Антигельминтные и фармако-токсикологические свойства альмегума

Тоимбетов, Муратбек Тагаевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Антигельминтные и фармако-токсикологические свойства альмегума
ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Антигельминтные и фармако-токсикологические свойства альмегума"

На правах рукописи

ТОИМБЕТОВ МУРАТБЕК ТАГАЕВИЧ

АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ И ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИ Ч ЕСКИЕ СВОЙСТВА АЛЬМЕГУМА

Специальность: ОЗ.ООЛ 9 — паразитология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Москва - 2006 г.

Работа выполнена в Институте ветеринарной медицины и биотехнологии Кыргызского аграрного университета им. К.И.Скрябина, Кыргызском НИИ животноводства, ветеринарии и пастбищ и овцеводческих хозяйствах Чуйской области Кыргызской Республики.

Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук

АРЗЫБАЕВ Момун

Официальные оппоненты: Доктор биологических наук НОВИК Тамара Самуиловна

Кандидат ветеринарных наук ШЕМЯКОВ Дмитрий Николаевич

Ведущая организация: ФГУ "Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов"

Защита диссертации состоится 2006 г.

в 7 7 часов на заседании диссертационного совета Д 006.011.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте гельминтологии им. К.И. Скрябина (ВИГИС).

по адресу: 117218, Москва, Б. Черемушкинская ул., д.28 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИГИС Автореферат разослан « Л » ^С^-С^^ 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

БЕРЕЖКО В.К.

ОБЩАЯ ?ЙР АКТЕРИСТ И RA РАБОТЫ

А ¡дуальность проблемы. Гельминтозные заболевания сельскохозяйственных животных имеют широкое распространение во всех регионах Кыргызстана и наносят большой экономический ущерб животноводству в виде значительного снижения всех видов продуктивности и падежа животных. По нашим данным (Б, К.Касымбеков, 1990; А.О.Осмонов, 1999; М.Арзыбаев, 2001; 2003; М.Т.Тоимбетов, 2006) в последние годы иивазированность овен мониезиями и другими кишечными гельминтами доходит до 80-100%,

Поскольку реализация наиболее перспективных биологических, экологических методов и вакцинаций на практике затруднена из-за высокой их стоимости, до сих пор основным методом борьбы с гельминтозами животных является химиотерапия с применением высокоэффективных антгельминтихов широкого спектра действия, безопасных для организма животных и окружающей среды (И.А.Архипов, 2004).

Успех ее зависит от наличия высокоэффективных, малотокснчных, общедоступных, безвредных, экологически безопасных, дешевых антигельминтных препаратов широкого спектра действия.

Актуальность проблемы химиотерапии гельминтозов также обуславливает необходимость поиска и правильного выбора методов наиболее рационального использования специфических средств для борьбы с ними (Т.П. Веселова, 1968, 1973; Н.В. Демидов 1982; А.А Аллашеа, А.И. Рахимова 1983; А.И. Кротов 1990; П.П. Диденко 1993; М.Арзыбаев 2002; Р.Т.Сафиуллин, 2003; И.А.Архипов,2003, 2004; А.В.Успенский, 2004; Р.Т.Сафиуллин, 2004). Также для проведения дегельминтизации нельзя ограничиваться применением узкого арсенала препаратов, т. к. у паразитов быстро развивается резистентность к их действию, являющаяся большой проблемой для борьбы с ними (И.А.Архипов, 2003, 2004),

Рынок ветеринарных препаратов переполнен дорогими импортными антигельминтиками, не доступными по цене большинству потребителей. Поэтому отмечается резкое ухудшение обстановки по ряду паразитарных болезней. В этой связи осуществление массовых лечебно-профилактических мероприятий невозможно без организации производства экономически выгодных отечественных противопаразитарных препаратов.

Широко применяемые в последние три десятилетия во всех странах мира аятигельминтики - производные бензимидазола в процессе практического использования помимо положительных свойств -антгельминтных, фунгицидных, противоопухолевых ("Э.Шнппер, А.Дей,1961; А.Ф.Пажарский, 1966; P.N. Preston, 1974), ггокаЙлА УнМСХА

имени К.А. Тнмнряз( ЦНБ имени H.H. Желе:

отрицательные действия - эмбриотоксические, тератогенные (Н.В.Демидов, 1982, Т.С.Новик,1992). В тоже время, найти достойную замену последним в ближайшее время представляет довольно сложную задачу, поэтому они продолжают сохранять одно из главенствующих мест на рынке ветеринарных препаратов.

Исходя их этих обстоятельств, в течение ряда лет во многих научно-исследовательских лабораториях мира проводится работа по синтезу и скринингу препаратов бензимидазолового ряда, а также изучается механизм биологического действия перспективных из них (Т.С.Новик, 1992). Полученные данные дали возможность проводить направленный синтез высокоэффективных антигельминтиков, не обладающих или имеющих слабые побочные свойства (В. А.Оробец, 1989; Г.Н.Волкова, 1990; Т.С.Новик, 1992; А.Э. Бувашев, 2002).

Исследования Кыргызских ученых в этом направлении привели к созданию ряда соединений - производных бензимидазола, с высокой антигельминтной эффективностью и низкой токсичностью для организма животных (М.Арзыбаев, Ч.Дюшеналиев, К.С.Сулайманкулов, Н.Шыйтыев, 2001, 2002; М.Арзыбаев, Ч-Дюшеналиев,

К.С.Сулайманкулов, 2001, 2002; М.Арзыбаев, Ш.Ж. Жоробекова, Р.П. Королева, 2002; М. Арзыбаев, 2002, 2003).

В настоящее время, несмотря на интенсивные разработки новых антигельминтных препаратов и наполнение рынка дорогостоящими импортными антигельминтиками, животноводство испытывает острую необходимость в дешевых и безопасных для животных антигельминтных препаратах. Поэтому поиск высокоэффективных, нетоксичных и экономически выгодных антигельминтиков является весьма актуальной проблемой ветеринарной гельминтологии и фармакологии.

Цель и задачи исследований. Целью наших исследований является разработка нового антнгельминтного препарата из ряда производных бензимидазолкарбаматов для химиотерапии гельминтозов сельскохозяйственных животных, не обладающего эмбриотропным и тератогенным свойствами, а также экспериментальное и теоретическое обоснование его антигельминтной эффективности и безвредности для организма животных и окружающей среды.

В связи с этим перед нами поставлены следующие задачи:

1. Направленный синтез нового антнгельминтного соединения -комплекс Си (II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом (альмегума) и изучение его физико-химических свойств.

2. Фармако-токсикологическая оценка влияния альмегума на основные функции организма лабораторных животных и овец:

- изучение параметров острой токсичности;

- изучение влияния иа общий клинический статус животных;

- изучение кумулятивного и аллергенного действий;

- изучение эмбриотоксического и тератогенного действий;

- изучение влияния на функциональную деятельность печени, почек и центральной и вегетативной нервной систем;

- изучение закономерностей накопления, распределения в органах и тканях животных и выделения его из организма.

3. Изучение антигельминтной эффективности альмегума при мониезиозе овец;

4. Разработка нормати вно-технической документации по применению нового антигельминт и ка альмегума.

Научная новизна. Впервые синтезировано новое антигельминтное соединение - комплекс Си (И) с гуматом и 5-(пропил-тио}-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом (альмегум), выявлена его антигельминтная эффективность при цестодозах животных (гименолепидоз белых мышей и мониезиоз овец), изучены основные фармако-токсикологнческие свойства препарата, подтверждающие его безопасность для животных, установлена терапевтическая доза, разработаны и утверждены нормативно-технические документы по его применению.

Практическое значение работы. Полученные экспериментальные материалы дополняют теоретические основы поиска антигельминтиков и вносят существенный вклад в разработку новых антигельминтных препаратов.

По результатам наших исследований предложен к внедрению в ветеринарную практику для борьбы с гельминтозами овец новый высокоэффективный, малотоксичный, недорогой антительминтик из ряда новых производных бензимидазолкарбаматов, не обладающий эмбриотоксичностью и тератогенкостью.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на:

-юбилейной конференции, посвященной 70-летию Кыргызского аграрного университета им. К.И.Скрябина (г. Бишкек, 2003 г.);

-конференции ВОГ «Теория и практика борьбы с паразитарными болезням» (г. Москва, 26-28 мая 2005 г.)

-конференции ВОГ «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» (г. Москва, 24-26 мая 2006 г.).

Положения диссертации, выноащыр ца защиту:

-результаты синтеза нового антигельминтного соединения -комплекса

Си(Ц) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом (альмегума), обладающего антигельминтной активностью;

-результаты лабораторных экспериментов по выявлению цестодоцидной активности альме гума;

-результаты экспериментальных исследований по изучению основных фармако-токсикол огических свойств препарата, подтверждающих его безопасность для организма животных;

-результаты изучения терапевтической эффективности альмегума при мониезиозе овец.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных статей, в которых изложены основные положения и выводы диссертационной работы. Отдельные результаты исследований использованы в оформлении патента (Заявка Кг 20050126.1 от 23.12.2005 г.)-

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 157 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 27 таблицами, библиографический список включает 287 источников, в том числе 67 иностранных авторов.

1. обзор литературы

Представлен анализ литературы по принципам изыскания новых энтигельминтных препаратов, антигельминтиым и фармако-токси кологическим свойствам противоцестодозных средств -производных беязимидазолкарбаматов, медьсодержащих

антигельминтиков и биологическим свойствам гумииовых кислот.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.К Материалы и методы

Экспериментальная часть работы выполнена в период с 2000 по 2006 гг. на кафедрах биотехнологии и акушерства и хирургии Института ветеринарной медицины и биотехнологии Кыргызского аграрного университета им. К.И.Скрябина, в лаборатории фармакологии и токсикологии Кыргызского НИИ животноводства, ветеринарии и пастбищ и лаборатории экспериментальной терапии Всероссийского НИИ гельминтологии им. К.И.Скрябина и овцеводческих хозяйствах Чуйской области Кыргызской Республики.

Объектом исследований служило синтетическое соединение — комплекс Си (Ш с гуматом и 5-(пропилтио1-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом. созданное группой авторов (Ш.Ж. Жоробекова, М. Т.

Тоимбетов,) в лаборатории биофизической химии Института химии и химических технологий Национальной Академии наук Кыргызской Республики путем направленного синтеза на основе гуминовых кислот, полученных из каменного угля Ташкумырского месторождения юга Кыргызстана, альбендазола и сульфата меди. Его условно назвали «Альмегум» (синоним: губемедол).

Экспериментальные исследования проводили на 403 овце, 32 морских свинках, 516 белых крысах и 466 белых мышах.

Испытание альмегум а на цестодоцидную активность проводили методами in vitro на протосколексах Echinococcus granulosus (М.Арзыбаев,1999) и в условиях in vivo на 60 белых мышах, экспериментально зараженных Hymenolepis папа (А.И.Кротов,! 973).

Для изучения основных фармако-токсикологических свойств альмегума использовали современные методы гельминтологии, фармакологии, токсикологии, биохимии, физиологии, гистологии и математики.

Влияние альмегума на общий клинический статус и гематологические показатели изучали на 15 валухах кыргызской тонкорунной породы при пероралышм введении в однократной (50 мг/кг), четырехкратной (200 мг/кг) и восьмикратной терапевтической дозе (400 мг/кг) с использованием общепринятых методов (А.А.Кудрявцев, Л.А.Кудрявцева, 1974; Е.А.Васильева, 1982; Н.А.Агаджаняй, А.А.Коробков,1983; И.П. Кондрахнн, Н.В. Курилов, Л.Г. Малахов и др., 1985; М.И.Рабинович,1985; В.В.Меньшиков, Л.Н.Делекторская и др., 1987).

Опыты по определению острой токсичности альмегума проводили на 42 белых мышах и 42 белых крысах обоего пола живой массой 18-22 г и 60-80 г, соответственно. Препарат животным вводили перорально в виде водной суспензии при помощи шприца, снабженного специальным металлическим зондом, в различных дозах, однократно. Контрольные животные получали соответствующий объем воды. Наблюдения за подопытными животными вели в течение 10 дней. При этом учитывали общее состояние, характер и степень проявления токсикоза, время гибели мышей. Трупы павших подопытных подвергали патологоан атомическому вскрытию для установления степени поражения органов и причин гибели.

Статистическую обработку цифровых материалов проводили методом J.T.Lichfield, F.J.Wilcoxon (1949) в модификации Z.Roth (1960) с использованием обычной миллиметровой бумаги (А.Н. Кудрин, Г.Т. Пон ом арева, 1967).

Кумулятивные свойства альмегума изучали по методам Н.С.Правдина (1947) на 460 самцах белых мышей. Устанавливали возможность кумуляции препарата в организме и привыкания к нему, а

также методом R.K..Lim и др. (1961) на 400 самцах белых крыс путем многократного введения 1/10 LD50 препарата. Коэффициент кумуляции вычисляли по формуле Ю.С.Каган и В.В.Станкевич (1964),

Опыты по изучению аллергенных свойств альмегума проводили на 32 интактных морских свинках живой массой 190-230 г с применением теста «гистаминного шока» (Т.П.Веселова, 1976).

Опыты по изучению эмбриотоксического и тератогенного действия альмегума проводили на 180 клинически здоровых беспородных беременных белых крысах живой массой 220-350 г согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств»,

утвержденным Минздравом России (1997). Крыс разделили на 6 контрольных и 6 подопытных групп по 15 голов в каждой. Альмегум вводили беременным белым крысам перорально в виде водной суспензии в терапевтической (50 мг/кг) и три раза увеличенной дозе-150 мг/кг по схеме: с I по 6 , 6 по J б и 16 по 19 дни беременности. Оценку эмбриотоксического и тератогенного действия альмегума проводили на основании использования "Методических указаний по тестированию тератогенной активности химических веществ" (АЛ.Дыбан, В.С-Баранов, ILRAratwoBa, 1970),

Экскреторную функцию печени изучали методом внутривенной бромсульфалеиновой нагрузки (И.В. Саноцхий, 1970; II.B. Мельников, 1974) на 60 самцах белых крыс. Препарат вводили перорально в дозах 50, 150 и 400 мг/кг. Обезвреживающую (антитоксическую) функцию печени изучали на 24 самцах белых крыс с применением теста «гексеналовой пробы» (Т.П.Веселова, 1976).

Опыты по изучению функционального состояния почек проводили на 24 белых крысах. Препарат вводили животным перорально в терапевтической дозе 50, 150 мг/кг и 400 мг/кг. Вместе с препаратом давали водную нагрузку (до 5 % от веса тела). Контрольным животным давали одну только водную нагрузку. Животных помещали в обменные клетки на 24 часа и собирали мочу, В моче определяли количество белка по методу O.Lowry et al., (1951) хлоридов по методу Мора (Л.Г.Смирнова, КА.Кост, 1960), Удельный вес мочи определяли весовым методом.

Определяли весовой коэффициент почек по формуле: весовой коэффициент почек =* вес органа в г.: вес тела в кг. Проводили определение спонтанного диуреза.

Влияние альмегума на центральную нервную систему изучали в два этапа. Сначала на 24 белых мышах изучили влияние препарата на двигательную активность животных по тесту вращающегося стержня (A.B. Богатский, 1982). В следующих опытах на 200 белых мышах применили тесты с использованием веществ возбуждающего (коразол

600 мг/кг; кофеин -1 г/кг, стрихнин - 4 мг/кг) и наркотического (хлоралгидрат-100 мг/кг; гексенал -300 мг/кг) действия. Все препараты вводили подкожно. Альмегум вводили подопытным мышам в дозах 50, 200 и 400 мг/кг перорально, Критерием оценки служило время наступления характерных судорог у мышей для веществ возбуждающего и длительность (в минутах) наступившего наркоза у животных для веществ наркотического действия. Контролем служило время наступления характерных судорог и длительность сна животных, которым давали указанные вещества, но не вводили альмегум.

Влияние препарата на вегетативную нервную систему изучали в острых опытах на изолированных отрезках кишечника белых крыс по методу R.Magnus в модификации А.А.Аддашева и А.О.Осмонова (1970), В экспериментах использовали 50 белых крыс самцов массой тела 135-160 г.

Определение содержания альмегум а в органах и тканях животных проводили по уровню содержания альбендазола в нем (Т.С.Новик, 1992). Чувствительность метода - 0,05 мг/кг, определяемое« - 80,0+5,0%. Опыты проводили на 7 овцах. Для определения содержание альмегума в исследуемых органах, и тканях овец убивали через I, 5, 10, 14 и 21 сутки после введения препарата Пробы органов и тканей до анализа содержали в холодильнике при -40°С. Анализы проводили с использованием жидкостного хроматографа типа HPLC - 1090 (Германия) совместно с кандидатом химических наук Р.П.Королевой.

Производственные испытания альмегума проводили согласно требованиям Всемирной ассоциации за прогресс ветеринарной паразитологии (W.A.A.V.P.) (1995) в крестьянских хозяйствах Чуйской области Кыргызской Республики на 379 спонтанно инвазированных мониезиями (Moniezia expansa, М. benedeni и др.) овцах.

Гельминтокопроовоскопические исследования проводили методом флотации по Коте льни ко ву и Хренову с применением гранулированной аммиачной селитры (Ю.А.Березанцев, Е.Е.Автушенко, 1976, К.И.Абуладзе, 1984), используя бинокулярный микроскоп МБИ-6.

При выборе метода статистической обработки экспериментальных данных исходили из специфики каждого раздела работы (Р.СЛ1ульц, 1933; J.T.Lichfield, F.J.Wilcoxon, 1949; J.S.Steward, 1955; Z.Roth,1960;

A.Н.Кудрин, Г.Т,Пономарева,1967; П.Ф.Ракицкий, 1967; И.Т.Шевченко, О.П.Богатов, Ф.П.Хрипти, 1970; Р.Х.Кармалиев, 1971; Л.И.Кротов, 1973;

B.Ю.Урбах, 1975; И.А.Архипов и.др., 2003). Во всех случаях использовали компьютерную программу Microsoft Excel.

2.2. Изыскание новых янтигельминтпых препаратов нз местного

сырья

Исследования по этому направлению проводили в следующей последовательности; 1) направленный синтез новых гельминтоцидных соединений; 2) выявление гельмитоцидной активности испытуемых веществ в опытах in vitro на протосколексах Echinococcus granulosus; 3) испытание препаратов, показавших цестодоцидную активность на модели цестодозов — пшеноле пндозов белых мышей; 4) изучение антигельминтной эффективности препаратов, показавшее выраженное гельминтоиидное действие на экспериментальных моделях гельминтозов, на гел ьминтозных овцах.

2.2.1, Синтез антнгельминтных производных бензнмидазол-карбаматов на основе гуминовых кислот (ГК)

При выборе направления синтеза химических веществ для исследования, мы руководствовались принципом аналогов, т.е. рекомендовали химикам разработать специальные условия синтеза тех или иных аналогов химических соединений, обладающих антигельминтной активностью, с целью повышения их антигельминтной эффективности и устранения побочных действий. В наших исследованиях таким химическим соединением было производное бензимилазол карбаматов - альбендазол, когорый является высокоэффективным антигельминтиком широкого спектра действия, но обладает выраженными эмбриотропным и тератогенным свойствами, сдерживающими его широкое применение в ветеринарной практике. В качестве модификаторов их побочных действий нами выбраны гуминовые кислоты и сульфат меди.

Всесторонний анализ полученных продуктов синтеза с применением физико-химических методов показал достоверность конечных результатов - получены три соединения: 1 - гумата меди и 2 новых производных бензнм идазолкарбаматов.

2.2.1.1. Элементный состав новых производных гумнновых кислот

В результате анализа выявлен элементный состав полученных новых соединений (табл.1).

В элементном составе новых производных гуминовых кислот преобладает углерод (61,92 — 65,45%), что доказывает их принадлежность к органическим соединениям. В структуре первых двух из них Оуминовые кислоты и ГК + альбендазол) отсутствуют сера и медь. Содержание меди в двух последних соединениях (ГК + сульфат

меди и ПС + альбендазол + сульфат меди) не значительно - в пределах от 1,95% до 6,50% соответственно.

Таблица 1

Элементный состав производных гу ми новых кислот (в %)

№ п/п Препарат С Н N j S о Си

1 Гуминовые кислоты 65,45 3.90 5,83 I - 24,83

2 ГК + альбендазол (губедол) 65,37 3,88 5,59 j - 25,16 -

3 ГК сульфат меди (гумедол) 65,27 3,84 6,01 337 23,93 1,95

4 ГК + альбендазол -¡-сульфат меди (альмегум, губемедол) 61,92 437 5,17 338 18,66 6,50

2.2.2. Антнгельминтная активность новых Соединений гуминовых

кислот

2.2.2.1. Изучение цестодоцндной активности новых соединений гуминовых кислот в опытах in vitro

В опытах in vitro, проведенных на протоскодексах Е. granulosus, взятых у убитых на бойнях овец, установили, что под действием испытанной концентрации гуминовых кислот из 68 протоскодексов Ecft. granulosus оказались мертвыми только 13 (19,1%), альбендазол из 57 протосколексов убивал 29 (50,8%), сульфат меди из 74 - 52 (70,2%), губедол из 53 - 37(69,8%), гумедол из 61 - 49 (80,3%), а под действием альмегума (губемедола) из 76 протосколексов гибнут 73 (96,1%). В контрольной чашке гибели протосколексов не наблюдали.

2.2.2.2. Изучение цестодоцидной активности новых производных гуминовых кислот при гименолепилозе белых мышей

Полученные результаты в опытах in vitro подтвердились и в опытах in vivo на экспериментальной модели цестодозов — гимено лепи дозе белых мышей. Так, гумедол в дозе 200 мг/кг проявил 33=33,3% и ИЭ=43,7%. Губедол - ЭЭ=80% и ИЭ=81,1%. Сульфат меди в дозе 50

мг/кг показал ЭЭ = 50% и ИЭ = 52,1%, Альбендазол (бензимидозодкарбамат) в дозе 25 мг/кг показал при данной инвазии 70%-ную экстенэффективность и снизил интенсивность инвазии на 71,9% (ИЭ), а антигельминтная эффективность альмегума (губемедола) была несколько выше: ЭЭ = 90% и ИЭ = 93,2%.

По результатам вышеприведенных опытов наиболее перспективным для разработки нового актагельминтного препарата является - комплекс Си ПП с гуматом и S-fnponи л-тмоУ 1 -п-Г>е нзим н д а зол-2-и л- карбаматом (а л ь мегум!. полученный при взаимодействии гуминовых кислот, альбендазола и сульфата меди.

22.23. Физико-химические свойства альмегума

Альмегум в физическом отношении представляет однородный аморфный порошок коричневого цвета с темным оттенком без запаха.

Эмпирическая формула- [CjoH^KqSOi iCu(II)]n

Молекулярная масса = 10000 - 30000 а.е.м.

Функциональный анализ свободных - OCHi - групп - 6,40%, карбоксильных - нет, фенольных - 1,75%.

В ИК - спектрах в области 3500-3000 см"1 проявляются валентные колебания полимерных О-Н, ОН... ОН, ОН.... О = С; в области 2700-2250 и 1690-1640 см"' - полосы валентных колебаний V-NH и V С =NH; в области 1610-1550 и 1410 см"1 асимметричные и симметричные колебания Vas (COO) и Vs (COO " ) карбоксигрупп -С при образовании солей, а области 1200-1000 см"1 - валентные колебания V С - О в фенолах; в области 1380-1355 слг1 - деформационные колебания S с-н в -СНг-СНз и -ОСНз - группах.

Альмегум плохо растворяется в органических растворителях: по 1% в диоксане и ацетоне и 3% в тетрагидрофуране, в остальных органических растворителях (этанол, гексан, бензол диметилформамид) и в воде он не растворяется. Соединение хорошо растворяется в 0,1 и растворе гидрокснда натрия (NaOH).

23. Изучение фармако-токсикологнческих свойств альмегума 233. Основные токсикологические характеристики алыиегума 2.3.3.1. Острая токсичность альмегума

В опытах по изучению острой токсичности альмегума, проведенных на белых мышах и крысах, установлено, что токсикоз наблюдается у животных, получивших отравляющие дозы препарата. Характер и степень тяжести отраачения и патоморфологические

изменения в органах у павших белых мышей и белых крыс были идентичны и зависели от дозы препарата.

Статистическая обработка цифровых данных опытов показала, что максимально переносимая доза алъмегума для белых мышей была равна 500 мг/кг, ЛД!6 - 745 мг/кг, среднесмертельная доза (ЛДм) = 1005 (1165,8 +866,4) мг/кг, ЛДв4 = 1340 мг/кг и абсолютно смертельная доза = 1500 мг/кг массы тела животного. Параметры острой токсичности альмегума для белых крыс характеризовались aie дующими показателями: максимально переносимая доза равнялась 500 мг/кг, ЛД,£ - 720 мг/кг, среднесмертельная доза (ЛД;о) = 945 (1077,3+828,9) мг/кг, ЛДм = 1260 мг/кг и абсолютно смертельная доза = 1400 мг/кг массы тела животного.

По существующей классификации опасности веществ по степени воздействия на организм животных (Н.Ф.Измеров, Н.В.Саноцкий, К.К.Сидоров, 1977) альмегум по токсичности относится к Ш классу веществ умеренной опасности,

Коэффициент токсичности (отношение ЛДзд к терапевтической дозе) у антигелъминтика находится в пределах 20,1-18,9, что является высоким показателем безопасности препарата.

23.3.2. Влияние альмегума на общий клинический статус животных

Опыты проводили на 15 валушках, которых разделили на 3 группы по 5 голов в каждой по принципу аналогов. Валушкам первой группы задавали альмегум в терапевтической дозе (50 мг/кг), второй группы — препарат в четырехкратной терапевтической дозе (200 мг/кг), животные третьей группы получали альмегум в восьмикратной терапевтической дозе (400 мг/кг). Клинические показатели овец исследовались в течение 10 дней.

Результаты опытов показали, что альмегум в изучаемых дозах не оказывал существенного влияния на общий клинический статус подопытных животных.

23.33. Влияние на гематологические показатели овец

Гематологические исследования животных под влиянием альмегума проводили на тех же 15 валушках, на которых изучали влияние препарата на общий клинический статус. Поэтому схема опытов и вводимые дозы препарата были те же, что н в предыдущем опыте. Изучены основные гематологические показатели животных: число эритроцитов, лейкоцитов с составлением лейкограммы, реакция

оседания эритроцитов (РОЭ), резистентность эритроцитов, содержание гемоглобина, активность щелочной фосфатазы и холинэстеразы.

Результаты исследований показали, что пероральное введение альмегума животным не вызвало существенных изменений в изученных показателях крови Наблюдаемые незначительные изменения в показателях были в пределах нормы.

Индекс количественного сдвига эритроцитов составил 1,1, а лейкоцитов 1,07. Клеточный коэффициент равнялся 1048.

Единственный показатель крови - РОЭ статистически достоверно (Р<0,05) увеличилась после введения препарата в дозах 200 мг/кг на второй день (0,63±0,02 мм/30 мин) и в дозе 400 мг/кг на третий (0,54±0,03 мм/30 мин) и шестой день (0,62±0,01) против исходного (0,42±0,01 мм/30 мин).

Количественный дифференциальный подсчет и анализ соотношений лейкоцитов (лей ко граммы) показали, что альмегум в терапевтической дозе (50 мг/кг) не вызывал изменений в лейкограмме овец. Однако, при введении препарата в дозе 400 мг/кг произошло достоверное увеличение количества базофилов, эозинофилов, юных нейтрофилов, лалочкоядерных нейтрофилов, сегментоядерных нейтрофилов в первые три дня опытов. При этом количество лимфоцитов и моноцитов достоверно уменьшалось только в первый день после дачи альмегума (Р<0,05).

233.4. Кумулятивное действие альмегума

При оценке кумулятивных свойств альмегума применили метод Н.С.Правдина (1957) и R.K.Lim et al. (1961).

В опытах по методу Н.С.Правдина пероральное многократное введение животным изучаемого препарата привело к неизбежному развитию у них хронического токсикоза с последующей гибелью животных в подопытной группе 54,0±8,6% и в контрольных группе -53,0*3,65% (Р>0,05) соответственно. Все это говорит о том, что альмегум не обладает кумулятивным действием при многократном его введении у животных не отмечено привыкания к препарату.

В опытах по изучению субхронической токсичности по методу R.K.Lim (1961) установили, что гибель половины животных в опытной группе наблюдалась на 20-й день при суммарной дозе препарата 4856,8 мг/кг. Если учесть, тго ЛДзо альмегума при однократном введении равнялась 1005 мг/кг, то коэффициент кумуляции составит 4,8, что также указывает на отсутствие кумулятивного действия у препарата.

2.3.3.5. Изучение аллергенной активности альмегума

Данные опытов по изучению аллергенного действия альмегума, проведенных на морских свинках методом «гистаминного шока» показали, что заметного укорачивания периода наступления гистаминного шока при введении антигельминтика морским свинкам в терапевтической и в три и пять раз увеличенной дозе (Р> 0,05) не отмечено. Препарат не потенцирует эффект гистамина и, следовательно, не проявляет аллергизирующей активности на животных.

2.3.3.6. Изучение эмбриотокспческого и тератогепшгого действия

альмегума

Эмбриотоксическое и тератогенное действия альмегума изучали на беременных беспородных крысах.

Оценку эмбриотоксического действия проводили по следующим показателям: общая эмбриональная, преимплантационная и постимплантационная смертность, среднее число живых эмбрионов, масса эмбрионов, кранио-каудальный размер плодов.

Полученные результаты показали, что альмстум при введении животным в терапевтической (50 мг/кг) и в три раза увеличенной дозе с 1 по 6 , с 6 по 16 и с 16 по 19 дни беременности крыс, т.е. во все основные периоды эмбриогенеза крыс не проявил эмбриотоксического и тератогенного действия. Состояние внутренних органов плодов не отличалась от нормы.

114. Влияние альмегума на функциональные системы 2.3.4.1. Влияние альмегума иа функциональное состояние печени

Полученные данные экспериментов, проведенных на самцах белых крыс методом внутривенной бромсульфалеиновой нагрузки (БСФ) по изучению влияния альмегума на экскреторную функцию печени показали, что альмегум, введенный в дозах 50 и 150 мг/кг, не вызывал существенной задержки БСФ в общем кровотоке у животных через 3 часа после дачи антигельминтика. Однако, препарат в дозе 400 мг/кг (восьмикратная терапевтическая доза) вызвал достоверную задержку БСФ в плазме крови через 3 часа после его введения, но это изменение имело обратимый характер и к 30- ой минуте оно проходило.

Результаты опытов по изучению обезвреживающей (антитоксической) функции печени по тесту «гексеналовой пробы», проведенных также на самцах белых крыс под действием альмегума

показали, что препарат при пероральном введении в дозах 50,150 и 400 мг/кг на обезвреживающую функцию печени существенного влияния не оказывал. Поэтому длительность гексеналового сна у подопытных и контрольных животных заметно не отличалась (Р>0,05).

2.3.4.2. Действие альмегума на функциональное состояние

почек

Альмегум, вводимый перорально в дозах 50 и 500 мг/кг, не оказывал существенного влияния на функциональное состояние почек крыс. Количество белка не выходило за пределы нормы, не наблюдали повышения выделения хлоридов с мочой. Показатели суточного диуреза и удельного веса мочи и почек достоверно не отличались в подопытных и контрольных труппах. Изменения в изученных показателях деятельности почек, наблюдаемые при введении в максимально переносимой дозе (500 мг/кг), были быстро проходящими.

2.3.4.3. Влияние альмегума на центральную и вегетативную нервную системы

Как показали результаты серии опытов, альмегум в дозах 50, 200 мг/кг не нарушил двигательную активность мышей. Препарат в восьмикратной дозе вызывал нарушение координации движения у 1/3 части животных.

В опытах на белых мышах с использованием веществ возбуждающего (коразол, кофеин, стрихнин) и наркотического (хлоралгидрат, гексенал) действия, установлено, что альмегум в дозах 50 и 200 мг/кг не изменяет сроков наступления коразоловых судорог. При введении альмегума в дозе 400 мг/кг характерные судороги наступают через 18,4±1,23 мни., а у контрольных животных этот показатель составляет 15,1±2,12 мин. (Р<0,01).

Аналогичные изменения отмечены и при введении кофеина, но они были менее выражены.

Следовательно, антигельминтик альмегум является антагонистом коразола и кофеина и их действие направлено на деятельность головного мозга.

Стрихнин на центральную нервную систему при введении альмегума в тех же дозах существенного действия не оказал. Следовательно, препарат не влияет на деятельность спинного мозга.

При применении веществ наркотического действия - гексенала и хлоралгидрата, наблюдается слабое потенцирование препаратом их снотворного эффекта (Р>0,05).

Изучение влияния препарата на вегетативную нервную систему с использованием метода «изолированного отрезка кишечниха» показало, что альмегум не потенцирует действие ацетилхолина, а вегетатропные фармакологические агенты - ареколип и атропин оказывают холиномиметический и холинолитический эффект. Это свидетельствует о том, что альмегум на холинсргичсское звено вегетативной нервной системы влияния не оказывает.

При применении веществ, влияющих на мускулатуру кишечника (гистамин, папаверин), установлено, что альмегум не проявляет ни потенцирующего, ни антагонистического действия.

2.3.5. Изучение фармакодннамнкн и остаточных количеств альмегумаУ овец

Данные опытов, проведенных на 7 овцах, по определению остаточных количеств альмегума в тканях и органах показывают, что на второй день препарат при введении терапевтической дозы (50 мг/кг) метабопизирустся на составные части: альбевдазол и его метаболиты (сульфоксид и сульфон). Наиболее значительная их концентрация установленавпечени, почках и легких 3,23+0,16 и 0,97+0,44; 0,75+0,02 и 0,33+0,10; 0,67+0,1 и 0,19+0,01 мг/кг, соответственно, а наименьшая в головном мооге и мышечной ткани, 14±0,003 и 0,06+0,002; 0,14+0,006 и 0,08+0,005 мг/кг, соответственно. На 5-й день после введения альмегума атьбендазол в целом виде присутствовал в следовых количествах в печени и почках. Сульфоксид и сульфон альбендазола в незначительной концентрации обнаружили в печени (0,18+0,11 и 0,12+0,06 мг/кг), в почках (0,36+0,02 и 0,11+0,02 мг/кг), в легочной ткани остался только сульфоксид альбендазола (0,14+0,030 мг/кг). В сердце селезенке, мышечной и жировой тканях и крови обнаружили следовые количества продуктов окисления альбендазола, а в пробе головного мозга их не обнаружили. На 10-й день следовые количества основных продуктов окисления альбендазола присутствовали в печени, почках и легких. В остальных органах и тканях они отсутствовали.

На 14-й день после введения альмегума сульфоксид и сульфон албендазола полностью элиминировались из органов и тканей овец. Основываясь на результатах опытов по изучению закономерностей распространения, накопления в органах и тканях и выделения альмегума из организма, ожидаемый срок убоя животных после введения альмегума составляет 14 суток. Однако ввиду присутствия только следовых количеств препарата в мышечной ткани в предыдущие 5 суток и их отсутствия уже через 10 суток, можно рекомендовать использовать мясо животных, обработанных альмегумом, через 10 суток после его применения.

2.3.6. Терапевтическая эффективность альмегума при мониезиозе

овец

Изучение эффективности альмегума проводили в крестьянском хозяйства им. Энгельса и в ОКХСПК «Дружба» Московского района Чуйской области Кыргызской республики. Опыты проводили в летний и осенний пастбищные периоды. Первый опыт проводили с 4 по 24 июля 2005 года на летних пастбищах крестьянского хозяйства им. Энгельса. Для этого провели двукратное гельм и нтокопрос коническое исследование 234 овец. Установлено, что из 234 овец 186 выделяли яйца мониезий { М. ехраша, М. Ьепе*1ет), т.е. инвазированность в этой отаре составила 79,5%. По результатам гельминтокопроскопии указанного числа инвазированных ягнят установлено, что 73 головы с фекалиями выделяли яйца М. ехрапза (39,2%), 42 - М. Ьепеёет (22,6%), а оставшиеся 71 животные заражены обоими видами мониезий - М. ехрата, М. Ьепеаеш (38,2%).

Для испытания антигельминтной эффективности адьметума и титрации доз препарата при мониезиозе овец из числа инвазированных животных отобрали 60 голов ягнят, которых разделили по принципу аналогов на 6 групп по 10 голов в каждой.

Данные гельминтокопрологических исследований и полного гельминтологического вскрытия кишечника овец показали, что ЭЭ альмегума в дозе 25 мг/кг при мониезиозе составила 70%, а его ИЭ была равна 76,7%, В дозах 50 и 75 мг/кг препарат проявил 100%-нуго эффективность ЭЭ сульфата меди составила 50%, ГО - 54,4%. альбен показал ЭЭ = 80% и ИЭ = 87,7%.

В объединенном крестьянском хозяйстве СПК «Дружба» опыт проводили с 5 по 20 сентября. Схема опытов и методы были такими же, что и в первом опыте. Результаты показали, что из 145 овец, подвергнутых гельминтокопрологическому исследованию, 121 овца были заражены моннезиями. Инвазированность составила 83,4%. Животные были инвазированы двумя видами мониезий - М. ехрапза и М. Ьепеаеш в следующих соотношениях: обоими видами заражены 66 голов (54,5%), М.ехрапза - 17 голов (14,1%) и М,Ьепе<1ет - 38 голова (31,4%). Для опыта отобрали 120 голов овец и их разделили на три группы по 40 голов в каждой. Животным первой группы вводили препарат в дозе 50 мг/кг, второй труппы — в дозе 75 мг/кг. Третья группа служила контролем и препарат не получала. Данные гельминтокопроовоскопии и гельминтологических вскрытий кишечника овец, убитых по одной голове из каждой группы показали, что у контрольной овцы имелись мониезии, а в подопытных группах цестоды не обнаружены. Следовательно, альмегум в дозах 50 и 75 мг/кг проявляет 100%-ную эффективность при мониезиозе овец.

Основываясь на результатах опытов по изучению антигельминтной эффективности альмегума при мониезиозе овец, за терапевтическую дозу можно принять дозу препарата, равную 50 мг/кг.

обсуждение

Представлен анализ результатов и данных литературы по теоретическому обоснованию синтеза новых высокоэффективных антигельминтных препаратов-производных бензимидазолкарбаматов, не обладающих эмбриотоксичностью и тератогенностью, изысканию перспективных антнгельминтнков среди представителей этого класса органических соединений, изучению фармако-токсикологических свойств и антигельминтной эффективности нового антигельмннтика альмегума при мониезиозе овец.

выводы

1. Методом направленного синтеза получен новый антигельминтный препарат альмегум (комплекс Cu (II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом)- [CäoH4iNiSOnCu(2)]n. Альмегум проявляет высокую цестодоцвдную активность в лабораторных опытах in vitro на протосколексах Echinococcus granulosus (96,1%) и в опытах in vivo на экспериментальной модели цестодозов — гименолепидозе белых мышей - Hymenolepis nana (ЭЭ = 90% и ИЭ=93,2%).

2. Альмегум по степени воздействия на организм при перорадьном введении относится к III классу веществ умеренной опасности: среднелетапьная доза (ЛДзо) равняется для белых мышей 1005 (1165,8 ч- 866,4) мг/кг и для белых крыс - 945 (1077,3 -г- 828,9) мг/кг массы тела животного. Коэффициент токсичности для белых мышей и крыс равен 20,1 и 18,9 соответственно, что говорит о достаточной безопасности препарата для животных.

3. Пероральное введение альмегума овцам в терапевтической дозе (50 мг/кг) и в четырехкратной увеличенной дозе (200 мг/кг) не вызвало существенных изменений в общем статусе и гематологических показателях животных. Препарат в восьмикратной терапевтической дозе (400 мг/кг) вызывает незначительные изменения в некоторых показателях крови (число эритроцитов, лимфоцитов, РОЭ, резистентность эритроцитов, лейкоцитарная формула) в первые 2-3 дня после введения (Р>0,05).

4, Альмегум не обладает кумулятивным действием. Коэффициент кумуляции составил 4,8. Препарат в терапевтической и в 3 и 6 раз увеличенной дозах не обладает аллергенным действием.

5. Альмегум в терапевтической и в три раза увеличенной дозе не проявляет эмбриотоксичности и тератогенности при внутриутробном развитии плодов белых крыс.

6. Препарат в терапевтической (50 мг/кг) и в три раза увеличенной дозе (150 мг/кг) не нарушает экскреторную и антитоксическую функции печени, но антигельминтик в дозе 400 мг/кг (восьмикратная терапевтическая доза) вызывает кратковременное угнетение ее выделительной функции.

7. Альмегум в терапевтической дозе 50 мг/кг, в три раза (150 мг/кг) и восемь раз (400 мг/кг) увеличенной дозе не нарушает функционального состояния почек,

8. Альмегум в терапевтической (50 мг/кг), в три раза (150 мг/кг) увеличенной дозе не оказывает негативного влияния на деятельность центральной, а в восемь раз увеличенной (400 мг/кг) дозе вызывает нарушение координации движения у 1/3 части животных. В его действиях наблюдается антагонизм как с коразолом, так и с кофеином, следовательно, его действие направлено на продолговатый мозг и кору головного мозга. Препарат не оказывает влияния на холнкэргическое звено вегетативной нервной системы .

9. Определение остаточных количеств альмегума в органах и тканях овец показало, что на вторые сутки введения препарата значительная его концентрация установлена в печени, почках, а наименьшая в головном мозге и мышечной ткани. На 10-е сутки его следовые количества присутствовали в печени, почках и легких, в остальных органах и тканях они отсутствовали. Рекомендуется использовать в пищу мясо животных, обработанных альмегумом, через 10 суток.

10. Результаты изучения терапевтической эффективности альмегума при мониезиозе овец в условиях хозяйства показали, что препарат при пероральном введении в дозе 25 мг/кг проявлял ЭЭ = 70% я ИЭ% = 76,7%, а в дозах 50 и 75 мг/кг ЭЭ и ИЭ равную 100%, Установлена терапевтическая доза препарата — 50 мг/кг массы животных.

12. В Чуйской долине Кыргызстана инвазированностъ овец мониезнями составила в пределах 79,5 - £3,4% с тенденцией превалирования Моп1ег!а ехрапза в весенне-летний сезон и МоЫег!а Ьепе<1ещ — в осенний пастбищный период.

практические предложения

моинезиозе овец», утвержденное Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики (36.03.2006 г., № 339).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Арзыбаев М., Тоимбетов М.Т. Антигельминтная активность новых производных гуминовых кислот // Тр. Всерос. ии-та гельминтол.

2005.-Т. 41. - С.56-60.

2. Арзыбаев М., Тоимбетов М.Т. Эффективность альмегума при мониезиозе овец//Тр. Всерос. и н-та гельминтол.- 2005.-Т. 41, —С. 60-64.

3. Арзыбаев М., Тоимбетов М.Т. Пути изыскания новых антигельминтных препаратов из местного сырья // Ветеринария. — М.,

2006. - Ха 2. — С. 12-13.

4. Тоимбетов М.Т. Кумулятивное действие альмегума // Вестник Кыргызского аграрного университета им. К.И. Скрябина. - 2006. - Т.З С.34-35.

5. Тоимбетов М.Т. Острая токсичность альмегума // Вестник Кыргызского аграрного университета им. К.И.Скрябина. - 2006,- Т. 3. -С. 34-36.

6.Тоимбетов М.Т,, Арзыбаев М, Действие альмегума на функциональное состояние почек Н Матер, докл. науч. конф. «Теория практика борьбы с паразитарными болезнями". - М., 2006. - Вып. 6. — С. 48-49.

7. Влияние альмегума на функциональное состояние печени // Матер, докл. науч. конф. «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями". - М., 2006. - Вып. б. - С. 48-49.

8. Заявка на изобретение № 20050126.1 « Комплекс Си (II) с 1уматом и 5Чпропилтио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом, обладающий антигельминтной активностью». - КЫРГЫЗ ПАТЕНТ, 23,12.2005г.

Принято к исполнению 18/05/2006 Заказ №399

Исполнено 18/05/2006 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское т., 36 (495) 975-78-56 (495) 747-64-70 www.autoreferat.rn

Содержание диссертации, кандидата ветеринарных наук, Тоимбетов, Муратбек Тагаевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Принципы изыскания антигельминтных средств.

1.2. Противоцестодные препараты-производные бензимидазола.

1.3. Биологические свойства гуминовых кислот.

1.4. Медьсодержащие антигельминтики.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и методы.

2.2. Изыскание новых антигельминтных препаратов из местного сырья.

2.2.1. Синтез антигельминтных производных бензимидазолкарбаматов на основе гуминовых кислот (ГК).

2.2.1.1. Элементный состав новых производных гуминовых кислот.

2.2.2. Антигельминтная активность новых соединений гуминовых кислот.

2.2.2.1. Изучение цестодоцидной активности новых соединений в опытах in vitro.

2.2.2.2. Антигельминтная активность новых производных гуминовых кислот при гименолепидозе белых мышей.

2.2.2.3. Физико-химические свойства альмегума.

2.3. Изучение фармако-токсикологических свойств альмегума.

2.3.3. Основные токсикологические характеристики альмегума.

2.3.3.1. Острая токсичность альмегума.

2.3.3.2. Влияние альмегума на общий клинический статус животных.

2.3.3.3. Влияние альмегума на гематологические показатели овец.

2.3.3.4. Кумулятивное действие альмегума.

2.3.3.5. Изучение аллергенной активности альмегума.

2.3.3.6. Изучение эмбриотоксического и тератогеннного действия альмегума.

2.3.4. Влияние альмегума на функциональные системы.

2.3.4.1. Влияние альмегума на функциональное состояние печени.

2.3.4.2. Действие альмегума на функциональное состояние почек.

2.3.4.3. Влияние альмегума на центральную и вегетативную нервную системы.

2.3.5. Изучение фармакодинамики и остаточных количеств альмегума в организме овец.

2.3.6. Терапевтическая эффективность альмегума при мониезиозе овец.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Антигельминтные и фармако-токсикологические свойства альмегума"

Актуальностьпроблемы. Гельминтозные заболевания сельскохозяйственных животных имеют широкое распространение во всех регионах Кыргызстана и наносят большой экономический ущерб животноводству в виде значительного снижения всех видов продуктивности и падежа животных. По нашим данным (Б.К.Касымбеков, 1990; А.О.Осмонов, 1999; М.Арзыбаев, 2001; 2003; М.Т.Тоимбетов, 2006) в последние годы инвазированность овец мониезиями и другими кишечными гельминтами доходит до 80-100%.

Поскольку реализация наиболее перспективных биологических, экологических методов и вакцинаций на практике затруднена из-за высокой их стоимости, до сих пор основным методом борьбы с гельминтозами животных является химиотерапия с применением высокоэффективных антгельминтиков широкого спектра действия, безопасных для организма животных и окружающей среды (И.А.Архипов, 2004).

Успех ее зависит от наличия высокоэффективных, малотоксичных, общедоступных, безвредных, экологически безопасных, дешевых антигельминтных препаратов широкого спектра действия.

Актуальность проблемы химиотерапии гельминтозов также обуславливает необходимость поиска и правильного выбора методов наиболее рационального использования специфических средств для борьбы с ними (Т.П. Веселова, 1968, 1973; Н.В. Демидов 1982; А.А. Алдашев, А.И. Рахимова 1983; А.И. Кротов 1990; ПЛ. Диденко 1993; М.Арзыбаев 2002; Р.Т.Сафиуллин, 2003; И.А.Архипов, 2003, 2004; А.В.Успенский, 2004; Р.Т.Сафиуллин, 2004). Также для проведения дегельминтизации нельзя ограничиваться применением узкого арсенала препаратов, т. к. у паразитов быстро развивается резистентность к их действию, являющаяся большой проблемой для борьбы с ними (И.А.Архипов, 2003, 2004).

Рынок ветеринарных препаратов переполнен дорогими импортными антигельминтиками, не доступными по цене большинству потребителей.

Поэтому отмечается резкое ухудшение обстановки по ряду паразитарных болезний. В этой связи осуществление массовых лечебно-профилактических мероприятий невозможно без организации производства экономически выгодных отечественных противопаразитарных препаратов.

Широко применяемые в последние три десятилетия во всех странах мира антигельминтики - производные бензимидазола в процессе практического использования помимо положительных свойств антгельминтных, фунгицидных, противоопухолевых (Э.Шиппер, А.Дей,1961; А.Ф.Пажарский, 1966; P.N. Preston, 1974) показали и отрицательные действия - эмбриотоксические, тератогенные (Н.В.Демидов, 1982, Т.С.Новик, 1992). В тоже время найти достойную замену последним в ближайшее время представляет довольно сложную задачу, поэтому они продолжают сохранять одно из главенствующих мест на рынке ветеринарных препаратов.

Исходя их этих обстоятельств, в течение ряда лет во многих научно-исследовательских лабораториях мира проводится работа по синтезу и скринингу препаратов бензимидазолового ряда, а также изучается механизм биологического действия перспективных из них (Т.С.Новик, 1992). Полученные данные дали возможность проводить направленный синтез высокоэффективных антигельминтиков, не обладающих или имеющих слабые побочные свойства (В.А.Оробец,1989; Г.Н.Волкова, 1990; Т.С.Новик, 1992; А.Э. Бувашев,2002).

Исследования Кыргызских ученых в этом направлении привели к созданию ряда соединений производных бензимидазола с высокой антигельминтной эффективностью и низкой токсичностью для организма животных (М.Арзыбаев, Ч.Дюшеналиев, К.С.Сулайманкулов, Н.Шыйтыев, 2001,2002; М.Арзыбаев, Ч.Дюшеналиев, К.С.Сулайманкулов, 2001, 2002;

М.Арзыбаев, Ш.Ж. Жоробекова, Р.П. Королева, 2002; М. Арзыбаев, 2002,2003).

Цель и задачи исследований. Целью наших исследований является разработка нового антигельминтного препарата из ряда производных бензимидазолкарбаматов для химиотерапии гельминтозов сельскохозяйственных животных, не обладающего эмбриотропным и тератогенным свойствами, а также экспериментальное и теоретическое обоснование его антигельминтной эффективности и безвредности для организма животных и окружающей среды.

В связи с этим перед нами поставлены следующие задачи:

1. Направленный синтез нового антигельминтного соединения -комплекс Си (II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом (альмегума) и изучение его физико-химических свойств.

- изучение параметров острой токсичности;

- изучение влияния на общий клинический статус животных;

- изучение кумулятивного и аллергенного действий;

-изучение эмбриотоксического и тератогенного действий;

-изучение влияния на функциональную деятельность печени, почек и центральной и вегетативной нервной систем;

-изучение закономерности накопления, распределения в органах, тканях животных и выделения его из организма.

3. Изучение антигельминтной эффективности альмегума при мониезиозе овец;

4. Разработка нормативно-технической документации по применению нового антигельминтика альмегума.

Научная новизна. Впервые синтезировано новое антигельминтное соединение - комплекс Си (II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом (альмегум), выявлена его антигельминтная эффективность при цестодозах животных (гименолепидоз белых мышей и мониезиоз овец), изучены основные фармако-токсикологические свойства препарата, подтверждающие его безопасность для животных, установлена терапевтическая доза, разработаны и утверждены нормативно-технические документы по его применению.

По результатам наших исследований предложен к внедрению в ветеринарную практику для борьбы с гельминтозами овец новый высокоэффективный, малотоксичный, недорогой антигельминтик из ряда производных бензимидазолкарбаматов, не обладающий эмбриотоксичностью и тератогенностью.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на:

-конференции ВОГ «Теория и практика борьбы с паразитарными болезням» (г. Москва, 26-28 мая 2005 г.)

-конференции ВОГ «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» (г. Москва, 24- 26 мая 2006 г.).

Положения диссертации, выносимые на защиту:

-результаты синтеза нового антигельминтного соединения - комплекса Cu(II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом (альмегума), обладающего антигельминтной активностью;

-результаты лабораторных экспериментов по выявлению цестодоцидной активности альмегума;

-результаты экспериментальных исследований по изучению основных фармако-токсикологических свойств препарата, подтверждающих его безопасность для организма животных;

-результаты изучения терапевтической эффективности альмегума при мониезиозе овец.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Тоимбетов, Муратбек Тагаевич

выводы

1.Методом направленного синтеза получен новый антигельминтный препарат альмегум (комплекс Си (II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п~ бензимидазол-2-ил-карбаматом) - [C5oH45N4SOnCu(2)]n.

Альмегум проявляет высокую цестодоцидную активность в лабораторных опытах in vitro на протосколексах Echinococcus granulosus (96,1%) и в опытах in vivo на экспериментальной модели цестодозов -гименолепидозе белых мышей - Hymenolepis nana (ЭЭ = 90% и ИЭ=89%).

2. Альмегум по степени воздействия на организм при пероральном введении относится к III классу веществ умеренной опасности: среднелетальная доза (ЛД5о) равняется для белых мышей 1005 (1165,8 + 866,4) мг/кг и для белых крыс - 945 (1077,3 828,9) мг/кг массы тела животного. Коэффициент токсичности для белых мышей и крыс равен 20,1 и 18,9 соответственно, что говорит о достаточной безопасности препарата для животных.

3. Пероральное введение альмегума овцам в терапевтической дозе (50 мг/кг) и в четырехкратной увеличенной дозе (200 мг/кг) не вызвало существенных изменений в общем статусе и гематологических показателях животных. Препарат в восьмикратной терапевтической дозе (400 мг/кг) вызывает незначительные изменения в некоторых показателях крови (число эритроцитов, лимфоцитов, РОЭ, резистентность эритроцитов, лейкоцитарная формула)в первые 2-3 дня после введения (Р>0,05).

4. Альмегум не обладает кумулятивными свойствами. Коэффициент кумуляции составил 4,8. Препарат в терапевтической и в 3 и 6 раз увеличенной дозах не обладает аллергенным действием.

6. Препарат в терапевтической дозе (50 мг/кг) и в три раза увеличенной дозе (150 мг/кг) не нарушает экскреторную и антитоксическую функции печени белых крыс, но в дозе 400 мг/кг вызывает кратковременное угнетение ее выделительной функции.

7. Альмегум в терапевтической дозе 50 мг/кг и в три раза (150 мг/кг) и восемь раз (400 мг/кг) увеличенной дозе не нарушает функционального состояния почек.

8. Альмегум в терапевтической (50 мг/кг), в три раза (150 мг/кг) увеличенной дозе не оказывает негативного влияния на деятельность центральной, а в восемь раз увеличенной (400 мг/кг) дозе вызывает нарушение координации движения у 1/3 части животных. В его действиях наблюдается антагонизм как с коразолом, так и с кофеином, следовательно, его действие направлено на продолговатый мозг и кору головного мозга. Препарат на холиноеэргическое звено вегетативной нервной системы влияния не оказывает.

10. Результаты изучения терапевтической эффективности альмегума при мониезиозе овец в условиях хозяйства показали, что препарат при пероральном введении в дозе 25 мг/кг проявлял ЭЭ = 70% и ИЭ% =66,7%, а в дозах 50 и 75 мг/кг ЭЭ и ИЭ, равную 100%. Установлена терапевтическая доза препарата - 50 мг/кг массы животных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

На основе экспериментальных данных по изучению антигельминтных и фармако-токсикологических свойств препарата разработано «Временное наставление по применению альмегума при мониезиозе овец», утвержденное Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики (16.03.2006 г., № 339).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата ветеринарных наук, Тоимбетов, Муратбек Тагаевич, Москва

1. Абуладзе К.И. Практикум по диагностике инвазионных болезней сельскохозяйственных животных. -М.: «Колос», 1984. С. 45 - 48.

2. АдоА.Д. Общая аллергия. М.: Медицина. 1978, - 426 с.

3. Акбаев А.А. Новый антигельминтозный препарат КММН //Матер, объединенной науч. сессии, посвящ. 40-летию Кырг ССР и Компартии Киргизии. Фрунзе: Илим, 1966. - С. 197-198.

4. Акбаев А.А. Способ получения двойной соли карбонатов меди и натрия. А.с. СССР № 230798, 1976 г.

5. Акбаев А.А. Взаимодействие солей тяжелых металлов и азотосодержащими соединениями и синтез физиологически активных веществ // Автореф. дис. . докт. хим. наук. Бишкек, 1995. - 48 с.

6. Акбаев А.А., Серов. В.М. Шкодин Н.Е., Волкова В.А., Химическая и токсикологическая и антигельминтная характеристики карбонатно-мышьяково-кислой меди и натрия //Тр. КыргНИИЖВиП. Фрунзе, 1971 - Вып. 19.-С. 247-256.

7. Акбаев М.Ш. Борьба с мониезиозом овец //Ветеринария. 1983. - № I -С. 40-43.

8. Акбаев М.Ш. Мониезиозы овец (патогенез, вопросы биологии, эпизоотологии и разработка лечебно-профилактических мероприятий) //Автореф. дис. . докт. вет. наук. М., 1984 (ВИГИС). -37с.

9. Алдашев А.А., Арзыбаев М., Акбутин P.P. Сравнительная эффективность ряда антигельминтиков при мониезиозе овец //Тез. Уральской зональной научно-производственной конференции. -Челябинск, 1984, С. 31-32.

10. Алдашев А.А., Осмонов А.О. Новые антигельминтные средства из комплексных солей меди //Сельское хозяйство Киргизии, Фрунзе,9. -1970.-С. 17-19.

11. П.Алдашев А. А., Рахимова И. А. Антигельминтики. Фрунзе: Кыргызстан, 1983. - С. 40-42.

12. Алексеева О.Г., Дуева JI.A. К анализу механизма особенностей течения гистаминной интоксикации под действием лекарственных препаратов //Фармакология и токсикология. М., 1978. - С. 12-19.

13. Альберт А. Избирательная токсичность. М.: Медицина, 1987, - Т. II, - С. 49-56.

14. Арзыбаев М. Влияние нового антигельминтного вещества тетрапропилтетраиодифосфат пиперизана (ТТФП) на отдельные функции желудочно-кишечного тракта овец //Мат. конф. мол.учёных Института биологии АН Кирг. ССР, 1881 Фрунзе. - С. 26-27.

15. Арзыбаев М. Влияние вермицида-И на функции желудочно-кишечного тракта овец и внутриутробное развитие плода уплацентранных животных // Автореф. дис. канд. вет. наук. 1. Самарканд. 1987. - С. 20

16. Арзыбаев М. Влияние вермицида-И на функцию желудочно-кишечного тракта овец и внутриутробное развитие плода у плацентарных животных//Дисс. . канд. вет. наук. Фрунзе, 1987. - С. 22-29.

17. Арзыбаев М. Остаточное содержание вермицида-И в органах и тканях животных //Меры борьбы с болезнями сельскохозяйственных животных и птиц в Киргизии Фрунзе: Госагропром Кирг. ССР, 1988. (Тр. КиргНИВИ, вып. 2). - С. 82-87.

18. Арзыбаев М. Фармакологический скриннинг новых соединений на антигельминтную активность // Труды Кырг. НИВИ, вып.4.- Бишкек, 1991.-С. 83-87.

19. Арзыбаев М. Изыскание новых антигельминтных средств из местного сырья //Сб. научных статей межвед. научно-практич. конф. посвящ. 120-летию со дня рожд. акад. К.И.Скрябина. Бишкек, 1999.-С. 140-145.

20. Арзыбаев М. Фармакологический скрининг некоторых новых соединений на антигельминтную активность //Сб. научных статей межвед. научно-практич. конф. посвящ. 120-летню со дня рожд. акад. К.И.Скрябина. Бишкек, 1999. - С. 131-136.

21. Арзыбаев М. Новый способ тестирования вещества на антигельминтную активность //Сб. научных статей межвед. научно-прак. конф.посвящ. 120-летию со дня рожд. акад. К.И. Скрябина. Бишкек, 1999.-С. 131-136.

22. Арзыбаев М., Рапкомова Р., Кыдынов М.К. и др. Предварительный патент Кыргызской Республики № 437. Способ лечения мониезиоза овец № 990039.1; Заявл. 29.12.2000.

23. Арзыбаев М. Эффективность сусалина, писульфана и медизина при мониезиозе овец //Материалы юбилею конф. молодых ученых и специалистов к 70-летнему юбилею Ботбаева И.М. Вып. 10. -Бишкек, 2001.-С. 157-160.

24. Арзыбаев М. Фармако-токсикологические исследования в ветеринарии Кыргызстана //Сб. трудов межвед. практ. научной конф. Кара-Балта, 2001.-С. 229-235.

25. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на моторную функцию пищеварительного тракта овец //Сб. трудов межвед. практическо-научной конференции. Кара-Балта, 2001. - С. 241-249.

26. Арзыбаев М., Дюшеналиева Ч., Шыйтиева Н. Изучение биологической активности комплексов бензимидазола //Проблемы и перспективы развития химии и химических технологий в Кыргызстане. Бишкек: Илим, 2001. - С. 45-50.

27. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на секреторную функцию кишечника у овец // Печатно-нормативные документы и научные статьи по борьбе с бруцеллёзом и инвазионными болезнями животных. Бишкек, 2002. - С. 125-133.

28. Арзыбаев М. Скрининг некоторых новых соединений наантгельмин-тную активность // Труды Всерос. ин-та гельминтол. -2005.- Т.41. С. 33-37.

29. Архипов И.А. Сравнительное испытание дисалана и рафоканида при гельминтозах овец //Бюлл. ВИГИС. 1983. - Вып. 28. - С. 19-20.

30. Архипов И.А. Оценка эффективности антигельминтиков в ветеринарии //Труды ВИГИС. 1988, - Т. 30.- С. 17-20.

31. Архипов И.А. Онхоцеркоз крупного рогатого скота и меры борьбы с ним // Автореф. дис. . докт. вет. наук. М., 1990.- С. 46-47.

32. Архипов И.А. Проблемы изыскания антгельминтиков при гельминтозах крупного рогатого скота //Мат. докл. науч. конф. «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии цестодологии». М., 1997. - С. 24-27.

33. Архипов И.А. Новые отечественные антгельминтики при гельминтозах животных //Ветеринария. 1998. - №11. - С. 29-31.

34. Архипов И.А. Экспериментальная терапия, паразитарных болезней. Проблемы XXI века. //Тр. ВИГИС. -2003. Т. 39. - С. 9-22.

35. Архипов И.А. Изыскание новых препаратов для терапии гельминтозов животных //Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями. Матер, докл.нач.кон-ции. М., 26-28 мая 2004. -С. 32-35.

36. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980.-С. 196-198.

37. Башкатова В.А. Патоморфологические изменения в органах овец под влиянием разовых токсических доз сульфата меди //Вестник с-х. науки. Алма-Ата, 1971. -№ 3. -С. 74-78.

38. Башкатова В.А. Патоморфологические изменения в органах овец при длительной даче малых доз сульфата меди //Вестник с-х науки. -Алма-Ата, 1972. №2. С.64-68.

39. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. - С. 43-45.

40. Белоусова М.А. К вопросу фармакологии новых антгельминтиков //Тр. ВИГИС. 1976. - Т.22. - С. 29-31.

41. Белоусова М.А. Изучение фармакологии сульфена //Тр. ВИГИС. -1977. -Т.23. С. 25-31.

42. Бенедиктов К.И. Изучение процессов окисления и фосфорилирования у гельминтов с целью поиска новых антигельминтных препаратов //Internat. Sym. of the Helminthol. Institute Rosice. 1968. - P. 69.

43. Бенедиктов И.И. Пути биологического окисления и энергетический обмен у гельминтов и биохимический механизм действия антигельминтиков: Автореф. дис. докт. биол. наук.- М., 1982. 46 с.

44. Березанцев Ю.А., Автушенко Е.Г. Гельминтологическая капрологическая диагностика. М., 1976. - С. 120-131.

45. Березовский B.C. Дегельминтизация овец ассоциированными антигельминтиками при смешанной инвазии //Сб.научн.тр.Каз.НИВИ.-Алма-Ата, 1981.- С. 16-19.

46. Бехли А.Ф., Брауде М.Б., Кротов А.И. Химическое строение и антигельминтная активность. У аналогов антигельминтиков нафтамона и дифезила //Хим. фармацевт, ж. -1975. Вып. 9. - № 10. -С. 12-14.

47. Богатский А.В. Влияние новых нейротропных соединений на нервную систему// Фармакология. 1982. - Т.4. - С. 219-226.

48. Бувашев А.Э. Противопаразитарные и фармакотоксические свойства нового отечественного трематодоцида;Автореф. дис. канд. вет. наук. -Нижний-Новгород, 2002. 23 с.

49. Бутылин Р.Я. Гельминты, гельминтозы мелкого рогатого скота на юге Киргизии // Автореф. дис. . канд. вет. наук. М., 1974. - 23 с.

50. Бухарбаев К. Эффективность камбендазола при диктиокаулезе и кишечных цестодозах овец //Химиопрофилактика, патогенез и эпизоотология паразитов сельскохозяйственных животных. Сборник.-1981.-С. 19-21.

51. Веселова Т.П. Фасциолоцидные антигельминтики четыреххлористый углерод, гексахлорэтан и гекоахлорпараксилол /экспериментальные исследования по эффективности, фармакологии и токсикологии///Дис—докт. вет. наук. -М.,1968. -361с.

52. Веселова Т.П. Изучение антигистаминного действия антигель-минтиков.-Науч.тр.Укр.с.-х.акад, Киев, 1972, вып.77. -С.21-23

53. Веселова Т.П. Современное состояние проблемы фармакологии и токсикологии антигельминтиков для ветеринарии и задачи исследований в этой области,-В сб.; Проблемы обшей и прикладной гельминтологии.-М., 1973. -С. 269-263.

54. Веселова Т.П., Рябова В.А. Влияние оксида на репродуктивную функцию белых мышей-Тр.Всес.ин-та гельминтол., 1973, Т.20.-С.41-46.

55. Веселова Т.П. Проблемы Фармакологии и токсикологии антгельминтиков в ветеринарии //Итоги науки и техники. Серия: Животноводство и ветеринария.-М.ВИНИТИ.- 1978.- Т. 10.- С.92-100.

56. Веселова Т.П. К токсичности бенацила //Бюлл. ВОГ. 1981. - Вып. 28.-С. 28-31.

57. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Требухин М.В. Эффективность нового образца гексахлорпараксилола при фасциолезе овец //Бюл. ВИГИС М., 1973. - Вып. 10. - С. 28-29.

58. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Белоусова М.А., Гудкова Н.Н. Параметры острой токсичности веществ ряда бензимидазолов и бензоксазо-лов.//Бюлл. ВИГИС. М., 1977. - Вып. 20. - С. 7-8.

59. Веселова Т.П., Лаптева Л.А., Хрусталева Л.И. Эмбриотоксические и тератогенное действия оксида //Ветеринария. -1980. №8. - С. 56.

60. Веселова ТЛ, Архипов ИА, Дорошина MB. Эффективность клозантела при фасциолезе овец//Бюл. Всеслнфш гельмингго л-1986- № 42. С27-28.

61. Веселова ТЛ, Дорошина MB., Архипов ИА Гексихол С при фасциолезе овец //Ветеринария.- 1987,-№1.-С.44-45

62. Вышемирский И.П. Аноплоцефалятозы овец в Южной Киргизии: Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1973. - 23 с.

63. Волкова Г.Н. Скрининг антигельминтиков в ряду бензимидазолов и оценка бифена при стронгилятозах овец // Дис.канд.вет.наук.- М.,1990.-С. 8-22.

64. Гаджиев Я. Г., Эминов Р. Ш. Перспективы использования лекарственных растений в борьбе с гельминтозами животных //Исследования по гельминтологии в Азербайджане. -1984. С .26-28, 85-92.

65. Гладких В.Ф., Сейфула Х.И., Сазанова Э.В. Фармакологическое изучение новых антигельминтных препаратов фенасала, дихлорофена и комбиниции //Тез. докл. конф. фармакологов. - М., 1965. - С. 91.

66. Голиков А. Н. Физиология сельскохозяйственных животных. М.,1991. С. 113-118.

67. Гольбер JT.M. Очерки физиологии и паразитологии гепатолиональной системы. М.: "Медицина", 1977, - С. 112-119.

68. Горовая Л.И., Орлов Д.С., Щербенко О.В. Гуминовые вещества. Строение, функции, механизм действия, протекторные свойства, экологическая роль.- Киев: Наукова думка, 1995.- 303 с.

69. Гюльгязли Г.С. Влияние бунамидина оксинафтоата на сердечнососудистую систему //Тр. ВИГИС. Т. 26. - С. 34.

70. Гюльгязли Г.С., Веселова Т.П. Влияние бунамидина оксинафтоата на организм собак //Бюлл. ВИГИС. 1976. - Вып. 18. - С. 13-20.

71. Демидов Н.В. Опыт изучения фасциолоцидных и токсических свойств некоторых синтетических: органических соединений //Тр. Вс. ин-та гельминт. 1959. - Т. 6. - С. 200-20$.

72. Демидов Н. В. Новые антигельминтики в ветеринарии и перспективы их практического применения //Мат. к семинару совещ. по борьбе с гельминтозми с-х. жив-х. Алма-Ата, 1968. - С. 39-41.

73. Демидов Н.В. Новые антигельминтики испытание при гельминтозахжив-х в СССР (обзор) // Тр. ВИГИС 1975. - Т. 20 - С. 71-76.

74. Демидов Н.В. По пути проложенному К.И. Скрябиным //Ветеринария. 1979. № 6. - С. 27.

75. Демидов. Н.Б. Антгельминтики в ветеринарии. М.: «Колос», 1982. - С. 229, 367-369.

76. Демидов Н.В. Гельминтозы животных. Справочник.- М., 1987.-336 с.

77. Демидов Н.В., Диденко П.П. Поиски новых антигельминтиков среди различных синтетических соединений //Тр. Башкирского с-х. ин-та. -Т. 12.-Ч.4.-1966.-С. 99-106.

78. Демидов Н.В., Солоненко И.Г. Антгельминтные свойства препарата бенацина и его производные //Бюл. ВИГИС-М, 1981.-Вып.28.-С.35-37.

79. Денисова Л.И. Структура и биологические свойстве ароматических сульфидов и сульфоксидов и сульфонов, содержащих ОН-Группы //Тр. Вс. ин-та гельмин. 1975. - Т. 22. - С. 57-69.

80. Денисова Л.И., Батякина В.А., Демидов Н.В. Исследования в области ароматических сульфидов //Хим. фарм. журн. 1968. - № 6. - С. 9-12.

81. Денев И. Костов Р. Сравнительно проучване върху терапевтичната ефективности по Oxbendorole (Systamax) и Mebendazol (Mebenvet) при дихелминтизация на сигнечно и пилето //Науч. Труд. Район. Н.-И. Ветер.- мед. Инст. Вешко Търново. 1982. - № 2. - С. 81-88.

82. Диденко П.П. Поиски новых антгельминтиков против нематодозов и цестодозов //Бюлл. Вс. ин-та гельминтол. 1967. - Вып. I. - С. 42-46.

83. Диденко П.П. Испытание некоторых органических соединений (гетероциклическая, ароматические и др.) в качествеантгельминтиков на экспериментальных моделях гельминтозов //Тр. Вс. ин-та гельминт.

84. Диденко П.П. Поиски новых антгельминтиков с нематодоза цестодоцидными свойствами среди различных органических соединений и изучение антгельминтных свойств сульфена: Дис. . канд. вет. наук. -М., 1972. С 221.

85. Диденко П.П. Современные аспекты изыскания новых антгельминтиков, лекарственных форм их применения и химиотерапии наиболее распространенных гельминтозов овец // Автореф. дис. . докт. наук. М., 1993. - С. 12-19.

86. Диденко П.П. Направления и методы изыскания новых антгельминтиков //Тр. ВИГИС, 1995. - Т. 32. - С. 49-61.

87. Динерман А.А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. М.: Медицина, 1980. - С. 79-112.

88. Дольников Ю.Я. Групповая дегельминтизация овец при мониезиозе основным карбонатом меди //Тез.докл. научн. конф.ВОГ.-1958.- С. 43.

89. Дольников Ю.Я. Новые антгельминтики при мониезиозе овец: Гидроксикорбанат и гидроксисульфат меди //Helminthologia. 1959. -№ 1.-С. 235-238.

90. Дольников Ю.Я. Изыскание антгельминтных средств и методов их применения в ветеринарии: Дис. докт. вет. наук. Омск, 1970. - С. 447.

91. Дорошина М.В. Фармакология и токсикология дихлорфена, битио-нола фенесала // Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1968. - С. 3-34

92. Дорошина М.В. Влияние битионала на моторную функцию желудочно-кишечного тракта овец и кроликов/ЛГр. ВИГИС. 1970. -Т. 16.-С. 83-87.

93. Дорошина М.В. Изучение острой токсичности, эмбриотоксического и тератогенного действия димезола и бенонила //Тр. ВИГИС. 1983. -Т. 26.-С. 41.

94. Драгунов С.С., Желоховцева Н.Н., Стрелкова Е.И.Исследование химии-ческой природа гуминовых кислот// Почвоведение.- 1950,- № З.-С. 151.

95. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ //Архив, анатомии, гистологии эмбриологии,-1970.- № 10. С. 89-100.

96. Енгашев С.В. Разработка и внедрение новых лекарственных форм ветеринарных препаратов для борьбы с паразитарными болезнями; Дисс.доктор.вет.наук.- Саратов, 2002.-С. 5-48.

97. Жапин P.P. Сравнительная эффективность доз панакура при гельминтозах овец// Сб. науч.тр. КазНИВИ. -Алма-Ата, 1982.-С.53-55.

98. Каган Ю.С. Количественный критерий для оценки кумулятивных свойств пестицидов. -В кн.; Материалы науч.сессии, посвящ.гигиене села. -Киев, 1964,- С. 82.

99. Каракашев А.В., Е.П.Вичев Микромедоты в клинической лаборатории. София, 1968. - С. 190-192.

100. Карелин С. Т. Испытание препаратов из различных классов химических соединений на их антгельминтную активность //Мат. к научн. конф. Вс.об-ва гельминт. 1966. - Т. 4. - С. 132-145.

101. Кармолиев Р. X. Современные биохимические методы исследования в ветеринарии и зоотехнии. М.: «Колос», 1971. - С. 274-286.

102. Каган Ю.С. Токсичность и некоторые вопросы токсикодинамики фосфорорганических соединений. М., 1977; - С. 458-462.

103. Каган Ю.С., Станкевич В.В. // В кн.: Актуальные вопросы гигиены труда, промышленной токсикологии и профессиональной патологии и в нефтяной и нефтехимической промышленности. Уфа, 1964. -С48-49.

104. Касымбеков Б. К. Основные гельминтозы жвачных животных в Киргизии и меры борьбы с ними //Автореф. дис. . доктор, вет. наук.- М., 1990. С. 21-24

105. Касымбеков Б.К., Арсланов Ч.У., Турсунов Т.Т. Медьсодержащие препараты в борьбе с мониезиозом овец //Тр. КыргНИВИ. Вып. 5.- Бишкек, 1996. С. 79-82.

106. ПО.Качнов Ю.А. Результаты производственного испытания против мониезиоза овец //Научн. тр. Ставропольского СХИ. 1971. - Т.4. -Вып. 34.-С. 142-144.

107. Кеннон В. Гомеостаз. Нью-Йорк, 1929.-С. 20-42.

108. Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. и др. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии. М., 1985. - С. 54-66.

109. Костин А.П., Мещеряков Ф.А., Сысоев А.А. Физиология сельскохозяйственных животных. М., 1983. - С. 36-46.

110. Котова З.Н. Изыскания новых антгельминтиков //Мед. паразитол. и паразит, болезни. 1955. - Т. 24. - № 3. - С. 262-269.

111. Контов П.И., Шевченко В.Я. Лечебная эффективность панакура гранулята при гельминтозах овец // Научн.технич.бюллетень СО ВАСХНИЛ. 1984.-№29.-С. 6-9.

112. Кравченко И.А.Токсичность битфена и его вличние на основные фунции овец //Бюлл. ВИГИС. -М., 1990. Вып. 54.-С.19-21.

113. Кротов А. И. Некоторые теоретические основы экспериментальнойтерапии гельминтозов //Тр. Моск. вет. академии. 1958. - № 27. -С. 146-158.

114. Кротов А.И. Пути изыскания новых антгельминтиков //Десятое совещание по паразитологическим проблемам и природноочаговым болезням. М. - Л., 1959. - № 2. - С. 183-184.

115. Кротов А.И. Экспериментальная терапия гельминтозов. М.: Медгиз., 1961.-С. 191.

116. Кротов А.И. Основы экспериментальной терапии гельминтозов. М.: Медицина, 1973. - С. 209, 215-216.

117. Кротов А.И. Пути и методы изыскания новых антигельминтиков //Медицинская паразитология и паразитарные болезни. № 3, - 1990. -С. 52-53.

118. Кротов А.И. Изыскания антигельминтных препаратов //Ветеринария -№2. 1998.-С. 24-25.

119. Кротов А.И., Прокопенко А.И., Фролова А.А., Баяндина Л.Г., Бехли А.Ф.

120. Кревелен Д., Шуер Н. Химия угля (перев. с анг.).- М.: Наука, 1960.

121. Кудрин А.Н., Понамарева Г.Т. Применение в математики в экспериментальной и клинической медицине:- М., 1967. С. 126-146.

122. Кудрявцев А. А., Кудрявцева Л. А. Клиническая гематология животных. М.: «Колос», 1979. - С. 65-193.

123. Кулиева Н.С., Кротов А.И. Сравнительная эффективность ряда карбаматбензимидазолов при ниппостонгилезе белых мышей. 5-ая Нац. Конф.по паразитологии. Г. Варна, 1987. -С. 153.

124. Кузнецов М.И. Опыты борьбы с мониезиозами овец //Бюлл. ВИГИС. Вып. 2. - 1965. - С. 76-80.

125. Лаптева Л.А. Влияние тивидина на функциональное состояние печени крыс //Бюл. Вс. ин-та гельминт. М., 1984.- Вып. 39.- С. 23-26.

126. Лаптева Л.А. Токсикологическая оценка антигельминтного препарата тивидина//Дис. канд, вет. наук. М., 1985. - С. 70-82.

127. Лотош Т.Д., Соколова Б.Н., Абрамова А.Б. Оценка биологической активности комплекса гуминовых кислот торфа // Там же,- С.271-275.

128. Литван И.И., Кислов Н.В. Состояние в перспективы переработки твердых горячих ископаемых Белоруссии // Мат. V Совещения по химии и технологии твердого топлива. М., 1998. - С. 1-10.

129. Магдиев Ш.Ш., Петроченко В.И. Сравнительная эффективность антгельминтиков при гемонхозе овец //Тр. Дагестанского научн, ис-след. ин-та. Махачкала, -1981. - Вып, 12. - С. 160-168.

130. Макаев П.Х., Шамхаев В.М., Насухов P.M., Смирнова Т.Н. Эффективность панакура гранулята в смеси с различными кормами при кишечных нематодозах и цестодозах // Сб. научн. тр. Дагестанского НИ вет.института, 1984.-Вып. 16. С. 51-57.

131. Мамытов К.М. Разработка и внедрение новых средств химиопрофилактики при трихостронгилезе и мониезиозе овец //Дис.канд, вет.наук. Бишкек, 2000.-С. 3-8.

132. Медведь Л.И. Справочник по пестицидам. Киев: Урожай, 1977. -С. 448-450.

133. Мельников Н.Б. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. М.-Л., 1974. - С. 150-152.

134. Мещеряков Л.А. Физиология сельскохозяйственных животных. М., 1980.-С. 90-92.

135. Мозгов И.Е. Фармакология. М.: "Колос", 1985. - С. 90-91.

136. Москалёв Б.С. Изучение механизма действия медного купороса на Moniezia expansa //Тр. Воронежского зоовет. ин-та .-1940. Т. 6 - С. 72-73.

137. Муляк В.Г., Муляк С.Л., Семенец Ю.Н. Влияние гумата натрия на оплодотворяемость, послеродовой период у коров и на внутриутробное развитие плода // Тез.науч.конф. по тканевой терапии.-Одесса, 1983.- Т.2.- С.11.

138. Мустафин А.О. Испытание антгельминтиков примониезиозе овец //Бюлл. ВИГИС.-1981. -Вып.28.-С.95-98.

139. Некипелова Р.А., Давлеткельдиева Р.У. Эффективность действия арсената кальция и медного купороса при мониезиозе овец //Тр. Каз. НИВИ. 1961.-Т. 10.-С. 726-732.

140. Неупокоев В.Н. Применение панакура при смешанных инвазиях у овец // Меры повышения резистентности организма животных. -Новосибирск, 1986.-С. 66-71.

141. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. М.-Л., 1941.- С. 150-152.

142. Нурхаметова Х.Г. Испытание антгельминтной эффективности некоторых органических соединений при мониезиозе и фасциолёзе овец// Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1967. - С. 18.

143. Новик Т.С. Механизм биологического действия антгельминтиков-бензимидазолов на примере эмбриотропной и антимитотической активности// Дисс. .докт.биол.наук.-М., 1992.-С. 10-20,52-76.

144. Норман X. Влияние гумизоля на фосфатный обмен сердечной мышцы // Изв. АН ЭССР.-Сер. биол.- 1965.- № 2. С. 277-293.

145. Одынец Р.В. О токсичности меди для овец // Известия АН Кырг. ССР.- 1961. -№3.- С. 32.

146. Осмонов А.О. Биологическая активность некоторых комплексных солей меди //Мат. XI научн. конф. по фармакологии и токсикологии. -М., 1970.- 4.1. -С. 92.

147. Осмонов А.О. Фармакологическая характеристика некоторых комплексных солей меди // Автореф.дис. канд. вет. наук.- Фрунзе, 1971.- С. 3-9.

148. Осмонов А.О. Антигельминтная эффективность тиодифениламина хлорида меди (ТДФАХМ) при мониезиозе овец // Тез. докл. к 2-ой межвуз. научно-практ. конф. "Новые фармакологические средства". -Л., 1990.-С. 21.

149. Осмонов А.О. Фармако-токсикологическая и антигельминтная характеристика новых антигельминтиков: Автореф. дисс. . доктор, вет. наук. Бишкек, 1999. - С. 51.

150. Орлов Д.С. Некоторые вопросы строения и идентификации гумусовых веществ Прага.- 1967.- 134 с.

151. Орлов Д.С. Гумусовые кислоты почв и общая теория гумификации.-М.; изд-во МГУ, 1990. 150 с.

152. Оробец В.А. Антигельминтные композиции на основе бензимидазолкарбаматов, не обладающие эмбриотропным действием //Дисс.канд.вет.наук. М., 1989.

153. Идельсон Л.Н. Справочник по функционной диагностике // Под.ред.-М., Медицина, 1970,- С. 401.

154. Измеров Н.Ф., Саноцкий Н.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. -М., Медицина, 1977. С. 239.

155. Пажарский А.Ф. Успехи химии. М., 1966, т.35, № 2.- С. 261-302.

156. Парибок Ч.П. Принцип изыскания противоглистных средств неспецифического действия //Мед.паразит. и паразитарные болезни.- 1952.-№ 4.-С. 417-421.

157. Парибок В.П. О токсичности ядов неэлектролитов и некоторых противоглистных средств для нематод //Фармакология и токсикология. -1957. Т. 20. - № 4. - С. 77-75.

158. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений (Под общей ред. Л.Ф.Панченко). -М.: "Медицина", 1973. 288 с.

159. Патшагулов Б. Сравнительная эффективность при мониезиозе ягнят //Сельское хозяйстве Туркменистана. 1979. - № 11. - 21 с.

160. Подгорный В.Р. Испытание новых и ранее рекомендованных антигельминтиков при мониезиозе овец в сравнительном аспекте //Автореф. дисс. канд. вет.наук, М., 1964. - С. 7-12.

161. Полякова О.И., Сопрунов Ф.Ф. Проблемы биохимии гельминтозов //Гельминтозы человека, жвачных и растений и борьба с ними. М., 1963.-С. 16-28.

162. Полякова О.И. Особенности белкового обмена у гельминтов //Тр. Вс. ин-та гельминт. 1971.- Т. 17.- С. 21-26.

163. Понизовская Е.В. Действие электрофореза сапропеля, гумановых и фульвокислот на состояние репаративных процессов при экспери ментальной язве желудка // Современные аспекты курортной гастроэнтерологии. Сб. науч.тр.- Пятигорск, 1988,- С.22-25.

164. Потемкина В.А. Опыты терапии фасциолёза крупного рогатого скота гексахлорэтаном //Ветеринария. М., 1954. - № 4-5. - С. 28-29.

165. Потемкина В.А. Мониезиозы жвачных животных. М.: "Колос", 1965.-С. 116-124.

166. Потемкина В.А. Борьба с кишечными цестодозами животных. М., 1973.-С. 94.-112.

167. Правдин Н.С. Методика малой токсикологии промышленных ядов.- М.: "Медгиз", 1957. С. 124-126.

168. Рабинович М.И. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре.М.: «Агропромиздат», 1988.-С. 124-145.

169. Рекомендация по диагностике гельминтозов сельскозозяйственных животных. М.: Россельхозиздат, 1981. -С. 22-26.

170. Рябова В.А. К фармакологии оксида //Бюлл. ВИГИС. -Вып. 13. 1974. -С. 94-101.

171. Рябова В.А., Лаптева Л.А. Изучение эмбриотоксичности некоторых гельминтоцидных соединений//Бюлл.ВИГИС.-1981 .-Вып.29.-С.87-89.

172. Рябова В.А., Новик Т.С. Токсичность новых антгельминтиков на организм животного //Бюлл. ВИГИС. -Вып. 34. -1982. -С. 39-42.

173. Рябова В.А., Новик Т.С. Предупреждение отрицательгого действия бензимидазолкарбаматов // Ветеринария. -1983. -№5. -С.59-61.

174. Савченко Н.Н.Фармакокинетика антгельминтика гексахлорпарак-силола в организме жтвотных при даче его в лекарственных формах гексигол и гексихол 1.

175. Садыков А.А. Применение бенацила при нематодирозе овец // Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии.- М., 1981, -Вып. 28. -С. 81.

176. Салыков Р.С. Токсико-фармакологическая характеристика полимедола//Автореф. дисс. . докт. вет. наук.-Бишкек, 2003.-С. 6-12.

177. Сафиулин P.P. Фармако-токсикологическая характеристика и терапевтическая эффективность комплексного препарата на основе ивермектина и клозантела при паразитарных болезнях крупного рогатого скота. //Автореф. дисс. канд.вет.наук.- М., 2003. С.10-14.

178. Сафиулин Р.Т. Особенности опреднления ущерба и экономической эффективности противопаразитарных мероприятий в звероводстве // Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями.Матер. докл.науч.конф-ции. -Вып.5. М., 2004.-С. 354-357.

179. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (Токсикометрия). М.:"Медицина", 1970.-С.219-2

180. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина, 1976. - С. 76-81.

181. Саноцкий С.В., Фоменко В.Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм.-М.;Медицина, 1979.-С.231.

182. Савицкий С.В. Антигельминтная эффективность ринтала при нематодирозе мелкого рогатого скота // Бюл. Всес. Ин-та гельминтол.-1983.-Вып.35.-С.33-34.

183. Скира В.Н. Изыскание средств, предотвращающих эмбриотоксическое и тератогенное действие антигельминтиков-бензимидазолкарбаматов (на примере БМК)

184. Соловьева В.П. и др. К вопросу фармакологической характеристики комплекса гуминовых кислот торфа // 1980,- С. 273-284.

185. Солдатов Н.Б., Черепанова М.Н. 0 биологическом действии гуминовых кислот на кожу животных // Вопросы курортологии.-1970.-Т.35.- №3.- С.250-259.

186. Сотникова Б.П., Соловьева В.П., Лотош Т.Д., Шорина Н.М. Изучение токсичности комплекса гуминовых кислот торфа // Сб.Гум. удобрения. Теория и практ. их применения.-Днепропетровск, 1283.-Т.7.-С. 276-278.

187. Смирнов. Л.Г., Кост Е.А. Руководство по клиническим лабораторным исследованиям. -М.; Медгиз, 1960, изд.5.- С. 963 .

188. Стадников Т.Л. Химия торфа.- М., 1931.

189. Таланов Г.А., Гирис Д.А., Позывайло О.П. Фармакодиннамика меди ворганизме крупного роготого скота // Ветеринария. 2004. № 6. -С.55-58

190. Танасов Г.Н., Веселова Т.П. Изучения влияния фенотиазина на репродуктивную функцию овец //Бюлл. ВИГИС.- 1975.- Вып. 16. С. 72-75.

191. Турсунов Т.Т. Основные трихостромгилидозы овец восточной зоны Иссык-Кульской котловины и меры борьбы с ними //Авторе, дис. . канд. вет.наук. 2000. - С .9-13.

192. Третьяков А.Д. Ветеринарные препараты. -М.: Агропромиздат., 1988. -С. 248.

193. Тюрин И.В. Некоторые результаты работы по сравнительному изучению состава гумуса в почвах СССР // Тр. Почвенного института им. Докучаева.- 1951.- Т.38.- С.38.

194. Уметалиев К.Б., Алдашев А.А., Осмонов А.О. Эффективность ТТФП при мониезиозе овец //Проблемы фармакологии в современном живодноводстве. Матер, научн. конф. по фармакологии. Т. 94. - М., 1977.-С. 105-106.

195. Урбах В.Ю.Математическая статистика для биологов и медиков. -М.: Изд-во АН СССР, 1963.-323 с.

196. Успенский А.В. Актуальные проблемы ветеринарной паразитологии //Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями.Матер. докл.науч.конф-ции. -Вып.5. М., 2004.-С. 412-414.

197. Христева JI.A. Роль физиологически активных веществ почвы -гуминовых кислот, битумов, витаминов В.С, РР, А я Д в жизни растений пути их пополнения // Почвоведение.- 1967.- JI 10.

198. Чернух A.M., Александров П. А. О тератогенном действии химических веществ.-М.;Медицина, 1969.- 174с.

199. Хрусталева Л.И., Веселова Т.П. К фармакологии антгельминтиков //Тр. ВИГИС. Т. 22. - С. 46-48.

200. Шакиров А.Б. Изыскание и ипытание новых лекарственных препаратов для терапии гельминтозов овец. //Автореф. дисс. . канд. вет.наук. -М., -2000. С .9-21.

201. Шайкин В.И. Тератогенная и эмбриотоксическая активность пиразиквантела //Бюлл. ВИГИС. 1983. - Т. 32. - С. 96-90.

202. Шеховцев B.C., Коростишева А.Г., Мишарева Т.Е., Луценко Л.У. Эффективность панакура при гельминтозах овец // Ветеринария.-К., 1983.-№57.-С.50-52.

203. Шеховцов В. С., Коростышева А. Г., МишареваТ. Е., Луценко Л. И., Сумцова З.Г.Групповой метод дегельминтизации овец при гельминто-зах путем вольного скармливания смеси панакура с поваренной солью. // Информ. листок. Харьков. - 1984. - №182.

204. Щицкова А.П. Методы исследования качества вод. М., 1990. -С. 412-416.

205. Шиппер Э., Дей А., Гетероциклические соединения. -Т.5, М., 1961.-С. 161-241.

206. Шульц Р. С. Методы учета и показатели эффектов и антгельминтических препаратов //Мед. паразит, и параз. болезни. -1933.-№2.-С. 31-33.

207. Шульц Р. С. Терапия гельминтозов, пути ее развития и современное состояние //Мед. паразит, и паразит. болезни.-1933.- № 3,- С. 117-131.

208. Эрендженов И.Б.Основные гельминтозы овец и меры борьбы с нимив Республике Калмыкия// Автореф. дисс. . канд.вет.наук. Элиста, 2003. - С.58-63.

209. Эрлих П. Материалы к изучению химиотерапии. СПб. 1911. - 228 с.

210. Alexander М. Biodegradation problems of molecular recalcitrance and microbial falibility // Adv. Appl. Microboil. -1965. -V.7.- P. 243-245.

211. Borgers M., De Nollin S. Ultrastructural changes in Ascaris suum intestine after mebendaziole treatment in vivo//J.Parasitol.- 1975 V.6I, N I.- P.IIO-122.

212. Barder P.J., Robertson A. Experimental copper poisonong in sheep //Veter. Rec.,- 1962,- N. 174. P. 252-256.

213. Bernard V. Approche du parasitisme en elevage charolais a loccasion une experimentation festant lactivite de lalbendazole // Bull.Sos.Veter.Proct. Fr. 1984.-V.68.-N 3.-P.155-172.

214. Berubik В., Borowik., Brzozowscka W. Banania nad nowym lekim p rzeciwpasozytniczym (panacur, Hoechst) u owice w Polsce // Wiad. Parazytol.- 1979. -V.25.-N 1.-P.83-89.

215. Brunsdon R.V., Vlassoff A., West C.J., Triciiostrongylld larvae effect of natural challenge on breeding ewes // J.Z.J. Exper. Agr. 1986. - V. 14. -N1.-P. 37-41.

216. Brandes D., Anton E. et.al. Influence of drags in hepatic function // Cancer. Chemother. Rep. No 50. 1966. - P. 47.

217. Borgers M., De Nollin S., De Brabander M., Thienpont D. Influence of the anthelmintic mebendaKole on microtubules and intracellular organelle movement in nematode intestinal cells/A4/w.J.Vet.Reo.- 1975.- V.36,N 8.-P. 38.

218. Guy Abraham E. Clinecal and biochemical analisis. 1977. V. 5, Chapter 20, P. 591-656.

219. Cai X.P., Singh J.S. The efficacy of albendazole against immature worms of Moniezia benedeni in artificially infected sheep//Chin. J. Veter. Scien Techn. — 1985. -N I. P. 12-14.

220. Callinan AP., Riff tin G-.G-. Efficacy of albendazole against catle nernatodes/Austral. Veter. J. 1987. - N 64 (4). - P. 121-122.

221. Corba J., Spaldonova K., Havorka J., Andrasko H. Efficacy of luxbendazole (HOE) 246) sgainst the most importaut helminthoses of sheep //Штрбекс Пеесо, 22-24 окт. 1986. -С. 95.

222. Corba J., Balar M. Ucianost preparatu Taaenffugin granulat na pasomnice Moniesia sp. Johniat //Veterinarstvi. 1987, - C. 11. - P. 516517.

223. Coles G.C. The-biochemical mode of action of some modern anthelmintics // Pestic. Sci 1977.- V.8, N 5.- P.536-543.

224. Cornish R.A., Bryant C. Changes in energy metabolism due to anthelmintics in Fasciola hepatica maintained in vitro // Int. J.Paxasltol.-1976.- V.6, N 5.- P.393-398.

225. Chaton-Schaffner M., Fremont V. G-albendazole: resultats det essais pratigues en France//Bull.Soc. Veter. Prat Fr. 1981. -V. 65. - N 2. - P. П7-124.

226. Chevis B.A.F. The speed of action of anthelmintics: meben-dasole//VetRes. 1986. - V. 107. - N17. - P. 398-399.

227. Cheeshire M.V, et.al. Humic acid. 11. Structure of humic acids// Tetrahedron,- 1967.- V. 23. P. 134.

228. Dorchies Ph., Lucas de Lahitte J., Alzien J.P. Essais de traitement et de prevention des helminthoses du mouton par un dispositif//Rev. Med. Veter. 1987. - V. 138. - N 2.-Р.Ю1-Ю8.

229. Dzakula N., Rapis D., Zukowic M E>jelovanjil albendazole protiv zelucano-crijevnih nematoda u ovce i goveda i protiv velilcog metilja u goveda//Veter. Arfi.- 1982.-V.52.-N 4.-P.I4I-I47.

230. N. Dzacula, D. Papic D., Zulcovic M. Djelotvornost albendazola protiv zelucanocrijevnih nematoda i jetrenih u goveda i u ovce//Praxis Veter. -1985. V. 33. - N 1-2. - P. I67-I7I.

231. Flofes R., Tomayo S. Effectivid del nanacur 10% (fenbendazol) ccntmla244. rmiszicsisovina//Rev.Salud Anim.-1984.-V. 6. N 2. - P. 329-330.

232. Purmaga S., GundlachL., Sadzikowslci A„ Wslci S.P-. Sustamex w leczeniu Parazytoz owies//Med. Vet. 1982. - V. 38. -N 6.- P.26^-271.

233. Preston P.N. Chem. Revs. 1981, v. 74, № 3, P. 279-314.

234. Fuchs W. Die Chemie der Kohle.- Berlin.- 1931.

235. Fischer F., Scharder H // Brenngtoff.Chemie.- S.65. 1932.-N4.-S.I47

236. Fell H.B., Dingle J.T. Hepatical drags //Biochem J. N87, 1963. - P. 442.

237. Francis W.// Breunstoff-Chemie.- I953.-Bd.34.- N 21.-S.321.

238. Friedman P.A., Platzer E.G. Interaction of anthelmintic benzimidazoles and benzimidazole derivatives with bovine brain tubulin // Biocbim. Biophys. Acta.- 1978.- V.544, N 3. -P.605-614.

239. Erdtmann H.,Granath M. Studiea on humic acid // Acta Chem. Scand.-1954,- T.8.- P. 23-43.

240. Hall M.C. Theoretical and practical considerations of anthelmintics //De lamar lectures Baltimore. 1 927, 1928. - P. 23.

241. Himonas C.A., Lialcos V. Efficacy of albendazole against Dicrocoelium dendriticuia in sheep//Vet.Rec. 1980. - V. 107. -N12.-P.288-289.

242. Herd R.P., Heider I.E. Control of nematodes in daily heifers by prophylactic treatments with albendazole in the spring// J.Am. Veter. Med. Assn. 1985. -V. 186.-N10.-P.I07I-I074.

243. Hoebeke J., Van Nijeu G., De Brabander M. Interaction of oncodazole (R17934) a new antitumoral drug with rat brain tutmlin // Biochem. Biophys. Res. Coramun.- 1976.- V.69, N 2.-P.319-324.

244. IbrahimMS., QmranH, BalicemyJA, MohamedA-R.,Rae D.G. Oxfendazole for the control of nematode in festations in Egyption sheep/ATrop.Anim.Bealth andFrod.- 1986.-V. 18.-N l.-P. 53-54.

245. Ireland C.M., Gull K., Gutteridge W.F., Pogson C.I. The interaction of benzimidazole carbamates with mammalion microtutule protein // Biochem. Pharmacol.- 1979.- V.28, N 17.- P.2680-2682.

246. Genchi C, Traldi G., Bossi P., Hocco M Attivita die &maci antihelmintici infestazione sperimentale daFasciolahepatica nd bovino // Cbiettivi Doc, Veter.-1986.- V.7.-N 7/8, -P. 4547.

247. Lapras M. et al. Parabendasol's embriotocicty //Vet. Rec. 1973. - N 11. -P. 391.

248. Lacey E., Watson T.R. Activity of benaimidasole carbamates against L 1210 mouse leukaemia cells; correlation with in-vitro tuhulin polymerisation assay // Biochem. Pharmacol.- 1985b.- V.34, N 19.-P.3 603-3605.

249. Laclette J.P., Guerra G., Zetina C. Inhibition of tulbulin polymerisation by mebendazole// Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1980.- V.92. N 2.-P.417-423.

250. Lim R.K. et at. Metods of drug toxicity //J. Toxicology. 1961. - V. 12. - N 8.-P. 719-721.

251. Litchfield J.T., Wilcoxon FJ. //Pharm. Exp.Ther., 1949.- V. 96.- P.99-113.

252. Lu F.-J., Lee T.-C-, Pang Y.F., Huang T.-S, Humic Acids -Induct Testicular Morphological Changes in Hate // Bull. Environ, Contain. Toxicol.-1997.- 58.- P. 67.

253. Lowry 0., Rosebrouph N.Farr A.,Randall R. Protein measurement with the folin phenol reagent. J.Biol.Chem., 1951, v. 193, P. 265-275.

254. Niphadlcar S.M., Narsapur V.S., Deshpande V.S., Nehebe K.S., Ranode

255. V.V. Field trials of Albendazole against gastro intestinal nematodes of sheep//Indian. Vet. J. 1986. - V.63. -N 8. - P. 675-677.

256. Malkin M.F., Camacho R.M. The effect of thiabendazole on fiimarate reduotase from thiabendazole-sensitive and resistant Haemonohus contortus //J. Parasitol.- 1972.-V.58,N 4.-P.845-846.

257. Kreulen D.J.W. Pyrohematomelansaure, eine neue aus Mercscher Huminsaure isolierbare Verbindung// Bernnstoff-Chemie.-1928.-Bd.9.-N.12.- S.197.

258. KarunamoorthyG., NagarajanR. Afield trial mebendazole in sheep//Indian Vet. J. 1986. - V. 63. - N 10. - P.855-856.

259. Kistner T.P., Wyse D., Scniltz R.A., AverkinE., Gaiy A. Dose titrations study with oxfendazole against naturally acgyired helminth in sheep//Vet. Parasitol. -1979.-75. -N12.-P. 195-204.

260. Onar E. Efficacy of thiophanate and albendozole against natural infections of Dicroceoliuin den triticum, Fascmola hepatica and gastrointestinal nematodes and cestodes in sheep//Veter.parasitol.-1990, 35, 1/2.-P. 139-145.

261. Oden Svin. Die Huminsauren. 1919.

262. Pearson J.K. Copper poisining in sheep folloving the feeding of a copper-supplemented diet //Vet.Rec. 1956. - Vol. 68. - P. 566-568.

263. Roth Z. Physiologia Bogtmoslovenica. Praga, 1960.-P. 125-128.

264. Schuster R., Hiepe Th. Untersuchungen zuz wirksainreit von Niclosamid-Praparaten, Mebendazol und Albendazol gegen die Monieziose des Schotes //Monatch. Veterinar med. -1987. № 5. - S. 182-184.

265. J.S.Steward Anthelmintic Studies: III. A taeniacidal testing technique //J. Parasitology. 1955.-V. 45. - N 4. - P. 255-265.

266. Threadoridos V.J., Navalinskli, Chang J. Efficacy of Albendozol against Haemenchus, Nematodirus, Dictucaulis and Moniesia of cheep //Vet. Res,- 1976. Vol. 37.-N 12. - P. 1515-1516.

267. Todd I.R., Grauy J.F., Thompson R.H. Studies on chronic cooper poisoning -oxicity of copper sulphate and copper oxetabe in cheep //British. Net. J. 1962. - Vol. 118. - P. 482-491.

268. Turner R.A., Screening Methods of pharmacology //Acc. Press. New York a. London, 1967.-P. 111-112.

269. Van Schallkwyk P.C.,Geyser'TL> RedoM, Eramus FP.G.The anthelmintic efficacy of albendazole against gastrointestinal round worms, tape worms, lung worms and livertlukerin sheep//J.S-Afr.Vet.Assn.-1979.-V.50.-NI.-P.31-35.

270. Van den Bossche H. The molecular basis of anthelmintic action. Biochemistry of parasites and host-parasite relations., Amsterdam, N-Y. -Oxford, 1976, -P.553-572.

271. Yonus F., Naylar C.T. The action of albendosol against cestodes in sheep //J. Pharmacology. 1971. - V. 82. - N 17. - P. 483-491.

272. Wilson J.C. Embryological considerations in teratology // Ann. N.Y.lead. Sci.-I965-- V.123, N 1. P.219-227.

273. Wilson J.C. Current status of teratology general principles and mechanism derived from animal studies. In Handbook of teratology. N,Y.- London. Plenum press. - 1977. - N 1. - P. 47-75.

274. World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.) second edition of guidelines for evaluating the efficacy of anthelmintics in ruminants (bovine, ovine, caprine). J. Vet. Parasitology. № 58.- 1995.- P. 181-213.

Информация о работе

Тоимбетов, Муратбек Тагаевич
кандидата ветеринарных наук
Москва, 2006
ВАК 03.00.19

Диссертация

Антигельминтные и фармако-токсикологические свойства альмегума - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы