Согласно нашим данным (рис. ] и 8: табл.), полученным в аналогичных опытах, сыворотка крови у женщин без АГ проявляла ЭАСМ-активность в разведении 1:50, при АГ II ст. — в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000, а при АГ III ст. - в разведении 1:50.

Так, в опытах по исследованию М-Яолиномодулирующсй активности установлено, что суммарная СА полосок под влиянием 50-, 100-, 500- и 1000-кратных разведений сыворотки крови женщин с АГ II ст. возрастала соответственно до 776,0±135,2%, 370.3+29,9%, 374,6+19,3% и 201,0±28,6% от фонового уровня. У мужчин без АГ она проявляла ее в разведениях 1:50 и 1:100, при АГ ¡I ст. - в разведениях 1:50, 1:100 и 1:500, а при АГ Щ ст. - 8 разведениях 5:50 и 1:500. В опытах с сердцем лягушки и циркулярными полосками почечной артерии коровы сыворотка крови женщин и мужчин всех трех групп не проявляла ЭАСМ-активность. Эти данные позволяют высказать три положения. 1) после 40 лет у женщин ЭАСМ-активность снижается, а у мужчин остается низкой, как у молодых мужчин; 2) при АГ II ст. у женщин и мужчин она существенно возрастает; это согласуется с данными литературы (Чазов Е.И. и coaвт.,2000) о появлении при АГ в крови фактора, увеличивающего вход ионов Са.2~ в миоциты сосудов, кардиомиоциты, тромбоциты и нейтрофилы; 3) при АГ III ст. у женщин и (в меньшей степени) мужчин ЭАСМ-активность снижается (как следствие антикоагулянтной терапии?). Повышение содержания ЭАСМ при АГ II ст., объясняемое нами усилением свертывания крови под влиянием катехоламинов, подтверждает наше предположение о том, что рост АД является следствием повышенного (под влиянием катехоламинов) содержания в крови ЭАСМ, усиливающего вход Са2' в миоциты сосудов и сердца. А Б

250 200" ш

%

1№ 50-

о-

Рис,8. Суммарная сократительная активность продольных полосок рога матки крысы (и % к ее исходному уровню) при воздействии сыворотки кропи женщин, в том числе без АГ (0), с АГ 11 ст. (2), с АГ III сг. (3), наблюдаемая в опытах по изучению р-адреномодулирующей (панель А) и М-хо л и и ом одул и ру ющей (напел ь Б) активности сыворотки крови. Символ * - различие с фоном достоверно (р<0,05).

Табл. Наличие эндогенных модуляторов и ЭАСМ в сыворотке крови при АГ

Группы п Разведения сыворотки крови

1 10000 | 1 1000 | 1 500 | 1 100 | 1 50

Женщины (тест-объект - миометрий крысы)

Без АГ 13 1 - - ЭББАР -

АГ Ист 14 десен - - - -

АГ III ст 12 | ЭББАР ЭББАР ЭББАР ЭББАР

Мужчины (тест-объект - миометрий крысы)

Без АГ 13 - - - - -

АГ II ст 12 десен - - - -

АГ III ст 13 десен ЭББАР ЭББАР ЭББАР ЭББАР

Женщины (тест-объект - миокард лягушки)

Без АГ 10 десен десен - ЭСБАР

АГ II СТ- 9 - десен - ЭСБАР ЭСБАР

АЛИ сг 6 десен десен - - -

Мужчины (тест-объект - миокард лягушки)

Без АГ 11 - - - - -

АГ II ст 9 - - - - -

АГ III ст 5 десен - - - -

Женщины (тест-объект - гладкие мышцы почечной артерии коровы)

БезАГ 19 - - - - ЭСААР

АГ 11 ст 11 - ЭСААР - - ЭСААР

АГ III ст 12 - - - - -

Мужчины (тест-объект - гладкие мышцы почечной артерии коровы)

БезАГ 20 - - - - ЭСААР

АГ Ист 6 - - - - ЭСААР

АГ III ст 11 - ЭБААР - ЭБААР ЭБААР

Женщины (тест-объект - миометрий крысы)

БезАГ 13 - - ЭБМХР ЭБМХР ЭБМХР

АГ И ст 14 - - ЭБМХР - ЭБМХР

АГ III ст 12 - - - ЭБМХР -

Мужчины (тест-объект - миометрий крысы)

БезАГ 13 - - ЭБМХР ЭБМХР -

АГ II ст 12 - - ЭБМХР ЭБМХР

АГ III ст 13 - - - ЭБМХР -

Женщины (тест-объект - изолированное сердце лягушки)

БезАГ 19 - - - - ЭБМХР

АГ II ст 11 - - - - -

АГ III ст 12 - - - - -

Мужчины (тест-объект - изолированное сердце лягушки)

БезАГ 20 - - - - -

АГ II ст 6 - - - - ЭБМХР

АГ III ст 11 - - - - -

Женщины (тест-объект - миометрий крысы, исследование Р-адреномодулирующей активности)

БезАГ 13 - - - - ЭАСМ

АГИст 14 1 - - ЭАСМ -

АГ III ст 12 1 - - - -

Мужчины (тест-объект - миометрий крысы, исследование ß-адреномодулирующей активности)

БезАГ 13 - - - ЭАСМ ЭАСМ

АГИсг 12 1 - ЭАСМ ЭАСМ ЭАСМ

АГ III ст 13 i 4 ЭАСМ - -

Женщины (тест-объект - миометрий крысы, исследование М-холиномодулирующей активности)

БезАГ 13 - - - - -

АГ II ст 14 i ЭАСМ ЭАСМ ЭАСМ ЭАСМ

АГ III ст 12 l - - - ЭАСМ

Мужчины (тест-объект - миометрий крысы, исследование М-холиномодулирующей активности)

БезАГ 13 - - - - ЭАСМ

АГИсг 12 - 1 - ЭАСМ ЭАСМ

АГ III ст 13 1 - - - ЭАСМ

Примечания 1 Достоверность наличия фактора указано в соответствии с критерием Стьюдента (р<0,05), 2 Эндогенные модуляторы ЭСБАР- сенсибилизатор ß-AP, ЭББАР-блокатор ß-AP, ЭСААР- сенсибилизатор а-АР, ЭБААР-блокатор а-АР, ЭБМХР- блокагор М-ХР, ЭАСМ- эндогенный активатор сократимости миоцитов, десен-десенситизация, ингибируюпщй эффект сыворотки

***

Наши данные, дополняя гипотезу о наличии в крови системы эндогенных модуляторов хемореактивности, демонстрируют их способность (в частности ЭСБАР, ЭББАР, ЭСААР, ЭБААР и ЭБМХР), а также ЭАСМ участвовать в регуляции АД и в развитии артериальной гипертензии Это свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения роли эндогенных модуляторов а- и ß-адрено и М-холинореактивности в условиях нормы и патологии, их природы, а также поиска их аналогов среди используемых в медицине лекарственных средств

Выводы.

1 При исследовании ß-адреномодулирующей активности сыворотки крови в опытах с изолированным миометрием крысы и сердцем лягушки установлено, что у 40-55-летних женщин и мужчин без артериальной гипертензии (АГ), а также при наличии AT II ст она проявляет относительно низкую ß-адреносенсибилизирующую активность (в разведениях 1'50и 1.100) При АГ III ст сыворотка крови утрачивает эту активность и (отмечено в опытах с миометрием крысы) приобретает ß-адреноблокирующую активность, которая проявляется в разведениях 1 50, 1 100, 1 500 и 1 1000 Все это указывает на то, что АГ развивается на фоне низкого содержания ЭСБАР, которое по мере прогрессирования заболевания снижается еще в большей степени При этом содержание ЭББАР существенно возрастает при АГ III ст., что дополнительно уменьшает эффективность активации ß-AP кардиомиоцитов и миоцитов сосудов

2 Адреналин (0,5-1,0x10"6 г/мл) дозозависимо и обратимо повышает базальный тонус циркулярных полосок почечной артерии коровы, (это

обусловлено активацией преимущественно а-АР), что позволяет использовать их в качестве тест-объекта для оценки а-адреномодулирующей активное™ сыворотки крови

3 При исследовании а-адреномодулирующей активности сыворотки крови в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы установлено, что у 40-55-летних женщин и мужчин без АГ, а также при наличии АГ II ст она проявляет а-адреносенсибилизирующую активность (в разведении 1 50) При АГ III ст сыворотка крови утрачивает эту активность и (у мужчин) приобретает а-адреноблокирующую активность (1 50, 1 100, 1 500, 1 1000) Это свидетельствует о наличии в сыворотке крови человека эндогенных модуляторов а-АР (ЭСААР и ЭБААР), а также о том, что АГ развивается на фоне низкого содержания ЭСААР (по мере прогрессирования АГ оно снижается) и сопровождается при АГ III ст появлением в крови ЭБААР, что еще в большей степени снижает эффективность активации а-АР.

4. При исследовании М-холиномодулирующей активности сыворотки крови в опытах с миометрием крысы и сердцем лягушки установлено, что у 4055-летних женщин и мужчин без АГ и при АГ П ст она обладает выраженной М-холиноблокирующей активностью (ее проявляют разведения 1 50, 1 100 и 1 500), а при АГ Ш ст эта активность снижается (1 100) Это указывает на наличие в крови человека ЭБМХР, содержание которого снижается при АГ III ст, что также может быть причиной снижения эффективность р-адренергических воздействий на кардиомиоциты

5. Сыворотка крови женщин и мужчин, независимо от уровня АД, не влияет на сократимость сердца лягушки и гладких мышц почечной артерии коровы, но повышает ее у миометрия крысы У женщин и мужчин без АГ миоцитстимулирующая активность относительно низкая (1 50, 1 100) Она существенно возрастает при АГ II ст (1 50, 1 100, 1 500 и 1 1000) и снижается при АГ III ст (1 50, 1.500). Это подтверждает наличие в сыворотке крови ЭАСМ и свидетельствует о том, что АГ развивается на фоне низкого содержания ЭАСМ В процессе развития АГ содержание ЭАСМ существенно возрастает при II ст (это способствует повышению АД) и вновь уменьшается при АГ Ш ст

6. Эндогенные модуляторы а- и Р- адрено- и М-холинореактивности (ЭСААР, ЭСБАР, ЭБААР, ЭББАР, ЭБМХР), а также эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ) участвуют в регуляции АД В частности, поддержанию АД на оптимальном уровне способствует высокое содержание ЭСААР, ЭСБАР и ЭАСМ и низкое содержание ЭБААР, ЭББАР и ЭБМХР

7 Эндогенные модуляторы (ЭСААР, ЭСБАР, ЭБААР, ЭББАР, ЭБМХР), а также ЭАСМ причастны к формированию АГ, ее прогрессированию и повышению риска развития сердечной недостаточности Это связано с тем, что снижение содержания в крови ЭСААР и ЭСБАР, и повышение (особенно на П1 ст. АГ) содержания ЭБААР и ЭББАР уменьшает эффективность а- и (3-адренергических воздействий на миоциты сосудов и кардиомиоциты, что требует повышенной продукции катехоламинов, вызывающих АГ

Практические рекомендации.

