Эпидемиология и клинико-генетические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области

Кадышев, Виталий Викторович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Эпидемиология и клинико-генетические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Эпидемиология и клинико-генетические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области"

На правщ рукописи

КАДЫШЕВ ВИТАЛИЙ ВИКТОРОВИЧ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗОЛИРОВАННОЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ОФТАЛЬМОПАТОЛОГИИ В КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

03.02.07-Генетика 14.01.07 - Глазные болезни

4858407

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з НОЯ 2011

Москва-2011

4858407

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор

Зинченко Репа Абульфазовна

доктор медицинских наук Хлебникова Ольга Вадимовна

Официальные оппоненты Доктор медицинских наук, профессор

Петрин Александр Николаевич

академик РАЕН, доктор медицинских наук Борзенок Сергей Анатольевич

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « 05 » декабря 2011 г. в 14-00 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетическом научном центре РАМН (115478, Москва, ул. Москворечье,!).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан «¿/V7» и ¿¿л

2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.016.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор биологических наук, профессор ^ / Курило Л.Ф.

Актуальность темы

По литературным данным доля наследственных заболеваний глаз, в структуре слепоты и слабовидения составляет от 20 до 83,7 % случаев (Хватова A.B., 1982; Аветисов Э.С. и др., 1987; Нероев В.В., Хватова A.B., 2004; Селиванова Е.А., 2007; Хлебникова О.В. и др., 2008).

С 1999 по 2020 гг. Всемирной организацией здравоохранения совместно с Международным агентством по предупреждению слепоты предложена программа: «VISION 2020: The Right to Sight» («Зрение 2020: Право на зрение»). Достижение целей программы возможно только с помощью изучения этиопатогенетических механизмов болезней органа зрения. По данным ВОЗ на 2010 год в мире насчитывается 314 миллионов слепых и слабовидящих; в 85% случаев заболевания предотвратимы благодаря профилактике и лечению (http://www.vision2020.org/).

Генетико-эпидемиологические исследования, направленные на выявление наследственных заболеваний органа зрения, во многих странах мира представлены единичными описаниями изолированных популяций или выполнены для отдельных нозологических форм. Ввиду неоднородности методов регистрации больных значительно осложняется интерпретация получаемых результатов различными научными коллективами.

Исследования по эпидемиологии наследственной офтальмопатологии (НОП) в России проводятся в рамках комплексного медико-генетического обследования российских популяций лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН под руководством академика РАМН, профессора Е.К. Гинтера и д.м.н., профессора P.A. Зинченко. В результате данных исследований удалось установить, что наблюдаются этнические и региональные (даже в рамках одного этноса) особенности, как груза наследственной патологии, так и частоты встречаемости отдельных заболеваний, в том числе и наследственной офтальмопатологии (Зинченко P.A. и др., 2009).

По данным О.В. Хлебниковой с соавт. (1998) в северных областях РФ с наибольшей частотой выявлены врожденные катаракты, тапеторетинальные абиотрофии смешанной и периферической формы, врожденный птоз верхнего века. В работе по генетической эпидемиологии НОП в Тверской области М.Б. Мухай с соавт. (2007) установлено высокое значение отягощенности населения изолированной НОП, и обнаружено накопление отдельных заболеваний.

Данные исследования помимо научной новизны имеют и большую практическую значимость, т.к. повышают уровень генетической и офтальмологической помощи населению, способствуют более раннему выявлению пациентов, и назначению адекватного лечения на начальной стадии патологического процесса. В результате, исследования подобного рода имеют существенную социальную значимость, т.к. способствует снижению количества инвалидов по зрению.

Цель исследования:

Эпидемиологический анализ и изучение клинико-генетических особенностей изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

Задачи исследования:

1. Оценить груз изолированной наследственной патологии органа зрения и вклад НОП в общей структуре заболеваний глаз в Кировской области;

2. Определить ведущий фактор популяционной динамики в формировании груза изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области;

3. Изучить особенности нозологического спектра изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области;

4. Определить равномерность распространения отдельных нозологических форм НОП по районам Кировской области, выявить очаги локального накопления;

5. Провести сравнительный анализ временных изменений генетической структуры, груза и разнообразия изолированной наследственной офтальмопатологии на территории Кировской области.

6. Оценить наличие ассоциаций врожденной колобомы различных структур глазного яблока с мутационными изменениями в генах кандидатах: PAX б и SIIII.

7. Создать научно-обоснованную базу для регионального регистра наследственной офтальмопатологии и оптимальный алгоритм обследования больных с патологией органа зрения.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые на территории пятнадцати районов Кировской области проведено комплексное генетико-эпидемиологическое обследование населения, направленное на выявление изолированной наследственной офтальмопатологии.

Оценены значения отягощенности населения Кировской области изолированными наследственными заболеваниями органа зрения, как в целом субъекте РФ (1:1191 человек), так и отдельно в каждом районе. Показан вклад НОП в структуру всей офтальмопатологии (29,54%) и в группе инвалидов по зрению в Кировской области (71%).

)

определена правомерность объединения данных генетико-эпидемиологических исследований в два временных промежутка, что также позволяет разработать принципы медико-социальной помощи населению на последующее поколение.

Представлена характеристика нозологического спектра изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области (52 нозологические формы). Описан внутрисемейный и межпопуляционный клинический полиморфизм.

Оценена распространенность нозологических форм изолированной наследственной офтальмопатологии. Выявлено географическое накопление отдельных нозологических форм по районам области. Проведен сравнительный анализ груза и разнообразия НОП в различных регионах РФ, показавший накопление ряда заболеваний в Кировской области в сравнении с ранее обследованными популяциями РФ.

Впервые проведен анализ зависимости значений отягощенности населения аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной изолированной наследственной патологией органа зрения от особенностей генетической структуры обследованной популяции Кировской области; показано, что формирование груза данной группы патологии находится в зависимости от уровня генетической подразделенности и эффективного дрейфа генов.

Впервые методом секвенирования ДНК предпринята попытка определения мутаций в генах-кандидатах (РАХ6 и БНН) при врожденной колобоме различных структур глазного яблока у группы пациентов обследованного региона России.

В результате получена научная основа для усовершенствования офтальмологической помощи и медико-генетического консультирования семей с изолированными наследственными заболеваниями глаз в популяции Кировской области. Создана научно обоснованная база данных для регионального регистра изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области. Предложен алгоритм обследования населения с офтальмопатологией для корректной диагностики наследственных форм заболеваний и оптимизации медицинской и генетической помощи.

Положения, выносимые на защиту

1. Доля НОП в структуре различной патологии органа зрения составляет 29,54%. Доля инвалидов по зрению среди пациентов с изолированной НОП - 71%.

2. Груз аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной изолированной наследственной патологии органа зрения в Кировской области, выше значений отягощенности НОП в ранее обследованных популяциях РФ и составляет 8,39'±0,51 на 10000 человек. Груз НОП среди сельского населения статистически достоверно выше, чем среди городского.

1 Здесь и далее значение отягощенности населения аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной наследственной офтальмопатологией приводится на 10000 человек, Х-сцепленной рецессивной - на 10000 мужчин.

3. Нозологический спектр изолированных наследственных заболеваний органа зрения представлен 52 заболеваниями (25 с АД наследованием, 19 - АР и 8 - X-сц.). В структуре нозологического спектра доминируют наследственные заболевания сетчатки. Обнаружена неравномерность территориального распространения отдельных заболеваний по районам области, выявлены очаги накопления.

4. При сравнительном анализе данных о генетической структуре, грузе и разнообразии изолированной наследственной офтальмопатологии, полученных в два временных промежутка с разницей в поколение, различий не выявлено.

5. Не выявлено ассоциаций между врожденной колобомой различных структур глазного яблока в группе пациентов Кировской области с генами-кандидатами РАХб и SHH.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на конференции European Conference of Human Genetics 2009, на конкурсе молодых ученых МГНЦ РАМН в рамках научной конференции «Генетика-медицине», на конференции European Conference of Human Genetics 2010, на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, на Всероссийской научной конференции молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия", на конференции European Conference of Human Genetics 2011, на VI Всероссийской научной конференции молодых ученных «Актуальные проблемы офтальмологии» в рамках научно-практической конференции «Федоровские чтения-2011». Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании Ученого совета МГНЦ РАМН 28 сентября 2011 года.

Личный вклад автора Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, сформирована группа обследования. Автор лично принимал участие в планировании и проведении экспедиционных работ. Автором самостоятельно осуществлен подомовой осмотр пациентов в районах согласно современным требованиям диагностики. Автор лично принимал участие в выделении и анализе ДНК из образцов крови пациентов, направленном на поиск мутаций в генах РАХб и SHH. Автором проведен математический анализ полученных данных, сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных журналах.

Публикации

Результаты диссертационной работы отражены в 13 печатных работах соискателя, в том числе 7 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 203 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено генетико-эпидемиологическое обследование населения 15 районов Кировской области, направленное на выявление изолированной наследственной офтапьмопатологии (НОП) в два временных промежутка: с 1987 по 1990 гг. обследовано 9 районов (Афанасьевский, Богородский, Верхнекамский, Фаленский, Унинский, Зуевский, Вятско-Полянский, Малмыжский, Немский) (Мамедова P.A., 1993); в 2007 - 2010 гг. обследовано 9 районов (Даровской, Шабалинский, Богородский, Немский, Сунской, Свечинский, Верхошижемский, Куменский, Унинский). Для определения возможного изменения груза НОП и его нозологического спектра население Сунского, Немского и Богородского районов обследовано дважды. Этнический состав популяции на 91% представлен русскими (рис.1).

I 4 - районы,обследованные в двух временных периодах I | - необследованные районы.

Район Численность

1.Даровской 11953

2. Шабалинский 11990

3. Свечинский 9814

4. Верхошижемский 9525

5. Куменский 17705

6. Зуевский 34560

7. Верхнекамский 48100

8. Афанасьевский 19590

9. Фаленский 17700

10. Унинский 10632

11. Малмыжский 29800

12. Вятско-Полянский 84200

13. Богородский 5900

14. Немский 9027

15. Сунской 7244

Итого 327740

Рис.1. Карта обследованных районов Кировской области и численность населения.

Обследование популяции выполнено в три последовательных этапа согласно протоколу, разработанному в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН, позволяющему выявлять все наследственные заболевания органа зрения.

Информация о больных с изолированной НОП была получена из двух основных источников регистрации: от фельдшеров и врачей-офтальмологов обследованных районов (при использовании метода анкетирования), а также из регистра инвалидов бюро медико-социальной экспертизы. Наиболее информативным оказался метод анкетирования.

В работе использованы клинико-генеалогические, популяционные, современные клинические, параклинические, математические и молекулярно-генетические методы.

Офтальмологическое обследование пациентов включало весь спектр современных клинических и параклинических методов. Выполнены как рутинные методики диагностики глазных болезней, так и специальные. В каждой семье проведен обязательный объем диагностических манипуляций, выполняемых в офтальмологии: визометрия по стандартной методике, скиаскопия в условиях лекарственного мидриаза, исследование рефлекторных двигательных реакций (зрачковые и реакции «слежения») у детей младше 3 лет, исследование цветового зрения по общепринятой методике, кератометрия, биомикроскопия переднего отрезка глазного яблока, прямая и непрямая офтальмоскопия. Кроме этого по показаниям выполнено исследование полей зрения, тонометрия по Маклакову и гониоскопия. Группа больных для точной верификации диагноза дообследована в МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца и в ОГУЗ «Кировской областной детской клинической больнице» с использованием высокотехнологичных методов диагностики.

Весь собранный материал в ходе обследования населения Кировской области подвергался сегрегационному анализу, цель которого заключается в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных ядерных семьях согласно определенному типу наследования - аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному (АР) (CavalIi-Sforza L.L., Bodmer W.F., 1971; Morton N.E., 1977).

Расчет отягощенности (груза) населения НОП проведен исходя из реального соотношения количества выявленных больных к численности обследованной популяции в пересчете на 10000 населения, Х-сц. - 10000 мужского населения. Сравнение распространенности между районами проводилось при помощи теста х2 и t-критерия Стьюдента.

Расчеты случайной составляющей коэффициента инбридинга Fst выполнены через частоты встречаемости фамилий (Ельчинова Г.И. и др., 2009). В работе использованы стандартные методы популяционно-статистического анализа (Crow J.F., 1958; Crow J.F., Mange А.Р., 1965; Barrai I. et al., 1992).

Для анализа выявленного спектра в Кировской области составлен реестр заболеваний с указанием типа наследования, краткого описания обязательных клинических и параклинических признаков, количества ядерных семей и больных. В случае установления предположительной клинико-генетической формы патологии приведен номер заболевания по каталогу Мак-Кьюсика. Клинический диагноз поставлен согласно принятой в РФ Международной классификации болезней 10 пересмотра и унифицирован с базой данных ОМ1М (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMlM).

Выявление случаев накопления отдельных заболеваний по районам области, или в рамках отдельных этносов и популяций проводилось с использованием Р-распределения (уровень значимости а<0,01) (Животовский Л. А., 1991). Корреляционный анализ выполнен с использованием пакета программ 81а11з11са 6.

Молекулярно-генетический анализ проведен в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН научным сотрудником Васильевой Т.А. и ведущим научным сотрудником, д.б.н. Петровой Н.В. Методом секвенирования выполнен поиск мутаций в гене РАХ6 и 8НН у 14 пациентов, с диагностированной врожденной изолированной колобомой различных структур глазного яблока. Во всех случаях у пациентов получено письменное информированное согласие на проведение исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Генетико-эпидемиологические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

В результате генетико-эпидемиологического обследования населения пятнадцати районов Кировской области выявлено и обследовано 1075 человек с заболеванием органа зрения. В выборку вошли как пациенты детского возраста, так и взрослое население (от 1 года до 82 лет; 53% - мужской пол; 47% - женский пол). После проведения осмотра всех пациентов, сбора анамнестических, клинических параклинических и лабораторных данных 746 пациентов исключены из дальнейшего рассмотрения, т.к. имели точно не моногенный характер заболевания. В результате выборку с НОП составили 275 больных из 209 семей.

Нозологический спектр, выявленный в группе пациентов с не моногенной наследственной офтальмопатологией среди взрослого населения, в основном представлен миопией, сенильной катарактой и глаукомой, возрастной макулодистрофией, диабетической ангиоретинопатией, посттравматическими состояниями органа зрения, вялотекущими хроническими воспалительными заболеваниями зрительного аппарата, токсическим поражением зрительного нерва. У детей (до 18 лет) диагностированы аметропии, аккомодационное косоглазие, ретинопатия недоношенных, нисходящая атрофия зрительных нервов вследствие перинатальной гипоксии, врожденная катаракта с установленным воздействием экзогенных факторов в эмбриональном периоде.

Для подтверждения моногенного наследования в рассматриваемой выборке проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал хорошее соответствие ожидаемому типу наследования для групп семей с АД и АР наследованием заболевания. Значение сегрегационной частоты (р) в семьях с предполагаемым АР наследованием составило 0,25±0,04, при вероятности регистрации (я) 0,86; доля спорадических случаев х= -0,012±-0,004. АД наследование в группе семей подтверждено разными методами расчета сегрегационной частоты в зависимости от способа регистрации

семьи. При регистрации семьи через пораженного родителя (полная регистрация) тип наследования доказан сравнением ожидаемого и наблюдаемого соотношения больных и здоровых сибсов в ядерной семье тестом (1,269; р<0,05, d.f.l). При регистрации семьи через пораженных детей (неполная регистрация), сегрегационный анализ выполнен «пробандовым» методом Вайнберга. В результате, значение сегрегационной частоты, полученной методом максимального правдоподобия с учетом п (0,71), составило р=0,48; в соответствии с алгоритмом комплексного сегрегационного анализа, разработанного Мортоном р=0,41±0,08.

Ввиду малого количества ядерных семей с двумя и более пораженными с предположительно Х-сц. рецессивной НОП, методика, предложенная Фрейзером, не применена. Тип наследования основан на генеалогических данных и однозначной клинической картине заболевания.

В результате, вклад больных с изолированной НОП в общую структуру пациентов с заболеваниями глаз составил 29,54%, среди которых 71% являются инвалидами.

Груз изолированной наследственной офтальлюпатологии в обследованных районах Кировской области.

В ходе генетико-эпидемиологического обследования населения Кировской области выявлено 148 человек из 100 семей с АД НОП, 97 пораженных из 85 семей с АР заболеваниями и 30 больных из 24 семей с Х-сц. рецессивной патологией. Общее значение отягощенности населения обследованных районов Кировской области изолированной НОП составило 8,39±0,51 (или 1:1191 человек). В пересчете на населения всей Кировской области, численность которой составляет 1396,8 тыс. чел., ожидаемое число пациентов с моногенной изолированной наследственной офтальмопатологией в регионе составляет -1165 человек. Полученные результаты необходимо учитывать при организации медико-генетической и офтальмологической помощи населению области.

Значение отягощенности населения Кировской области аутосомно-доминантной изолированной наследственной офтальмопатологией.

Выборка больных для оценки показателя груза АД патологией получена путем суммирования пораженных из двух групп. В первой - больные из семей, в которых один из родителей страдал аналогичным доминантным заболеванием (тип наследования подтвержден сегрегационным анализом). Вторая группа сформирована из пациентов с известной типичной нозологической формой, для которой характерен только АД тип наследования. Наличие единичного случая заболевания в семье (родители здоровы) обусловлено мутациями «de-novo». Учитывая различия в подразделенности между городскими и сельскими популяциями, отражающиеся на показателях груза, сравнение значений отягощенности представлено для населения сельской и городской местности раздельно (табл. 1).

Район Сельское население Городское население

Численность Значение отягощенное™ Численность Значение отягощенности

Сунской 4694 12,78±5,22 2550 3,92±3,92

Богородский 2900 27,59±9,74 3000 13,33±6,66

Свечинский 4650 32,26±8,32 5164 21,30±6,42

Унинский 5494 5,46±3,15 5138 -

Немский 4765 10,49±4,69 4262 11,73±5,24

Шабалинский 7314 12,31±4,10 4676 2,14±2,14

Даровской 4908 4,07±2,88 7045 2,84±2,01

Куменский 12362 9,71 ±2,80 5343 5,61±3,24

Верхошижемский 4810 6,24±3,60 4715 4,24±3,00

Афанасьевский 19590 5,10±1,61 - -

Фаленский 11000 0,91 ±0,91 6700 4,48±2,58

Зуевский 19960 3,01 ±1,23 14600 -

Верхнекамский 9000 5,56±2,48 39100 0,77±0,44

Вятско-Полянский 14600 9,59±2,56 69600 1,15±0,41

Малмыжский 18300 1,64±0,95 11500 2,61±1,51

Средневзвешенные значения 144347 7,07±0,70 183393 2,51±0,37

Принимая во внимание, что абсолютное количество больных в большинстве популяций менее 5, выполнено сравнение значений отягощенности населения изолированной АД НОП при помощи Ькритерия Стьюдента. Выявлены статистически достоверные различия груза АД НОП как внутри сельских популяций (от 0,91 ±0,91 Фаленском районе до 32,26±8,32 в Свечинском), так и внутри городских (от 0,77±0,44 в г. Кире до 21,30±6,42 в г. Свеча).

Таким образом, средневзвешенные значения отягощенности сельского населения аутосомно-доминантной изолированной НОП (7,07±0,70) статистически достоверно выше (в 2,8 раза) аналогичных данных для городской популяции (2,51 ±0,37) (х2= 10,99; р<0,05, сШ).

Значение отягощенности населения Кировской области аутосомно-рецессивной изолированной наследственной офтальмопатологией.

Груз аутосомно-рецессивной НОП в анализируемых популяциях в 1,5 раза ниже, чем показатели груза АД патологией. В табл. 2 представлены значения отягощенности населения АР изолированной НОП.

Район Сельское население Городское население

Численность Значение отягощенности Численность Значение отягощенности

Сунской 4694 4,26±3,01 2550 -

Богородский 2900 3,45±3,45 3000 -

Свечинский 4650 17,20±6,08 5164 17,43±5,80

Унинский 5494 - 5138 3,89±2,75

Немский 4765 6,30±3,63 4262 2,35±2,35

Шабалинский 7314 4,10±2,37 4676 4,28±3,02

Даровской 4908 4,07±2,88 7045 1,42±1,42

Куменский 12362 4,04±1,81 5343 -

Верхошижемский 4810 6,24±3,60 4715 -

Афанасьевский 19590 3,57±1,35 - -

Фаленский 11000 1,82±1,29 6700 -

Зуевский 19960 2,51±1,12 14600 1,37±0,97

Верхнекамский 9000 7,78±2,94 39100 1,02±0,51

Вятско-Полянский 14600 6,16±2,05 69600 0,86±0,35

Малмыжский 18300 6,01±1,81 11500 1,74±1,23

Средневзвешенные значения 144347 4,71±0,57 183393 1,58±0,29

При выполнении попарного сравнения значений отягощенности населения АР изолированной НОП между рассматриваемыми субпопуляциями, выявлены статистически достоверные различия. При сравнении средневзвешенных значений отягощенности АР НОП среди сельского и городского населения популяций выявлены статистически достоверные различия (х2=7,691; р<0,05, е1.С. 1). В сельской местности груз АР НОП (4,71±0,57) в 3 раза выше, чем в городах и райцентрах области (1,58±0,29). Максимальные значения отягощенности населения, как АД, так и АР патологией, выявлены в Свечинском районе.

Значение отягощенности населения Кировской области Х-сцепленной рецессивной изолированной наследственной офтапьмопатологией.

Груз Х-сц. рецессивной изолированной НОП рассчитан на мужское население. В табл.3 представлены значения отягощенности населения пятнадцати районов Кировской области Х-сц. НОП для сельской и городской популяции. В 7 районах X-сцепленной НОП патологии не выявлено.

Район Сельское население Городское население

Численность Значение отягощенност Численность Значение отягощенности

Сунской 2347 - 1275 -

Богородский 1450 - 1500 -

Свечинский 2325 4,30±4,30 2582 7,75±5,48

Унинский 2747 - 2569 -

Немский 2383 4,20±4,20 2131 -

Шабалинский 3657 2,73±2,73 2338 17,11±8,55

Даровской 2454 - 3523 -

Куменский 6181 - 2672 -

Верхошижемский 2405 8,32±5,88 2358 8,48±6,00

Афанасьевский 9795 1,02±1,02 - -

Фаленский 5500 - 3350 -

Зуевский 9980 - 7300 -

Верхнекамский 4500 6,67±3,85 19550 -

Вятско- 7300 2,74±1,94 34800 2,59±0,86

Малмыжский 9150 1,09±1,09 5750 1,74±1,74

Средневзвешенные значения 72174 1,66±1,32 91697 1,96±0,96

Абсолютные показатели груза Х-сц. НОП варьируют от 1,02±1,02 для сельского населения Афанасьевского района до 17,11±8,55 в пгт. Ленинское (Шабалинский район). Определить межрайонные статистически достоверные различия для горожан и сельчан не представляется возможным ввиду малого количества больных. При сравнении средневзвешенных значений отягощенности населения Х-сц. НОП между городской (1,96±0,96) и сельской (1,66±1,32) субпопуляциями статистически достоверных различий не выявлено (^критерий = 0,00).

Выявленные высокие значения отягощенности населения Свечинского района частично можно объяснить регулярными, полноценными профилактическими и диспансерными осмотрами жителей врачом-офтальмологом, позволяющими регистрировать заболевания в начальной стадии болезни, без предъявления субъективных жалоб, что значительно снижает процент инвалидов по зрению и является важным медико-социальным фактором. В этом районе среди выявленных больных доля инвалидов составила только 35% при среднем по области 71%.

При сравнении значений отягощенности изолированной НОП населения Кировской области с ранее обследованными одиннадцатью популяциями РФ выявлены статистически значимые различия (^2=229,87; р<0,05, d-f.ll), однако высокие показатели груза характерны и для соседствующих территорий: Республик Башкортостан, Удмуртии и Архангельской области (рис.2).

№ Субъект РФ Значение отягощенности

1. Кировская область 8,39:10000

2. Республика 8,0:10000

3. Архангельская область 5,0:10000

4. Удмуртская 4,8:10000

5. Республика Марий Эл 4,0:10000

6. Чувашская Республика 4,0:10000

7. Костромская область 3,0:10000

8. Брянская область 3,1:10000

9. Тверская область 3,9:10000

10. Ростовская область 3,6:10000

11. Краснодарский край 3,3:10000

12. Республика Адыгея 3,1:10000

Рис.2 Груз изолированной наследственной офтальмопатологии в обследованных популяциях Российской Федерации.

Влияние факторов популяционной динамики на формирование груза изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области. Для объяснения причин дифференциации субпопуляций по грузу АД и АР патологии были изучены особенности генетической структуры рассматриваемой выборки. Во всех обследованных районах на основании частот фамилий, были подсчитаны значения случайного инбридинга Бет (Ельчинова Г.И. и др., 2009). Учитывая выраженную вариацию численности населения по районам (более чем в 10 раз) и большой объем анализируемого материала (25 субпопуляций), весь материал ранжирован в соответствии со значениями на 6 групп, в каждой из которых рассчитаны средневзвешенные значения Р8т и отягощенности населения аутосомной патологией (табл.4).

Коэффициент линейной корреляции (по Пирсону) между грузом АД изолированной НОП и значениями случайного инбридинга Р8Т составил г=0,98±0,09. При проведении корреляционного анализа между значениями случайного инбридинга Р8Т и отягощенностью населения аутосомно-рецессивной изолированной НОП в сформированных группах коэффициент корреляции составил г=0,70±0,36.

Таблица 4. Средневзвешенные значения случайного инбридинга Р8Т и груза изолированной наследственной офтальмопатологией в сгруппированных популяциях Кировской области.

№ Популяция свз Ее! свзо АД НОП СВЗО АР НОП

1. городская (ВП, М, К) 0,00056 1,62 0,92

2. городская (С, Ф, Д, ВК, В, Н) 0,00092 2,49 0,91

3. городская (Б, 3, Ш) 0,00142 2,24 1,8

4. сельская (К, ВК, М, Ф) 0,00321 4,15 4,93

Показатель отягощенкосгй

МП 3,3-3.? НЯ 3,8-4,0

№ Популяция СВЗ К-чГ СВЗО АД НОП СВЗО АР НОП

5. сельская (3, ВП) 0,00477 5,79 4,05

6. сельская (Н, Ш, А, Б, Д, С, В) 0,01063 8,78 4,29

Примечание: СВЗ - средневзвешенное значение; СВЗО АД НОП -средневзвешенное значение отягощенности аутосомно-доминантной наследственной офтальмопатологией; СВЗО АР НОП - средневзвешенное значение отягощенности аутосомно-рецессивной наследственной офтальмопатологией; С - Сунской район, Б - Богородский район, Н - Немский район, Ш - Шабалинский район, Д - Даровской район, К - Куменский район, В - Верхошижемский район, А - Афанасьевский район, Ф - Фаленский район, 3 - Зуевский район, ВК - Верхнекамский район, М -Малмыжский район, ВП - Вятско-Полянский район.

Таким образом, проведенный анализ позволил объяснить различия субпопуляций по грузу аутосомной НОП и количественно подтверждает действие эффективного дрейфа генов, как ведущего фактора популяционной динамики, в формировании груза наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

Клинико-генетические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

В результате проведенного медико-генетического обследования населения Кировской области диагностирован широкий спектр изолированной НОП, представленный 52 нозологическими формами. Наибольшее разнообразие диагностировано среди АД заболеваний глаз (49,05%); на АР НОП приходится 35,85%, Х-сц. рецессивную - 15,1% (табл.5). Таблица 5. Нозологический спектр изолированной наследственной офтальмопатологии 15 районов Кировской области и распространенность заболеваний (на 10000 человек).

Нозологическая форма Тип наследования

АД АР Х-сц*

Врожденный птоз верхнего века 0,55 _

Врожденный горизонтальный нистагм 0,18 0,37

Врожденный колобоматозный микрофтальм 0,21

Врожденный изолированный микрофтальм 0,18 0,06

Врожденная колобома различных структур глазного яблока 0,64 -

Врожденный дермоид роговицы _ _ 0,03

Врожденная эндотелиальная дистрофия роговицы _ 0,03 -

Врожденная решетчатая дистрофия роговицы 0,09 _ _

Врожденная мезодермальная гипоплазия радужки с иридогониодисгенезом 0,15 - -

Врожденная зонулярная (слоистая) катаракта 0,40 _

Врожденная полиморфная катаракта с микрокорнеа 0,06 _

Врожденная атипичная неядерная катаракта 0,18 _

Врожденная неядерная полиморфная катаракта _ 0,70

Врожденная ядерная полиморфная катаракта - 0,15 -

Врожденная ядерная непрогрессирующая катаракта - 0,09 -

Нозологическая форма Тип наследования

АД АР Х-сц*

Врожденная пылевидная (порошкообразная) катаракта различной локализации прогрессирующая 0,21 - -

Врожденная ядерная пылевидная (порошкообразная) катаракта с помутнением эмбриональных швов и кортикальных слоев 0,12 - -

Ювенильная зонулярная катаракта с помутнением ядра 0,06 _

Наследственная возраст зависимая зонулярная пылевидная катаракта прогрессирующая - 0,03 -

Врожденная сублюксация хрусталика 0,06 -

Микросферофакия 0,06 - -

Врожденная гипоплазия зрительного нерва 0,18 - -

Наследственная атрофия зрительного нерва 0,46 0,12 -

Наследственная атрофия зрительного нерва с врожденной катарактой 0,03 - -

ТРА смешанная пигментная 0,37 0,30 0,12

ТРА периферическая пигментная 0,09 0,03 _

ТРА периферическая беспигментная _ 0,03 -

ТРА смешанная беспигментная _ 0,40 -

ТРА смешанная пигментно-беспигментная _ 0,06 -

ТРА центральная форма тип Франческетти 0,09 _

ТРА центральная форма тип Штаргардта 0,15 0,12 -

Врожденная колбочко-палочковая дистрофия сетчатки 0,03 . -

Макулярная вителиформная дистрофия тип Беста 0,21 - -

Врожденная прогрессирующая колбочковая дистрофия 0,03 - _

Хориоретинальная атрофия паравенозная пигментная форма 0,03 - -

Хориоретинальная атрофия смешанная пигментная форма - 0,09 0,06

Амавроз Лебера _ 0,03 -

Хориодеремия - - 0,09

Х-сцепленный ювенильный ретиношизис - _ 0,03

Витреоретинапьная дегенерация Вагнера 0,12 .

Изолированный глазной альбинизм _ 0,09 0,15

Первичная врожденная глаукома (буфтальм) _ 0,24 -

Ретинобластома 0,03 - -

Примечание: ТРА - тапеторетинальная абиотрофия; * - частота заболевания рассчитана на 10000 мужского населения.

При анализе нозологического спектра, установлено, что наиболее частыми формами ПОП в обследованных районах Кировской области являются наследственные заболевания сетчатки (34,62%), моногенные врожденные пороки развития (ВПР) органа зрения (21,15%) и врожденные катаракты (15,3%). Однако отмечаются особенности в распределении нозологических форм для каждого из районов (рис.3).

■ Наследственные заболевания сетчатки □ Моногенные ВПР органа зрения □ Врожденные катаракты И Прочие заболевания

Рис.3. Распределение нозологического спектра изолированной наследственной офтальмопатологии по районам Кировской области.

Анализ территориального распределения изолированной наследственной офтальмопатологии в обследованных районах Кировской области.

Данные проведенного анализа равномерности распределения всех форм изолированной НОП по районам Кировской области показали внутрирайонное накопление для части заболеваний. Установлено статистически достоверное снижение распространенности врожденных катаракт на севере области, и наоборот, накопление тапеторетинальных абиотрофий на западе, северо-востоке, востоке и в центральной части региона, а также изолированного глазного альбинизма (запад, северо-восток и восток Кировской области) (уровень значимости а<0,01) (Животовский Л.А., 1991).

Проведено сравнение нозологического спектра и распространенности отдельных заболеваний в Кировской области с ранее обследованными регионами РФ. Весь материал ранжирован на 4 группы в зависимости от характера поражения органа зрения: моногенные ВПР органа зрения, наследственные заболевания сетчатки, врожденные катаракты и прочая наследственная офтальмопатология.

Как следует из рис.4, качественные характеристики спектра сходны между отдельными регионами России.

□ Врожденная катаракта □ Заболевания сетчатки

■ Моногенные ВПР органа зрения □ Прочие заболевания

Рис. 4. Качественная характеристика нозологического спектра обследованных областей России.

При детальном анализе всего нозологического спектра НОП в Кировской области выявлено статистически значимое накопление врожденной сублюксации хрусталиков и врожденных колобом различных структур глаза с аутосомно-доминантным типом наследования, а также врожденной катаракты, наследуемой аутосомно-рецессивно (уровень значимости а<0,01) (Животовский Л.А., 1991).

Анализ временных изменений генетической структуры, груза и разнообразия изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области. В работе использован материал, полученный в процессе генетико-эпидемиологического исследования населения районов Кировской области, проведенный в два временных промежутка (1987-1990 гг. и 2007-2010 гг.) с разницей в поколение. Был поставлен вопрос, насколько корректно проводить сравнение и последующее объединение полученных результатов с данными ранее исследованных популяций РФ.

Первоначально проанализирована генетическая структура населения обследованных районов по значениям случайного инбридинга Статистически значимых различий не выявлено. В сельской местности Немского района по данным 1990 года Р8Т - 0,00466, в пгт Нема - 0,0013, в настоящее время значение Р8Т составило 0,00412 и 0,0011, соответственно. В Сунском районе анализируемый показатель в 90-е года XX века варьировал от 0,0010 в пгт Суна до 0,0050 в сельской местности, в настоящее время от 0,0010 до 0,0021 соответственно.

На втором этапе проанализированы показатели груза и спектр изолированной НОП в районах, обследованных в два временных промежутка, которые также

статистически не различаются во времени. Значения отягощенное™ населения НОП в Сунском районе 1990 год - 9,66±3,65; 2010 год - 12,42 ±4,14; (х2=0,23; р<0,05; с1.Г=1), в Богородском районе - 23,73±6,33 в 90-е года и 22,03±6,10 в настоящее время (%2=0,042; р<0,05; с!Т.=1), в Немском районе 1990 год - 17,72±4,43, 2010 год -16,62±4,29 (% =0,023; р<0,05; с!Т.=1) Спектр формируют в оба временных промежутка в основном ТРА и моногенные ВПР органа зрения (рис.5).

а* 8 X и-

щ город село город се •««( *

район Богородский район Сумской район

---------- Сунской

., " Богородский ряйои

Н',,ев"" р»йо.,

район

Значения случайного инбридинга Р^г

Груз НОП

XX век XXI век

Нозологический спектр

Рис.5. Анализ временных изменений генетической структуры, груза и разнообразия изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

Таким образом, данный анализ позволяет сравнивать результаты генетико-эпидемиологических исследований, полученных в разные временные промежутки, а также предполагает разработку принципов медико-социальной помощи населению, как минимум, на последующее поколение.

Молекулярно-генетическая диагностика врожденной колобомы различных структур глазного яблока среди больных Кировской области.

В Кировской области установлена высокая распространенность изолированной врожденной колобомы различных структур глазного яблока. В общей совокупности в анализ отягощенности включены 21 больной из 16 семей, проживающих в настоящий момент на территории обследованной области (часть семейного материала не вошла в анализ, в связи со сменой жительства пациентов). Учитывая ключевую роль генов РАХб и БНН в системе регуляции процессов морфогенеза органа зрения, поиск возможных мутаций проведен именно в этих генах. Геномная ДНК проанализирована у 14 пациентов с патологией из неродственных семей (8 -семейные случаи и 6 - спорадические).

Ниже представлены некоторые родословные с врожденной колобомой различных структур глазного яблока (рис.6, 7, 8, 9).

1 1

1-3

Рис.6. Родословная семьи Г. из Верхошижемского района с врожденной колобомой различных струткгур глазного яблока.

ш-1

. 6

Рис.7. Семья Р. из Сунского района с врожденной колобомой различных струтктур глазного яблока.

.ЬЬЬкббб

Рис.8. Семья X. из Куменского района с врожденной колобомой различных структур глазного яблока.

сжз

■ о 4уо

. Ш

* 2 3

Рис.9. Родословная семьи Щ. из Свечинского района с врожденной изолированной колобомой различных структур глазного яблока.

Методом секвенирования проведено скринирование 11 кодирующих экзонов с фланкирующими частями интронных областей гена РЛХ6 (4, 5, 5а, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13) и 3 экзонов гена 57///. В исследованных кодирующих регионах генов мутационных изменений не обнаружено. В интронных областях гена РЛХ6 выявлено три полиморфизма (6, 9 и 11 интрон) (рис 10).

9 интрон РАХ6 g.29148C>T

11 интрон PAXб g.2963!C>T

TGATGCACAG TAGTTCTGGC ACTCTTTCAG CCAGATCTGT GCCAAAATAG CAGGTACCGA TTTGTGATTC AGACAGAGGT ATT7ATAGGA AGTCTGCTAA

ACCTGTCCCA GGTATGGTTT GAGAAGAGAA AAGACAGGCC TCCTATCAGC CTACCAACCA GGGTAATTTG AATGTCTTTA TGACTCTCAC TTGCCCTCAG

TTTGGTCAAC ACAATATGGA ЛвТТТвАвАГ, TTGCCCGAGA ATCTACCTGA GAGACTGTGC ATACCATTTG GCTTCTACAG СТАЛТАТААТ ATGCTCTGCT AGCAGTGGAG TCGACGTAGA

1 CTTO

TCTAATCGAA GAAAAACTGA AGCAACACAC AGTAGTTTCA ATTCCACAAC AAATACTAAT AACCTGTTTG TCTGACTACT TTTCCTCCTT

OGGCCAAATG GGAATCAGAG CTAGTCATAT GCACCAGTGT CCACCACACC ACTACGAATC CTCCGGGCTC GTCATTTCTC CACATCTGGC

TGACTACTGT TCCTCCTTCA CGAACAGACA AGCGCTCTGC ATGGCAAATA GCGGCTGGTG CCCAGAGAAG GCGGACCTCA GAGAGCTTTT GATTGGCTTG TCAATCCCAT ATTAATTCAT AAAAATCTGT TGCCTTTTAT GTTGGGTGGT CCAGGGAGCC AATGCTGGCA

CATTTCTCTT GCCCTCAGTT CATCTGGCTC CATGTTGGGC CAGCCCTCAC AAACACCTAC CGCCTATGCC CAGCTTCACC ACCTGCCTAT GCAAGTAAGT GTGGCCTGCA TAACCCAGGC TGAGGAGTGG CTCAGGGCCT TTGGCTGTGT CTGCACCCTT

г#т«

ACCAGTCAAG TCGGAGACAG CACTTTTAAG TGATTGACTC GCCCTAAAAA AATGAGTAAT CCAGTTTTGT CAGGTTGATC TATACTGTTA CCTTGATAAT GGTGGGGCAT GTTTTGGGTA TTGCACCAGA AAGTGGAAAT CATTATCAGA TAGCAGATTA

6 интрон /^/iJfd g.21656A>G

TAAGCCCAAT TCCCACCCTC CTGTGTCCTC CCTTTGTACC CCCTGACTTT GGGAGTCAAG ATTTGCATGC CACCAGGGAA TGAAGAAGGA CTTCGTCCTA CTTCAGGTGT ЛАТАТТЛАЛС TACAACAAGT GGCAGTCTTT GTGAGTTAGG

GCTCTCTCXT CTTTACCTCC TCTCTCCACT GTCTCTTAGT TCCCTGCTCC ACATTTGTCT TGGGGGAACA GAGAGGAATG TCTTTGACTG TCTGGAAAAT TGTGGGGAGT CATTCACTTC TGCAAAACAG AGGGCGGAGG

ATCCACCTGC CACACATCCA TTTCCATCCT AATATAATGA AAGAAAGCTT CTAAATAGTT TTTATTTTCG TAACAAAGCA AAGCAACCGT TCACCAGAGA CACCAAGCAA

Рис.10. Полиморфизмы нуклеотидных последовательностей, выявленные у больных с колобоматозным состоянием глаз в Кировской области.

Клиническое значение данных одиночных замен в интронах не изучено и в базе данных значится как «неизвестное». Согласно базе данных Single Nucleotide Polymorphism аллель Т полиморфизма g.29148C>T (9 интрон) встречается с частотой 18%, g.29631 ОТ (11 интрон) - 23,8%; аллель G полиморфизма g.21656A>G (6 интрон) - 11,7%). При сравнении частот обнаруженных аллелей в выборке больных и в контрольной группе среди здоровых жителей Кировской области (140 хромосом) достоверных различий не выявлено (аллель Т в 11 интроне: %2=0,177; р<0,05; d.f.=l; аллель Т в 9 интроне: х2=0,056; р<0,05; d.f.=l; аллель G в 6 интроне: ^2=0,172; р<0,05; d.f.=l), что свидетельствует о нейтральном характере выявленных полиморфизмов. Таким образом, при молекулярно-генетическом анализе ассоциаций между врожденной колобомой различных структур глазного яблока у группы пациентов в Кировской области с часто встречающимися мутационными изменениями в генах РАХ6 и SHH не установлено.

ВЫВОДЫ

1. В результате медико-генетического обследования 15 районов Кировской области установлено, что доля больных с наследственной офтальмопатологией из всех пациентов с различными заболеваниями глаз составила 29,54%, среди которых 71% больных являются инвалидами по зрению.

2. Оценен груз изолированной НОП по типам наследования - АД, АР и X-сц., который составил 4,52±0,37 на 10000 населения, 2,96±0,30 на 10000 человек и 1,83±0,33 на 10000 мужчин, соответственно. Суммарная отягощенность населения Кировской области изолированной наследственной патологией органа зрения составила 8,39±0,51 на 10000 человек. Отягощенность сельского населения достоверно выше, чем городского для АД (7,07±0,70 и 2,51±0,37, соответственно) и АР (4,71±0,57 и 1,58±0,29, соответственно) патологии. Статистически достоверных различий в отягощенности населения Х-сц. патологией между сельской и городской субпопуляциями не выявлено (1,96±0,96 и 1,66±1,32 соответственно).

3. Определено, что ведущим фактором популяционной динамики, оказывающим основное влияние на формирование груза и спектра изолированной наследственной офтальмопатологии в популяции Кировской области, является генетический дрейф и различный уровень подразделенности городских и сельских субпопуляций. Коэффициент корреляции между значениями случайного инбридинга Рэт и показателями груза АД и АР патологии составили 0,98±0,09 и 0,70±0,36 соответственно.

4. Выявлен широкий нозологический спектр изолированной НОП в Кировской области, представленный 52 нозологическими формами: 25 с АД наследованием, 19 - АР и 8 - Х-сц. В структуре спектра превалируют наследственные заболевания сетчатки (34,62%), моногенные ВПР органа зрения (21,15%) и врожденные катаракты (15,3%). Наибольший вклад в груз НОП в Кировской области вносят пациенты с моногенными ВПР органа зрения (31,3%).

5. При анализе равномерности территориального распространения заболеваний по районам установлено статистически достоверное накопление отдельных форм. При сравнительном анализе разнообразия НОП в Кировской области по отношению к ранее обследованным регионам РФ показано накопление врожденной сублюксации хрусталиков и колобомы различных структур глазного яблока с аутосомно-доминантным типом наследования и врожденной катаракты с аутосомно-рецессивным.

6. Проведен анализ временных изменений генетической структуры (значений случайного инбридинга Р$т, груза и разнообразия изолированной НОП) трех районов Кировской области (1987-1990 и 2007-2010 гг.). Значения случайного инбридинга Рйт, отягощенности населения и структура нозологического спектра изолированной НОП в Кировской области достоверно не различаются за одно поколение. Полученные результаты позволяют проведение адекватного

сравнительного анализа полученных данных с ранее изученными популяциями России, обследованными по единому протоколу, и позволяет разработку принципов медико-социальной помощи населению на последующее поколение.

7. При секвенировании 11 кодирующих экзонов с фланкирующими частями интронных областей гена РАХб и 3 экзонов гена БНН у 14 больных установлено отсутствие ассоциаций врожденной колобомы различных структур глазного яблока для населения Кировской области с описанными мутационными изменениями в обследованных генах-кандидатах.

8. Разработана научно обоснованная база для создания регионального регистра больных с изолированной наследственной офтальмопатологией, учитывающая груз, нозологический спектр и накопление заболеваний в обследованных районах Кировской области. Разработан оптимальный алгоритм обследования пациентов с заболеваниями органа зрения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

На основании полученных результатов разработан алгоритм комплексного клинического и параклинического обследования больных с изолированной наследственной офтальмопатологией в Кировской области. Одними из наиболее важных этапов в данном алгоритме являются диспансерное обследование жителей региона, взаимодействие офтальмологов с врачами-генетиками, создание региональных регистров и мониторинг семей с НОП (рис. 11).

Самостоятельное обращение в медицинское учреждение

Комплексное клиническое и параклиническое об следование, консультации другими специалистами пациента и члеиож его семьи.

Ненаследственная

шайнм

Медико-генетическое консультирование

ДНК-диагностика

Хирургическое н/клн консервдтнвмое лечение

Мониторинг

Наследственная патология

■■■■■

Пренатальиая диагностика

Регистр

Рис. 11. Алгоритм комплексного обследования больных с изолированной наследственной офтальмопатологией.

По 15 изученным районам Кировской области создана научно обоснованная база данных для регионального регистра изолированной наследственной

офтальмопатологии в Кировской области, которая внедрена в практическое здравоохранение региона.

С учетом полученных результатов рассчитано предположительное количество больных с изолированной наследственной офтальмопатологией в рамках всей области, составившее более 1000 человек. Полученные результаты необходимо учитывать в регионе, как при организации медико-генетической помощи, так и офтальмологической. Проведенный анализ временных изменений основных параметров генетической структуры позволяет разработку принципов медико-социальной помощи населению на последующее поколение как минимум.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Беклемищева H.A., Кадышев В.В. Клинико-генетические характеристики врожденных пороков развития органа зрения // Медицинская генетика. - 2008. - Том 7. - №8 (74). - С.9-24

2. Хлебникова О.В., Кадышев В.В. Беклемищева H.A., Наследственные изолированные катаракты: особенности клиники, диагностики и профилактики // Российская педиатрическая офтальмология. - 2009. - №1. - С.4-8

3. V.V. Kadyshev, O.V. Hlebnikova, R.A. Zinchenko The prevalence of hereditary eye pathology in two regions of Kirov area of the Russian Federation // European Journal of Human Genetics. - 2009. - May. - Volume 17. - Supplement 2. - P.279

4. Кадышев B.B., Бессонова Jl.A., Осетрова A.A, Хлебникова O.B., Зинченко P.A. Распространенность синдрома Тричер Коллинз-Франческетти в Кировской области // Научная конференция «Генетика - медицине»: Медицинская генетика. - 2009. - Том 8. - №12 (90). - С.35-36

5. V.V. Kadyshev, O.V. Khlebnikova, R.A. Zinchenko Prevalence of the isolated hereditary pathology of eyes in Kirov area of the Russian Federation // European Journal of Human Genetics. - 2010. - June. - Volume 18. - Supplement 1. - P.103

6. Ельчинова Г.И., Порядина O.A., Тереховская И.Г., Осетрова A.A., Кадышев

B.В., Зинченко P.A. Параметры Барраи в популяции Кировской области и их территориальное распределение // Генетика. -2010. - Том 46. - №5. - С.709-713

7. Кадышев В.В., Осетрова A.A., Бессонова Л.А., Хлебникова О.В., Зинченко P.A. Распространенность наследственной изолированной патологии органа зрения в шести районах Кировской области // VI Съезд Российского общества медицинских генетиков: сб. науч. ст. - Ростов-на-Дону, 14-18 июня 2010 г. -

C.78

8. Киреева О.Л., Хлебникова О.В., Амелина С.С., Ельчинова Г.И., Кадышев В.В., Тюменцева Е.С., Зинченко P.A. Эпидемиология наследственной офтальмопатологии в двенадцати районах Ростовской области // Медицинская генетика. - 2010. - Том 9. - №9 (99). - С.24-29

9. Кадышев В.В., Осетрова A.A., Хлебникова О.В., Зинченко P.A. Распространенность изолированного колобоматозного состояния органа зрения в

15 районах Кировской области // Всероссийская научная конференция молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия": Медицинский академический журнал. - 2010. - Том 10. - №5. - С.208

10. Кадышев В.В., Зинченко P.A., Хлебникова О.В., Киреева O.JI., Осетрова A.A., Бессонова JI.A., Векшина А.Б., Ельчинова Г.И., Петрова Н.В., Васильева Т.А., Гинтер Е.К. Генетико-эпидемиологические особенности распространения изолированной наследственной патологии органа зрения среди населения Кировской области // Медицинская генетика - 2011. - Том 10. - №3 (105). -С.23-33

И. Хлебникова О.В., Бессонова Л.А., Кадышев В.В., Хидиятова И.И., Зинченко P.A. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан. Сообщение IX. Разнообразие спектра и отягощенность наследственной патологией органа зрения в 8 районах // Медицинская генетика - 2011. - Том 10.-№3 (105).-С.43-48

12. V.V. Kadyshev, O.V. Khlebnikova, R.A. Zinchenko Genetical and epidemiological research of a hereditary ophthalmic pathology among the children's population // European Journal of Human Genetics - 2011. - Volume 19. - Supplement 2. - P.347

13. Кадышев B.B., Хлебникова O.B., Васильева T.A., Зинченко P.A. Практическое значение клинико-генетических исследований в офтальмологии популяций РФ (Кировской области) // VI Всероссийская научная конференция молодых ученых с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии»: сб. науч. раб. под ред. Х.П. Тахчиди. - Москва, 21 июня 2011 г. - С.134-136

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man

PAX6 - Paired box gene 6

SHH - Sonic hedgehog homolog

Х-сц. - Х-сцепленный тип наследования

АД - аутосомно-доминантный тип наследования

AP - аутосомно-рецессивный тип наследования

ВАК MOH РФ - Высшая аттестационная комиссия Министерства образования и

науки Российской Федерации

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПР - врожденный порок развития

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МГНЦ РАМН - Медико-генетический научный центр Российской академии

медицинских наук

МНИИ - Московский научно-исследовательский институт

НОП - наследственная офтальмопатология

ОГУЗ - Областное государственное учреждение здравоохранения

РФ - Российская Федерация

ТРА - Тапеторетинальная абиотрофия

Подписано в печать 20.10.2011 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: 8 (495) 785-00-38, 8 (926) 850-53-16 www.autoref.ae-print.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Кадышев, Виталий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы генетико-эпидемпологпческих исследований в различных популяциях.

1.2. Факторы популяционной динамики. <

1.3. Характеристика наследственной патологии органа зрения.

1.3.1. Эмбриогенез зрительной системы.

1.3.2. Клинико-генетическая характеристика изолированной наследственной офтальмопатологии.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования.

2.1.1. Структура обследованной популяции.

2.1.2. Историко-географические данные формирования^ Кировской области.

2.1.3. Источники получения клинико-генетического материала.

211.4. Источники биоматериала для ДНК-диагностики.

2.2. Методьг обследования.

2.2.Генетико-эпидемиологические методы обследования популяции.

2.2.2. Клинические методы обследования населения.

2.2.3. Методы математической обработки полученных данных.

2.2.3.1. Сегрегационный анализ.

2.2.3.2. Методы расчета и оценки значений отягощенности населения.

2.2.3.3. Принципы анализа инбридинга в обследованных районах Кировской области.

2.2.3.4. Принципы анализа нозологического спектра.

2.2.4. Молекулярно-генетические методы.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Генетико-эпидемиологические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

3.1.1. Сегрегационный анализ.

3.1.2. Груз изолированной наследственной офтальмопатологии в обследованных районах Кировской области.

3.1.2.1. Значение отягощенности населения Кировской области аутосомно-доминантной изолированной наследственной офтальмопатологией.

3.1.2.2. Значение отягощенности населения Кировской области аутосомно-рецессивной изолированной наследственнойофтальмопатологией.

3.1.2.3. Значение отягощенности населения Кировской области Х-сцепленной рецессивной изолированной наследственной офтальмопатологией.

3.1.2.4. Сравнение показателей груза наследственной офтальмопатологии Кировской области с другими популяциями России.

3.1.3. Влияние факторов' популяционной динамики на формирование груза изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

3.2. Клинико-генетические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

3.2.1. Характеристика нозологического спектра изолированной наследственной офтальмопатологии 15 районов! Кировской области.

3.211.1. Особенности нозологического спектра изолированной' наследственной офтальмопатологии по районам Кировской области.

3.2.1.2. Анализ территориального распределения изолированной наследственной офтальмопатологии в обследованных районах Кировской области.

3.2.1.3. Сравнение нозологического спектра изолированной наследственной офтальмопатологии Кировской области с ранее обследованными регионами России.

3.2.2. Анализ временных изменений генетической структуры, груза и разнообразия изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

3.3 Молекулярно-генетическая диагностика отдельных форм изолированной наследственной офтальмопатологии.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Эпидемиология и клинико-генетические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области"

По литературным данным доля наследственных заболеваний глаз, в структуре слепоты и слабовидения составляет от 20 до 83,7 % случаев [Аветисов Э.С. и др., 1987; Хватова A.B., 1982; Хлебникова О.В. и др., 2008; Нероев В.В., Хватова A.B., 2004; Селиванова Е.А., 2007].

С 1999 по 2020 гг. Всемирной организацией здравоохранения совместно с Международным агентством по предупреждению слепоты предложена программа: «VISION 2020: The Right to Sight» («Зрение 2020: Право на зрение»). Достижение целей программы возможно только с помощью изучения этиопатогенентических механизмов болезней органа зрения. По данным ВОЗ на 2010 год в мире насчитывается 314 миллионов ¿слепых и слабовидящих; в 85% случаев заболевания предотвратимы благодаря профилактике и лечению [http://www.vision2020.org]!

Медицинская генетика как фундаментальная наука, объясняющая механизмы патогенеза и этиологию наследственной патологии, с каждым годом приобретает в офтальмологии все большее значение. Учитывая^ выраженный клинический полиморфизм и генетическую гетерогенность изолированной наследственной офтальмопатологии, а также отсутствие четких критериев молекулярно-генетической верификации отдельных нозологических форм, изучение эпидемиологии данной группы заболеваний приобретает все большую актуальность. Таким образом, профилактика наследственной, офтальмопатологии и медико-генетическое консультирование в отягощенных семьях становится, все более значимыми в практической' медицине. Комплексные генетико-эпидемиологические исследования направленные на выявление наследственных заболеваний органа зрения во многих странах мира, представлены единичными описаниями изолированных популяций: Ввиду неоднородности методов регистрации больных значительно осложняется' интерпретация полученных результатов различными научными коллективами.

В работах A.B. Колбаско изучена распространенность всей офтальмопатологии среди коренного населения Горного Алтая и определен уровень общей глазной заболеваемости (904,86 на 10000 осмотренных), который в 1,6 раза превышает аналогичный показатель среди жителей степных районов

Алтайского края. Впервые создан регистр врожденных, наследственных и мультифакториальных заболеваний органа зрения горноалтайского этноса и определена частота этой патологии (47,43:1000 осмотренных) [Колбаско A.B., 1988].

Исследования по эпидемиологии наследственной офтальмопатологии (НОП) в российских популяциях проводятся в рамках комплексного медико-генетического обследования лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМНі под руководством академика РАМН, профессора Е.К. Гинтера и д.м.н., профессора P.A. Зинченко. В результате данных исследований удалось установить, что даже в рамках одного этноса наблюдаются этнические и региональные особенности, как груза- наследственной патологии, так и частоты встречаемости отдельных заболеваний, в том числе и наследственной офтальмопатологии [Зинченко P.A. и др., 2009].

По данным О.В. Хлебниковой в северных областях РФ с наибольшей частотой выявлены врожденные катаракты, тапеторетинальные абиотрофии смешанной и периферической формы, врожденный птоз верхнего век [Хлебникова О.В., 1998]. В работе по генетической эпидемиологии НОП в Тверской^ области М.Б. Мухай установлено высокое значение отягощенности населения изолированной НОП, и обнаружено а- накопление отдельных заболеваний [Мухай М.Б., 2007].

Данные исследования помимо научной новизны имеют и большую практическую значимость, т.к. повышают уровень офтальмологической помощи населению, способствуют более раннему выявлению больных, и назначению адекватного лечения в начальной и> доклинической стадии патологического процесса. В результате, исследования подобного рода имеют неоценимую социальную значимость, т.к. способствует снижению количества инвалидов по зрению.

Проведение медико-генетического обследования населения в каждом регионе остается актуальным, ввиду особенностей распространения, как отдельных заболеваний, так и суммарного груза НОП по регионам России [Зинченко P.A. и др., 2009; Киреева О.Л. и др., 2010].

Цель и задачи исследования.

Целы Эпидемиологический анализ и изучение клинико-генетических особенностей изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи'.

6. Оценить наличие ассоциаций врожденной колобомы различных структур глазного яблока с мутационными изменениями в генах кандидатах: PAX 6 и SHH.

Научная новизна и практическая значимость.

Оценены значения отягощенности населения Кировской области изолированными наследственными заболеваниями органа зрения, как в целом субъекте РФ (1:1191 человек), так и отдельно в каждом районе. Показан вклад НОП 8 в структуру всей офтальмопатологии (29,54%) и в группе инвалидов по зрению в регионе (71%).

Впервые проведен сравнительный анализ временных изменений (с разницей в поколение) генетической структуры, груза и разнообразия изолированной наследственной офтальмопатологии на территории Кировской области, показавший отсутствие достоверных различий. На основании полученных результатов определена, правомерность объединения- данных генетико-эпидемиологических исследований в два временных промежутка, что также позволяет разработать принципы медико-социальной помощи населению на последующее поколение.

Представлена характеристика нозологического спектра изолированной наследственной! офтальмопатологии в Кировской области (52 нозологические формы). Определен внутрисемейный и межпопуляционный клинический полиморфизм.

Оценена распространенность нозологических форм изолированной наследственной1 офтальмопатологии. Выявлено- географическое1 накопление отдельных нозологических форм по районам области. Проведен сравнительный^ анализ груза и разнообразия, НОП в различных регионах РФ,1 показавший-накопление ряда заболеваний в Кировской» области в. сравнении с ранее обследованными популяциямшРФ.

Впервые проведен анализ зависимости: значений, отягощенности- населения аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной изолированной г наследственной патологией органа зрения от особенностей генетической? структуры обследованной популяции. Кировской области; показано, что формирование груза данной группы патологии находится- в зависимости от уровня генетической подразделенности и эффективного дрейфа генов.

Впервые методом секвенирования ДНК предпринята попытка определения мутаций г в генах-кандидатах (РАХ6 и БНН) при врожденной, колобоме различных структур глазного яблока у группы пациентов обследованного региона России.

Основные положения; выносимые на защиту.

1. Доля НОП в структуре различной патологии органа- зрения; составляет 29,54%. Доля инвалидов по зрению,среди пациентов с изолированной НОП — 71%.

2. Груз аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и; Х-сцепленной-рецессивной изолированной наследственной патологии органа зрения в Кировской области, выше значений отягощенности НОП в; ранее обследованных популяциях РФ и составляет на 10000= человек. Груз НОП средин сельского населения статистически достоверно выше, чем среди городского.

3: Нозологический спектр изолированных наследственных заболеваний органа зрения представлен 52 заболеваниями (25 с АД'наследованием, 19 - АР и 8 — Х-сц.). В структуре нозологического: спектра? доминируют наследственные заболевания сетчатки. Обнаружена неравномерность территориального распространения; отдельных; заболеваний nos районам области^. выявлены; очаги накопления

4. При сравнительном анализе данных о генетической* структуре, грузе и разнообразии изолированной наследственной' . офтальмопатологии^ полученных в два временных промежутка с разницей в поколение, различий не выявлено.

5. Не выявлено ассоциаций между врожденной колобомой ; различных структур глазного яблока в группе пациентов Кировской области с генами-кандидатами РАХб и SHH.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены:, на: конференции European? Conference of Human Genetics 2009, на конкурсе молодых ученых МГНЦ РАМН в рамках

1 Здесь и далее значение отягощенности населения АД и АР наследственной офтальмопатологией приводится на 10000 человек, Х-сцепленной на 10000 мужчин.

10' научной конференции «Генетика-медицине», на конференции European Conference of Human Genetics 2010, на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, на Всероссийской научной конференции молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия", на конференции European Conference of Human Genetics 2011, на VI Всероссийской научной конференции молодых ученных «Актуальные проблемы офтальмологии» в рамках научно-практической конференции «Федоровские чтения-2011». Работа^ апробирована и рекомендована к защите на заседании Ученого совета МГНЦ РАМН, 28 сентября 2011 года.

Личный вклад автора в проведение исследования.

Автором проанализированы актуальные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, сформирована группа обследования. Автор лично принимал участие в планировании, и проведении экспедиционных работ. Автором самостоятельно осуществлен подомовой осмотр пациентов в районах согласно современным требованиями диагностики. Автор лично принимал участие в выделении и анализе ДНК из образцов крови пациентов, направленные на1 поиск мутаций' в генах РАХб и SHH. Автором проведен математический анализ полученных данных, сформулированы выводы и опубликованы результаты работы внаучных журналах.

Публикации.

Внедрение результатов работы.

По 15 изученным районам Кировской области создана научно обоснованная база данных для регионального регистра изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области, которая внедрена в практическое здравоохранение региона. На основании полученных результатов разработан алгоритм комплексного клинического и параклинического обследования больных с изолированной наследственной офтальмопатологией в Кировской области.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 203 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 294 источника (87 на русском и 207 на иностранном языках). Диссертация иллюстрирована 51 рисунком, 39 таблицами и дополнена приложением (6 страниц).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кадышев, Виталий Викторович

выводы

2. Оценен груз изолированной НОП по типам наследования - АД, АР и Х-сц., который составил 4,52±0,37 на 10000 населения, 2,96±0,30 на 10000 человек и 1',83±0,33 на 10000 мужчин, соответственно. Суммарная отягощенность населения Кировской области изолированной наследственнойV патологией органа зрения составила 8,39±0,51 на 10000 человек. Отягощенность сельского населения достоверно выше, чем городского для АД (7,07±0,70 и 2,51±0,37, соответственно) и АР (4,71±0,57 и 1,58±0,29, соответственно) патологии. Статистически достоверных различий в отягощенности населения Х-сц. патологией между сельской и городской субпопуляциями не выявлено (1,96±0,96 и 1,66±1,32 соответственно).

3. Определено, что ведущим фактором- популяционной динамики, оказывающим основное влияние на формирование груза и спектра изолированной наследственной офтальмопатологии в популяции Кировской области, является генетический дрейф и различный уровень подразделенности городских и сельских субпопуляций. Коэффициент корреляции1 между значениями« случайного инбридинга Р8Т и показателями груза АД и АР патологии составили 0,98±0<09 и 0,70±0,36 соответственно.

4. Выявлен широкий нозологический* спектр изолированной» НОП в Кировской области, представленный 52 нозологическими формами: 25 с АД наследованием, 19 - АР и 8 - Х-сц. В1 структуре спектра превалируют наследственные заболевания сетчатки (34,62%), моногенные ВПР органа зрения (21,15%) и врожденные катаракты (15,3%). Наибольший вклад в груз НОП в Кировской области вносят пациенты с моногенными ВПР органа зрения (31,3%).

6. Проведен анализ временных изменений генетической структуры (значений случайного инбридинга Бзъ груза и разнообразия изолированной НОП) трех районов Кировской области (1987-1990 и 2007-2010 гг.). Значения случайного инбридинга Бяъ отягощенности населения и структура нозологического спектра изолированной НОП в Кировской области достоверно не различаются за одно поколение. Полученные результаты позволяют проведение адекватного сравнительного анализа полученных данных с ранее изученными популяциями России, обследованными по единому протоколу, и позволяет разработку принципов медико-социальной помощи населению на последующее поколение.

7. При секвенировании 11 кодирующих экзонов с фланкирующими частями интронных областей гена РАХ6 и 3 экзонов гена БНН у 14 больных установлено отсутствие ассоциаций врожденной колобомы различных структур глазного яблока для населения Кировской области с описанными мутационными изменениями в обследованных генах-кандидатах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диспансерное обследование населения

Комплексное клиническое и па раклитгческое обследование, консультация другими специалистами пациента и членов его семьи.

Ненасл едственк ая Т

ОФТАЛЬМОЛОГ

Самостоятельное обращение ■ медицинское учреждение

Меди ко-генети ческое кон сул ьти рование шшшяшяшшш

ДНК-диагности ка

Наследственная патология

Хирургическое и/или консервативное лечение

Пренатальная диагностика

Рис.51. Алгоритм комплексного обследования больных с изолированной наследственной офтальмопатологией.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Кадышев, Виталий Викторович, Москва

1. Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова A.B. Руководство по детской офтальмологии.//М. Медицина. - 1987. - 496 с.

2. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях // М. Наука.2003. 370с.

3. Беклемищева H.A. Принципы создания информационно-поисковой системы для наследственных болезней органа зрения // Дисс. . кан. мед. наук. -Москва.-2009.-208 с.

4. Большая Советская Энциклопедия // М. — Сов.Энциклопедия. — 1971. — Т.4. С.97.

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика // М. Медицина. - 1997. - 288 с.

6. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. // Медицинская генетика. М. -Медицина. - 1984. - 368с.

7. Вит В.В. Строение зрительной системы человека // Одесса -Астропринт. 2003. - 664с.

8. Волков В.В., Шамшинова А.М, Розенблюм Ю.З, Яковлев A.A. Физиологические основы цветового зрения и егонарушения // Клиническая физиология зрения: сб.науч.тр. М. - Русомед - 1993. — С.224-260.

9. Гинтер Е.К. Вклад генетики в медицину // «Современные достижения генетических исследований. Клинические аспекты». Выпуск 2. Ростов-на-Дону.2004.-с. 6-15.

10. Гинтер Е.К. Генетика в офтальмологии // Медицинская генетика. -2006. Т.5. - №7. - С.3-8.

11. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. Под ред. Е.К.Гинтера // М.Медицина. 2003. - 400с.

12. Гинтер Е.К. Наследственные болезни в популяциях человека. Под ред. Е.К. Гинтера. // М. Медицина. - 2002. - 303с.

13. Гинтер Е.К. Петрин А.Н. Роль инбридинга и его структуры в отягощенности популяций человека наследственной патологией // Профилактика наследственных болезней. М. 1987. - С.88-102.

14. Гинтер Е.К., Зинченко P.A. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции. Под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко // Чебоксары. Издательский дом «Пегас». - 2006 г. - 232 е.,с ил.

15. Гудзенко С.В., Хлебникова О.В., Беклемищева H.A. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациями в гене АВСА4 // Медицинская генетика. 2006. - №9. - С.37-40.

16. Демикова Н.С., Жученко JI.A. Врожденные пороки конечностей у детей: классификация, описание и стандартизация для Федерального мониторинга и регистраВПР // Брошюра для врачей. МЗ РФ. - 2002. - 53с.

17. Ельчинова Г.И., Порядина О.А.,Тереховская И.Г., Осетрова A.A., Кадышев В В., Зинченко P.A. Параметры Барраи в популяции Кировской области и их территориальное распределение // Генетика. 2010. - Том 46. - №5. - С.709-713.

18. Ельчинова Г.И., Тереховская И.Г., Осетрова A.A., Порядина O.A., Зинченко P.A. Анализ распределения^ фамилий и случайный инбридинг, в Кировской области // Генетика. 2009. - Т.45. - №10. - С.1411-1419:

19. Животовский JI.A. Популяционная биометрия.// М. Наука. - 1991.271с.

20. Зинченко P.A. Популяционная география наследственных болезней: современные тенденции // Сборник материалов конференции «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». Ростов-на-Дону -2003.-С.4-18.

21. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Гинтер Е.К. Влияние генетической структуры популяций на размеры груза моногенных наследственных болезней, в российских популяциях // Вестник РАМН. 2000. - №5. - С.5-10.

22. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гаврилина С.Г., Гинтер Е.К. Анализ разнообразия наследственных болезней в российских популяциях // Генетика. — 2001. Т.37. - №11. - С.1536-1546.

23. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Генетическая эпидемиология наследственных болезней // Доклад на научно-практической конференции ЮФО» «Современные достижения генетической исследований: клинические аспекты» // Ростов-на-Дону. 2004. - С. 18-19.

24. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Факторы, определяющие распространение наследственных болезней в российских популяциях // Медицинская генетика. 2009. - Т.8. - №12(90). - С.7-23.

25. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Эпидемиология врожденных пороков развития и наследственных заболеваний > // «Современные достижения генетических исследований. Клинические аспекты». Выпуск 2. -Ростов-на-Дону. - 2004. - С. 16-24.

26. Зинченко P.A., Ельчинова Г .И., Нурбаев С.Д., Гинтер Е.К. Анализ* разнообразия аутосомно-доминантных заболеваний в российских популяциях // Генетика. 2001. - Т.37. - №3. - С.373-385.

27. Иванов В.И. Генетика. Учебник для вузов. Под ред. Академика РАМН В.И. Иванова // М. ИКЦ«Академкнига». - 2006. - 638с.29: Инетрнет ресурс http://www.vision2020.org/

28. Интеренет ресурс http://mosopen.ru/

29. Интернет ресурс http:// www.rost.ru/projects/health/

30. Интернет ресурс http://www.ako.kirov.ru

31. Интернет ресурс http://www.eyenews.ru/

32. Интернет ресурс http://www.ncbi.nlm.gov/OMIM

33. Интернет ресурс http://www.orpha.net

34. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход.

35. Пер. с англ. // Д. Кански. М.: Логосфера. - 2006. - 744 с.

36. Киреева О.Л., Хлебникова О.В., Амелина С.С., Ельчинова Г.И., Кадышев В.В., Тюменцева Е.С., Зинченко Р.А.Эпидемиология наследственной офтальмопатологии в двенадцати районах Ростовской области // Медицинская генетика. 2010. - Том 9. - №9 (99). - С.24-29.

37. Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез (морфологические очерки) // М. Медицина. - 1971.

38. Ковалевский Е.И. Офтальмология. Под ред. Е.И. Ковалевского М.: Медицина. - 1995. - 496 с.

39. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование в офтальмологии // Материалы научно-практической конференции «Вопросы офтальмогенетики». Москва. - 2005. - с. 90-92.

40. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. // М. Т-во научных изданий КМК; Авторская академия. — 2007. — 448 е.,ил.

41. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова O.E. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование // Москва. -Практика. — 1996. 416 с.

42. Колбаско A.B. Распространенность патологии органа зрения коренного населения горного Алтая // Автореф.дисс.кан.мед.наук. — Москва. — 1988.-22с.

43. Константинова JI.M., Угаров HiB., Евдокименков В.Н. Применение баз данных в диагностике наследственных заболеваний // Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал. М.: РГМУ. - 2002. - №4. - (25). - С.75-79.

44. Копаева В.Г. Глазные болезни // Москва. «Медицина». - 2002. - 558с.

45. Коровенков Р.И. Справочник по офтальмологии и семиологии: эпонимы // Спб. Химиздат - 1999. - 480с.

46. Крамчер Д. Роговица: атлас // М. Логосфера - 2007. - 384с.

47. Лазюк Г.И. Тератология человека // Руководство для врачей. -М.Медицина. 1991.-480 с.

48. Ли Ч. Введение в популяционную генетику // М. Мир. - 1978. - 555с.

49. Мазанова Е.В. Клинико-иммунопатогенетические особенности врожденной глаукомы у детей // дис.канд.мед.наук. Москва. - 2004

50. Мамедова P.A. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяции Кировской области // Дисс. . кан. наук. Москва. - 1993. - 139с.

51. Мосин K.M., Новикова A.JI. Гипоплазия зрительного нерва // Вестн.офтальмол. 1999. - № 6. - С.40-43.

52. Мухай М.Б. Клинико-генетичеекие особенности наследственной офтальмопатологии и оптимизация медико-генетической помощи населению Тверской области // Дисс. . кан. мед. наук. Москва. - 2008. - 178 с.

53. Панова И.Г., Подгорный О.В. Экспрессия специфичечкого белка рековерина на ранних стадиях пренатального развития сетчатки человека. Иммуноцитохимия и молекулярно-биологические исследования // Офтальмология. 2006. - Т.З. - №1. - С.20-25.

54. Пантелеева O.A. Клинико-генетический анализ аномалий рефракции и связанных с ними синдромов // Дисс. . док. наук. Москва. - 1997. - 213с.

55. Пантелеева O.A. Медико-генетическое консультирование и принципы формирования «группы риска» при наследственных аномалиях рефракции. Пособие для врачей // Москва. 2000. - c.l 1.

56. Писаревский С.Л. Нозологическая структура детской слепоты, и слабовидения в Узбекской ССР, ее причины и динамика в процессе длительного наблюдения и некоторые методы медицинской реабилитации // Дисс.канд.мед.наук. Ташкент. - 1990. - 217с.

57. Порядина O.A., Ельчинова Г.И., Зинченко P.A. Анализ временных изменений параметров Барраи за поколение (на примере Кировской области) // Медицинская генетика. 2011. - Том 10. - №1. - С.29-32.

58. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири // Томск. STT. - 2000. - 192с.

59. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы // Томск. STT. - 1999. - 256с.

60. Селиванова Е.А. «Наследственные болезни». Справочник практического врача. Клиника, диагностика, лечение и профилактика более 500 наследственных и врожденных заболеваний // М. — РИПОЛ классик. 2007. - 544с.

61. Сидоров Э.Г., Мирзаянц М.Г. Врожденная глаукома и ее лечение // М. -Медицина. 1991. - 207с.

62. Ситников В. Энциклопедия земли Вятской. Отв. В. Ситников // Киров -ГИПШВятка». 1995. - Т.4 - История. - С.529.

63. Ситников В. Энциклопедия земли Вятской. Отв. В. Ситников // Киров ГИПШВятка». - 1997. - Т.7 - Природа. - С.49.

64. Спицын В.А. Попытка локализации гена врожденной катаракты с помощью анализа сцепления // Генетика. 1991. - Т.27. - №10. - С.1840-1849.

65. Сташкевич C.B., Шантурова M.J1. Иридопластика при врожденной колобоме радужки // Офтальмология. 2006. - Т.З. - №1. - С.7-10.

66. Теплинская JT.E. Некоторые вопросы клиники, патогенеза, диагностики и лечения врожденной глаукомы у детей // Вестн.Офтальмологии. -1999. Т.И5. - №5. - С.39-42.

67. Федуненко В.В. Язвы роговицы. Этиология, диагностика,' лечение в условиях стационара•// Рефракц. хирургия и офтальмология. 2006. - N1. - С.51-54.

68. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. // Пер. с англ. -М. Мир. - 1990. - Т.2. - 378 е., ил.

69. Хайман X., Кельнер У., Ферстер М. Атлас по ангиографии глазного дна // МедПресс. 2008. - 192 с.

70. Хватова A.B. Заболевания хрусталика глаза у детей // Ленинград. — Медицина. 1982. - 200 с.

71. Хлебникова О.В. Клинические особенности наследственных катаракт у детей // Автореф. дисс. . канд. мед. наук М. - 1985.

72. Хлебникова О.В. Наследственная патология органа зрения в популяциях с различной генетической структурой // Дисс. . док. наук. Москва. -1998.-298с.

73. Хлебникова O.B. Наследственная патология органа зрения в популяциях Российской Федерации и особенности ее медико-генетического консультирования. Методическое пособие для врачей // Москва. 1996. - 21с.

74. Хлебникова О.В., Беклемищева H.A., Кадышев В.В. Особенности медико-генетического консультирования семей с катарактами // Медицинская генетика-2008. Том 7. -№12 (78): - С.39-46.

75. Хлебникова О.В., Дадали E.JL, Беклемищева H.A., Кадышев В.В. Клинико-генетические характеристики врожденных пороков развития органа зрения // Медицинская генетика. 2008. - Том 7. - №8 (74). - С. 9-24.

76. Хлебникова О.В., Кадышев В.В., Беклемищева H.A. Наследственные изолированные катаракты: особенности клиника, диагностики и профилактики // Российская педиатрическая офтальмология 2009. - №1. - С.4-8.

77. Хлебникова О.В., Федотов В.П;, Вассерман: H.H. Семейный случай; атипичной хориоретинальной дистрофии и новая мутация в гене PNR // Медицинская генетика. 2003. - Т.2. - №2. - С. 60-67.

78. Хлебникова О.В., Хватова A.B., Беклемищева H.A. Актуальные вопросы: офтальмогенетики.// «Современные достижения генетических исследований. Клинические аспекты». Ростов-на-Дону - 2004. - Выпуск 2. -С.93-97.

79. Шамшинова A.M. Дифференциальная диагностика ранних стадий макулодистрофий и патологии зрительного нерва с помощью современных электроретинографических и периметрических тестов // Вестн.Офтальмологии. -1988. Т.104. - №5. - С.50-52.

80. Шамшинова A.M. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Под ред. Шамшиновой A.M. // М.:Медицина — 2001. 528 с.

81. Шамшинова A.M., Зольникова И.В. Молекулярно-генетические основы патогенеза наследственных дистрофий сетчатки // Медицинская генетика. -Т.З: №4. - 2004: - С. 150-165.

82. Abid A., Ismail М., Mehdi S.Q., Khaliq S. Identification of novel mutations in the SEMA4A gene associated with retinal degenerative diseases // J.Med.Genet. -2006: Vol.43-P.378-381.

83. Ades L.C., Holman K.J., Brett M.S., Edwards M.J., Bennetts B. Ectopia lentis phenotypes and the FBN1 gene // Am.J.Med.Genet: 2004.,- Vol.l26A. - P.284-289.

84. Al-Merjan J.I., Pandova M.G., Al-Ghanim M., Al-Wayel A., Al-Mutairi S. Registered blindness and low vision in Kuwait // Ophthalmic.Epidemiol. 2005. -V. 12(4). -P.251-257.

85. Azuma N., Yamaguchi Y., Handa H., Tadokoro K., Asaka A., Kawase E., Yamada M. Mutations of the PAX6 gene detected in patients with a variety of optic-nerve malformations // Am.J.Hum.Genet. 2003. - Vol.72. - P. 1565-1570.

86. Bailey, M.J., Cassone V.M. Opsin photoisomerases in the check retina and pineal gland: characterization, localization, and circadian regulation // Invest.Ophthal.Vis.Sci. 2004. - Vol.45. - P.769-755.

87. Barbet F., Hakiki S., Orssaud C., Gerber S., Perrault I., Hanein S., Ducroq D., Dufier J.-L., Munnich A., Kaplan J., Rozet J.-M. A third locus for dominant optic atrophy on chromosome 22q // J.Med.Genet. 2005. - Vol.42. - e. 1.

88. Barkan O., Ferguson W.J.Jr. Congenital glaucoma // Pediat.Clin.N.Am. -1958.-Vol.5.-P.225-229.

89. Barnoy S., Appel D., Peretz C., Meiraz H., Ehrenfeld M. Genetic testing, genetic information and the role of matermal-chil nealth nurses in Israel // J.Nurs.Scholarsh. -2006. -V.38(3). -P.219-224.

90. Bar-Yosef U., Abuelaish I., Harel T., Hendler N., Ofir. R., Birk O.S. CHX10 mutations cause non-syndromic microphthalmia/anophthalmia in Arab and Jewish kindreds // Hum.Genet. 2004. - Vol.115. - P.302-309.

91. Beby F., Commeaux C., Bozon M., Denis P., Edery P., Morle L. New phenotype associated with aniArgll6CRYAA gene: nuclear cataract, iris coloboma, and microphthalmia // Arch.Ophthalmol. 2007. - Vol. 125(2). - P.213-216.

92. Bergen A.A.B., ten Brink J.B., Riemslag F., Schuurman E.J.M., Meire F., Tijmes N., de Jong P.T.V.M. Conclusive evidence for a distinct congenital stationary night blindness locus in Xp21.1 // J.Med.Genet. 1996. - Vol.33. - P.869-872.

93. Bermejo E., Martinez-Frias M.L. Congenital eye malformations: clinical-epidemiological analysis of 1,124,654 consecutive births in Spain // Am J.Med.Genet. -1998. Vol.7. - P.497-504.

94. Bernal S., Solans T., Gamundi M.J., Hernan I., de Jorge L., Carballo M., Navarro R., Tizzano E., Ayuso C., Baiget M. Analysis of the involvement of the NR2E3 gene in autosomal recessive retinal dystrophies // Clin.Genet. 2008. - Vol.73. - P.360-366.

95. Bodunde O.T., Ajibode H:A. Congenital; eye diseases-at Alabisi Onabanjo University Teaching Hospital, Sagamu; Nigeria // Niger.J.Med. 2006: - V9lil5(3): — P.291-294.

96. Boon CJiF:, Klevering BJ;, den Hollander A.I:, ZonneveldiMiN:, Theelen? T., Cremers F.P.M., Hoyng C.B. Clinical and genetic heterogeneity in multifocal vitclliform dystrophy II Arch.Ophthal. 2007. - Vol.125: - P.l 100-1106.

97. Bortoluzzi L., d'Alessi F., Danieli G.A., A Novel Resource for the Study of Genes Expressed in the Adult Human Retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. -VoL4T. - P.3305-3308:

98. Boughman J.A., Connelly P.M., Nance W.E. Population genetic studies of retinitis pigmentosa // AmJ.Hum.Genet. 1980. - Vol.32(2). - P.223-235.

99. Brachet J. Advances in Morphogenesis // San Diego: Academic Press. -1965:-Vol.4.-P.81.

100. Brown D.M., Kimura A.E., Weingeist T.A., Stone E.M. Erosive vitreoretinopathy: a new clinical entity // Ophthalmology 1994. - Vol.101. - P.694-704.

101. Brown J., Jr. Fingert J.H., Taylor C.M., Lake M., Sheffield V.C., Stone E.M. Clinical and genetic analysis of a family affected with dominant optic atrophy (OPA1) // Arch.Ophthal. 1997. - Vol.115. - P.95-99.

102. Busby A., Dolk H., Collin R., Jones R.B., Winter R. Compiling a national register of babies born with anophthalmia/microphthalmia in England 1988-94 // Arch.Dis.Child.Fetal.Neonatal.Ed. 1998. - Vol.79(3). -P. 168-173.

103. Cabot A., Rozet J.-M., Gerber S., Perrault I., Ducroq D., Smahi A., Souied E., Munnich A., Kaplan J. A gene for X-linked idiopathic congenital nystagmus (NYS1) maps to chromosome Xpll.4-pll.3 // Am.J.Hum.Genet. 1999. - Vol.64. - P.1141-1146.

104. Carter C.O. Monogenetic disorders // J.Med.Genet. 1977. - Vol.14. -P.316-320.

105. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The Genetics of Human populations // San Francisco. Ed.W.H. Freeman and Company. - 1971. - P.460-461.

106. Chace R.R. Congenital bilateral subluxation of the lens // Arch.Ophthal. -1945.-Vol.34.-P.425-426.

107. Choi J.Y., Sandberg M.A., Berson E.L. Natural course of ocular function in pigmented paravenous retinochoroidal atrophy // Am.J.Ophthal. 2006. - Vol.141. -P.763-765.

108. Chow R.L. Early eye development in vertebrates // Annu.Rev.Cell Dev.Biol. -2001. Vol.17. - P.225-296.

109. Clarkson J.G., Altman R.D. Angioid streaks // Surv.Ophthal. 1982. -Vol.26. -P.235-246.

110. Cohen M. A. Congenital ptosis: a new pedigree and classification // Arch.Ophthal. 1972. - Vol.87. -P.161-163.

111. Crow J.F. The estimation of inbreeding from isonymy // Hum.Biol. 1972. - Vol.61. - №5-6. - P.935-954.

112. Dickinson P., Mulhall L. A survey of hereditary aspects of pigmentary retinal dystrophies // Aust.N.Z J.Ophthalmol. 1989. - Vol. 17(3). - P.247-256.

113. Dikshit M., Agarwal R. Mutation analysis of codons 345 and 347 of rhodopsin gene in Indian retinitis pigmentosa patients // J.Genet. 2001. - Vol.80.i P.lll-116.i

114. Dorn E.M., Hendrickson L., Hendrickson A.E. The appearance of rod opsinduring monkey retinal development // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. - Vol.36. -PI2634-2651.

115. Dubin R.A., Ally A.H., Chung S., Piatigorsky J. Human alpha-B-crystallin gene and preferential promoter function in lens // Genomics. 1990. - Vol.7. - P.594-601.

116. Duke-Elder S., Dobry J.H. Diseases of the retina // System of ophthalmology: St.Louis. 1967. - Vol.10. - 878 p.

117. Edwards M.J., Challinor C.J., Colley P.W., Roberts J., Partington M.W., Hollway G.E., Kozman H.M., Mulley J.C. Clinical and linkage study of a large family with simple ectopia lentis linked to FBN1 // Am.J.Med.Genet. 1994. - Vol.53. - P.65-71.i

118. Emery A.E.H., Elliot D., Moores M., Smith C. A genetic register system (RAPID) // J.Med.Genet. 1974 - Vol. 11. - P. 145-151.

119. Eriksson A.W., Fellman G.O., Workman P.L., Lalouel G.M. Population Studies on the Aland Islands. I. Prediction of kinship from migration and isolation by distance // Hum.Hered. 1973. - Vol.23. - № 5. - P.422-433.

120. Faiyaz-Ul-Haque M., Zaidi S.H.E., Al-Mureikhi M.S., Peltekova I., Tsui L.-C., Teebi A.S. Mutations in the CHX10 gene in nonsyndromic microphthalmia/anophthalmia patients from Qatar // Clin.Genet. 2007. - Vol.72. -P.164-166.

121. Ferak V., Gencik A., Gencikova A. Population genetic aspects of primary congenital glaucoma. II. Fitness, parental consanguinity, founder effect // Hum.Genet. -1982. -Vol.61. -P.198-200.

122. Fischer P.A. The effect of method of ascertainment upon the estimation of frequencies // Ann.Eugen. 1934. - Vol.6. - P. 13.

123. Fix A.G. The role of kih-structured migration in genetic microdifferentiation // Ann.Hum.Genet. 1978. - Vol.41. - P.329-339.

124. Franceschetti A. Ueber tapeto-retinale Degenerationen) in Kindesalter. In: Entwicklung und Fortschitt in der Augenkeilkunde // Stuttgart. Enke Verlag. - 1963. -Pub.-P. 107-120.

125. Francis B., Berry V., Bhattacharya B. The genetics of childhood cataract // J.Med.Genet. 2000. - Vol.37. - P.481-488.

126. Francois J. Congenital glaucoma and its inheritance // Ophthalmologica. -1972.-Vol.181.-P.61-73.

127. Fräser Z.R. Genetical aspects of severe visual impairment in childhood // J.Med.Genet. 1970. - Vol.77. - P.257-267.

128. Fujiki K., Kanai A., Nakajima A. Gelatinous drop-like corneal dystrophy in Japanese population // 7lhInt.Cong.Hum.Genet. Berlin. - 1986. - P.248-249.

129. Fujiki K., Nakajima A., Yasuda N., Tanabe U., Kabaswa K. Genetic analysis of microphthalmos // Ophth.Ped.Genet.- 1982.- Vol.1. P. 139-149.

130. Gencik A. Epidemiology and genetics of primary congenital glaucoma in Slovakia: description of a form of primary congenital glaucoma in gypsies with autosomal dominant inheritance and complete penetrance // Dev.Ophthalmol. 1989. -Vol.16. -P.76-115.

131. Gencik A., Gencikova A., Gerinec A. Genetic heterogeneity of congenital glaucoma // Clin.Genet. 1980. - Vol.17. - P.241-248.

132. Gogate P., Deshpande M., Sudrik S., Taras* S., Kishore H., Gilbert C. Changing pattern of childhood blindness in Maharashtra, India // Br.J.Ophthalmol. -2007. Vol.91(l). - P. 8-12.

133. Gorin M.B., Paul T.O., Rader D.J. Angioid streaks associated with abetalipoproteinemia // Ophthal.Genet. 1994.-Vol.15 - P. 151-159.'

134. Green W.R., Friedman-Kien A., Banfield W.G. Angioidt.streaks in Ehlers-Danlos syndrome // Arch.Ophthal. 1966. - Vol.76 - P. 197-204.

135. Gregory-Evans C.Y., Williams M.J., Halford S., Gregory-Evans K. Ocular coloboma: a reassessment in the age of molecular neuroscience // Am.J.Med.Genet. -2004.-41(12).-P.881-891.

136. Gregory-Evans K. Developmental disorders of the globe // Fundamentals of clinical ophthalmology: paediatric ophthalmology. 2000. - P.53-61.

137. Griesinger I.B., Sieving PA., Ayyagari R. Autosomal dominant macular atrophy at 6ql4 excludes CORD7 and MCDR1/PBCRA loci // Invest.Ophthal.Vis.Sci. -2000.-Vol.41.-P.248-255.

138. Ha N.T., Chau H.M., Cung L.X., Thanh T.K., Fujiki K., Murakami A., Kanai A. A novel mutation of Ml SI gene found in a Vietnamese patient with gelatinous droplike corneal dystrophy //Am.J.Ophthal. 2003. - Vol.135. - P.390-393.

139. Hackenbruch Y., Meerhoff E., Besio R., Cardoso H. Familial bilateral optic nerve hypoplasia // Am.J.Ophthal. -1975. Vol.79. - P.314-320.

140. Hallonet M., Hollemann T., Pieler T., Gruss P. VAX1 a novel homeobox-containing gene, directs development of the basal forebrain and visual system // Genes Dev. 1999. - Vol.13. - P.3106-3144.

141. Hameed A., Abid A., Aziz A., Ismail M., Mehdi S.Q., Khaliq S. Evidence of RPGRIP1 gene mutations associated with recessive cone-rod dystrophy // J.Med.Genet. -2003. Vol.40. -P.616-619.

142. He X., Gu F., Wang Z., Wang C., Tong Y., Wang Y., Yang J., Liu W., Zhang'M., Ma X. A novel frameshift mutation in FRMD7 causing X-linked idiopathic congenital nystagmus // Genet.Test. 2008. - Vol.12. - P.607-613.

143. Heon E., Priston M., Schorderet D.F., Billingsley G.D., Girard P.O., Lubsen N., Munier F.L. The gamma-crystallinsi and1 human cataracts: a puzzle made clearer//Am.J.Hum.Genet. 1999. - Vol.65. -P.1261-1267.

144. Heyningen V. van, Williamson K. PAX6 in sensory development //Human Molecular Genetics. 2002. - Vol. 11. -№ 10. -P.l 161-1167.

145. Hims M., Diager S., Inglehearn C. Retinitis pigmentosa: genes, proteins and prospects // Dev-Ophthalmol. 2003. - Vol. 37. - P. 109-125.

146. Hirose T., Lee K.Y., Schepens C.L. Wagner's hereditary vitreoretinal degeneration and retinal detachment // Arch.Ophthal. -1973. Vol.89. - P.176-185.

147. Hu D.W. Prevalence and mode of inheritance of major genetic eye diseases in China // J.Med.Genet. 1987. - Vol.24(10). - P.584-588.

148. Humphries P., Farrar G.J., Kenna P., McWilliam P. Retinitis pigmentosa: genetic mapping in X-linked and autosomal forms of the disease // Clin.Genet. 1990. -Vol.3 8(1). -P.1-13.

149. Illing M., Molday L.L., Molday K.S. The 220-kDa rim protein of retinal rod outer segments is a member of the ABC transporter superfamily // J.Biol.Chem. -1997. Vol.272. - P. 10303-10310.

150. Illing M., Rajan R., Bence N. A rhodopsin mutant linked to-autosomal dominant retinitis picmentosa is prone to aggregate and interacts with the ubiquitin proteasome system // J.Biol.Chem. 2002. - Vol.277. - P.34150-34160.

151. Janaky M., Palffy A., Deak A., Szilagyi M., Benedek G. Multifocal ERG reveals^ several- patterns of cone degeneration in retinitis pigmentosa* with concentric narrowing of the visual field // Invest.Ophthal.Vis.Sci. 2007. - Vol.48 - P383-389.

152. Jerndal T. Dominant goniodysgenesis with late congenital glaucoma: a reexamination of Berg's pedigree // Am.J.Ophthal. 1972. - Vol.74. - P.28-33.

153. Jimenez-Sierra J.M., Ogden T.E., Van Boemel G.B. Inherited retinal diseases: a diagnostic guide // Mosby.:St.Louis. 1989.

154. Kaiser P.K., Friedman N.J., Pineda R. The Massachusetts Eye and Ear Infirmary Illustrated Manual of Ophthalmology (2nd ed.) // Philadelphia: Saunders -2004.-P. 407-408.

155. Katz В.J., Zhao Y., Warner J.E.A., Tong Z., Yang Z., Zhang K. A family with X-linked optic atrophy linked to the OPA2 locus Xpll.4-XpH.2 // Am.J.Med.Genet. 2006. - Vol.l40A. - P:2207-22T1.

156. Kaur K., Mukhopadhyay A. Myocilin gene implicated in primary congenital glaucoma // Clin.Genet. 2005. - Vol.67. - №4.- P.335-340.

157. Kerrison J.B., Vagefi. M.R., Barmada M:M., Maumenee I.H; Congenital motor nystagmus linked to Xq26-q27 II Am.J.Hum.Genet. 1999.- Vol.64. -P.600-607.

158. Khanderar R., A11-Iarby S. National Register for the Blind: a tool for health programme management // East.Mediterr.Health.J- 2006. V. 12(1-2). -P.170-177.

159. Kniazeva M., Chiang M.F., Morgan B., Anduze A.L., Zack D.J., Han M., Zhang K. A new locus for autosomal dominant Stargardt-like disease maps to chromosome 4 // Am.J.Hum.Genet. 1999. - Vol.64. - P.1394-1399.

160. Kumar A., Duwari M.R., Prabhakaran V.C., Shetty J.S., Murthy G.J., Blanton S.H. A homozygous mutation in LTBP2 causes isolated microspherophakia,// Hum.Genet. 2010. - Vol.439. - P.858-866.

161. Lequeux L., Rio M., Vigouroux A., Titeux M., Etchevers H., Malecaze F., Chassaing N., Calvas P. Confirmation of RAX gene involvement in human anophthalmia // Clin.Genet. 2008. - Vol.74. - P.392-395.

162. Levy J., Tessler Z., Tamir O., Lifshitz T. Primary congenital glaucoma // Harefuah. 2004 - Vol. 143(12) - P.876-880.

163. Liberfarb R.M., Hirose T., Holmes L.B. Wagner-Stickler syndrome: a genetic study // Pediat.Res. 1978. - Vol.12. - P.452.

164. Litt M., Kramer P., LaMorticella D.M., Murphey W., Lovrien E.W., Weleber R.G. Autosomal dominant congenital cataract associated with a missense mutation in the human alpha crystallin gene CRYAA // Hum.Mol.Gen. 1998. - Vol.7. -P.471-474.

165. Maumenee A.E. Congenital hereditary corneal« dystrophy // AmJ.Ophthal.- 1960. Vol.50. - P. 1114-1124.

166. McCulloch J.C. Iridoschisis as a. cause of glaucoma // Am.J.Ophthal. -1950.-Vol.33.-P.1398-1400.

167. McKay G.J., Clarke S.5 Davis J.A., Simpson, D.A.C., Silvestri G. Pigmented'paravenous chorioretinal atrophy is associated» with' a mutation! within the crumbs homolog 1 (CRB1) gene // Invest.Ophthal.Vis.Sci. 2005. - Vol:46. - P.322-328*

168. McMullan T.F.W., Collins A.R., Tyers A.G., Robinson D.O. A novel X-linked dominant condition: X-linked congenital isolated ptosis // Am.J.Hum.Genet. -2000. Vol.66. - P.1455-1460.

169. Mears A.J'., Mirzayans F., Gould D.B., Pearce W.G., Walter M.A. Autosomal dominant iridogoniodysgenesis anomaly maps to 6p25 // Am.J.Hum.Genet. -1996-Vol.59.-P.1321-1327.

170. Meitinger T. Widening the view // Nat.Genet. 1997. - Vol.15. - P.224

171. Michaelides M., Hunt D., Moore A. The genetics of inherited macular dystrophies // Journal of Medical Genetics. 2003. - Vol.40. - P.641-650.

172. Michon L., Morle L., Bozon M., Duret L., Zech J.-C., Godet J., Plauchu H., Edery P. Physical and transcript map of the autosomal dominant colobomatous microphthalmia locus on chromosome 15ql2-ql5 and refinement to a 4.4 Mb region //t

173. Europ.J.Hum.Genet. 2004. - Vol.12. - P.574-578.f

174. Mielke J.H., Jorde L.B., Trapp P.G., Anderton D.L., Pitkanen K., Eriksson A.W. Historical epidemiology of smallpox in Aland, Finland: 1751-1890 // Demography. 1984. - Vol.21(3). -P.271-295.

175. Morton N.E. Genetic tests- under un complete ascertainsent // Am.J.Hum.Genet. 1959. - Vol. 11. - P. 1-16.

176. Morton N.E., Rao D.C. Methods in Generic Epidemiology // Karder. -1983.-P.64.

177. Nakashima M., Nakano M., Hirano A., Kishino T., Kondoh S., Miwa N., Niikawa N., Yoshiura K. Genome-wide linkage analysis and mutation analysis of hereditary congenital blepharoptosis in a Japanese family //. J.Hum.Genet. 2008. -Vol.53.-P.34-41.1. S,

178. Nathans J., Hogness D.S. Isolation and nucleotide sequence of the gene encoding human rhodopsin // Proc.Nat.Acad.Sci. 1984. - Vol.81. - P.4851-4855.

179. Nishiguchi K.M., Sandberg M.A., Gorji N., Berson E.L., Dryja T.P. Cone cGMP-gated channel mutations and clinical findings in patients with achromatopsia,macular degeneration, and other hereditary cone diseases // Hum.Mutat. 2005. -Vol.25. -P.248-258.

180. Oetting W.S. New insights into ocular albinism type 1 (OA1): mutations and polymorphisms of the OA1 gene // Hum.Mutat. 2002. - Vol. 19. - P.85-92.

181. Pagon R.A., Kalina R.E., Lechner D.J. Possible autosomal-recessive ocular coloboma // Am.J.Med.Genet. 1981. - Vol.9. - P. 189-193.

182. Paloma E., Martinez B., Vilageliu L. Spectrum of ABCA4 (ABCR) gene mutations in Spanish patients with autosomal recessive macular dystrophies // Hum Mutat. 2001. - Vol. 17. - P.504-510.

183. Paton D. The Relation of Angioid Streaks to Systemic Disease // Springfield Charles. C Thomas - 1972. - 111.

184. Pearce W.G., Tripathi R.C., Morgan G. Congenital endothelial corneal dystrophy. Clinical, pathological, and genetic study // Brit.J.Ophthal. 1969. - Vol.53. -P.577-591.

185. Pearce W.G., Wyatt H.T., Boyd T.A., Ombres R.S., Salter A.B. Autosomal dominant iridogoniodysgenesis: genetic features // Can.J.Ophthal: 1983. - Vol! 18. -P.7-10.

186. Peng Y., Meng Y., Wang Z., Qin M., Li X., Dian Y., Huang S. A novel GPR143 duplication* mutation in a Chinese family with X-linked congenital nystagmus // Molec.Vis. 2009. - Vol.15. -P.810-814.

187. Piazza A., Rendine S., Zei G., Moroni A., Cavalli-Sforza L.L. Migration rates of human populations from surnames distributions // Nature. — 1987. Vol. 329. — P.987-992.

188. Pike M.G.; Jan J.E.; Wong P.K. Neurological and developmental findings in children with cataracts // American J. of diseases of children 1989. - Vol. 143(6). -P.706-710.

189. Porges Y., Gershoni-Baruch R., Leibu R., Goldscher D., Zonis S., Shapira I., Miller B. Hereditary microphthalmia with colobomatous cyst // Am.J.Ophthalmol. — 1992.-Vol.114.-P.30-34.

190. Ragge N.K., Hartley C., Dearlove A.M., Walker J., Russell-Eggitt I., Harris C.M. Familial vestibulocerebellar disorder maps to chromosome 13q31-q33: a new nystagmus locus // J.Med.Genet. 2003. - Vol.40. -P.37-41.

191. Ramsay R.M. Familial corneal dystrophy, lattice type // Trans.Canad.Ophthal.Soc. 1960. - Vol.23. - P.222-229.

192. Ryan S.J. Retina // Mosby.:St.Louise. 2001. - Vol.1-3. - 2655p.

193. Sakai M., Serria M., Ikeda H. Regulation of c-maf gene expression by Pax6 in cultured cells //Nucleic. Acids. Res. 2001. - Vol.29. -P.1228-1237.

194. Sakurai A. Presymptomatic testing and predictive testing // Nippon Rinsho. -2005.-V.12.-P. 93-98.

195. Sankaranarayanan K. Ionizing radiation and genetic risks IX. Estimates of the frequencies of mendelian diseases and spontaneous mutation rates in human populations: a 1998 perspective // Mutation Research. 1998.-Vol.411.-P. 129-178.

196. Schimmenti L.A., de la Cruz J., Lewis R.A., Karkera J.D., Manligas G.S., Roessler E., Muenke M. Novel mutation in Sonic hedgehog in non-syndromic colobomatous microphthalmia // Am.J.Med.Genet. 2003. - Vol.116A. - P.215-221.

197. Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D: The metabolic and molecular Bases of inherited disease. // New York. 2000. - Eight edition. - Vol. 4. -1400 p.

198. Semina E., Mintz-Hittner H., Murray J. Isolation and characterization of a novel human paired-like homeodomain-containing transcription factor gene, VSX1, expressed in ocular tissues // Genomics. 2000. - Vol.63. - P.289-293.

199. Seye N.C., Ba E.A., Ndiaye M.R., Ndoye N.B., Ndiaye P.A., Wade A. Congenitaliglaucoma (apropos of 58 cases) //Dakar.Med. 1994. - Vol>39(l). -P.87-93.

200. Shiels A., Bennett T.M., Prince J.B., Tychsen L. X-linked idiopathic infantile nystagmus associated with a missense mutation in FRMD7 // Molec.Vis. 2007. -Vol.13.-P.2233-2241.

201. Shiels A., Mackay D., Ionides A., Berry V., Moore A., Bhattacharya S. A Missense Mutation in the Human Connexin50 Gene (GJA8) Underlies Autosomal Dominant "Zonular Pulverulent" Cataract, on Chromosome lq // Am.J.Hum.Genet. -1998: Vol.62. - P1526-532.

202. Shroyer N., Lewis R., Yatsenko A. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration // Hum.Mol.Genet. 2001. - Vol. 10(23). - P.2671-2678.

203. Skirton H, Frazier L.Q., Calvin A.O., Cohen M.Z. A lagacy for the children-attitudes of older adults in the United Kindom to genetic testing // J.Clin.Nurs. -2006. -V. 15(5). -P.565-573.

204. Stevenson A.C. The load of hereditary defectsin human population // Rediation Reaserch. 1959. - Suppl.l. -P.306-325.

205. Stoll C., Alembik Y., Dott B., Feingold J. Parental consanquinity as a couse of increased incidence of birth defects in a study of 131,760 consecutive births // Amer.J.Med.Genet. 1994. - Vol.49. - P. 114-117.

206. Tanabe V., Fujiki K., Hayakawa M., Nakajima A., Kabasawa K. The empirical risk of retinitis pigmentosa in Japan // Nip.Gan.Gak.Zas. 1992. - Vol.96(2). -P.231-236.

207. Tarpey P., Thomas S., Sarvananthan N., Mallya U., Lisgo S., Talbot C.J., Roberts E.O., Awan M., Surendran M., McLean R.J., Reinecke R.D., Langmann A. and 30 others Mutations in FRMD7, a newly identified member of the FERM family, causei

208. X-linked idiopathic congenital nystagmus // Nature Genet. 2006. - Vol.38. - P. 1242-i 1244.

209. Thomsen J.A., Woolf T., Whitman M. Activins are expressed early in Xenopus embryogenesis and can induce axial mesoderm and anterior structures // Cell. -1990.-Vol.63.-P.485-497.

210. Toma N.M.G., Ebenezer N.D., Inglehearn C.F., Plant C., Ficker L.A., ( Bhattacharya S.S. Linkage of congenital hereditary endothelial dystrophy to chromosome

211. J 20 // Hum.Molec.Genet. 1995. - Vol.4. - P.2395-2398.i

212. Townes P., Muechler E. Blepharophimosis, ptosis, epicanthus inversus andj primary amenorrhoea / // Arch. Ophthal. 1979. - Vol.97. - P.1664-1666.

213. Trimble B.K., Smith M.E. The incidence of genetic disease and the impact on man of an altered mutation rate // Can.J.Genet.Cytol. 1977. - Vol.l9(3). - P.375-385.1268. Tsui L.- C., Breitman M.L., Meakin S.O., Willard H.F., Shiloh Y., Donloni

214. M., Ruther K., Jay B., Pawlowitzki I.H., Sankila E.-M., Wright A., Ropers H.-H.,I

215. Rosenberg T., Cremers F.P.M. Mutation spectrum in the CHM gene of Danish and Swedish choroideremia patients // Hum.Molec.Genet. 1994. - Vol.3 - P. 1047-1051.s

216. Vincent A.L., Billingsley G., Buys Y., Levin A.V., Priston M., Trope G., Williams-Lyn D., Heon E. Digenic inheritance of early-onset glaucoma: CYP1B1, a potential modifier gene // Am.J.Hum.Genet. 2002. - Vol.70. - P.448-460.

217. Vogt G., Horvath-Puho E., Czeizel E. A population-based case-control study of isolated congenital cataract. // Orv.IIetil. 2006. - Vol. 11. - P. 1077 - 1084.

218. Voronina V.A., Kozhemyakina E.A., O'Keraick C.M., Kahn N.D., Wenger S.L., Linberg J.V., Schneider A.S., Mathers P.H. Mutations in the human RAX homeobox gene in a patient with anophthalmia and sclerocornea // Hum.Molec.Genet. -2004.-Vol.13.-P.315-322.

219. Waardenburg P.J. Genetics and Ophthalmology // Vol.11. Assen. -Netherlands. - Royal VanGorcum. - 1963. -1043p.

220. Weiter J.J., Delori F., Dorey C.K. Central sparing in annular macular degeneration //Am.J.Ophthalmol. 1988. - Vol.106. - P.286-292.

221. Weiter J.J., Delori F.C., Wing G.L. Retinal pigment epithelial lipofuscin and melanin and choroidal melanin in human eyes // Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 1986. -Vbl.27. - P. 145-152.

222. Weston C.R., Wong A., Hall J.P., Goad M.E., Flavell R.A., Davis R.J. JNK initiates a cytokine cascade that causes Pax2 expression and closure of the optic fissure // Genes Dev. 2003. - Vol.17. - P.1271-1280.

223. Wilkinson E. New developments in genetic testing and screening. // Nurs Times. 2006. - V. 102(47). - P.25-26.

224. Williams R.A., Brody B.L., Thomas R.G. The psychosocial impact of macular degeneration // Arch.Ophthalmol. 1998. - Vol.116. - P.514-520.

225. Winter R.M., Baraitser M. The London dysmorphology database // London.- 1987.

226. Wistow G., Piatigorsky J. Recruitment of enzymes as lens structural proteins // Science. 1987. - Vol.236. - Is.4808. - P. 1554-1556.

227. Wright S. Isolation by distance // Genetics. 1943. - V.28. - P. 114-138.

228. Wright S. Systems of mating// Genetics. 1921. - Vol.6. -P.lll-178.

229. Wright S. The genetical structure of population // Ann. Eugen. 1951. -Vol.15.-P.323-3 54.

230. Wright S. The origin of the F-statistics for describing the genetic aspects of population structure // Genetic structure of populations // N.E.Morton ed. Honolulu -University of Hawaii Press. - 1973. -P.3-36.

231. You L., Kruse F. Differential effect of activin A and BMP-7 on myofibroblast differentiation and the role of the Smad signaling pathway // Invest. Ophthamol. Vis. Sci. 2002. - Vol.43. - P.72-81.

232. Zhou P., Wang Z., Zhang J., Hu L., Kong X. Identification of a novel GPR143 deletion in a Chinese family with X-linked congenital nystagmus // Molec.Vis. -2008. -Vol.14.-P.1015-1019.

233. Zlotogora J., Legum C., Raz J., Merin S., BenEzra D. Autosomal recessive colobomatous microphthalmia // Am.J.Med.Genet. 1994. - Vol.49. - P.261-262.

234. Zuber. M., Gestri G., Viczian A., Barsacchi G., Harris W. Specification of the vertebrate eye by a network of eye field transcription factors // Development. 2003. -Vol.130.-P.5155-5167.

Информация о работе

Кадышев, Виталий Викторович
кандидата медицинских наук
Москва, 2011
ВАК 03.02.07

Диссертация

Эпидемиология и клинико-генетические особенности изолированной наследственной офтальмопатологии в Кировской области - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы