Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у беременных с целью профилактики инфицирования новорожденных

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у беременных с целью профилактики инфицирования новорожденных"

На правах рукописи.]

и*

□ОЗОБЭЭЗВ

Воробцова Ирина Николаевна

Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у беременных с целью профилактики инфицирования новорожденных

03 00 06- вирусология 14 00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003069936

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте гриппа РАМН, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии»

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор, академик РАМН

Киселев Олег Иванович

доктор медицинских наук

Тапильская Наталия Игоревна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук

Жилинская Ирина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Новиков Борис Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова»

Диссертационного совета Д 001 043 01 при ГУ Научно-исследовательском институте гриппа РАМН по адресу 197376, Санкт-Петербург, ул проф Попова, 15/17

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательского института гриппа РАМН

Автореферат разослан « » апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета Д 001 043 01

Защита диссертации состоится

мая 2007 в

, г>с

часов на заседании

кандидат медицинских наук

Лобова Т Г

Актуальность проблемы Среди большой группы инфекций передающихся половым путем папилломавируспые инфекции (ПВИ) человека весьма сложны как в плане диагностики, так и лечения Папилломавируспая инфекция гениталий встречается у 44,3% пациенток [Роговская С И, 2005], обращающихся к гинекологу по различным причинам Вероятность самопроизвольной элиминации вируса при носительстве вируса папилломы человека (ВПЧ) и возможность спонтанной регрессии как субклинических, так и клинических форм ПВИ склоняет ряд исследователей и клиницистов к наблюдательной тактике за пациенткой Однако вирус папилломы человека на сегодняшний день не считается нормальным представителем влагалищного биотопа и относится к патогенам [Башмакова M А, Савичева A M 2002, Дмитриев Г А 2006]

Данные о частоте инфицирования ВПЧ среди беременных весьма разноречивы от 5,4% до 68,8% [Wang X et al, 1998, Tenti P , 1999, Arena S et al, 2002] Физиологическое снижение иммунологической реактивности в первом и во втором триместре беременности обуславливает высокий риск инфицирования Практически отсутствуют данные о течении папилломавирусной инфекции во время беременности Частота

инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека, по данным зарубежных авторов, колеблется от 1% до 46,7% и не зависит от метода родоразрешения [Watts D H et al, 1998, Xu S et al 1998, Smith E M et al, 2004]

Передача инфекции осуществляется через непосредственный контакт кожных покровов или слизистых оболочек, а также от матери к детям, через руки и медицинский инструментарий [Чмырева H H 2002, Роговская С И 2005, Прилепская В H с соавт , 2007]

Опубликованные в 2005 году данные мета-анализа 9 крупных исследовании, включивших более 2 тысяч беременных женщин и

новорожденных, продемонстрировали возможность вертикальной трансмиссии вируса в процессе родового акта, активно изучается вероятность

трансплацентарного пути передачи вируса от матери к плоду [Smith Е М et al, 2004, Syrjanen S et al, 2000, Eppel W et al, 2000]

Респираторный папилломатоз верхних дыхательных путей, вызываемый ВПЧ 6 и 11 типов имеет тяжелое течение у маленьких детей с наклонностью к рецидивированию [Ашуров ЗМ 1999] В 75 — 87% случаев манифестация ювенилыюго респираторного папилломатоза (ЮРП) регистрируется в первые 5 лет жизни, что вероятно, связано с функциональной незрелостью иммунной системы [Нурмухаметов Р X 1998] Около 6% детей, страдающих ЮРП, составляют дети от 6 месяцев до 1 года, а 45% составляют дети до 3-х лет [Сидоренко СИ, 2001] В связи с риском инфицирования новорожденных представляется актуальной разработка методов лечебного воздействия во время беременности На сегодняшний день практические рекомендации по лечению папилломовирусной инфекции у беременных отсутствуют

Цель исследования: оптимизировать диагностические критерии и показания для лечения папилломовирусной инфекции у беременных женщин с целью профилактики инфицирования новорожденных Задачи исследования.

1 Установить частоту инфицирования вирусом папилломы человека у беременных женщин в третьем триместре

2 Определить генотипы вируса папилломы человека у беременных и вероятность элиминации вируса в течение беременности

3 Определить активность вертикальной передачи вируса папилломы человека новорожденным с помощью метода полимеразной цепной реакции

4 Оценить цитотоксическую активность NK клеток у беременных с папилломавирусной инфекцией методом ДНК проточной цитометрии, как основного фактора защиты от дальнейшего развития и передачи новорожденным

5 Разработать подходы к лечению папилломавирусной инфекции в третьем триместре беременности

6 Оценить клиническую эффективность индол-3 карбинола в лечении папилломавирусной инфекции у родивших женщин Научная новизна

1 Впервые методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определена частота папилломавирусной инфекции у беременных в третьем триместре с различными формами папилломавирусной инфекции и проведено генотипирование ВПЧ

2 Впервые в отечественной практике показана частота инфицирования новорожденных рожденных от матерей с папилломавирусной инфекцией

3 Охарактеризована ЫК клеточная цитотоксичность у беременных с папилломовирусной инфекцией в третьем триместре

4 Предложена схема лечения беременных в третьем триместре с целью профилактики инфицирования новорожденных

5 Показано, что лекарственный препарат на основе индол-3 карбинола снижает экспрессию опухолевого супрессора р16тк4а, являющегося цитологическим маркером онкобелка Е7

Практическая значимость. Ввиду высокой частоты инфицирования новорожденных показана необходимость обследования женщин в третьем триместре беременности Предложена комплексная терапия лечения папилломавирусной инфекции беременных в третьем триместре с целью профилактики инфицирования новорожденных

Положения диссертации, выносимые на защиту

1 Отсутствие элиминации вируса к моменту родоразрешения и ожидаемый риск инфицирования новорожденных папилломавирусной инфекцией, свидетельствует о необходимости обследования и лечения беременных в третьем триместре беременности

2 Лечение беременных в третьем триместре снижает риск вертикальной передачи папитломавирусной инфекции новорожденным

3 У беременных с папилломавнрусной инфекцией наблюдается снижение цитотоксической активности ЫК- клеток

Апробация диссертационного материала Основные положения диссертации доложены на 10 конференции «Больница -2005», на научно-практической конференции «Социально значимые инфекции защита врача и пациента Гепатиты, ВИЧ\СПИД туберкулез, герпес и др профилактика, диагностика, терапия, правовые аспекты» Санкт-Петербург 2005, на краевой конференции Приморского края - Владивосток 2006

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Результаты исследования внедрены в клиническую практику женской консультации №38 и родильного дома № 16 г Санкт-Петербурга, используются в качестве лекционного материала для врачей женских консультаций и студентов старших курсов Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи и 4 тезисов докладов

Личный вклад автора заключался в выполнении ряда методов лабораторного исследования (определение ДНК вируса папилломы человека методом полимеразной цепной реакции), а также в непосредственном наблюдении и обследовании всех беременных, обследовании новорожденных и анализе полученных данных

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена в традиционном виде состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Список литературы состоит из 189 источников на русском- 91 и иностранных языках - 98 Диссертация изложена на 101 странице компьютерного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 8 рисунками

Содержание работы.

Материалы и методы исследования

За период 2004-2007 гг проведено обследование 195 беременных женщин (среди них 168 беременных обследованы в I и III триместре беременности и 27 беременных, не состоявших на учете в женских консультациях и поступивших на родоразрешение в родильный дом №16), а также 129 новорожденных, и 19 родивших женщин, по разным причинам прекративших лактацию Информированное согласие было получено у всех пациенток подвергавшихся клиническому обследованию

Вирусологические исследования проводились в ГУ НИИ гриппа РАМН г Санкт-Петербурга и ФГУ «Центрального НИИ эпидемиологии» г Москвы Иммунологические исследования выполнены в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета МЧС России г Санкт-Петербурга Клиническая часть работы выполнена на базе женской консультации № 38 и родильного дома № 16 г Санкт-Петербурга

Для диагностики папилломавирусной инфекции наряду с широко распространенными в практике клиническими и лабораторными методами исследования использовали вирусологические методы При обследовании использовался материал соскоба с влагалищной части шейки матки, слизистой влагалища и наружных половых органов женщин и материал соскоба щек и задней стенки глотки новорожденных С целью определения и генотипирования ДНК ВПЧ у женщин и новорожденных использовался метод ПЦР (Тест-система «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрип») ПЦР с гибридизациоиио -флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени» с целью

количественного определения ВПЧ применялся у родивших женщин с папилломавирусной инфекцией (Тест-система «АмплиСенс FRT ВПЧ ВКР Скрип FRT 4х»), [Morns BJ, 2005] Результаты исследований ПЦР с гибридизациоиио- флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени» оценивались, как больше или меньше lg 10л3 ВПЧ в10л 5 клеток соскоба

Для определения процентного содержания NK - клеток в периферической крови у беременных использовали метод ДНК проточной цитометрии (проточный цитометр EPICS XL Beckman-Culter) Определение экспрессии цитологического маркера онкобелка Е7- опухолевого супрессора p!6ink4a, у родивших женщин, проводили иммуноцитохимическим методом (Dako Cytomation CINtec tm plóink Cytology Kit), [Sano T с соавт '2002]

Расширенную кольпоскопию проводили с помощью кольпоскопа (КС-1-01 модель 598 УХЛ 4 2 ТУ 64-1-3039-78), обеспечивающего 10 кратное увеличение При оценке кольпоскопическнх картин, мы использовали международную терминологию кольпоскопическнх терминов (Рим, 1990)

Морфологические исследования проводились по общепринятым методикам Цитологическое исследование соскобов с поверхности остроконечных кондилом, эпителия влагалища, экзоцервикса и эндоцервикса проводили с помощью современных одноразовых инструментов При оценке результатов цитологического исследования пользовались классификацией Папаниколау

Прослежено течение беременностей, исход родов, а также состояние новорожденных в ранний неонатальный период

На первом этапе исследования были сформированы 3 группы обследованных беременных В первую группу были включены беременные с клиническими и субклиническими формами папилломавирусной инфекции (п=48) К второй (контрольной) группе были отнесены беременные без проявление папилломавирусной инфекции (п=94) и третью группу составили женщины, не состоявшие на учете в женской консультации (п=27) Беременные женщины третьей группы были обследованы только в родильном доме При обследовании новорожденных были выделены 3 группы К первой группе отнесены новорожденные, рожденные от матерей с различными формами ПВИ (п=51) К второй группе дети, рожденные от матерей, не имевших папилломавирусную инфекцию (п=25), к третьей группе были отнесены дети, рожденные от матерей, не состоявших на учете в женской консультации (п=27)

Для проведения второго этапа исследования и определения подходов к лечению ПВИ у беременных в третьем триместре, с целью профилактики инфицирования новорожденных, была сформирована 4 группа обследованных В эту группу были включены 26 беременных, с обнаруженной ранее ПВИ Лечение беременных в третьем триместре проводили препаратом «Виферон-2» рекомбинантный интерферон a/2ß (500 тыс ME интерферона в комплексе с мембраностабилизирующими препаратами - антиоксидантными добавками 2,5 мг токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты 22 мг) Виферон-2 разрешен Государственным Фармакологическим Комитетом МЗ РФ для лечения беременных (per № 000017/01) Рекомбинантный интерферон а/2ß применяли ректально 2 раза в день 10 дней, затем 2 раза в день 2 раза в неделю в течение 4 -недель В комплексе с Вифероном-2 применялась 0,1% активизированная глицирризиновая кислота препарат «Эпигеи - интим» (per № 011741/02) интравагиналыю с использованием насадки 3 раза в день в течение месяца

У родивших женщин, прекративших лактацию, с клиническими и субклиническими формами ПВИ была проведена терапия индол-3 карбинолом Противовирусный препарат индол-3 карбинол «Иидинол» (фирмы Миракс-Фарма) в дозе 400 мг в сутки 3 месяца

Методы статистической обработки Все полученные данные обрабатывали с использованием компьютерной программы MIDAS Достоверность различий оценивали непараметрическими критериями Вилкоксона Подсчет показателей производился методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента и Фишера Для оценки отдельных показателей использовали их арифметическое среднее значение ± ошибка среднего (М±ш)

Результаты собственных исследований.

В трактовке результатов мы опирались на принятое положение, что ПВИ является клинической, если визуализируется и клинически распознается, субклинической, если различима только через кольпоскоп после аппликации

3% уксусной кислотой и цитологическим методом исследования. Случаи цервикальной иптраэпи гелиалышй неоплазии (CIN) в данном фрагменте были включены r группу клинических форм. Латентной формой ПВИ считали, когда она выявляется только с помощью молекулярно-библогических методов.

При обследовании 142 беременных в I триместре было выявлено, что 37 (77,1%) из 48 беременных первой группы и 37 (39,4%) ИЗ 94 беременных женщин второй группы были инфицированы вирусом папилломы человека. Данные детекции ДНК ВПЧ представлены на рисунке 1.

90,00% 30.00% 70,00% 60,00% 50,00% 10,00% 30,00% 20,00% 10.00% 0,00%

Рис, I Детекция ДНК ВПЧ л I триместре в первой и второй группе.

Таким образом, на основании этих данных можно отметить статистически значимую достоверную разницу при сравнении выявлении ДНК ВПЧ у беременных женщин с клиническими и субклиническими формами ПВИ, и беременных без проявлений инфекции (р<0,01).

Выявление ДНК ВИЧ в ]][ триместре беременности, в первой и во второй группах, также проводилось методом ПЦР. В третьем триместре в первой группе показатели инфицирования беременных не изменились 37 (77,1%), Однако стоит отметить, что у 2 (4,1%) беременных, инфицированных в 1 триместре, в III триместре вируса папилломы обнаружено не было. При этом у

2 (4,1%) женщин, мс имевших ДНК ВПЧ в I триместре, в третьем триместре вирус был верифицирован.

Во второй группе у 31 (32,9%) беременной был выявлен вирус папилломы человека, при этом у 9 (9,5%), обследуемых женщин в III триместре, ни рус подтвержден не был, тогда, как гз 1 триместре ДНК В114 определялась. Однако у

3 (3,2%) беременных в 1 триместре ДНК ВПЧ пс определялась, но при повторном обследовании в третьем триместре вирус был обнаружен. Данные подтверждения ДНК ВПЧ в третьем триместре представлены на рисунке 2.

□ впч

В вирус не обнаружен

гругпа 1

группа 2

Рис, 2 Детекция ДНК ВПЧ у беременных в III триместре

Таким образом, на основании представленных данных хотелось бы отметить, что произошла незначительная элиминация вируса (р=0,14) .

Кроме того, проводилось геиотипирование ДНК ВПЧ. Результаты гепотипирования представлены в таблице №1.

Из представленной таблицы следует, что в первой группе ДНК ВПЧ 16 типа была обнаружена у 12 (25,0%) обследуемых нами беременных и у 6 (6,4%) беременных второй группы, при сравнении данных групп выявлена статистически достоверная разница р<0,01.

Таблица №1

Распределение генотипов ВПЧ первой и второй группе

Генотипы ВПЧ Группы обследуемых

1 (п=48) Абс % 2 (п=94) Абс %

16 12 (25,0%)* 6 (6,4%)*

18 3 (6,2%) 2 (2,1%)

31 4 (8,3%) 9 (9,6%)

33 2 (4,2%) 4 (4,3%)

35 1 (2,1%) 2 (2,1%)

39 1 (2,1%) 3 (3,2%)

45 1 (2,1%) 3 (3,2%)

52 2 (4,2%) 2 (2,1%)

53 1 (2,1%) 0 (0%)

56 0 (0%) 1 (1Д%)

58 0 (0%) 6 (6,4%)

59 2 (4,2%) 1 (1,1%)

66 3 (6,3%) 2 (2,1%)

70 0 (0%) 0 (0%)

6 6 (12,5%)** 1 (1,1%)**

11 5 (10,4%) 4 (4,3%)

Примечание п- количество беременных, степень достоверности р<0,01*, р<0,01** при сравнении 16 и 6 генотипов в первой и второй группе

ДНК ВПЧ 6 типа была выявлена у 6 (10,4%) беременных первой группы и только у 1 (1,1%) беременной второй группы, что выявила достоверную статистически значимую разницу при сравнении в этих группах р<0,01

Генотипами высокой степени онкогенности (16,18,45,56) были инфицированы 16 (33,3%) беременных в первой группе и 12 (12,8%) беременных женщин во второй группе

ДНК ВПЧ генотипов средней степени онкогенности (31,33,35,39,52,53,58,59,66,) была подтверждена у 16 (33,3%) женщин первой группы и у 29 (30,9%) беременных женщин второй группы

Генотипами ДНК ВПЧ низкой степени онкогенности (6,11) были инфицированы 11 (22,9 %) беременных в первой группе и 5 (5,5%) женщин во второй группе

Одномоментно было определено несколько типов ДНК ВПЧ у 12,6% обследуемых женщин в первой группе н у 9,7% беременных во второй группе При этом стоит отметить, что ДНК ВПЧ 70 генотипа не была определена ни в первой, ни во второй группе

Таким образом, из полученных данных следует, что при сравнении генотипов разной степени онкогенности ВПЧ в сравниваемых группах выявлена достоверная статистически значимая разница (р<0,05) в инфицировании пациенток как высоко онкогенными типами, так и типами низкой степени онкогенности

При комплексном обследовании беременных женщин установлено, что возраст матерей варьировал от 16 до 36 лет Средний возраст обследуемых женщин в первой группе составил 24,7 ±0,6 года, во второй группе 24,9±0,4 лет и 25,1±0,6 года в третьей группе

Учитывая половой путь передачи вируса папилломы, был проведен анализ особенностей полового поведения в обследуемых группах Возраст начала половой жизни колебался от 14 до 22 лет Раннее начало половой жизни (до 18 лет) было отмечено у 58,3% женщин первой группы, у 48,9 % женщин во второй группе и 62,6% женщин в третьей группе

Средний возраст начала половой жизни был 17,5±0,32 лет в первой группе, 17,3±0,18 - во второй группе и 16,8±0,17 лет - в третьей группе Нами не выявлено достоверной разницы между первой, второй и третьей группами в

среднем возрасте во времени начала половой жизни В первой группе количество половых партнеров было 5,4±0,59 человек, во второй - 3,4±0,23 человека и в третьей - 5,1±0,5 половых партнера (р=0,02) При сравнении этих групп была выявлена статистически значимая разница в количестве половых партнеров

При оценке течения беременности и родов во всех обследуемых группах мы не получили достоверных различий в показателях числа кесаревых сечений, преждевременных родов, а также течения родового акта

Для выявления частоты инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека было обследовано 103 новорожденных

Обследование всех новорожденных на наличие ДНК вируса папилломы человека проводили на 5 день жизни В результате, в первой группе (п=51) выявилось, что 6 (11,8%) новорожденных, инфицированы ВПЧ Во второй (контрольной) группе (п=25), инфицированных детей ВПЧ не обнаружено При этом стоит отметить, что в третьей группе у детей (п=27), матери которых не состояли на учете в женской консультации, было обнаружено 4 (14,8%) ребенка инфицированных вирусом папилломы человека В группе детей рожденных от матерей, не состоявших на учете в женской консультации, анамнестически выявлено отсутствие инфекционного контроля в фертилыюм возрасте, а также достаточно высокая частота смены половых партнеров (5 и более) по сравнению со второй (контрольной) группой

Также было изучено соотношение генотипов вируса папилломы человека выявляемых у инфицированной матери и новорожденного, что представлено в таблице №2

В таблице №2 представлено, что не всегда имеется полное соответствие в количестве генотипов переданных от матери новорожденному Разницу в выявлении генотипов между матерью и ребенком можно объяснить не только тем, что не всегда происходит выявление генотипа вируса, но и возможной элиминацией вируса

Таблица №2

Соответствие генотипов вируса папилломы человека, выявляемых у

инфицированной матери и новорожденного методом ПЦР

Обследованный новорожденный № п/п Генотипы вируса папилломы человека

у матери у ребенка

1 16 16

2 33,45,58 45

3 11 11

4 11 11

5 59,31 59

6 6 6

Все 6 новорожденных с выделенным вирусом папилломы человека из первой группы находились на грудном вскармливании Состояние у всех детей оценивалось, как удовлетворительное и ранний неонатальный период у 5 новорожденных протекал без особенностей Исключением явился 1 новорожденный с патологической желтухой неуточненного генеза Новорожденный получал терапию согласно характеру и тяжести состояния основного заболевания

Однако, все дети, инфицированные ВПЧ третьей группы, имели особенности течения раннего неонаталыюго периода Трое (72,8%) новорожденных, рожденных от матерей не состоявших на учете в женской консультации, находились на смешанном вскармливании и 1 ребенок на грудном (в анамнезе у матери ребенка 7 родов) Один ребенок имел кефалогематому при родовой травме, 1-патологическую желтуху неуточненного генеза, у 1 новорожденного был перелом ключицы при родовой травме, паралич Эрба и АВО-копфликт (гемолитическая болезнь новорожденных), и у 1 была зарегистрирована гипотрофия

Важно отметить, что в нашем исследовании дети, рожденные от матерей, не наблюдавшихся в женской консультации (14,8%), имеют такой же риск инфицирования ВПЧ, как и дети, рожденные от матерей с ПВИ (11,8%) (р>0,05)

Лечение беременных в третьем триместре беременности было проведено комбинацией препаратов рекомбинантным интерфероном а/2р и 0,1% активизированной глицирризиновой кислотой 26 беременных, у которых ранее были выявлены различные формы папилломавирусной инфекции Контрольную группу составили беременные с папилломавирусной инфекцией, не получающие лечение(51 женщина) У всех беременных первой и второй группы была определена ДНК ВПЧ

Результаты лечения беременных с папилломавирусной инфекцией в третьем триместре беременности представлены в таблице №3

Таблица №3

Результаты комбинированной терапии у беременных с ПВИ

Обследуемые группы ДНК ВПЧ Позитивна Абс % Формы папилломавирусной инфекции

Клиническая форма Абс % Субклиническая форма Абс % Латентная форма Абс %

До лечения п=26 26 100% 8 30,8% 2 7,7% 16 61,5%

После лечения п=26 23 88,4% 5 19,2% 1 3,8% 17 65,3%

Не получающие терапию женщины п=51 51 100% 15 29,4% 10 19,6% 26 51,0%

Из представленной таблицы следует, что после проведенной терапии клиническую форму ПВИ имели 5 (19,2%) беременных женщин Применение комбинированной терапии привело к улучшению клинической картины заболевания у 4-х беременных Однако, до момента родоразрешения определялась ДНК ВПЧ У одной, получающей терапию женщины, клиническая картина оставалась без изменений Была отмечена положительная динамика в редукции вестибулярного папилломатоза у 2-х женщин, среди них у одной беременной при повторном исследовании была подтверждена ДНК ВПЧ Полное исчезновение мелких остроконечных кондилом было отмечено в одном случае, но сохранялось наличие ДНК ВПЧ в исследуемом образце, что свидетельствовало о латентной форме существования инфекции

Положительная динамика также была отмечена и при лечении субклинической формы ПВИ у одной беременной, но при этом методом ПЦР определялся вирус

При динамическом обследовании, у 2-х беременных женщин с латентной формой ПВИ ДНК вируса папилломы не была обнаружена

С учетом положительной динамики клинических и субклшшческих форм ПВИ латентная форма после, проведенной терапии в виде наличия ДНК ВПЧ, присутствовала у 17(65,3%) обследуемых беременных первой группы

УЗ (11,6 %) беременных с различными формами ПВИ после проведенной терапии, ДНК вируса папилломы человека не определялась

Обследование новорожденных на наличие ДНК вируса папилломы человека проводилось на 5 день жизни у всех детей первой и второй группы

В результате обследования новорожденных, матери которых получали комбинированную терапию ПВИ в третьем триместре, было обнаружено, что в первой группе 1 (3,8%) ребенок инфицирован ВПЧ, по сравнению со второй группой новорожденных, где наличие ДНК ВПЧ было определено у 6 (11,8 %) новорожденных

Определение цитотоксической активности естественных киллеров (К1К-клстки) было проведено методом ДНК проточной цитомстрии у 15 беременных, получающих терапию рекомбинаптиым интерфероном и/2 [} и 0,1% активизированной гд и цн рр изи но во й кислотой, на 32-34 неделе беременности и за педелю перед предполагаемым рэдоразрением.

Результаты исследований ЫК- клеток в группе, жснщ:и1 получающих лечение и в контрольной группе С 0 здоровых беременных) представлены на рисунке 3.

30.00% ■ 29.00% ■ 28,00% -27,00% ■ 26.00% ■ 25,00% ■ 21.00% -

□ Ряд1

23,00% ■

МК-клетки до лечения МК- клетки после \К клетки здоровых лечения беременны*

Рнс. 3 Цитотоксическая активность NK-клcтoк у беременных до и после лечения (%).

Цитотоксическая активность ЫК-клсток до лечения в первой группе составила 25,31-2,16%, после лечения 27,8±2,56% (р>0,05), тем пс менее показатели определяемые после лечения оказались ниже показателей здоровых женщин 29,5 ± 2,71(р>0,05).

Таким образом, в результате проведения комбинированной терапии препаратами «Виферои» и «Эпигсгьнптим» у 10 (38,4%) обследуемых беременных был получен положительный клинический результат. Однако, отсутствие элиминации ДНК ВИЧ в большом проценте случаев, не смотря на проведенную терапию, по-видимому, обусловлена снижением активности ЫК-клеток.

Лечение папилломавирусной инфекции было продолжено после родоразрешения у 19 женщин по разным причинам прекративших лактацию В качестве лечебного средства применялся индол-3 карбинол (Индинол)

До назначаемой терапии, у всех пациенток ранее была обнаружена ДНК ВПЧ методом ПЦР Метод ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени» позволил оценить результаты, как клинически значимые у всех получающих лечение женщин, что превышало величину ^ 10л3 ВПЧ в10л 5 клеток соскоба У 14 (73,7%) женщин присутствовала филогенетическая группа А9, у 6 (31,6%) филогенетическая группа А7 и у 3-х (15,7%) пациенток филогенетическая группа А5А6 Стоит отметить, что у 4-х (21,1%) женщин одномоментно выявлялось несколько филогенетических групп вируса После проведенной терапии у 4 (21,1%) женщин ДНК вируса папилломы не была подтверждена, филогенетическая группа А9 была обнаружена у 12 (63,2%) пациенток, А7- у 4 (21,1%) женщин и А5А6- у 3 (15,7%) женщин

Цитологическая картина соскобов, взятых с влагалищной части шейки матки представлена в таблице № 4

Таблица №4

Цитологическая картина соскобов с влагалищной части шейки матки до и после лечения индинол 3 карбинолом_

Цитологическая До После лечения индол-3 карбинолом

картина лечения Койлоциты, Метаплазия

С1Ш СШ II Дискариоз плоского

Абс % Абс % эпителия

Абс % Абс % Абс %

С1Ш 5 26,3% 1 5,3% 0 1 5,3% 3 15,8%

шп 2 10,5% 1 5,3% 1 5,3% 0 0

Койлоциты, 12 63,2% 2 10,5% 0 5 26,3% 5 26,3%

дискариоз

После терапии нпдол-З карбинолом при повторном обследовании положительная динамика была отмечена у 10 (52,6%) пациенток, Так у 4-х пациенток с CIN I, п первом обследовании, при повторном исследовании у 3-х была выявлена метаплазия плоского эпителия без атипии. Положительная динамика имела место у одной пациентки с умеренной дисплазией плоского эпителия (CIN II) до лечения, после проведенной терапии, цитологическое исследование показало слабую дисшшию плоского эпителия (CIN ]). У 5 женщин с наличием койлоци той но данным цитологического исследования при обследовании до лечения, после проведенной терапии, была обнаружена плоскоклсточ 1йя метаплазия без атипии.

Без динамики после лечения индинол 3 карбинолом остались 7(36.8%) пациенток, и ухудшение результатов цитологической картины было отмечено у 2-х (10,6%) женщин.

К свойствам «Индинол а» относится избирательное ингибированне экспрессии онкогена Е7.

Была изучена экспрессия и сверхэкспрессия цитологическог о маркера белка Е7 pl6ink4a до и после лечения. Экспрессия цитологического маркера белка Е7 pl6ink4a представлена на рисунке 4.

рис.4 экспрессии маркера белка Е7 р16шк4а

Динамика выявления цитологического маркера экспрессии белка Е7 р16шк4а до и после лечения индол-3 карбинолом представлены в таблице №5.

Таблица №5

Цитологический маркер экспрессии белка Е7 р16шк4а клетках, инфицированных вирусом папилломы человека, до и после терапии индинол 3 карбинолом

Обследуемые пациентки Уровень экспрессии белка Е7 р16тк4а

экспрессия не обнаружена Абс % слабая экспрессия р16шк4а Абс % сверхэкспрессия р16шк4а Абс %

До лечения индол-3 карбинолом п=19 3 15,8% 13 68,4% 3 15,8

После лечения индол-3 карбинолом п=19 12 63,2% 7 36,8% 0 0%

Примечание р<0,01 при сравнении экспрессии белка Е7 р16тк4а до и после лечения

Из представленной таблицы следует, что у 3-х (15,8%) женщин до лечении экспрессии цитологического маркера белка Е7 р16шк4а не было выявлено, при повторном обследовании у этих женщин, экспрессии маркера также не наблюдалась

У 13 (68,4%) пациенток с обнаруженной слабой экспрессией цитологического маркера онкобелка Е7 в клетках инфицированных вирусом папилломы, после лечения у 9 (47,3%) были получены отрицательные

результаты - маркер р16тк4а не определялся Тогда как у 3 (15,8%) положительной динамики не наблюдалось

В случае сверхэкспрессии цитологического маркера онкобелка Е7 р16шк4а, определяемой до лечения, только у 3 (15,8%) пациенток наблюдалась положительная динамика - у этих женщин была выявлена слабая экспрессия маркера

Была отмечена статистически достоверная разница при сравнении экспрессии цитологического маркера онкобелка Е7 р16шк4а до и после проводимой терапии индол-3 карбинолом (р<0,01)

В результате проведенной терапии индол-3 карбинолом (Индинол), родивших женщин, отмечена положительная динамика за счет снижения экспрессии цитологического маркера онкобелка Е7 р16тк4а

Таким образом, в результате проведенных исследований, нами было показано, что у беременных с клиническими и субклиническими проявлениями папилломавирусной инфекции с высокой частотой определяются типы вируса как высокой степени онкогенности (33,3%), так и низкой степени онкогенности (22,9%) Несмотря на отсутствие клинических проявлений, у беременных с латентными формами ПВИ отмечена достаточно высокая частота инфицирования вирусами средней степени онкогенности (30,9%) Дети, рожденные от матерей с папилломавирусной инфекцией подвержены риску инфицирования вирусом папилломы человека Комбинированная терапия противовирусными препаратами проводимая в третьем триместре беременности снижает риск инфицирования новорожденных

Выводы.

1 Частота инфицирования вирусом папилломы человека у беременных в третьем триместре с клиническими и субклиническими формами папилломавирусной инфекции составляет 77,1%, что достоверно выше частоты инфицирования 32,9% среди беременных без проявлений инфекции

2 У беременных с папилломавирусной инфекций определяются 6,11,16,18,31,33,35,39,45,52,53,56,58,59,66 генотипы вируса папилломы человека У беременных женщин, инфицированных вирусом папилломы человека, не происходит самопроизвольная элиминация вируса к моменту родоразрешения

3 Частота вертикальной передачи детям, рожденным от матерей с папилломавирусной инфекцией составляет 11,8%

4 У женщин с папилломавирусной инфекцией наблюдается снижение цитотоксической активности ЫК- клеток, что, вероятно, уменьшает элиминацию вируса во время беременности

5 Лечение беременных в третьем триместре рекомбинантным интерфероном а/2р и препаратом, содержащим 0,1% активизированную глицирризиновую кислоту, в течение 4 недель снижает инфицирование новорожденных с 11,8% до 3,8%

6 Лечение родивших женщин, прекративших лактацию, лекарственным препаратом индол-3 карбинолом (Индинол) в дозе 400 мг в сутки в течение 3 месяцев уменьшает клинические и субклинические проявления папилломовирусной инфекции, эффективность препарата обусловлена снижением экспрессии опухолевого супрессора р16тк4а, являющегося цитологическим маркером онкобелка Е7

Практические рекомендации.

1 Учитывая риск инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека, необходимо проведение обследования беременных женщин, особенно с клиническими и субклипическими проявлениями ПВИ

2 С целью профилактики инфицирования новорожденных, лечение ПВИ противовирусными препаратами рекомендовано проводить в третьем триместре беременности

2 В комплексной терапии родивших женщин, прекративших лактацию, рекомендуется использование индол-3 карбинола (Индинола), как средство противовирусной и патогенетической терапии ПВИ

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Воробцова И Н Папилломавирусная инфекция урогениталыюго тракта у беременных женщин в третьем триместре беременности / И Н Воробцова, О И Киселев, Н И Тапильская // Тез к форуму « Инновационные технологии медицины XXI века» М 12-15 апреля 2005 -с 34-35

2 Воробцова И Н Частота инфицирования детей вирусом папилломы человека, рожденных от матерей инфицированных этим вирусом /И Н Воробцова, О И Киселев, Н И Тапильская // Тез научн работ Российская научная конференция « Педиатрия из XIX в XXI век» 30 июня- 1 июля 2005 года Санкт- Петербург с 23-24

3 Воробцова И Н Формирование группы риска инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека, рожденных от матерей имеющих папилломавирусную инфекцию /И Н Воробцова, О И Киселев, Н И Тапильская , С Н Гайдуков // Тез к VII Российскому Форуму « Мать и Дитя» Москва 11-14 октября 2005 - с 670-671

4 Воробцова И Н Цитотоксическая активность NK- клеток у беременных с папилломавирусной инфекцией / И Н Воробцова, О И Киселев, Н И Тапильская, С Н Гайдуков // Тез Материалы VI научно- практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005 г С 110111

5 Воробцова И Н Частота выявления вируса папилломы человека у беременных и матерей до и после лечения препаратом «Индинол» / И Н Воробцова О И Киселев, Н И Тапильская // Римедиум Приволжье 2006 ноябрь с 69-70

6 Воробцова И Н Применение Виферона в III триместре беременности для профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека /Н И Тапильская, И Н Воробцова С Н Гайдуков// TERRA MEDICA № 4 2006 с 15-17

7 Воробцова И Н Инфицирование новорожденных вирусом папилломы человека / И Н Воробцова, Ю В Петренко, О Н Комиссарова, В П Дриневский, Тапильская Н И , Гайдуков С Н , Курдынко JI В // Детские инфекции 2007 - Т6 №1 - с 28-30

Лицензия ЛР №020593 от 07 08 97

Подписано в печать 17 04 2007 Формат 60x84/16 Печать цифровая Уел печ л 1,0 Тираж 100 Заказ 1525Ь

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в Цифровом типографском центре Издательства Политехнического университета 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул , 29 Тел 550-40-14

Тел/факс 297-57-76

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Воробцова, Ирина Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РОЛЬ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

В ФОРМИРОВАНИИ ПАТОЛОГИИ.

1.1 Эпидемиология папилломавирусной инфекции

1.2 Строение вируса

1.3 Патогенез ПВИ

1.4 Состояние иммунного ответа у пациентов, инфицированных вирусом папилломы человека

1.5 Формы папилломавирусной инфекции

1.6 Диагностика папилломавирусной инфекции

1.7 Основные принципы лечение папилломавирусной инфекции

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Основные материалы исследований

2.2 Вирусологические методы исследования

2.3 Иммунологические методы исследования

2.4 Ко льпоскопия

2.5 Морфологические методы исследования

2.6 Характеристика используемых препаратов

Глава 3.РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

3.1.1 Определение форм папилломавирусной инфекции

3.1.2 Клиническая характеристика обследованных женщин

3.2 Выявление ДНК вируса папилломы человека у беременных в I и III триместрах

3.3 Особенности течения беременности и родов у женщин с папилломавирусной инфекцией

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.

4.1 Клиническая характеристика новорожденных

4.2 Определение ДНК вируса папилломы человека у новорожденных обследуемых групп

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ЖЕНЩИН.

5.1 Лечение беременных в третьем триместре беременности

5.2 Оценка эффективности индол-3 карбинола в лечении, родивших женщин, инфицированных вирусом папилломы человека ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у беременных с целью профилактики инфицирования новорожденных"

Актуальность проблемы.

Среди большой группы инфекций передающихся половым путем, папиллома-вирусные инфекции (ПВИ) человека весьма сложны как в плане диагностики, так и лечения. Папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 44,3% пациенток [67], обращающихся к гинекологу по различным причинам. Вероятность самопроизвольной элиминации вируса при носительстве вируса папилломы человека (ВПЧ) и возможность спонтанной регрессии как субклинических, так и клинических форм ПВИ склоняет ряд исследователей и клиницистов к наблюдательной тактике за пациенткой. Однако вирус папилломы человека на сегодняшний день не считается нормальным представителем влагалищного биотопа и относится к патогенам [7,21].

Большинство работ отражают высокую распространенность папиллома-вирусной инфекции и максимальную заболеваемость в возрасте от 18 до 25 лет [7,11,58,182]

Данные о частоте инфицирования ВПЧ среди беременных весьма разноречивы от 5,4% до 68,8% [93^102,180,185]. Физиологическое снижение иммунологической реактивности в первом и во втором триместре беременности обуславливает высокий риск инфицирования. Практически отсутствуют данные о течении папилломавирусной инфекции во время беременности. Частота инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека, по данным зарубежных авторов, колеблется от 1% до 46,7% и не зависит от метода родоразрешения [170,186,189].

Передача инфекции осуществляется через непосредственный контакт кожных покровов или слизистых оболочек, а также от матери к детям через руки и медицинский инструментарий [11,61,67,86].

Опубликованные в 2005 году данные мета-анализа 9 крупных исследований, включивших более 2 тысяч беременных женщин и новорожденных, продемонстрировали возможность вертикальной трансмиссии вируса в процессе родового акта, активно изучается вероятность трансплацентарного пути передачи вируса от матери к плоду [116,170,178].

Респираторный папилломатоз верхних дыхательных путей, вызываемый ВПЧ 6 и 11 типов имеет тяжелое течение у маленьких детей с наклонностью к рецидивированию [5]. В 75 - 87% случаев манифестация ювенильного респираторного папилломатоза (ЮРП) регистрируется в первые 5 лет жизни, что вероятно, связано с функциональной незрелостью иммунной системы [53]. Около 6% детей, страдающих ЮРП, составляют дети от 6 месяцев до 1 года, а 45% составляют дети до 3-х лет [72]. В связи с риском инфицирования новорожденных представляется актуальной разработка методов лечебного воздействия во время беременности. На сегодняшний день практические рекомендации по лечению папилломавирусной инфекции у беременных отсутствуют.

Цель исследования.

Оптимизировать диагностические критерии и показания для лечения папилломавирусной инфекции у беременных женщин с целью профилактики инфицирования новорожденных.

Задачи исследования:

1. Установить частоту инфицирования вирусом папилломы человека у беременных женщин в третьем триместре.

2. Определить генотипы вируса папилломы человека у беременных и вероятность элиминации вируса в течение беременности.

3. Определить активность вертикальной передачи вируса папилломы человека новорожденным с помощью метода полимеразной цепной реакции.

4. Оценить цитотоксическую активность NK- клеток у беременных с папилломавирусной инфекцией методом ДНК проточной цитометрии, как основного фактора защиты от дальнейшего развития и передачи новорожденным.

5. Разработать подходы к лечению папилломавирусной инфекции в третьем триместре беременности.

6. Оценить клиническую эффективность индол-3 карбинола в лечении па-пилломавирусной инфекции у родивших женщин.

Научная новизна.

1. Впервые методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определена частота папилломавирусной инфекции у беременных в третьем триместре с различными формами папилломавирусной инфекции и проведено генотипирование ВПЧ.

2. Впервые в отечественной практике показана частота инфицирования новорожденных, рожденных от матерей с папилломавирусной инфекцией.

3. Охарактеризована NK-клеточная цитотоксичность у беременных с папил-ломовирусной инфекцией в третьем триместре.

4. Предложена схема*лечения беременных в третьем триместре с целью профилактики инфицирования новорожденных.

5. Показано, что лекарственный препарат на основе индол-3 карбинол-снижает экспрессию опухолевого супрессора pl6ink4a, являющегося цитологическим маркером онкобелка Е7.

Практическая значимость. Ввиду высокой частоты инфицирования новорожденных показана необходимость обследования женщин в третьем триместре беременности. Предложена комплексная терапия лечения папилломавирусной инфекции беременных в третьем триместре с целью профилактики инфицирования новорожденных.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Отсутствие элиминации вируса к моменту родоразрешения и ожидаемый риск инфицирования новорожденных папилломавирусной инфекцией, свидетельствует о необходимости обследования и лечения беременных в третьем триместре беременности.

2. Лечение беременных в третьем триместре снижает риск вертикальной передачи папилломавирусной инфекции новорожденным.

3. У беременных с папилломавирусной инфекцией наблюдается снижение цитотоксической активности NK- клеток.

Апробация диссертационного материала. Основные положения диссертации доложены: на 10 конференции «Больница -2005»; на научно- практической конференции «Социально значимые инфекции: защита врача и пациента. Гепатиты, ВИЧ\СПИД туберкулез, герпес и др.: профилактика, диагностика, терапия, правовые аспекты». Санкт-Петербург 2005; на краевой конференции Приморского края - Владивосток 2006.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи и 4 тезисов докладов. 9

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Воробцова, Ирина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Частота инфицирования вирусом папилломы человека у беременных в третьем триместре с клиническими и субклиническими формами папилломавирусной инфекции составляет 77,1%, что достоверно выше частоты инфицирования 32,9% среди беременных без проявлений инфекции.

2. У беременных с папилломавирусной инфекцией определяются 6,11,16,18,31,33,35,39,45,52,53,56,58,59,66 генотипы вируса папилломы человека. У беременных инфицированных вирусом папилломы человека не происходит самопроизвольная элиминация вируса к моменту родоразрешения.

3. Частота вертикальной передачи детям, рожденным от матерей с папилломавирусной инфекцией составляет 11,8%,

4: У женщин с папилломавирусной инфекцией наблюдается снижение цито-токсической активности NK- клеток, что, вероятно, уменьшает элиминацию вируса в третьем триместре.

5. Лечение беременных в третьем триместре рекомбинантным интерфероном а/2р и препаратом содержащим 0,1% глицирризиновую кислоту в течение 4 недель снижает инфицирование новорожденных с 11,8% до 3,8%.

6. Лечение родивших женщин, прекративших лактацию, лекарственным препаратом индол-3 карбинолом (Индинол) в дозе 400 мг в сутки в течение 3 месяцев уменьшает клинические и субклинические проявления» папилломавирусной инфекции, эффективность препарата обусловлена снижением экспрессии опухолевого супрессора pl6ink4a, являющегося цитологическим маркером онкобелка Е7.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Учитывая риск инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека необходимо проведение обследования беременных женщин, особенно с клиническими и субклиническими проявлениями ПВИ.

2. С целью профилактики инфицирования новорожденных лечение ПВИ противовирусными препаратами рекомендовано проводить в третьем триместре беременности.

3. В комплексной терапии родивших женщин, прекративших лактацию, рекомендуется использование индол-3 карбинола (Индинола), как средства противовирусной и патогенетической терапии ПВИ.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Воробцова, Ирина Николаевна, Санкт-Петербург

1. Аганезова Н.А. Колытоскопия / Аганезова Н.А., Кулагина Н.В./ СПБ: СПбМАПО, 2003.-41с.

2. Александрова Ю.Н. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт- Петербурга / Александрова Ю.Н.1, Лыщев А.А., Сафроникова Н.Р.// Вопросы Онкологии- 2000.- Т. 6, №2.-с.175-179

3. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / Аполихина И.А.- М.: Медицина.- 2003 с.66-75

4. Аполихина И. А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий Автореф. дисс. канд. мед. наук- М., 1999- 22с.

5. Ашуров З.М. Респираторный папилломатоз у детей (патогенез, клиника, клиника комплексное лечение) Автореф. дисс. д-ра мед. наук.- М.- 1999.-30с.

6. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Бауэр. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-300 с.

7. Башмакова М.А. Папилломавирусная инфекция / Башмакова М.А., Сави-чева A.M./ Н. Новгород, НГМА.- 2002.- 19с.

8. Бебнева Т.Н. Клинико-морфологические особенности шейки матки при папилломавирусной инфекции Автореф. дисс. канд. мед. наук М.- 2001.- с. 16-17.

9. Безнощенко Г.Б. Внутриутробные инфекции / Безнощенко Г.Б. М. Медицинская книга.- 2006.- с. 12-35.

10. Берлев И.В. Особенности микробиоценоза влагалища у беременных с хроническими воспалительными заболеваниями женских половых органов / Берлев И.В., Кочеровец В.И., Добрынин В.М./ Вестн. Российской Ассоц. Акушер. гинек.-1998.-2: с.88-89

11. Биткина О. А. Заболевания вызванные вирусом папилломы человека / Бит-кина О.А., Овсянникова Н.Новгород: НГМА.- 2004.- с.5-13.j

12. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием и хроническими вирусными инфекциями с учетом интерфероново-го статуса Автореф. дисс. канд. мед наук М.- 1998.- 16 с.

13. Бохман Я. В Руководство по онкогинекологии / Бохман Я.В. СПб: Изд-во «Фолиант», 2002.-с.195-308

14. Букринская А.Г. Вирусология /Букринская, М.: Медицина, 1986.-е. 15120.

15. Василенко JI.B. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний шейки матки автореф. дисс. канд. наук Саратов, 2000.- 21с.

16. Васильев М.М.Современные аспекты папилломавирусной инфекции уро-генитального тракта / Васильев М.М., Богатырева И.И., Котова JI.K., Белавин А.С.// ЗППП- 1999.- №5. с. 20-26.

17. Гаврилова Т.А. Прогнозирование патологии шейки матки и совершенствование диспансерного наблюдения: автореф. дисс. канд. мед. наук. Самара, 1996.-22с.

18. Глинских Н.П. Перинатальные вирусные инфекции (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика) / Глинских Н.П., Пацук Н.В./ Ека-терининбург. Издательство АМБ. 2001.- с. 20-37.

19. Голяновский О.В. Перинатальные инфекции / Голяновский О.В., М.: Медицина 2005 с. 154-170.

20. Гузева В.И. Руководство по детской неврологии / под. ред. В.И. Гузевой / СПб. СПбГПМА.- 1998 с. 144-202.

21. Дмитриев Г.А. Папилломавирусная>инфекция / Дмитриев Г.А., Биткина О.А.- М.: Медицинская книга, 2006.- с.35-71.

22. Дайхес Н.А. Доброкачественные опухоли полости носа, околоносовых пазух и носоглотки у детей / Дайхес Н.А., Яблонский С.В., Давудов Х.Ш., Куян С.В., М.: Медицина, 2005.- с. 65-71

23. Дубенский В.В.Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции / Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев

24. Д.Д., Слюсарь Н.Н.// Вестник дерматологи и венерологии.- 2002.- №3.- с.62-64.

25. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты / Ершов.Ф.И. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006.- с. 150- 156.

26. Завалишина Л.Э. Выявление вируса папилломы человека при опухолях эпителиальной природы / Завалишина Л.Э, Андреева Ю.Ю., Маныкина А.А., Франк Г.А./ Москва МНИОИ им. Герцена 2004. -21с.

27. Иванова И.М. Комплексная терапия субклинических проявлений папил-ломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки / Иванова И.М., Лищук В.Д:, Исакова Л.И. // Акуш. итинекол. Спец. Выпуск- 1998.-С.50

28. Калинин Л.В. Введение в молекулярную вирусологию / Калинин Л.В СПб.: СПбГУ, 2002.- с.38-55, 69-76, 251-268.

29. Кейт Л.Г. Редкие инфекции / Кейт Л.Г., Бергер Г.С., Эдельман Д.А. перевод с англ. Кобеляцкого В.Ф. М.: Медицина, 1998.- с. 169-224.

30. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинант-ных цитокинов / Кетлинский С.А. Иммунология.- 1993.- Т13 с. 87-94.

31. Киселев В.И. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем и онкологических заболеваний урогенитального тракта / Киселев <BM'., Дмитриев Г.А., Кубанова А.А.// Вестник дерматологии и венерологии.- 2000, №6.- с.20-23.

32. Киселев В.И. Полимеразная цепная реакция в диагностике урогениталь-ных инфекций / Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Латыпова М.Ф., М.: 2001. 16с.

33. Киселев В.И. Исследование специфической активности индол-3 карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы человека / Киселев В.И., Киселев О.И., Северин Е.С.//Вопросы биолог., медицин, и фармацевт, химии.- 2003.- №4 с.25-28.

34. Киселев В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы / Киселев В.И., Киселев О.И. // Цитокины и воспаление- Т.2.- №4-.2003.- с.31-38.

35. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки /Киселев В.И. М.: Компания « Димитрейд График Групп», 2004.- 179с.

36. Киселев Ф.Л. Молекулярные основы канцерогенеза у человека / Киселев Ф.Л., Павлиш О.А., Татосян А.Г. М. Медицина, 1990.-е. 26-27.

37. Козаченко В.П. Рак шейки матки / Козаченко В.П. // Совр. онкол.-2001 .-Т.2.-№2.-С. 2-4.

38. Коломиец Л.А. Алгоритм диагностики вирус позитивного рака шейки матки/ Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н., Уразова Л.Н. и соавт./ Томск: Изд-во НТЛ, 2003.- 16с.

39. Коломиец Л.А. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции / Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севастьянова Н. Чуруксаева О.Н. //Вопр. онкологии.- 2002.-Т.48.-№1.- С.43-46.

40. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний, шейки матюг//. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Кондриков Н.И. М.: Медпресс-информ, 2003.-С. 20-25.

41. Краснопольский В.И. Патология влагалища и шейки матки / Краснополь-ский В.И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н. и соавт./ М.- Медицина.-1999.- с. 146209

42. Кузнецова Ю.Н. Латентная Папилломавирусная инфекция урогенитально-го тракта, обусловленная вирусом папилломы человека 16 и 18 типов1. Варианты течения, тактика ведения Автореф. дисс. канд. мед. наук. Екатерининбург.-2003,- 22с.

43. Кузьмин В.Н. Значение внутриутробного инфицирования в акушерстве и гинекологии Автореф. дисс. канд. мед. наук. Иваново, 1995.-24с.

44. Кустаров В.Н. Патология шейки матки / Кустаров В.Н., Линде В.А./ СПб.: Гиппократ, 2002. 142с.

45. Лазарев И.И. К вопросу о цитологической верификации предраковых процессов шейкшматки/ Лазарев И.И., Софрони М.Ф., Бондарь Э.Р: и др.// Новости клинической цитологии России^- 2001.- Т.5.- №3-4.- с. 139-141.

46. Манухин ИШ.Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний; шейки матки / Манухин И.Б., Минкина Т.Н.// Вестник Росс. Ассоц. акуш. гинек.-1994.-N 1.-С.38-42.

47. Манухин И.Б. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки;/ Манухин И.Б., Минкина Т.Н., Пинегин Б.В.// Акушерство и гинекология.-1998.- №3 с: 24-26.

48. Мелехова Н.А.Вирусные поражения гениталий у женщины /Мелехова Н.А., М.: ВИНИТИ, 2005.- с.31-58.

49. Минкина Т.Н. Предрак шейки-матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк F.А./М: Аэрограф-Медиа.-2001.-С.24-63

50. Наровлянский А.Н.Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии / Наровлянский А.Н., Амченкова А.М:, Мезенцева и др.// Вопр. Вирусологии 2000:- N31С 201- 25.

51. Новик А.А. Введение bsмолекулярную биологию канцерогенеза/ Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. под ред. Шевченко Ю.Л.- М;: Медицина, 2004.-с: 11-25, 103-129:

52. Новиков Е.И. Инфекции; передаваемые половым, путем, и экзоцервикс / Новиков Е.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г.- М.- Медицина.-2002.-с.34-65.

53. Нурмухаметов Р;Х.Применение препаратов интерферона при ювенильном респираторном папиломатозе автореф. дисс. канд. мед. наук М.- 1998.- 22с.

54. Плужников М.С Хронические стенозы гортани / Плужников М.С., Рябова М.А., Кариищенко С.А. под ред. Петрищева II.II. СПб « Эскулап» 2005.-е.19-29:

55. Плужников М.С. К вопросу о комбйнированномшечении рецидивирующего папилломатоза гортани / Плужников М.С., Рябова М.А., Карпищенко С.А. и соавт.// Болезни органов дыхания Т. 1- 2- 2005.- с.29-35.

56. Подистов Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки: диагностика и лечение / Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н., Брюзгин В.В.-М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006.- с. 8- 63.

57. ПрилепскаяЗ.Н. Современная терминология в кольпоскопии и ее трактовка в клинической практике / Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитино-ва Е.А./ Акуш. и гинекология-1998.- №3.-с.58-61

58. Прилепская В.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга / Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н:// Акуш. и гинекол.- 1999.- 3.- с.45-50

59. Прилепская В.Н. Значение вирусов папилломы человека в развитии дис-пластических процессов шейки матки / Прилепская В.Н, Кондриков-Н.И., Бебнева Т.Н.// Гинекология.- 2000. Т.2 -№3-с.80-82.

60. Прилепская В.Н. Кольпоскопия / Прилепская В.Н., Роговская,С.И., Меже-витинова Е.А. М.:МИА2001 - 100с.

61. Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика // Прилепская.В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И.,- Сухих F.T., Mt Медпресс-информ; 2007.- 31с.

62. Ремнева О.В. Внутриутробная инфекция. Риск для плода и новорожденного. Принципы^ведения беременности./ Ремнева О.В., Фадеева Н.И., Черкасова Т.М. Барнаул АГМУ 2004. c.3-10i

63. Роговская С.И. Препараты интерферона и интерфероногены в леченишза-болеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией // Роговская С .И., Логинова Н.С., Фрайзулин Л.З. и соавт.//ЗППП. -1998. 5. с.27-30.

64. Роговская С.И. Бактериальный»вагиноз и папилломовирусная инфекция*/ Роговская С.И., Прилепская В.Н.// Гинекология 2002.- Т.4- №3 с.126-130

65. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий, клиника, диагностика, лечение Автореф. дис. д-ра мед. наук.- М. 2003.- 38с.

66. Роговская С.И. Клинико- морфологические особенности папилломавирусной инфекции / Роговская С.И., Ежова Л.С., Прилепская В.Н, Н.И. Кондриков// Гинекология 2004.- Т.6, N 2- С.57-59

67. Роговская.С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки ГЭОТАР Медиа Москва 2005.- с. 7-89'.

68. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки ( клиника, диагностика, лечение) Автореф. дисс. доктора мед. наук М. 1996.- 42с.

69. Русакевич П.С. Генитальные инфекции при беременности / Русакевич П.С., Занько С.Н., АрестоваИ.М., ГнедькоТ.В./Минск, БГМУ.- 2001.- 20с.

70. Сапрыкин В.Б. Оценка эффективности коррекции клеточного и гуморального иммунитета у больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями: автореф. дис. канд. мед. наук.- М. 1994.- 23с.

71. Сафронникова Н.Р. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика лечение папилломавируснои инфекции / Сафроникова Н.Р., Мерабишвили В.В./ СПб 2005. с.20-29.

72. Сидоренко С .И Препараты интерферона и его индукторов в комплексной терапии ювенильного респираторного папилломатоза Автореф. канд. мед. наук.-М., 2001.-22с.

73. Сидорова И.С. Состояние иммунной системы беременныхи новорожден-. ных группы риска по внутриутробному инфицированию Сидорова И.С., Алешин В.А., Афанасьев С.С, Матвиенко Н.А. // Российский вестник перинатологии и педиатрии 1990.- №6.- с.10-14.

74. Сухих Г.Т. Иммунология беременности / Сухих Г.Т., Ванько JI.B./ М. Изд-во РАМН: 2003.- с. 184-192.

75. Твердикова М.А. Проблема папилломавирусной инфекции в акушерстве и гинекологии / Твердикова М.А.// Тез. докл. VIII Российский форум «Мать и Дитя».- М. 2006.- с.264-265.

76. Ткаченко А.К. Современные аспекты клиники, диагностики, лечения внутриутробных инфекций у новорожденных / Ткаченко А.К. Минск. БГМУ-2003.- с.3-14.

77. Филдс Б. Вирусология / под ред. Филдса Б., Найпа Д. и др. пер.с англ./ М.: МИР.- 1989- Т2.- с.35-72.

78. Фризе К. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных / К. Фризе, В. Кахель перев. с нем. М.: Медицина, 2003.- с.15-33

79. Фролова И.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискерато-зы шейки матки / Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М./ Москва Изд. Дом «Династия» 2004 с.25-78.

80. Хасанов Р.Ш. Роль диспансеризации женского населения / Р.Ш. Хасанов, С.Е. Габитова, Р.Ф. Латыпова // Акушерство и гинекология 2006 - Т.1 N2 с. 49-51

81. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции (вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико- морфологических сопоставлений) / Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. СПб Элби- СПб, 2002.- с.24-38, 259-261.

82. Чмырева Н.Н. Комплексное лечение респираторного папилломатоза у детей с применением циклоферона и рекомбинантного интерферона- Виферона автореф. канд. мед. наук.- СПб.- 2002.-19с.

83. Шабалова И.П. Цитологическая диагностика папилломавирусной инфекции , дисплазии и рака шейки матки и метод Hybrid Capture II, возможности и клиническое значение / Шабалова И.П.//Лаборатория.- 2001.-33.-С.8-11

84. Шабалова И.П. Цитологический атлас. Критерии диагностики заболеваний шейки матки / Шабалова И.П. М. 2001 с 3-103.

85. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / Ширшев С.В. Екатерининбург, УрОРАН: 1999.-е. 112-126.

86. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / Шмагель К.В., Череш-нев В*.А.- М.: Медицинская книга, 2003.- с.20-49.

87. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация npHsиммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа. / Ярилин А.А. //Иммунология.1999. №1 с. 17-24.

88. Arany I. Status of local cellular Immunity in Interferon-responsive human papillomavirus associated lesions/ Arany I., Tyring S.K. // Sex. Trans. Dis.-1996.-Vol.23.- P.495-480.

89. Arena S. HPV and pregnancy: diagnostic methods, transmission and evolution / Arena-S., MarconbM. Ubertosi M. et al. // J. Minerva Gynecol.- 2002.- Vol. 54 N3.-P.225-237.

90. Armbruster-Moraes E. Prevalence of high risk human papillomavirus in the lower genital tract of Brazilian gravidas / Armbruster-Moraes E., Ioshimoto'L M., Leao E et al.// J. Gynecol. Obstetr. 2000.- Jun.- Vol. 69.-p. 223-227.

91. Bandyopadhyay S. Human papillomavirus infection among mothers and their infants / Bandyopadhyay S., Sen S., Majumdar L. et al // J. Cancer Prev.- 2003. -Vol.4 N3.-P. 179-184.

92. Benrubi G.I. Intrapartum outcome of term pregnancy after cervical cryotherapy/ Benrubi G.I., Young M., Nuss R.C. // J. Reprod. Medicine.-1984.-Vol.29.-N4.-P.251-254.

93. Bergeron С. Micropapillomatosis labialis appears unrelated to human papillomavirus / Bergeron.C., Ferenczy A., Richart R.M., Guralnick M., // Obstetr. Gynecol. 1990.- Vol. 76, № 2.- P. 281-286.

94. Bibbo M. Procedure for immunocytochemical detection of 16INK4A antigen in thin-layer, liquid-based specimens / Bibbo M., Klump WJ, DeCecco // J. Acta Cytology 2002. Vol 46.- P.25-29.

95. Buller R.E. Pregnancy following cervical conization / Buller R.E., Jones H.W., //Am. J. Obstet. Gynecol.- 1982.- Vol.l42.-N5.-P.506-512.

96. Burk R.D. Sexual behavior and partner characteristics are the predominant risk factors for genital human papillomavirus infection in young woman / Burk R.D. // J. Infect. Dis.- 1996.- Vol. 174.- P. 679.

97. Cason J. Transmission of cervical cancer-associated human papillomavirus from mother to child / Cason J., Best Jm. // J. Intervirol.- 1998. -Vol.41., N 4- P. 213218.

98. Chan PK. Prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavi-rus infection: Comparison between pregnant women and non- pregnant .controls. / Chan PK., Chang AR, Tam WH et al. // J. Medical Virology 2002.- Vol; 67. P. 583588.

99. Chhieng D.C. Significance of ASCUS Pap smears in pregnant and postpartum women / Chhieng D.C., Elgert P., Cangiarella J.F., Cohen J.M. // Act. Cytology -2001.- Vol.45.-P.294-299.

100. Clavel C. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women / Clavel C., Masure M., Bory J.P. et al. // Br. J. Cancer.- 2001.- Vol.84.- P. 1616-1623.

101. Clerici M. Cytokine production partners in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection / Clerici M., Merola M., Ferrario E. et al // J. Natl. Cancer. Inst.- 1997.- Vol. 89., № 3.- P. 245-250.

102. Costa S. Cassai: is vestibular papillomatosis associated with Human Papillomavirus? / Costa S., Rotola A., Terzano P. // J. Med. Virol:- 1991.- Vol. 35.- P. 7-9.

103. Coutlee F. Detection of human papillomavirus DN A in cervical lavage specimens by a nonisotopic consensus PCR assay / Coutlee F., Provencher D., Voyer H. / Journal of Clinical Microbiogy 1995 P. 1973-1978.

104. Cox J.T. Clinical role of HPV testing. / Cox J;T. // Obstet. Gynecol. 1996.-Vol. 23, №4.- P. 811-851.

105. Czegledy J. Sexual' and non-sexual transmission^human papillomavirus /Czegledy J.// J. Acta Microbiology Immunology.- 2001.- Vol.48 N 3-4.- P.511-517.

106. Cuzik J. HPV cervical screening / Cuzik J. // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf.-2001.- Vol.l0.-P.-33-36.

107. Diakomanolis E. Cervical Intraepithelial neoplasia in youang female. Diagnosis and management /Diakomanolis E., Elsheikh A., Voulgaris Z. et al // Eur.' J. Gynecol. Oncol.-2001.- Vol.22.-P.236-237.

108. Dillner J. Trends over time in the incidence of cervical neoplasia in comparison to trends over time in human papillomavirus infection / Dillner J. // J. Clin. Virol.-2000.- Vol.19.-P.7-23.

109. Emeny RT. Priming of human papillomavirus type 11-specific humoral and cellular immune responses in college- aged women a virus-like practical vaccine / /Emeny RT, Wheeler CM et al //J.Virol. 2002. Vol. 76 N 15.- P. 7832-7842.

110. Eppel W. Human Papillomavirus in the cervix and placenta /Eppel W., Worda C., Frigo P. et al. // J. Obstetrics Gynecology.- 2000.- Vol. 96 N3.- P.337-341.

111. Fallani MlG. Vulvae vestibular papillomatosis: anatomo-clinical study /Fallani M.G., Penna C., Cioffi M. et al.// J. Pathol.- 1993.-Vol. 85., № Ю99.- P. 497-501.

112. Ferris D.G. Comparison of two tests for detection carcinogenic HPV in women with Papanicolaou smear reports of ASCUS and LSIL/ Ferris D.G., Wright T.C., Li-takerr M.S. et al. // J. Fam. Pract.-1998.-Vol.46.-P.136-141.

113. Fife КН. Cervical human papillomavirus deoxyribonucleic acid persist throughout pregnancy and decreases in the postpartum period / Fife КН., Katz В P., Brizendine E J. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1999.- Vol.180. N 5.- P. 1110-1114.

114. Franco E.L. Cervical cancer: Epidemiology, prevention, and role of HPV / Franco E.L., Duarto-Franco E., Ferenczy A // Canadian MED. Acc. J.- 2001.- Vol. 164., №7.-P. 1017-1024.

115. Frederics BD. Transmission of human papillomavirus from mother to child./ Frederics BD, Balkin A, Daniel HW. et al. /Aust J. Obst. Gynecol. 1993,- Vol. 33.-P.30-32.

116. Georgala S. Oral isotretinoin in the treatment of recalcitrant condyloma acuminata of the cervix: a randomized placebo controlled trial/ Georgala S, Katoulis A.S., Georgala C. et al / / Sex Transm Infect 2004.- Vol. 80,- P.216-218.

117. Giannoudis A. Differential expression of p53 and p21 in low grade cervical sguamous Intraepithelial lesions Infected with low , intermediate, and high human papillomavirus/ Giannoudis A., Herrington C.S // Cancer.-2000.- Vol.8.-P.1300-1307.

118. Greer C.E. Human Papillomavirus ( HPV) Type Distribution and Serological Response to HPV Type 6 Virus- Like Particles in Patients with Genital Warts // Greer C.E., Wheeleer C.M. et al / Journal of Clinical Microbiology 1995 Aug. P. 2058-2063.

119. Hagenses ME. Seroprevalence of human papillomavirus type 16 in pregnant women / Hagenses ME., Slavinsky J., Gaffga CM. // J. Obstet. Gynecol.- 1999.- Vol. 94 N 5.- P.653-658.

120. Hale A.J. Apoptosis: molecular regulation of cell death // Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C./Europ. J. Biochem.-1996.-Vol 236.-p.l-26.

121. Handley J. Treatment of anogenital warts // Handley J., Dinsmore W./ Review J. Europ. Acad. Dermatol. Venerol. 1994.-Vol 3.- p.251-265.

122. Hellberg D. Behavior of cervical Intraepithelial neoplasia (CIN) associated with various human papillomavirus (HPV) types / Hellberg D., Nilsson S., Grad A. et al. // Arch. Gynecol. Obstet.- 1993.-Vol.252. -P.l 19-128.

123. Karen M. Vulvar Intraepithelial Neoplasia 3: Current Understanding and Controversy // Karen M., Van Le L. et al / Current Problem Obstet. Gynecol. Fertility 2002 Nov/ Dec P. 23 8-244.

124. Kawana K. Evidence for the presence of neutralizing against human papillomavirus type 6 in infants born to mothers with condyloma acuminata / Kawana K., Yasugi K, Yoshikawa H. // Am. J. Perinatology.- Vol.20 N 1.- P. 11-16.

125. Kieswetter C. Evaluation of a cervical cytology device (cell-sweep) based on comparison to colposcopic findings /Kieswetter C., Hernandez E., Anderson L., et al. // J. Natl. Mad. AssoC.-2001.- Vol.93.- P.436-439

126. Kirwan John M.J. Human Papillomavirus and cervical cancer: where and we now? // Kirwan John M.J., Herrington Simon C. / British. J. Obstet. Gynecol. -2001.-Vol.l08.-P.1204-1210.

127. Koch A. HPV detection in children prior to sexual debut / Koch A, Hansen SV, Nielsen NM, et al // J. Cancer 1997.- Vol. 73.- P 621-624.

128. Kocjan G. BSCC, Bethesda or other? Terminology in cervical cytology European panel discussion /Kocjan G., Priollet B.C., Desair M. et al.// J. Cytopathology 2005,- Vol.16.- P.l 13-119.

129. Koss L.G. The Papanicolaou test for cervical cancer detection. A triumph and a tragedy/ Koss L.G // JAMA.-1989. Vol.261.N5.- P.737-743.

130. Kurman RJ. Analysis of individual papillomavirus types in cervical'neoplasia: a possible role for type 18 in rapid progression. / Kurman R.J., Schiffman M.H., Lancaster W.D. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1988.- Vol.l59.-P.293-296.

131. Ledger W.J. Testing for High- risk human papillomavirus types will become a standard of clinical care / Ledger W.J., Jeremias J., Witkin S.S.//Am. J. Obstet. Gynecol. 2000, Apr.- V. 182. №4.- p. 860-865.

132. Lieberman RW Colposcopy in pregnancy: directed brush cytology compared, with cervical biopsy / Lieberman RW., Henry M R., Laskin W B. et al.// J. Obstet. Gynecol.- 1999.- Vol. 94 .- P.198-203.

133. Lu DW. Prevalence and typing of DNA in atypical squamous celliin pregnant women / Lu DW., Pirog EG., Zhu X. et al. // Acta Cytology Vol.47.-P. 1008-1016.

134. Mann M.S. Vulvar vestibulitis: significant clinical variables and treatment outcome /Mann M.S., Kaufman R.H., Brown D.Jr. et al // J. Obstet. Gynecol.- 1992.-Vol. 79-p. 122.

135. Massad L.S. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified using the Bethesda system / Massad L.S., Collins Y.C., Meyer P.M. // J. Gynecol. Oncol.-2001.- Vol.82.-P.516-522.

136. Matsuura Y. Low grade cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus infection Long term follow-up /Matsuura Y., Kawagoe T. et al // Acta Cytol.- 1998. - Vol. 42. - N3,- P. 625- 630.

137. Mayeaux EJ' Placebo- controlled trial of Idinol-3- carbinol in treatment of CIN / Mayeaux EJ // J. Gynecol. Oncol. 2000.- Vol. 78 N 2. P.123-129.

138. Morrison EA. Pregnancy and cervical infection with human papillomavirus// Morrison EA, Gammon MD., Goldberg GI. et. al. // J. Gynecol. Obstet. 1996-Vol. 54 P. 125-130.

139. Morris BJ Cervical human papillomavirus screening by PCR: advantages of targeting the E6/E7 regionV Morris В J // Clin Chem Lab Med.- 2005.- Vol 43 N 11. -P. 1171-1177.

140. Mougin C. Epidemiology of cervical papillomavirus Infections. Recent knowledge / Mougin C., Dalstein V., Pretet J.L. et al // Press. Med. 2001.- Vol. 30.-P.1017-1023

141. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence./ Munoz N. // J. Clinical Virology.- 2000.- Vol.19.- P. 1-5.

142. Nakagawa M. Cytotoxic T lymphocyte responses to E6 and E7 proteins of human papillomavirus type 16: relationship to cervical Intraepithelial neoplasia / Nakagawa M., Stites D.P., Farhat S. et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol.175.- P.927-931.

143. Nene B.M. Early detection of cervical cancer by visual inspection: a population based study in rural India // Nene B.M., Deshpande S., Jayant K. et al / Int. J. Cancer. 1996.- Vol. 68. - p. 770-773.

144. Origoni M. Human papillomavirus with со- existing vulvar vestibulitis syndrome and vestibular papillomatosis // Origoni M., Rossi D., Ferrari F., et al / Intern. J Gynecol. Obstet. 1999. - Vol. 64. - p. 259-263.

145. Pakarian F Cancer associated human papillomaviruses: perinatal transmission and persistence/. Pakarian F, Kaye J, Cason J, et al. Br J. Obstet. Gynecol. 1994.-Vol. 101.-P. 514-517.

146. Paley P.J. The Major malignancies Affecting Women: An Update of screening for the obstetrician- gynecologist / Paley P.J. // Current Problem Obstet. Gynecol. Fertility 2002 March/ April p.31-42.

147. Perlman S.E. Pap smears: screening, interpretation, and treatment / Perlman S.E. // Adolesc. Med. -1999. Vol.l0.-P.243-254.

148. Potishman N. Nutritional epidemiology of cervical'neoplasia / Potishman N. // J. of Nutrition. 1993. - Vol. 123. - p. 424-429.

149. Pretorius R.G. The colposcopic impression. Is it influenced by the colposcopists knowledge of the findings on the referral Papanicolaou smear? / Pretorius R.G., Belinson J.L., Zhang W.H. et al. // J. Reprod. Med.-2001.- Vol.46.-P.724-728.

150. Puranen M,. Vertical transmission of human papillomavirus from infected mothers to their newborn babies and persistence of he virus in childhood / Puranen M, Yliskoski M, Saarikoski S, et al // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1996.- Vol.- 174.- P. 694699.

151. Roden RB Minor capsid protein of human genital papulomaviruses contains subdominant, cross-neutralizing epitopes // Roden RB, Yutzy WH et al / J.Virology 2000. Vol. 270 N 2. - P. 254-257.

152. Romero R. The role of infection in preterm labour and delivery // Romero R., Gomes R. et al / Pediatric and Perinatal Epidemiology 2001- Vol. 15- p. 41-56.

153. Sankaranarayanan R. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia/ Sankaranarayanan R. // J. Gynecol. Obstet. 2005.- Vol.89.- P.4-12.

154. Sano T. Expression status of pi 6 protein is associated with human papillomavirus oncogenic potential in cervical and genital lesion / Sano T, Oyama T, Kashiwabara K. et al // Acta Cytology 2002.- Vol. 46 N 1.- P.25-29.

155. Saslow D. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer /Saslow D., Runowicz C.D., Solomon D. et al // Cancer J. Clin2002. Vol. 52.- P.342-62.

156. Savoca S. CO(2) laser vaporization as primary for human papillomavirus lesion / Savoca S., Nardo LG., Rosano T F // Scand J. Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol. 80 N 12.-P.l 121-1124.

157. Silins I. Correlates of the Spread of Human Papillomavirus Infection / Silins I. //Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9. - P. 953- 959.

158. Smith EM The association between pregnancy and human papillomavirus prevalence/ Smith EM, Johnson SR, Jiang D et al// Cancer Detect Prev. 1991; p.397-402

159. Smith EM Perinatal transmission and maternal risk of human papillomavirus infection/ Smith EM, Johnson SR, Cripe T et al// Cancer Detect Prev / 1995; 19:p. 196-205

160. Smith EM Human papillomavirus and risk of oral cancer / Smith EM, Hoffman H, Kichner HL. Et al /J. Laryngoscope 1998.- P. 1098- 1103

161. Smith EM Case-control study of vulvar vestibulitis risk associated with genital infections/ Smith EM, Ritchie JM, Galask R et al // J. Infection Disease/ 2002.-Vol.10.- P. 193-202:

162. Smith EM Human papillomavirus prevalence and type in newborn and parents. Concordance and modes of transmission / Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J et al / Sexually Transmitted Disease January 2004 Vol. 31 N 1.- P. 57-62

163. Snijders P. Clinical relevance of HPV testing: relationship between analytical and clinical sensitivity / Snijders P., van den Brule A., Meijer C. // J. Patholi 2003.-Vol.201.- Р.Г-6.

164. Stoler MH Human Papillomavirus and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis / Stoler MH // J. Gynecol. Pathol. 2000. - Vol. 19. - P. 16-28.

165. Strand A. Vulvar.papillomatosis, acetowhite lesion, and normal- looking vulvar microscopy and human papillomavirus analysis // Stand'A., Wilander E. et al / Gynecol. Obstet. Invest. 1995. - Vol. 40, N4. - p. 265-270.

166. Syrjanen S. Human papillomavirus infection in children: the potential' role of maternal transmission / Syrjanen S., Puranen M. // Ji Biology Medicine.- 2000.-Vol.l IN 2.-P: 259-274.

167. Tabrisi S.N. Epidemiological characteristics of women with High grade CIN who do and do not have HPV /Tabrisi S.N. // Br. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 106. p. 252-257.

168. Tenti P. Perinatal transmission of human papillomavirus from gravidas with latent infection / Tenti P. // Obstetrics Gynecology 1999.- Vol. 93 - p.475-479'.

169. Timothy P. Cervical cancer // Timothy P. Canavan, Nipa R. et al / J. Am. Family Physician.-2000. N1. P.5-10.

170. Todd T Tomson Human papillomavirus vaccines for the prevention and treatment of cervical cancer // Todd T Tomson, Richard BS Roden et al / Current Opinion in Investigational Drugs 2004. Vol 5 (12). - p. 1247-1261

171. Tseng C-J. Perinatal transmission of human papillomavirus in infants: relationship between infection rate and mode of delivery / Tseng C-J, Liang C-C, Soong Y-K, et al // Obstetrics Gynecology 1998,- Vol 91.- P. 92-96.

172. Van Beurden M. Normal findings in vulvar examination and vulvoscopy // van Beurden M., van der Vange N. et al / Br. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 104. N3. -p. 320-324.

173. Wang X. Maternal- fetal transmission of human papillomavirus / Wang X, Zhu Q, Rao H // J. China Medicine 1998. - Vol. 111.- P.726-727

174. Watts DH Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: results from a prospective cohort study // Watts DH, Koutsky LA, Holmes KK, et al / Am. J. Obstetr. Gynecol. 1998.-Vol. 178.- P.365-373.

175. Welch J.M. What is vestibular papillomatosis? A study of its prevalence, etiology and natural history // Welch J.M., Nayagam M., Parry G. / Br. J.- Obstet. Gynecol. 1993.-Vol. 100.-P. 939- 942.

176. Wilkinson E.J. Vulvar vestibulitis is rarely associated with human papillomavirus infection types 6, 11, 16 or 18 / Wilkinson E.J., Guerrero E., Daniel R. et al // J. Gynecol. Pathol.- 1993.- Vol. 12.-p.344.

177. Xu S Clinical observation on vertical transmission of human papillomavirus / Xu S., Liu L., Ren S. et al // J. China Medicine Scientist.- 1998.- Vol.13 N 1.- P.29-31.