1 Гипотезу о наличии в крови системы эндогенных модуляторов хемореактивности целесообразно использовать как методологическую основу исследований в области физиологии гладких мышц и висцеральных систем, при разработке вопросов физиологии и патологии деятельности основных элементов сердечно-сосудистой системы и создании новых диагностических, профилактических и лечебных технологий в кардиологии

2 Продольные полоски матки небеременных крыс рекомендуется использовать в качестве тест-объекта при оценке содержания в биологических жидкостях эндогенных модуляторов (ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР) и ЭАСМ, а полоски почечной артерии коровы - для определения содержания ЭСААР и ЭБААР

3 Оценку ЭСБАР-, ЭББАР-, ЭСААР- и ЭБААР-активности сыворотки крови предлагается использовать для диагностики тяжести и стадий артериальной гипертензии и прогнозирования развития сердечной недостаточности.

Список основных работ по теме диссертации

1 Снигирева H.JI. (Демина), Кононова Т Н Мальчикова С В , Тарловская Е И, Циркин В И. Содержание эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия в сыворотке крови мужчин и женщин с гипертонической болезнью//Мат. науч сессии КФ РАЕ и КОО РАЕН.- Киров, 2004-С 126-128

2 Snigireva N L, Kononova Т N, Tarlovskaja Е I, Tsirkin VI, Sizova E N The maintenance of endogenic modulators of smooth muscle chemoreactivity in blood serum in patients with arterial hypertension/ZBiological motility Abstracts of inernational symposium. - Pushchino, 2004-P 155-156.

3. Сизова E H, Циркин В И, Хлыбова С В , Мальчикова С В , Кононова Т Н, Снигирева Н JI Миоцитстимулирующая активность сыворотки крови - феноменология, природа и диагностическое значение//Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера: Тезисы докладов П симпозиума - Сыктывкар, 2004 - С 96-97

4 Снигирева Н JI, Тарловская Е И, Циркин В И Содержание эндогенных модуляторов хемореактивности гладких мышц в сыворотке крови при гипертонической болезни/АГам же С 98-99

5 Циркин В И, Сизова Е Н, Подтетенев А Д., Дворянский С А, Кононова Т Н., Мальчикова С В , Морозова М А , Сазанова М J1, Снигирева Н JI, Трухин А Н, Туманова Т.В , Хлыбова С.В Эндогенные модуляторы хемореактивности прямого действия и перспективы клинического применения их аналогов//Рос физиолог журн им И М Сеченова - 2004 - Т 90, № 8 - С 286

6 Снигирева Н Л, Тарловская Е И Роль эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия в регуляции артериального давления //Там же-С 260

7 Циркин В И, Сизова Е Н, Хлыбова С В , Дворянский С А, Кононова Т Н., Куншин А А, Мальчикова С В , Сазанова М Л, Снигирева НЛ., Трухин А.Н Роль эндогенных модуляторов р-адрено- и М-холинореактивности в регуляции деятельности возбудимых структур //Научн труды I съезда физиологов СНГ - М . Медицина - Здоровье, 2005.- Т 2 - С 5455

8 Снигирева Н Л , Циркин В И , Тарловская Е И, Снижение М-холиноблокирующей активности сыворотки крови человека при гипертонической болезни //Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии: Мат. межд научн. конф -Ярославль ЯГПУ, 2005 -С 32

9 Снигирева Н.Л, Циркин В И, Тарловская Е.И М-холиноблокирующая активность сыворотки крови при артериальной гипертензии//Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний: Тез докл. всерос научн-практ конф - М. ГНИИЦ ПМ, 2005 -С 88.

10 Циркин В И, Сизова ЕН, Кононова ТН, Куншин А А, Мальчикова С В , Снигирева Н Л, Помаскина Т В , Гуляева С Ф , Тарловская Е.И Содержание эндогенных модуляторов адрено- и холинореактивности в сыворотке крови при инфаркте миокарда, бронхиальной астме, артериальной гипертензии и хроническом гастрите//Успехи совр. Естествозн - 2006.- № 1 (33) - С 83-84.

11. Снигирева НЛ, Тарловская Е.И, Кашин РЮ, Циркин В.И Влияние сыворотки крови больных с артериальной гипертензией на адренореактивность гладких мышц почечной артерии коровы //Артериальная гипертензия -2006-Т. 12 Приложение-С 78

12 Трухин А Н, Снигирева Н Л , Пенкина Ю А , Сизова Е Н , Циркин В И Влияние содержащихся в сыворотке крови человека эндогенных модуляторов р-адрено- и М-холинореактивности на инотропные миокардиальные эффекты адреналина и ацетилхолина//Там же, С 84-85

13 Снигирева НЛ, Тарловская ЕИ Адрено- и М-холиномодулирующая активность сыворотки крови при артериальной гипертензии//Вопросы трансфузиологии и клинической медицины Мат научно-практ. конф молодых ученых - Киров, КНИИГПК, 2007 - С. 108-110

14 Пенкина Ю А, Демина Н.Л, Кашин Р Ю, Циркин В И, Тарловская Е И, Костя ев А А, Проказова Н В Роль эндогенных модуляторов адренореактивности в патогенезе артериальной гипертензии//Уральский мед журнал - 2007 - №7(35) - С 88-94

Список сокращений:

АГII и Ш ст - артериальная гипертензия II и Ш стадии

АД- артериальное давление

а-АР — а-адренорецепторы

р-АР — р-адренорецепторы

М-ХР - М-холинорецепторы

СА - сократительная активность

ЭАСМ — эндогенный активатор сократимости миоцитов

ЭБААР - эндогенный блокатор а-АР

ЭББАР — эндогенный блокатор р-АР

ЭБМХР - эндогенный блокатор М-ХР

ЭСААР - эндогенный сенсибилизатор а-АР

ЭСБАР - эндогенный сенсибилизатор Р-АР

ЭСМХР - эндогенный сенсибилизатор М-ХР

Подписано в печать 08 10 2007 г Формат 60x84/16 Бумага офсетная Уел п л 1,5 Тираж 100 экз Заказ № 790

Издательский центр Вятского государственного гуманитарного университета, 610002, г Киров, ул Ленина, 111, т (8332)67-36-74

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Демина, Наталия Леонидовна

Введение.

Глава 1. Механизмы регуляции артериального давления и развитие артериальной гипертензии (обзор литературы).

1.1. Современные представления о механизмах регуляции АД.

1.2. Артериальнаягипертензия -механизмы ее формирования.

1.2.1. Общие представления об артериальной гипертензии.

1.2.2. Основные концепции патогенеза АГ.

1.3. Роль ряда биологически активных веществ в регуляции АД и формировании АГ.

1.3.1. Половые гормоны.

1.3.2. Роль ионов кальция в развитии АГ.

1.3.3. Роль ионов натрия в регуляции АД и в развитии АГ.

1.3.4. Роль вторичных посредников в развитии гипертензии.

1.3.5. Роль оксида азота в регуляции АД и в развитии АГ.

1.3.6. Роль серотонина в регуляции АД и в развитии АГ.

1.3.7. Роль дофамина в регуляции АД и развитии гипертензии.

1.3.8. Роль адренергического механизма в формировании АГ.

1.4. Представление об эндогенных модуляторах а- и Р-адрено- и М-холинореактивности и эндогенном активаторе сократимости миоцитов.

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Общий объем проведенных исследований.

2.2. Характеристика объектов исследования.

2.3. Методика регистрации сократительной активности (СА) продольных полосок рога матки крысы и оценки р-адрено- и М-холиномодулирующей активности сыворотки крови человека при использовании миометрия в качестве тест-объекта.

2.4. Методика регистрации сократительной активности изолированного сердца лягушки и оценки Р-адрено- и М-холиномодулирующей активности сыворотки крови при использовании сердца в качестве тест-объекта.

2.5. Методика регистрации сократительной активности циркулярных полосок почечной артерии коровы и оценки адренореактивности сыворотки крови при использовании этого сосуда в качестве тест- объекта.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение.

3.1. Р-адреномодулирующая активность сыворотки крови.

3.2. Влияние метопролола на Р-адренореактивность миометрия крысы.

3.3. Влияние адреналина на тонус циркулярных полосок почечной артерии коровы и роль а- АР и Р-АР в развитии его тонотропного эффекта.

3.4. а-Адреномодулирующая активность сыворотки крови.

3.5. М-холиномодулирующая активность сыворотки крови.

3.6. Миоцитстимулирующая активность сыворотки крови.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

4.1. Гипотеза участия эндогенных модуляторов а- и р-АР и М—ХР, а также эндогенного активатора сократимости миоцитов в регуляции артериального давления и в патогенезе АГ.

4.2. Общая характеристика тест-объектов.

4.3. а- и р-адреномодулирующая активность сыворотки крови при АГ.

4.4. М-холиномодулирующая активность сыворотки крови при АГ.

4.5. Миоцитстимулирующая активность сыворотки крови при АГ.

4.6. Природа эндогенных модуляторов а- и р-АР и М—ХР, а также эндогенного активатора сократимости миоцитов.

4.7. Роль эндогенных модуляторов хемореактивности и ЭАСМ в патогенезе АГ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль эндогенных модуляторов a- и B-адрено- и М-холинореактивности в регуляции артериального давления и патогенезе артериальной гипертензии"

Актуальность исследования. Вопрос о механизмах регуляции АД и формирования артериальной гипертензии (АГ) постоянно находится в центре внимания (Чазов Е.И. и соавт., 2000; Кушаковский М.С.,2002; Шляхто Е.В.,2003; Манухина Е.Б. и соавт.,2005; Марков Х.М.,2005; Постнов Ю. В.,2005; Brodde О. et al.,2006). Однако в рамках этого направления до настоящего времени не рассматривалась роль эндогенных модуляторов а- и - {3-адрено- и М-холинореактивности. Вместе с тем в литературе выдвинуто предположение о том, что дефицит {3-адренергических воздействий на миокард является одной из причин развития АГ, так как при низкой эффективности Р-адренергических воздействий на сердце компенсаторно возрастает продукция катехоламинов и это ведет к гипертрофии миокарда (Castellano М., Bohm М.,1997; Красникова Т.Л., Габрусенко С.А.,2000; Чазов Е.И. и соавт.,2000; Rockman Н., et al.,2002; Brodde О., et al.,2006). Представление о наличии в организме эндогенных модуляторов хемореактивности, в том числе эндогенных сенсибилизаторов а- и Р-АР (ЭСААР и ЭСБАР), эндогенных блокаторов а-АР и Р-АР (ЭБААР и ЭББАР), a также эндогенного сенсибилизатора и эндогенного блокатора М-ХР (ЭСМХР, ЭБМХР) было сформулировано на основании изучения влияния различных разведений (1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103, 1:104) сыворотки крови человека на сократительные эффекты адреналина и ацетилхолина в опытах с гладкими мышцами матки, желудка крысы, коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, миокардом лягушки и крысы (Циркин В.И. и соавт., 1997,2002,2007а; Туманова Т.В.,1998; Мальчикова С.В. и соавт.,2003; Трухин А.Н., 2003; Кононова Т.Н.,2004; Куншин А.А., 2006; Сизова Е.Н., Циркин В .И.,2006; Пенкина Ю.А. и соавт.,2007а; Хлыбова С.В.,2007). При этом было показано, что p-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови зависит от пола (по сравнению с мужчинами она выше у женщин, особенно при беременности) и наличия соматических заболеваний (она снижается при остром инфаркте миокарда и при бронхиальной астме). М-холиноблокирующая активность, в основном, зависит от наличия заболеваний, в частности, она снижается при бронхиальной астме (Кононова Т.Н.,2004), кислотозависимых заболеваниях желудка (Куншин А.А.,2006) и при остром инфаркте миокарда (Мальчикова C.B. и соавт.,2003). Сведения в отношении а-адреномодулирующей активности сыворотки крови взрослых людей в литературе отсутствуют.

При исследовании хемомодулирующей активности сыворотки крови установлено, что сыворотка способна повышать сократительную активность (СА) гладких мышц матки крысы (Циркин В.И. и соавт.,1997,2002,20036,2006) и желудка крысы (Куншин А.А., 2006), что объясняется наличием в крови эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Его участие в регуляции АД и патогенезе АГ также не изучалось. Целесообразность же проведения исследований в этом направлении очевидна, так как механизм действия ЭАСМ объясняется авторами ростом Са -проницаемости миоцитов, что по мнению ряда исследователей (Чазов Е.И. и соавт., 2000; Ignarro L et al.,2002; Постнов Ю. В.,2005), характерно и для АГ.

Все сказанное послужило основой для постановки цели и задач исследования.

Цель исследования - изучить роль эндогенных модуляторов а- и Р~ адренорецепторов и M—холинорецепторов, в том числе сенсибилизаторов (ЭСААР, ЭСБАР) и блокаторов (ЭБААР, ЭББАР, ЭБМХР), а также эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ) в регуляции артериального давления и в патогенезе артериальной гипертензии.

Задачи исследования.

1. В опытах с изолированным миометрием крысы и сердцем лягушки изучить миоцитстимулирующую, а также Р-адрено- и М-холиномодулирующую активность сыворотки венозной крови 40-55летних женщин и мужчин без артериальной гипертензии и при ее наличии (II и III стадии).

2. Исследовать адренореактивность циркулярных полосок почечной артерии коровы как тест-объекта для оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки крови человека.

3. В опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы оценить а-адреномодулирующую и миоцитстимулирующую активность сыворотки крови 40-55-летних женщин и мужчин без артериальной гипертензии и при ее наличии (II и III стадии).

Новизна исследования. Впервые установлено, что сыворотка крови 40-55-летних женщин и мужчин без АГ обладает относительно низкой ß-адреносенсибилизирующей (в опытах на сердце лягушки у женщин она проявляется лишь в разведении 1:100), ß-адреноблокирующей активностью (в опытах с миометрием крысы у женщин она проявляется в разведении 1:100) и а-адреносенсибилизирующей активностью (отмечено в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы у женщин и мужчин для разведения 1:50). Эти данные, с одной стороны, подтверждают наличие к крови ЭСБАР, ЭББАР, ЭСААР, а с другой, демонстрируют их низкое содержание у женщин и мужчин после 40 лет, что рассматривается как одна из предпосылок формирования АГ.

Впервые показано, что ß-адреносенсибилизирующая, ß-адреноблокирующая и а-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови у женщин и мужчин с АГ II стадии (ст.) такая же как у женщин и мужчин без АГ (ЭСБАР-активность отмечена в опытах с миокардом лягушки для разведений 1:100, 1:50, а ЭСААР-активность в опытах с циркулярными полосками почечной артерии у женщин и мужчин - для разведения 1:50). Это позволяет заключить, что начальные этапы АГ протекают на фоне низкого содержания ЭСБАР, ЭББАР и ЭСААР.

Впервые установлено, что у женщин и мужчин при АГ III ст. еще в большей степени снижается а- и ß-адреносенсибилизирующая активность и одновременно (преимущественно у мужчин) повышается а- и ß-адреноблокирующая активность (ЭС Б AP-активность у женщин и мужчин не наблюдается в опытах с миометрием и сердцем лягушки, ЭСААР-активность не проявляется в опытах с полосками почечной артерии; ЭББАР-активность у женщин и мужчин в опытах с миометрием крысы отмечена в разведениях 1:50, 1:100, 1:500, 1:1000, а ЭБААР-активность у мужчин в опытах с полосками почечной артерии - в разведениях 1:50, 1:100, 1:1000). Это свидетельствует о том, что при AT III ст. существенно снижается содержание ЭСБАР и ЭСААР и повышается содержание ЭББАР и ЭБААР. Все это может способствовать прогрессированию тяжести АГ и развитию сердечной недостаточности.

Впервые показано, что при АГ II ст. М-холиноблокирующая активность сыворотки крови такая же, как у женщин и мужчин без АГ (в опытах с миометрием крыс у женщин ее проявляют разведения 1:50, 1:500; у мужчин -разведения 1:100; 1:500, а в опытах с миокардом сердца -у женщин и мужчин ее проявляет разведение 1:50). Эти данные подтверждают наличие в крови ЭБМХР и демонстрируют, что его содержание на этой стадии АГ такое же, как у людей без АГ. Впервые отмечено, что при АГ III ст. М-холиноблокирующая активность сыворотки крови у женщин и мужчин снижается (в опытах с миометрием крысы она отмечена в разведении 1:100, а в опытах с миокардом лягушки эта активность не наблюдается).

Установлено, что сыворотка крови женщин и мужчин, независимо от наличия АГ, не влияет на сократимость миокарда и гладких мышц почечной артерии. Однако в опытах с миометрием крысы сыворотка проявляет миоцистимулирующую активность, при этом, у женщин и мужчин без АГ она обладает слабой ЭАСМ-активностью (у женщин ее проявляет разведение 1:50, у мужчин - разведения 1:50, 1:100). При АГ II ст. ЭАСМ-активность возрастает (у женщин ее проявляют разведения 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000, а у мужчин - 1:50 и 1:500). При АГ III ст. миоцитстимулирующая активность либо снижается, что отмечено у женщин (она проявляется в разведении 1:50), либо, как у мужчин, сохраняется еще достаточно высокой (у них она проявляется в разведениях 1:50 и 1:500). Таким образом, подтверждено представление о наличии в сыворотке крови ЭАСМ и впервые показано, что формирование АГ происходит на фоне низкого содержания ЭАСМ. Однако в процессе развития болезни, в частности на II ст. АГ, содержание ЭАСМ возрастает (это расценивается как механизм компенсации), а на III ст. АГ оно снижается.

В целом, результаты исследования позволяют заключить, что эндогенные модуляторы а- и (3- адренореактивности, М-холинореактивности, а также ЭАСМ играют важную роль в регуляции АД и принимают участие в патогенезе АГ.

Новыми являются данные о способности метопролола (Ю'МО"4 г/мл) снижать (3-адренореактивность миометрия крысы. Это указывает на относительную селективность этого (31 -адреноблокатора. Впервые охарактеризована адренореакгивность гладких мышц почечной артерии коровы и показано, что вазоконстрикторный эффект адреналина реализуется преимущественно при активации а-АР.

Научная и практическая значимость работы. Углублено представление о физиологической роли эндогенных модуляторови а- и |3-адрено - и М-холинореактивности, в частности об их участии в регуляции артериального давления - благодаря ЭСБАР и ЭСААР поддерживается на оптимальном уровне эффективность активации а и р-АР. Поэтому дефицит этих эндогенных сенсибилизаторов (ЭСААР и ЭСБАР) способствует формированию АГ, а избыток эндогенных блокаторов а-АР и (3-АР, т.е. ЭБААР и ЭББАР вместе с уменьшением содержания ЭБМХР приводит к прогрессированию этой болезни и способствует формированию сердечной недостаточности. Такая точка зрения дает основание по-новому оценить целесообразность использования в клинической практике Р-адреноблокаторов. Результаты исследования расширяют представление о роли ЭАСМ в организме, в том числе в процессах регуляции базального тонуса кровеносных сосудов и величины АД. Его низкий уровень в крови способствует формированию АГ, а избыточное повышение вызывает прогрессирование этого заболевания. Результаты исследования углубляют представления о роли вегетативной нервной системы в патогенезе АГ. Они также расширяют представление о физиологических свойствах гладких мышц сосудов и матки, а также миокарда. В практическом отношении результаты исследования могут быть использованы при создании новых клинических методик оценки тяжести и стадий АГ и прогнозирования развития сердечной недостаточности, а также они могут быть полезны для создания алгоритма использования лекарственных средств, который учитывал бы уровень содержания в крови ЭСБАР, ЭСААР, ЭББАР, ЭБААР, ЭАСМ. Результаты исследования позволяют рекомендовать крупным клиническим центрам оценивать у больных кардиологического профиля а-адреномодулирующую (в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы), а также Р-адреномодулирующую, М-холиномодулирующую и миоцитстимулирующую активность (в опытах с продольными полосками матки небеременных крыс). Результаты исследования могут быть использованы в учебном процессе по курсам физиологии, фармакологии, внутренних болезней.

Внедрение. Результаты исследования используются в учебной и научной деятельности кафедры нормальной физиологии Кировской государственной медицинской академии и кафедры биологии человека и животных Вятского государственного гуманитарного университета.

Апробация работы. Результаты работы доложены на научной сессии Кировского филиала РАЕ (Киров, 2004), на международной конференции «Biological motility: Abstracts of inernational symposium» (Пущино, 2004), на II симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004), на научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007) и на заседании Кировского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова (Киров, 2007). Результаты исследования представлены в материалах 19 съезда физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004), I съезда физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, 2005), международной научной конференции «Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии» (Ярославль, 2005), всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний» (Москва, 2005), международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (С-Петербург, 2006). По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК России.

Все исследования, результаты которых приведены в диссертации, выполнены лично автором.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Демина, Наталия Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. При исследовании ß-адреномодулирующей активности сыворотки крови в опытах с изолированным миометрием крысы и сердцем лягушки установлено, что у 40-55-летних женщин и мужчин без артериальной гипертензии (АГ), а также при наличии AT II ст. она проявляет относительно низкую ß-адреносенсибилизирующую активность (в разведениях 1:50 и 1:100). При АГ III ст. сыворотка крови утрачивает эту активность и (отмечено в опытах с миометрием крысы) приобретает ß-адреноблокирующую активность, которая проявляется в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000. Все это указывает на то, что АГ развивается на фоне низкого содержания ЭСБАР, которое по мере прогрессирования заболевания снижается еще в большей степени. При этом содержание ЭББАР существенно возрастает при АГ III ст., что дополнительно уменьшает эффективность активации ß-AP кардиомиоцитов и миоцитов сосудов.

2. Адреналин (0,5-1,0x1 О*6 г/мл) дозозависимо и обратимо повышает базальный тонус циркулярных полосок почечной артерии коровы, (это обусловлено активацией преимущественно а-АР), что позволяет использовать их в качестве тест-объекта для оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки крови.

3. При исследовании а-адреномодулирующей активности сыворотки крови в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы установлено, что у 40-55-летних женщин и мужчин без АГ, а также при наличии АГ II ст. она проявляет а-адреносенсибилизирующую активность (в разведении 1:50). При АГ III ст. сыворотка крови утрачивает эту активность и (у мужчин) приобретает а-адреноблокирующую активность (1:50, 1:100, 1:500, 1:1000). Это свидетельствует о наличии в сыворотке крови человека эндогенных модуляторов а-АР (ЭСААР и ЭБААР), a также о том, что АГ развивается на фоне низкого содержания ЭСААР (по мере прогрессирования АГ оно снижается) и сопровождается при АГ III ст. появлением в крови ЭБААР, что еще в большей степени снижает эффективность активации а-АР.

4. При исследовании М-холиномодулирующей активности сыворотки крови в опытах с миометрием крысы и сердцем лягушки установлено, что у 40-55-летних женщин и мужчин без АГ и при АГ II ст. она обладает выраженной М-холиноблокирующей активностью (ее проявляют разведения 1:50, 1:100 и 1:500), а при AT III ст. эта активность снижается (1:100). Это указывает на наличие в крови человека ЭБМХР, содержание которого снижается при АГ III ст., что также может быть причиной снижения эффективность ß-адренергических воздействий на кардиомиоциты.

5. Сыворотка крови женщин и мужчин, независимо от уровня АД, не влияет на сократимость сердца лягушки и гладких мышц почечной артерии коровы, но повышает ее у миометрия крысы. У женщин и мужчин без АГ миоцитстимулирующая активность относительно низкая (1:50, 1:100). Она существенно возрастает при АГ II ст. (1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000) и снижается при АГ III ст. (1:50, 1:500). Это подтверждает наличие в сыворотке крови ЭАСМ и свидетельствует о том, что АГ развивается на фоне низкого содержания ЭАСМ. В процессе развития АГ содержание ЭАСМ существенно возрастает при II ст. (это способствует повышению АД) и вновь уменьшается при АГ III ст.

6. Эндогенные модуляторы а- и ß- адрено- и М-холинореакгивности (ЭСААР, ЭСБАР, ЭБААР, ЭББАР, ЭБМХР), а также эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ) участвуют в регуляции АД. В частности, поддержанию АД на оптимальном уровне способствует высокое содержание ЭСААР, ЭСБАР и ЭАСМ и низкое содержание ЭБААР, ЭББАР и ЭБМХР.

7. Эндогенные модуляторы (ЭСААР, ЭСБАР, ЭБААР, ЭББАР, ЭБМХР), а также ЭАСМ причастны к формированию АГ, ее прогрессированию и повышению риска развития сердечной недостаточности. Это связано с тем, что снижение содержания в крови ЭСААР и ЭСБАР, и повышение (особенно на III ст. АГ) содержания ЭБААР и ЭББАР уменьшает эффективность а- и ß-адренергических воздействий на миоциты сосудов и кардиомиоциты, что требует повышенной продукции катехоламинов, вызывающих АГ.

Практические рекомендации

1. Гипотезу о наличии в крови системы эндогенных модуляторов хемореактивности рекомендуется использовать как методологическую основу исследований в области физиологии гладких мышц и висцеральных систем, при разработке вопросов физиологии и патологии деятельности основных элементов сердечно-сосудистой системы и создании новых диагностических, профилактических и лечебных технологий в кардиологии.

2. Рекомендуется использовать продольные полоски матки небеременных крыс в качестве тест-объекта при оценке содержания в биологических жидкостях эндогенных модуляторов (ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР) и ЭАСМ, а также полоски почечной артерии коровы для определения содержания ЭСААР и ЭБААР.

3. Оценку ЭСБАР-, ЭББАР-, ЭСААР и ЭБААР-активности сыворотки крови рекомендуется использовать для диагностики тяжести и стадий АГ и прогнозирования развития сердечной недостаточности.

Выражаю глубокую благодарность и признательность моему научному руководителю - зав. кафедрой нормальной физиологии КГМА, доктору медицинских наук, профессору Циркину Виктору Ивановичу и научному консультанту - доктору медицинских наук, профессору кафедры госпитальной терапии КГМА Тарловской Екатерине Иосифовне за интерес к выбранной мною теме и помощь в организации и выполнении диссертационного исследования. Также благодарю зав. кафедрой биологии человека и животных ВятГГУ, кандидата биологических наук Трухину Светлану Ивановну за помощь и поддержку в проведении исследований.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Демина, Наталия Леонидовна, Киров

1. Авакян А.Э., Ткачук В.А. Структурная и функциональная организация систем передачи сигнала через рецепторы, сопряженные с 0-белками//Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2003.-Т.89,№2-С. 219-239.

2. Агаджанян H.A., Тель JI.3., Циркин В.И., Чеснокова С.А. Физиология человека/Под ред. H.A. Агаджаняна, В.И. Циркина-СПб : Сотис.- 1998. 527 с.

3. Александрова Е.А. Кальцийтранспортирующие системы и регуляция концентрации кальция в кардиомиоцитах//Успехи физиологических наук. 2001. - Т. 32, №3. - С.40-48.

4. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Недогода C.B. Способ оценки чувствительности альфа-адренорецепторов венозного русла// Физиология человека.-1988.-Т. 14, №1.- С. 167-168.

5. Атаджанов М.А., Баширова Н.С., Усманходжаева А.И., Садыкова Г.Р, Таджибаева Х.Х. Спектр фосфолипидов в органах мишенях при стрессе//Патфизиология и экспериментальная терапия. - 1995. -№3.-С. 46-48.

6. Байкова O.A., Люсов В.А., Евсиков Е.М., Ошнокова A.A., Магомедова A.A. Характер изменений уровня половых гормонов у женщин, больных артериальной гипертензией, с ожирением в разные периоды генеративной активности//Кардиология.-2004.-№3.-С.52-57.

7. Барт Б.Я., Бороненков Г.М., Беневская В.Ф. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе: современные возможности медикаментозной терапии в поликлинических условиях// Рос.кардиол .журн.-2001 .-Т.З1 ,№ 5.-С.69-70.

8. Баскаков М.Б., Медведев М.А. Механизмы межклеточной и внутриклеточной сигнализации в гладких мышцах//Мат. симпозиума посвящ. 115-летию каф. физиологии ТГУ и СГМУ. 2004. - С.7-25.

9. Белоусов Ю.Б., Шляхто Е.В., Леонова М.В., Белоусов Д. Ю., Быков A.B., Бекетов A.C. Окончательные результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в РФ//Артериальная гипертензия.-2004.-Т.10,№4.-С.185-193.

10. Бойцов С. А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии//Артериальная гипертензия.-2004.-Т.6, №5.-С. 30-41.

11. Будников Е.Ю., Постнов А.Ю., Афанасьева Г.В., Дорощук А.Д., Бусько Е.В., Постнов Ю.В. Особенности кальций-индуцируемого выхода кальция из митохондрий печени спонтанно-гипертензивных крыс//Кардиология.- 2005,- № 7.- С. 45-53.

12. Быстрова М.М., Бритов А.Н. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе//Кардиология.-1999.-Т.39,№5.- С.72-79.

13. Ватанабе A.M., Линдеманн Дж.П. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда/ Под ред. Л.В. Розенштрауха.-М.: Медицина, 1990. 124-168 с.

14. Вербовая Н.И., Макарова Т.В., Лоткова Е.А., Колоскова C.B.

15. Роль катехоламинов в генезе артериальной гипертензии у пожилых// Актуальные проблемы современной эндокринологии,- 2001.- С.697.

16. Власова М.А., Боровик A.C., Тимин E.H., Тарасова О.С., Родионов И.М. Влияние трансмурального давления на констрикторные реакции хвостовой артерии гипотензивных и нормотензивных крыс// Бюлл. эксп. биол. и мед. 2003а. - Т. 136, № 7.-С. 37-40.

17. Власова М.А., Ванин А.Ф., Мюллер Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Выявление и характеристика разных пулов депо оксида азота в стенке сосуда.// Бюлл. эксп. биол. и мед. 20036. - Т. 136, № 9. - С. 260-264.

18. Ворновицкий Е.Г., Ленькова H.A., Василец Л.А., Ходоров Б.И. Положительное инотропное действие плазмы крови на папиллярную мышцу сердца кролика//Бюл.эксп.биол.и мед.-1982.-Т.49,№ 10.- С.10-13.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика.- М.: Практика.-1999.- 459 с.

20. Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь.- М., 1997.

21. Джергения С.Л. Гуморальные компоненты систем регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин / Автореф. дис. канд. биолог, наук.- М.-1995. -19 с.

22. Добровольский A.B. Блокаторы кальциевых каналов-производные дигидропиридина в терапии заболеваний сердечнососудистой системы/ТРусский мед.журнал.-2005.-Т.13,№27.-С.1850-1857.

23. Ефремов A.B., Пустоветова М.Г., Васькина Е.А., Рожнова О.М. Повреждение эндотелия как один из основных факторов прогрессирования артериальной гипертензии//Патол. кровообращения и кардиохирургия.- 2003.-№ 2.- С.63-66.

24. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности//Русск. мед. журнал.- 2002.- Т.10,№ 1.- С. 11-15.

25. Задиоченко B.C., Мациевич М.В., Адашева Т.В., Ли В.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике: зофеноприл-новые возможности и перспективы//Артериальная гипертензия.-2005.- Т.11,№4.-С.228-235.

26. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У. и др. Аминокислоты в медицине.-Киев: Здоровье. -1982.- С. 140-151.

27. Зинчук В.В. Участие оксида азота в формировании кислородсвязывающих свойств гемоглобина//Успехи физиологических наук. 2003. - Т.34, №2. - С.33-45.

28. Зинчук В.В., Максимович H.A., Борисюк М.В. Функциональная система транспорта кислорода: фундаментальные и клинические аспекты / Под ред. В.В. Зинчука.- Гродно.: ГТМУ, 2003.- 236 с.

29. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования.-Казань: Фэн, 2000.- 364 с.

30. Иванов Н.В., Ворохобина Н.В., Чурина С.К. Влияние инсулина на функциональное состояние системы гипофиз-гонады у мужчин с артериальной гипертензией//Артериальная гипертензия.-2004,- Т.10, № 1.-С.46-48.

31. Изаков В .Я. Медиаторные механизмы симпатического контроля деятельности сердца//Физиология кровообращения. Физиология сердца. -Л.:Наука, 1980.- 598 с.

32. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение ß-блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы// Русск. мед.журнал.-2005.-Т.13, №19.- С. 1265-1268.

33. Кириченко Е.В, Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе//Кардиология.-2003.-Т.43,№4.-С.88-95.

34. Киршинблат Я.Д. Практикум по эндокринологии.-М.: Выш. школа, 1968.- 256 с.

35. Кисель М.А., Шадыро О.И., Юркова И.Л. Влияние лизофосфатидилхолина на радиционно-инициированное перекисное окисление липидов в липосомах//Радиац. биол. радиоэкол. 2001.-№1.- С. 20-23.

36. Клумбене Ю., Милашаускене Ж., Мисявичене И., Шачкуте А. Динамика артериального давления и прогнозирование артериальной гипертензии: данные 20-летнего наблюдения детской когорты// Кардиология. 2004. - № 2. - С. 30-34.

37. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностика и дифференциальной диагностики, профилактики, клиники лечения.-М.: Форте Арт.- 2001.- 208с.

38. Кобанова Ж.Д., Виллевальде C.B. Диуретики-краеугольный камень современной антигипертензивной терапии//Артериальная гипертензия.-2005.- Т.11, № 4.-С.217-225.

39. Кобрин В.И., Порман Е.Е. Механизмы действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему//Вестн. аритмол.- 2000.- №19.-С.72-83.

40. Кононова Т.Н. Роль эндогенных ß-адрено- и М-холино модуляторов в регуляции деятельности систем организма человека/ Автореф. дисс. канд. биол. наук. Киров. - 2004. - 20 с.

41. Конради А.О., Бернгардт Э.Р., Смирнова E.H. ß-адреноблокаторы при артериальной гипертензии: взгляд третьего тысячелетия//Артериальная гипертензия.-2005.- Т.11, № 1.-С. 13-16.

42. Красникова Т.Л., Габрусенко С.А. ß-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности//Успехи физиологических наук, 2000. - Т. 31, №2. - С.35-50.

43. Кукес В.Г. Клиническая фармакология.-М.: ГЭОТАР.- 2004.-944 с.

44. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология ß-aÄpem^oKaTopoß//PyccK. мед.журнал.-2005.-Т.13,№14.-С.932-938.

45. Куншин А. А. Влияние сыворотки крови человека на М-холино-и a-, ß- адренореактивность гладких мышц желудка крысы /Автореф. дисс. .к.б.н. Киров.- 2006.- 23 с.

46. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия. Причины, механизмы, клиника, лечение.-С-П.- 2002.- 239 с.

47. Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь.-Л.- 1950.

48. Люсов В.А., Орлов С.М., Постнов Ю.В. Транспорт натрия в эритроцитах больных гипертонической болезнью и симптоматической (почечной) гипертонией//Кардиология. 1983. -№ 3. - С. 76-80.

49. Маколкин В.И. Новые возможности лечения сердечнососудистых заболеваний ингибиторами ангиотензин-превращающегофермента//Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2005,- Т.4, №5 .-С. 66-69.

50. Максимов M.JL, Стародубцев А.К., Светый Л.И. Эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии//Русск.мед.журнал.-2006.-Т. 14,№2.-С. 132-136.

51. Максимова Н.В., Чижевская С.Ю., Карпов Ю.А., Постнов Ю.В. Оценка активности Са2+-зависимых К+-каналов в эритроцитах при артериальной гипертонии: диагностические возможности метода// Кардиология. 1999. - Т.39,№5. - С. 45-49.

52. Мальчикова С. В. Характеристика адаптационных процессов у больных ИБС на диспансерно-поликлиническом этапе реабилитации с использованием физических тренировок /Автореф. . .канд.мед.наук. Киров.- 2002. - 17 с.

53. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Бувальцев В.И. Эндотелиальная дисфункция и АГ: механизмы и пути коррекции// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.-Т.2,№4.-С.26-30.

54. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия//Кардиология.-2005.-Т.45, №12.- С. 62-68.

55. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система// Успехи физиологических наук. 2001. - Т.32, № 3. -С. 49-65.

56. Марков Х.М., Розенберг А.Е., Пинелис В.Г. Обмен Са в сосудах и сердце крыс со спонтанной гипертензией/ЛСардиология. 1982. - № 12.-С. 68-71.

57. Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Акатова Е.В., Гороховская Г.Н., Романовская Г.А. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью//Кардиология.-2005.-Т.45 ,№ 10.-С. 101 -104.

58. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция: выбор терапии при артериальной гипертонии// Артериальная гипертензия.-2004.-Т.Ю, № 4.-С.173-176.

59. Марцевич С.Ю. Бета- адреноблокаторы. Принципы терапии в свете международных рекомендаций/ЛСардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005.-Т.4,№4.-С. 4-8.

60. Меньшиков М.Ю., НоШБ1ег А.8., Девятова О.Ф. Влияние "гипертензивной" плазмы, полученной до и после экстракорпорального лечения, на кальциевый обмен тромбоцитов// Кардиология. 1992. - Т. 32, № 2. - С. 40-42.

61. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии//Кардиология. 2000. - № 3. - С. 68-73.

62. Михайлов А.А. Диуретики и их место в лечении артериальной гипертонии//Русский мед.журнал.-2005.-Т.13,№ 10.- С.676-678.

63. Михайлов А.А. Ингибиторы АПФ в клинической практике// Русск. мед. журнал,- 2006.-Т.14, №6.- С.480-482.

64. Музаффаров Д.У. Сродство М-холиномиметиков к М-холинорецепторам различных тканей//Экспериментальная и клиническая фармакол. 2000. - Т. 63,№ 1. - С. 24-28.

65. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология.- М., 2003. -с. 544.

66. Мчедлешвили Г.И. Гемореология в системе микроциркуляции: ее специфика и практическое значение/Лромбоз, гемостаз и реология.-2002.- Т.4, №12.- С. 18-24.

67. Мясников А. Л. Гипертоническая болезнь// Под ред. А. Л. Мясникова.- М.-1960.- с. 3-18.

68. Небиеридзе Д.В. Ингибиторы АПФ: метаболические и сосудистые эффекты//Русск. мед.журнал.-2005.-Т.13,№ 15.-С.992-995.

69. Ноздрачев А.Д. (ред.). Начала физиологии.-СПб.: Изд-во «Лань».-2001.-1088 с.

70. Ноздрачев А.Д., Щербатых Ю.В. Современные способы оценки функционального состояния автономной (вегетативной) нервной системы // Физиология человека. 2001.- Т. 27,№ 5. -С. 95-101.

71. Носарев А.В., Капилевич Л.В., Дьякова Е.Ю., Ковалев И.В., Баскаков М.Б. Регуляция механического напряжения легочных артерий а- и |3-адреномиметиками//Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2004. - Т. 90,№ 8. - С. 508-509.

72. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов.-М.: Мед. Лит.-2003.-Т.6- 464 с.

73. Орлов С.Н., Покудин Н.И., Кравцов Г.М. Концентрация свободного Са в нервных окончаниях головного мозга крыс со спонтанной гипертензией//Бюлл. эксп. биол. и мед. 1987. - Т.103, № 5. - С. 530-540.

74. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. МО-зависимый механизм адренергической реакции системной гемодинамики// Бюлл. эксп. биол. и мед. 2005 - Т. 140, № 8. - С. 124-126.

75. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Старение и дисфункция эндотелия/ЛСардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004.-Т.З, №4.-С. 83-87.

76. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях//Кардиология.-2005.-№2.-С.59-62.

77. Пенкина Ю.А., Циркин В.И., Проказова Н.В. Влияние лизофосфатидилхолина на проявление положительного инотропного эффекта адреналина в опытах с изолированным миокардом крысы // Усп. совр. естествозн,- 2006.-№12.-С. 70-71.

78. Пенкина Ю.А. Модуляция р-адренореактивности изолированного миокарда при воздействии сыворотки крови и ряда веществ/ Автореф. дис. канд. биол. наук. Киров.- 2007.- 23 с.

79. Пенкина Ю.А., Циркин В.И. Влияние сыворотки крови небеременных женщин на инотропный эффект адреналина в опытах с изолированным миокардом лягушки и крысы//Вопр. трансфузиол. и клин, медицины: Мат науч-практ конф. Киров, КНИИГПК, 2007а,-С 144-146.

80. Пенкина Ю.А., Демина Н.Л., Кашин Р.Ю., Циркин В.И., Тарловская Е.И., Костяев А.А., Проказова Н.В. Роль эндогенных модуляторов адренореактивности в патогенезе артериальной гипертензии//Уральский мед. журнал.- 20076.- №7(35) С. 88-94.

81. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Бета- адреноблокаторы: взгляд XXI века// Русский мед.журнал.-2006.-Т. 14,№ 10.-С.737-742.

82. Помаскин И.Н. Клинико-экспериментальная характеристика (3-адренорецепторного ингибирующего механизма у беременных и рожениц/ Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Омск.- 1990. 19 с.

83. Постникова С.Л. Антагонисты кальция- дигидропиридины в лечении артериальной гипертензии//Русск. мед.журнал.-2005.-Т.13,№7.-С.445-447.

84. Постнов Ю. В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит)//Кардиология. 2000.- № 10. - С. 4-12.

85. Постнов Ю. В. О роли недостаточности митохондриального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза гипертензии//Кардиология. 2004.- № 6. -С. 52-58.

86. Постнов Ю. В. Недостаточность образования АТФ в связи с кальциевой перегрузкой митохондрий как источник повышения артериального давления при первичной гипертензии/ЛСардиология. -2005.-№10.-С.4-11.

87. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии: место гидрохлортиазида//Артериальная гипертензия.-2005.-Т.11.-№2.-С.94-98.

88. Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева А.А. Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки// Обзор. Биохимия.- 1998- Т. 63, №1-С. 38 46.

89. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) //Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научногообщества кардиологов. Секция артериальной гипертонии ВНОК.- М., 2004.- С. 19.

90. Прохоров В.Н. Патогенез нарушений кровоснабжения плода и пути их коррекции во время беременности и родов (на примере женщин с первичными формами ожирения)/ Автореф. дис. . докт. мед. наук. М. - 2000. - 40 с.

91. Ратова Л.Г., Колос И.П., Чазова И.Е. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II мы стали ближе к пациенту// Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2005.-Т.4,№2.-С. 40-45.

92. Рыбачук И. А., Денисюк В.И. Обмен аминокислот и микроэлементов у больных гипертонической болезнью//Врачебное дело.-1976.-№7.- С. 73-76.

93. Савицкий H.H. Н Клин. мед. 1948.- Т. 9.- С. 7-11.

94. Сазанова М. JI. Влияние сыворотки пуповинной крови человека на гладкие мышцы матки и сосудов пуповины /Автореф. канд. биол. наук.- Киров.- 2002. -17 с.

95. Сергеев П.В., Валеева JI.A., Шимановский H.JI. Рецепторы дофамина. Роль в регуляции деятельности сердца и сосудов// Эксперим. и клин, фармакол. -1998.-T.61yN» 1.-С.63-69.

96. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ.-Волгоград: Семь ветров.-1999.640 с.

97. Сизова E.H. Физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и других гуморальных компонентов ß-адренерецепторного ингибирующего механизма/ Автореф. дисс. канд. биолог, наук. М. - 1998. - 16 с.

98. Сизова E.H., Циркин В.И., Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Дворянский С.А., Анисимова О. В., Трухин А.Н., Воробьев A.A.

99. Способность триметазидина (предуктала) и милдроната оказывать прямое ß-адреносенснбилизирующее действие на гладкие мышцы. Сообщение 2.//Российский кардиологический журнал.- 2002.- Т.2, № 34.- С. 50-56.

100. Сизова E.H., Циркин В.И., Трухин А.Н. Наличие в крови и ликворе человека эндогенных модуляторов М-холинорецепторов // Вестник поморского университета. 2004. -Т.2,№6. - С. 22-31.

101. Сизова E.H. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных /Автореф. дисс. д.б.н. М.:РУДН.- 2005.- 32 с.

102. Сизова E.H., Циркин В.И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности : монография//Е.Н. Сизова, В.И. Циркин.-Киров: Изд-во ВСЭИ,-2006.-С. 183.

103. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечнососудистую cHCTeMy//Consilium medicum, экстравыпуск.-2002.-С.З-6.

104. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Прогностическая роль адренорецепции клеточных мембран в развитии гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью// Кардиология.-2001 .-Т.41 ,№4.-С.44-48.

105. Суслова И. В., Коротаева А. А., Проказова Н. В. Изменение параметров равновесного связывания Н.хинуклидинилбензилата на мембранах предсердия кролика под действием лизофосфатидилхолина //Докл. РАН.- 1995.- Т. 342, № 2.- С. 273— 276.

106. Таланов С.А., Ткаченко М.Н., Базилюк О.В. Нарушение NO-зависимого механизма сократительных реакций сосудистых гладких мышц в условиях хронического дефицита мезостриатного дофамина// Механизмы функционирования висцеральных систем. IV

107. Всероссийская конференция, посвященная 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.- С-П.- 2005.- С.238-239.

108. Теплова Н.В., Евсиков Е.М. Блокатор ангиотензивных рецепторов валсартан (диован) в клинической практике//Русск. мед.журнал.-2005.- Т.13, №14.- С. 944-947.

109. Трухин А.Н. Влияние эндогенных модуляторов ß-адрено-и М-холинорецепторов на хемореактивность миометрия, миокарда и вариабельность сердечного ритма/ Автореф. дис. . канд. биол. наук.- Киров.-2003.-20с.

110. Туманова Т.В. Изучение природы эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и других факторов, регулирующих сократимость и адренореактивность гладкой мускулатуры/ Автореф. дис. . канд. биол. наук. М. - 1998. - 17 с.

111. Федорова О.В., Багров А.Я. Эндогенные дигиталисподобные ингибиторы Na+/K+ АТФ-азы в патогенезе солечувствительной артериальной гипертензии// Артериальная гипертензия.-2005.- Т. 11, №2.-С.132-137.

112. Фролькис В.В. Эффекты раздражения сердечных нервов//Физиология кровообращения. Физиология сердца.-Л., «Наука», 1980.- 598 с.

113. Фролькис В.В., Безруков В.В., Кульчицкий O.K. Старение и экспериментальная патология сердечно-сосудистой системы// Киев.-1994.

114. Хлыбова C.B. Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течениигестационного процесса и ряде акушерских осложнений/Автореф. дисс.д.м.н.— М.гРУДН,- 2007. -32 с.

115. Хлыбова С.В., Циркии В.И., Дворянский CA. Роль системы L-аргинина оксида азота в регуляции висцеральных функций и обеспечении гестационного процесса.- Киров: Кировская ГМА, 2007.- 178 с.

116. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции).-Киров: КГМИ.- 1997- 270 с.

117. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздрачев А.Д. и др. Изучение физиологических свойств эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов (ЭСБАР) и его возможных компонентов//ДАН.-1997-Т. 352, № 1.-С.124-126.

118. Циркин В.И. Трухина С.И. Физиологические основы психической деятельности и поведения человека.-М.: Медицинская книга.- 2001.-524 с.

119. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова E.H. и др. Система эндогенной модуляции, регулирующая деятельность периферических автономных нервных структур//ДАН.- 2002.-Т. 383, №5.-С. 698-701.

120. Циркин В.И., Ноздрачев А. Д., Сазанова M.JI. и др. Физиологические свойства миоцитов артерий и вены пуповины человека и влияние на них сыворотки пуповинной крови//ДАН.-2003а.- Т.388, №3.-С. 426-429.

121. Циркин В.И., Трухин А.Н., Сизова E.H., Дворянский С.А., Макарова И.А. Влияние сыворотки крови беременных женщин на сократимость и хемореактивность миометрия крысы и миокарда лягушки// Вятский медицинский вестник.- 20036,- № 4.- С.85-92.

122. Циркин В.И., Трухин А.Н., Сизова E.H., Дворянский С.А. Изменение М-холинореактивности миокарда лягушки под влияниемсыворотки пуповинной крови человека//Российский кардиологический журнал. 2004а. - № 2. - С. 64-69.

123. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова E.H., Туманова Т.В. Изучение физиологических свойств эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов (ЭСБАР) и его возможных компонентов// Доклады РАН, 20046.- Т. 398, № 4.- С. 563-566.

124. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова E.H. и др. ß-Адрено- и М-холиномодулирующая активность сыворотки крови и мочи при бронхиальной астме//Вятский мед. вестн.- 2006-№ 1.-С. 53-65.

125. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Куншин A.A. Влияние сыворотки крови человека на М-холинореактивность гладких мышц желудка крысы//Доклады РАН. 2007а.- Т. 414, № З.-С. 419-422.

126. Циркин В.И., Пенкина Ю.А., Кашин А.Ю., Проказова Н.В. Способность гистидина, триптофана и тирозина восстанавливать сниженную лизофосфатидилхолином адренореактивность миокарда и сосудистых гладких мышц//Успехи совр. естествозн.- 2007б-№7.-С. 64-65.

127. Цырлин В. А. //Физиол. журн.-1970.- Т. 10.- С. 1466-1473.

128. Чазов Е.И, Меньшиков М.Ю., Ткачук В.А. Нарушения рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации при гипертонии//Усп. Физиол. наук. 2000. - Т.31, №1. - С. 3-17.

129. Шимановский H.JL, Галенко-Ярошевский П.А., Васильева C.B. Кардиотропная активность женских половых стероидных гормонов: взаимодействие с лекарственными средствами с антиаритмической активностью// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2001.- С. 16-19.

130. Шишкина Г.Т., Дыгало H.H. Подтип-специфические клинически важные эффекты а2-адренорецепторов//Успехи физиологических наук.- 2002. Т. 33, №2. - С.30-40.

131. Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь. Патогенез и прогрессирование с позиции нейрогенных механизмов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003а.-Т.2,№3.-С.22-26.

132. Шляхто Е.В., Конради А.О. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии// Артериальная гипертензия.-2003б.-Т.9, №3.-С.81-88.

133. Шляхто Е.В., Моисеева О.М., Лосинова Е.А. Реологические свойства крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью// Кардиология. -2004. -№4 С.20-23.

134. Шустов С.Б., Барсуков A.B., Конев A.B. Функциональное состояние прессорных и депрессорных звеньев симпатико-адреналовой системы у больных с мягкой артериальной гипертензией// Кардиология.-2001 .-№3.-С.50-51.

135. Яроцкий В.В., Ткаченко М.Н., Сагач В.Ф. Электрические реакции эндотелия аорты крыс при действии ацетилхолина и АТФ в условиях старения// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2003.- Т,135.-№3.-С.257-260.

136. Alonzo A., Arrazola A., Garciandia A. et al. Erithocyte anion exchanger activity and intracellular pH in essential hypertension// Hypertension. 1993. - V. 22. - P. 348-356.

137. Amenta F., Ricci A., Rossodivita I., Avola R., Tayebati S.K. The dopaminergic system in hypertension// Clin, and Exp. Hypertens.-2001.-V.23,№ 1-2.-P. 15-24.

138. Andrawis N, Jones D.S, Abernethy D.R. Aging is associated with endothelial dysfunction in the human forearm vasculature// J Am Geriartr Soc.- 2000.-V.48.-P. 193-198.

139. Ang C., Hillier C., MacDonbald A. et al. Insulin-mediated vasorelaxation in pregnancy // Brit. J. Obstet, and Gynaecol. 2001.-V.108, № 10.- P. 1088-1093.

140. Bachman J., Schlüter H., Storkebaum W. et al. Effect of plasma from essential hypertensives on vascular tone of aortic strips , isolated perfused mesentery and isolated perfused kidney // Lifi sci.-1990. V.47, № 15.- P.1365-1374.

141. Bendhack L.M., Sharma R.V., Bhalla R.C. Altered signal transduction in vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1992. - V. 19, №2(1), Suppl. PIT. - P. 142-148.

142. Berent H., Uchman B., Wocial B., Januszewicz W. Platelet norepinephrine and epinephrine concentration in patients with pheochromacytoma // Am. J. Hypertens. 1990. - V. 8, № 1, Pt. 1. - P. 618-621.

143. Bevan I.A., Nedergaard O.A., Osher I. V., Su C., Torok I., Veriti M. A. On the mechanism of neuromuscular transmission in blood vassels // Int. Congr. Pharmacol., Basel, Schwabe.-1971.- V. 2. P. 7-23.

144. Brickman A., Nyby M., von Hungen K. et al. Parathyroid hormone, platelet calcium, and blood pressure in normotensive subjects // Hypertension. -1991. -V. 18, № 2. -P. 176-182.

145. Bristow M.R., Ginsburg R., Minobe W. et al. Decreased catecholamine sensitivity and P-adrenergic receptor density in failing human hearts //N. Eng. J. Med. -1982. -V. 307. -P. 205-211.

146. Bristow M.R., Hershberger R.E., Port J.D. et al. pl-and p2-adrenergic receptor mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium // Mol. Pharmacol.- 1989.- V. 35.- P. 295-303.

147. Bristow M.R., Minobe W., Raynolds M.V. et at. Reduced pi -receptor mRNA abundance in the failing human heart // J. Clin. Invest.-1993. -V. 92.- P. 2737-2745.

148. Brodde O.-E. pi- and p2-adrenoceptors in the human heart: Properties, function, and alterations in chronic heart failure // Pharmacol. Rev. -1991.- V. 43.- P. 203-242.

149. Brodde O., Bruck H., Leineweber K. Cardiac adrenoceptors: physiological and pathophysiological relevance // J. Pharmacol. Sci.-2006.- V.100, № 5. -P. 323-337.

150. Bruschi G., Bruschi M., Caroppo M. Cytoplasmic free Ca2+ is increased in the platelets of spontaneously hypertensive rats and essential hypertensive patients.// Clin. Sci. 1985. - V. 68. - P. 179-184.

151. Calvar A., Collier J., Moncada S. et al. Effect of local intra-arterial № monomethyl-L-arginine in patients with hypertension: the nitric oxide dilator mechanism appears abnormal //J. Hypertens. - 1992. - V.10. -P. 1025-1031.

152. Cardillo C., Panza J.A. Impaired endothelial regulation of vascular tone in patients with systemic arterial hypertension // Vase. Med. 1998. -V.3,№2.- P. 138-144.

153. Carter R., Kanagy N. Tyrosine kinases regulate intracellular calcium during a2-adrenergic contraction in rat aorta // Amer. J. Physiol. -2002. -V. 283,№ 4. P. H1673-H1680.

154. Castellano M., Bohm M., The cardiac p-adrenoceptor-mediated signaling pathway and its alterations in hypertensive heart disease//Hypertension. 1997. - №3. - P. 715-722.

155. Chelly J., Tsao G., Nath R. et al. Effects of norepinephrine on the dog common carotid, coronary and renal arteries in vitro studies//Eur. J. Pharmacol.- 1986.-V. 120, № l.-P. 137-139.

156. Cheng H.Y., Liu L.S., Zhene D.Y. Comparison of erythrocyte membrane Ca2+- Mg2+-ATRase activity in children with and without family history of essential hypertension // J. Hum. Hypertens. 1990. -V.4, №2. - P. 147-148.

157. Cirillo M., Trevisan M., Laurenti M. Calcium binding capacity of erythrocyte membrane in human hypertension//Hypertension. 1989. -V. 14, №2.-p. 152-155.

158. Coelho E., Ballejo G., Salgado M. Nitric oxide is involved in the blunted sympathetic vasoconstriction of rat mesenteric arteries in pregnancy // Hypertension.- 1997.- V.29, № 3.- P.851.

159. Cooper R., Shamsi N., Katz S. Intracellular calcium and sodium in hypertensive patients // Hypertension. 1987. - V. 9, № 3. - P. 224-229.

160. Dawes M., Chowienczyk P., Ritter J. Vasodilation of human forearm vasculature by salbutamul is inhibited by N^monomethyl-L-arginine // J. Physiol. Proc. 1996. - № 494. - P. 126-127.

161. Dimitrov D.P., Resink T.J., Muller F.B., Buhler F.R. Altered platelet phosphatidylmositol metabolism in essential hypertension // J Hypertens. 1986. - Suppl. 4, №6. - P. 346-348.

162. Docherty J. R., Constantine J. W., Starke K. Smooth muscle of rabbit aorta contains at but not a2-adrenoceptors // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.-l 981.-V.317, № 1 .-P. 5-7.

163. Docherty J. R., Starke K. An examination of the pre- and postsynaptic a-adrenoceptors involved in neuroeffector transmission inrabbit aorta and portal vein I I Brit. J. Pharmacol.- 1982.-V.76, № 2.- P. 327-335.

164. Dohi Y, Kojitna M, Sato K, Luscher T.F. Age-related changes in vascular smooth muscle and endothelium//Drugs Aging.-1995.-V.7.-P.278-291.

165. Dudley C., Taylor D. et al. Evidence of abnormal Na+/H+ antiport activity detected by phosphorus nuclear magnetic resonance spectroscopy in exercising skeletal muscle of patients with essential hypertension//Clin. Sci. 1990. - V. 79. - P. 491-497.

166. Duggan J., Kilfeather S., Sheridan J. et. al. The effects of age on platelet intracellular free calcium concentrations in normotensives and hypertensives // J Hypertens. 1991. - V.9, №9. - P. 845-850.

167. Esler M., Lambert G., Jenmngs G. Regional norepinephrine turnover in human hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 1989. - V.21, Suppl № 1. - P 75-89.

168. Fetkovska N., Amstein R., Ferracin F. et al. Hydroxytryptamme kinetics and activation of blood platelets in patients with esential hypertension // Hypertension. 1990. - V. 15, № 3. - P. 267-273.

169. Furspan P.B., Bohr D.F. Calcium-relatedabnormalities in lymphocytes from genetically hypertensive rats // Hypertension. 1986. -V. 8,№6(1). Pt2.-P. 123-126.

170. Geng Shu-ren, Li Li-jun, Duan Xue-yun. Наблюдение с помощью высокочастотного ультразвука за функцией эндотелия при эссенциальной гипертензии // Zhongguo yixue yingxiang jishu. 2002. -V. 18,№5.-P.465-467.

171. Gisbert R., Noguera M., Ivorra M., D'Ocon P. Functional evidence of a constitutively active population of си ¿-adrenoceptors in rat aorta // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2000. - V. 295, №2- P. 810-817.

172. Gleerup G., Winther K. Decreased fibrinolytic activity and increased platelet function in hypertension // An. J. Hypertens. 1991. -V. 2,№1, Pt2. - P. 168-171.

173. Goldsmith D., Tribe R., Poston L. et aL Leukocyte intracelular pH and NaVH* exchange activity in essential hypertension // J. Hypertens. -1991.-V. 9.-P. 645-653.

174. Gorpinchenko E. I. The role of renal beta-adrenoreceptors in regulating its blood supply and urine formation. // Fiziol Zh SSSR Im I M Sechenova.-1976.- V.62, №5.- P.776-782.

175. Guicheney P., Devynck M.A., Cloix J.F. et al. Platelet 5-HT content and uptake in essential hypertension: role of endogenous digitalis-like factors and plasma cholesterd//J. Hypertens. 1988. - V. 6. - P. 873-879.

176. Guyton A.C. // Hypertension.- 1987.- T.10.- P. 1-6.

177. Hamilton C.A., Howie C.A., Reidl L. Desensitization of vascular and platelet alpha 2-adrenoceptors in rabbits with perinephritis hypertension // J. Hypertens. 1988. - V. 6. - P. 277-282.

178. Han X., Shimoni Y., Giles W. A cellular mechanism for nitric oxide-mediated cholinergic control of mammalian heart rate.//J. Gen. Physiol. 1995. - №1. -P.45-65.

179. Hano T., Rho J. Epinephrine overflow in perfused mesenteric arteries of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1989. - V. 14, № l.-p. 44-53.

180. Hashizume H., Hoque A., Magishi K., Hara A., Abiko Y. A new approach to the development of antiischemic drugs. Substances thatcounteract the deleterious effect of lysophosphatidylcholine on the heart // Jpn. Heart. J. -1997. -№1- P. 11-25.

181. Henrion D., Kubis N., Levy Bernard I. Physiological and pathophysiological functions of the AT2. subtype receptor of angiotensin II. From large arteries to the microcirculation// Hypertension.- 2001.-V.38.-№5.-P.l 150-1157.

182. Hesse I., Johns E. An in vivo study of the alpha-adrenoreceptor subtypes on the renal vasculature of the anaesthetized rabbit// J Auton Pharmacol.-1984.- V.4, №3.-P. 145-152.

183. Hirata Y., Hayakawa H., Suzuki E. et al. Direct measurement of endothelin-derived nitric oxide release by stimulation of endothelin receptors in rat kidney and alteration in salt-induced hypertension // Circulation. 1995. - V. 91. - P. 1229-1235.

184. Hirst G., Braraich N., Cousins H., Edwards F., Sympathetic neuro-effector transmission to pacemaker cells of the toad heart // Abstr. Symp. Physiol. Soc. "Diversity and Plast. Autonom. Func", Leeds, 1996. -J. Physiol. Proc. 1996. - P. 29-39.

185. Homey C.J., Vatner S.F., Vatner D.E. p-Adrenergic receptor regulation in the heart in pathophysiological states: Abnormal adrenergicresponsiveness in cardiac disease//Annu. Rev. Physiol. -1991. -V. 53. -P. 137-159.

186. Ignarro L.J., Napoli C., Loscalzo J. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide // An overview Circ. Res.- 2002.-V. 90, № 1.-P.21-28.

187. Izzo A., Mascolo N., Di C, Capasso F. Ascending neural pathways in the isolated guinea-pig ileum: Effect of muscarinic Mi M2 and M3 cholinergic antagonists // Neuroscience. 1999. - V. 91,№ 4. -P. 15751580.

188. Kanashiro C., Cockrell K., Granger J., Khalil R. Pregnancy-associated reduction in vascular protein kinase C activity rebounds during inhibition of nitric oxide synthesis // Hypertension. 1999. - V.33, № 5. -P. 1290.

189. Kikuta K., Sawamura T., Miwa S., Hashimoto N., Masaki T. High-affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cells is impaired by ^phosphatidylcholine // Circ. Res. -1998.- Vol. 83, № 1- P. 10881096.

190. Kim K., Valenzano K., Robinson S. et al. Differential regulation of the dopamine D2 and D3 receptors by G protein-coupled receptor kinases and P-arrestins //J. Biol. Chem. 2001. - V. 276,№ 40. - P. 37409-37414.

191. Kimura Y, Matsumoto M, Deng Y.B, et al. Impaired endothelial function in hypertensive eldery patients evaluated by high resolution ultrasonography// Can J Cardiol.- 1999.-V.15.-P.563-568.

192. Kissling G., Blickle B., Ross C, Pascht U., Gulbins E., ar Adrenoceptor-mediated negative inotropy of adrenaline in rat myocardium//J. Physiol. 1997. -№ l.-P. 195-205.

193. Kjeldsen S.E., Rostrup M., Gjesdal K., Eide I. The epinephrine-blood platelet connection with special reference to essential hypertension // Am. Heart J.- 1991. V. 122, №1(1), Pt2. - P. 330-336.

194. Kotanko P., Binder A., Tasker J., DeFreitas P., Kamdar S., Clark A., Skrabal F., Caulfield M., Essential hypertension in African Caribbeans associates with a variant of the p2-adrenoceptor//Hypertension. 1997. -№4.-P. 773-776.

195. Kotchen J. M, Kotchen T A. Impact of female hormones on blood pressure: review of potential mechanisms and clinical studies// Curr Hypertens Rep.- 2003.- V.5.-P.505-512.

196. Koutouzov S., Limon I., Meyer P. Receptor-dependent and -independent protein phosphorylation in platelets of spontaneously hypertensive rats // Thromb. Res. 1990. - V. 59. - P. 475-487.

197. Kuriyama S., Denny T.N., Aviv A. 22-Na and 86-Rb transport invascular smooth muscle of SHR, Wistar-Kyoto, and Wistar rats//J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. -V. 11. - P. 722-729.

198. Li K., Roulean J., Andries L. et al. Effect of dysfunctional vascular endothelium on myocardial performance in isolated papillary muscles // Circ. Res. 1993. - V.72. - P. 768-777.

199. LindnerA., Kenny M., Meacham A.J. Effects of a circulating factor in patients with essential hypertension of intracellular free calcium in normal platelets //N. Engl. J. Med. 1987. - V.316. - P. 509-513.

200. Lu Zhi-Zhen, Zhang You-Yi, Dong Er-Dan, Han Qi-De Характеристика опосредованной аг-адренорецепторами контрактильной реакции изолированной аорты крыс // Shengli xuebao. 2001. - V. 53, №3, - P. 188-192.

201. Luft F. С. Mechanisms and cardiovascular damage in hypertension.// Hypertension.- 2001.-T.37,№ 2.- P.594-598.

202. Lundvall J., Hillman J., Gustafsson D. Beta-adenergic dilator effects in consecutive vascular sections of skeletal muscle // Amer. J. Physiol. -1982.- V.243, № 5.- H.819- 829.

203. Luscher T.F, Noll G. Endothelium-dependentvasomotion in aging, hypertension, and heart failure//Circulation.- 1993.-V.87.-P. 97-103.

204. Makita Y. Effects of adrenoceptor agonists and antagonists on smooth muscle cells and neuromuscular transmission in the guinea-pig renal arteiy and vein // Brit. J. Pharmacol.-1983.-V.80, № 4.- P. 671-679.

205. Masaki Т., Miwa S., Sawamura Т., Ninomiya H., Okamoto Y. Subcellular mechanisms of endothelin action in vascular system// Eur. J. Pharmacol.- 1999.-V.375.-№ 1-3.-P.133-138.

206. Matsumura Y., Egi Y., Maekawa H. et al. Enhancement of norepinephrine and angiotensin II-induced renal effects by N^-nitro-L-arginine, a nitric oxide synthase inhibitor // Biol, and Pharm. Bull.- 1995. -V. 4.-P. 496-500.

207. Mazeaud M., Le Quan Sang K.H., Devynck M.A. Platelet cyclic AMP in essential hypertension // J. Hypertens. 1989. - V.7. - P. 501-506.

208. Michel M.C., Brodde O.E., Insel PA. Peropheral adrenergic receptors in hypertension // Hypertension. 1990. - V. 16. - P. 107-120.

209. Michel M.C., Daul A., Galal 0. et al. Are alpha- and beta-adrenoceptor changes in patients with essential hypertension genetically determined? // J. Hypertens. Suppl. 1988. - V.6. - P. 575-577.

210. Ming Z., Han C., Lautt W. Nitric oxide inhibits norepinephrine-induced hepatic vascular responses but potentiates hepatic glucose output // Can. J. Physiol, and Pharmacol. 2000.- V.78, № 1.- P. 36-44.

211. Moncada S., Palmer R., Higgs E.A. Biosynthesis and endogenesis roles of nitric oxide // Pharmacol. Rev. 1991. - V.43. - P. 109-142.

212. Nagashima M., Hattori Y., Tohse N., Kanno M. arAdrenoceptor subtype involved in the positive and negative inotropic responses to phenylephrine in rat papillary muscle // Gen. Pharmacol. 1997. - №5. -P. 721-725.

213. Page I.//JAMA 1979.-V. 241,№18.-P. 1897-1899.

214. Patemo R, Faraci F.M, Heistad D.D. Age-related changes in release of endothelium-derivcd relaxing factor from the carotid artery// Stroke.-1994.-V. 25.-P.2459-2462.

215. Pfeifer M.A., Ward K., Malpass T. et al. Variations in circulating catecholamines fail to alter human platelet alpha2-adrenergic receptor number or affinity for H -yohimbine or H -dihydroergocryptine // J. Clin. Invest. 1984. - V.74. - P. 1063-1072.

216. Pham N.A., Faulhaber Hm.D., Misselwitz F. et. al. Alpha 2 adrenoceptors of blood platelets from hypertensive and normotensive rhesus monkeys. // Folia Haematol. (Leipz). 1988. - V. 115, № 4. - P. 465-468.

217. Pillai G., Sutter M. Effect of plasma from hypertensive patients on contractile response of vascular smooth muscle from nosmotensive rat // Can. J. Physiol. And Pharmacol.- 1989.-V67,№ 10.-P. 1272-1277.

218. Rapoport R.M, Williams S.P. Role of prostaglandins in acetylcholine-induccd contraction of aorta from spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats// Hypertension.- 1996.-V.28.-P.64-75.

219. Remmal A., Koutouzov S., Girard A. Defective phos-phoinositide metabolism in primary hypertension // Experimentia. 1988. - V. 44. - P. 133-137.

220. Riemann B., Schefers M., Law M. et al. Radioligands for imaging myocardial alpha- and beta-adrenoceptors// Nuklearmedizin.- 2003.-V.42, №1.- P.4-9.

221. Rink T., Sage S. Calcium signalling in human platelets // Ann. Rev. Physiol. -1990. V. 52. - P. 431-449.

222. Rizzuto R., Bastianutto C., Brini M. et al. Mitochondrial Ca 2+ homeostasis in intact cells//J. Cell Biol.-1994.-V.126.-P.l 183-1194.

223. Rockman H., Koch W., Lefkowitz R. Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function I I Nature.- 2002. -V. 415, № 6868,-P. 206-212.

224. Romanini C., Tranquelli A., Cester N. et. al. Modifications induced by gestational hypertension on platelet calcium transport // Exp. Mol. Phathol. 1991. - V.54. - P. 122-128.

225. Rosental T, Oparil S. Hypertension in women//J Hum Hypertens.-2000.-V.14.- P. 691-704.

226. Rosskopf D., Morgenstern E., Scholz W. et al. Rapid determination of the elevated Na^H^-exchange in platelets of patients with essential hypertension using an optical assay //J. Hypertens. -1991. V.9. - P. 231238.

227. Sanborn B., Yue C, Wang W., Dodge K. G protein signalling pathways in myometrium: Affecting the balance between contraction and relaxation // Reprod. 1998. - V.3,№ 3. - P. 196-205.

228. Sarabi M, Millgard J, Lind L. Effects of age, gender and metabolic factors on endothelium-dependent vasodilation: a population-based study// J Intern Med.-1999.-V.246.-P. 265-274.

229. Sbenwood A, Tburston R, Steffen P et al. Blunted nighttime blood pressure dipping in postmenopausal women//Am J Hypertens.- 2001.-V.14.-P.749-754.

230. Schiffrin E.L. Vascular protection with newer antihypertensive agents //J. Hypertens., Suppl. 1998. - V. 16(5). - P. 525-529.

231. Schillaci G, Verdecchia P, Borgioni C et al. Early cardiac changes after menopause.// Hypertension.- 1998.-V.32.-P.764-769.

232. Schini V.B, Vanhoutte P.M. Endothelin-1: a potent vasoactive peptide//Pharmacol Toxicol.-1991.-V.69.-P. 1-7.

233. Schmouder R.L, Weder A.B. Platelet sodium-proton exchange is increased in essential hypertension // J. Hypertens. 1989. - V.7. - P. 325330.

234. Selwyn A., Kinlay S., Ganz P.Atherogenesis and ischemic heart disease// Pap. Symp.: Curr. Focus Treat, and Manag. Coronary Artery Disease and Heart Failure, Ft. Lauderdale, Fla, Jan 15-16, 1997 Amer. J. Cardiol.-1997.-№ 8b.- P. 3-7.

235. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension//J. Atheroscler. Thromb. 1998. - V. 4,№3. - P. 118-127.

236. Siess W. Multiple signal-transduction pathways synergize in platelet activation // News in Physiological Sciences. 1991. - V.6. - P. 51-56.

237. Sorensen K.E, Doaip I, Hermann A.P, Moseklide L. Combined hormone replacement therapy does not protect women against the age-related decline in endothelium-dependent vasomotor function//Circulation.-1998.-V.97.-P. 1234-1238.

238. Spieker C., Zidek W., Rahn K. Na+, K+-A7Pase inhibition and intracellular electrolyte content in essential and secondary hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. - V.4, №4(1). Pt 1. - P. 309-314.

239. Staessen J, Ginoccbio G, Tbijs L, Fagard R. Conventional and ambulatory blood pressure and menopause in a prospective population study// Hum Hypertens.- 1997.-V.11.-P.507-514.

240. Sugiyama Т., Yoshizumi M., Takaku F., Yazaki Y. Abnormal calcium handling in vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats //J. Hypertens. 1990. - V. 8. - P. 369-375.

241. Tang Xiao-Hong, Yuan H., Zhou Hong-Yan, Zhang Meng-Xi, Yang К. Взаимоотношение функции эндотелия и половых гормонов у пожилых больных с гипертензией// Zhongguo dongmai yinghua zazhi.- 2001 .-V.9,№ 2.-P. 149-151.

242. Tesfamsriam В., Weisbrod R., Cohen R. Endothelium inhibits responses of rabbit carotid artery to adernergic nerve stimulation // Am. J. Physiology.-1987.-V. 253, № 4, Pt 2.- H792-H798.

243. Turner S.T., Sing C.F. Erythrocyte sodium transport and the probability of having hypertension // J. Hypertens. 1996. - V.14,№7. - P. 829-837.

244. Valuer D., Guicheney P., Baudouin-Legros M., Meyer P. Platelets is human esential hypertesion: in vitro hyperreactivity to thrombin//J. Hypertens. 1986. - V.4. - P. 551-555.

245. Vanhoutte P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors.// Circulation.-1993.-V.87.- P.9-17.

246. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and vascular disease. In: Endothelium, Nitric Oxide and Atherosclerosis. In: Panza JA, Cannon RO III, eds. //New York, Futura publishing Co, Inc, Armonk.- 1999.-P. 79-95.

247. Vanhoutte P.M. Endothelium-derived free radicals: for worse and for better.//J Clin Invest.- 2001.-V.107.-P.23-25.

248. Vanhontte P.M. Aging and endothelial dysfunction// Eur Heart J.-2002.-V.4.- P.8-17.

249. Vanhoutte P.M. Say NO to ET.// J Auton Nerv Syst.- 2000.-V. 81(l-3).-P.271-277.

250. Vayssettes-Courchay C, Ragonnet C et al. In vivo analysis of adrenergic and serotoninergic constrictions of the rabbit saphenous vein Eur. J. Pharmacol. 2000. - V. 408,№ 3. - P. 277-288.

251. Veglio F., di Cella S.Morra, Schiavone D., Paglieri C., Rabbia F., Mulatero P., Chiandussi L. Peripheral adrenergic system and hypertension// Clin and Exp. Hypertens.-2001.-V.23,№ 1-2.- P. 3-14.

252. Vilecco A.S, de Aloyso D, Radi O et al. Plasma catecholamines in pre- and postmenopausal women with mild to moderate essential hypertension. //J Hum Hypertens.- 1997.-V.11.-P. 152-156.

253. Villalon C., Centurion D., Sanchez-Lopez A., DeVries P., Saxena P. 5-HT receptors mediating external carotid vasoconstriction in vagosympathectomized dogs // Acta Pharmacol. Sin. 1999, - V. 20,№12. --P. 1057-1067.

254. Wang S., Datta S., Segal S. Pregnancy alters adrenergic mechanisms in uterine arterioles of rats // Anesth Analg. 2002. - V.94, № 5. - P. 1304-1309.

255. Watanabe T., Koba S., Katagiri T., Pakala R., Benedict Ch. Lysophosphatidylcholine potentiates the mitogenic effect of the various vasoactive compounds on rabbit aortic smooth muscle cells // Jpn. Heart J.- 2002.-V. 43, № 4.-P. 409-16.

256. Weder A.B., Schmouder R.L., Torre B.A. Platelet volume responses to cytoplasmic acidification in essential hypertension // J. Hypertens. 1990. - V.8. - P. 1137-1142.

257. Wenzel R.R, Spicker L, Qui S. II -imidasoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives// Hypertension.- 1998.-V.32.-P. 1022-1027.

258. Wray S., Kupittayanant S., Shmygol A. et al. The physiological basis of uterine contractility: A short review // Exp. Physiol. 2001. -V. 86,№ 2. - P. 239-246.

259. Yamaguchi T., Rodman D., O'Brien R., Mc Murtry L. Modulation of pulmonary artery contraction by endothelium-derived relaxing factor// Eur. J. Pharmacol.- 1989.- V. 161, № 2-3.-P. 259-262.

260. Yamamoto Sh., Miyamoto A., Kawana Sh., Namiki A., Ohshika H., Role of nitric oxide production through M2-cholinergic receptors in cultured rat ventricular myocytes//Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1998.-№3.-P. 791-795.

261. Zidek W., Knorr M., Kosse H. Sodium and calcium content in lymphocytes and erythrocytes in essential hypertension//! Hypertens. -1983. V.l, Suppl. 2.-P. 3-5.

262. Zidek W., Sachinidis A, Spiecer C. et al. Effect of 1 hypertensive plasma on Ca2+transport in human neutrophils//Atherosclerosis.-1988. -V. 69, №2-3.-P. 185-190.

263. Zidek W., Bachmann J., Schlüter H. et al. Effect of plasma from essential hypertensives on tension of aortic strips//Clin. and Exp. Hypertens. A. -1990.- V. 12,№ 3.- P. 365-381.

264. Zvezdina N., Prokazova N., Vaver V. et al. Effect of lysolecithin and lecithin of blood serum on the sensitivity of heart to acetylcholine// Biochem. Pharm. 1978. -V. 27,№ 10. -P. 2793-2801.