Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Естественная и индуцированная изменчивость продуцента неполиенового противогрибкового антибиотика имбрицина

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Горбунова, Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Естественная изменчивость продуцентов биологически активных веществ.

1.2. Индуцированная изменчивость продуцентов биологически активных веществ.

1.2.1. Ультрафиолетовое облучение.

1.2.2. Мутагенное действие Ы-нитрозосодержащих соединений.

1.2.3. Действие собственного антибиотика на культуру продуцента.

1.2.4. Действие аминогликозидного антибиотика стрептомицина на культуры микроорганизмов -продуцентов БАВ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования.

2.2. Моноспоровый рассев популяции Э^ер^тусез ¡тЬгюа^э шт. 0112/90 на различные агаризованные среды

2.3. Определение активности вариантов Б. ¡тЬпсаШ шт. 0112/90, отобранных при рассеве на различные агаризованные среды.

2.4. Обработка культуры Я ¡тЬиса^э шт. 0112/90 УФ-лучами.

2.5. Обработка культуры S. imbricatus шт. 0112/90 N-нитрозо-М-метилбиуретом.

2.6. Обработка культуры S. imbricatus шт. 0112/

1,4-бис-диазоацетилбутаном.

2.7. Обработка культуры S. imbricatus шгт. 0112/ имбрицином и стрептомицином.

2.8. Обработка культуры S. imbricatus шт. 0112/90 N-нитрозо-М-метилмочевиной.

2.9. Изучение морфологических, культуральных и биохимических свойств мутантных вариантов S. imbricatus шт. 0112/90.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изучение естественной изменчивости продуцента имбрицина S. imbricatus шт. 0112/90.

3.2. Действие УФ-лучей на изменчивость шт.0112/90 по морфолого-культуральным признакам и активности образования имбрицина.

3.3. Отработка экспресс-метода определения активности продуцента имбрицина по признаку антибиотикообразования методом агаровых блоков.

3.4. Действие НМБ и ДАБ на изменчивость продуцента имбрицина S. imbricatus шт. 0112/90.

3.5. Действие имбрицина на изменчивость S. imbricatus шт. 0112/90 по морфолого-культуральным и биохимическим признакам.

3.6. Сравнительная характеристика мутантов Я ¡тЬисаЮв шт. 0112/90, устойчивых к собственному антибиотику имбрицину и к стрептомицину

3.7. Действие Г\1-нитрозо-М-метилмочевины на изменчивость в. ¡тЬпсаШ шт. 0112/90 по морфолого-культуральным признакам и активности образования имбрицина.

3.8. Действие имбрицина на морфологически измененный вариант продуцента Б. ¡тЬпсаШз.

3.9. Схема ступенчатого отбора продуцента имбрицина

Э. ¡тЬпса№ штамм 0112/90.

3.10. Описание морфологических, культуральных и биохимических свойств мутантных вариантов в. /тЬпсаШз штамм 0112/90, полученных в результате ступенчатого отбора.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Естественная и индуцированная изменчивость продуцента неполиенового противогрибкового антибиотика имбрицина"

В последнее время особое внимание уделяется группе неполиеновых противогрибковых антибиотиков. В химическом отношении они представляют собой 32- или 36-членные макролиды, содержащие кроме углеводного остатка гуанидиновую группировку. Гликозилированный лактон обладает противогрибковой (антифунгальной) активностью, а присоединение к боковой цепи гуанидиновой группировки придаёт антибиотикам и противобактериальные свойства.

Первый и наиболее характерный представитель этой группы антибиотиков - азапомицин Р был описан ещё в 1960 году (Япония) [101]. У нас в стране противогрибковый антибиотик со сходными физико-химическими и биологическими свойствами был выделен из культуральной жидкости Streptomyces ¡тЬпсаШ и назван имбрицином.

Положительным свойством противогрибковых неполиенов и, в частности, имбрицина является его низкая токсичность, что позволяет использовать его в пищевой промышленности в качестве фунгицидного наполнителя в полимерных плёнках для защиты продуктов от плесневения. Мёдведевой с сотрудниками имбрицин предложен в качестве биоцида для защиты целлюлозосодержащих материалов от микоповреждений [55].

Ранее был разработан лабораторный регламент на производство имбрицина, и на Пензенском объединении «Биосинтез» проводились опытные наработки этого антибиотика.

Однако мощности по производству антибиотика на заводе ограничены. Это требует постоянного совершенствования всех стадий получения имбрицина, способствующих увеличению его производства, наиболее важной из которых является использование высокоактивной и стабильной культуры. Продуцент имбрицина Streptomyces ¡тЬпса^Б представляет собой генетически однородную популяцию актиномицета, характеризующуюся слабым спороношением и невысокой продуктивностью по признаку антибиотикообразования. В связи с этим с культурой продуцента были начаты селекционные работы с целью получения высокоактивного и стабильного штамма.

Задачами нашего исследования являются:

1. Изучение естественной изменчивости в. ¡тЬп'саШ штамм 0112/90 по морфолого-культуральным признакам и по признаку образования антибиотика имбрицина.

2. Разработка экспресс-метода определения активности вариантов продуцента по признаку антибиотикообразования для проверки большой выборки клонов в минимальные сроки.

3. Изучение индуцированной (УФ-лучами, М-нитрозо-Ы-метилбиуретом, 1,4-бис-диазоацетил бутаном и Ы-нитрозо-Ы-метилмочевиной) изменчивости культуры в. ¡тЬисаШв штамм 0112/90 по морфолого-культуральным признакам и признаку антибиотикообразования с целью получения более продуктивных вариантов.

4. Изучение индуцированной изменчивости культуры Я ¡тЬпсаШ под действием собственного антибиотика имбрицина и стрептомицина по признаку антибиотикообразования с целью получения высокоактивных и генетически стабильных вариантов.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Горбунова, Наталья Александровна

выводы

1. При изучении спонтанной изменчивости Э^р^тусеБ ¡тЬпсаШэ штамм 0112/90 на различных питательных средах установлено, что культура гомогенна по морфолого-культуральным признакам и включает в себя один морфологический тип, характеризующийся слабым спороношением. Наибольшую изменчивость по признаку антибиотикообразования отмечали на среде №21/12, которая выбрана для выявления активных вариантов, а наименьшую - на среде № 84, предложенной для хранения культуры.

2. При обработке продуцента имбрицина УФ-лучами получены мутантные варианты, морфологически отличающиеся от исходной культуры, антибиотическая активность которых не превышала уровень контрольной популяции.

3. Разработан диффузионный экспресс-метод определения антибиотической активности вариантов продуцента имбрицина, что позволило повысить темп отбора и снизить затраты времени и труда в селекции актиномицета.

4. При воздействии химических мутагенов на культуру продуцента Б. ¡тЬпсаШз установлено, что эффект их действия зависит от химического строения соединения. По степени чувствительности актиномицета к примененным мутагенам можно построить следующий ряд: НММ>НМБ>ДАБ. Морфологически измененные формы получены только после воздействия на культуру НММ. Наибольшее число плюс-вариантов возникло после обработки культуры 1,4-бис-диазоацетилбутаном. Однако после двух- и троекратного пассирования отобранных вариантов антибиотическая активность их снижалась до уровня контроля.

5. При использовании имбрицина в качестве селективного фактора установлено, что акгиномицет является чувствительным к действию собственного антибиотика. Имбрицин избирательно подавляет рост малопродуктивных морфологически измененных вариантов. При повторной обработке продуцента собственным антибиотиком выделены преимущественно хорошо ' спорулировавшие высокоактивные варианты.

6. Установлена различная чувствительность к стрептомицину вариантов 5. ¡тЬпсеЛиэ с разными уровнями антибиотической активности. Высокопродуктивный вариант С9 оказался в 2-5 раз устойчивее к данному мутагену, чем низкопродукгивный вариант N16. Стимулирование биосинтеза имбрицина наблюдали у чувствительного варианта N16 - при сублетальных дозах стрептомицина, а у устойчивого варианта С9 - при более высоких дозах.

7. В результате девяти ступеней отбора с применением шести мутагенов различной природы получены два высокопродуктивных генетически стабильных варианта №30 и №45, активность которых при проверке в условиях глубинной ферментации составляла 3200±100 мкг/мл, что превышало исходную активность на 25-32%. Характерной особенностью данных вариантов являлась способность образовывать хорошо развитый воздушный мицелий и растворимый пигмент.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Горбунова, Наталья Александровна, Санкт-Петербург

1. Алиханян С.И. Селекция промышленных микроорганизмов. - М.: Наука, 1968.-180 с.

2. Бабенко Ю.С., Куликова Т.Я. Взаимосвязь между активностью продуцента литических ферментов Act. recifendis var. liticus 2435 и его популяционной изменчивости//Антибиотики. №7. С. 490-495.

3. Бартошевич Ю.Э. и др. Синтез химических мутагенов / Ю.Э.Бартошевич, А.Г.Домрачева, Э.Г.Лебедь, Н.Б.Романова: Отчет о НИР, ВНИИА, 1987. -С.204-223.

4. Башкович А.П. и др./ АП.Башкович, Т.Г.Боб, Л.П.Ширай, Ю.Е.Конев // Биосинтез вторичных метаболитов: Тез. докл. Всесоюзной конф. Пущино, 1987, С. 63-64.

5. Белявская И.В. и др. Влияние аминогликозидов на связывание 14С-бензилпенициллина пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) Esherichia coli!И.В.Белявская, Н.С.Грязнова, H.A.Субботина, В.И.Афонин//Антибиотики и химиотерапия. 1989. №7. С. 510-514.

6. Бибикова М.В., Иваницкая Л.П., Сингал Э.М. Направленный поиск продуцентов аминогликозидных антибиотиков на селективных средах с гентамицином//Антибиотики. 1981. №7. С. 488-492.

7. Бибикова М.В.и др. Образование антибиотика линкомицина культурой Micromonospora Halöphytica /М.В.Бибикова, Э.М.Сингал, Л.П.Иваницкая, Ю.В.Жданович //Антибиотики и химиотерапия. 1989. №10. С. 723-727.

8. Бондарцев A.C. Шкала цветов. М.: Наука, 1954. -22 с.

9. Веселова С. И. Сравнительное изучение летального, селективного и мутагенного действия ХТЦ, ОТЦ и стрептомицина на Actinomyces aureofaciens и Actinomyces rimosus И Генетика. 1968. Т.4. №1. С. 115-120.

10. Веселова С.И. Комбинированное действие 5-бромурацила, стрептомицина и ХТЦ на Actinomyces aureofaciens II Антибиотики. 1970. T. 15. №3. С. 219-224.

11. Виноградова К.А., Кожевина Л.С., Соколова З.Г. К методике выделения спонтанных вариантов культур-продуцентов антибиотиков II Там же. 1975. №7. С.588-591.

12. Виноградова К.А., Соколова З.Г., Ефременкова Л.М. Полиморфизм культуры Act. chromogenes var. trienicus продуцента хромотриенина // Там же. 1975. №11. С. 973-978.

13. Владимиров A.B., Гольдат С.Ю. Селекция штамма-продуцента ОТЦ с использованием различных мутагенных факторов // Там же. 1968. №8. С.691-695.

14. Владимиров A.B. Изучение мутагенного действия N-нитрозометилмочевины и УФ-лучей на Act. rimosus продуцент окситетрациклина // Там же. 1974. №6. С. 495-501.

15. Ганелин В.Л., Захаров В.В, Получение и некоторые свойства мутантов Azotobacter vinelandii И Специфичность химического мутагенеза. М.: Наука, 1968. С. 84-90.

16. Гаузе Г.Ф., Кочеткова Г.В., Попова О.Л. Новый метод селекции продуцента альбомицина//Антибиотики. 1956. Т.1. С. 18-20.

17. Гендина C.B. Использование УФ-лучей и этиленимина в селекции Asp.awamori, продуцирующие амилолитические ферменты II Труды Московского общества испытателей природы. М., 1966. т.22. С. 235-242.

18. Гребешова Р.Н., Тулькес С. Г. Селекция Asp. isamii с использованием различных мутагенных факторов II Там же. С.243-248.

19. Грушина В.А. др. Изучение изменчивости Streptococcus lactis шт. МГУ -продуцента низина по признаку антибиотикообразования / В.А. Грушина, Ю.И.Козлова, И.Л.Баранова, Н.С.Егоров, А.Н.Полин // Биотехнология. 1988. Т.4. №6. С. 726-728.

20. Гутникова М.Н., Соловьева А.А., Бекназарьянц М.М. Влияние НММ на изменчивость Actinomyces rimosus II Специфичность химического мутагенеза. М.: Наука. 1968. С. 90-96.

21. Давниченко Л.С. Роль процессов репарации в индукции N-ниТрозомочевиной летальных и мутационных изменений в бактериальной клетке: Автореф, дис. на соиск. учен, степени, канд. биол. наук: 03.00.05. М., 1980. - 22 с.

22. Деминчук Ю.А., Голец Л.М., Федоренко В.А. Характеристика мутантов Streptomyces kanamyceticus, устойчивых к аминогликозидным антибиотикам //Антибиотики и химиотерапия. 1996. №6. С. 15-16.

23. Джангалина Н.И. Индуцированная изменчивость Actinomyces griseus -продуцента антибиотика гризина: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. биол. наук: 03.00.05.-Алма-Ата,1980.-24с.

24. Домрачева А. Г. Мутагенное действие НММ на биохимический мутант Actinomyces rimosus И Специфичность химического мутагенеза. М.: Наука. 1968. С. 133-138.

25. Домрачева А.Г., Бартошевич Ю.Э., Рапопорт И.А. Сравнительная характеристика мутагенного эффекта некоторых нитрозамидов на продуцентах антибиотиков//Генетика. 1971. № 12. С.74-82.

26. Домрачева А. Г Мутагенное действие N-нитрозосоединений на модели прямых и обратных мутаций Actinomyces rimosus: Автореф. дис. на соиск. учен, степени, канд. биол. наук: 03.00.07. М., 1973. 32 с.

27. Домрачева А.Г., Бартошевич Ю.Э. Эффект пролонгации мутагенного действия N-нитрозометилмочевины на Actinomyces rimosus Н Антибиотики. 1974. №6. С. 486-490.

28. Домрачева А.Г., Юдина О.Д., Новак М.И. Ступенчатая селекция штамма-продуцента цефалоспорина С и отбор активных вариантов: Отчет о НИР, ВНИИА, 1987. С. 56-95.

29. Дубинин Н.П., Шавельзон P.A. Мутации и выживаемость под действием стрептомицина у разных штаммов продуцентов стрептомицина: Докл. АН СССР, 1960. Т. 130. №3. С. 640-642.

30. Дубинин Н.П., Черепсанова Л.В. Антимутагенный и мутагенный эффект стрептомицина: Там же, 1961. Т.140. №3. С.703-704.

31. Дубинин Н.П. О некоторых узловых вопросах современной теории мутаций II Генетика. 1966. №7. С. 3-20.

32. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. 5-е изд. доп. и перераб. - М.: МГУ, 1994. - 512 с.

33. Жарова Н.И. Ступенчатая селекция штамма-продуцента эритромицина: Отчет о НИР, ВНИИА, 1987. -С.133-147.

34. Жукова P.A., Цыганов В.А., Малышкина М.А. Естественная изменчивость продуцента амфотерицина Act/ nodosus Trejo по признаку | антибиотикообразования // Антибиотики. 1968. №4. С. 297-303.

35. Зб.Жукова Р.А., Лаврентьева Г.И., Демченко Л.Н. Действие стрептомицина на продуцент нистатина Actinomyces noursei Hasen a. Brown // Там же. 1972. .№7. С.579-583.

36. Жукова Р.А., Ланская Л.Н., Гаврюченкова Т.Г. Летальное и селективное действие полиеновых антибиотиков леворина и микогептина на культуры продуцентов//Генетика. 1973. Т.9. №4. С.69-77.

37. Жукова Р.А. и др. Методы селекции продуцентов антибиотиков и ферментов /Р.А.Жукова, А.Д.Коммунарская, М.И.Пронина, И.М.Терешин, Н.П.Журавлёва, М.Н.Шабас Л.:Медицина, 1978.-160 с.

38. Жукова Р.А. Актиномицеты-продуценты противогрибковых полиеновых антиботиков, их спонтанная и индуцированная изменчивость: Автореф. дис. на соиск. учен, степени, докт. биол. наук: 03.00.05. М., 1981. - 34 с.

39. Заворотная С.А., Федоренко В. А., Даниленко В.Н. Генетическая нестабильность признака стрептомициноустойчивости у Streptomyces erythreus II Генетика. 1990. №12 .С. 18-21.

40. Захарова Г.М., Бартошевич Ю.Э., Рапопорт И.А. Сравнительная характеристика мутагенного эффекта Ы-нитрозо-Ы-метилбиурета и УФ-лучей на культуру Pénicillium chrusogenum И Антибиотики. 1974. №6. С. 501-504.

41. Иваницкая Л.П., Бибикова М.В., Громова М.И. Использование селективных сред с линкомицином для направленного поиска продуцентов антибиотиков //Тамже. 1981 .№2. С.83-86.

42. Иванова И.В. и др. Резистентность к собственному антибиотику нигерицину и макромолекулярный синтез у Streptomyces hygroscopicus 155 / И.В.Иванова, К.Р.Христова, П.А.Мончева, В.И.Митяева // Антибиотики и химйзиерапия. 1995. №4. С. 12-14.

43. Имшенецкий A.A., Ульянова О.М.О получении мутантов у Fusarium, образующего гибберелин II Микробиология. 1962 т.31. №4. С.628-635.

44. Каган Я.Р. Применение нитрозомутагенов в селекции протеолитических активных мутантов сырной палочки // Селекция микроорганизмов. Межвузовский сб. Иркутск, 1978. - С.3-15.

45. Канделаки Н.Д. Продуцент антибиотика телавимицина Actinomyces levons, Krass и его селекция: Автореф. дис. на соиск. учен, степени, докт. биол. наук: 03.00.05. - Тбилиси, 1980. - 24 с.

46. Кирсанова Р.В. Продуцент противогрибкового неполиенового антибиотика Actinomyces sp. 212/5 //Материалы IV науч. конф. Лен.НИИА.-Л., 1965. С.69-70.

47. Коммунарская А.Д. Естественная и индуцированная изменчивость продуцента гризеофульвина Pénicillium nigricans Thorn. Специальность 03096 микробиология. Дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. - Л.: Лен.НИИА, 1972.-172 с.

48. Кудлай Д.Г.,Чубуков В.Ф., Оганесян М.Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий.-М.: Медицина, 1972.-255С.

49. Кузнецов В.Д. Изучение изменчивости акгиномицетов продуцентов антибиотиков и других БАВ //Антибиотики. 1972 №7. С.666-671.

50. Кузнецов В.Д. Гомологические ряды наследственной изменчивости акгиномицетов // Там же. 1973. №7. С. 579-581.

51. Кцоян Ж.А. и др. Изучение механизмов устойчивости клеток Salmonella derby к стрептомицину /ЖАКцоян, А.С.Тайсова, Н.Н.Саркисян, Л.М.Ханбекян, В.Е.Карапетян //Антибиотики и химиотерапия. 1988.№10.С.760-763.

52. Лаврентьева Г.И., Жукова Р.А. Использование антибиотиков в селекции продуцента нистатина//Антибиотики. 1979. №6. С.409-413.

53. Лебедь Э.С. Изменчивость ряда признаков у штамма № 194 Pénicillium chrysogenum под действием НММ // Специфичность химического мутагенеза. М.: Наука. 1968. - С. 146-150.

54. Лосяков Ю.С., Коновалов С.А., Воротило С.П. Селекция Actinomyces griseinus продуцента внеклеточной глюкозоизомеразы // Биотехнология. 1987. т. 3. № 1. С.27-31.

55. Медведева Н.Г. и др. Влияние имбрицина на рост и физиологические признаки целлюлозоразрушающих микромицетов / Гриднева Ю.А., Сухаревич М.Э., Гоголушко Н.В., Яковлева Е.П. // Микология и фитопатология. 1996. Т. 30. вып.З. С. 43-47.

56. Миндлин С.З., Алиханян С.И. Изучение изменчивости, индуцированной УФ-лучами, и селекция Actinomyces rimosus (продуцента окситетрациклина) // Антибиотики. 1958. №2. С. 18-21.

57. Мончева П.А. и др. Устойчивость штамма Streptomyces hygroscopicus 155 к собственным и другим антибиотикам /П.А.Мончева, А.Г. Ганчева, К.Р.Христова, И.В. Иванова II Антибиотики и химиотерапия. 1992. №12. С.21-23.

58. Морозова Е.С., Алиханян С.И. Естественная и индуцированная изменчивость ряда мутантов Actinomyces streptomycini по признаку антибиотикообразования//Антибиотики. 1966. Т.11. №6. С. 506-511.

59. Мотовилова Т.Г., Пронина М.И. Действие митомицина С на Actinomyces hygroscopicus // Материалы 7-й конф. молодых учёных Лен.НИИА.-Л., 1975. С.9-10.

60. Настасяк И.Н., Федоренко В.А., Даниленко В.К. Получение и характеристика мутантов штамма Saccharopolispora erithraea, устойчивых к тиострептону //Антибиотики и химиотерапия. 1997. №1. С. 7-11.

61. Настасяк И.Н. и др. Получение и характеристика мутантов Saccharopolispora erithraea, устойчивых к хлорамфениколу / И.Н.Настасяк, С.А.Заворотная,

62. B.А.Федоренко, В.Н.Даниленко//Там же. 1999. №3. С.5-11.

63. Отчет о Первом Международном симпозиуме по генетике промышленных микроорганизмов / под ред. проф. С.И.Алиханяна. Прага. 23.08-28.08.1970. -76 с.

64. Отчет о Международном симпозиуме по использованию излучений и радиоизотопов для генетического улучшения промышленных микроорганизмов / под ред. проф. С.И.Алиханяна. Вена. 29.03-01.04.1974. - 23 с.

65. Петров Д.Ф. Селекция микробов. М.:Медгиз. 1959. - 180 с.

66. Петров Д.Ф., Горин В.Е. О некоторых новых возможностях селекции продуцента новобиоцина // Селекция и генетика микробов: сб.- Новосибирск: Наука, 1971. вып.21 -С.66-71.

67. Петров Д.Ф. Новые методы селекции микроорганизмов и использование их для решения некоторых прикладных задач II Там же. 1975. вып.25. - С.3-25.

68. Пронина М.И. Селекция Actinomyces hygroscopicus продуцента гигромицина В: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. биол. наук: 03.00.07-Л.,1971.-21с.

69. Рапопрт И.А. Алкилирование генной молекулы II Докл. АН СССР. 1948. №59.1. C. 1183-1186.

70. Рапопрт И.А. 85% мутаций в половой хромосоме под влиянием нитрозометилмочевины//Там же. 1962. №146. вып.6. С.1418-1421.

71. Рапопрт И.А. Особенности и механизм действия супермутагенов // Супермутагены. М.: Наука,1966. С.9-12.

72. Рапопрт И .А., Домрачева А. Г., Лебедь Э.С. Химический мутагенез исселекция. М.: Наука. 1971. - 180 с.

73. Рапопорт И.А., Шигаева М.Х., Ахматуллина Н.Б. Химический мутагенез. — Алма-Ата: Наука. 1980. 365 с.

74. Розанов Н.И. Справочник по микробиологической технике. М.: Сельхозгиз. 1957.-282 с.

75. Романова Н.Б., Лысан Е.Ф.,Куранина О.Г. Изучение действия химических и физических мутагенных факторов на продуцент тетрациклина Streptomyces aureofaciens И Антибиотики. 1982. №10. С. 738-741.

76. Русинов С.Ф. Совершенствование процесса биосинтеза феноксиметилпенициллина генетическими и физиологическими методами: Автореф. дисс. на соиск. учен, степени, канд. биол. наук: 03.00.07. -М. 1989. 21 с.

77. Сабурова Т.П., Лапчинская O.A., Кругляк Е.Б. Селекция культуры Actinomyces coeruleorubidus продуцента противоопухолевого антибиотика рубомицина//Антибиотики. 1974. №6. С.509-514.

78. Сазыкин Ю.О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов.-М.: Наука, 1968,- 447с.

79. Семамбаева М.Г., Джумамбаева Г.А. Мутагенное действие Ы-нитрозо-Ы-метилбиурета на дрожжи Candida scotti Н Естественная и индуцированная изменчивость микроорганизмов: сб. Алма-Ата, Наука. 1988. - С. 162-165.

80. Семенов С.М. Лабораторные среды для актиномицетов и грибов. -М.:Агропромиздат, 1990. 240 с.

81. Силищенская О.М. Индуцированная Asp. batate под воздействием диэтилсульфата и УФ-лучей II Труды Моск. общ. испытат. природы. 1966. вып.22. С.249-252.

82. Сухаревич М.Э. Регуляция биосинтеза имбрицина и механизм его действия на грибы. Специальность 03.00.07,- Микробиология. Дис. на соиск. учен, степени, канд. биол. наук:03.00.07. СПб. 1997. - 149 с.

83. Сэджер Р. Цитоплазматические гены и органеллы. М.: Мир, 1975. -423 с.

84. Теньковская И.А. II Совр. пробл. получения лек. преп.: Тез. докл. конф. М.: 1990. С. 113.

85. Тетерятник А.Ф., Брызгалова A.C., Шикина М.Г. Селекция высокоактивного продуцента стрептомицина//Антибиотики. 1969 Т. 14. №4. С.293-297.

86. Торопова Е.Г., Егоров Н.С., Нугуманов Б.С. Получение и сравнительное изучение не образующего нистатин и исходного штаммов Act. noursei И Там же. 1971. Т.16. №7 С.590-596.

87. Тренина Г.А., Трутнева Е.М. Использование ристомицина при селекции активных вариантов Proactinomyces fuctiferi var.ristomycini //Антибиотики. 1966.№9.С.770-774.

88. Фёдорова И.В., Шляхтер H.A., Сугоняева Э.К. Изменчивость Streptomyces noursei продуцента нистатина при воздействии сарколизина и этиленимина //Материалы 3-й конф. молодых учёных Лен.НИИА.-Л., 1966.С.58-60.

89. Фролова Г.Я. и др. Идентификация генов, ответственных за биосинтез тилозина и устойчивость к тилозину у Streptomyces fradiae Б-45

90. Г.Я.Фролова, ТАЧинепова, Н.Д.Ломоновская, С.Б.Зотчев, Л.С.Юстратова,

91. B.Г.Жданов //Биотехнология. 1988.Т.4.№1 .С.37-46.

92. Фурсенко М.В. Получение активных штаммов продуцента трихомицина и характеристика выделенных препаратов антибиотика //Материалы IV науч. конф. Лен.НИИА.-Л.1965.С. 170-171.

93. Цыганов В.А., Пронина М.И. Изменчивость Streptomyces hygroscopicus продуцента гигромицина В под действием стрептомицина //Антибиотики. 1969.Т.14.№9.С.800-804.

94. Цыганов В.А., Конев Ю.Е., Барашкова Н.П. Образование антибиотика типа азаломицина F культурой Actinomyces imbricatus N.sp. //Антибиотики. 1970.№З.С.208-212.

95. Шенин Ю.Д. Неполиеновые противогрибковые макролидные антибиотики //Антибиотики и химиотерапия.1991.№10.С.50-54.

96. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Рожкова Н.Г. Фунгицидная активность имбрицина и его солей // Там же. 1996. Т.41. №6. С.21-24.

97. Шигаева М.Х., Ахматуллина Н.Б., Джангалина Н.К. Влияние на Str. griseus немутагенных доз 1,4-бис-диазоацетилбутана II Микробиология. 1982. Т.51. вып.6. С.993-996.

98. Щербаков B.K. Естественный мутационный процесс // общая генетика: сб. -М.: Наука. 1969. С. 109-115.

99. Юстратова Л.С., Куклин В.В. Действие мутагенных факторов на изменчивость культуры Actinomyces griseus продуцента антибиотика гризина//Антибиотики. 1977. Т.22. №11. С.981-984.

100. Abou-Gabal М., Rieth Н. Orientierende Prüfung der Hemmwirkung von Azalomycin F gegen Dermatophyten und Hefen II Mycosen. 1968. 11. N8. P.597-598.

101. Actinomycetes: The boundary microorganisms / Ed. by Tadachi Arai, Ph. D. Prof. Tokyo, Singapore: Toppan, 1976. - 651 p.

102. Arai M. Azalomycins В and F, two new antibiotics. I. Production and isolation // J.Antibiotics. 1960. V.13A.N 1. P.46-51.

103. Arai M. Azalomycin F, an antibiotic against fungi and Trichomonas // Arzneimittelforschung. 1968. V.18. N11. P. 1396-1399.

104. Auffrav J., Gillot В., Sautier M. Response of Lactococcus (Streptococcus Iactis) to N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin: absence of adaptive response // Mutagenesis. 1989. V.4. N.4. P.280-282.

105. Boze H. et all Isolation and characterization of a derepresed mutant of Swanniomyces castellii for amylase production / H.Boze, J.B. Guyot, G. Moulin, P. Galzy //Appl.Microbiol.and Biotechnol. 1989. V.31.N4. P. 366-370.

106. Casanova A.R., Pedral R., Guillen J. Obtención de mutantes morfológicas con niveles de producción antibiotica incrementada en Streptomyces erythreus // Rew.cub.farm. 1989.V.23.N1(2). P.15-25.

107. Cheng Yen-Der, Karns J.S., Torrents Alba. Characterization of a phosphotriesterase from genetically-Engineered Escherichia colill J. Environ. Sci. and Healt. B.1998.V.33. N4. P.347-367.

108. Darland G., Rosenbach M., Kaplan L. Isolation of a thymidine kinase negative mutant of Nocardia lactamdurans // FEMS Microbiol. Sett. 1989.V.65. N 1-2. P.229-232.

109. Engebrecht J., Roeder G.S. Yeast mehl mutants display reduced levels of meiotic recombination // Genetics. 1989. V. 121. N 12. P.237-247.

110. Gechev K. The combined action of certain mutagenic substances on the hereditary structures of barley. Communication I. Action of 8-ethoxycaffeine and 1<4-bis-diasoacetylbutane // Sov-Genet. 1974. V.8. N 12. P. 1537-1544.

111. Goldman R.C., Devine E.M. Isolation of Salmonella typhimurium strein that utilze exogenous 3-deoxy-D-mannooctulosonate for synthesis in lipopolysaccharide // J. Bacteriol. 1987. V.169. N11. P. 5060-5065.

112. Hall B.G. The origin of mutants // Environ, and Mol. Mutagenes. 1989. V.I4. Supp. P.80.

113. Hotta K., Ishikawa J. Strein- and species-specific distribution of the streptomycin gene cluster and kan-related sequences in Streptomyces griseus II J. Antibiot. Tokyo. 1988. V.41. N 8. P.1116-1123.

114. Ivanitskaia E., Rapoport I. Effect of nitrosomethylurea and 1,4-bis-diazoacetylbutane on alkaline ribonuklease activity// Genetika. V. 12. N11. P. 158161.

115. Jenkins G., Zalacain M., Cundliffe E. Inducible ribosomal RNA methylation in Streptomyces lividians, conferring resistance to linkomycin // J. Gen. Microbiol. 1989. V.135. N 12. P. 3281-3288.

116. Kuroda S., Uno I., Arai.T. Target substances of some antifungal agents in the cell membrane //Antimicrob. Agents. Chemother. 1978. V.13. N3. P.454-459.

117. Lee Grace S.-F. et all Mutational spectra for methylmetanesulfonate and N-nitroso-N-methylurea in yeast / S.-F. Lee Grace, K.S. Blonsky, E.A. Savage, R.C. von Borstel II Environ.and Moh.Mutagenes.1990.V.15.Supp.N17. P.33.

118. Lenski R.E., Slatkin M., Ayala F.J. Mutation and selection in bacterial populations: alternatives to the hypotesis of directed mutation // Proc. Nail. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. N 8. P. 2775-2778.

119. Melancon P., Lemieux C., Brakier -Gingras L. A Mutation in the 530 loop of Escherichia coli 16S ribosomal RNA causes resistance to streptomycin // Nucleic. Acids. Res. 1988. V. 16 N 20. P. 9631-9639.

120. Ochi K., Zhong D., Kawamoto S. Molecular and functional analysis of the ribosomal L11 and S12 protein genes (rplK and rpsL) of Streptomyces coelicolor A 3(2) // Mol. and Gen. Genet. 1997. V.256. N 5. P.488-498.

121. Ohnuki T., Jamanaka T., Aiba 3- Self-clonig in Streptomyces griseus of an str gene cluster for streptomycin biosynthesis and streptomycin resistance // J. Bacteriol. 1985. V. 164. N 1. P. 85-94.

122. Quillardet P. Mutation rate, transcription and gene position // Res. Microbiol. 1990. V.141. N 41. P. 403-405.

123. Stahl F.W. If it smell like a unicorn. // Nature. 1990. V. 346. N 6287. P. 791.

124. Tohyama H., Umezawa H. Negative control for the expression of streptomycin resistance gene from streptomycin-producing Streptomyces griseus //J. Antibiot. Tokyo. 1986. V. 39. N 10. P. 1505-1507.

125. Tonouchi N., Horinouchi S., Tsurida T. Increased cellulose production from sucrose by Acetobacter after introducing the sucrose phosphorylase gene // Biosci. Biotechnol. and Biochem. 1998. V. 62. N 9. P. 1778-1780.

126. Watanabe K., Ohta T., Shirasu J. Enhancement and inhibition of mutation by

127. O-vanilin in E. colli! Mutat. Res. DNA Rep. V. 218. N 2. P. 102-109.

128. Weber B.A., Klein J.R., Bernhard H. The arbZ gene from Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis confers to E. coli the ability to utilise the (3-glucoside arbutin // Gene. 1998. V.212. N 2. P.203-211.

129. Zhao L., Sherman D.H., Liu Hung-wen Biosynthesis of desosamine: Construction of a new nethymycin / neomethymycin analogue by deletion of a