Действие мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов в постреперфузионном периоде

Проданец, Наталья Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Действие мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов в постреперфузионном периоде
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Действие мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов в постреперфузионном периоде"

На правах рукописи

ПРОДАНЕЦ Наталья Николаевна

ДЕЙСТВИЕ МЕКСВДОЛА НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ СТЕНКИ МАГИСТРАЛЬНЫХ СОСУДОВ В ПОСТРЕПЕРФУЗИОННОМ ПЕРИОДЕ

03 00 13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

□ОЗ159672

Нижний Новгород 2007

003159672

Работа выполнена в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор И В Мухина Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Бирюкова Ольга Вениаминовна доктор медицинских наук, профессор Смирнов Владимир Павлович

Ведущее научное учреждение:

Российский государственный медицинский университет г. Москва

Защита состоится./^С^УК^Хл 2007 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 212 166 15 при Нижегородском государственном университете им Н. И Лобачевского (603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ННГУ

Автореферат разослан

_¿¿¿¿га^/л 2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доцент, к.б н.

А.С Корягин

Актуальность проблемы

В последние годы активно изучаются и обсуждаются постреперфузионные изменения, развивающиеся в сосудистом бассейне организма после тотальной ишемии (Петрищев, Власов, 2000; Беленков, 2001) Доказано, что реперфузия после ишемии часто лишь усугубляет первичную гипоксию (Неговский, Гурвич, 1996; Долгих и др , 1999)

Известно, что изменение баланса регуляторных систем при ишемии и последующей реперфузии ведет к запуску этапов ремоделирования в сосудистой стенке Взаимное усиление действия

ишемического/реперфузионного воздействия с факторами развития атеросклероза или механического повреждения сосудистой стенки может приводить к многократному ускорению развития ремоделирования (Фитилева и др, 1998), увеличению механической «жесткости» и выраженному изменению функций стенки магистральных артерий (London et al, 1996; London, Paifrey, 1997)

«Ремоделирование» - процесс последовательных компенсаторно-приспособительных структурных перестроек тканей (Weissmann et al, 1985, Флоря, 1997) Ремоделирование сосудистой стенки включает трансформацию структуры с миграцией, пролиферацией и трансформацией гладкомышечных клеток, макрофагов, фибробластов, разрастанием элементов соединительной ткани Результатом изменений является утолщение стенки, увеличение жесткости, а также инициация или значительное ускорение механизмов атеросклероза (Шляхто, Моисеева, 2002)

Пусковым моментом, инициирующим цепь адаптационных реакций в сосудистой стенке при разных воздействиях, является изменение функции эндотелия Эндотелий - это активный барьер, интенсивно участвующий в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки (Dzau et al, 2001) Эндотелиальные клетки испытывают постоянное воздействие со стороны кровотока, тромбоцитарных факторов, нейрогормонов

Одним из важнейших аспектов предупреждения реперфузионных осложнений является разработка мероприятий, связанных с коррекцией постреперфузионных перестроек в сосудистой стенке. В этой связи внимание привлек мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат), сочетающий антиоксидантные и антигипоксические свойства (Лукьянова, 2000; Новикова, Катунина, 2002, Новиков, Маслова, 2003) В настоящее время доказано его нейропротекторное действие (Дюмаев, 1995), гепатопротекторные свойства (Солонина, 2003, Сударева, 2003), гиполипидемический эффект (Воронина и др, 2001; Власов и др, 2003), но нет доказательств тройного влияния на ткань сосудов Поэтому актуальной является оценка эффективности его применения с целью уменьшения возникающих в сосудистой стенке постреперфузионных перестроек.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов различных гистологических типов у крыс в раннем и отдаленном постреперфузионном периоде

Задачи исследования

1. Исследовать влияние мексидола на структурно-функциональные изменения магистральных сосудов в раннем постреперфузионном периоде

2 Выявить превентивное действие мексидола на развитие ремоделирования магистральных сосудов и эндотелий-зависимую вазодилатацию в отдаленном постреперфузионном периоде

3 Изучить влияние мексидола на показатели свободно-радикального окисления в плазме и тканях магистральных сосудов в постреперфузионном периоде.

Научная новизна

В результате проведенных исследований в работе впервые,

- показано влияние мексидола на структурно-функциональные перестройки магистральных сосудов крыс в ответ на ишемическое/реперфузионное повреждение в раннем и отдаленном постреперфузионном периоде,

- проанализировано действие мексидола на показатели свободно-радикального окисления в тканях сосудов и плазмы крови в постреперфузионном периоде,

- изучена эндотелий-зависимая вазодилатация бедренной артерии при применении мексидола в постреперфузионном периоде

Теоретическая и практическая значимость работы

Рассмотрение проблемы постреперфузионных изменений в магистральных сосудах разных гистологических типов имеет определенное значение как для физиологии, гистологии, так и патологии. Показано, что одними из ключевых механизмов развития артериальной гипертензии после кратковременной ишемии являются разрастание элементов соединительной ткани в стенках сосудов и снижение эффективности действия синтезируемого эндотелием оксида азота на гладкие мышцы сосудов Полученные в работе данные позволяют обосновать возможность использования мексидола для предупреждения и коррекции возникающих структурно-функциональных перестроек сосудистой стенки в постреперфузионном периоде

Положения, выносимые на защиту

структурно-функциональные перестройки сосудистой стенки в отдаленном постреперфузионном периоде

Одним из механизмов превентивного действия мексидола на процессы ремоделирования сосудистой стенки в отдаленном постреперфузионном периоде является предупреждение реперфузионных изменений митохондрий и нормализация процессов свободно-радикального окисления в тканях сосудов и плазмы крови в раннем постреперфузионном периоде.

Превентивное применение мексидола в раннем постреперфузионном периоде предупреждает нарушение вазодилатирующих свойств сосудистой стенки в отдаленном постреперфузионном периоде

Апробация работы

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО НижГМА Росздрава и апробирована на расширенном заседании ЦНИЛ НижГМА (Н.Новгород, 2007). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Казань, 2004), III Всероссийском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2004), VIII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006), Десятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2007)

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом в 176 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 28 рисунками и 21 таблицей Список литературы включает 334 источников литературы, в том числе 165 отечественных и 169 иностранных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты были проведены на 185 белых лабораторных нелинейных крысах-самцах массой 200-250 г, содержащихся на стандартном рационе вивария Распределение по сериям представлено в таблице (табл 1)

В работе был использован препарат ацетилхолина хлорид (ООО «Диа-М», Россия).

Таблица 1

Основная характеристика серий экспериментальных животных

Серии экспериментов Характеристика серии Количество крыс

Интактная Без введения каких-либо препаратов и проведения операций 32

Контроль 60 мин Тотальная ишемия, постреперфузионный период 60 мин 40

Мексидол 60 мин Тотальная ишемия, в/б мексидол 25мг/кг, постреперфузионный период 60 мин 33

Контроль 60 сут Тотальная ишемия, постреперфузионный период 60 суток 38

Мексидол 60 сут Тотальная ишемия, в/б мексидол 25мг/кг, постреперфузионный период 60 суток 42

Модель тотальной ишемии по Корпачеву создавали 10 мин пережатием сердечно-сосудистого пучка (Корпачев и др, 1982) с последующими реанимационными мероприятиями и восстановлением сердечной деятельности, кровотока и дыхания Реанимацию проводили с помощью наружного массажа сердца и искусственной вентиляции легких

Как на этапах эксперимента, так и в интактной группе соответственно временным интервалам измеряли артериальное давление в бедренной артерии, определяли эндотелий-зависимую вазодилатацию, иссекали ткани магистральных сосудов для биохимических и морфологических

исследований, определяли интенсивность свободно-радикального окисления и содержание продуктов оксида азота (N0) нитритов/нитратов (NOx) в плазме крови

Для световой микроскопии фрагменты сосудов фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали в спиртах и заливали в парафин Приготовленные на микротоме Leica SM 2000R срезы, толщиной 57 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином - обзорная окраска, по Ван-Гизону для выявления коллагеновых волокон, фукселином по Вейгерту для выявления эластических волокон (Волкова, Елецкий, 1982) и изучали с помощью микроскопа Leica DMLS

Для электронно-микроскопического исследования участок сосудистой стенки фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида на фосфатном буфере (рН=7,4) с последующей дофиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия. Образцы обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заключали в смесь эпон-812-аралднт (Уикли, 1975). Ультратонкие срезы готовили на ультратоме ULTRACUT (Reichert-yung), контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца по методу Reynolds F.S. и просматривали в электронном микроскопе Morgagni 268D фирмы FEI

Полуколичественный анализ полученных цифровых изображений проводился с использованием стереологического метода с применением многоцелевой контрольной системы путем наложения на изображение в стандартном увеличении сетки с фиксированным размером ячеек (Wassilew et al, 1982) На электронограммах определяли следующие параметры Рмх- объем митохондрий,

Рэпр - объем эндоплазматического ретикулума (ЭПР), Смх - площадь наружных мембран митохондрий, Скрист - площадь крист митохондрий, Сэпр - площадь мембран ЭПР

Для определения интенсивности свободно-радикального окисления (СРО) и антиоксидантной активности (АОА) плазмы крови, использовали измерение хемилюминесценции (ХЛ) на биохемилюминометре БХЛ-06 (Кузьмина и др , 1983; Владимиров, Шерсгнев, 1989).

Анализ содержания малонового диальдегида (ТУША) в тканях сосудов проводили по реакции с тиобарбитуровой кислотой (Ланкин и др, 1979, Гаврилов и др, 1987)

Измерение артериального давления у крыс проводили инвазивным методом, катетеризируя бедренную артерию. Запись артериального давления осуществляли с помощью датчика давления фирмы «Motorola» МРХ 5050DP Полученный сигнал обрабатывали с помощью программного комплекса «PowerGraph» V 2 0 ^

Оценка эндотелий-зависимого расслабления сосудов осуществлялась в тесте с ацетилхолином Эндотелий-зависимое расслабление бедренной артерии вызывали локальным введением ацетилхолина (10"7М).

Продукцию оксида азота (маркера эндотелиальной функции) оценивали по анализу суммарного содержания в плазме крови конечных продуктов метаболизма N0 нитритов/нитратов (NOx) (Guevara et al, 1998, Голиков, 2004) Количество NOx в плазме выражали в мкмоль/л

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета Microsoft Excel и программы Statistica 6 0 Парные внутригрупповые и межгрупповые сравнения средних определяли по критериям Уилкоксона, Манна-Уитни Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние мексидола на структурно-функциональные перестройки магистральных сосудов в раннем постреперфузионном периоде

Анализ динамики артериального давления (АД) в раннем постреперфузионном периоде выявил следующие закономерности (рис 1)

Сразу же после реанимационных мероприятий и восстановления сердечной деятельности в контрольной группе животных наблюдалось повышение артериального давления на 52,4% (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. В последующие 5 мин происходило падение АД на 12,7% (р<0,05) от исходного значения Затем наблюдалось постепенное его

восстановление и на 60 мин уровень АД не отличался от первоначального При введении мексидола после реанимационных мероприятий резкого повышения артериального давления не отмечалось Показатели АД достоверно не отличались от исходных значений В последующие 5 мин происходило падение давления ниже исходных значений на 15,4% (р<0,05). Через 60 мин уровень АД также практически не отличался от первоначального

контроль ■—• - мексидол

Рис.1 Влияние мексидола на динамику артериального давления в раннем постреперфузионном периоде (60 мин).

Примечание, а - достоверность различий с исходным уровнем, Ь -достоверность различий с контролем, р <0,05

Выявленное увеличение АД в первые минуты после реанимации является известным фактом (Евтушенко, 1989) и связано с увеличением активности сердечной мышцы, повышением ударного объема (Евтушенко, Шалякин, 1988), а также активацией симпатической нервной системы, особенно при введении адреналина с целью стимуляции ритмической функции сердца при оживлении (Долгих, 1987) С одной стороны, резкое увеличение АД в первые минуты реперфузии является адаптационным гемодинамическим фактором, направленным на поддержание и восстановление периферического кровообращения С другой стороны,

подъем давления приводит к повышению напряжения сдвига, которое в данных условиях было направлено на поврежденный ишемией и окислительным реперфузионным стрессом эндотелий, что облегчало нарушение целостности эндотелиального слоя. В аорте в контроле отмечалась десквамация единичных клеток, в сонной артерии - групп клеток, а в бедренной артерии - десквамация эндотелиальных клеток (ЭК) пластом. Мексидол способствовал сохранению ЭК по сравнению с контролем: в аорте количество эндотелиоцитов было больше на 13,3% (р<0,05), в сонной артерии -15,8% (р<0,05) и бедренной артерии - 53,3% (р<0,05) (рис. 2).

120 100 80 60 40 20 0

□ интактная а контроль 60 мин 3 мексидол 60 мим ;

И контроль 60 сут ■ мексидол 60 сут

Рис.2. Количество эндотелиальных клеток на внутренней поверхности сосудов крыс в постреперфузионном периоде (в % от интактной серии).

Примечание: а - достоверность различий с интактной серией, b -достоверность различий с контролем 60 мин, с - достоверность различий с мексидолом 60 мин, á- достоверность различий с контролем 60 сут; р <0,05.

При микроскопическом исследовании в просвете всех сосудов отмечались клеточные агрегаты, состоящие из форменных элементов крови, расположенных пристеночно, что явилось следствием нарушения целостности эндотелиального слоя и изменения адгезивных свойств эндотелия сосудистой стенки артерий в раннем постреперфузионном периоде. При применении мексидола клеточные агрегаты были незначительны, отмечалась сохранность эндотелия.

