Диссертации » Биологические науки » Биотехнология

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Биологическая активность экстракта предстательной железы крупного рогатого скота и биотехнологические основы разработки новых лекарственных препаратов
ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Автореферат диссертации по теме "Биологическая активность экстракта предстательной железы крупного рогатого скота и биотехнологические основы разработки новых лекарственных препаратов"

На правах рукописи

СМАГИНА ГАЛИНА ИВАНОВНА

I

I

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭКСТРАКТА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА И БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

03.00.23 - биотехнология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Уфа-2006

Работа выполнена в филиале ФГУП «НПО «Микроген» «Иммунопрепарат» (г. Уфа)

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

БобковаЕ. В.

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Варламов В. П.

доктор биологических наук, профессор Ибрагимов Р. И.

Ведущая организация - Всероссийский научно-исследовательский и технологический Институт биологической промышленности

Защита состоится 22 июня 2006 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета КМ 002.136.01 при Институте биологии УНЦ РАН (450054, г. Уфа, ул. 50 лет Октября, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биологии УНЦ

РАН

Автореферат разослан___мая 2006 года.

Ученый секретарь Регионального диссертационного совета

Уразгильдин Р. В.

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Помимо микроорганизмов, животных и растительных клеток биотехнология использует органы и ткани человека и животных для получения большой группы лечебных препаратов -цитомединов (Яковлев Г. М. и др., 1990; Воробьев А. А., 2004).

Одним из них является предстательная железа крупного рогатого скота (КРС), лиофилизированный очищенный экстракт тканей которой в течение последних 20 лет успешно используется для получения различных лекарственных форм препаратов, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний предстательной железы у человека (Яковлев Г. М. и др., 1992).

Как показано предыдущими исследованиями (Хавинсон В. X. и др., 1997) экстракт из ткани простаты представляет собой сложный комплекс биологически активных молекул различной природы, которым свойственны различная функциональная направленность и сложный, до конца не изученный, механизм действия.

Исходя из многогранности функций, выполняемых предстательной железой в организме можно полагать, что далеко не все функциональные особенности действия ее экстракта изучены и используются. Применение в исследованиях новых технологических и методических подходов, новых функциональных тестов может выявить перспективу получения не одного, а нескольких препаратов с индивидуальными свойствами с возможным их использованием не только в медицине, но и животноводстве.

Цель исследования. Физико-химическая и биологическая характеристика компонентов в составе экстракта из ткани простаты КРС и оценка возможности получения на их основе новых лекарственных препаратов.

Задачи исследования:

1. Методом жидкостной гель-хроматографии исследовать фракционный состав экстракта из ткани простаты КРС, дать физико-химическую и биохимическую характеристику фракций.

2. Изучить особенности биологического действия отдельных фракций экстракта простаты с использованием различных функциональных тестов на: содержание «свободного» тестостерона в периферической крови, рост шерсти у экспериментальных животных, сократительную активность гладкой мускулатуры, артериальное давление.

3. Показать технологическую возможность получения отдельных индивидуальных препаратов с определенной биологической активностью из одного и того же сырья - очищенного экстракта простаты.

4. Установить возможность исключения из технологии энергоемкий и дорогостоящий процесс лиофилизации.

5. Разработать основы технологии получения новых лекарственных форм и новых препаратов из экстракта простаты для возможного применения в медицинской и сельскохозяйственной практике.

ГЙЖ НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.-Петербург

оэ гяб^ы

Научная новизна. Впервые показана различная функциональная активность нуклеиново-пептидных фракций по физико-химическим характеристикам.

Обнаружены стабилизирующие свойства мальтозы на биологическую активность очищенного экстракта, позволяющие исключить из технологического процесса его лиофилизацию. Новизна технологического решения оформлена в Заявке на патентование (№ 2004112873/15, положительное решение, 2006).

' Впервые в экспериментах на белых мышах выявлено, что однократное парентеральное введение экстракта приводит к волновому повышению содержания «свободного» несвязанного тестостерона в периферической крови: через 3, 6 и 72 часа. Выделены и охарактеризованы по физико-химическим и биологическим свойствам фракции, отвечающие за этот эффект, перспективные для разработки препарата, регулирующего уровень «свободного» тестостерона в крови.

Разработан количественный метод контроля специфической биологический активности в тесте повышения уровня эндогенного тестостерона в периферической крови мышей, пригодный для характеристики качества любых лекарственных препаратов, приготовленных на основе экстракта простаты (патент РФ № 2000113922 «Способ определения биологической активности препаратов из ткани предстательной железы», 2002 г).

Впервые на Экспериментальных животных показано, что многократное введение экстракта стимулирует у них рост шерсти. Выделены и охарактеризованы по физико-химическим и биохимическим фракции, отвечающие за эгот эффект. Определены дозы при различных способах введения.

Выделены и охарактеризованы по физико-химическим и биохимическим свойствам фракции, оказывающие влияние на сократительную способность гладкой мускулатуры и артериальное давление, связанные с присутствием окситоциноподобных пептидов.

Разработаны 3 новых лечебных препарат, содержащие а качестве действующего начала очищенный жидкий очищенный экстракт простаты, новизна которых защищена патентами РФ (№ 2152204, 2002; № 2160114, 2000 и положительным решением на выдачу патента).

Практическая значимость и реализация результатов исследования.

Показано, что очищенный концентрированный экстракт простаты может служить полифункциональным безотходным сырьем для получения новых препаратов с направленными свойствами.

Установлено, что для получения высокоактивного экстракта целесб-образно использовать предстательную железу от забоя КРС, проведенного в апреле-августе месяцах.

Обоснована необходимость использования жидких полуфабрикатов для разработки новых лекарственных форм, так как процесс лиофильного высушивания существенно изменяет их количественный и качественный состав.

Предложена жидкая лекарственная форма «Простакор раствор для внутримышечного введения», в состав которой в качестве стабилизирующего агента введена мальтоза. Отработаны доза стабилизатора, модицирова-ны методы ее качественного и количественного контроля в препарате.

Разработаны биотехнологические основы получения и контроля трех новых лечебных препаратов, содержащих жидкий экстракт из ткани простаты, для нужд здравоохранения.

Разработан и включен в НТД метод количественного контроля биологической активности в тесте повышения уровня «свободного» тестостерона в крови мышей-самцов, пригодный для контроля качества различных лекарственных форм препаратов на основе экстракта простаты.

Дано научно-методическое обоснование возможности использования отдельных фракций экстракта простаты КРС в производстве препаратов для нужд сельского хозяйства. Образцы апробированы с положительным результатом на быках-производителях - донорах спермы для искусственного осеменения и в звероводческом хозяйстве на черно-бурых лисицах.

Результаты проведенных исследований оформлены в виде научно-технической документации на субстанцию «Экстракт из ткани простаты крупного рогатого скота очищенный концентрированный жидкий», «Простакор раствор для внутримышечного введения», суппозитории «Простакор» и «Интерпрост».

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции, посвященной: 95-летию НИИВС им. И.И. Мечникова (Уфа, 2000 г), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной: 100-летию со дня. основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ (Уфа, 2005 г.), расширенном заседании общества морфологов при ФГОУ ВПО «Башкирский государственный аграрный университет» (13 мая 2006 г.).

Диссертация апробирована на заседании ученого совета НИИВС им. И.И. Мечникова филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ (протокол № 2 от 28 марта 2000 года).

Публикации. Основные положения диссертационной работы изложены в 5 научных статьях, опубликованных в материалах научно-практических конференций, тематических сборниках вузов. По материалам диссертации получено 3 патента РФ и одно положительное решение по Заявке на патентование.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на /р"' страницах компьютерного текста, состоит из разделов «Общая характеристика работы», «Обзор литературы», «Собственные исследования», «Обсуждение полученных результатов», «Выводы», «Библиографический список».

Библиографический список включает 402 источника, в том числе 128 иностранных Диссертация содержит ^^габлицы, ^¿Эрисунков.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Жидкий очищенный экстракт из ткани простаты КРС многокомпонентен, солержит пептидно-нуклеиновые фракции с м.м. 0,075-15,0 кДа, неравнозначные по своей функциональной активности, и может служить сырьем для получения ряда новых препаратов с направленными свойствами.

2 Процесс лиофильного высушивания с использованием регламентированного криопротектора глицина изменяет исходный состав экстракта. Использование мальтозы в концентрации 0,03-0,06 г/л в качестве стабилизатора способствует сохранению исходных биологических и физико-химических характеристик в течение 2 лет хранения и позволяет исключить из технологического процесса стадию лиофилизации.

3 Введение экстракта из ткани предстательной железы быков или его отдельных фракций половозрелым мышам-самцам вызывает волнообразное повышение содержания «свободного» тестостерона в периферической крови. Разработанный тест увеличения содержания «свободного» тестостерона в периферической крови может быть использован для количественного контроля биологической активности всех лекарственных форм препаратов, получаемых на основе экстракта ПЖ КРС.

4. Жидкий очищенный экстракт ПЖ КРС или его отдельные фракции (мм 6-4 и 14,8-15 кДа) при различных способах введения дозозависимо регулируют рост шерсти у экспериментальных животных.

5 Введение экстракта ПЖ КРС или его отдельных фракций с м.м 0,075-1, 4-6 и 12,0-14,8 кДа вызывает сокращение гладкой мускулатуры и изменяет артериальное давление (4-6 и 12,0-14,8 кДа).

6. Разработанные биотехнологические основы получения трех новых лечебных медицинских препарата с использованием жидкого экстракта могут быть масштабированы и применены для их промышленного получения.

7 Выделенные и охарактеризованные по биохимическим, физико-химическим и биологическим свойствам фракции, могут быть использованы как перспективные - для разработки новых препаратов, регулирующих уровень свободного тестостерона в крови и рост шерсти у пушных зверей

2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Материалы и методы

Работа выполнена в Уфимском филиале ФГУП «НПО «Микроген» «Им м у нопрепарат.

В работе использовали беспородных белых половозрелых мышей (10280 голов), белых крыс породы «Вистар» (60 голов), петухов породы «Белый Леггорн» (5 голов), беспородных морских свинок черно-белого окраса (275 голов); кроликов породы «Шиншилла» (35 голов).

Объектом изучения являлись парные образцы (п—14) сухих и жидких экстрактов с содержанием от 4 до 6 мг/мл общих пептидов (о.п.) и жидкие экстракты (п=5) из ткани простаты быков с содержанием от 7 до 15 мг/мл о.п., полученные в цехе цитомединов филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген».

Биохимическая характеристика состава экстракта, наличие в нем глицина проведена с использованием методов спектрофотометрии, потенциометрии и хроматографии на бумаге согласно ВФС 42-2077-91.

Исследования фракционного состава экстракта проводили на хрома-тографической установке («LKB», Швеция) с использованием колонки с ? ультрагелем «АсА - 202» и детекцией оптической плотности при длине волны

I А. 280 нм. Селективность ультрагеля изучена с помощью набора стандартных

весовых маркеров с молекулярной массой (м.м.) от 0,075 до 1000 кДа. * Изучение влияния экстракта простаты на содержание тестостерона в

исследуемых образцах экстракта и в сыворотке крови мышей-самцов проводили иммуноферментным методом с использованием стандартного набора («BIO RAD», США; «Биолот», Россия) для количественного определения тестостерона в биологических жидкостях.

Исследование способности экстракта из ткани ПЖ быков влиять на рост шерсти проведено на кроликах породы «Шиншилла» и беспородных морских свинках черно-белого окраса. Животным в течение 16 дней вводили жидкий экстракт простаты способами: аппликация, per os и внутримышечная инъекция измеряли в мм длину шерсти.

Исследование способности исследуемых образцов экстрактов влиять на гладкомышечные сокращения проведено на изолированном отрезке подвздошной кишки морской свинки согласно методике (Досье на Раверон, 1989).

Исследование способности экстракта из ткани ПЖ быков вызывать снижение кровяного давления у птиц проводили в сравнении со стандартным государственным образцом окситоцина синтетического согласно ФСП 42-00611 0587-00.

Определение подлинности мальтозы и ее количественное определение в исследуемых образцах экстракта из ткани ПЖ быков проводили по ГОСТ 25794.2-83.

Для приготовления суппозиториев использовали по 5 серий жидких концентратов:

а) жидкого очищенного концентрированного экстракта простаты, содержащего от 7 до 15 мг/мл общих пептидов и способностью восстанавливать активность щелочной фосфатазы, ингибированной цистеином, не менее 13 %;

б) человеческого лейкоцитарного альфа - интерферона с противовирусной активностью не менее 40 тыс. МЕ/мл.

Исследование специфической активности интерферона в суппозиториях «Интерпрост» проводили на культуре клеток почек эмбрионов свиней (СПЭВ)

согласно ВФС 42 - 3087-98 в 96-луночных плоскодонных пластиковых планшетах с культурой, выращенной в ростовой среде до образования монослоя.

Микробиологическую чистоту суппозиториев проверяли путем прямого посева на среды специальные для проверки микробиологической чистоты суппозиториев согласно ГФ XI, вып.2, с. 187 и Изменениям от 28.12.95, категории 4 к ГФ XI, вып.2, с. 187.

Для исследования эффективности суппозиториев, содержащих экстракт простаты использовали сыворотки крови 10 больных хламидийным хроническим простатитом.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методом оценки достоверности разницы между парными данными и путем определения среднего арифметического и среднеквадратичною отклонения с использова- I

нием ^критерия Стьюдента (Беленький М.Л., 1963). Достоверной считали разницу между сравниваемыми величинами при значении Р< 0,05. (

2.2 Результаты собственных исследований

2.2.1 Биохимическая характеристика и фракционный состав экстракта из ткани простаты быков

Предварительное исследование содержания в очищенном экстракте основных биологически активных молекул: нуклеиновых кислот и пептидов показало наличие в нем низкомолекулярных пептидов (8,4+6,7) мг/мл (Р<0,05), и компонентов нуклеиновых кислот (679,0±639,8) мг/мл (Р<0,05). Причем содержание последних превосходило в 80,8 раза содержание общих пептидов.

Поскольку, лиофилизированная форма лекарственных препаратов является более удобной для хранения и транспортировки, изучено влияние процесса лиофилизации на основные нормативные характеристики (содержание общих пептидов, способность восстанавливать активность щелочной фосфатазы, ингибированной цистеином и рН) в жидких и лиофилизирован-ных формах экстракта.

Биохимические исследования показали, что в сухих препаратах отмечено снижение на 6,5 - 10,5 % концентрации общих пептидов (Р>0,01), (Р>0,01) на 8,3-12,8 % способности восстанавливать активность щелочной фосфатазы (Р>0,01), при сдвиге рН на 3,7-4,4 % в щелочную сторону (Р>0,01).

Фракционирование очищенного экстракта с использованием ультрагеля АсА-202 позволило получить 14 фракций, представленных нуклеиново-пептидными компонентами, разнящимися по м.м. (рис. 1).

Рис.1. Хроматографический профиль жидких очищенных экстрактов из ткани простаты КРС.

С использованием набора стандартных весовых маркеров с известной м.м. (от 0,075 до 1000 к Да) определена их молекулярная масса (0,001</?<0,01) и установлена многокомпонентность экстракта простаты. М.м. составляющих его компонентов колебалась от 15 кДа до 0,075 кДа, что позволяет предположить и многофункциональность экстракта.

Сравнительное изучение хроматографических профилей жидкого и лиофильно высушенного экстракта показало, что часть компонентов с м.м. более 11,8850 и менее 1,7783 кДа, присутствующих в жидком экстракте, в сухой форме не определяется. Остальные компоненты сохраняются и полностью повторяют профиль жидкого экстракта, отличаясь меньшей высотой регистрируемых нуклеиново-пептидных пиков.

Зная, что природные гетерополимеры имеют сложную аминокислотную последовательность, самое незначительное изменение которой может привести к нарушению или даже полному исчезновению биологической активности (Терней А., 1981, Ткачева Г. А. и др., 1983),

можно предположить возможные существенные изменения биологических активностей экстракта после сушки.

2.2.2. Влияние отдельных фракций в составе экстракта из ткани простаты быков на содержание эндогенного тестостерона

Применение ряда новых тестов при изучении биологических свойств экстракта простаты быков позволило выявить ряд ei о функций, не описанных в литературе ранее.

Известно, чго простата в своем развитии и функционировании тесно связана с состоянием гормонообразования в системе гипофиз - половые железы и обладает широким спектром воздействия на клетки Лейдинга и кору надпочечпиков, продуцирующих тестостерон (Егоров А. М. и др., 1991; Nicholson Н. D. and Hardy М. Р. 1992). Исходя из этого на следующем этапе исследования изучено влияние введенного экстракта и его отдельных фракций на уровень эндогенного тестостерона в сыворотке крови мышей.

Здоровым половозрелым мышам-самцам однократно внутрибрюшинно вводили жидкий очищенный экстракт простаты в установленной экспериментальным путем тест-дозе 1,4 мкг/мышь. Показано, что на протяжении 168 часов наблюдается четырехразовый подъем уровня тестостерона в периферической крови (через 1, 3,6, 72 часа) (рис. 2).

0,301 0,477 0,6 0,69 0,78 0,845 1,851 1,857 1,863|од т

Рис. 2. Периодичность выброса тестостерона в кровь после однократной инъекции тест - доз жидкого и сухого экстрактов в течение 7 суток наблюдения.

По оси ординат - кратность повышения контрольного уровня тестостерона. По оси абсцисс - Т-период наблюдения, в часах (масштаб логарифмический).

При введении мышам сухого экстракта тест-доза для достижения

обнаруженного эффекта была увеличена в 15,6 раз (с 1,4 до 11,2 мкг'мышь), при этом максимального значения концентрация тестостерона в крови достигала только к 72 часам.

На основе полученных данных проведено сравнительное исследование 14 производственных серий жидкою экс факта и полученных из них сухих препаратов в гесге стимуляции повышения уровня эндогенного тестостерона в сыворотке крови мышей чере! трое суток после инъекции тест - доз препаратов: 1,4 и 11,2 мкг/на мышь общих пептидов соответственно Через 72 ч методом ИФА определяли содержание тестостерона в исследуемых образцах сыворотки с использованием набора для ИФА фирмы «BIO RAD» (США) (рис. 3).

15 Концентрациятестостеоона. нг/мл Вжид

•hulUlUuU

1 2 3 4 5 в 7 8 9 10 11 12 13 14

Номер фракции

Рис. 3. Содержание тестостерона в сыворотке крови мышей-самцов через трое суток после инъекции тест - доз жидкого (п=14) и сухого экстрактов из ткани простаты быков (п^-14).

Достоверно показано (Р<0,01), что экстракты простаты быков в установленных тест-дозах (1,4 и 11,2 мкг) через 3 суток после инъекции вызывали повышение уровня сывороточного тестостерона не менее, чем в 4 раза превышающий контроль

Поскольку, специфическая биолог ическая активность выпускаемых к нашей стране препаратов из экстракта простаты не контролируется предложен новый метод контроля биологической активности препаратов экстракта простаты в тесте усиления выброса тесюстсрона после однократного внутрибрюшинного введения тест - дозы (патент РФ № 2186387 от 27 июля 2002 г).

Таким образом, обнаруженное нами снижение количественных характеристик компонентов жидкого экстракта и изменение ею хромато! рафи-ческого профиля при лиофилизации было подтверждено и изменением его биологической активности в тесте влияния на уровень тестостерона в крови мышей-самцов.

Важная роль тестостерона в регуляции сексуальной активности и его опосредованное влияние на выработку спермы и жизнеспособность сперматозоидов у животных и человека (Молочков В.Ф., Ильин Л.И., 1998) позволяет предположить возможное использование экстракта простаты быков в живот-

новодстве (повышение объема и улучшения качества спермы для искусственного осеменения).

2.2.3 Влияние отдельных фракций компонентов в составе экстракта и? ткани простаты быков на рост шерсти подопытных животных

Литературные данные о содержании тестостерона в луковицах волос (Д. Менцлер, 1980) и его влиянии на морфологию волосяных фолликул, дали нам основание провести изучение влияния жидкого экстракта на рост волос у половозрелых животных (кролики и морские свинки) (рис. 4).

20 -1510 -5

0 »-----.->-.-1-.-1

1 4 7 16 Дни

Длина шерсти, мм

—Аппликация 0 -*—Питье

--В/м инъекции

— Контроль

Рис. 4. Динамика роста шерсти у морских свинок при различном способе введения экстракта.

На рисунке показано, что при всех способах введения экстракт стимулировал рост шерсти в используемых концентрациях, которые составляли:

0,405, 0,810, 0,040 мг/на свинку - при аппликации, per os и внутримышечном введении соответственно. Длина шерсти, в среднем, составляла. 15,0, 10,7 и 13,2 мм соответственно при 7,0 мм в контроле. Достоверно показано (Р<0,05) возрастание не только длины, но и скорости роста шерсти (в 2 раза) у подопытных свинок по сравнению с контролем).

Для выявления компонентов, ответственных за этот эффект, опыт повторен на морских свинках с введением отдельных компонентов, объединенных по близкой о.м.м. (рис. 5).

1 3 7 9 12 16 Дни

Рис. 5. Динами роста шерсти у морских свинок после аппликации содержимым пулов 1-4 экстракта из ткани простаты быков в концентрации 12,1 мкг/мл о.п.

Показано, что компоненты, входящие в пулы 1 (м.м. более 14 кДа) и 3 (м.м. от 4,1 до 1,7 кДа), в концентрации 12,1 мкг/мл о.п. стимулируют достоверное (0,05</?<0,02) увеличение роста шерсти у морских свинок в 4-5 раз соответственно по сравнению с контролем.

Таким образом, выделенные и охарактеризованные по м.м. фракции, могут быть использованы для получения нового препарата, улучшающего качество шерсти у пушных зверей для нужд звероводства.

2.2.4 Влияние отдельных фракций в составе экстракта из ткани простаты быков на сократительную активность гладкой мускулатуры

Простата является железисто-мышечным органом, и сокращение ее гладких мышц способствует выбросу секрета и семяизвержению. Для оценки этих функции экстракта применен известный тест изучения тонуса гладкой мускулатуры подвздошной кишки морской свинки под воздействием раздражителей в двух вариантах: прямого влияния и отмены торможения сокращений гладкой мускулатуры, вызванного хлористым лантаном.

Показано (рис. 6), что введение в реакционную смесь экстракта, содержащего (9,54±0,027) мг/мл о.п., статистически значимо (0,02<Р<0,05) усиливало сокращения подвздошной кишки по сравнению со стандартом, в качестве которого использован раствор хлористого калия (0,1488 г).

Рис. 6. Способность экстракта-полуфабриката из ткани простаты быков серии 247 стимулировать сокращения гладкой мускулатуры подвздошной кишки морскбй свинки по методу прямого введения.

При постановке 2 варианта опыта получен аналогичный результат (рис.7).

Рис. 7. Способность экстракта из ткани простаты быков серии 2 стимулировать сокращения гладкой мускулатуры подвздошной кишки морской свинки по методу отмены торможения сокращений, вызванного хлористым лантаном.

Установлено, фракции, регулирующие тонус гладкой мускулатуры имеют м.м.- 2 (14,8<о.м.м < 17,0 кДа), 4* (0,8<о.м.м <1,4 кДа) и 7* (0,075<о м м <0,1 кДа) Одна из них (фракция 4 ) с м.м. менее 1,47 кДа и более 754 Да, близка к м.м. окситоцина (1003,0 Да) и, возможно, содержит его.

Известна способность окситоцина вызывать снижение у птиц кровяного давления. С использованием этого метода нами изучено влияние экстракта простаты на артериальное давление у петухов.

На рисунке 8 показано, что экстракт (8 м1/мл) обладает окситоцино-подобным эффектом и достоверно (Р<0,05) снижает у петухов кровяное давление. В качестве контроля использовали по сравнению окситоцин синтетический.

Рис. 8. Способность экстракта из ткани простаты КРС серии 2 снижать кровяное давление у петуха породы «Белый Леггорн».

в], ^ - средние величины изменения артериального давления при введении меньшей и большей дозы Б стандартного образца окситоцина (мм); Т], Т2 - средние величины изменения артериального давления (АД) при введении меньшей и большей дозы Т исследуемых образцов (мм).

Таким образом, можно предположить наличие в составе жидкого экстракта простаты КРС окситоциноподобных пептидов, участвующих в сокращении гладкой мускулатуры.

2.3. Перспектива разработки новых препаратов для нужд медицины

Выявленное преимущество использования жидкого экстракта для разработки новых лекарственных препаратов обусловили необходимость разработки комплекта научно-технической документации (ФСП, Регламент производства) на субстанцию и изучение ее стабильности при хранении.

Субстанция «Экстракт из ткани ПЖ КРС очищенный концентрированный жидкий» представляет собой стерильный раствор, содержащий комплекс необладающих видовой специфичностью низкомолекулярных пептидов (не менее 7 мг/мл) и других биологически активных молекул с молекулярной массой от 15 кДа и ниже и стабильна в течение '15 месяцев хранения.

2.3.1 Простакор - раствор для внутримышечного введения

Выпуск жидкой лекарственной формы Простакора для инъекций позволяет исключить из технологического процесса энергоемкий дорогой процесс лиофильного высушивания и требует дополнительных затрат на приобретение растворителя, кроме того лиофилизация ведет к снижению ряда биологических активностей, т.е. не сохраняет исходный иммунобиологический потенциал препарата.

Исследование сохранения биологической активности жидких образцов в течение 3 лет хранения с использованием в качестве стабилизаторов углево-дов-моносахаров (фруктоза, мальтоза, глюкоза, манноза) в тесте повышения уровня сывороточного тестостерона показало, что предъявляемым требованиям отвечает мальтоза в концентрации от 30 до 60 мг/мл в 1 мл. Введение ее в жидкий препарат обеспечивает в течение 2 лет стабильность по по качественным показателям, включающим количественное содержание общих пептидов, реакцию щелочной фосфатазы, ингибированной цистеином, токсичность, иирогенность, и не отличается от лиофшшзированного препарата.

На новую лекарственную форму «Простакор раствор для внутримышечного введения, 5мг/мл» оформлена Заявка на патентование (№ 2004112873/15/013845) и получено положительное решение.

Модифицированные методы качественного и количественного контроля мальтозы включены в ФСП на жидкую лекарственную форму Простакора.

2.3.2 Суппозитории «Простакор»

Активным действующим началом разработанной нами формулы ректального лекарственного средства является жидкий очищенный концентрированный экстракт из ткани простаты быков с содержанием о. п. 5 мг. В состав стерильной основы входят недорогие отечественные ингредиенты, разрешенные Фармакопеей: желатин, пластификатор и буферный раствор. Нами проведено сравнительное определение содержания общих пептидов в экстракте спектрофотометрическим методом и по общему азоту в исходном экстракте - полуфабрикате и в приготовленных на его основе суппозиториях (табл. 1)

Таблица 1

Определение концентрации общих пептидов по общему азоту в жидком экстракте и в суппозиториях, приготовленных на его основе

Экст- Концентрация общих пептидов, мг/мл *

ракт спектрофотометрически по общему азоту методом Къельдаля

жидкий - полуфабрикат жидкий -полуфабрикат суппозиторий

1 5,09±0,0130 5,043*0,0130 5,00±0,012

2 5,13±0,0131 5,115±0,0132 5,07±0,013

3 5,84*0,0151 5,76±0,0148 5,71±0,014

4 5,61 ±0,0144 5,58-4:0,0144 5,51±0,014

5 5,39±0,0139 5,315±0,0137 5,20±0,013

Из таблицы видно (Р<0,001), что содержание общих пептидов в жидком препарате и в суппозиториях, определенное сравниваемыми методами, практически одинаково.

Учитывая перспективность метода определения биологической активности для количес!венной характеристики препаратов из ткани ПЖ КРС нами исследовано влияние ходящих в состав основы для суппозиториев ингредиентов на биологическую активность.

В таблице 2 показано (Р<0,001), что как при введении жидкого экстракта-полуфабриката и содержащего его растворенного суппозитория в одной тест-дозе, равной 1,4 мкг/мышь содержание тестостерона в сыворотке крови, повышалось, практически, Одинаково (различия статистически не значимы).

Таблица 2

Содержание тестостерона в крови мышей-самцов после инъекции жидкого экстракта простаты и суппозиториев

Наименование препарата Тест-доза, мкг/ на мышь О.П.* Концентрация тестостерона X**, нг/мл

жидкий экстракт-полуфабрикат (п=15) 1,4020*0,0255 7,0200*0,0255

Суппозиторий (п-15) 1,4100*0,0257 6,9800*0,0182

Контроль - 1,0000*0,0182

*Р<0,001; **Р<0,001.

При постановке ИФА использована тест-система на тестостерон фирмы «BIO

RAD».

Разработанная лекарственная форма - суппозитории с экстрактом из ткани ПЖ быков отвечает всем требованиям Государственной фармакопеи СССР на суппозитории (ГФ XI, 1981) и стабильна по физическим (0,001 <Р<0,01) и биологическим свойствам (Р<0,05) в течение одного года при соблюдении необходимых условий хранения и транспортировки.

2.3.3. Суппозитории «Интеопрост»

Известно, что хронические воспалительные заболевания простаты протфсают, как правило, на фоне дефицита клеточного звена иммунитета и неспецифических факторов иммунной защиты: системы комплемента, лизоцима, a-, ß- и у-интерферонов и т.д. (Кротов С. А., Кротова В. А., Юрьев С. Ю., 1998). Задача, на решение которой был направлен следующий этап наших исследований, заключалась в создании комплексного препарата экстракта простаты КРС и интерферона для лечения хронических простатитов, протекающих на фоне иммунодефицита.

Разработанное рекгальное средство «Интерпрост» содержит в терапевтических дозах концентрат жидкого очищенного полуфабриката -экст-ракта из предстательной железы быков и концентрат жидкого очищенного лейкоцитарного альфа-интерферона.

Изучение совместимости входящих в состав суппозиториев биологически активных ингредиентов в сравнении с активностью исходных жидких концентратов интерферона показало соответствие активности интерферона в исходном концентрате и суппозиториях (32,77*0,84) тыс. МЕ/мл.

Определение содержания тестостерона в сыворотке крови мышей-самцов после введения в тест-дозе (1,4 мкг общих пептидов, содержащихся в растворенных суппозиториев и смеси концентратов) достоверно показало (Р<0,001) соответствие эффекту, вызываемому экстрактом простаты и составляло (6,860±0,017) нг/мл.

Таким образом, проведенные исследования показали отсутствие антогонистического влияния используемых при производстве суппозиториев концентратов на их биологическую активность и полное ее сохранение в готовой лекарственной форме.

Новизна комплексного препарата «Интерпрост» подтверждена патентом РФ (№ 2160114,2000 г).

Использование при производстве суппозиториев «интерпрост» стерильных исходных компонентов гарантирует их высокую микробиологическую чистоту. В суппозиториях не обнаружено более 20 бактерий и грибов на 1 г ректального средства при допустимых 1x103 аэробных бактерий и 1x102 дрожжевых и плесневых грибов при отсутствии Enterobakteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (ГФ XI, 1981).

Комбинированное лекарственное средство «Интерпрост» сохраняет все выше перечисленные свойства в течение 6 месяцев при соблюдении условий хранения и транспортировки

Таким образом, использование двух жидких очищенных полуфабрикатов при производстве данного ректального средства позволяет получить высокоэффективный препарат полифункционального действия.

19

ВЫВОДЫ

1. Жидкий очищенный экстракт простаты многокомпонентен, содержит фракции с м.м от 0,075 до 17 кДа и может служить безотходным полифункциональным сырьем для получения новых препаратов с направленными свойствами.

2. Обнаружены стабилизирующие свойства мальтозы на жидкие препараты экстракта простаты, введение которой в концентрациях 0,03-0.06 г/л позволяет исключить из технологического процесса стадию лиофилизации.

3. Установлено, что введение экстракта простаты КРС приводит к волнообразному дозозависимому подъему уровня эндогенного тестостерона в периферической крови экспериментальных животных. Выделены и охарактеризованы по биохимическим, физико-химическим и биологическим свойствам фракции перспективные для разработки препарата регулирующе! о уровень свободного тестостерона в крови.

4. Разработан метод количественного контроля биологической активности препаратов, полученных на основе экстракта простаты в различных лекарственных формах.

5 Установлена дозозависимая регуляция экстрактом простаты роста и качества шерсти у экспериментальных животных Выделенные и охарактеризованные по свойствам фракции, отвечающие за этот эффект, могут быть использованы для получения нового препарата, повышающего качество меха у пушных зверей в звероводстве.

6 Выделены и охарактеризованы по свойствам фракции очищенного экстракта дозозавйсимо регулирующие тонус гладкой мускулатуры и артериальное давление, содержащие окситоционоподобные пептиды использование которых перспективно для конструирования новых медицинских препаратов.

7. Разработаны и усовершенствованы технологии получения трех новых лекарственных форм препаратов на основе экстракта простаты: «Простакор жидкий раствор для в/м введения», Суппозитории «Простакор», комбинированный полифункциональный препарат Простакора и интерферона «Интепрост» с оформлением необходимой научно-технической документации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Пат. 2152204 C1 RU, 7 А 61 К 9/02, 35/48, А 61 Р 13/08, 1/14. Ректальное средство / Е. В. Бобкова, Г. И. Смагина, М. X. Козырева, Ф. X. Галиахметов. - Заявл. 19.02.1999; Опубл. 10.07.2000//Бюл. - 2000. -№ 19.

2 Пат. 2160114 C1 RU, 7 А 61 К 35/48, 38/00, 38/21, 9/02. Ректальное средство для лечения хронических простатитов / Е. В. Бобкова, Г. И. Смагина, М. X. Козырева. - Заявл. 06.10.1999; Опубл. 10.12.2000//Бюл 2000. -№34.

3 Пат. 2186387 С2 RU, 7 G 01 N 33/48, А 61 К 35/48. Способ определения биологической активности препаратов из ткани предстательной железы/ Е. В. Бобкова, Г. И. Смагина. - Заявл. 31.05.2000; Опубл. 27.07.2002 // Бюл. - 2002. - № 21.

4 Фархутдинов М Р. Изучение антиоксидантной активности препарата простатилен /Фархутдинов М.Р., Смагина Г.И., Мельников Н.В., Бобкова Е.В //БГМУ. - СПб, 1999. - С. 81.

5 Смагина Г. И. Изучение фракционного состава препаратов простатилена/ Смагина Г.И., Бобкова Е.В., Мельников Н.В // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: Материалы Всероссийской конференции. -Уфа, 2000. Ч. 2. - С.99-102.

6 Смагина Г. И. Биологическая активность простатилена /Смагина Г.И., Бобкова Е.В. //Там же.-С. 102-104.

7 Галиахметов Ф. X. Эффективность препаратов простатилена при лечении сексуальных дисфункций, обусловленных хроническим простатитом хламидийной этиологии /Галиахметов Ф.Х., Смагина Г.И., Бобкова Е.В. // Там же.-С. 107-109.

8 Аминева Г. 3. Нуклеиновые кислоты в составе простакора /Амии-нева Г.З., Смагина Г.И., Бобкова Е.В., Аминев P.A. // Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: Разработка, производство и применение: Материалы Всероссийской конференции с международным участием, посвященный 100-летию со дня основания филиала «Имму-нопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ 7-9 июня 2005 года. -Уфа,2005. Ч.2.-С. 301-304.

f

».

СМАГИНА ГАЛИНА ИВАНОВНА

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭКСТРАКТА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА И БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

16 00 02 - биотехнология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ответственный за выпуск М X Шарафутдинов

Подписано в печать 22 05 06 г Бум офсетная Формат 60x84 1/16 Гарнитура «Times New Roman» Огп на ризографе Уел печ л 1,4 Уч-изд л. 1,2 Тираж 100 экз Заказ №782

РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ 450014, г Уфа, ул Новороссийская, д 105, тел (3472)29-92-86

1 k 3 7

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Смагина, Галина Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биотехнологические принципы получения препаратов цитомединов и их биологическая активность.

1.2. Регуляторные пептиды и система биорегуляции.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Биологическая активность экстракта предстательной железы крупного рогатого скота и биотехнологические основы разработки новых лекарственных препаратов"

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Помимо микроорганизмов, животных и растительных клеток биотехнология использует органы и ткани человека и лшвотных для получения большой группы лечебных препаратов цитомединов (Яковлев Г. М. и др., 1990; Воробьев А. А., 2004). Одним из них является предстательная железа крупного рогатого скота (КРС), лиофилизированный очищенный экстракт тканей которой в течение последних 20 лет успешно используется для получения различных лекарственных форм препаратов, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний предстательной железы у человека (Яковлев Г, М. и др., 1992). Как показано предыдущими исследованиями (Хавинсон В. X. и др., 1997) экстракт из ткани простаты, как и все цитомединовые препараты (Яковлев Г. М. и др., 1990; Яковлев Г. М. и др., 1991; Лудан В. В., 1992; Лютецкий И. и др., 1992; Яковлев Г. М. и др., 1999), представляет собой слолный комплекс биологически активных молекул различной природы, которым свойственны различная функциональная направленность и сложный, до конца не иззченный, механизм действия. Исходя из многогранности функций, выполняемых предстательной железой в организме (Grahack J. Т, Kozlowski J. М., 1991; Nicholson Н. D. and Jenkin L., 1995; Harris G. and Nicholson H. D., 1998; Liliya H., Laurell С В., 1985; Liliya H., 1985; James В., Meigs M. D., 1997; Coffey D. S., 1985; Davis N. S., 1987; Shapiro A., et al, 1981; Фаулер Дж. E., 1988; Stamey Т., et al., 1968; Frick J., 1994), моишо полагать, что далеко не все функциональные особенности действия ее экстракта изучены и используются. Применение в исследованиях новых технологических и методических подходов, новых функциональных тестов может выявить перспективу получения не одного, а нескольких препаратов с индивидуальными свойствами с возможным их использованием не только в медицине, но и животноводстве. Цель исследования. Физико-химическая и биологическая характеристика компонентов в составе экстракта из ткани простаты КРС и оценка возможности получения на их основе новых лекарственных препаратов. Задачи исследоваиия: 1. Методом жидкостной гель-хроматографии исследовать фракционный состав экстракта из ткани простаты КРС, дать физико-химическ5ю и биохимическую характеристику фракций. 2. Изучить особенности биологического действия отдельных фракций экстракта простаты с использованием различных функциональных тестов на: содержание «свободного» тестостерона в периферической крови, рост шерсти у экспериментальных животных, сократительную активность гладкой мускулатуры, артериальное давление. 3. Показать технологическую возможность получения отдельных индивидуальных препаратов с определенной биологической активностью из одного и того же сырья очищенного экстракта простаты, 4. Установить возможность исключения из технологии энергоемкий и дорогостоящий процесс лиофилизации. 5. Разработать основы технологии получения новых лекарственных форм и новых препаратов из экстракта простаты для возможного применения в медицинской и сельскохозяйственной практике. Научная иовизна. Впервые показана различная функциональная активность нуклеиново-пептидных фракций по физико-химическим характеристикам. Обнаружены стабилизирующие свойства мальтозы на биологическую активность очищенного экстракта, позволяющие исключить из технологического процесса его лиофилизацию. Новизна технологического решения оформлена в Заявке на патентование 2004112873/15, положительное решение, 2006).Впервые в экспериментах на белых мышах выявлено, что однократное парентеральное введение экстракта приводит к волновому повышению содержания «свободного» несвязанного тестостерона в периферической крови: через 3, 6 и 72 часа. Выделены и охарактеризованы по физикохимическим и биологическим свойствам фракции, отвечающие за этот эффект, перспективные для разработки препарата, регулирующего уровень «свободного» тестостерона в крови. Разработан количественный метод контроля специфической биологический активности в тесте повышения уровня эндогенного тестостерона в периферической крови мышей, пригодный для характеристики качества любых лекарственных препаратов, приготовленных на основе экстракта простаты (патент РФ 2000113922 «Способ определения биологической активности препаратов из ткани предстательной железы», 2002 г). Впервые на экспериментальных животных показано, что многократное введение экстракта стимулирует у них рост шерсти. Выделены и охарактеризованы по физико-химическим и биохимическим фракции, отвечающие за этот эффект. Определены дозы при различных способах введения. Выделены и охарактеризованы по физико-химическим и биохимическим свойствам фракции, оказывающие влияние на сократительную способность гладкой мускулатуры и артериальное давление, связанные с присутствием окситоциноподобных пептидов. Разработаны 3 новых лечебных препарат, содержащие а качестве действующего начала очищенный жидкий очищенный экстракт простаты, новизна которых защищена патентами РФ 2152204, 2002; 2160114, 2000 и положительным рещением на выдачу патента). Практическая значимость и реализация результатов исследования Показано, что очищенный концентрированный экстракт простаты может служить полифзкциональным безотходным сырьем для получения новых препаратов с направленными свойствами.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Смагина, Галина Ивановна

119 ВЫВОДЫ

1. Жидкий очищенный экстракт простаты многокомпонентен, содержит фракции с м.м. от 0,075 до 17 кДа и может служить безотходным полифункциональным сырьем для получения новых препаратов с направленными свойствами.

2. Обнаружены стабилизирующие свойства мальтозы на жидкие препараты экстракта простаты, введение которой в концентрациях 0,03-0,06 г/л позволяет исключить из технологического процесса стадию лиофилизации.

3. Установлено, что введение экстракта простаты КРС приводит к волнообразному дозозависимому подъему уровня эндогенного тестостерона в периферической крови экспериментальных животных. Выделены и охарактеризованы по биохимическим, физико-химическим и биологическим свойствам фракции перспективные для разработки препарата регулирующего уровень свободного тестостерона в крови.

4. Разработан метод количественного контроля биологической активности препаратов, полученных на основе экстракта простаты в различных лекарственных формах.

5. Установлена дозозависимая регуляция экстрактом простаты роста и качества шерсти у экспериментальных животных. Выделенные и охарактеризованные по свойствам фракции, отвечающие за этот эффект, могут быть использованы для получения нового препарата, повышающего качество меха у пушных зверей в звероводстве.

6. Выделены и охарактеризованы по свойствам фракции очищенного экстракта дозозависимо регулирующие тонус гладкой мускулатуры и артериальное давление, содержащие окситоционоподобные пептиды использование которых перспективно для конструирования новых медицинских препаратов.

7. Разработаны и усовершенствованы технологии получения трех новых лекарственных форм препаратов на основе экстракта простаты: «Простакор жидкий раствор для в/м введения», Суппозитории «Простакор», комбинированный полифункциональный препарат Простакора и интерферона «Интерпрост» с оформлением необходимой научно-технической документации.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Смагина, Галина Ивановна, Уфа

1. Ахкямов Э. М. Влияние А5-пептида, выделенного из нейтрофилов, на иммунную и воспалительно-репаративную реактивность обожженных мышей / Э.М.Ахкямов, И.И.Долгушин, А.В.Зурочка, А.В.Чукичев |// Иммунология. 1998.-№ 5.-С. 27-30.

2. Ашмарин И. П. Малые пептиды в норме и при патологии / И.П.Ашма-рин // Пат. Физиол. и экспериментальная терапия. 1982. - № 4. - С. 13-27.

3. Ашмарин И. П. Нейропептиды и нейромодуляторы. Эволюция соединений и эволюция гипотез / И.П.Ашмарин // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1979. - № 3. - С. 279-282;

4. Ашмарин И. П. Нейропептиды в синаптической передаче / И.П.Ашмарин, М.А.Каменская // Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. 1988.- Т. 34. - С. 180.

5. Алов И. А. Основы функциональной морфологии клетки / И.А.Алов, И.А.Брауде, М.Е.Аспиз. М.: Медицина, 1966. - С. 82-83 .

6. Априкян В. С. Способность биогенных иммуномодуляторов изменять выработку соматотропина человека in vitro / В.С.Априкян, Р.П.Петров // Иммунология. 2002. - № 1. - С.24-26.

7. Алахов Ю. Б. Новые методы анализа аминокислот, пептидов и белков: Пер. с англ. / Ю.Б.Алахов, Ц.А.Егоров, П.Д.Решетников. М.: Мир, 1974. -С.47.

8. Арион В. Я. Химия и биология иммунорегуляторов / В.Я.Арион, И.В. Санина, Ю.Н.Бреусов и др.- Рига, 1985.- С.22-27.

9. Арион В. Я. Выявление в урине иммунотропного вещества, физико-химическая характеристика и иммунобиологические свойства / В.Я.Арион, С.Н.Москвина, Ю.М.Лопухин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 21-23.

10. Алексеева К. В. Лекарственные формы интерферона / К.В.Алексеева, Е.А.Шалдырван // Антибиот. и химиотерап. 1990. - Т. 35, № 9. - С. 51- 54.

11. Алексеев Л. П., Долбин А. Г., Топтыгин А. Ю. и др. // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии иммунофармакологии: Труды 2-го Национального конгресса Российской ассоциации аллергологов и Клинических иммунологов. М., 1988. -С. 325.

12. Атоминия домашних животных / Под ред. А. И. Акаевского. 4 изд. -М.: Колос, 1984.-С. 5.

13. Аль-Шукри С. X. Введение в биорегулирующую терапию при урологических болезнях: / С.Х.Аль-Шукри, А.Г.Горбачев, И.В.Кузьмин, В.Х.Хавин-сон. Спб.: Наука, 1996. - С. 93.

14. Адлер М. В. Контроль за заболеваниями, передаваемыми половым путем, в развивающихся странах / М.В.Адлер // ЗПП. 1997. - № 5. - С. 9.

15. Авцын А. П. Гистологическое строение предстательной железы и содержание в ней цинка в различные возрастные периоды / А.П.Авцын, В.Н.Дунчик, А.А.Жаворонков, В.Е.Зайчик // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 2000. - Т, LXXXI. - № 11. - С. 76-82.

16. Аттаулоханов Р. И. Усиление образования антител под влиянием имму-номодулятора гепона / Р.И.Аттаулоханов, А.В.Катлинский, Р.Д. Холмс, Т.Б.Мастернак и др. // Иммунология. 2003. - № 1. - С. 9-10.

17. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.Беленький. Л.: 1963. - С. 81-106.

18. Бабаева А. Г. Регенерация и система иммуногенеза / А.Г.Бабаева. М.: Медицина, 1985. - С. 256.

19. Брондз Б. Д. Молекулярные и клеточные основы иммунологического распознавания / Б.Д.Брондз, О.В.Рохлин. М.: Медицина, 1978. - С. 335.

20. Быкова Е. Ф. Изучение иммунопропной автивности нового плацентарного препарата римонала в эксперименте // Е.Ф.Быкова, Н.Г.Арцимович, Т.А.Фадеева, Т.С.Галушина, М.А.Матвиенко, Л.М.Скунь, Е.Н.Степанова, Л.Б.Иванова// Иммунология. 1998. - № 5. - С. 23-26.

21. Бурбелло А. Т. Иммунокоррегирующий эффект полиненасыщенных жирных кислот у больных бронхиальной астмой / А.Т.Бурбелло, М.П.Фре-лих, Л.Б.Гайковая // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 49.

22. Большая медицинская энциклопедия: В т. / Под ред. А. Н. Бакулева. -2-е изд. М.: Советская энциклопедия, 1962. - Т. 26. - С. 23-30.

23. Бахус Г. В. Применение в проточной цитометрии 5-и 6-карбоксифлюо ресцеидиацетат-сукцинилмидил эфира для оценки пролиферативной активное ти лимфоцитов / Г.В.Бахус, Б.В.Пинегин // Иммун. 2002. - № 3. - С. 190-193.

24. Балабихин Ал. А. Иммуносупрессивная активность экстракта высшего гриба POLYPORUS/SQUAMOSUS / Ал.А.Балабихин, А.А.Ведерникова, Ан.А.Балабихин // Иммунология. 1999. - № 4. - С. 47-51.

25. Бырдаров С. В. Экспериментальная микробиология / С. В. Бырдаров. -София.: Медицина и физкультура, 1965. С. 30-113.

26. Болдырев А. А. и др. (см. Пат. 2057544 6 А 61 К 38/00, 31/415).

27. Бережная Н. М. Биологическая роль иммуноглобулина Е / Н.М.Береж-ная, С.И.Ялкут. Киев.: Наукова думка, 1988. - С.8-12.

28. Большой энциклопедический словарь», Москва, «Советская энциклопедия», 1991, т. 1,2, с.211.

29. Банкова В. В. Сезонные изменения влияния простагландина Ег на биосинтез кортикостероидов надпочечниками кроликов / В.В.Банкова, А.Г.Кучеренко, X. М. Марков // Физиологический журнал СССР им. И. М. Сеченова -1975.-Т. 61, № 3. С. 380-384.

30. Багдасаров А. Б. Гонорея /А.Б.Багдасаров / Под редакцией Т.А.Главин-ской. Горький, 1979. - Т. 2. - С. 74-78.

31. Быстрова О. A.) Bystrova О. A. Atrial natriuretic peptide in the granular cells of snail Heart / O.A.Bystrova, V.N.Parfenov, M.G.Martyrova //Цитология. -2002.-Т. 44, №2.-С. 115-119.

32. Белевская Р. Г. Влияние Миелопида-3 на функциональную активность макрофагов / Р.Г.Белевская, Ф.Ф.Михайлова, Г.В.Луценко // Иммунология. -2000. № 2.- С. 23-26.

33. Благосклонная Я. В. Эндокринология / Я.В.Благосклонная, Е.В.Шлях-то, А.Ю.Бабенко. С.-Петербург: Спецлит, 2004. - С. 5-28.

34. Будажабон Н. Г. Влияние полипептида из плаценты на некоторые показатели иммуногенеза и гомеостаза / Н.Г.Будажабон // Цитомедины: Сб. науч. работ / Под ред. Б. И. Кузника; Читан, гос. мед. ин-т. Чита, 1988. С. 72.

35. Витковский Ю. А. Влияние интерлейкинов 1 р и 8 на секрецию Т- и В-лимфоцитами прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов / Ю.А.Витковский, Б.И.Кузник, А.В Солпов // Иммунол. 2001. - № 6. -С.52.

36. Валуев И. Л. Новые возможности метода биоспецифической хроматографии / И.Л.Валуев, Л.И.Валуев, Н.А.Плате // Прикладная биохимия и микробиология. 2003. - Т. 39, № 4. с. 478-487.

37. Вернигора А. Н. Механизмы регуляции активности и биологическая роль карбоксипептидазы Н-фермента процессинга нейропептидов / А.Н.Вер-нигора, М.Т Гендин // Биохимия. 1995. - Т. 60, № 12. - С. 953.

38. Василенко А. С. Кислая и щелочная фосфатаза предстательной железы крыс и андрогенный статус организма / А.С.Василенко, Л.Ю.Сергиенко // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 31, № 1. - С. 67-62.

39. Василенко А. Ж. и др. (см. Совместимость вакцин при комплексной и ассоциированной иммунизации).

40. Совместимость вакцин при комплексной и ассоциированной иммуниации / А.Ж.Василенко, М.А.Мисникова, С.Ю.Пчелинцев, А.П.Савельев, А.В.Степанов.: Под ред. К.Г. Гапочко и Р. Ш. Магазова. Уфа.: Гилем, 1996. -С. 19-20.

41. Веснина JI. Э. Участие пептидного комплекса почек в регуляции экспрессии некоторых рецепторов лейкоцитов / Л.Э.Веснина, И.П.Кайдашев // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 16-17.

42. ВФС 42 0061-0584 Окситоцин раствор для инъекций 5 МЕ/мл. - Введ. 09.12.2001-09.12.2005.- 10 с.

43. Возианов А. Ф. Эндокринная терапия рака предстательной железы / А.Ф.Возианов, А.Г.Рузников, И.А.Клименко. Киев.: Наукова Думка, 1999. -С. 9.

44. Варфоломеев А. Р. Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) / А.Р.Варфоломеев, В.А.Сизоненко. Сб. научн. тр.: Чита, 1999.-Вып. 2.-С. 15-16.

45. Вельтищева Е. Ю. Простагландины как медиаторы иммунитета. Значение простагландинов в репродукции человека / Е.Ю.Вельтищева // Акушерство и гинекология. 1988. - № 3. - С. 3-5.

46. Воробьев В. П. Атлас анатомии человека / В.П.Воробьев, проф, Р.Д.Синельников 2-е изд. -М.: Медгиз, 1947. Т. 3. - С.282-283.

47. Воробьев А.А. Физиологические пути введения антигенов и других биологически активных веществ в организм / А.А.Воробьев // Иммунология.2002,-№3.-С. 138.

48. Галькович К. Р. Влияние простатилена на изменение концентрации органноспецифических белков эякулята при воспалительных заболеваниях мужской репродуктивной системы / К.Р.Галькович, Д.Ю.Соснин // Иммунология. 1998. -№ 6. - С. 51.

49. Гиллемин Р. Мозг как эндокринный орган / Р.Гиллемин // Нейрохи-мия. -1982. № 4. - С. 324-334.

50. Гриневич Ю.А. Иммунобиология гормонов тимуса / Ю А.Гриневич,

51. B.Ф.Чеботарев, И.С.Никольский. Киев, 1989. - С. 125-149.

52. ГОСТ 25794.2-83 Методы приготовления титрованных растворов для титрования осаждением, неводного титрования и других методов. 1983.1. C.2-13.

53. ГОСТ 13192-73 Вина, виноматериалы и консерванты (метод определения Сахаров). 1973. - С. 7 -15.

54. Гладкова А. И. Взаимодействие тироидной половой функций в мужском организме / А.И.Гладкова, Н.А.Карпенко // Проблемы эндокринноло-гии. 1991. - Т. 37, № 3. - С. 56-59.

55. Горпинченко И. И. Эндокринная функция яичек, гонадотропная и лактаторная активность аденогипофиза при импотенции у мужчин старшего возраста / И.И.Горпинченко // Пробл. эндокрин. 1986. - Т.32, № 2. - С. 35-36.

56. Грачева Л. А. Цитокины в онкогематологии / Л.А.Грачева. Москва, 1996.-С. 15.

57. Григорьев П. Я. Синтетический аналог простагландина Е 2 в лече-нии язвенной болезни / П.Я.Григорьев, В.И.Исаев // Советская медицина. 1991. - №3. - С. 39-43.

58. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. М.: Медицина, 1990. -Вып. 2.-Т. 1.-С. 113,221-251.

59. Горецкая М. В. Изучение иммуномодулирующих свойства цетамино-фена / М.В.Горецкая, В.М.Шейбак, В.Л.Мороз, Я.Р.Мацюк // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004. - № 3. - С. 18-21.

60. Гомазков О. А. Функциональная биохимия нейропептидов / О.А.Гомаз-ков М.: Наука, 1992.- 156 с.

61. Гуськов А. П. Хронический бактериальный простатит как проявление вторичного иммунодефицитного состояния / А.П.Гуськов, Н.К.Горлина, А.В.Симонова// Микробиология. 1998. -№ 3. - С. 47-51.

62. Данилов Р. К. Общие принципы клеточной организации, развития и классификации тканей / Р.К.Данилов ||Руководство по гистологии. СПб.: Спец. литература, 2001. - Т. 1. - С. 284.

63. Дамбаева С. В. Использование синтетических иммуномодулирующихклассификации тканей / Р.К.Данилов ЦРуководство по гистологии. СПб.: Спец. литература, 2001. - Т. 1. - С. 284.

64. Дамбаева С. В. Использование синтетических иммуномодулирующих пептидов для восстановления кроветворения у мышей после цитостатика цитозин арабиноза (Ара-ц) / С.В.Дамбаева, Д.В.Мазурова, Н.М.Голубева и др. // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 15-20.

65. Демченко В. Н. Содержание тестостерона в крови больных с андроген-зависимыми нарушениями полового развития // В.Н.Демченко, Е.А.Берникова // Проблемы эндокринологии. 1980. - Т. 26, № 4. - С. 29-32.

66. Демченко А. М. Влияние экзогенного тестостерона на экскрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов у больных гипо-гонадизмом / А.М.Демченко, Л.И.Сердечная // Пробл. эндокринол. 1980. -Т. 26, № 4. - С. 32-36.

67. Драновский А. И. Применение протеина и альбумина в терапии половых расстройств у мужчин / А.И.Драновский, С.В.Сенчуков // Казанский медицинский журнал. 1986. - Т. 67, № 2. - С. 140-141.

68. Двойрин В. В. Статистика злокачественных новообразований мочевых и мужских половых органов в 1987 г в СССР / В.В.Двойрин, Б.П.Матвеев, Е.М.Аксель, С.Ф.Зобнина // Урология и нефрология. 1990. - № 1. С. 42-45.

69. Дятлицкая Э. В. Липиды как биорегуляторы. Введение / Э.В.Дятлицкая, В.В.Безуглов // Биохимия. 1998. - Т. 63., Вып.1. - С. 3-5.

70. Джумиго П. А. и др. (см. Патент РФ № 2057544, 6 А 61 К 38/21).

71. Джумиго П. А. и др. (см. Патент РФ № 2097061, 6 А 61 К 38/21, 9/00).

72. Евстафиева Ф.) Evstafieva F. Peptide / F. Evstafieva, G. A. Belov, M. Kalkum et. al. //FEBS Lett. 2000. - Vol. 467. - P. 150.

73. Ерошенко T.M. Каскадные эффекты регуляторных пептидов / Т.М.Еро-шенко, С.А.Титов, Л.Л.Лукьянова // М.: ВИНИТИ. (Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных). 1991. - Т. 46. - С. 124.

74. Егоров А. М. и др., 1991 (см. Теория и практика иммуноферментногоанализа).

75. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И.Ершов. Москва, 1996. - С. 44-60.

76. Жгенти Г. Р. Влияние полипептидной фракции лимфатических узлов и лимфы на свертывание крови и фибринолиз / Г.Р.Жгенти // Физиология и патология перекисного окисления липидов, гомеостаза и иммуногенеза. -Полтава, 1993.-С. 80-81.

77. Земсков А. М. Ассоциативное участие различных систем организма в развитии патологии / А.М.Земсков, В.М.Земсков, В.И.Золоедов, Е.Бжозов-ский // Успехи соврем, биохимии. 2003. - Т. 123, - № 2. - С. 138.

78. Зак В. И. Местное лечение постинфекционных абсцессов / В.И. Зак, П.П.Курлаев // Хирургия. 1985. -№ 5. - С. 112-115.

79. Зурочка А. В. Иммунобиологические свойства секреторных продуктов нейтрофилов (нейрофилоксимов). // Дис.д.м.н./ Челябинск, 1980. 140 с.

80. Зубов С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста J3 в процессе ответа макрофага на активацию / С.Г.Зубов, В.Б.Окулов // Иммунол. 2001. - № 5. - С. 18.

81. Замятнин А. А. Система природных физиологически активных пептидов / А.А.Замятнин // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1989. - Т. 75. -№ 5.-С. 646-655.

82. Зиганшин О. Р. Использование ронколейкина при лечении больных с воспалительными заболеваниями половой системы / О.Р.Зиганшин // Иммунология.-2001,-№ 1.-С. 49-52.

83. Иванов В. П. Биоразнообразие пептидов / В. П. Иванов // Устный доклад. Уфа. -2001.

84. Ильин И. И. Хламидийный простатит: реальность или фикция? / И.И.Ильин, М.И.Глузмин, Ю.Н.Ковалев, О.В.Лысенко // Вестник дерматологии и венерологии.- 1991.- № З.-С. 50-54.

85. Израилов С. П. Влияние воспалительного заболевания гениталий на фертильность мужчин / С.П.Израилов // Врач. дело. 1981. - № 7. - С. 89-91.

86. Катлинский А. В. Иммуноадъювантное действие структурных гомологов иммуномодулятора гепона / А.В.Катлинский, Р.И.Аттаулаханов, Р.Д.Холмс, С.Г.Шестаков, А.В.Пичугин, Т.Б.Мастернак, У.Ю.Малкина, Н.М. Шишкова // Иммунология. 2003. - № 1. - С. 12-14.

87. Кайдашев И. П. / Гомеостаз в норме и патологии // И.П.Кайдашев // Физиологический журнал. 1993. - Т. 39, № 5-6. - С.52-56.

88. Кайдашев И. П. Физиология и патология гомеостаза / И.П.Кайдашев,

89. A.В.Катрушев, О.И.Цебржинский, В.П.Мищенко // Сб.тезисов Всесоюзной конференции. Полтава, 1991. - С. 32-34.

90. Киселева Е. П. Сравнительная характеристика двух пептидных им-муномодуляторов. Е.П.Киселева, Р.П.Огурцов, О.Я.Попова, И.С.Фрейдлин,

91. B.В.Малинин, В.Х.Хавинсон // Иммунология. 1999. - №.2.- С. 23-26.

92. Кондрахин И. П. Применение цитомединов при бронхопневмании телят / И.П.Кондрахин, В.В.Мельник, М.Л.Лизогуб // Ветеринария. 2000. - № 2. - С. 39-34.

93. Климов П. К. Эндогенные пептиды как единая система регуляторных веществ / П.К.Климов, Г.М.Барашкова // Физиол. Журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1993. - Т. 79. - № 3. - С. 80-87.

94. Климов П. К. Физиология желудка / П.К.Климов, Г.М.Барашкова -Ленинград, 1991. 214 с.

95. Кузьмич Р.Г. Влияние сократительной функции матки на послеродовой эндометрит у коров / Р.Г.Кузьмич // Ветеринар. 2000. - № 2. С. 37.

96. Кузник Б. И. Полипептидный фактор сосудов как регулятор гомеостаза / Б.И.Кузник, В.Н.Иванов, В.ХХавинсон и др. // Красноярская краевая научно-практичесая конференция. Красноярск. - 1974. - С. 78-80.

97. Кузник Б. И. Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза / Б.И.Кузник, В.Г.Морозов. Ленинград, 1987. - С. 80.

98. Кузник Б. И. Коррекция иммунитета и гомеостаза пептидами из сумки Фабрициуса и костного мозга у эмбрионально буксэктомированных цыплят / Б.И.Кузник, А.В.Степанов, Н.Н.Цыбиков и др. // Фармакол. и токсикол.1988.-№ 1.-С. 53-55.

99. Кузник Б. И. Тканеспецифические полипептиды и система комплемента / Б.И.Кузник, В.Г.Морозов, В Х.Хавинсон и др. // Система комплемента. -М.: 1988.-С. 25-27.

100. Кузник Б. И. Иммуногенез, гомеостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И Кузник, Н.В.Васильев, Н.Н.Цыбиков. М.: Медицина,1989.320 с.

101. Кузник Б. И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций / Б.И.Кузник, В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон // Успехи современной биологии- 1995.-Вып. 3.- Т. 115, С. 353-365.

102. Кузник Б. И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И.Кузник, В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон СПб.: Наука, 1998.-310 с.

103. Кузник Б. И. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии / Б.И.Кузник, В.Х.Хавинсон, Ю.А.Витковский. Чита, 2001. - С. 6-15.

104. Конопля Е. Ф. Андрогенбелковые взаимодействия в цитозоле печени и предстательной железы при старении / Е.Ф.Конопля, Е.Г.Попов // Проблемы эндокринологии. 1986. - № 3. - С. 75-79.

105. Конопля А. И. Использование полиоксидония в комплексном лечении хронического простатита / А.И.Конопля, М.Н.Шатохин, С.П.Серегин, С.Г.Шестаков, А.А.Новиков // Иммунология. 2001. - № 6. - С. 382.

106. Колотилов Н. Н. Фармакологическая активность и клиническое применение окситоцина и меланостатина / Н.Н.Колотилов, А.М.Ткачук // Врачебное дело. 1999. - № 4. - С. 154-157.

107. Кирилина Е.А. Механизм иммунокоррегирующего действия миелопептида-1 / Е.А.Кирилина, А.А.Михайлова, А.А.Малахов, С.А.Гурьянов, М.А.Ефремов// Иммунология. 2001. - № 4 .-С. 26-29.

108. Кирюхин А. В. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: Иммунокоррекция ликопидом / А.В.Кирюхин, Н.А.Парфенова, Т.А.Максимова, Н.А.Шеногова, А.В.Львов, М.М.Чумакова, Т.М.Андронова // Иммунология. 2003. - № 1. - С. 47-50.

109. Комаров В. А. Психосоматическая реабилитация иммунофаном пациентов с посттравматическими стрессовыми растройствами (ПТСР) / В.А.Комаров, О.Г.Степанов, Т.М.Шелепова, В.В.Лебедев // Int. J. on Immunorea-bilitation. 1998. - N 8. -P. 10.

110. Кунгуров H. В. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью / Н.В.Кунгуров, Н.Н.Филимонкова, Н.Н.Тузан-кина // Иммунология. 2003. - № 1. - С. 38-42.

111. Клочков В. В. Наш опыт диагностики и лечения хронических простатитов / В.В.Клочков, Ю.В.Скочарев, А.В.Абахин, С.И.Филиппова // Андрол. и генит. хирургия. 2000. - № 1. -С. 109-110.

112. Крымов А. И. Определение тестостерона и эпитестостерона в биологических жидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии /. А.И.Крымов, Н.С.Хлебникова, В.А.Рогозин // Лабораторное дело. -1985.-№10.-С. 594.

113. Кудрин А. Н. Некоторые аспекты фармакологии и терапевтического применения простагландинов / А.Н.Кудрин, Д.Д.Иванов //Терапвтический архив». 1977. - Т. XLLIX, № 1. - С. 112-119.

114. Козлов Г. Ю. Опыт применения андриола и препарата тестостерона (Сустанона-250) при андрогендефицитных состояниях / Г.Ю.Козлов, Б.Ю.Слонимский // Иммунология. 1996. - Т. 42, № 5. с. 30-32.

115. Корнева Е. А. Продукция цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-2) и их регуляторных эффектов при воздействии стрессирующих факторов неантигенной природы. Е.А.Корнева // Int. J/ on immunorehabilitation. 1998. - N 8. - P. 5).

116. Кобзарь А. И. Определение простагландинов методом газожидкостной хроматографии / А.И.Кобзарь // Клиническая лабораторная диагностика. -1994.-№4.-С. 50-51.

117. Купер Э. Сравнительная иммунология / Э.Купер. М.: Мир, 1980. - С.20.23.

118. Казанцева С. Т. Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомелстаза / С. Т. Казанцева. Ленинград, 1989. - С. 16.

119. Казанцева С. Т. Цитомедины / С.Т.Казанцева, Л.И.Андреева. Чита, 1988. - С. 37.

120. Клюев М. А. Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР / М.А.Клюев, Э.Л.Бабалиа. М.: Медицина, 1979. - с. 239.

121. Кан Д. В. Хронический неспецифический простатит / Д.В.Кан // В кн.: Материалы Всесоюзного съезда урологов. Минск, 1984. - С. 180-187.

122. Контактные инфекции, передающиеся половым путем / Под ред. Мавро-ваИ. И.-Киев, 1976.

123. Кротов С. А. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лкабораторной диагностики, лечение генитального хламидиоза / С.А.Кротов, В.А.Кротова, С.Ю.Юрьев. Кольцово, 1998. - С. 1-15.

124. Лютецкий С. И. / С.И.Лютецкий, О.В.Клячко, В.Х.Хавинсон // Ветеринария. 1992.-№ 1. - С. 25.

125. Лишманов Ю. Б. Опиоидные пептиды, стресс и адаптационная защита сердца / Ю.Б.Лишманов, С.Н.Маслов. Томск, 1994.

126. Ляшев Ю. Д. Опиоидные пептиды как регуляторы функций активности макрофагов при переломах костей / Ю.Д.Ляшев // Иммунол. 2002. - № 3. -С. 170-171.

127. Лебедев В. В. Иммунофармакологичекая и клиническая эффективность применения регуляторного пептида Имунофана у инфекционных и онколо-гическмх больных / В.В.Лебедев, В.И.Покровский // Int. J. on Immunorea-bilitation. 1998.-N 8.- P. 11.

128. Лискина E. Б. Эффекты бактериального эндотоксина на секрецию и синтез вазопрессина при солевой нагрузке у крыс / Е.Б.Лискина, В.ВГри- невич, О.В.Волкова, И.Г.Акмаев // Бюлл. эксп. биол. и медицины. 2003. - Т. 136, №8.-С. 148

129. Лукманова К. А., 1995 (см. ВФС 42 0061-0584).

130. Лоран О. Б. Простагландин Е 1 в диагностике и терапии нарушений эрекции / О.Б.Лоран, А.С.Сегал, П.А.Шеплев // Урол. и нефрол. 1995. - № 4. - С. 35-38.

131. Лопаткин Н. А. Заболевания предстательной железы / Н.А.Лопаткин // Междунар. мед. журнал. 1998. - Т. 4, № 1. - С. 96-101.

132. Лопаткин Н. А. Уротропин в лечении почек, мочеполовых путей и предстательной железы / Н.А.Лопаткин, М.Ф.Трапезникова, Е.Б.Мазо, И.И.Деревянко, А.Б. Соболевский, А.Н.Ролженок, В.В.Мешков // Урология и нефрология. 1997. - № 5. - С. 3-5.

133. Лефтовитс И. Методы исследования в иммунологии / И.Лефтовитс, Б.Парникс. М.: Мир, 1981. - С. 280-282.

134. Лабинская А. С. Микробиология с техникой микробиологических исследовании / А.С.Лабинская. 4-е изд. - М.: Медицина, 1978. - С. 103-104.

135. Лимфоциты. Методы./Под ред. Дж. Клауса / Пер. с англ. А. Н. Маца, А. А. Фельдшеровой. Москва, 1990. - С. 158-161, 299.

136. Ленинжер А. Основы биохимии / А.Ленинжер. М.: Мир, 1983. - Т. 1. -С. 80-100.

137. Левшин В. Г. Пептиды, взаимодействующие с ДНК / В.Г.Левшин, Д.Г.Заридзе / /Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 11. - С. 391-399.

138. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / Под ред. заслуж. деят. науки РФ, академика РАМН А. А. Воробьева // М.: Медицинское информационное агентство, 2004.

139. Мазуров Д. В. Оценка внутриклеточного Киплинга стафилококка фагоцитами периферической крови с помощью проточной цитометрии / С.В.Дам-баева, Б.В.Пинегин // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 121.

140. Меерсон Ф. 3., Пшеничникова М. Г. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической координации / Ф.З.Меер-сон, М.Г.Пшеничникова. Москва, 1989.

141. Маянский Д. Н. Механизмы патогенных реакций / Д.Н.Маянский -Томск, 1981. С. 56-61.

142. Маянский А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н.Маянский, Д.Н.Маянский Новосибирск, - 1989. - С. 15.

143. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. / М.Д.Машков-ский. 14-е изд., переработ., исп. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - Т. 1. - 540 е.; Т. 2. - 608 с.

144. Мирошниченко И. В. Анализ биологической активности тимогена и синтетических аналогов тимопентина / И.В.Мирошниченко, И.И.Шарова, И.Д.Рябинина А.А.Ярилин, В.И.Дейгин, А.М.Коротков, Г.М.Бобиев // Иммунология. 1997. - № 2. - С. 25.

145. Медуницын Н. В. Процессинг и презентация антигена мактофагами / Щ Н.В.Медуницын // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 18.

146. Медуницын Н. В. Цитокины и аллергия / Н.В.Медуницын // Иммунология.- 1999.-№ 5.-С. 5-10.

147. Морозов В. Г. Цитомедины / В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон, А.Л.Кожемякин // Вопросы медицинской химии. 1982. - № 4. - С. 114-118.

148. Морозов В. Г. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины / В.Г.Морозов, В.Н.Хавинсон // Успехи современ. биол.-1983. - Т. 96, № 6. - С. 339-352.

149. Морозов В. Г. / В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон, Б.И.Кузник и др. /

150. Гематология и трансфизиология.- 1984. № 4. -С. 35-37.

151. Морозов В. Г. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности // В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон. // Сер. биол. 1985.- № 4. С. 339,582.

152. Морозов В. Г. Влияние экстракта из эпифиза на течение экспериментальных опухолей и лейкозов / В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон // Эксперим. хирургия и анестезиология. 1974. - № 1. - С. 34-38.

153. Морозов В. Г. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) / В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон // Докл. АН СССР. 1978. -Т. 240. -№4. -С. 1004-1007.

154. Морозов В. Г. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета / В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон // Докл. АН СССР. 1981. - Т. 261.- № 1. С. 235-239.

155. Морозов В. Г. Выделение, очистка и идентификация иммунологического пептида, содержащегося в тимусе телят и человека / В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон//Биохимия. -1981.-Т. 46.-№ 1.-С. 1652-1659.

156. Морозов В. Г. Выделение из тимуса и изучение природы фактора, стимулирующего иммуногенез / В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон, О.А.Писарев // Докл. АН СССР. 1977. - Т. 232. - № 3. - С. 491-49.

157. Морозова М. С. Сравнение действия ПГ и АКТГ на образование корти-костероида и цАМФ в изолированных клетках надпочечников крыс / М.С.Морозова, Л.Г.Разина, В.Н.Гончарова // Проблемы эндокринологии. -1991.-Т. 1, №4. С. 67-70.

158. Мейнуоринг У. Механизмы действия андрогенов / Пер. с англ. М.: Мир, 1979.-С. 54.

159. Менцлер Д. Химические реакции в живой клетке /Д.Менцлер // Биохимия. М.: Мир, 1980. - Т. 2. - С. 551.

160. Молочков В. А. Хронический уретрогенный простатит / В.А.Молочков, Л.И.Ильин. М.: Москва. Медицина, 1998 - 340 с.

161. Михайлова А. А. Миелопептиды: Структура, функция, клиническое применение / А.А.Михайлова // Актуальные проблемы клинической иммунологии. ML: ВИНИТИ, 1988, С. 68-90. (Ит. Н. и техники. Сер. Иммунол.; 122).

162. Михайлова А. А. Миелопептиды новая группа регуляторных пептидов/ А.А. Михайлова //Иммунология. - 1995. - № 4. - С. 14.

163. Михайлова А. А. // Российская ассоциация аллергологов и Клинических иммунологов. Конгресс 4-й: Сб. трудов. М., 2001. Т. 1. - С. 375383*.

164. Михайлова А. А. Миелопиды / А.А.Михайлова, Е.А.Кирилина, Р.Г.Бе-левская и др. // Аллерг., астма, и клин, иммунология 2001. - № 1.- С. 78-80.

165. Михайлова А. А.* Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы / А.А.Михайлова // Аллерг. и иммунол. 2001.- Т. 2, № 1. -С. 46-52.

166. Мартынова М. Г. Иммуноцитохимическая локализация предсердного натрийуретического пептида в эндотелиальных и гранулярных клетках сердца лофотрохофоровых / М.Г.Мартынова, М.И.Крылова, О.А.Быстрова // Цитология. Т. 46., № 5 . 2004. - С. 448-455.

167. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств. Москва, 1999. - 15 с.

168. Меркулов Г. А. Курс патогистологической техники / Г.А.Меркулов. -Лен. отдел.: Медицина, 1969. 423 с.

169. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования. Киев, 1980. - С. 16-18.

170. Мачарадзе Д. Ш. Иммунореабилитация детей с астмой с использованием плаферона / Д.Ш.Мачарадзе, В.И.Бахуташвили, Е.С.Федотова // Int. Jour. Immunoreabilitation. 1998. - N 8. - P. 249.

171. Мачарадзе А. Лечение послеродового эндометрита местным применением плаферона / А.Мачарадзе, Л.Хецуашвили, Н.Чавчанидзе // Int. Journ. Immunoreabilitation. 1998. - N 8. - P. 305.

172. Манько В. М. Моноклональные антитела: иммунобиотехнологические принципы получения и перспективы их применения / В.М.Манько // Гематол. и трансфузиол. 1990. - № 4. - С. 4-10.

173. Манько В. М. Иммуномодуляция' /В.М.Манько В.М., Р.В.Петров, Р.М.Хаитов //Иммунология. 2002. - № 3.- С. 132-137.

174. Марков X. М. Влияние простагландина Е 2 на биосинтез кортикосте-роидов / Х.М.Марков, В.В.Банкова, А.Т.Кучеренко // Физиол. журнал СССР им. И.М.Сеченова. 1974. - Т. 60, № 4 (с). - С. 635-638.

175. Медведев Ю.А. Строение, состав и общие принципы функционирования иммунной системы человека / Ю.А.Медведев, Д.В.Пахомов, В.В. Сперанский // Учебн. пособие по общей иммунологии. Уфа.: БГМУ, 1998.

176. Малежик Л.П. Роль цитомединов в биологической регуляции / Л.П.Малежик. Пущино, 1990. - С. 115.

177. Малежик Л. П. Влияние полипептидных факторов сосудистой стенки на состояние гомеостаза, иммуногенеза и тонуса сосудов / Л.П.Малежик, Т.Н.Степанова, Я.Л.Хомуев //Физиол. и патол. гемостаза. Полтава, 1991. - С. 172-173.

178. Малецкая О. В. Влияние иммуномодулирующих препаратов на эффективность этиотропной терапии при экспериментальном бруцеллезе / О.В.Ма-лецкая // Иммунология. 2003. - № 3. С. 182-184.

179. Неймарк А. И. Способ лечения половых растройств при хроническом простатите / А.И.Неймарк, В.В.Александров, С.И.Кудрявский // Описаниепат. 94016134.-20.01.97.

180. Николаенко Н.-С. и др., 1998 (см. пат. 2112504).

181. Наточин Ю.-В. Архитектура физиологических функций: тот же фундамент, новые грани / Ю.В.Наточин // Рос. Физиол. Ж. им. И.М. Сеченова. -2002. 8(2). - С. 129-143.

182. Назаренко Г.-И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований /Г.И. Назаренко, А.А.Кишкун А.А. / Соврем, мед. технологии. М.: Медицина. 2000. С. 65-130.

183. Остерман J1.A. Хроматография белков и нуклеиновых кислот / Л.А.Остерман. М.: Наука, 1985. - С. 21-64.

184. ОСТ 42-504-96 Стандарт отрасли. Контроль качества лекарственных средств на промышленных предприятиях и в организациях: Утв. 1996.

185. Организация и контроль производства лекарственных средств (МУ 42-51-L- 93): Утв. 1993.

186. Основы физиологии человека / Под ред. академика РАМН Б.И.Ткаченко. Санк-Петербург, 1994. - Т. 1, 2.

187. Пат. 2073520, 6 А 61 К 35/74 Лекарственный препарат и способ профилактики и лечения урогенитальных инфекций / С.В.Сорокин, А.Э.Аваков // БИПМ.- 1997.

188. Пат. 2080120 Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью / В.Х.Хавинсон, С.В.Серый, В.ВМалинин // БИПМ. 1997.

189. Пат. 2058780 6А 61К 35/42, 38/02 Средство, обладающее тонизирующим действием на гладкую мускулатуру вен, мочевого пузыря и предстательной железы / В.Х.Хавинсон, С.В.Серый, А.Л.Кожемякин, Р.И.Валеев // БИПМ.-27.04.96.

190. Пат. 2057544 6 А 61 К 38/00, 31/415 Ректальные свечи / А.А.Болдырев, и др. // БИПМ. 1996. - № 12.

191. Пат. 2057544, 6 А 61 К 38/21 Препарат для лечения вирусных, хлами-дийных и бактериальных инфекций /П.А.Джумиго, В.А.Исаев, Л.А.Павлова, Т.Б.Семенова. // БИПМ. 1996.

192. Пат. 2097061, 6 А 61 К 38/21, 9/00 Лекарственные препараты на основе интерферона для лечения вирусных, хламидийных и бактериальных инфекций, протекающих на фоне иммунодефицита /П.А.Джумиго, В.А.Исаев, Л.А.Павлова, Т.Б.Семенова. // БИПМ. 1997.

193. Пат. 2112504 Средство для лечения заболеваний предстательной железы «Витапрост» / Н.С. Николаенко, М.И.Эльнатанова, В.Н.Асадуллин, В.И.Семенова и др. //БИПМ. 10.06.98. - Бюл. № 16.

194. Павлова Г. В. Экспрессия генов, кодирующих белки NGF и BDNF человека, в эмбрионах трансгенных линий Drosofila Melanogaster / Г.В.Павлова, А.А.Ефанов, В.Н.Башкиров и др. // Цит. 2002. - Т. 44, № 11. - С. 1104-1108.

195. Папуашвили М.Н. Современная антивирусная терапия ВИЧ -инфекции и проблемы, связанные с ней / М.Н.Папуашвили // Аллергол. и иммунол. 2002. - Т. 3, № 3. - С. 365-370.

196. Папуашвили М. Н. Изучение эффективности полудана в комбинации и тимозидом при терапии ВИЧ-инфекции // М.Н.Папуашвили, Б.В.Пинегин, М.Ю. Щелканов, Г.П.Мацеевич // Иммунология 2003.- С. 132-140.

197. Папуашвили М. Н. Патогенез развития саркомы Капоши и некото-рых других СПИД индуцированных болезней на фоне ВИЧ-инфекции / М.Н.Папуашвили //Иммунология. - 2003. - № 5. - С. 260-266.

198. Пигарева Н. В. Изучение иммуномодулирующей активности нового пептидного соединения бестима / Н.П.Пигарева, А.С.Симбирцева, А.АКоло-бов, М.Н.Калинина, С.А.Кетлинский // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 3.

199. Папуашвили М. Н. //Иммунология. 2003. - № 5. - С. 260-266.

200. Пигарева Н. В. Изучение иммуномодулирующей активности новогопептидного соединения бестима / Н.П.Пигарева, А.С.Симбирцева, А.АКоло-бов, М.Н.Калинина, С.А.Кетлинский // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 3.

201. Петров Р. В. /Иммуногенетика и искусственные антигены / Р.В.Петров, Р.М.Хаитов. Р.И.Аттауллаханов М.: Медицина, 1983. С.21.

202. Петров Р. В. Иммунная система: гормоны и медиаторы / Р.В.Петров, А.А.Михайлова, Л.А.Захарова // Прол. эндокринол. 1985. - Т. 31, № 5. - С. 13-20.

203. Петров Р. В.) Petrov R.M. Petrov R.M., Mikhailova А.А., Fonina L.A Peptide / Biopolymers, Peptide Sci., Comprehens / Rep. Rev. 1997. - Vol. 43. - N 3. -P.- 139-145.

204. Петров P. В. Миелопиды. / Р.В.Петров, А.А.Михайлова., Л.А.Фонина, Р.Н.Степаненко М.: Наука, 2000. - 180 с.

205. Пинегин Б. В. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида / Б.В.Пинегин, Т.М.Андропова // Иммунология. 1998. - № 4. - С. 60-63.

206. Пинегин Б.В. Препараты мурамилдипептидного ряда иммунотропные лекарственные средства нового поколения / Б.В.Пинегин, Т.М.Андронова, М.И.Карсонова // Int. Jorn.on Immunorehabilitation. - 1997. - № 6. - P. 1-7.

207. Паплиашвили Д. Р. Новый метод применения плаферона / Д.П.Пап-лиашвили, Д.М.Метревели, Г.М.Чиковани, Т.В.Боцоришвили, В.И.Бахуташ-вили // Int. Journ. on Immunoreabilitation. 1998. - N 8. - P. 217.

208. Паллади Г. А. Эффективность препарата «Иммунофан» в прфилактике послеабортных осложнений / Г.А.Паллади, Л.П.Андриеш, О.Б.Шаларь // Int. J. on Immunoreabilitation. 1998. - N 8. - P. 11.

209. Патеюк А. В. Сравнительная оценка влияния препаратов гипофиза, тимуса и бурсы на течение экспериментального перитонита у крыс / А.В. Патеюк // Симпозиум: Пептидные биорегуляторы-цитомедины /Воен.-мед. Акад. Им. С.М. Кирова СПб., 1992. С. 113-114;

210. Патеюк А. В. Влияние полипептидов гипофиза на состояние иммунитета у цыплят с одновременно удаленными тимусом и бурсой / А.В. Патеюк // Успехи физиол. наук. 1994. - Т. 25. - № 4. - С. 10.

211. Пошивалов В. П. Фармакологический анализ эффектов тиролиберина и меланостатина на модели тревожно-защитного поведения / В.П.Пошивалов,

212. A.В.Юркевич, Г.А.Цахаев // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1987. - № 6. - С. 681-683.

213. Прокопенко В. Д. Эффективность дексавена в профилактике и терапии острых аллергических заболеваниях / В.Д.Прокопенко, Ю.А.Феоктистова, Ю.В.Казаченко, Т.А.Червинская // Int. J. on Immunoreabilitation. 1998. - N 8. -P. 15.

214. Помойнецкий В. Д. Биология семейства интерлейкина-1 человека /

215. B.Д.Помойнецкий, Н.Н.Сидоров, А.С.Сибирцев // Иммунол. 1998. - № 3.1. C. 9.

216. Решетняк Ю. В.Сексуальные нарушения при инфекциях мочеполового тракта у мужчин / Ю.В.Решетняк, М.М.Васильев, А.В.Афонин / Вестник Дерматологии и Венерологии». 1991. - № 4. - С. 64-66.

217. ROBAPHARM LTD. СН/4006 BASLE. Контроль качества Нго Cf/900212/R № Т-8-242 № 00328 31.01.75. Продукция: Раверон в ампулах. Досье контрольной документации.

218. Резшков О. Г. Значения i мехашзми ди андрогешв на нормальну та мал1пнзовану передм1хурову залозу / О.Г.Резшков // Ендокинолопя. 1998.l.-C. 59-70.

219. Розен В. Б. Основы эндокринологии / В.Б.Розен 2-е изд. - М.: Высшая школа, 1984-С. 336.

220. СемченкоВ. В. Трансплантация незрелой нервной ткани в экспериментальной и клинической неврологии / В.В.Семченко, С.И.Еремеев, С.С.Степанов, Г.Г.Сергиенко. Омск: Омский дом печати, 2000. - С. 339.

221. Сепиашвили Р. И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике / Р.И.Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2002. - Т. 3, № 3. - С. 325-331.

222. Сепиашвили Р. И. Функциональная система иммунного гомеостаза и иммунология / Р.И.Сепиашвили // Иммунология. 2003. - Т. 4. -№ 2. - С. 514.

223. Сибирцев А. С. Биология семейства интерлейкина 1 человека / А.С.Сибирцев // Иммунология. - 1998. - №3. - С. 9.

224. Слепушкин В. Д. Влияние полипептидов, выделенных из сердца, на течение экспериментального инфаркта миокарда / В.Д.Слепушкин, В.С.Павленко, В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов // Бюл. эсперим. биологии и медицины. -1987. 1.-С. 26-27.

225. Стрелков J1. А. Миелопептиды как противоопухолевые агенты /Л.А.Стрелков, А.А.Михаймова // Иммунология. 1998. - № 5. - С. 31.

226. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / под ред. И.С. Чекмана А.П.Пелещука, О.А.Пятака. К.'Здоровья. 1986.-736 с. *

227. Санина И. В., Молекулярная и функциональная гетерогенность фракции АФТ-6 Т-активина: Автореферат дис. .канд. биол.наук. М., 1984).

228. Степанов А. В./Влияние полипептидов из сумки Фабрициуса на состояние иммуногенеза и гомеостаза //Автореф. дис.канд. мед. наук. Томск.1998.

229. Степанов А. В. Пептидные регуляторы гуморального иммунитета / А.В.Степанов, С.Л.Цепелев, В.Л.Цепелев. Чита. 2002 г,

230. Степанов М. А. Физиологическое и клиническое действие пептидов. Пущино. 1998. С. 173.

231. Саидов М. 3. Иммуногистологическое изучение клеток воспалительного инфильтрата при дерматомиозите / М.З.Саидов, В.А.Насонова, А.О.Османов, И.А.Мамаев, С.Г.Раденска-Лоповок, Е.Л.Насонов // Иммунол. 2002. -№ 3. - С. 147.

232. Сологуб Н. В. Антиандрогенные эффекты гидроксинифтолида у самцов крыс / Н.В.Сологуб, С.В.Варга // Пробл. Эндокринол. 1987. - Т. 33. - № 4. -С. 74-76.

233. Северин С. В. /С.В.Северин, Е.Л.Муйжнек, Е.С.Северин // Иммунология. 1999,-№4.-С. 20-24.

234. Сизякина Л. П. Эффекты миелопида-1 на функциональную активность полинуклеаров больных ВИЧ- инфекцией // Л.П.Сизякина, Е.А.Чумакова // Иммунология. 2003. - № 1. -С. 4-7.

235. Терней А. Современная органическая химия / А.Терней / Пер. с анг. Е.И. Карпейской и Л.М.Орловой М.: «Мир». 1981. - Т. 2. - 678 с.

236. Трахтенберг И. М. и др. Проблемы нормы в патологии. М.: 1991, 208 с. Туркова Я. Аффинная хроматография / Я.Туркова М.: Мир. - 1980. -354 е.;

237. Тутельян А. В. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств имму-норегуляторных препаратов / А.В.Тутельян, Г.И.Клебанов, С.Е.Ильина, О.Б.Любицкий // Бюллет. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 138, № 8. - С. 179-183.

238. Телия А. 3. Превентативный эффект плаферона ЛБ на гистамин-обус-ловленную бронхоабструкцию / А.З.Телия, В.И.Бахуташвили, Л.Э.Кокания, Н.Т.Жоржоладзе, М.О.Квачадзе // Int. J/on Immunoreab. 1998. - N 8. - P. 36.

239. Трещалина У. М. Новый иммуномодуляторный гексапептид с противоопухолевым действием / У.М.Трещалина, Л.А.Седакова, Н.К.Класенкова и др. //Вопр. онкологии. 2001. - Т. 47, № 3. - С. 321-328.

240. Уорд А. М. Иммунология в клинической лабораторной практике / А.М.Уорд, Дж.Т.Уичер. М.: Медицина, 1981. - С. 44.

241. Фаулер Дж. Е. Локальные иммунные реакции на бактериальную инфекцию половых путей у мужчин // Репродуктивное здоровье. В 2 т. Т. 2. Редкие инфекции: Пер. с англ. /Под ред. Л. Г. Кейта, Г. С. Бергера, Д. В. Эндельмана. М., 1988. - С. 367-390.

242. ФСП 42-0061-0587-00 Окситоцин раствор для инъекций 5 МЕ/мл. -Введ. 29.11.00 до 29.11.05.

243. ФСП 42-0061077101 Простакор лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора 5 мг / ГУП «Иммунопрепарат» -Введ. 09.01.02 до 09.01.07.

244. ФС 42-3874-99 Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов Введ. 20.10.00 до 20.10.05. - С. 19.

245. Федоренко А. Е. Динамика психологической и соматической составляющих тревожности при поражении мочеполовых органов у мужчин / А.Е.Федоренко, В.Г.Коляденко // Вестн. дерматол. и венерол. 1991. - № 10. - С. 47-49.

246. Хаитов Р. М. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунол. 2003. № 4. - С. 196-203.

247. Хавинсон В. X. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения /

248. В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов В. СПб. - 2001.

249. Хавинсон В. X. Альвеолярные макрофаги при остром поражении легких у крыс: влияние пептидов, выделяемых из слизистой оболочки трахеи / В.Х.Хавинсон, А.Л.Кожемякин, А.В.Летунова, Р.И.Валиев, О.Л.Молчанов // Иммунология. 1993. - № 6. - С. 35-38.

250. Хамуев Я. П. Биологические свойства препаратов из сосудистой стенки /Я.П.Хамуев // Симпозиум: Пептидные биорегуляторы-цитомедины /Воен,-мед. акад. Им. С.М. Кирова СПб., 1992. С. 144.

251. Хамуев Я. П. Эффект сосудистых полипептидов при хлоркальциевой аритмии / Я.П.Хамуев, Л.П.Малежик // Цитомедины: Сб. науч. трудов. Вып. второй / Под ред. Б. И. Кузника; Читан, гос. мед. ин-т. Чита, 1996. С. 27-28.

252. Харкевич Д. А. Фармакология / Д.АХаркевич. 5-е изд. - М.: Медицина, 1996. - С. 1.

253. Хорошилова Н. В. / Современные тенденции в иммунокоррегирующей терапии / Н.В.Хорошилова, A.M. Борисова, Н.Х. Сетдикова, Л.В.Лактионова //Иммунология. № 3. - С. 5.

254. Ходяков А. В. Современные предствавления о структуре и иммунобиологических свойствах протимозина а. / А.В.Ходяков // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 4-11.

255. Хейфец В. X. Экспериментальные модели хронического простатита. В.Х.Хейфец, М.А.Забережный, А.Б.Хролович, В.Х.Хавинсон // file:// D. Data/ 1999/5/10. htm. 29.02.2004.

256. Цепедев В. Л. Изучение иммуномодулирующей активности пептидов, выделенных из бурсы Фабрициуса / В.Л.Цепедев, С.Л.Цепелев, Р.Х.Зиган-шин, Н.Н.Цыбиков // Иммунолология. 2003. - № 2. - С. 89-92.

257. Цыпин А. Б. Иммунокоррекция лиофилизатами ксеноперфузата / А.Б.Цыпин, А.А.Макаров, В.С.Сускова, Г.А.Витязев, А.Ю.Полонский А.Ю.// Int. Journ/on Immunoreabilitation. 1998. N 8. - P. 12.

258. Чиладзе А. Лечение послеродового эндометрия местным применениемплаферона / А.Чиладзе, Л.Хецуашвили, Н.Чавчанидзе // Int. Journ/on Immunoreabilitation. 1998. N 8. - P. 305.

259. Чипенс Г. И. Структурные основы действия пептидных и белковых иммуномодуляторов / Г.И.Чипенс, Н.Н.Веретенникова, Р.Э.Вагнер и др. -Рига, 1990.-С. 23-27.

260. Чайковский В. С. Содержание тестостерона в биологических жидкостях челрвека при различных способах введения / В.С.Чайковский, А.Д.Зорина, И.А.Корнеева, В.А.Рогозкин. // Проблемы эндокринологии». 1983. - Т. 29.-№4.-С. 39-43.

261. Штейбер В. Патология желез внутренней секреции / В.Штейбер -Прага: Авиценум, 1987. -493 с.

262. Юнда И. Ф. Андрогенная неостаточность при болезнях половых органов и половых растройствах у мужчин / И.Ф.Юнда, М.П.Имшинецкая / Врачебное дело. 1978. - № 4(c). - С. 105-108.

263. Юнда И. Ф. Состояние гонадотропной функции гипофиза при половых расстройствах интерорецепторного генеза / И.Ф.Юнда, Л.П.Имшинецкая,

264. A.Г.Резников, В.Н.Демченко / Врачебное дело. 1983. - № 1(886). - С. 81-83.

265. Яковлев Г. М. Механихмы биорегуляции (Биорегуляция) / Г.М.Яковлев, В.С.Новиков, В.С.Смирнов, В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов. С.-Петербург: Наука, 1999.

266. Яковлев Г. М. Резистентность, стресс, регуляция / Г.М.Яковлев,

267. B.С.Новиков, В.Х.Хавинсон. Ленинград: Наука, 1990. -238 с.

268. Яковлев Г. М. Механихмы биорегуляции (Биорегуляция) / Г.М.Яковлев, В.С.Новиков, В.С.Смирнов, В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов //Докл. РАМН, отделение физиологии Санкт-Петербург: Наука, 1992. - С. 6.

269. Ярилин А. А. Система цитокинов и примеры функционирования в норме и патологии / А.А.Ярилин // Иммунология. -1997. № 5. - С. 7-14.

270. Ярилин А. А. Основы Иммунологии / А.А.Ярилин М., 1999. - С. 25.

271. Янченко В. В. Влияние тетрапептида Arg-Arg-Asn-Trp эпитопа FcsRl на клетки системы иммунитета / В.В.Янченко, В.П.Мартинович, О.В.Мельник, В.П.Голубович, П.Д.Новиков, Д.Н.Новиков, К.Г.Шрестха// Иммунопат., аллергол., инфектологтя. 2004. № 3. С.22-32.

272. Abrahammson P. A. Partial characterization of a thyreoid stimulating hormone like peptide neuroendocrine cell of the human prostatr gland / P.A.Abra-hammson, H.Lilija // Prostate. - 1989 - Vol. 14. - P. 71-81.

273. Acher R. Man and the chimaera. Selective versus neutral oxytocin evolution / R.Acher, J.Chauvet, and MT.Chauvet //Adv Exp Med Biol 395. 1995. P. 615627.

274. Allenberg M. The effect of testosterone on ram spermatozoa collektive motility treatod by antimycin A // M.Allenberg, B.Bartoov, A.Mayevsky // Acta Endocrinol (Copenhagen) 1994 106(1) 133-40.

275. Bruckmaier RM Continuously elevated concentrations of oxytocin during milking are necessaiy for complete milk removal in dairy cows // R.M.Bruckmaier,

276. D.Schams, and J.W.Blum //. J Dairy Res 61 1994. - P. 323-334.

277. Bathgate R. A. Arginine vasopressin- and oxytocin-like peptides in the testis ^ of two Australian marsupials // R.A.Bathgate, C.Sernia, and R.T.Gemmell //

278. Peptides 14. 1993. - P. 701-705.

279. Barberis C. Structural bases of vasopressin/oxytocin receptor function /

280. Blessing M. N. Sag. Glomera in Bereich der Prostata // M.N.Blessing,

281. H.D.Lehmann, M.Dahl // Urologie. 1983. - Bd A22. - S. 270-273.

282. Brown C. J. Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xq 11-12 anddescription of a DNA polymorphism / C.J.Brown, S.J.Goss, D.B.Lubahn et al. //Amer. J. Hum. Genet. 1989. - 44. - P. 264-269.

283. Bepler G. Testosterone / G.Bepler // Cancer Invest 1994,- Vol. 12, N 5.1. P. 491-49.

284. Bodanszky M. Contractile activity of vasotocin, oxytocin, and vasopressin on mammalian prostate / M.Bodanszky, H.Sharaf, J.B.Roy, and S.I.Said // Eur. J. Pharmacol. 216. 1992. - P. 311-313.

285. Bernardi R. Cdc 25 A stabilites is controlled by the ubigutin-proteasome ф, pathway during cell cycle progression and terminal differentiation / R.Bernardi,

286. Bruchovsky N. Effect of androgenen with- drawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma / N.Bruchovsky, R.S.Renni, A. J.Goldman et al.

287. Cancer Res. 1990. -50.-P. 1685-1691.

288. Coffey D. S. The molecular biology of the prostate / D.S.Coffey // Prosta-te diseases / Eds. H. Lepor, R.K. Lawson, W.B. Sauders Co. 1985. - P. 28-56.

289. Caplan A. I. Bone development. Cell and molecular biology of vertebrate hard tissues / A.I.Caplan // Proc. Sump. Ciba T-and., Oct. 13-15, 1987. John willey &Sons. 1988. - P. 3-16.

290. Chauhan S. D. Release of C-type natriuretic peptide accounts for the biological activity of endothelium-dereved hyperpolarizing factor / S.D.Chauhan, H.Nilsson, A.Ahluwalia, A.J Hobbs.// Nat. Acad. Sci. USA. 100. 2003. - P. 1426-1431.

291. Caruso S. Oxytocin reduces the activity of //-methyl-D-aspartate receptors in cultured neurons / S.Caruso, C.Agnello, M.G.Campo, and F.Nicoletti . J. Endocrinol Invest 16. 1993.-P. 921-924.

292. Chain В. M. The biochemistry and cell Biology of antigen processing /

293. B.M.Chain, P. M.Kage, M.-A.Shaw // Immunol, rev. 1988. - Vol. 106. - P. 33-59/ Cavaillon J. M. / J.M.Cavaillon // Biomed. and Pharmacother. - 1994.

294. Vol. 48, N. 10. P. 445-453

295. Cox G. S. Prostate. / G.S.Cox // Biochem. And Biophys. Res. Communs. -1981.-Vol. 98. P. 942-951.

296. Clark-Lewis J. Chemokines and Chemokin Receptors :Keystone Symposium / J.Clark-Lewis //Hildon Hed. 1999. - P. 26.

297. Carter С S. Oxytocin and sexual behavior / C.S.Carter // Neurosci Biobehav Rev 16/- 1992.-P. 131-144.

298. Du Vigneaud V, Ressler C, and Trippett S. The sequence of amino acids in oxytocin, with a proposal for the structure of oxytocin. / V.Du Vigneaud,

299. C.Ressler, and S.Trippett // J Biol Chem 205. 1953. - P. 949-957.

300. Davis N. S. Determination of serotonin and 5-hydroxyindoleacetic acid in guines pig and human prostate using HPLC / N.S.Davis // Prostate. 1987. - Vol. 11.-P. 353- 360.

301. De Mell-Coelho V. Role of prokactin and growth hormone on thymus physiology / V.De Mell-Coelho, W.Savino, M.V.Postel-Vinay, M.Dardenne // Dev. Immunol. 1998. - Vol. 6. - P. 317-323

302. Diczfalusy E. World Health Organisation special programme of research trainingin human reproduction. The first fifteen yers / E.Diczfalusy // A review Contraseption 34(1). 1986/ -P. 1-96.

303. Dev N. K. Effect of prostaglandin E2 administration on the male reproduce-tive system: a biochemical and cytomorphological study / N.K.Dev, H.K.Mandot.// Curr Sci. 49(3). - 1980. - P. 94-6.

304. Einspanier A, and Ivell R. Oxytocin and oxytocin receptor expression in reproductive tissues of the male marmoset monkey/ A.Einspanier, and R.Ivell. // Biol Reprod. 56 - 1997. - P. 416-422.

305. Frick J. Physiology and Pathophysiology of Prostate Infection Prostatic Etiopathokogy. Diagnosis and Therapy . / J.Frick // Eds. W.Weidner et al. 1994. - Springer-Verlag - Berlin-Heidelberg-New York.

306. Fleck F. Organishce und functionelle sexualerkrankungen / F.Fleck, M.Fleck. Berlin, 1968.

307. Farrel A. P. Cardias natriuretic peptides: a physiological liniage of cardioprotective hormones? / A.P.Farrel, K.R.Olson // Physiol. Biochem. Zool. -2000. -73.-P. 1-11.

308. Frayne J. Localization of oxytocin receptors in the human and macaquemonkey male reproductive tracts: evidence for a physiological role of oxytocin in the male / J.Frayne, and H.D.Nicholson.// Mol Hum Reprod. 1998. - 4. - P. 527532.

309. Foo N. C. Vasopressin and oxytocin gene expression in rat testis./ N.C.Foo, D.Carter, D.Murphy, and R.Ivell //Endocrinology. 1991. - 128. - P. 2118-2128.

310. Fuchs A. R. Oxytocin receptors and human parturition: a dual role for * oxytocin in the initiation of labor / A.R.Fuchs, F.Fuchs, P.Husslein, M.S.Soloff //.

311. Science. 215. - 1982. - P. 1396-1398.

312. Gimpl G. The human oxytocin receptor in cholesterol-rich vs. cholesterol-poor microdomains of the plasma membrane / G.Gimpl and F.Fahrenholz.// Eur. J. Biochem. 2000. - 267. - P. 2483-2497.

313. Gimpl G. The Oxytocin Receptor System: Structure, Function, and Regulation / G.Gimpl and F.Fahrenholz // Physiological Reviews. 2001. - Vol. 81.-N2.-P. 629-68.

314. Grayhack J. T. Bening prostatic hyperplasia / J.T,Grayhack, J.M.Kozlowski // Adalt and pediatric urology / Eds. J.Y. Gillen water et al. 2nd ed. Vol. 2.

315. Chicago: Mosby-Year Book, 1991.-P. 1211-1276.

316. Gutkowska J. Oxytocin releases atrial natriuretic peptide by combining with oxytocin receptors in the heart./ J.Gutkowska, M.Jankowski, C.Lambert, D.S.Mukaddam, H.H.Zingg, and S.M.McCann SM.// Proc Natl Acad Sci USA. -1997.-94.-P. 11704-11709.

317. Gamaley I. A. / I.A.Gamaley, K.M.Kirpichnikova, I.V.Klyubin //Cell Signal. 1994. - Vol. 6, N 1. - P. 63-70.

318. Galli F. Dietary ifluences on prostaglandin synthesis.// F.Galli // Adv. Nat. Res.- 1980.-3.-P. 95-126.

319. Garzino-Demo A. "P-chemokines and protection from HIV type 1 diseanse." / A.Garzino-Demo, A.L.DeVico, F.Cocchi, R.C.Callo // AIDS Res. Num. Retroviruses. 1998. - 14. - P. SI77-SI84/

320. Gordon S. / S. Gordon // J. Cell. Sci. 1986. - Suppl. 4. -P. 267-286. Grotendors R. G. Prostate Cell. / R.G.Grotendors, G.Stale, D.Pencev // J. Cell. Physiol. - 1989. - Vol. 140. - P. 369-402.

321. Goldstein G. Synthetic pentapeptide With biological activity characteristic of the thymic hormone thymopoietin / G.Goldstein, M.P.Scheid, E.A.Bayse, D.H.Schlesinger, J.A.Van Wauwe. // Scince. 1979. Yun. - 22. 204 (4399). - P. 1309-1310.

322. Goldberg E. N. Effect of the TP5 analogie of the thymopoietin of the reyection of male skin by aged and thymoctomired female mice / E.N.Goldberg, G.Goldstein, E.A.Bayse, M.P Scheid // Immunogenetics. 1981. - 13(3). - P. 201204.

323. Hausmann H. Teleost isotocin receptor: structure, functional expression, inRNA distribution and phylogeny / H Hausmann, W.Meyerhof, H.Zwiers, K.Lederis, and D.Richter D. // FEBS Lett. 1995. - 370. - P. 227-230.

324. Hadden, J. W. The treatment of zinc deficiency is an immunotherahy / J.W.Hadden // Int. J.immunopharmacol. 17. -1995. - P. 697-701.

325. Hilhorlt M. J. / M.J.Hilhorlt, G.W.Somsen, G.J de Yong // Electrophoresis2001.-Vol. 12. N 12. - P. 2542-2564.

326. Harriet L. Вакцина против СПИДа: свет в конце туннеля ?./ L.Harriet, J.Robinson // Аллергология и иммунология. -2002. -Т. 4. № 3. - С. 349.

327. Haritos А. А. / A.AHaritos, G.J.Goodall, B.L.Horecker //Proc. Natl. Acad. Si. USA. 1984,-Vol. 81.-P. 1008-1011.

328. Hag A. / A.Hag, P.I.Lobo, M.Al-Tufail et.al. // Int. J. Immunopharmacol. -1999. Vol. 21, N 4. -P. 283-295,

329. Hofsetter A. Doxycyclin in der Behandlung der nichtspezifischen Uretritis und Prostatitis / A.Hofsetter, A.Friesen // Urologe. Ausg. A. 1984. - Bd.23 H.3S. - S.145-148.

330. Jnnes K.E. Smoking during pregnancy breast cancer risk in very young women / K.E.Jnnes, T.E.Byers // Cancer Causes & Control. 2001. - Vol. 12, N 2.-P. 614-619(63).

331. Jankowski M. Rat heart: a site of oxytocin production and action / M.Janko-wski, F.Hajjar, S.A.Kawas, D.S.Mukaddam, G.Hoffman, S.M.McCann, and J.Gutkowska. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - 95. - P. 14558-14563, 1998.

332. James B. PSA testing for early detection of prostate cancer provides little useful information in men with BPH / B.James, M.D.Meigs et al. // Res. Act/ N 201, February 1997.

333. Kawaguchi T. Stabilisation of prostaglandins by preservativs and\or anti-oksidans / T.Kawaguchi, Y.Suzuki //Ipn Rjrfi Tokkyo Koho 60. 430-CA 104: 56440 t.

334. Kimizu H. Stabilisation of prostaglandins / H.Kimizu, N/Venishi // Jpn Ko-kai Koho 78,130,417-CA 90: 109952w.

335. Meroni O. L. In vivo immunopotentiating activity of production / O.L.Meroni, W.Barsellini, D.Frasca. et al.// Clin. Immunol. Immunopothol. -1987. -Vol. 42.-P. 151-159.

336. Merk F. B. Ultrastructural and biochemical expression of divergent differentiation in prostates of castrates dogs treated with estrogen and androgen / F.B.Merk, P.Ofner, P.W.Kwan. et al. // Lab. Invest. 1982. - Vol. 47. - P. 492.

337. McNeal J. E. Regional morphology and phatology of the prostate / J.E.McNeal // Am. J. Clin. Phatol. 1968. - Vol. 12. - P. 347.

338. Manning M. Advances in the design of selective antagonists, potential tocolytics, and radioiodinated ligands for oxytocin receptors. / M.Manning, L.L.Cheng, W.A.Klis, S.Stoev, J.Przybylski, K.Bankowski, W.H.Sawyer,

339. D.Leiber, and S.Harbon // Biochem J. 1988. - Vol. 255. - P. 705-713.

340. Meyer H. / H.Meyer, H.Verhoef, F.F.A.Hendriks. et al. // Biochemistry. -1979. Vol. 18. - P. 3582-3588/

341. Nishimori K. Oxytocin is required for nursing but is not essential for parturition or reproductive behavior / K.Nishimori, L.J.Young, Q.Guo, Z.Wang, T.R.Insel, and M.M.Matzuk // Proc Natl Acad Sci USA/ 1996. - Vol. 93. - P. 11699-11704.

342. Nasy C. A. / C.A.Nasy, A.L.Meierovics, M.Belosevic, S.J.Green // Pathobiology. 1991. - Vol. 230. - P. 182-184.

343. Nahtan С. F. / C.F.Nahtan, T.J.Prendergast,V.E.Wide, et. al. //J. Exp. Med. -1984.-Vol. 160. -P. 600-605.

344. Nadel E. Dealing with osmostatess through MAR kinase activitacion / E.Nadel, P.De Aleruz, F.Posas // F.EMBO Reports. 2002. - Vol. 3. - P. 735-740.

345. Nisson I. Cell cycle regulation by the Cdc 25 phosphatase family / L.Nisson, I.Hoffmann // Prog. Cell Cycle. Res. 2000. - Vol. 4. - P. 104-114.

346. Nicholson H. D. Oxytocin and prostatic function / H.D.Nicholson, and L.Jenkin //Adv Exp Med Biol. 1995. - Vol. 39. - P. 529-538.

347. Orlowski J. Epitelial stromal interactions in the regulation of rat ventral prostate function identification and characterization of pathways for androgen metabolism in isolated cell types / J.Orlowski, A.F.Clark. //Ibid. - 1991. - Vol. 126.-P. 872-884.

348. Poulos J. E. Atrial natriuretic peptide gene expression within invertebrate htarts / J.E.Poulos, W.R.Gower, F.E.Fiedl, D.L. Vesely // Gen. Comp/ Endocrinol. -1995.-Vol. 100.-P. 61-68.

349. Potronn. D. Disorders of Phagocyte function / D.Potronn, J.I.Gallen //Ann. Rev. Immunol. 1987.- N5.- P. 2507-2551.

350. Pan L. X. / L.X.Pan, A.A.Hapitos, J.Wideman et. al. //Arch. Biochem. Biophys. 1986. - Vol. 250. - P. 197-201.

351. Pal R."Inhibition of HIV-1 infection by the p-chemokine MDC." / R.Pal et al. // Sciense. 1997. - Vol. 278. P. 695-698.

352. Poulain D. A. Electrophysiology of hypothalamic magnocellular neurones secreting oxytocin and vasopressin / D.A.Poulain, and J.B.Wakerley. // Neuroscience. 1982. - Vol. 7. - P. 773-808, 1982.

353. Ruddtrt A. Multifactorial nature of noncytolytic CD8+ N-cell-mediated suppression of HIV replication: р-chemokine-dependent and-independent effects / A.Ruddtrt. et al // AIDS Res. Hum.-Retroviruses. 1997. - Vol. 13. - P. 63-69.

354. Rothe Y./ Y.Rothe, D.Le Roith, E.S.Collir. et al. // J.Immunol. 1985. -Vol. 135.-N 2.-P. 770-776.

355. Roseman Т. J. Physicochemikal propertis of prostaglandin F2a (tromthamine salt). Solubility behavior, surface propertis, and ionisazion constans / T.Y.Roseman, S.H.Yalkowsky // J. Pharm Sci. 1973. - Vol. 62 (10). - P. 1680.

356. Revire M., Thibodean А./Неовастатин: ингибитор ангиогенеза с противоопухолевой активностью. / M.Revire, A.Thibodean // Int. Journ. on Immunoreabilitation. 1998. - N 8. - P. 85.

357. Schmidt A. Oxytocin receptors in rat kidney during development / A.Schmidt, S.Jard, J.J.Dreifuss, and E.Tribollet // Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. 872-881.

358. Soloff M. S. Changes in uterine oxytocin receptor concentrations throughout the estrous cycle of the cow / M.S.Soloff, and M.J.Fields M.J. // Biol Reprod. -1989.-Vol. 40.-P. 283-287, 1989.

359. Shapiro A., Muzong В., Caine M. The aipha-adrenergic blocking effect of prozonin on the human prostate / A.Shapiro, B.Muzong, M.Caine // Urol. Res. -1985.-Vol. 48.-P. 592-596.

360. Stamey T. A., Fair W.R., Timoty M.M., Chang H.D. Antibacterial nature of prostatic fluids / T.A.Stamey, W.R.Fair, M.M.Timoty, H.D.Chang. // Nature. -1968,- Vol. 218.-P. 444.

361. Stingo A. J. Presence of С -type natriuretic peptide in cultured human endothelial cells and plasma / F.J.Stingo, F.L.Clavell, D.M.Heublein, C.M.Wei, M.R.Pittelkow, J.R.Burnett // Physiol. 1992. - Vol. 263. - N 4. - P. 1318-1321.

362. Shan B.E. / B.E.Shan, Y.Yoshida, E.Kuroda, U.Yamashita // Int. J. Immunopharmacol. 1999. - Vol. 21, N 1. -P. 59-70).

363. Schulof R. S. / R.S.Schulof, P.H.Navlor, M.B.Sztein et. al. //ADV. Clin. Chem. 1987. -. Vol.26. - P. 203-292

364. Stehle R. G. Physical chemistry, stability,and handing of prostaglandins E2, E2a, D2 and 12: a critical summaru. / R.G.Stehle // Methods Enzymol. 1982. -Vol. 86 (Prostaglandins Arachidonate Mental)/ - P. 436-58.

365. Segade F. / F.Segade, J.Gomez-Marguez // Int. J. Biochem. Cell Biol.-1999.-Vol. 31,- P. 1243-1248.

366. Takei Y. Structural and function evolution of the natriuretic peptide sustem in vertebrates / Y.Takei // Int. Rev. Cytol. 2000. - Vol. 194. - P. 1-66.

367. Truman D. B.-In:It has been said end collected by WG Jerome.-Perspect Biol Med 1085 29(1) 73).

368. Tilley W. D., Marcelli M., Wilson J.D., McPhaul M.J.Characterization and expression of cDNA encoding the human androgen receptor // Proc/Nat. Acad. Sci. USA.- 1989/ 86.-P. 47-54.

369. Vezely M. L.Environmental upregulation of the atrial natriuretic peptide gene in the living fossil LimulispolyphemusJ M.LVezely, D.L.Vezely. // Biochem. Biophys. Commun. 1999. - Vol. 27. - P. 751-756.

370. Vezely D. L. The most primitive heart in the atrial natriuretic peptide hormonal sustem / D.L.Vezely, A.T.Giordano//Comp. Biochem. Physiol. B. 1992(b). -Vol. 101.-P. 325-329.

371. Vezely D. L. Atrial natriuretic peptides in the heart and hemolymph of oyster. Crassostrea virginica: a comparison with vertebrates/ D.L. Vezely,

372. W.R.Gower, A.T.Giordano, F.T.Friedl // Сотр. Biochem. Physiol. 1993. - Vol. 106.-P. 535-546.

373. Ъ, Vezely D. L. Atrial natriuretic peptides in the heart and hemolymph of theoyster Crassostrea virginica: a comparison with vertebrates / D.L. Vezely, W.R.Gower, A.T.Giordano, F.T.Friedl //Сотр. Biochem. Physiol. 1993(a). -Vol. PtB. 106.-P. 535-546.

374. Vezely D .L.Atrial natriuretic peptides are present the plant kingdom and enhance solute flow in plant. / W.R.Gower, A.T.Giordano //Amer. J. Physiol. -1993(b). Vol. 265. P. 465-477.

375. Vezely D. L. Natriuretic factor like peptide and prohormone within single cell organisms / D.L.Vezely, A.T.Giordano // Amer. J. Physiol. 1992(a). - Vol. 13.-P. 177-182.

376. Wienake P. Early age at smoking initiation and tobacco carcinogen DNA damage in the lung / P.Wienake // Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - P. 614619.

377. N Wagner К U. Oxytocin and milk removal are required for post-partummammary-gland development / K.U.Wagner, W.S.Young, X.Liu, E.I.Ginns, M.Li,

378. Furth P. A, and L.Hennighausen .// Genes Funct. 1997. - Vol. 1. - P. 233244.

379. Werner G.Immunostimulating agents: What nex? A review of their present *and potencial medical applications? / G.Werner,P. Jolles // Eur. J/ Immunol. -1996. -P. 1-19.

380. Xie J. / J.Xie, L.Zhu, X.Xu. // Anal. Chem 2002. - Vol. 74. - № 2. - P. 263-266.

381. Yang Q.Cigarettesmoke induces direct DNA damage in the human B-lymphoid cell line Raji / Q.Yang, M.Hergenhahn, H.Bartsoh //Carcinogenesis. -1999. Vol. 20, N 9. - P. 1769-1775 (66).

382. Zingg H. H. Gonadal steroid regulation of oxytocin and oxytocin receptor gene expression / H.H.Zingg, F.Rozen, C.Breton, A.Larcher, J.Neculcea, K.Chu,

383. C.Russo, and A.Arslan. Adv Exp Med Biol. 1995. - Vol. 395. - P. 395-404.

384. Gimpl G. and Fahrenholz F. The Oxytocin Receptor System: Structure, Function, and Regulation / G.Gimpl and F.Fahrenholz // Physiological Reviews. -2001. Vol. 81. - N 2. -P. 629-683

Информация о работе
  • Смагина, Галина Ивановна
  • кандидата биологических наук
  • Уфа, 2006
  • ВАК 03.00.23
Диссертация
Биологическая активность экстракта предстательной железы крупного рогатого скота и биотехнологические основы разработки новых лекарственных препаратов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно
Автореферат
Биологическая активность экстракта предстательной железы крупного рогатого скота и биотехнологические основы разработки новых лекарственных препаратов - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации
Похожие работы