Электронно-микр оскопи чески на 60 минуте п остр еп ерфу зи он н о го периода в серии с мексидолом в структуре эндотелиального пласта всех сосудов были представлены клетки с разной выраженностью и комбинацией деструктивных и адаптивных проявлений. В контрольной серии преобладали клетки с проявлением деструктивных реакций: выраженный внуриклеточный отек, образование в цитоплазме вакуолей, наличие митохондрий с просветленным магр иксом и деструкцией крист, появление м ие ли но л одо бны х структур, свидетельствующих об активации перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Морфометрически в ЭК в контроле выявлялось уменьшение объема, площади наружных мембран и крист митохондрий. При введении мексидола отмечалось увеличение объема, площади наружных мембран и крист митохондрий (рис. 3,4). Количественный анализ не выявил значимых изменений объема и площади мембран ЭПР как э контроле, так и в серии с мексидолом.

120 100 80 60 40 20 0

["□ инт акт на я а контроль 60 мин П мексидол 60 мин контроль 60 сут ■ мексидол 60 сут_

Рис.3. Площадь крист митохондрий ЭК в постреперфузионном периоде (й % от интактной серии).

Примечание: а - достоверность различий с интактной серией, Ь -достоверность различий С контролем 60 мин, с ~ достоверность различий с мексидолом 60 мин, д - достоверность различий с контролем 60 сут; р<0,05.

аорта сонная бедренная

□ интактная И контроль 60 мин П мексвдол 60 мин

¡3 контроль 60 сут ■ мексвдол 60 сут

аорта сонная бедренная

□ интактная Эконтроль 60 сут

В контроль 60 мин В мексидол 60 мин ■ мексвдол 60 сут

Рис.4. Объем (А) и площадь наружных мембран (Б) митохондрий ЭК в постреперфузионном периоде (в % от интактной серии).

Примечание: а - достоверность различий с интактной серией, Ь -достоверность различий с контролем 60 мин, с - достоверность различий с мексидолом 60 мин, <3 - достоверность различий с контролем 60 сут; р<0,05.

Реакция средней оболочки (медии) на ишемию/реп ер фузию была более однородна. Ключевыми проявлениями окислительного повреждения медии были диффузно-расположенные мне ли ноподобные структуры, набухание клеток и межклеточного вещества. В глад комы щечных клетках (ГМК)

отмечался отек различной степени; от выраженного до умеренного. По направлению к адвентиции степень отека уменьшалась. Максимальный внутриклеточный отек и вакуолизация цитоплазмы наблюдались в участках медии, расположенных непосредственно под деэндотелизированными фрагментами интимы, особенно в бедренной артерии. Митохондрии набухшие с просветленным матриксом и частичной деструкцией крист. ЭПР расширен. При введении мексидола миелиноподрбные структуры были единичны, внутриклеточный отек был незначительным, митохондрии в основном находились в состоянии физиологической нормы,

Морфометрически в ГМК с мексидолом в отличие от контроля выявлялось увеличение объема, площади наружных мембран и крист митохондрий (рис. 5,6). Также как и в ЭК количественный анализ объема и площади мембран ЭПР не выявил существенных изменений в контроле и в серии с введением с мексидолом.

120 100 80 60 40 20 О

□ интакгная 0 контроль 60 мин в мексидол 60мин

Ш контроль 60 сут мексидол 60 сут

Рис.5. Объем митохондрий гладкомышечных клеток в п о стренер фузи он ном периоде (в % от ннтактной серии).

Примечание: а - достоверность различий с интактной серией, Ь -достоверность различий с контролем 60 мин, с — достоверность различий с мексидолом 60 мин, (1 - достоверность различий с контролем 60 сут; р<0,05.

аорта сонная бедренная

□ интактная В контроль 60 мин ■ мексидол 60 мин 1

Ш контроль 60 сут ■ мексвдол 60 сут

аорта сонная бедренная

О интактная В контроль 60 мин а мексидол 60 мин1 ^ контроль 60 су^ _ ■ мексидол 60 суг_ _I

Рис.6. Площадь наружных мембран (А) и крист (Б) митохондрий гладкомышечных клеток в постреперфузионном периоде (в % от интактной серии).

Примечание: а - достоверность различий с интактной серией, Ь -достоверность различий с контролем 60 мин, с - достоверность различий с мексидолом 60 мин, с! - достоверность различий с контролем 60 сут; р<0,05.

Измерение максимальной интенсивности свечения плазмы крови (по данным биохемилюминесценции (БХЛ)) в раннем постреперфузионном

периоде выявило достоверное увеличение свободно-радикальной активности плазмы в 1,9 раза (р<0,05) в контроле относительно уровня интактных животных и снижение общей АОА плазмы по показателю светосуммы БХЛ в 2,2 раза (р<0,05).

В серии с мексидолом отмечалось увеличение АОА плазмы примерно в 2 раза (р<0,05) и снижение свободно-радикальной активности в 1,3 раза (р<0,05) относительно контрольной серии Сравнение с интактными животными показало, что мексидол способствовал приближению значений прооксидантно-антиоксидантной активности плазмы к норме (табл 2)

Содержание МДА в ткани артериальных сосудов в контроле было выше уровня интактных животных в 4,6 раза (р<0,05) При введении мексидола содержание МДА снижалось относительно контрольной серии в 1,6 раза (р<0,05), но оставалось выше значений интактных животных (табл 2)

Таблица 2

Влияние мексидола на показатели биохемилюминесценции плазмы крови и содержание МДА в ткани сосудов в постреперфузионном периоде (М±ш)

Серии экспериментов Imax, mV S, mV МДА, нмоль/г ткани

Интактная 1,97±0,11 18,69±1,68 1,66±0,21

Контроль 60 мин 3,64±0,11а 41,21±1,25а 7,64±0Д4а

Мексидол 60 мин 2,78±0,18Ь 20,77±1,47Ъ 4,88±0,33Ь

Контроль 60 сут йЬ 3,20±0,13 39,75±1,25а 5,48±0,34аЬ

Мексидол 60 сут 2,07±0,24cd яг! 22,91±1,85 2,52±0,22aCd

Примечание- а - достоверность различий с интактной серией, Ь -достоверность различий с контролем 60 мин, с - достоверность различий с мексидолом 60 мин, с1- достоверность различий с контролем 60 сут, р <0,05

Таким образом, в раннем постреперфузионном периоде в контроле наблюдалась активация свободно-радикального окисления В момент

реперфузии не только кровь, обогащенная кислородом и содержащая вымываемые из тканей продукты метаболизма, но и сами ЭК и ГМК являлись источником свободных радикалов (Маянский, Маянская, 2001) Введение антиоксиданта мексидола непосредственно после реанимационных мероприятий предупреждает значительное усиление ПОЛ в ткани артериальных сосудов при реоксигенации, приближая значения прооксидантно-антиоксидантной активности плазмы к норме

Анализ содержания продуктов метаболизма N0, отражающих его уровень в плазме при продукции эндотелиоцитами, в контроле и серии с мексидолом показал увеличение содержания NOx в раннем постреперфузионном периоде относительно интактной серии (рис 7), что подтверждается и другими исследователями (Schwartz, 1999; Topper, Gimbrone, 1999)

Мексидол не оказывал достоверного влияния на показатель NOx в плазме, что свидетельствовало об отсутствии его действия на продукцию N0 эндотелиоцитами в раннем постреперфузионном периоде

~atr

■■ 'Ж —

нник в

Ж«" В

интакгная контроль мексидол контроль мексидол 60 мин 60 мин 60 сут 60 сут

Рис 7 Влияние мексидола на суммарное содержание нитритов/нитратов в плазме в постреперфузионном периоде (в % от интактной серии)

Примечание, а - достоверность различий с интактной серией, Ь -достоверность различий с контролем 60 мин, р<0,05.

Влияние мексидола на структурно-функциональные перестройки магистральных артерий в отдаленном постреперфузионном

периоде

В отдаленном постреперфузионном периоде (60 суток) в контроле отмечался рост артериального давления по сравнению с исходным уровнем до моделирования тотальной ишемии

Гипертензия сопровождалась нарушением реакции расслабления в ответ на введение ацетилхолина, о чем свидетельствовало уменьшение вазодилатации в контроле по сравнению с интактными животными Мексидол, введенный в первые 60 мин после реанимации, в отдаленном постреперфузионном периоде способствовал стабилизации АД и сохранению вазодилатирующей способности сосудистой стенки (табл 4)

Таблица 4

Артериальное давление и его динамика при проведении ацетилхолиновой пробы на эндотелий-зависимую вазодилатацию в

отдаленном постреперфузионном периоде (М±т)

Серии экспериментов АД до тестирования, мм рт.ст АД после ведения ацетилхолина, ммрт ст

Интактная 108,3±2,2 90,8±2,4

Контроль 60 сут 133,6±3,2а 118,2±2,За

Мексидол 60 сут 110,5±2,5Ь Г- 94,4=Ы,3

Примечание а - достоверность различий с интактной серией, Ь -достоверность различий с контролем 60 сут, р<0,05

Итак, мексидол, вводимый на ранних этапах после реанимации, устранял внутриклеточный оксидативный стресс, играющийт важную роль в нарушении эндотелий-зависимой вазодилатации (Britten, Schuchmger, 1998)

В отдаленном постреперфузионном периоде, в отличие от контроля, при введении мексидола было отмечено уменьшение выраженности соединительнотканных волокон в медии и в подэндотелиальном слое, не наблюдалось нарушения четкой строго послойной структуры расположения волокон в исследуемых сосудах

Изучение ультраструктуры интимы артерий в отдаленном постреперфузионном периоде показало восстановление эндотелиального пласта Количество эндотелиоцитов как в контроле, так и в серии с мексидолом было сравнительно одинаковым и не отличалось между собой и по сравнению с интактными животными (рис 2).

В контрольной серии, в отличие от мексидола, в некоторых участках аорты, сонной и особенно бедренной артерии наблюдались дезориентированные к кровотоку клетки

Большинство ЭК как в контроле, так и в серии с мексидолом характеризовались восстановлением внутриклеточных структур Морфометрически это подтверждалось приближением показателей объема, площади наружных мембран и крист митохондрий к интактным значениям (рис 3,4)

В медии магистральных сосудов в отдаленном постреперфузионном периоде в контроле и при введении мексидола, отмечались отросчатые ГМК синтетического типа, веретенообразные ГМК сократительного типа и переходные клетки - миофибробласты В контроле распространение их отростков, а иногда и миграция этих клеток шли через места разволокнения внутренней эластической мембраны. В некоторых ГМК отмечался незначительный внутриклеточный отек, единичные миелиноподобные структуры. Ддро неправильной формы с инвагинациями кариолеммы Митохондрии разного размера с четкими кристами. Во внутренних, прилегающих к интиме слоях, было отмечено больше разнонаправленных коллагеновых, и меньше эластических волокон. Данные изменения были минимальны в серии с мексидолом.

Морфометрически в серии с введением мексидола, в отличие от контроля, выявлялось увеличение объема, площади наружных мембран и крист митохондрий (рис. 5,6)

Таким образом, в отдаленном постреперфузионном периоде было отмечено восстановление эндотелиального пласта, трансформация ГМК из сократительного типа в секреторный, с последующим синтезом ими элементов соединительной ткани. Применение мексидола в раннем постреперфузионном периоде уменьшало, но полностью не предотвращало структурные изменения в стенках магистральных артерий в отдаленном постреперфузионном периоде

Измерение максимальной интенсивности свечения плазмы крови в отдаленном постреперфузионном периоде выявило увеличение свободно-радикальной активности плазмы в 1,6 раза (р<0,05) и снижение общей АОА плазмы по показателю светосуммы БХЛ в 2,1 раза (р<0,05) относительно уровня интактных животных (табл 2)

В серии с введением мексидола было отмечено увеличение общей АОА плазмы в 1,7 раза (р<0,05) и снижение свободно-радикальной активности в 1,5 раза (р<0,05) в отдаленном постреперфузионном периоде Сравнение с интактными животными показало, что мексидол приближал значения прооксидантно-антиоксидантной активности плазмы к норме

Содержание МДА в ткани артериальных сосудов в контроле было выше уровня интактных животных в 3,3 раза (р<0,05) При введении мексидола содержание МДА снижалось относительно контрольной серии в 2,2 раза (р<0,05) (табл 2)

Таким образом, мексидол существенно корректировал метаболизм ткани артериальных сосудов и плазмы крови крыс в условиях ишемии/реперфузии Положительные эффекты препарата связаны с ингибированием анаэробного гликолиза, интенсификацией окислительного метаболизма, ингибированием свободно-радикальных процессов при

активации антиоксидантной ферментативной системы (Крылов, Бобырев, 1999).

В исследуемый период показатели КГОх снижались относительно раннего постреперфузионного периода, но оставались выше значений интактной серии. Мексидол также как и в раннем постреперфузионном периоде не оказывал влияния на синтез N0 (рис 7)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие структурно-функциональных изменений в сосудистой стенке в ответ на ишемическое/реперфузионное воздействие приводит к изменению структуры и функций магистральных сосудов, связанных с обеспечением функционального состояния организма В настоящее время остается актуальной разработка мероприятий, препятствующих развитию данных изменений.

Проведенные исследования структуры аорты, сонной и бедренной артерий в контроле в раннем постреперфузионном периоде выявили выраженные структурно-функциональные изменения интимы магистральных артериальных сосудов Эндотелиоциты подвергались десквамации и реагировали на реперфузионное воздействие преимущественно деструктивными процессами, что наиболее выражено в бедренной артерии Реакция гладкомышечных клеток состояла в разной степени выраженности внутриклеточного отека, активации перекисных процессов, о чем свидетельствовало наличие миелиноподобных структур. В данный период отмечалась активация свободно-радикального окисления, которая являлась одним из важных повреждающих ЭК и ГМК факторов.

Установлено, что введение мексидола после реанимационных мероприятий предупреждало повышение артериального давления и способствовало сохранности структуры эндотелиального и гладкомышечного слоев, приближало значения прооксидантно-антиоксидантной активности

плазмы к исходным показателям и предупреждало значительное усиление ПОЛ в ткани артериальных сосудов при реоксигенации

Сравнительный анализ продуктов N0 в постреперфузионном периоде как в контроле, так и в сериях с мексидолом выявил повышенное содержание нитритов/нитратов в плазме крови Несмотря на это в контроле отмечалось нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации Данный факт свидетельствовал о снижении биодоступности N0 для гладкомышечных клеток сосудистой стенки после реперфузии Мексидол улучшал эндотелий-зависимую вазодилятацию, не влияя на продукцию оксида азота

Применение мексидола в раннем постреперфузионном периоде включало адаптационные механизмы, которые в дальнейшем определяли направленность восстановительных процессов, препятствуя развитию структурно-функциональных перестроек магистральных сосудов

Таким образом, результаты проведенного исследования представляют не только общебиологический интерес, но имеют важное значение для практической медицины

ВЫВОДЫ

1 Введение мексидола крысам в дозе 25 мг/кг в раннем постреперфузионном периоде предотвращает повышение артериального давления в первые минуты после восстановления кровотока и способствует его нормализации в отдаленном постреперфузионном периоде

2. Применение мексидола обеспечивает сохранение эндотелиального слоя стенки аорты, сонной и бедренной артерий при реперфузии после кратковременной тотальной ишемии у животных

3 Мексидол, применяемый в раннем постреперфузионном периоде, препятствует развитию негативного ремоделирования сосудистой стенки, последствиями которого являются разрастание соединительнотканных

волокон и нарушение функции сосудов в отдаленном постреперфузионном периоде.

4. Введение мексидола предупреждает развитие реперфузионных изменений структуры митохондрий в эндотелиальных и гладкомышечных клетках магистральных сосудов крыс

5 Мексидол препятствует развитию оксидативного стресса в раннем и отдаленном постреперфузионных периодах, что выражается в снижении содержания МДА в ткани сосудов и интенсивности биохемилюминесценции плазмы крови

6 Введение мексидола после реанимационных мероприятий в раннем постреперфузионном периоде способствует сохранению эндотелий-зависимой вазодилатации магистральных сосудов в отдаленном постреперфузионном периоде

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Мухина, ИВ. Изменение структуры стенки каротидных сосудов в постишемическом периоде /ИВ Мухина, Н.Н Проданец, Р С Куликов, Л Б Снопова,Е.И. Яковлева//Морфология -2004.-Т. 126, №4 - С 87

2 Мухина, И.В. Структурно-функциональная перестройка кровеносных сосудов в постишемическом периоде / И.В Мухина, PC Куликов, Н.Н Проданец, МЛ Смирнова, Л Б Снопова // Тез. докл. Ш Росс Конгр. по патофизиологии. М, - 2004 - С 55-56

3 Мухина, И В Влияние мексидола на структуру стенки магистральных сосудов в постреперфузионном периоде. И.В .Мухина, H.H. Проданец, ЕИ Яковлева, М.В Рахчеева // Морфология. - 2006. - Т. 129, №4. - С.89.

4. Мухина, ИВ Особенности структурно-функциональной перестройки магистральных артериальных сосудов в отдаленном постреанимационном периоде. И.В. Мухина, PC Куликов, Е.И. Яковлева, Н.Н Андреева, НН

Проданец, Л Б Снопова, М Л. Бугрова / Общая реаниматология. - 2007 Т.З, №2 -С.8-13.

5 Проданец, НН Изучение влияния мексидола на процесс ремоделирования магистральных сосудов / НН Проданец // Человек и здоровье Тез докл десятой Всеросс медико-биологической конф молодых исследователей - Санкт-Петербург, - 2007 - С 358-359

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АОА - антиоксидантная активность БХЛ - биохемилюминесценция ГМК - гладкомышечная клетка МДА - малоновый диальдегид ПОЛ - перекисное окисление липидов СРО - свободно-радикальное окисление ХЛ - хемилюминесценция ЭК - эндотелиальная клетка ЭПР - эндоплазматический ретикулум

1тах - максимальная интенсивность свечения исследуемой пробы N0 - оксид азота

ТЫОх -суммарное содержание нитрит/нитрат Б - показатель светосуммы хемилюминесценции

Подписано к печати 19 09 07 Формат 60x847« Бумага писчая. Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Уел печ л 1 Тираж 100 экз Заказ 171

Полиграфический участок НГМА 603005, Н Новгород, ул Алексеевская, 1

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Проданец, Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфофункциональная характеристика магистральных артериальных сосудов в норме.

1.2. Морфофункциональные особенности ремоделирования магистральных артериальных сосудов.

1.3. Структурно-функциональные изменения магистральных артериальных сосудов при тотальной ишемии и постишемической реперфузии.

1.4. Фармакологические свойства мексидола.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Схема эксперимента.

2.2. Экспериментальная модель тотальной ишемии с последующей реперфузией.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Гистологические исследования стенки магистральных сосудов.

2.3.2. Электронно-микроскопические методы исследования.

2.3.3. Методы определения интенсивности свободно-радикальных процессов.

2.3.4. Анализ содержания нитритов/нитратов в плазме крови

2.3.5. Измерение артериального давления у крыс и оценка эндотелий-зависимой вазодилатации .777:.

2.3.6. Статистическая обработка данных.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА СТРУКТУРНО

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ МАГИСТРАЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНЫХ СОСУДОВ КРЫС В РАННЕМ

ПОСТРЕПЕРФУЗЦИОННОМ ПЕРИОДЕ.

3.1. Структурно-функциональная перестройка магистральных артерий в раннем постреперфузионном периоде.

3.1.1. Структура сосудистой стенки.

3.1.2. Активность свободно-радикального окисления и состояние антиоксидантной системы.

3.1.3. Динамика артериального давления, оценка эндотелий-зависимой вазодилатации и анализ содержания нитритов/нитратов.

3.2. Структурно-функциональная перестройка магистральных артерий в раннем постреперфузионном периоде при введении мексидола.

3.2.1. Структура сосудистой стенки.

3.2.2. Активность свободно-радикального окисления и состояние антиоксидантной системы.

3.2.3. Динамика артериального давления и анализ содержания нитритов/нитратов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Действие мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов в постреперфузионном периоде"

Актуальность проблемы

В последние годы активно изучаются и обсуждаются постреперфузионные изменения, развивающиеся в сосудистом бассейне организма после тотальной ишемии [13, 120]. Доказано, что реперфузия после ишемии часто лишь усугубляет первичную гипоксию [51, 107].

Известно, что изменение баланса регуляторных систем при ишемии и последующей реперфузии ведет к запуску этапов ремоделирования в сосудистой стенке. Взаимное усиление действия ишемического/реперфузионного воздействия с факторами развития атеросклероза или механического повреждения сосудистой стенки может приводить к многократному ускорению развития ремоделирования [147], увеличению механической «жесткости» и выраженному изменению функций стенки магистральных артерий [252,253].

Ремоделирование» - процесс последовательных компенсаторно-приспособительных структурных перестроек тканей [328]. Ремоделирование сосудистой стенки включает трансформацию структуры с миграцией, пролиферацией и трансформацией гладкомышечных клеток, макрофагов, фибробластов, разрастанием элементов соединительной ткани. Результатом изменений является утолщение стенки, увеличение жесткости, а также инициация или значительное ускорение механизмов атеросклероза [160].

Пусковым моментом, инициирующим цепь адаптационных реакций в сосудистой стенке при разных воздействиях, является изменение функции эндотелия. Эндотелий - это активный барьер, весьма интенсивно участвующий в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки [204]. Эндотелиальные клетки испытывают постоянное воздействие со стороны кровотока, тромбоцитарных факторов, нейрогормонов.

Одним из важнейших аспектов предупреждения реперфузионных осложнений, является разработка мероприятий, связанных с коррекцией постреперфузионных перестроек в сосудистой стенке. В этой связи наше внимание привлек мексидол, сочетающий антиоксидантные и антигипоксические свойства [85, 108, 109]. В настоящее время доказано его нейропротекторное действие [52], гепатопротекторные свойства [141, 142], гиполипидемический эффект [29, 39], но нет доказательств тропного влияния на ткань сосудов. Поэтому актуальной является оценка эффективности его применения с целью уменьшения возникающих в сосудистой стенке постреперфузионных перестроек.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов различных гистологических типов в раннем и отдаленном постреперфузионном периоде.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать действие мексидола на структурные изменения магистральных сосудов в раннем постреперфузионном периоде.

2. Выявить превентивное действие мексидола на развитие ремоделирования магистральных сосудов и эндотелий-зависимую вазодилатацию в отдаленном постреперфузионном периоде.

3. Изучить влияние мексидола на показатели свободно-радикального окисления в плазме и тканях магистральных сосудов в постреперфузионном периоде.

Научная новизна

В результате проведенных исследований в работе впервые: показано влияние мексидола на структурно-функциональные перестройки магистральных сосудов крыс в ответ на ишемическое/реперфузионное повреждение в раннем и отдаленном постреперфузионном периоде;

- проанализировано действие мексидола на показатели свободно-радикального окисления в тканях сосудов и плазмы крови на этапах эксперимента;

- изучена эндотелий-зависимая вазодилятация сонной артерии при введении мексидола в постреперфузионном периоде.

Теоретическая и практическая значимость

Рассмотрение проблемы постреперфузионных изменений в магистральных сосудах разных гистологических типов имеет определенное значение как для физиологии, гистологии, так и патологии. Показано, что одними из ключевых механизмов развития артериальной гипертензии после кратковременной ишемии являются разрастание элементов соединительной ткани в стенках сосудов и снижение эффективности действия синтезируемого эндотелием оксида азота на гладкие мышцы сосудов. Полученные в работе данные позволяют обосновать возможность использования мексидола для предупреждения и коррекции возникающих структурно-функциональных перестроек сосудистой стенки в постреперфузионном периоде.

Положения, выносимые на защиту

Мексидол в раннем постреперфузионном периоде оказывает протекторное действие на структуру эндотелиального слоя и гладкомышечные клетки магистральных сосудов, предупреждая негативные структурно-функциональные перестройки сосудистой стенки в отдаленном постреперфузионном периоде.

Апробация работы

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия РОСЗДРАВА и апробирована на расширенном заседании ЦНИЛ НижГМА (Н.Новгород, 2007). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Казань, 2004), III Всероссийском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2004), VIII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006), Десятой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и здоровье» (Санкт-Петербург, 2007).

Объем и структура работы

Диссертация представляет собой том машинописного текста и состоит из введения, четырех глав: обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований; заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена 176 страницах и иллюстрирована 28 рисунками и 21таблицей. Список литературы включает 334 источников, в том числе 165 отечественных и 169 иностранных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Проданец, Наталья Николаевна

124 ВЫВОДЫ

1. Введение мексидола крысам в дозе 25 мг/кг в раннем постреперфузионном периоде предотвращает повышение артериального давления в первые минуты после восстановления кровотока и способствует его нормализации в отдаленном постреперфузионном периоде.

3. Мексидол, применяемый в раннем постреперфузионном периоде, препятствует развитию негативного ремоделирования сосудистой стенки, последствиями которого являются разрастание соединительнотканных волокон и нарушение функций сосудов в отдаленном постреперфузионном периоде.

4. Введение мексидола предупреждает развитие реперфузионных изменений структуры митохондрий в эндотелиальных и гладкомышечных клетках магистральных сосудов крыс.

5. Мексидол препятствует развитию оксидативного стресса в раннем и отдаленном постреперфузионных периодах, что выражается в снижении содержания МДА в ткани сосудов и интенсивности биохемилюминесценции плазмы крови.

6. Введение мексидола после реанимационных мероприятий в раннем постреперфузионном периоде способствует сохранению эндотелий-зависимой вазодилатации магистральных сосудов в отдаленном постреперфузионном периоде.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ишемическое/реперфузионное воздействие приводит к комплексному повреждению сосудистой стенки, формированию ремоделирования в виде развития эндотелиальной дисфункции, изменения структуры и функций сосуда, а также, может способствовать ускорению атеросклероза магистральных артериальных сосудов [26]. Это является причиной последующих осложнений в виде нарушения системного [258, 264] и регионарного кровообращения и дисрегуляции артериального давления [124, 226]. В связи с этим, разработка мероприятий, связанных с коррекцией постреперфузионных перестроек сосудистой стенки, является одним из важнейших аспектов предупреждения данных осложнений.

Таким образом, основная цель выполненного исследования состояла в изучении влияния мексидола на изменения структуры и функции сосудов различных гистологических типов в постреперфузионном периоде после моделирования тотальной ишемии у крыс.

Реакция сосудистой стенки аорты, сонной и бедренной артерии на ишемию/реперфузию в раннем постреперфузионном периоде была однотипной: расширение межклеточных контактов, образование крупных выростов, деэндотелизация, адгезия клеток крови, активация процесса ПОЛ. Выраженность изменений зависела от типа сосуда. Максимальные повреждения были зафиксированы в бедренной артерии - артерии мышечного типа. В отдаленном постреперфузионном периоде в изучаемых сосудах отмечалось восстановление эндотелиального слоя и структуры ЭК и ГМК, наблюдалась повторная волна активации свободно-радикального окисления в плазме крови и тканях сосудов.

Измерение артериального давления в постреперфузионном показало, что на первой минуте восстановления кровообращения наблюдается резкий подъем артериального давления, затем в течение 60 мин происходит его снижение до значений исходного. Через 60 суток после моделирования тотальной ишемии у крыс отмечалась стойка гипертензия.

Проведение пробы с ацетилхолином выявило уменьшение эндотелий-зависимой вазодилатации как в раннем, так и в отдаленном постреперфузионных периодах. В раннем постреперфузионном периоде это, вероятно, связано с массивной деэндотелизацией и повреждением эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а в отдаленном - с разрастанием соединительно-тканных волокон и увеличением «жесткости» сосудистой стенки.

Проведенные исследования показали, что введение мексидола сразу после реанимационных мероприятий способствовало стабилизации артериального давления в раннем постреперфузионном периоде.

На первой минуте восстановления кровообращения не отмечалось резкого подъема артериального давления. Таким образом, увеличение напряжения сдвига не происходило.

Светооптически в раннем постреперфузионном периоде в просвете всех сосудов отмечалось незначительное количество клеточных агрегатов, состоящих из форменных элементов крови. Единичные агрегаты располагались пристеночно. Это говорит о влияние мексидола на адгезивные свойства эндотелия сосудистой стенки артерий, сохранение целостности эндотелиального пласта и реологические свойства крови.

Структурных изменений средней и наружной оболочек стенки сосудов отмечено не было.

Мексидол в раннем постреперфузионном периоде способствовал сохранению эндотелиального слоя и ультраструктуры ЭК и ГМК всех сосудов.

В эндотелиоцитах в серии с мексидолом 60 мин во всех сосудах отмечались плотные межклеточные контакты. Люминальная поверхность эндотелиоцитов имела микроворсины и микровырасты, заполненные содержимым средней электронной плотности. Элементы эндоплазматической сети были незначительно расширены. Большинство митохондрий находились в состоянии физиологической нормы. Ядро было богато хроматином, наблюдалась его агрегация по периферии. Контуры ядер неровные с глубокими инвагинациями кариолеммы, с незначительным расширением перинуклеарного пространства.

Морфометрически выявлялось увеличение объема, площади наружной мембраны и крист митохондрий. Значимых изменений объема и площади мембран ЭПР отмечено не было.

В подэндотелиальном слое исследуемых сосудов не отмечалось явлений отека. Толщина и расположение волокон соответствовали физиологической норме. Базальная мембрана аорты, сонной и бедренной артерий была, в основном, плотной и имела равномерную толщину.

В некоторых ГМК отмечался незначительный внутриклеточный отек. Цитоплазма была средней электронной плотности. Миелиновые фигуры зафиксированы не были.

Большинство митохондрий ГМК, как и ЭК находились в состоянии физиологической нормы с четкими кристами. Встречались также единичные клетки с минимальными изменениями митохондрий: незначительное набухание и дезориентация крист. ЭПР незначительно расширен. Межклеточное вещество без особенностей. Внутренняя эластическая мембрана равномерная и плотная на всем протяжении.

Количественное изучение митохондрий ГМК всех сосудов выявило, как и в ЭК, увеличение объема, площади наружной мембраны и крист. Со стороны ЭПР изменения были незначительны.

Таким образом, мексидол в раннем постреперфузионном периоде предотвращал повышение артериального давления, способствовал запуску адаптивных реакций, сохранению эндотелиального слоя, структуры эндотелиальных и гладкомышечных клеток.

Мексидол в раннем постреперфузионном периоде способствовал увеличению общей АОА плазмы и снижению свободно-радикальной активности и содержания МДА.

Итак, введение мексидола непосредственно после реанимационных мероприятий предупреждает значительное усиление ПОЛ в ткани артериальных сосудов при реоксигенации, приближая значения прооксидантноантиоксидантной активности плазмы к норме в раннем постреперфузионном периоде.

В раннем постреперфузионном периоде при введении мексидола, как и в контроле, отмечалось повышенное содержание продуктов метаболизма оксида азота нитритов/нитратов. Увеличение NOx являлось ответной реакцией на гипоксию и реперфузию [319, 324]. Мексидол не оказывал влияния на синтез оксида азота эндотелиоцитами.

Через 60 суток после моделирования тотальной ишемии отмечалась стойкое повышение артериального давления, а проведение ацетилхолиновой пробы показало уменьшение эндотелий-зависимой вазодилатации, хотя содержание метаболитов оксида азота оставалось выше значений интактной серии. Данный факт свидетельствовал о снижении биодоступности N0 для гладкомышечных клеток сосудистой стенки после реперфузии.

Изучение структуры сосудистой стенки аорты, сонной и бедренной артерий в отдаленном постреперфузионном периоде показало восстановление эндотелиальной выстилки и структуры эндотелиальных и гладкомышечных клеток, разрастание волокон соединительной ткани. Также была выявлена повторная волна активации процессов перекисного окисления липидов.

Через 60 суток после моделирования тотальной ишемии при введении мексидола сразу после реанимационных мероприятий в просвете изучаемых сосудов отмечались единичные клеточные агрегаты. В отличие от контроля 60 суток, было отмечено уменьшение выраженности соединительнотканных волокон в медии и в подэндотелиальном слое. Также, не было отмечено нарушения четкой строго послойной структуры расположения волокон. Это дало повод предположить о наличии свойств у мексидола, предупреждающих развитие процесса активного ремоделирования сосуда в отдаленном постреперфузионном периоде за счет разрастания соединительной ткани в толще артерий.

Также как и в раннем постреперфузионном периоде отмечена сохранность эндотелиального слоя у всех сосудов. Межклеточные контакты эндотелия аорты, сонной и бедренной артерий были плотными. Люминальная поверхность имела микровыросты и микроворсины, характерные для физиологической нормы. Дезориентирование к кровотоку эндотелиальные клетки не наблюдались.

Митохондрии в состоянии физиологической нормы. Ядра большинства эндотелиоцитов были богаты хроматином. Отмечалась слабо выраженная его агрегация по периферии. Перинуклеарное пространство в единичных случаях слегка расширено. Это свидетельствовало о нормальном течении внутриклеточных процессов. ЭПР был представлен в виде мелких пузырьков.

Морфометрический анализ показал приближение количественных показателей митохондрий и ЭПР к значениям интактной серии.

Гладкомышечные клетки изучаемых сосудов без явлений внутриклеточного отека. Цитоплазма была средней электронной плотности. Наличие миелиновых фигур не наблюдалось.

Митохондрии имели четкие мембраны и ячеистое расположение крист. Ядро большинства ГМК имело ровные контуры. Инвагинации кариолеммы и пристеночная агрегация хроматина встречались редко. Расширение перинуклеарного пространства отмечалось у единичных гладкомышечных клеток. Эндоплазматическая сеть незначительно расширена. В отличие от контроля 60 суток в аорте, сонной и бедренной артерии было отмечено незначительное утолщение эластических мембран. Их границы были более четкими. Визуально наблюдалось незначительное разрастание коллагеновых волокон. Межклеточное вещество без особенностей.

Мексидол, вводимый сразу же после реанимации, достоверно снижал показатели максимальной интенсивности свечения и светосуммы биохемилюминесценции и малонового диальдегида практически до уровня интактных животных на 60 сутки после тотальной ишемии, проявляя антиоксидантные свойства. Это свидетельствовало об уменьшении концентрации прооксидантов и активации антиоксидантной активности крови, способности препарата тормозить процессы перекисного окисления липидов и повышать резистентность клеточных мембран.

Анализ содержания продуктов метаболизма оксида азота, отображающих его уровень в плазме при продукции эндотелиоцитами, выявил тенденцию дальнейшего снижения нитритов/нитратов и показал, что данный показатель превышал значения интактной серии.

Таким образом, сопоставление полученных данных позволяют считать, что введение мексидола на ранних этапах после реанимации не только защитило сосудистую стенку аорты, сонной и бедренной артерий от ишемического и реперфузионного повреждения в раннем постреперфузионном периоде, но и предупредило развитие нарушений функций стенки сосуда в отдаленном постреперфузионном периоде.

Мексидол, имеющий в своем составе оксипиридин, который является ингибитором свободно-радикальных процессов, ответственных за реперфузионное повреждение, ингибирует перекисное окисление липидов, тормозит свободно-радикальные процессы, повышает активность супероксидоксидазы и антиоксидантной системы, что в целом способствовало уменьшению деструктивных изменений во всех слоях сосудистой стенки.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Проданец, Наталья Николаевна, Нижний Новгород

1. Алабовский, В.В. Роль ионов натрия в осуществлении защитного действия нуклеотидов и продуктов их гидролиза при «кальциевом парадоксе» /В.В. Алабовский, А.А. Винокуров А.А. // Вестник РАМН. 1996. - №5. - С. 4551.

2. Алабовский, В.В. Ослабление реперфузионных повреждений с помощью системы Иа/Са-обмена / В.В. Алабовский, В.В. Хамбуров, А.А. Винокуров // Нейрохимия. 1996. -№4. - С. 320-327.

3. Алиев, Г.М. Строение эндотелия грудной и брюшной частей аорты интактной крысы при различных режимах подготовки к изготовлению препаратов / Г.М. Алиев, А.А. Миронов // Арх. анат. 1990. - №12. - С. 3136.

4. Алиев, Г.М. Ультраструктурные механизмы необратимых повреждений эндотелия аорты крыс при переживании / Г.М. Алиев, А.А. Миронов; ИГМИ, 1988. -11с. Деп. в ВИНИТИ 18.06.1988, №3824 - В88.

5. Алимов, Г.А. Сосудистый эндотелий / Г.А. Алимов, В.В. Банин. Киев: Здоровье, 1986. - 247с.

6. Андреева, Е.Р. Изучение клеточного состава и цитоархитектоники внутреннего слоя сосудов в различных участках кровеносного русла / Е.Р. Андреева и др. // Информационный бюллетень РФФИ. 1999. - №4 - С.88

7. Анестиади, В.Х. Ультраструктурные основы атеросклероза артерий: Атлас электроннограмм / В.Х. Анестиади, В.А. Нагорнев. Кишинев: Штиинца, 1983 -280 с.

8. Араблинский, А.В. Подострый тромбоз эндопротеза: причины и пути коррекции / А.В. Араблинский, Д.Г. Иоселиани // Кардиология. 1999. - №3. -С. 81-85.

9. Араблинский, А.В. Стентирование коронарных артерий в клинической практике / А.В. Араблинский, С.В. Роган, А.В. Сидельников // Кардиология. -2000.-№9.-С. 100-105.

10. Ю.Арефьева, Т.И. Тканевой фактор в патогенезе атеросклероза и тромбоза / Т.И. Арефьева, С.И. Проваторов, Т.Л. Красникова // Кардиология. 2001. -№3.-С. 52-55

11. Банин, В.В. Эндотелий как метаболически активная ткань / В.В. Банин, Г.А. Алимов // Морфология. 1992. - №2 - С. 10-34.

12. Беленков, Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. 2001. - №5. - С. 100-104.

13. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов . М.: Медицина, 1989.-370 с.

14. Биленко, М.В. Механизмы повреждения сосудистого эндотелия при ишемии и окислительном стрессе / М.В. Биленко, В.Г. Ладыгина, И.А. Тараканова // Информационный бюллетень РФФИ. 1994. - № 4. - С. 116.

15. Бобрышев, Ю.В. Повреждение и регенерация эндотелия аорты при экспериментальной гиперхолистеринемии / Ю.В. Бобрышев, Т.Г. Бабушкина // Арх. анат. 1988. - №7. - С. 32-38.

16. Богачева, Н.В. Молекулярные механизмы индуцированной тромбином проницаемости эндотелия / Н.В. Богачева, Дж.Г.Н. Гарсия, А.Д. Верин // Биохимия. 2002. - №1. - С. 88-98.

17. Бровцев, В.О. Регионарные морфологические особенности эндотелия грудной части аорты человека при перфузионной фиксации / В.О.Бровцев и др. // Морфология. 1993. -№9-10. - С. 7-18.

18. Бурмистров, С.О. Перекисное окисление липидов, белков и активность антиоксидантной системы сыворотки крови новорожденных и взрослых/ С.О. Бурмистров // Акушерство и гинекология. 1997. - № 6. - С.36-39.

19. Бусыгина, О.Г. Эндоленный регулятор гуанилатциклазной активности тромбоцитов человека / О.Г. Бусыгина // Биохимия. 1990. - №10. - С. 1812-1818.

20. Буравков, С.В. Изменения ультраструктуры интимы дуги аорты у крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу / С.В.Буравков // Морфология . 2000. - №5. - С. 25-29.

21. Быць, Ю.В. Энергетический обмен в артериях и венах в условиях моделирования адреналиновых поражений сосудистой стенки / Ю.В. Быць, А.В. Атаман // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1989. -№3,- С. 63-66.

22. Васильева, Г.И. Цитокины общая система гомеостатической регуляции клеточных функций / Г.А. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Цитология. - 2001. -№12 - С. 1101-1111.

23. Винтин, Н.А. Влияние димефосфона, мексидола и вамина на гемостаз и перекисное окисление липидов при длительном иммобилизационном стрессе: автореф. дис.канд.мед.наук: 14.00.25 / Винтин Николай Александрович . Саранск, 1999. - 20с.

24. Вихерт, A.M. Эндотелий артерий при атеросклерозе у человека / A.M. Вихерт, В.Н. Розинова // Бюллетень ВКНЦ АМН СССР. 1981. - №1. - С. 914.

25. Владимиров, Ю.А. Хемилюминесценция клеток животных / Ю.А.Владимиров, М.П. Шерстнев // Биофизика. 1989. - Т.24. - С. 176.

26. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и техники / Ю.А. Владимиров и др. // Биофизика. 1991. - Т.29. - С. 252.

27. Власов, А.П. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола / А.П. Власов и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 2003. -№ 1.-С.40-45.

28. Власов, Т.Д. Реактивность сосудов и параметры тромбообразования при постишемической реперфузии / Т.Д. Власов // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова.-1990.-№11.-С. 1391 1395.

29. Власов, Т.Д. Системные нарушения микроциркуляции как следствие органной постишемической реперфузии / Т.Д. Власов // Патофизиология микроциркуляции и гемостаза. Санкт-Петербург, 1998. - С. 90-106.

30. Власов, Т.Д. Тромбогенность и тромборезистентность сосудов при постишемической реперфузии / Т.Д.Власов // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1999.-№8.-С. 168-171.

31. Власов, Т.Д. Функциональное состояние дистантных микрососудов при постишемической реперфузии мозга / Т.Д. Власов // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. Академика И. П. Павлова. 1999. - №1. - С. 24-26.

32. Власов, Т.Д. Влияние дистантной ишемии реперфузи на состояние сосудов миокарда / Т.Д. Власов и др. // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова. - 1999. -№2.-С. 32-35.

33. Волкова, О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. М.: Медицина, 1984. - 304с.

34. Гавриленко, А.В. Реперфузионный синдром у больных с хронической ишемией нижних конечностей / А.В. Гавриленко // Ангиология и сосудистая хирургия. 2002. - №3. - С. 90-95.

35. Гавриленко, А.В. Реперфузионный синдром в реконструктивной хирургии сосудов нижних конечностей / А.В. Гавриленко, И.И. Дементьева, Е.Д. Шабалтас // Анналы хирургии. 2002. - №3. - С. 19-22.

36. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов по тесту с тиабарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопр. мед. химии. 1987. - Вып.4. - С.118-122.

37. Гансбургский, А. Н. Состояние эндотелия аорты в условиях хронического стресса / А.Н. Гансбургский // Арх. анат. 1985. - №6. - С. 38-43.

38. Гомазков, О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардио-васкулярных патологий / О.А. Гомазков // Вопросы медицинской химии. -1999.-№4.-С. 26-29.

39. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М.: Медпрактика-М, 2004. - 180с.

40. Гурина, О.Ю. Специфические эндотелиальные тельца в растущих капиллярах роговицы кролика / О.Ю. Турина // Арх. анат. 1987. - №1. - С. 28-29.

41. Турина, О.Ю. Морфофункциональные закономерности реакций эндотелия микрососудов при различных видах воздействия на организм / О.Ю. Турина // Морфология. 1993. - №9-10. - С. 68-69.

42. Гусев, С.А. Регионарные особенности организации эндотелия аорты / С.А. Гусев / Арх. анат. 1988. - №5. - С. 26-29.

43. Долгих, В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотери: автореф. дис. докт.мед.наук. Томск, 1987. -40с.

44. Долгих, В.Т. Ведущие патогенетические факторы постреанимационной кардиодепрессии / В.Т. Долгих и др. // Теоретические и клинические проблемы современной реаниатологии. Материалы междун. Симпоз. посвящ. 90-летию акад. В.А. Неговского. М., 1999. - С.56.

45. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнова. -М.: Медицина, 1995. -272с.

46. Евтушенко, А.Я. Постреанимационное кровообращение закономерности и механизмы изменений / А.Я. Евтушенко // Патологическая физиология терминальных состояний. Омск, 1989. - С.28-33.

47. Евтушенко, А.Я. Патофизиологические аспекты феномена ранней постреанимационной централизации кровообращения / А.Я. Евтушенко, Л.А. Шалякин // Механизмы патологических реакций. Томск, 1988. Т.5. - С.132-134.

48. Ефимов А.А. Комплексная количественная оценка инволютивных изменений аорты человека: автореф. дис. канд. мед. наук. Саратов, 1999.

49. Жданов B.C. Гиперплазия интимы коронарных артерий у людей молодого возраста как фактор риска ишемической болезни сердца // Кардиология. -1998.-№6.-С. 25-29.

50. Казанская, Г.М. Роль специфических эндотелиальных гранул в реперфузионных изменениях микрососудов миокарда при операциях на открытом сердце в условиях гипотермии / Г.М. Казанская // Цитология.2002.-№4.-С. 334-341.

51. Казанская, Г.М. Особенности ультраструктуры эндотелия микрососудов миокарда при воздействии различных способов искусственной гипотермии / Г.М. Казанская // Цитология. 2006. - №12. - С.991-999.

52. Караганов, Я.Л. Цитоскелет эндотелиальных клеток, его функциональное значение и методы исследования / Я.Л. Караганов и др. // Арх. анат. 1981. -№9.-С. 5-6.

53. Кения, М.В. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе / М.В. Кения, А.И. Лукаш, Е.П. Гуськов // Усп. совр. биол. 1993. -Т.113, № 4. - С.456-467.

54. Климов, А.Н. Эндотелиальный барьер, пенистые кетки и превращение липопротеидов в стенке артерий (на примере экспериментального атеросклероза у кроликов) / А.Н. Климов, А.Г. Виноградов, В.А. Нагорнев // Арх. анат. 1997. - №7. - С. 61-68.

55. Коваленко, Е.А. Определение индивидуальной устойчивости к острой гипоксии / Е.А. Коваленко и др. // Физиология человека в условиях высокогорья. Под ред. О.Г. Газенко. М., 1987. - С. 232-264.

56. Колпаков, В.А. Сравнительный ультраструктурный и морфометрический анализ гладких миоцитов внутренней и средней оболочек аорты плода человека / В.А. Колпаков и др. // Морфология. 1993. - №3-4. - С. 80-87.

57. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических состояний физико-химическими факторами: автореф. дис.докт. биол. наук: 03.00.04 / Конторщикова Клавдия Николаевна-Санкт-Петербург, 1992. 32 с.

58. Конторщикова, К.Н. Биохимические основы эффективности озонотерапии / К.Н. Конторщикова // Озон в биологии и медицине: докл. II Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием. Н.Новгород: НГМА, 1995. - С.8.

59. Корнеева, Т.Е. Морфометрический анализ структурных изменений резистентных сосудов при гипертензии / Т.Е. Корнеева // Морфология. -1996.-№2.-С. 61-66.

60. Корнеева, Т.Е. Регионарные локальные различия структурных изменений артериальных сосудов у крыс со спонтанной гипертензией / Т.Е. Корнеева, Д.П. Дворецкий // Морфология. 1997. - №5. - С. 29-33.

61. Корпачев, В.Г. Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс / В.Г. Корпачев, С.П. Лысенков, Л.З. Тель // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1982. - № 3. - С. 78-80.

62. Косткин, В.Б. Морфо-функциональные изменения стенок магистральных артерий животных в условиях гипербарии / В.Б. Косткин и др. // Морфология . 1996. - №2. - С. 44-49.

63. Крылов, Ю.Ф. Фармакология / Ю.Ф. Крылов, В.Н. Бобырев. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.-584с.

64. Кудряшова, Е.Ю. Экспрессия Т-кадгерина в различных органах, а также в стенке сонных артерий при баллонном повреждении у крыс / Е.Ю. Кудряшова // Цитология. 2002. - №3. - С. 285-295.

65. Кудряшова, Е.Ю.Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений / Е.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщикова, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - №8. - С. 65-72.

66. Кузьмина, Е.И. М.К Межвузовский сборник биохимии и биофизики микроорганизмов / Е.И. Кузьмина, А.С. Нелюбин, М.К. Щенникова.

67. Горький, 1983.-С. 179-183.

68. Логинов, Молекулярные механизмы изменения гормональной чувствительности эндотелия при гипоксии / Логинов, Л.Б. Буравкова, Л.М. Куркина // Информационный бюллетень РФФИ. 1995. - №4. - С. 122

69. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюл. экспер. биологии и медицины. -1997,-№8.-С. 244-254.

70. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. 2000. -№ 9. -С.3-12.

71. Луныпина, Е. В. Нейропротекторные свойства пироглутаминовой кислоты в сочетании с пирролидоном / Е.В. Луныпина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - №1. - С. 20-22

72. Любина, Л.В. Антитромбогенная активность стенки кровеносных сосудов в патогенезе метастазирования у животных-опухоленосителей / Л.В. Любина, В.М. Зяблицкий, Т.Ю. Михальская // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1996.-№3.-С. 32-34.

73. Маянский, Д.Н. Роль нейтрофилов в ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда / Д.Н. Маянский, С.Д. Маянская // Терапевтический архив.-2001. -№12. -С. 84-88.

74. Манухина, Е.Б. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота / Е.Б. Манухина и и др. // Вестник Российской АМН. 2007. - № 2. - С.25-33.

75. Мелькумянц, A.M. Роль деформируемости эндотелиальных клеток в реакции артерий на изменения напряжения сдвига / A.M. Мелькумянц, С.А. Балашов // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. 2000. - №8. -С. 910-917.

76. Мелькумянц, A.M. Влияние реологических характеристик эндотелиальных клеток на регуляцию просвета артерий соответственно напряжению сдвига / A.M. Мелькумянц, С.А. Балашов, С.П. Картамышев // Информационный бюллетень РФФИ. 1994. - №4. - С. 132

77. Метельская, В.А. Перспективы совместного культивирования эндотелиальных и гладкомышечных клеток как модели сосудистой стенки invitro / В.А. Метельская и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2001. - №3. - С. 36-40.

78. Микроскопическая техника / Под ред. Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова. М.: Медицина, 1996.-544с.

79. Минушкина, Л.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - №3. - С. 68-73.

80. Миролюбова, О. А. Роль цитокинов и апоптоза в развитии постреперфузионного синдрома после операций на открытом сердце с искусственным кровообращением / О.А. Миролюбова и др. // Кардиология. 2001. - №1. - С.67-69.

81. Миронов, А.А. Морфогенез и тканевая биология артериальной стенки / А.А. Миронов // Морфология. 1993. -№9-10. - С. 113-116.

82. Миронов, А.А. Изменения эндотелия аорты крысы при регенерации (по данным сканирующей электронной микроскопии) / А.А. Миронов, В.А. Миронов, М.Д. Рехтер // Арх. анат. 1985. - 1989. - № 10. - С. 54-60.

83. Миронов, В.А. Рельеф внутренней поверхности аорты у зрелых и старых животных / В.А. Миронов // Арх. анат. 1988. - №5. - С. 23-26.

84. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 2000. 525с.

85. Нагорнев, В.А. Кинетика клеточных элементов сосудистой стенки при атеросклерозе / В.А. Нагорнев В.А. // Архив патологии. 1988. - №10. - С. 55-61.

86. Нагорнев, В.А. Атерогенез и иммунное воспаление / В.А. Нагорнев // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1996. - №7 - С. 4-8.

87. Нагорнев, В.А. Кинетика клеток сосудистой стенки и атерогенез / В.А. Нагорнев // Архив патологии. 1998. - №1. - С. 38-43.

88. Нагорнев, В.А. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке / В.А. Нагорнев, О.А. Яковлева, С.В. Мальцева // Вестник российской академии медицинских наук. 2000. - №10. -С. 45-50.

89. Назаров, А.В. Причины развития дисфункции эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью / А.В. Назаров, Т.В. Жданова // НМЖ. 2006. - № 5. - С.110-114.

90. Небиеридзе, Д.В. Дисфункция эндотелия: клиническое значение и еекоррекцтя при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Трудный пациент. 2005.- №9. - С.68-81.

91. Неговский, В.А. Постреанимационная болезнь новая нозологическая единица. Реальность и значение / В.А. Неговский, A.M. Гурвич // Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии: сб.науч.тр. -М., 1996. - С.3-11.

92. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Катунина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2002. Т.1. -С.73-87.

93. Новиков, В.Е. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии / В.Е. Новиков, Н.Н. Маслова // Эксперим. и клин фармакология, -2003. -№4.-С.9-11.

94. Оглобина, О.Г. Биохимические и клинические аспекты участия гранулоцитов и их протеиназ в поражении стенки сосудов / О.Г. Оглобинаи др. // Терапевтический архив. 1996. - №5. - С. 78-80.

95. Орлова, Н.Н. Влияние реперфузионных изменений коронарного кровообращения на адекватность кровоснабжения миокарда / Н.Н. Орлова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1994. - №4. - С. 7-8.

96. Парфенова, Е.В. Система активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе / Е.В. Парфенова, О.С. Плеханова, В.А. Ткачук // Биохимия. 2002. - №1. - С. 88-98.

97. Парфенова, Е.В. Перспективы генной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / Е.В. Парфенова, В.А. Ткачук // Вопросы медицинской химии. -2000.-№3.-С 13.

98. Пашина И.В. Исследование действия нитроглицерина на ишемизированный миокард при совместном применении с мексидолом: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / Пашина Ирина Владимировна. -Курск, 1997. 19 с.

99. Персидский, Ю. В. Инициация свободнорадикальных реакций в эндотелиальных клетках под действием ФИО / Ю.В. Персидский, Ю.В. Кудрявец, Ю.В. Барштейн //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1991. -№3. - С. 294-297

100. Пескин, А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК / А.В. Пескин // Биохимия. 1997. - №12. - С. 1571-1578.

101. Петрищев, Н.Н. Роль эндотелия в тромбогенности и тромборезистентности сосудов / Н.Н. Петрищев // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. Академика И. П. Павлова. 1999. -№1. - С. 66-71.

102. Петрищев, Н.Н. Дистантные изменения функции эндотелия при постишемической реперфузии / Н.Н. Петрищев, Т.Д.' Власов // Новые технологии в хирургии. Санкт-Петербург, 2000. - Т1. - С. 155-162.

103. Петрищев, Н.Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. - №2. - С. 148-163.

104. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., Дубина М.В. Дисфункция эндотелия -ключевой фактор нарушений микроциркуляции / Н.Н. Петрищев, Т.Д.

105. Власов, М.В. Дубина // Вестник Российской военно-медицинской академии. 1999.-№2.-С. 41-42.

106. Петрищев, Н.Н. Дефицит выработки эндотелиального NO / Н.Н. Петрищев и др. // Вопросы экспериментальной физиологии. Москва-Екатеринбург. - 1997. - С. 41-42.

107. Плеханова О.С. Участие урокиназы в ремоделировании артерий при развитии экспериментального рестеноза: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.06; 03.00.04 / Плеханова Ольга Сергеевна. Москва, 2001. - 23с.

108. Программируемая клеточная гибель / Под ред В. С. Новикова. Санкт-Петербург: Наука, 1996. - 276с.

109. Протопопов, А.В. Гистопатологические проявления со стороны сосудистой стенки при имплантации саморасширяющегося нитинолового стента / А.В. Протопопов // Сибирский медицинский журнал. 2001. - №4. -С. 20-23.

110. Репин, B.C. Полиморфизм и повреждение эндотелия: количественная оценка методом сканирующей электронной микроскопии / B.C. Репин // Стенка сосуда в атеро- и тромбогенезе. М.: Медицина, 1983, с. 14-31.

111. Реутов, В.П. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, Н.С. Косицын. М.: Наука, 2003. -96с.

112. Рехтер, М.Д. Изменения трехмерной структуры внутренней эластической мембраны аорты крысы при механическом повреждении и регенерации / М.Д. Рехтер, О.А. Бауман, А.А. Миронов // Арх. анат. 1991. -№1. - С. 1418.

113. Рехтер, М.Д. Репаративная регенерация эндотелия саморегулирующийся процесс / М.Д. Рехтер, А.А. Миронов // Арх. анат. - 1990. - №10. - С. 83-88.

114. Рехтер, М.Д. Механизмы изменений скорости и характера репаративной регенерации эндотелия аорты при многократном повреждении / М.Д. Рехтер, А.А. Миронов, В.М. Анисимов // Арх. анат. 1991. - №2. - С. 24-30.

115. Романов, Ю.А. Гетерогенность эндотелия человека: механизмы возникновения и роль в сосудистой патологии / Ю.А. Романов // Информационный бюллетень РФФИ. 1996. - №4. - С. 493.

116. Салапина, О.А. Морфогенез внутренней эластической мембраны аорты крыс в ранние периоды после рождения / О.А. Салапина, А.А. Миронов // Морфология. 1993. - №5-6. - С. 54-64.

117. Сапожникова, JI.P. Динамика некоторых признаков состояния эндотелия и мезотелия после травмы, нанесенной в разное время суток / Сапожникова J1.P. // Временная и пространственная организация тканей. Л., Изд. I Ленинградск. мед. ин-та, 1981, С. 70-91.

118. Сапожникова, Л.Р. Ядрышки клеток эндотелия в условиях регенерации после травмы, нанесенной в разное время суток / Л.Р. Сапожникова, Г.С. Катинас // Арх. анат. 1980. - №4. - С. 86-91.

119. Сапожникова, Л.Р. Современные представления о гистофизиологии и репаративной регенерации эндотелия крупных кровеносных сосудов / Л.Р. Сапожникова // Арх. анат. 1987. - №1. - С. 80-88.

120. Светлов, С.И. Фактор активации тромбоцитов: биохимические и патофизиологические аспекты / С.И. Светлов, В.Л. Серебряный // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1989. - №1. - С. 72-75.

121. Сергиенко, В. Б. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ИБС с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, В. Б. // Кардиология. 1999. - №1. -С. 25-30.

122. Смирнов, В.Н. Клеточная патология сосудистой стенки: роль гемальных и стромальных клеток / В.Н. Смирнов // Информационный бюллетень РФФИ. -1998-№4.-С. 366.

123. Солонина, Н.В. Изучение гепатопротекторной активности некоторых антиоксидантов при экспериментальной свинцовой интоксикации/ Н.В. Солонина // Рос. науч. общ. Фармакологов: тез. 2-го съезда. М., 2003. -С.183.

124. Ткачук, В.А. Регуляция функциональной активности, роста и ремоделирования кровеносных сосудов / В.А. Ткачук // Тез. докл. XX съезда физиологического общества им.И.П. Павлова, 4-8 июня 2007. М., 2007. -С.6.

125. Уикли, Б. Электронная микроскопия для начинающих. Пер. с англ. М.: Мир, 1975. -324с.

126. Утешев, Д.Б. Адгезивные молекулы как лекарственные препараты и объекты фармакологического воздействия при ишемии миокарда и реперфузии / Д.Б. Утешев, Б.С. Утешев // Эксперим. и клин, фармакология. -1997. №2. - С.83-88.

127. Физиология человека / Ред. В.М. Покровский, Г.Ф. Коротько. М.: Медицина, 2003. - 656с.

128. Фитилева, Е.Б. Роль реперфузионного синдрома в механизме развития рестенозов / Е.Б. Фитилева, Р.А. Серов, J1.A. Юрпольская // Ангиология и сосудистая хирургия. 1998. - № 3-4. - С. 18-22.

129. Флоря, В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения / В.Г. Флоря // Кардиология. -1997.-№5.-С. 63-70.

130. Хилова, Ю. К. Строение комплекса Гольджи в клетках интимы аорты в нормальных и экспериментальных условиях / Ю.К. Хилова // Арх. анат. -1975.-№1.- С. 43-46.

131. Хозяинова Ж.В. Состояние системы гемостаза и эндотелия сосудистой стенки при артериальной гипертензии у детей: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.09 / Хозяинова Жанета Владимировна. Новосибирск, 1998. - 24с.

132. Чазов, Е.И. Стенка сосудов в атеро- и тромбогенезе / Е.И. Чазов, В.Н. Смирнов. -М.: Медицина, 1983. С. 5-14.

133. Чазова, И.Е. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии / И.Е. Чазова и др. // Кардиология. 2000. - №8. - С. 13-15.

134. Часовских, С.Г. Морфофункциональные изменения интимы коллатеральных артерий при моделированной коарктации аорты / С.Г. Часовских // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1994. - №7. - С. 82-85.

135. Черневский, A.M. Кардиопротекторный эффект эмоксипина при хирургической реконструкции коронарных артерий / A.M. Черневский // Кардиология. 1996. - №8. - С. 35-38.

136. Чернух, A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев. М.: Медицина, 1975. - 455с.

137. Чхаидзе, М.И. Структурные изменения стенки аорты при экспериментальном аллоксановом диабете: автореф. дис. канд. мед. наук. -Тбилиси, 1990.-23с.

138. Шевченко, Н А. Эндотелий магистральных сосудов млекопитающих и его место в системе тканей / Н.А. Шевченко // Арх. анат. 1967. - №12. - С. 3-17.

139. Шехонин, Б.В. Гетерогенность гладкомышечных клеток в интимальных утолщениях различного генеза и в организованных тромбах /Б.В. Шехонин, Э.М. Тарарак, А.Е. Зотимов // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1996. -№8. - С. 222-227.

140. Шехонин, Б.В. Атеросклеротические бляшки и рестенозы в сонной артерии после каротидной эндартерэктомии. Фенотипическаяхарактеристика гладкомышечных клеток / Б.В. Шехонин // Кардиология. -2000.-№6.-С. 43-50.

141. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. - №2. - С.45-48.

142. Шорманов, С.В. Структурные изменения интраорганных артерий печени при коарктации аорты в эксперименте / С.В. Шорманов, С.В. Куликов // Морфология. 2001. - №4. - С. 25-29.

143. Шорманов, С.В. Морфофункциональные изменения сосудов почек при экспериментальной коарктации аорты и после ее устранения / С.В. Шорманов, А.В. Яльцев // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1997. - №5. -С. 591-593.

144. Шубич, М.Г. Адгезивные межклеточные взаимодействия / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева, А.Д. Вакуленко // Архив патологии. 1996. - №6. - С. 3-7.

145. Яльцев, А.В. Структурные изменения интраорганных артериальных сосудов головного мозга при коарктации аорты / А.В. Яльцев // Труды 1-го съезда Российского общества патологоанатомов. Москва, 1996. - С. 254255.

146. Ястребов, А.П. Влияние нормобарической гипоксии на биологический возраст и свободнорадикальное окисление липидов крови при старении организма /А.П. Ястребов // Вопросы экспериментальной физиологии. -Москва Екатеринбург, 1997.-С. 151-158.

147. Adamson, I.J. Endothelial injury and repair in radiation-induced pulmonary fibrosis /1.J. Adamson, D.H. Bowden // Amer. J. Pathol. 1983. - Vol. 112. - P. 224-230.

148. Alonso, J. Endothelial cytosolic proteins bind to the 3' untranslated region of endothelial nitric oxide synthase mRNA: regulation by tumor necrosis factor alpha /J. Alonso et al. // Mol. Cell. Biol. 1997. - Vol. 17:10. - P. 5719-5726.

149. Ambrosio, G. Prediction of cardiac events after uncomplicated myocardial infarction by cross-sectional echocardiography during transesophageal atrial pacing / G. Ambrosio et al. // Intern. J. Cardiol. 1990. - Vol. 28. - P. 95.

150. Arbogost, B.W. Injury of arterial endothelial cells in diabetic sucrose-fed and aged rats / B.W. Arbogost et al. // Atherosclerosis. 1984. - Vol. 51. - P. 31 -45.

151. Armstead, V.E. Regulation of P-selectin expression in human endotheliai cells by nitric oxide / V.E. Armstead et al. // Amer. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. 740-746.

152. Arnet, U.A. Regulation of endotheliai nitric-oxide synthase during hypoxia / U.A. Arnet et al. //J. Biol. Chem.- 1994. Vol. 271 (25). - P. 15 069-15 073.

153. Asahi, M. Inactivation of glutathione peroxidase by nitric oxide / M. Asahi et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 21035-21039.

154. Avolio, A.O. Effects of aging on changing arterial compliance and left ventricular load in a northern Chinese urban community / A.O. Avolio et al. // Circulation. 1983. Vol. 68. - P. 50.

155. Babbs, C.F. Endotheliai superoxide production in the isolated rat heart during early reperfiision after ischemia. A histochemical study / C.F. Babbs et al. // Amer. J. Pathol.-1991.-Vol. 139 (5).-P. 1069-1080.

156. Bamett, H. Symptomatic carotid artery stenosis: a savable problem: North American symptomatic carotid endarterectomy trial / H. Bamett et al. // Stroke. -1992.-Vol. 23.-P. 1048-1053.

157. Barton, M. Anatomic heterogeneity of vascular aging: role of nitric oxide and endothelin/M. Barton et al. //Hypertension.- 1997.- Vol. 30:4.- p. 817-824.

158. Benetos, A. Pulse pressure; a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population / A. Benetos et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. -P. 1410-1415.

159. Bjorkerud, S. Relationship of endothelium to smooth muscle. Overview. Smooth Muscle Artery / S. Bjorkerud. New York-London, 1975. P. 181204.

160. Bojunga, J. Antioxidative treatment reverses imbalances of nitric oxide synthase isoform expression and attenuates tissue-cGMP activation in diabetic rats / J. Bojunga et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - Vol. 316 (3). -P. 771-780.

161. Bolli, R. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning / R. Bolli et al. // Basic. Res. Cardiol. -1998. Vol. 93(5). - P. 325-338.

162. Boutouyrie, P. Opposing effect of ageing on distal and proximal large arteries in hypertensives / Boutouyrie, P. et al. // J. Hypertension. 1992. - Vol. 10. - P. 87-91.

163. Boutouyrie, P. Common carotid arteiy stifihess and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients / P. Boutouyrie et al. // Hypertension. -1995.-Vol. 25.-P. 651-5930.

164. Britten, M. The role of endothelial function for ischemic manifestations of coronary atherosclerosis / M. Britten, V. Schuchinger // Herz. 1998. -Vol.23, №2.-P.97-105.

165. Caleb, B.L. Isolation of vascular smooth muscle cell cultures with altered responsiveness to the antiproliferative effect of heparin / B.L. Caleb et al. // J. Cell. Physiol.-1996.-Vol. 167.-P. 185-195.

166. Cancilla, P.A. Regeneration of cerebral microvessels; a morphologic and histochemical study after local freeze-injury / P.A. Cancilla et al. // Lab. Invest. -1979.-Vol. 40.-P. 74-82.

167. Chamiot, C.P. Collagen I and III and mechanical properties of conduit arteries in rats with genetic hypertension / C.P. Chamiot et al. // J. Vase. Res. 1999. -Vol. 36.-P. 139-146.

168. Christensen, В. C. Repair in arterial tissue / B.C. Christensen // Virchows Arch. 1974. - Vol. A363.-P. 33-46".

169. Closse, С. Phosphatidylserine-related adhesion of human erythrocytes to vascular endothelium / C. Closse, J. Dachary-Prigent, M.R. Boisseau // Br. J. Haematol. 1999. - Vol. 107. - P. 300-302.

170. Clowes, A.W. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury. III. Endothelial and smooth muscle growth in chronically denuded vessels / A.W. Clowes, M.M. Clowes, M.A. Reidy // Lab. Invest. 1986. - Vol. 54. - P. 295303.

171. Clowes, A.W. Smooth muscle growth in the absence of endothelium / A.W. Clowes, M.A. Reidy, M.M. Clowes // Lab. Invest. 1983. - Vol. 49. - P. 327-333.

172. Clowes, A.W. Significance of quiescent smooth muscle migration in the injured rat carotid artery / A.W. Clowes, S.M. Schwartz // Circ. Res. 1985 - Vol. 56. -P. 139-145.

173. Clozel, M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial.function in hypertension / M. Clozel // Hypertension. 1991. - Vol. 18:4, II.-P. 37-42.

174. Clozel, M. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition / M. Clozel etal.//Hypertension. 1991.-Vol. 18:2.-P. 132-141.

175. Cotton, R.E. Regeneration of aortic endothelium / R. E. Cotton et al. // J. Path. Bact. 1961.-Vol. 81. - P. 175-180.

176. Crespo, M.J. Endothelial dysfunction in the San Juan hypertensive rat: possible role of the nitric oxide synthase / M.J. Crespo, N. Escobales, C. Rodriguez Sargent // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 27, №6. - P. 802-808.

177. De Chastonay, C. Remodelling of the rat aortic endothelial layer during experimental hypertension / C. De Chastonay et al. // Lab. Invest. 1983. - Vol. 48. - P. 45-52.

178. David, G. Brainstem Activation of Platelet-Derived Growth Factor- Receptor Modulates the Late Phase of the Hypoxic Ventilatory Response / G. David et al. // Journal of Neurochemistry. 2000. - Vol. 74. - P. 310.

179. Diamond, S.L. Fluid flow stimulates tissue plasminogen activator secretion by cultured human endothelial cells / S. L. Diamond et al. // Science. 1989. - Vol. 243.-P. 1483-1485.

180. Doukas, J. Reversible endotheliai cell relaxation induced by oxygen and glucose deprivation. A model of ischemia in vitro / J. Doukas et al. // Amer. J. Pathol. 1994. - Vol. 145. - P. 211 -219.

181. Drake, T.A. Minimally oxidized low-density lipoprotein induces tissue factor expression in cultured human endotheliai cells / T.A. Drake et al. // Amer. J. Pathol. 1991. - Vol. 138.-P. 601-607.

182. Duncan, R.F. Oxidative stress increases eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation in vascular cells / R.F. Duncan et al. // Biochem. J. 2003. -Vol.369.-P. 213-225.

183. Dzau, V. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, et al. // Am J Cardiol. -2001. -№ 88. P. 1-20.

184. Ebeigbe A.B. Influence of hypoxia on contractility and callium uptake in rabbit aorta / A.B. Ebeigbe // Experientia. 1982. - Vol. 386. - P. 935-937.

185. Elemer, G. Scanning (SEM) and transmission (ТЕМ) electron microscopic studies on postischemic endothelial lesions following recirculation / G. Elemer et al. // Atherosclerosis. 1976. - Vol. 24. - P. 219-232.

186. Eskin, S.G. Response of cultured endothelial cells to steady flow / S. G. Eskin et al. // Microvasc. Res. 1984. - Vol. 28. - P. 87-94.

187. Fauvel, F. Aortic endothelial cells in culture secrete glycoproteins reacting with blood platelets / F. Fauvel et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1984. -Vol. 123.-P. 114-120.

188. Feldman, S.A. Transmedial collagen and elastin gradient in human aortas: reversal with age / S.A. Feldman, S. Glagov // Atherosclerosis. 1971. - Vol. 13. -P. 385-394.

189. Frijns, C.J. Soluble adhesion molecules reflect endothelial cell activation in ischemic stroke and in carotid atherosclerosis / C. J. Frijns et al. // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 2214-2218.

190. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

191. Fyhrquist, F. Role of angiotensin II in blood pressure regulation and in the pathophysiology of cardiovascular disorders / F. Fyhrquist et al. // J. Hum. Hypertens. 1995. - Vol. 9. - P. 19-24.

192. Geisterfer, A.A. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, in cultured rat aortic smooth muscle cells / A.A. Geisterfer et al. // Circ. Res.-1988. -Vol. 62.-P. 749-756.

193. Ghiadoni, L. Endothelial function and common carotid artery wall thickening in patients with essential hypertension / L. Ghiadoni et al. // Hypertension. -1998.-Vol. 32:1.-P. 25-32.

194. Gho, B.C. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue / B.C. Gho et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, № 9. - P. 2193-2200.

195. Gibbons, G.H. The emerging concept of vascular remodeling / G. H. Gibbons, V. Dzau // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1431-38.

196. Giraldez, R.R. Decreased nitric-oxide synthase activity causes impaired endothelium-dependent relaxation in the postischemic heart / R.R. Giraldez et al. // J. Biol. Chem. -1997. Vol. 272, № 34. - P. 21420-21426.

197. Giraud, T. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after balloon angioplasty: the ACCORD study / T. Giraud et al. // Circ. 1997. - Vol. 95. - P.83-89.

198. Girerd, X. Remodeling of the radial artery in response to a chronic increase in shear stress / X. Girerd et al. // Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 799-803.

199. Golino, P. Effects of tissue factor induced by oxygen free radicals on coronary flow during reperfusion / P. Golino et al. // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 3540.

200. Gordon, D. Cell proliferation in human coronary arteries / D. Gordon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 4600-4604.

201. Grafs, M. Human cardiac microvascular and macrovascular endothelial ceils respond differently to oxidatively modified LDL / M. Grafs et al. // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 137, № 1. - P. 87-95.

202. Graven, K.K. Endothelial cell hypoxic stress proteins / K.K. Graven, H.W. Farber // Lab. Clin. Med. 1998. - Vol. 132, № 6. - P. 456-463.

203. Graven, K.K. HIF-2alpha regulates glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase expression in endothelial cells / K.K. Graven et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - Vol. 1626, № 1-3 - P. 10-18.

204. Grunwald J., Mey J. Effect of renal and genetic hypertension and endotoxin injections on cultivated smooth muscle cells derived from different regions of the aorta / J. Grunwald, J. Mey // Pathol. Biol. 1984. - Vol. 32. - P. 221-225.

205. Guevara, I. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Guiess reaction /1. Guevara // Clin. Chim. Acta. 1998. - Vol.274. №2. P.177-188.

206. Hassle, O. Cell renewal in aortic necrosis following orthostatic collapse / O. Hassle // Virchows Arch. 1973. - Vol. A358. - P. 295-299.

207. Haust, D. Arterial endothelium and its potentials / D. Haust // Adv. Exp. Med. Biol.-1977.-Vol. 82.-P. 34-51.

208. Hayakawa H. et al. Endothelial dysfunction and cardiorenal injury in experimental salt-sensitive hypertension: effects of antihypertensive therapy / H. Hayakawa et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96:7. - P. 2407-2413.

209. Heistad, D.D. Cerebral vascular changes during chronic hypertension: good guys and bad guys / D.D. Heistad, G.L. Baumbach // Hypertension. 1992. - Vol. 10:7.-P. 71-75.

210. Hillhouse, E.W. Middle cerebral arteiy occlusion in the rat causes a biphasic production of immunoreactive interleukin-1 beta in the cerebral cortex / E.W. Hillhouse et al. // Neurosci. Lett. Vol. 249. - P. 177-179.

211. Hirsch, E.Z. Selective acute arterial endothelial injury and repair / E.Z. Hirsch, A.L. Robertson // Atherosclerosis. 1977. - Vol. 28. - P. 271- 287.

212. Hodis, H.N. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events / H. N. Hodis et al. // Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 128.-P. 262-269.

213. Hsueh, W.A. Hypertension, the endothelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus clinical conference. / W.A. Hsueh, P.W. Anderson // Hypertension. 1992. - Vol. 20, №2. - P. 253-263.

214. Huttner, I. Volume, surface and junction of rat aortic endothelium during experimental hypertension /1. Huttner et al. // Lab. Invest. 1982. - Vol. 46. -P. 489-504.

215. Inauen, W. Hypoxia/reoxygenation increases the permeability of endothelial cell monolayers: role of oxygen radicals / W. Inauen et al. // Free Radic. Biol. Med. 1990. - Vol. 9. - P. 219-223.

216. Ingerman-Wojenski, C. Bovine endothelial cells in culture produce thromboxane as well prostacyclin / C. Ingerman-Wojenski, M.J. Silver, J.B. Smith // J. Clin. Invest. 1981. - Vol. 67. - P. 1292-1296.

217. Ishii, H. Oxidized low density lipoprotein reduces thrombo-modulin transcription in cultured human endothelial cells through degradation of the lipoprotein in lysosomes / H. Ishii et al. //J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 14.-P. 8458-8465.

218. Jackson, C.L. Pharmacology of smooth muscle cell replication / C.J. Jackson, S.M. Schwartz // Hypertension. -1992. Vol. 20. - P. 713-736.

219. Joris, I. Hydrodynamic injury of the endothelium in acute aortic stenosis /1. Joris, T. Zand, G. Majno // Amer. J. Pathol. 1982. - Vol. 106. - P. 394-408.

220. Kayashima, K. The role of endothelin-1 in regulation of rat mesenteric microcirculation / K. Kayashima et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. -Vol. 31. P. 126-127.

221. Kourembanas, S. Hypoxia and carbon monoxide in the vasculature / S. Kourembanas // Antioxid Redox Signal. 2002. - Vol. 4, № 2. - P. 291-299.

222. Kourembanas, S. . Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium / S. Kourembanas et al. // J. Clin. Invest. 1991. -Vol. 88, №3.-P. 1054-1057.

223. Kusterer, K. Soluble ICAM-I reduces leukocyte adhesion to vascular endotheliun in ischemia-reperfusion injury in mace / K. Kusterer et al. // Amer. J. Physiol. 1998. - Vol. 275, № 2. - P. 377-380.

224. Lefer, D.J. Peroxynitrite inhibits leukocyte-endothelial cell interactions and protects against ischemia-reperfusion injury in rats / D.J. Lefer et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, № 4. - P. 684-691.

225. Levene, C.L. Phenotypic changes in morphology and collagen polymorphism of cultured bovine and porcine aortic endothelium / C.L. Levene et al. // Atherosclerosis. -1984. Vol. 52. - P. 59-71.

226. Liu, P. NO modulates P-selectin and ICAM-I mRNA expression and hemodynamic alterations in hepatic I/R / P. Liu et al. // Amer. J. Physiol. 1998. -Vol. 275, №6.-P. 2191-2198.

227. London, C.M. Cardiac and arterial interactions in end-stage renal disease / C.M. London et al. // Kidney Int. 1996. - Vol. 50. - P. 600-608.

228. London, C.M. Cardiac disease in chronic uremia: pathogenesis / C.M. London, P.S. Paifrey // Advances in Renal Replacement Therapy. 1997. - Vol. 4. - P. 194-211.

229. Lupu, C. Thrombin induces the redistribution and acute release of tissue factor pathway inhibitor from specific granules within human endothelial cell sinculture /

230. С. Lupu et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15, № 11. - P. 2055-2062.

231. Luscher, T.F. Endothelium-derived contracting factors / T.F. Luscher et al. // Hypertension. 1992. - Vol. 19, № 2. - P. 117-130.

232. Malcza, H.T. Regeneration of endothelium in rat aorta after local freezing / H.T. Malcza, R.C. Buck // Amer. J. Pathol. 1977. - Vol. 86. - P. 133-148.

233. Merrilees, M.J. Interaction of aortic endothelial and smooth musci.-cells in culture / M.J. Merrilees, L. Scott // Atherosclerosis. 1981. - Vol. 39. - P. 147161.

234. Marchais, S.J. Wave reflections and cardiac hypertrophy in chronic uremia: influence of body size / S.J. Marchais et al. // Hypertension. 1993. - Vol. 22. -P. 876-883.

235. Massberg, S. Platelet-endothelial cell interactions during ischemia/reperfiision: The role of P-selectin / S. Massberg et al. // Blood. 1998. - Vol. 92, № 2. - P. 507-515.

236. Merlen, J.F. La neogenese vasculaire / J.F. Merlen // Arters et veines. 1983. -Vol. 2.-P. 191-196.

237. Mertens, S. Energetic response of coronary endothelial cells to hypoxia / S. Mertens et al. // Amer. J. Physiol. 1990. - Vol. 258, № 3. - P. 689-694.

238. Mertens, S. Hypoxia tolerance of coronary endothelial cells / S. Mertens et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1990. - Vol. 277. - P. 467-476.

239. Minor, T. Platelet-activating factor antagonism enhances the liver's recovery from warm ischemia in situ / T. Minor, W. Isselhard // J. Hepatol. Vol. 18, № 3. -P. 365-368.

240. Mizutani, K. Biomechanical properties and chemical composition of the aorta in genetic hypertensive rats / K. Mizutani et al. // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. -P. 481-487.

241. Mohr, J. Internal carotid artery disease / J. Mohr, J. Gautier, M. Pessin // Stroke. Pathophysiology, Diagnosis, and Management. New York, 1992. - P. 285-335.

242. Morita T. et al. Disruption of cytoskeletal structures mediates shear stress-induced endothelin-1 gene expression in cultured porcine aortic endothelial cells / T. Morita et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 92, № 4. -P. 1706-1712.

243. Murphy, H.S. Superoxide responses of endothelial cells to C5a and TNF-alpha: divergent signal transduction pathways / H.S. Murphy et al. // Am. J. Physiol. -1992.-Vol. 263, №1.-P. 151-159.

244. Nehls, V. The configuration of fibrin clots determines capillary morphogenesis and endothelial cell migration / V. Nehls, R. Herrmann // Microvasc. Res. 1996. -Vol. 51, №3.-P. 347-364.

245. Nichols, W.W. Vascular impedance. In McDonald's blood/low in arteries: theoretical, experimental and clinical principles / W.W. Nichols, M.E. O'Rourke. -Edward Arnold, London. 1998.

246. Nordoy, A. The effect of lipoproteins on the synthesis of prostacyclin, von Willebrand factor and apolipoproteins A-I and A-II in cultured human endothelial cells / A. Nordoy A. et al. // Atherosclerosis. 1984. - Vol. 50, № 3. - P. 307323.

247. O'Rourke M. Wave reflection in the systemic circulation and its implications in ventricular function/ M. O'Rourke // Hypertension. 1993. - Vol. 11. - p. 327337.

248. O'Rourke, M. Mechanical principles in arterial disease / M. O'Rourke // Hypertension. 1995. - Vol. 26. - P. 2-9.

249. Oboril, P. Human endothelial cells in tissue culture / P. Oboril, Ch. Mittermayer // Pathol. Res. a. Pract. 1980. - Vol. 168. - P. 213-214.

250. Oravec, S. Atherogenic and antiatherogenic plasma lipoproteins modulate secretion of prostanoids by endothelial cells in vitro / S. Oravec et al. // Bratisl. Lek. Listy. 1998. - Vol. 99, № 10. - P. 525-530.

251. Ozaka, T. Weibel-Palade bodies as a storage site of calcitonin gene-related peptide and endothelin-1 in blood vessels of the rat carotid body / T. Ozaka et al. // Anat. Rec. 1997. - Vol. 247, № 3. - P. 388-394.

252. Pearson, J.D. Endothelial cell metabolism / J.D. Pearson // Prog. Appl. Microcirc.-1983.-Vol. l.-P. 114-126.

253. Peng, S.K. Effect of cholesterol oxides on prostacyclin production and platelet adhesion / S.K. Peng et al. // Artery. 1993. - Vol. 20, № 3. p. 122-134.

254. Pinsky, D. J. Hypoxia-induced exocytosis of endothelial cell Weibel-palade bodies / D.J. Pinsky et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97, № 2. - P. 493500.

255. Pohlman, Т.Н. Human endothelial cell response to lipopolysaccharide, interleukin-1, and tumor necrosis factor is regulated by proteinsynthesis / Т.Н. Pohlman, J.M. Harlan // Cell. Immunol. 1989. - Vol. 119, № 1. - P. 41-52.

256. Pollock, D.M. Role of endothelin ET(A) receptors in the hypertension produced by 4-day L-nitroarginine methyl ester and cyclosporine treatment / D.M. Pollock et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 346, № 1. - P. 43-50.

257. Polunovsky, V.A. Induction of endothelial cell apoptosis by TNF alpha: modulation by inhibitors of protein synthesis / V.A. Polunovsky et al. // Exp. Cell. Res. 1994. - Vol. 214, № 2. - P. 584-594.

258. Ryan, U.S. Surface properties of pulmonary endothelial cells / U.S. Ryan, S.W. Ryan // Ann. B. Y. Acad. Sci. 1983. - Vol. 416. - P. 29-41.

259. Redmond, E. M. 17 beta-estradiol inhibits flow and acute hypoxia-induced prostacyclin release from perfused endocardial endothelial cells / E. M. Redmond, M.N. Cherian, R.C. Wetzel // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 5. - P. 2519-2524.

260. Reidy, M.A. Endothelial regeneration. Inhibition of endothelial regrowth in arteries of rat and rabbit / M.A.Reidy, A.W. Clowes, S.M. Schwartz // Lab. Invest. 1983. - Vol. 49. - P. 569-575.

261. Reidy, M.A. Inhibition of endothelial cell regrowth / M.A. Reidy, D.A. Standaert, S.M. Schwartz//Arteriosclerosis. 1981. - Vol. 2. - P. 216-220.

262. Reidy, M.A. Endothelial regeneration. VIII. Interaction of smooth muscle cells with endothelial regrowth / M.A. Reidy M.A. // Lab. Invest. 1988. - Vol. 59. -P. 36-43.

263. Reynolds, E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopi / E.S. Reynold // J. Cell Biology. 1963. - Vol. 17. - P.208-212.

264. Rhodin, J.A. Fine structure of vascular walls in mammals with special reference to smooth muscle component / J.A. Rhodin // Physiol. Revs. 1962. -Vol. 42.-P. 48-87

265. Rhodin, J.A. The ultrastructure of mammalian arterioles and precapilarry sphincters / J.A. Rhodin // J. Ultrastruct. Res. 1967. - Vol. 18. - P. 181-223.

266. Rhodin J.A. Histology. A text and athlas / J.A. Rhodin. New York, Oxford, 1974.-319 p.

267. Roberts, G. Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor / Roberts, G. Palade // J. Cell. Sci. -1995.-Vol. 108.-P. 2369-2379.

268. Robertson, A.L. Arterial endothelial permeability and vascular disease: the "trap door" effect / A.L. Robertson, P.A. Khairallah // Exp. Mol.Pathol. 1973. -Vol. 18.-P. 241-260.

269. Ross R. The pathogenesis of arteriosclerosis: a perspective for the 1990s / R. Ross // Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 801-809.

270. Scannell, G. Leukocyte responses to hypoxic/ischemic conditions / G. Scannell I I New Horiz. 1996. - Vol. 4. - P. 179-183.

271. Schleef, R.R. The effect of fibrin on endothelial cell migration in vitro / R.R. Schleef, Ch. R. well Bird // Tissue. Cell. 1982. - Vol. 14. - P. 629- 636.

272. Schwartz, S.M. Dynamic maintenance of the endothelium. Endothel. Cell — A pluripotent contr. cell vessel wall / S.M. Schwartz // Cell Symp. Europ. Tissue Cult. Soc.Paris, 15-16July 1982. Basel, 1983, -P. 113-125.

273. Schwartz, S.M. The intima. Soil for atherosclerosis and restenosis / S.M. Schwartz, D. de Blois, E.R. O'Brien E.R. // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 44565.

274. Schwartz, S.M. The intima: A new soil / S.M. Schwartz // Circ. Res. 1999. -Vol. 85.-P. 877-879.

275. Scott, R. Lining cell and intimal smooth muscle cell response and Evans blue staining in abdominal aorta of young swine after denudation by balloon catheter / R. Scott et al. // Exp. Mol. Pathol., 1980. Vol. 33. - P. 185-202.

276. Serraf, A. Vascular endothelium viability and function after total cardiopulmonary bypass in neonatal piglets / A. Serraf et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999. Vol. 159, № 2. - P. 544-551.

277. Sharpe, M.A. Interaction of peroxynitrite with mitochondrial cytochrome oxidase. Catalytic production of nitric oxide and irreversible inhibition of enzyme activity / M.A. Sharpe, C.E. Cooper // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 47. -P. 30961-30972.

278. Sherpo, D. Endothelial cell metabolism / D. Sherpo, P.A. D'Amore // Adv. Microcirc.- 1980. Vol.9.-P. 161-205.

279. Slomp, J.Differentiation, dedifferentiation, and apoptosis of smooth muscle cells during the development of the human ductus arteriosus / J. Slomp et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 1003-1009.

280. Stadius, M.L. Cell proliferation after ballon injury of iliac arteries in the cholesterol fed New Zealand white rabbit / M.L. Stadius et al. // Arteriosclerosis and Trombosis. 1994. - Vol. 14. - P. 727-733.

281. Sutcliffe, M.S. Increased tropoelastin production by porcine aorta smooth muscle cells stretched during in vitro culture / M.S. Sutcliffe, J.M. Davidson // Collagen Relat. Res. 1998. - Vol. 8. - P. 538.

282. Tada, T. Endothelial regeneration. IX. Arterial injury followed by rapid endothelial repair induces smooth-muscle-cell proliferation but not intimal thickening / T. Tada, M.A. Reidy // Am. J. Pathol. 1987. - Vol. 129, № 3. - P. 429-433.

283. Taddei, S. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy / S. Taddei et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32. - P. 41-47.

284. Taddei, S. The role of endothelium in human hypertension / S. Taddei et al. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension -1998. Vol. 7. - P. 203-209.

285. Tagami, M Ultrastructural changes in cerebral pericytes and astrocytes of stroke-prone spontaneously hypertensive rats / M. Tagami et al. // Stroke. -1990.-Vol. 21, №7.-P. 1064-1071.

286. Tagami, M. Detailed disease processes of cerebral pericytes and astrocytes in stroke-prone SHR / M. Tagami et al. //Clin. Exp. Hypertension. 1991. - Vol. 13, №5.-P. 1069-1075.

287. Tapparelli, C. In vitro and in vivo characterization of a neutral boron-containing thrombin inhibitor / C. Tapparelli et al. //J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268, №7. -P. 4734-4741.

288. Thorgeirsson, G. The vascular endothelium / G. Thorgeirsson, A. Robertsson // Amer. J. Pathol. -1978 Vol. - 93. - P. 803-848.

289. Tikkanen, I. Nitric oxide in hypertension and renal diseases /1. Tikkanen, F. Fyhrquis. // Ann. Med. 2000. - Vol. 27, № 3. - P. 353-357.

290. Topper, J. N. Blood flow and vascular gene expression: fluid shear stress as a modulator of endothelial phenotype / J. N. Topper, M.A. Gimbrone // Rev. Mol. Med. Today. 1999. - Vol. 5. - p. 40-46.

291. Traub, О. Laminar shear stress: mechanisms by which endothelial cells transduce an atheroprotective force / O. Traub, B. Berk // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, № 5. - P. 677-685.

292. Vallance, P. The vascular endothelium in diabetes and hypertension / P. Vallance et al. // J. Hypertension. 1992. - Vol. 10. - P. 25-29.

293. Vanhoutte, P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors / P.M. Vanhoutte // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 9-17.

294. Virmani, R. Effect of aging on aortic morphology in populations with high and low prevalence of hypertension and atherosclerosis / R. Virmani et al. // Amer. J. Pathology.-1991.-Vol. 139.-P. 1119-1129.

295. Wang, P. Measurement of nitric oxide and peroxynitrite generation in the postishemic heart / P. Wang, J.L. Zweier // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 223-230.

296. Ward, B.J. Endothelial cell «swelling» in ischaemia and reperfusion / B.J. Ward, A. McCarthy A. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27, № 6. - P. 12931300.

297. Wassilew von G. Ultrastructurell-morphometrsche Untersuchungen an Hersmuskelzellen von Ratten unter den Begingungen einer experimentellen Hipokinesic / Wassilew von G. et al. // Acta Histochemica. 1982. -Suppl. XXVT.-S.405-410.

298. Weber, K.T. Remodelling and reparation of the cardiovascular system / K.T. Weber, P. Anversa // J. Amer. Coll. Cardiology. 1992. - Vol. 20. - P. 3-16.

299. Weissmann, H.F. B.H. Global cardiac remodeling after acute myocardial infarction: a study in the rat model / H.F. Weissmann et al. // J. Amer. Coll. Cardiology. 1985.-Vol. 5.-P. 1355-1362.

300. Williams, B. Angiotensin II increases vascular permeability factor gene expression by human vascular smooth muscle cells / H.F. Weissmann et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 25, № 5. - P. 913-917.

301. Wright H.P. Mitosis patterns in aortic endothelium / H.P. Wright // Atherosclerosis. -1972.-Vol. 15.-P. 93-100.

302. Xu, С. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu et al. // J. Vase. Surg. 2001. - Vol. 33. - P. 570-578.

303. Xu, X.P. Hypoxia activates nitric oxide synthase and stimulates nitric oxide production in porcine coronary resistance arteriolar endothelial cells / X.P. Xu et al. // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 30, № 6. - P. 841-847.

304. Yamasaki, Y. Interleukio-1 as a pathogenetic mediator of ischemic brain damage in rats / Y. Yamasaki et al. // Stroke. 1995. - Vol. 26, № 4. - P. 676680.

305. Zweifach B. W. Integritty of vascular endothelium / B.W. Zweifach // Adv. Microcirc. 1980. - Vol. 9. - P.206-225.

Информация о работе

Проданец, Наталья Николаевна
кандидата биологических наук
Нижний Новгород, 2007
ВАК 03.00.13

Диссертация

Действие мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов в постреперфузионном периоде - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Действие мексидола на структурно-функциональные перестройки стенки магистральных сосудов в постреперфузионном периоде - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы