Разработка антигельминтных средств из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств

Арзыбаев Момун

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Разработка антигельминтных средств из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств
ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Разработка антигельминтных средств из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств"

На правах рукописи УДК 619:615.2:616.99:995.428А

АРЗЫБАЕВ МОМУН

РАЗРАБОТКААНТИТЕЛ ЬМИНТНЫХ СРЕДСТВ

ИЗ МЕСТНОГО СЫРЬЯ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

03.00.19 - паразитология

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук

Москва -2005

Работа выполнена в лаборатории фармакологам биологически активных веществ Института органической химии АН Республики Кыргызстан, лаборатории фармакологии и токсикологии Кыргызского научно-исследовательского института животноводства, ветеринарии и пастбищ, лаборатории экспериментальной терапии Всероссийского НИИ гельминтологии и овцеводческих хозяйствах Республики Кыргызстан.

Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор

АРХИПОВ Иван Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук Новик Тамара Самуиловна

доктор ветеринарных наук, профессор Абрамов Владислав Евгеньевич

доктор ветеринарных наук Лайпанов Борис Казиевич

Ведущая организация: Костромская государственная сельскохозяйственная академия

Защита диссертации состоится « часов на

заседании диссертационного совета ДФ06.0П.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте гельминтологии им. К. И. Скрябина (ВИГИС).

Адрес: 117218, Москва, Б. Черемушкинская ул., д.28 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИГИС Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук /О В.К. БЕРЕЖКО

ОБЩАЯ ХРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Отсутствие плановых лечебно-профилактических мероприятий против гельминтозных заболеваний и недостаток эффективных, доступных по цене антигельминтных средств для их проведения, привели к широкому распространению гельминтозов овец в Республике Кыргызстан. По статистическим и научным данным отдельных ученых (Б.К. Касымбеков, 1990; А'О. Осмонов,1999; М. Арзыбаев, 2001,2003) в последние годы в Кыргызстане инвазированность мониезиями овец достигает 80-100% и наносит овцеводству огромный экономический ущерб из-за снижения массы тела овец, качества мясной и шерстной продукции и гибели молодняка.

Эффективным методом борьбы с гельминтозами до настоящего времени является химиотерапия. Успех ее обеспечивается применением высокоэффективных, безвредных, экологически безопасных, дешевых препаратов с широким спектром действия. Большинство из ныне применяемых антигель-минтников не отвечает этим требованиям. Одни - малоэффективны (семена тыквы, цветы пижмы, медный купорос, пиперазин), другие - дорогостоящи (фенасал, пирантел, празиквантел, клосантел), а третьи обладают побочными действиями в виде высокой токсичности для животных (сульфат меди, мышьякосодержащие препараты, битионол, клосантел и др.) и их потомства (производные бензимидазола).

При проведении дегельминтизации нельзя ограничиваться применением одного или двух препаратов, так как у паразитов быстро развивается устойчивость к их действию, что представляет большую проблему, затрудняющую борьбу с ними (И.А. Архипов, 2003).

При разработке новых антигельминтиков авторы стараются получить высокую эффективность и недостаточно уделяют внимание изучению их безвредности для организма животных, о чем указывали Н.В. Демидов (1982), A.A. Алдашев, И.А Рахимова (1983), М. Арзыбаев (1987), А.И. Кротов (1990), А.О. Осмонов (1999). По этой причине многие из препаратов не находят применения в ветеринарной практике.

Указанные факты являются основанием для интенсивного поиска новых антигельминтных средств для борьбы с гельминтозами животных и подробного изучения их фармако-токсикологических свойств.

В Кыргызстане с начала 70-х годов прошлого века ведутся целенаправленные исследования по синтезу органических соединений с гельминтоцид-ным свойством (A.B. Петров, К.Д. Джундубаев, 1975; К.Д. Джундубаев, Ж. Бейшекеев, 1981, 1983; АА Акбаев, 1995; Ж.А. Аденов, 1998; Р. Рабкопова, 2000; Г.М. Арапбаева, 2001; Ч. Дюшеналиева, 2003 и др.) и по изысканию ан-тигельминтных средств для борьбы с гельминтозами сельскохозяйственных животных (В.В. Серов, AA. Акбаев, А.Д. Шкодин, 1974; A.A. Алдашев, А.О. Осмонов, 1970; А.О. Осмонов, 1972, 1999; A.A. Алдашев, И.А. Рахимова, 1983 и др.). Разработку эффективных лекарственных форм антигельминтиков проводили Б.К. Касымбеков (1991), Б.К Касымбеков, А.Б. Шакиров (1996),

M.T. Толобаев (1998), А.Б. Шакиров (2000), K.M. Мамытов (2000), Т.Т. Тур-сунов (2001), Ж. Керималиев (2001), Э.Чокморова (2002) и др.

Однако гельминтозы сельскохозяйственных животных в Кыргызстане до сих пор имеют широкое распространение и наносят животноводству огромный экономический ущерб, а арсенал антигельминтных средств в республике малочислен и состоит, в основном, из дорогостоящих импортных препаратов, недоступных массовому потребителю.

Поэтому поиск новых эффективных отечественных антигельминтиков из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств является актуальной задачей ветеринарной гельминтологии и фармакологии.

Цель и задачи исследований. Цель наших исследований - фармакологический скрининг новых отечественных органических соединений и веществ растительного происхождения на биологическую активность, разработка на их основе антигельминтных средств для терапии и профилактики гельминтозов сельскохозяйственных животных, экспериментальное и теоретическое обоснование антигельминтной эффективности и безвредности последних для организма животных и окружающей среды.

В задачи исследований входило:

-проведение скрининга по выявлению цестодоцидных и нематодоцид-ных свойств новых синтетических соединений и веществ растительного происхождения.

-изучение фармако-токсикологических свойств новых антигельминти-ков - писульфана и сусалина (острая токсичность, влияние на организм животных, кумулятивное и аллергенное действия, закономерности фармакоди-намики, эмбриотоксичность и тератогенность, влияние на морфологическую структуру органов и тканей животных, функциональную деятельность центральной и вегетативной нервной систем, отдельные функции желудочно-кишечного тракта, закономерности накопления, распределения писульфана и сусалина в органах и тканях животных и выделение их из организма);

-изучение эффективности новых отечественных антигельминтиков (писульфана, сусалина, медизина, галкарамина, бензомеди, селенитантимо-нилтартрата калия, селенистосурьмянистовинной кислоты) при мониезиозе овец;

-изучение экономической эффективности применения писульфана и сусалина при мониезиозе овец;

-разработка нормативно-технической документации на новые анти-гельминтные препараты.

Научная новизна. Впервые выявлено 16 синтетических соединений и 4 вещества природного происхождения с выраженной антигельминтной активностью, предложена новая эффективная методика первичного скрининга новых химических соединений на цестодоцидную активность, разработаны и предложены для внедрения в ветеринарную практику на территории Кыргызской Республики 7 новых антигельминтных препаратов (писульфан, сусалин,

медизин, галкарамин, бензамедь, селенитантимонилтартрат калия, селени-стосурьмянистовинная кислота) при мониезиозе овец.

Впервые изучены антигельминтная эффективность, фармако- токсикологические свойства и экономическая эффективность писульфана и сусалина. По результатам исследований получено 2 авторских свидетельства на изобретения и 3 патента.

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов. Полученные экспериментальные материалы дополняют теоретические основы поиска антигельминтиков и вносят существенный вклад в фармакологию и токсикологию антигельминтных препаратов.

По результатам наших исследований предложены к внедрению в ветеринарную практику для борьбы с мониезиозом и другими аношюцефалято-зами овец 7 новых отечественных антигельминтных препаратов, разработанных из местного сырья (писульфан, сусалин, галкарамин, медизин, бензо-медь, селенитантимонилтартрат калия, селенистосурьмянистовинная кислота). Разработана нормативно-техническая документация по применению вышеуказанных препаратов, утвержденная Департаментом ветеринарии Кыргызской Республики.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на:

- IV Всесоюзном съезде фармакологов (г. Ташкент, 1988);

- Республиканском семинаре «Контроль за содержанием пестицидов и нитратов в почве, растениях, сельскохозяйственной продукцию) (г. Фрунзе,

1989 г.);

- Всесоюзной конференции фармакологов и токсикологов (г. Казань,

1990 г.);

- Юбилейной научной конференции к 60-летию образования Кырг.СХИ имени К.И. Скрябина (г. Бишкек, 1992 г.);

- Конференции «Научно-консультативное и кадровое обеспечение аграрной реформы в Кыргызской Республике» (г. Бишкек, 1997 г.);

- Межведомственной научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня рождения академика К.И. Скрябина (г. Бишкек, 1999

г.);

- Юбилейной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора A.A. Алдашева (г. Бишкек, 1999 г);

- Семинаре «Проблемы реформирования аграрной науки на рубеже XXI века» (г. Бишкек, 2000 г.);

- Межведомственной научно-практической конференции (г. Кара -Балта, 2001 г.);

- Юбилейной конференции молодых ученых, посвященной 70-летию академика ИМ. Ботбаева (г. Бишкек, 2001 г.);

- Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академиков А А Волковой и Н.И. Захарьева (г. Бишкек, 2002 г.);

- Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы болезней молодняка сельскохозяйственных животных» (г. Воронеж, 2002г.);

- Юбилейной конференции, посвященной 75-летию профессора Э.К. Ибрагимова (г. Бишкек, 2002 г.);

- Первом международном ветеринарном конгрессе (г. Алматы, 2002

г.);

- Юбилейной конференции, посвященной 70-летию Кыргызского аграрного университета им. К.И. Скрябина (г. Бишкек, 2003 г.);

- Научной конференции Всероссийского общества гельминтологов "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями" (г. Москва, 2004 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.-

1. Результаты скрининга по выявлению новых антигельминтных средств из местного сырья.

2. Результаты экспериментальных исследований по изучению фарма-ко-токсикологических свойств писульфана и сусалина.

3. Результаты испытания новых отечественных антигельминтных препаратов (писульфана, сусалина, галкарамина, медизина, бензомеди, селени-тантимонилтартрата калия, селенистосурьманистовинной кислоты) при цес-тодозах животных.

Публикации. По материалам диссертации издана 1 монография и опубликовано 83 научных статьи, в которых изложены основные положения и выводы диссертационной работы. По результатам исследований получено 2 авторских свидетельства на изобретения и 3 патента.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 354 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения, общих выводов, практических предложений, списка использованных источников и приложения. Работа иллюстрирована 46 рисунками и 45 таблицами, библиографический список включает 369 источников, в том числе 82 иностранных автора.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В диссертации представлен анализ литературы по изысканию новых антигельминтных препаратов, антигельминтным и фармако-токсикологическим свойствам основных противоцестодозных средств.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы и методы исследований

Экспериментальную работу выполняли в лаборатории фармакологии биологически активных веществ Институтов биологии и органической хи-

мии Академии наук Кыргызстана, лаборатории фармакологии и токсикологии Кыргызского научно-исследовательского института животноводства, ветеринарии и пастбищ и овцеводческих хозяйствах Республики Кыргызстан с 1975 года по настоящее время.

Объектами исследований служили 196 новых синтетических соединений и веществ природного происхождения.

Экспериментальные исследования проводили на 445 овцах, 12 кроликах, 48 морских свинках, 1150 белых крысах и 3088 белых мышах с использованием современных гельминтологических, фармако-токсикологических, биохимических, гистологических и статистических методов.

Для выявления цестодоцидных препаратов использовали 2030 белых мышей, экспериментально зараженных Hymenolepis nana (Sielbold, 1852). Изучаемые соединения инвазированным мышам вводили перорально в виде водной суспензии или раствора с помощью шприца, снабженного специальным металлическим зондом, однократно, в различных дозах в зависимости от их токсичности. На каждую дозу брали по 6-10 мышей.

Экстенсэффективность (ЭЭ) и интенсэффективность (ИЭ) испытанных препаратов рассчитывали по методу А.И. Кротова (1973).

В ходе скрининга антигельминтных соединений на моделях гельмито-зов нами отобраны семь препаратов (писульфан, сусалин, галкарамина, ме-дизин, бензомедь, селенитантимонилтартрат калия, селенистосурьманисто-винная кислота), имеющие перспективу для дальнейшего углубленного изучения. На основе двух из них - паперазиндисульфанила (писульфан) и п-сульфасалицилатсульфаниламида (сусалин) разработаны высокоэффективные противомониезиозные препараты «писульфан и «сусалин». Оба соединения относятся к производным салициламидов.

Писульфан (пиперазиндисульфанил) синтезирован путем взаимодействия шгаеразин гексагидрата с сульфаниловой кислотой в водной среде при комнатной температуре.

Структурная формула:

Н< > NH • 2HO,S^ ^ -NH2

Брутто формула: С4 Ню N2 2Сб H7O3NS.

Молекулярная масса - 432,56. Писульфан представляет собой белый кристаллический порошок, без запаха со слабым соленым вкусом. Он плохо растворим в воде и органических растворителях.

Парасульфосалицилатсульфаниламид (сусалин) получен путем взаимодействия двуводной сульфосалициловой кислоты с сульфаниламидом в водной среде при комнатной температуре.

Структурная формула:

С-< о >-S-0...NH-H3-SQN№

/ - II

НО___ о

Брутто формула: HjNCeHiSQzNIb'CTHeS.

Молекулярная масса - 390,403.

Сусалин твердое вещество белого цвета, без запаха, со слабым кислым вкусом. Трудно растворим в воде, в органических растворителях не растворяется. Растворяется в этиловом спирте - 4,5%.

Параметры острой токсичности писульфана и сусалина определяли по общепринятой в фармакологии и токсикологии методике (М.Л. Беленький, 1959). Опыты проводили на 72 мышах и на таком же количестве белых крыс обоего пола живой массой 18-24 г и 60-80 г, соответственно. Статистическую обработку полученных результатов проводили по методу LT. Litchfitld, F.J. Wilcoxon (1949) в модификации Z. Roth (1960).

Влияние препаратов на общий статус изучали на 24 валухах кыргызской тонкорунной породы трехлетнего возраста при пероральном однократном введении в терапевтической дозе (100 мг/кг) с использованием общепринятых методов (И.Е. Мозгов, 1961; Р.И. Рабинович, 1982; А.К. Кудрявцев и др., 1977). Подсчет эритроцитов проводили с 0,9%-ным раствором NaCl, лейкоцитов - с использованием 1%-ного водного раствора метиленовой сини в уксусной кислоте (И.Л. Кондрахин, Н.В. Курилов, А. Г. Малахов и др., 1985). Реакцию оседания эритроцитов определяли по способу Р.Т. Пан-ченкова (1982). Резистентность эритроцитов определяли пробирочным способом с хлористым натрием по Лимбоху и Рибьеру. Об уровне резистентности эритроцитов судили по окраске в пробирках с кровью в гемолизирующей жидкости (25%-ный водный раствор NaCl) после 30 минутного центрифугирования при 2 тыс. оборотах в минуту. Общий белок в сыворотке крови определяли рефрактометром РПЛ-2. Пересчет показателей преломления сыворотки крови в г% проводили по шкале Рейсса, а затем переводили в г/л.

Кумулятивные свойства препаратов изучали на 460 самцах белых мышей с массой 18-20 г. и на 400 самцах белых крыс по методам Н.С. Правдина (1947) и R.K.Lim с соавторами (1961), а коэффициент кумуляции вычисляли по методике Ю.С. Каган и В.В. Станкевич (1964).

Изучение аллергенных свойств препаратов проводили на 36 интакт-ных морских свинках с применением теста «гистаминного шока».

Антитоксическую функцию печени изучали на 48 самцах белых крыс с применением общепринятой гексеналовой пробы, основанной на длительности сна. Экскреторную функцию печени изучали на 120 белых крысах методом внутривенной бромсульфалеиновой нагрузки. (И.В. Саноцкий, 1970; Н.В. Мельников, 1974).

Опыты по изучению функционального состояния почек проводили на 60 самцах белых крыс массой тела 160-200 г. Для этого препараты вводили крысам перорально в терапевтической и максимально переносимой дозах. Вместе с препаратами давали водную нагрузку (до 5 % от веса тела), что сопровождалось диуретическими явлениями. Весовой коэффициент почек определяли по формуле: весовой коэффициент почек = вес органа в г: вес тела в кг. Хлориды в моче определяли методом, основанном на взаимодействии хлоридов с азотнокислым серебром и выпадении нерастворимого хлористого серебра.

Для опытов по изучению влияния препаратов на центральную нервную систему использовали 102 беспородные белые мыши. В начальном этапе нами на 30 белых мышах было изучено влияние препаратов на двигательную активность животных по тесту вращающегося стержня (A.B. Богатский, 1982), а на следующем этапе применяли тесты с использованием веществ возбуждающего (коразол, стрихнин, кофеин) и наркотического (гексанал, хлоралгидрат) действий.

Изучение влияния препаратов на вегетативную нервную систему проводили в острых опытах по методу R. Magnus в модификации A.A. Алдашева и АО. Осмонова (1971) на изолированных отрезках кишки 50 белых крыс, полученных после их декапитации.

Изучение влияния препаратов на моторную функцию желудочно-кишечного тракта проводили на 6 баранчиках кыргызской тонкорунной породы, имеющих моноканюли в рубце, 12-перстной, тощей и подвздошной кишках. Регистрацию моторной деятельности проводили методом баллоно-графии.

Изучению влияния писульфана и Сусанина на секреторную функцию кишечника проводили на 3 фистулированных валухах, имеющих «изолированный» отрезок тощей кишки (АД. Синещеков, 1947; A.A. Алиев, 1952; И.Е. Мозгов, 1961). Сбор кишечного сока производили в исходном состоянии и на 1, 2, 3 и 4-й дни после введения препаратов в терапевтической дозе. В кишечном соке определяли содержание густого остатка и активность пише-варительных ферментов: амилазы (В.М. Газдаров, 1972), липазы (В.А Ша-терникова, Л.А. Савчук, 1966) и щелочной фосфатазы (Bassay et al., 1946).

Изучение влияния писульфана и сусалина на эвакуаторную функцию проводили на шести двухлетних валухах кыргызской тонкорунной породы в двух сериях: в первой серии - на скорость эвакуации химуса на трех подопытных животных, имеющих моноканюли в рубце, в начале 12-ти-перстной и ободочной кишок с использованием метода «меток» (W.G. Alvarez, B.L. Freedlander, 1924; M.G. Muliher, 1935; H.H. Лебедева, 1963); во второй серии на трех валухах, имеющих внешние анастомозы тощей кишки, изучали влияние препаратов на объем эвакуации химуса путем прямого измерения с помощью мерной посуды.

Всасывательную функцию кишечника овец изучали методом определения баланса питательных веществ в отдельных участках кишечника с исполь-

зованием индифферентных индикаторов. (А.И. Смирнов, 1970; A.A. Алиев, 1973).

Тестирование препаратов на эмбриотоксичность и тератогенность проводили на 72 самках белых крыс по методике, разработанной в отделе эмбриологии Института экспериментальной медицины АМН СССР (АЛ. Ды-бан, B.C. Баранов, И.М. Акимова, 1977; A.A. Динерман, 1980).

Определение остаточных количеств писульфана и сусалина в организме животных осуществляли на 24 белых крысах с использованием R-соли натриевой соли 2-нафтол-3,5-сульфокислоты (A.B. Каракашев, Е.П. Вичев, 1968; А.П. Щицкова,1990).

Влияние препаратов на гистологическую структуру органов и тканей изучали по общепринятой методике ГА Меркулова (1971). В качестве подопытных животных использовали 60 белых крыс обоего пола живой массой 160-180 г.

Опыты по изучению антигельминтных свойств новых отечественных антигельминтных препаратов (писульфана, сусалина, медизина, галкарами-на, бензомеди, селенитантимонилтартрата калия, селенистосурьманистовин-ной кислоты) проводили в различных крестьянских хозяйствах Кыргызской Республики на спонтанно зараженных Moniezia expanza и М. benedeni овцах. Препараты задавали перорально индивидуально перед выгоном на пастбище без соблюдения какой- либо диеты. Результаты антигельминтной эффективности учитывали по результатам копроскопических исследований и убоя животных с последующим полным гельминтологическим вскрытием кишечника.

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили методами, соответствующими специфичности каждого раздела работ (Ракиц-кий, 1967; Шевченко и др., 1970; Кармалиев, 1971; Урбах, 1975).

2.2. Изыскание новых антигельминтных препаратов из местного сырья

Исследования по этому направлению проводили в два этапа. На первом этапе выявляли гельмитоцидную активность испытуемых веществ, применяя экспериментальные модели гельминтозов, созданных нами в лабораторных условиях. Затем вещества, показавшие выраженное гельминтоцидное действие, отбирали и испытывали их на инвазированных овцах в условиях хозяйств.

Всего на антигельминтную активность испытали 196 препаратов, полученных в Кыргызстане, в том числе 161 синтетическое химическое соединение и 35 веществ растительного происхождения. К ним относятся производные тиодифосфорной кислоты, тиодифениламина, пиперазина, бензимидазо-

ла, анилина, сульфосалициловой кислоты, органические соединения меди, олова, различные комплексные соли металлов и другие вещества, относящиеся к разным классам химических соединений.

Природные вещества представлены галеновыми препаратами и веществами, полученными нами в лаборатории в результате фитохимических исследований лекарственных растений.

2.2.1. Цестодоцидная активность препаратов растительного происхождения

Проведенные эксперименты по выявлению антигельминтной активности и полученные данные показали, что препараты растений рода Ferula обладают выраженной цестодоцидной активностью при гименолепидозе белых мышей. Так, натуральная смола ферулы Йешке, испытанная в дозах 50,100 и 200 мг/кг при пероральном введении в виде водной суспензии с Твин-80 показала ЭЭ - 50-60 и ГО - 50,4-61,9%. Эффективность натуральной смолы ферулы вонючей при данной инвазии была несколько выше (ЭЭ = 50-60, ГО = 64,1-71,9%). Эфирные масла обоих видов ферулы в дозе 30 мг/кг показали одинаково выраженную антигельминтную эффективность (ЭЭ = 70-80 и ГО = 78,6-82,7%). Сухие экстракты корней ферулы обладают низкой гельминто-цидной активностью.

Выраженную цестодоцидную активность проявляет также смола скорлупы грецкого ореха, полученная путем сухой возгонки. Разведенная водой смола в соотношении 1:4, в дозе 3 мл/кг показала ЭЭ = 80 и ИЭ = 89,8%. Во всех опытах смолы ферулы проявляли раздражающее и токсическое действие.

Препараты «АНЭ» и «КМФ» являются лекарственной формой натуральных смол ферул Йешке и вонючей, полученных путем добавления различных индифферентных ингредиентов. При этом нам удалось ослабить раздражающее и токсическое действие смол, а их гельминтоцидная активность осталась высокой (ЭЭ = 62,5-75, ГО = 72,7-80%).

Препараты акроптиллин, кацферин, пиноцембрин, обтусицин, капен-син, сухие экстракты трех видов соссюрей, полыни и аянии проявляли низкую гельминтоцидную активность.

2.2.2. Цестодоцидная активность производных дитиофосфорной кислоты

Изучение цестоцидной активности соединений тиодифосфорной кислоты с пиперазином в различных дозах и лекарственных формах показали, что выраженное гельминтоцидное действие при гименолепидозе мышей ока-

зывают только три соединения: тетрапропилтетратиодифосфат пиперазина (ТТФП), тетрафенилтетратиофосфат кобальта (ТФТК) и аналог тетрафенил-тетрадитиофосфата меди (ТФТМ). При пероральном введении в дозе 300 мг/кг ТТФП проявил 70%-ную экстенсэффективность и 74,5%-ную интен-сэффективность при данной инвазии. После выявления гельминтоцидной активности ТТФП, он был испытан в 2 раза уменьшенной дозе (150 мг/кг) и показал аналогичную эффективность (ЭЭ = 50, ИЭ= 77,1%).

2.2.3. Цестодоцидная активность производных бензимвдазола

При изучении цестодоцидной активности 12 комплексных соединений бензимидозола с солями переходных металлов установлено, что гельминто-цидной активностью обладают 5 соединений. Из них выраженную антигель-митную активность при гименолепидозе мышей показали в дозе 100 мг/кг гумат бензимидазола и меди (ЭЭ и ИЭ=100%), диаквадибензимидазоло-сульфат меди (ЭЭ =50, ИЭ - 90,3%), а эффективность остальных соединений была ниже: диаквадибензимидазолодвухлористая медь в дозе 300 мг/кг проявила ЭЭ = 60 иИЭ = 62,2%, диаквадибензомедазолодвухлористый цинк в той же дозе показал ЭЭ = 20 и ИЭ = 65%, гумат бензимидазола - ЭЭ = 66,6 иИЭ = 81,2%.

2.2.4. Цестодоцидная активность новых соединений меди

Все испытанные 23 органических соединения меди проявили в той или иной степени гельминтоцидное действие при гименолепидозе белых мышей, а у 7 веществ гельминтоцидная активность была выраженная. Трихлорук-суснокислая медь (200 мг/кг) проявила ЭЭ=50 и ИЭ=90,7%, сульфосалицило-вокислый с пиперазином меди (200 мг/кг) - ЭЭ=50 и ИЭ=76,9%. Парафенил-диаминхлористая медь (200 мг/кг) показала также выраженную цестодоцид-ную активность - ЭЭ=50 и ИЭ=74,5%, а ее аналог - парафениламинхлори-стая медь показала в дозе 100 мг/кг ЭЭ = 50 и ИЭ =78,4%. Пиперазинсульфат меди при пероральном введении в той же дозе зараженным мышам показал ЭЭ=50 и ИЭ=79,6%, ортофениламин хлористая медь - ЭЭ=33,3 и ИЭ=68,4%. Такую же эффективность (ЭЭ=50 и ИЭ=6б,1%) проявила и дифенилуксусно-кислая медь. Сульфат меди, взятый для испытания как препарат для сравнения в дозе 100 мг/кг показал 33,3%-ную ЭЭ и 51,8%-ную ИЭ.

2.2.5. Цестодоцидная активность производных анилина

Проведенный скрининг 18 новых соединений анилина с различными органическими и неорганическими веществами на цестодозную активность показал, что они обладают низким гельминтоцидным действием. Так, ани-лин-сульфосалицилат в дозе 300 мг/кг при пероральном введении инвазиро-ванным белым мышам освободил половину дегельминтизированных животных (ЭЭ=50%) и снизил интенсивность инвазии на 68,3%. Аналогичный результат получен при испытании анилиноловосульфосалицилата в дозе 200 мг/кг (ЭЭ=50 и ИЭ=56,3%) и анилинсалицилата в дозе 300 мг/кг (ЭЭ=50 и ИЭ=52,8%).

2.2.6. Цестодоцидная активность производных гексаметилентетрамина

Гексаметилентетрамин и 12 его производных, испытанные при гимено-лепидозе белых мышей в дозе 200-300 мг/кг, специфическим антигельминт-ным действием не обладали, только одно соединение - гексаметилентетра-мин фенолят меди в дозе 300 мг/кг проявил слабую гельминтоцидную активность (ЭЭ=20, ИЭ=50,3%).

2.2.7. Цестодоцидная активность соединений аминокислот

Из 13 соединений различных аминокислот, испытанных на цестодо-цидную активность, ни одно не показало выраженную эффективность при гименолепидозе мышей.

2.2.8. Цестодоцидная активность новых соединений пиразолона

Испытано на гельминтоцидную активность 8 соединений пиразолона с углеводами. Из них только одно соединение проявило выраженную анти-гельминтную активность: М-{&-0-ксилопиранозил)-2-4-дихлорфинил мочевина (ЭЭ = 66,6, ИЭ - 81,3%). Цестодоцидная активность других соединений была низкой.

2.2.9. Цесгадоцвдная активность соединени, относящихся к различным классам химических веществ

Результаты скрининга на антигельминтную активность синтетических соединений, относящихся к различным классам химических веществ показали, что два соединения в дозе 100 мг/кг обладают выраженной цестоцидной активностью против гименолеписов белых мышей - селенистосурьмянисто-винная кислота в дозе 100 мг/кг и фенотиазин олово хлорид в дозе 300 мг/кг (ЭЭ=16,6, ИЭ=75,7%). Умеренную активность проявили оловосульфосали-цилат в дозе 500 мг/кг, калиевая соль сурьмянистоватокислой кислоты в дозе 100 мг/кг (ЭЭ=50, ИЭ=71,1%) и КММН в дозе 100 мг/кг (ЭЭ=33,3, ИЭ=66,6%).

2.2.10. Скрининг новых синтетических соединений на нематодоцидную активность

Результаты опытов показали, что ни одно из испытанных 29 синтетических соединений не обладает высокой антигельминтной активностью при ниппостронгилезе крыс, только 6 соединений из числа производных бензи-мидазола в дозе 300 мг/кг показали умеренную активность при этой инвазии (диаквабензимидазолосульфат меди - ЭЭ=40, ИЭ=65,2%, бензими-дазолодвухлористая медь ЭЭ=20, ИЭ=53,2%, диаквадибензимидазолохлори-стый цинк - ИЭ=52% и диаквабезимидазолодвухлористый марганец -ИЭ=50,3%. Из производных дитиофосфорной кислоты только одно соединение - тетрафенилтетратиодифосфат пиперазина в дозе 300 мг/кг показал умеренную нематодоцидную активность (ЙЭ=52,1%).

2.3. Фармако-токсикологические свойства новыгх антигельминтиков писульфана и сусалина

Каждый новый антигельминтный препарат, перед тем, как будет рекомендован в практику, должен быть подвергнут всестороннему фармако-токсикологическому изучению. Только многосторонняя оценка организма как единой биологической системы может сделать достоверным суждение о вредности или безвредности того или иного уровня химического воздействия (И.В. Саноцкий, ИЛ. Уланова, 1975).

В связи с этим нами было изучено влияние писульфана и сусалина на функциональное состояние различных органов и систем животных.

2.3.1. Влияние писульфана и сусалина на общий клинический статус животных

Пероральное введение писульфана в терапевтической дозе (100 мг/кг) не вызывало существенных изменений в общем статусе овец. При введении препарата в трехкратной терапевтической дозе (300 мг/кг) наблюдали незначительное учащение пульса, дыхательных движений и понижение температуры тела в первый и третий дни опыта. В дальнейшем, начиная с третьего дня, эти показатели были в пределах исходных данных. Сусалин в терапевтической дозе также не вызывал существенных изменений в физиологических показателях овец. При введении сусалина в трехкратной лечебной дозе отмечали незначительное учащение пульса и дыхания, незначительное понижение температуры тела в первые два дня опытов. Наблюдали тенденцию к увеличению суточного объема мочи и фекалий. Отмечали незначительное разжижение кала на второй день после дачи писульфана и сусалина в трехкратной терапевтической дозе (300 мг/кг). На третий день все изучаемые физиологические показатели были в пределах нормы.

Введение писульфана и сусалина в дозах 100 и 300 мг/кг не оказывало существенного влияния на процесс жвачки у овец. Также не отмечали существенных изменений в поведении, приеме корма и воды животными. Подопытные животные на звуковое, болевое и тактильное раздражения отвечали адекватно силе раздражителя.

23.2.Влияние писульфана и сусалина на гематологические показатели овец

Писульфан в терапевтической дозе при пероральном введении в показателях крови существенных изменений не вызвал. Однако препарат в трехкратно увеличенной дозе привел к увеличению числа эритроцитов на 10,4±2,10, лейкоцитов - на 9,8±1,61, РОЭ на 7,1±0,64%, но это различие в показателях, по сравнению с таковыми в исходном состоянии, не были статистически достоверны В лейкоцитарной формуле отмечали сдвиг в сторону сегментоядерных нейтрофилов.

Введение сусалина в терапевтической дозе (100 мг/кг) не оказало влияния на показатели крови овец. В тоже время антигельминтик в трехкратной терапевтической дозе (300 мг/кг) проявил идентичное писульфану действие на показатели крови овец. Число эритроцитов увеличено на 1б,6±2,93, лейкоцитов - на 19,8±2,61, РОЭ - на 11,3± 1,67%, а также отмечали понижение резистентности эритроцитов до 8,6±1,0%. Отмеченные различия недостоверны (Р>0,05). В лейкоцитарной формуте крови также происходил заметный сдвиг в сторону сегментоядерных нейтрофилов (46,7±4,70%) при уменьшении лимфоцитов (3б,5±3,21%).

2.3.3. Основные токсикологические характеристики писульфана и сусалина

233.1. Острая токсичность писульфана и сусалина

Клиническая картина острого отравления токсическими дозами писульфана характеризовалась следующими признаками: у мышей повышается возбудимость к внешним раздражителям в виде пугливости, беспричинного беспокойства, учащения пульса (тахикардия) и дыхания. Затем возбуждение сменяется угнетением, отказом от корма и воды, обильной саливацией и потоотделением, сужением зрачков и профузным поносом, частым мочевыделением. В дальнейшем, у животных понижалась чувствительность к звуковым и тактильным раздражителям, дыхание становилось затрудненным, видимые слизистые оболочки синюшными, у мышей также отмечали гипотермию и диарею. Смерть наступала в клонико-тонических судорогах через 6-8 часов после введения писульфана.

Максимально переносимая доза писульфана равна 800, ДЦ16 - 985, средняя смертельная доза ,ЛД5о -1240 (1000 - 1537), ЛДм -1560 и абсолютная смертельная доза ЛОюо - 1600 мг/кг массы тела животного. Параметры острой токсичности писульфана для белых крыс характеризовались следующими показателями: максимально переносимая доза (ЛДо) была равна 700,

ДДи = 890, ЛДм= 1102 (950+1278), ЛДм - 1360 и ЛДм = 1500 мг/кг.

Клиника острого отравления белых мышей и крыс, получивших токсические дозы сусалина, была идентична таковой у предыдущего соединения -писульфана, но протекала несколько вяло. Смерть, как правило, наступала через 12-24 часа после дачи летальных доз препарата. Параметры острой токсичности для белых мышей сусалина характеризовались следующими данными: максимально переносимая доза равна 800, ЛД16 - 850 мг/кг средняя смертельная доза (ЛД50) - 1365 (1137,5-5-1638,0), ЛДм = 1720 и абсолютная смертельная доза ЛДщо = 2000 мг/кг.

Отравление белых крыс сусалином при пероральном введении протекало сходно как и у белых мышей с проявлением аналогичных клинических признаков. Смерть крыс, получивших летальные дозы, наступала к концу первого дня опытов, то есть через 8-10 часов после дачи препарата. Параметры острой токсичности сусалина для белых крыс были следующие: максимальная переносимая доза (ЛДо) - 700, ЛД16 = 835, ЛД» = 1070 (946+1209), ЛДм = 1350 и абсолютная смертельная доза ЛДюо = 1500 мг/кг.

Как видно из приведенных цифровых данных опытов коэффициент токсичности (отношение средней смертельной дозы к терапевтической) у изученных антигельминтиков находится в пределах

233.2. Кумулятивное действие писульфана и сусалина

Писульфан и сусалин при пероральном введении белым мышам не проявляют кумулятивного действия и привыкания к ним. Коэффициент кумуляции препаратов колеблется в пределах 4,3 и 5,3, что указывает на слабое кумулятивное действие изученных препаратов.

2333. Изучение аллергенной активности писульфана и сусалина

Опыты проводили на морских свинках массой тела 200-250 г при помощи «теста гистаминного шока». Критерием оценки служило время от момента введения гистамина до момента принятия животными бокового положения. Так, при введении писульфана в дозе 100 мг/кг массы тела животных гистаминный шок наступал, в среднем, через 19,80±0,32, а в дозе 300 мг/кг -через у контрольных животных - через мин.

При введении сусалина в дозе 100 мг/кг время наступления гистаминного шока, в среднем, составило 19,66±0,50, а в дозе 300 мг/кг - 18,50±0,48 мин. Шок у контрольных животных наступал, в среднем, через 21,1б± 0,64 мин.

Следовательно, препараты в указанных дозах не потенцируют эффект гистамина, что свидетельствует об отсутствии у них аллергизирующих свойств.

23.4. Влияние писульфана и сусалина на функциональные

системы животных 23.4.1. Влияние писульфана и сусалина на функциональное состояние печени

Пероральное введение сусалина крысам в дозах 100,300 и 800 мг/кг не вызвало заметного изменения концентрации БСФ в плазме крови, хотя она имела заметную тенденцию к увеличению через 3 часа при введении препарата в дозе 800 мг/кг

Результаты опытов по изучению обезвреживающей функции печени животных под действием писульфана и сусалина показали, что оба антигель-минтика при пероральном введении в дозах 100,300 и 800 мг/кг на функцию печени заметного влияния не оказывали, что подтверждается одинаковой длительностью гексаналового сна у подопытных и контрольных животных.

2.3.4.2. Действие писульфана и сусалина на функциональное состояние почек

Под влиянием писульфана и сусалина, введенных в максимально переносимой дозе (800 мг/кг) наблюдали незначительное увеличение содержание белка в моче(Р > 0,05). Суточный диурез у крыс после введения писульфана в дозе 100 мг/кг составил 15,09+1,16, в дозе 800 мг/кг -16,15+1,26, а у контрольных животных данный показатель был равен 14,07+0,09 мл. При введении сусалина в дозе 100 мг/кг суточное количество мочи составило 15,20+0,08, в дозе 800 мг/кг - 16,10+0,09 мл. У контрольных животных этот показатель был равен 14,11+0,07 мл.

Результаты количественного определения хлоридов в моче свидетельствуют о невысокой гиперхлорурии у крыс при введении писульфана и суса-лина в дозе 800 мг/кг. Удельный вес мочи, характеризующий концентрационную способность почек, при введении писульфана и сусалина в дозах 100 и 800 мг/кг заметных изменений не претерпел. Введение препаратов не привело также к заметному изменению весового коэффициента почек у крыс (Р > 0,05).

23.43. Влияние писульфана и сусалина на центральную и вегетативную нервную систему

Как показали результаты предварительных опытов, писульфан и суса-лин в дозах 100 и 300 мг/кг не влияли на способность мышей удерживаться на вращающемся стержне. Однако препараты в дозе 800 мг/кг привели к нарушению координации движения у 33,3% животных.

Следовательно, препараты нарушают деятельность центральной нервной системы мышей только при их введении в больших дозах.

На следующем этапе изучения влияния писульфана и сусалина на центральную нервную систему установлено, что писульфан и сусалин в дозах 100 и 300 мг/кг существенно не изменяют сроки наступления коразоловых, кофеиновых и стрихниновых судорог. Препараты в максимально переносимых дозах замедляют порог судорожной активности коразола и кофеина. В терапевтической и в три раза увеличенной дозах препараты на центральную нервную систему влияния не оказывали.

Писульфан и сусалин в терапевтической и в три раза увеличенной дозах на продолжительность гексеналового и хлоралгидратного сна существенного влияния не оказывают. Только в максимально переносимой дозе (800 мг/кг) в действиях антигельминтиков просматриваются тенденции синерги-тического характера, т.е. препараты усиливают угнетение центральной нервной системы, вызванное гексеналом и хлоралгидратом.

Изучение влияния препаратов на вегетативную нервную систему проводили на самцах белых крыс, у которых после декапитации извлекали кишечник.

В качестве фармакологических анализаторов использовали ацетилхо-лина хлорид, ареколина бромид, атропина сульфат и гистамина гидрохлорид.

Результаты опытов по изучению влияния препаратов на вегетативную нервную систему показали, что писульфан незначительно потенцинирует действие ацетилхолина. Ареколин усиливает эффект писульфана, а атропин снимает его. Это свидетельствует о том, что писульфан на холинэргическое звено вегетативной нервной системы действует возбуждающе. Его действие снимается холинолитическим веществом атропином.

При применении веществ, влияющих на мускулатуру кишечника, нами установлено, что писульфан не проявляет потенцирующего и антагонистического действий.

Характер воздействия Сусанина на изолированный отрезок кишечника крысы с использованием фармакологических анализаторов был идентичен таковому у писульфана.

23.4.4. Влияние писульфана и сусалина на отдельные функции желудочно-кишечного тракта овец

Нами изучено влияние писульфана и сусалина в терапевтических дозах (100 мг/кг) на моторную, секреторную, эвакуаторную и всасывательную функции пищеварительного тракта овец.

23.4.4.1. Влияние писульфана и сусалина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта овец

Анализ результатов предварительных исследований по сравнительному изучению методов открытого катетера и баллонографии, проведенных на трех фистульных валухах кыргызской тонкорунной породы, показывает, что оба метода можно использовать для регистрации моторной деятельности желудочно-кишечного тракта животных в хронических опытах, но из-за многочисленных недостатков в технике использования и качестве полученных записей при работе с открытым катетером следует отдавать предпочтение бал-лонографическому методу регистрации моторной активности пищеварительного тракта.

Рубец. Пероральное введение писульфана и сусалина приводит к изменению характера кривых руминации у баранчиков. Степень изменения функции рубца была разной в каждом случае. Так, через час после введения пи-

сульфана отмечается увеличение частоты больших волн на 2-3 единицы при сохранении малых волн. Амплитуда больших волн равнялась таковой при исходном состоянии. В некоторых руминограммах амплитуда малых волн несколько выше исходных величин. Однако через 3-4 часа характер румино-грамм становится близким к исходному состоянию. Сусанин вызывает более заметное изменение руминации у баранчиков, выражающееся в увеличении частоты руминации приблизительно в 2 раза на протяжении первого часа опыта. При этом отмечается ослабление в 2 раза силы сокращений рубца. Через сутки руминограмма приближается к исходному состоянию.

Двенадцатиперстная кишка. Под влиянием писульфана отмечали учащение больших волн дуоденограммы через 2 часа после его введения, при этом амплитуда у некоторых незначительно меньше, чем в исходном состоянии. Такая картина сохранялась в течение первых двух дней опыта. Сусалин привел также к некоторой активизации движения 12-ти перетной кишки, которая выражалась в учащении перистальтических сокращений и в оживлении маятникообразных движений. Характерным в этих опытах является появление двойных больших волн, соответствующих перистальтическим сокращениям. Наблюдаемая активизация моторики 12-ти перетной кишки сохранялась в течение трех суток.

Тошая кишка. После введения писульфана в картине еюнограммы овец отмечено незначительное оживление к концу первого дня опыта, сохраняющееся в течение второго и третьего дня введения препарата. Сусалин вызывал учащение перистальтических сокращений тощей кишки с четвертого часа после его введения и в течение трех суток.

Подвздошная кишка. Характер идеограммы у подопытных овец, получивших писульфан, мало отличался от исходных записей. Но у них наблюдалось некоторое учащение перистальтических сокращений на шестом часу первого и в течение второго и третьего дней опыта. Введение Сусанина вызывало заметную активизацию перистальтических и маятникообразных сокращений подвздошной кишки в течение трех суток. При этом отмечали появление дополнительных перистальтических волн с меньшей амплитудой. Маят-никообразные волны становились растянутыми, хотя их амплитуда не уменьшалась.

Пероральное введение писульфана и Сусанина в терапевтической дозе вызывает выраженную стимуляцию моторной функции рубца, 12-типерстной, тощей и подвздошной кишок овец в течение 2-3 суток. Такое действие изучаемых препаратов имеет положительный эффект, так как это способствует лучшему контакту данных веществ с гельминтами кишечника и их элиминации из организма животных.

23.4.4.2. Влияние писульфана и сусалина на секреторную функцию кишечника овец

Пероральное введение писульфана приводит к уменьшению секреции кишечного сока у овец; первый день количество кишечного сока уменьшилось, в среднем, на 16,8±3,6 (Р< 0,05), на второй день - на 13,7±2,6 (Р> 0,05), на третий день - на 7,1 ±1,2% (Р >0,05) против исходного. При этом содержимое плотного остатка существенно не изменилось. На четвертый день опытов секреторная функция кишечника нормализовалась.

Сусанин при пероральном введении также вызывал угнетение секреции кишечного сока, в первый день на 17,8±3,1 (Р< 0,05), во второй день - на 21,0±2,7 (Р < 0,05) и на третий день - на 15±3,6% (Р>0,05). В этом случае уменьшение кишечного сока было более стойким и статистически достоверным в течение двух дней. Плотный остаток был на том же уровне, что и в исходном состоянии.

2.3.4.43. Влияние писульфана и сусалина на ферментативную активность кишечного сока

Писульфан вызывает незначительное повышение ферментативной активности кишечного сока у овец. Так, амилолитическая активность повышается в первый день опыта на 2,48±0,17 (3,30±0,01 ед.), во второй - на 1,55±0,09% (3,27±0,02 ед.) с недостоверной разницей (Р > 0,05); липолити-ческая активность сока повышается в первый день на 9,61 ±0,72, во второй день - на 7,69±0,53, на третий день - на 5,12±9,36% от ее исходного значения; активность щелочной фосфатазы повышается в первый день на 14,92±1,31 (Р<0,05), во второй - на 6,26±0,46 (Р < 0,05), в третий день - 2,98±0,09% (Р < 0,05).

Сусанин также повышает пищеварительную активность всех трех изучаемых ферментов в течение трех дней после дачи препарата. При этом повышение активности амилазы и липазы было незначительным до 3,4±0,62 % (2-ой день) в первом случае и до 7,6±0,66% (2-ой день) - во втором. В обоих случаях изменения недостоверны (Р > 0,05). В то же время повышение активности щелочной фосфатазы было заметным. Ее активность в первый день после введения препарата была выше на 13,3±1,02 (Р< 0,05), во второй -на 18,99±2,74 (Р< 0,05), в третий день - на 8,60±0,54% (Р > 0,05). На четвертый день активность фермента близка к исходным данным.

23.4.4.4. Влияние писульфана и сусалина на эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта овец

Нами изучено влияние писульфана и сусалина на скорость и объем эвакуации химуса через различные отделы пищеварительного тракта овец.

Писульфан вызывал незначительное ускорение эвакуации индикаторного корма по отделам и по всему пищеварительному тракту в целом. Так, ускорение прохождения кормовой массы в сложном желудке овцы, в среднем, составило 9 минут, в тонком кишечнике -12 минут, а в толстом отделе кишечника - 7 минут. Таким образом, писульфан ускоряет эвакуацию кормовой массы через весь желудочно-кишечный тракт, в среднем, на 28 минут, но различия не достоверны (Р>0,05). Сусанин в такой же дозе вызывает аналогичные, но менее выраженные изменения в скорости прохождения окрашенных кормовых частиц, т.е. он сокращает время их транзита через сложный желудок овцы на 8 минут, через тонкий отдел кишечника на 9 минут, а через толстый отдел ускорение транзита составляет 6 минут. Через весь пищеварительный тракт окрашенный корм проходит на 23 минуты быстрее, по сравнению с исходным состоянием (Р>0,05).

Результаты опытов по изучению препаратов на объем эвакуации показали, что писульфан в дозе 100 мг/кг вызвал умеренное увеличение объема эвакуации химуса в первые сутки на 1,8, на третьи - на 6,6%. Влияние суса-лина на эвакуацию химуса было идентичным писульфану и увеличение объема химуса: в первые сутки после введения препарата составляло 2,48, на третьи - 5,11%. В обоих случаях увеличение объема эвакуации химуса кишечника у овец по сравнению с исходным состоянием, было статистически достоверно только на третьи сутки после введения препаратов (Р<0,05).

23.4.4.5. Влияние писульфана и сусалина на всасывательную функцию кишечника овец

После дачи писульфана в терапевтической дозе показатели всасывания заметно не изменялись, хотя наблюдалась незначительная тенденция их снижения. На третьи сутки всасывание химуса и воды заметно не изменялось, а сухое вещество всасывалось на 10,2+0,99% меньше, чем в исходном состоянии. Всасывательная функция толстого отдела кишечника была несколько стимулирована. Так, в первые сутки увеличение всасывания химуса составило 11,8+1,6, воды - 5,9+0,4, сухого вещества - 6,9+0,6%. На третьи сутки уровень всасывания химуса и его компонентов в толстом отделе кишечника овец оставался повышенным, т.е. химуса всасывалось больше по сравнению с исходным состоянием на 14,9+1,6, воды - на 15,4+1,4%. Различие показателей недостоверно (Р>0,05). По всему кишечнику всасывание химуса, воды и

сухого вещества после введения писульфана повышалось в первые сутки на 3,9±0,02, 3,8±О,О5 и 2,5±0,12%, соответственно, на третьи сутки эти показатели были еще выше: 7,1 ±0,05,7,3+0,60 и 0,5+0,02%, хотя различие недостоверно (Р>0,05).

Действие Сусанина на всасывательную функцию кишечника овец было аналогичным таковому у писульфака и наблюдалась незначительная стимуляция всасывания химуса, воды и сухого вещества в течение трех суток в кишечнике овец.

2.4. Тестирование писульфана и сусалина на эмбриотоксичность и тератогеннность

Результаты тестирования писульфана и сусалина на эмбриотоксичность и тератогенность показали, что при однократном пероральном введении писульфана в трехкратной терапевтической дозе (300 мг/кг) на 7-8 день беременности у двух крыс обнаружили по одному резорбированному эмбриону и на 13-14 день беременности у одной крысы один резорбирован-ный эмбрион. Сусанин в дозе 300 мг/кг массы тела вызывал резорбирование по одному эмбриону во всех трех опытных группах. Масса и кранио-каудальный размер эмбрионов подопытных крыс соответственно не отличались от таковых в контрольной группе.

Визуальный осмотр и микроскопия срезов эмбрионов показали, что как у контрольных, так и у подопытных животных зародыши не имели внешних уродств, и лишь у одного эмбриона на 1-2 дни введения писульфана выявлена незначительная гидроцефалия, а у одного плода на этот же срок -гидронефроз. У эмбрионов крыс, получивших Сусанин в дозе 300 мг/кг, обнаружили один случай гидроцефалии на 7-8 дни введения и два случая гидроцефалии - на 1 -2 и 7-8 дни дачи препарата.

Состояние зачатков костной системы плодов при исследовании по методу Даусона не выходило за пределы нормы в различные периоды введения писульфана и сусалина.

Препараты в терапевтической дозе не вызывали эмбриотоксического и тератогенного действия.

2.5. Определение остаточных количеств писульфана и сусалина в организме животных

Результаты опытов показали, что на второй день после введения белым крысам писульфана в терапевтической дозе он обнаруживается во всех органах животных, но больше всего в желудке (0,030 мг/кг), в кишечнике (0,25

мг/кг), в почках (0,019 мг/кг), печени (0,019 мг/кг) и в кале (0,018 мг/кг). В остальных органах его концентрация была минимальна. На четвертый день после введения препарата его концентрация в органах уменьшилась вдвое, а в головном мозге он уже не обнаруживался. Только фекалии содержали несколько повышенное количество препарата. На шестой день опыта минимальное количество выявлено в печени, почках, желудке, кишечнике и фекалиях, а на восьмой день - в печени, кишечнике и фекалиях. На десятый день после введения писульфана, в исследуемых органах препарат не обнаруживали.

Таким образом, писульфан в организме животных распределяется неравномерно. В первые дни введения больше всего он накапливался в печени и почках. Это свидетельствует о том, что его элиминация из организма осуществляется с фекалиями, печенью и почками (мочой). Через 10 дней после применения препарата организм животных полностью освобождается от него.

После введения сусалина в той же дозе, его остаточное содержание обнаруживалось также во всех исследуемых органах на второй день опыта. В последующие дни концентрация препарата снижалась и к десятому дню препарат в органах и тканях не обнаруживался. Закономерность распределения сусалина, пути и сроки выделения из организма были аналогичны таковым у писульфана

2.6. Влияние писульфана и сусалина на морфогистологическую структуру органов животных

Результаты гистологических исследований показали, что в гистологической структуре органов и тканей крыс, получавших писульфан в терапевтической дозе, а также в трехкратно и пятикратно увеличенных дозах, изменений не установлено. Только при введении восьмикратно увеличенной дозе препарата наблюдали некоторые изменения в гистологической структуре органов, выражающиеся в зернистой дистрофии саркоплазмы миокарда, очаговых микрокровоизлияниях на эпикарде; полнокровии капилляров, очаговом утолщении межальвеолярных перегородок легких; очаговой дискомплекса-ции балочной структуры на периферии печеночных долек; зернистой дистрофии эпителия канальцев почек, особенно в проксимальных отделах неф-ронов, со стороны сосудистых клубочков отмечали уменьшение их в объеме и обескровливание, вследствие чего просветы боуменовых капсул расширены и лишены содержимого; в селезенке отмечали умеренное полнокровие с разреженным расположением лимфобластических элементов в пульпе, селезеночные фолликулы уменьшены в объеме и лишены центров раздражения; в тонком отделе кишечника отмечали катар слизистой оболочки и деск-

вамацию покровного эпителия; в желудке очаговый катар слизистой оболочки, расширение просвета желудочных желез и заполнение их секретом.

Следует отметить, что вышеописанные изменения в гистологической структуре органов крыс, получивших восьмикратную дозу писульфана, через 8 дней не обнаруживались.

Влияние сусалина на гистоструктуру органов и тканей было идентичным таковому у писульфана.

2.7. Антигельминтные свойства новых отечественных препаратов при мовиезиозе овец

Как показали результаты опытов по испытанию эффективности новых отечественных антигельминтиков при мониезиозе и других гельминтозах овец в условиях хозяйств, при индивидуальном пероральном введении пи-сульфан в дозе 100 мг/кг проявляет высокую эффективность при мониезиозе овец (ЭЭ=75-90, ИЭ=84,2-100%), сусалин в той же дозе проявляет ЭЭ = 7590, ИЭ=86,4-95,б%.

Медизин при групповом применении в дозе 100 мг/кг массы животных хорошо поедался овцами в смеси с концентрированным кормом и показал 100%-ную эффективность при мониезиозе (ЭЭ=86,7-90, ИЭ=90-95,6%).

Бензомедь - цестодоцидный препарат, созданный на основе комплексного бензимидазола и сульфата меди, оказался не токсичным по сравнению с сульфатом меди, в то же время проявил высокую эффективность при моние-зиозе овец (ЭЭ=100, ИЭ=1ОО/о) и крупного рогатого скота (ЭЭ=80, ИЭ=95,5%).

Испытания эффективности селенитантимонилтартрата калия и селени-стосурьмянистовинной кислоты при мониезиозе овец показало, что препараты в дозе 0,1 г/кг при пероральном индивидуальном введении однократно проявляют высокую эффективность (ЭЭ и ИЭ=100%).

Таким образом, в Республике Кыргызстан разработан ряд цестоцидных препаратов, которые по антигельминтной эффективности, фармако-токсикологическим показателям и экономической целесообразности оказались неоспоримо выгодными для применения в ветеринарной практике.

3. Обсуждение

Представлен анализ полученных результатов и данных литературы по изучению биологической активности новых синтетических соединений и веществ природного происхождения, изысканию эффективных антигельминти-ков из местного сырья, фармако-токсикологическим свойствам противомо-

ниезиозных препаратов и активности отечественных антигельминтиков против мониезиоза овец.

ВЫВОДЫ

1. Проведен скрининг 196 новых синтетических соединений и веществ природного происхождения, 16 из них показали выраженную антигельминт-ную активность. На основе двух новых соединений разработаны антигель-минтные препараты писульфан (пиперазиндисульфанил) и сусалин (п-сульфосалицилат сульфанил).

2. Установлено, что при индивидуальном пероральном введении писульфан в дозе 100 мг/кг проявляет высокую эффективность при мониезиозе овец (ЭЭ=75-90, ИЭ=84,2-100%), сусалин в той же дозе проявляет ЭЭ, равную 75 -90 и ИЭ - 86,4-95,6%. Терапевтическая доза препаратов равна 100 мг/кг массы животных.

3. Писульфан и сусалин относятся к малотоксичным химическим соединениям: средняя смертельная доза (ЛДэд) дисульфана для белых мышей равна 1240 (1000-1537), сусалина -1070 (976-4209) мг/кг; для белых крыс 1365 (1109-1678) и 1102 (950*1278) мг/кг, соответственно. Препараты в терапевтической дозе не оказывают существенного влияния на общий клинический статус и гематологические показатели овец.

4. Писульфан и сусалин при многократном применении не проявляют кумулятивного действия и привыкания к ним. Коэффициент кумуляции равен соответственно 4,5 и 5,3. Препараты в терапевтической дозе не обладают аллергенным свойством, т. к. не потенциируют эффект гистамина у подопытных животных.

5. Писульфан и сусалин в терапевтической дозе не оказывают влияние на организм овец. При введении препаратов в максимально переносимой дозе (800 мг/кг) наблюдали быстро проходящие нарушения экскреторной и обезвреживающей функции печени и повышение содержание белка и хлоридов в моче.

6. Писульфан и сусалин в терапевтической дозе вызывают умеренно стимулирующее влияние на моторику рубца, двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишок у овец, выражающееся в учащении сократительных движений и усилении отдельных сокращений. Увеличивается секреция кишечного сока (на 15,6-20,0%), незначительно повышается активность ферментов: амилазы на 2,48, липазы на 9,61 и щелочной фосфатазы на 14,91%. Наблюдается умеренное ускорение скорости эвакуации кормовых масс через желудок, тонкий и толстый отделы кишечника (Р>0,05), что привело к увеличению объема эвакуации химуса через анастомозы тощей кишки в пределах 1,8-6,60 (писульфан) и 2,48-5,11% (сусалин). Всасывание воды и сухого вещества в кишечнике овец также имело тенденцию к повышению. Указан-

ное влияние препаратов продолжалось в течение 2-3 суток после их введения.

7. Дисульфан и сусалин в терапевтической и трехкратно увеличенной дозах не вызывают изменений в функциональном состоянии центральной нервной системы. Умеренное угнетение центральной нервной системы отмечено только при введении препаратов в максимально переносимой дозе, выражающееся в замедлении порога судорожной активности коразола и кофеина. Препараты на вегетативную нервную систему действуют возбуждающе. Это действие снимается холиномиметическим веществом - атропином.

8. Писулъфан и сусалин в терапевтической дозе, введенные на 1-2, 7-8 и 13-14-й дни беременности, не проявляют эмбриотоксичности для эмбрионов белых крыс. Отмечена незначительная гидрофилия одного плода при введении писульфана в 3 раза увеличенной дозе на 1-2, у трех плодов при введении Сусанина на 1-2 и 7-8-е дни беременности крыс.

9. При изучении остаточных количеств писульфана и сусалина уста-новлено,что препараты обнаруживаются во всех органах во второй день после введения, но высокая их концентрация отмечается в желудке, кишечнике, печени, почках и фекалиях. В последующем их концентрация резко уменьшается и на десятый день опытов в исследуемых органах не обнаруживаются.

10. Применение писульфана для дегельминтизации овец при мониезио-зе овец в рекомендуемой дозе позволяет уменьшить расходы на дегельминти-зационные мероприятия по сравнению с фенасалом в 9-10, с альбеном - в 4-5 раз, что свидетельствует о коммерческой конкурентоспособности новых отечественных антигельминтиков.

11. Изучение антигельминтных свойств новых отечественных антигельминтиков (писульфана, сусалина, галкарамина, медизина, бензомеди, се-ленитантимонил тартрата и селенистосурьмянистовинной кислоты) показало, что они проявляют высокую терапевтическую эффективность при моние-зиозе овец (ЭЭ=80-100; ИЭ=84,2-96,8%) при их низкой стоимости и могут быть рекомендованы для применения в ветеринарной практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

цестодозов жвачных животных, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 20.04.2003 г., № 37; Временного Наставления по применению бензамеди против мониезиоза и трихострон-гилидоза жвачных животных, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 20.04.2003 г., № 38; Временного Наставления по применению писульфана при мониезиозе овец, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 23.07.2003 г., № 56; Временного Наставления по применению сусалина при мониезиозе овец, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 23.07.2003 г., № 57.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алдашев A.A., Алдашева А.Ш., Темирова Р.Э. Арзыбаев М. Изучение Ferula jechkeana и разработка на ее основе лечебного препарата /Лез. докл. П съезда фармацевтов Кирг. ССР, июнь, 1983. - Фрунзе, 1983. -С. 45-47.

2. Алдашев A.A., Арзыбаев М, Алдашева А.Ш., Темирова Р.Э. Анти-гельминтная активность галеновых препаратов ферулы в зависимости от лекарственной формы //Ветеринарная фармация и воспроизводство крупного рогатого скота: Тез. докл. межреспуб. конф. - Рига, 1986. - С. 105-106.

3. Авторское свидетельство 1336495 СССР, МКИ С 07 Г 143/80. п-Сульфосалицилат сульф-аниламида, проявляющий антигельмитную активность /Арзыбаев М., Леонова Л.Б., Пищугин Ф.В. и др. (СССР), №3966080; Заявл. 17.10.1985.

4. Авторское свидетельство 1365673 СССР, МКИ С 07 Г 295/02. Пипе-разинсульфанил, обладающий антигельмитной активностью против гимено-лепидоза /Арзыбаев М., Леонова Л.Б., Тавровская АЛ. и др. (СССР), №3911859; Заявл. 14.06.1985.

5. Алдашев A.A., Арзыбаев М, Тестирование препарата ТТФП на эм-бриотоксичность и тератогенность // Труды Кирг. НИВИ. - Фрунзе: Госагро-пром Кирг.ССР, 1988. - Вып. 2. - С. 76-82.

6. Алдашев A.A., Арзыбаев М. Остаточное содержание вермицида-И в органах и тканях животных // Труды Кирг. НИВИ. - Фрунзе: Госагропром Кирг.ССР, 1988. - Вып. 2. - С. 82-87.

7. Алдашев АА, Осмонов А.О., Арзыбаев М. Отношение тетрапропил-тетратиодифосфата пипееразина к антитоксической функции печени // Тез. докл. IV всес. съезда фармакологов "Фармакология и научно-тех прогресс". - Ташкент, 1988. - С. 172-173.

8. Алдашев A.A., Арзыбаев М. Экологическая безвредность вермицида-И // Тез. докл. Всес. науч.-техн. конф. «Проблемы экологии в ветеринарной медицине» 25-27 окт. 1989 г., г. Воронеж. - М, 1989. - С.170-171.

9. Алдашев A.A., Арзыбаев М. Антихолинэстеразная активность тетра-пропил-тетратиодифосфата пиперазина // Труды Кирг. НИВИ. - Фрунзе: Гос-агропром Кирг.ССР, 1989. - Вып. 3. - С. 96-101.

10. Алдашев A.A., Арзыбаев М. Фармакологический скрининг новых соединений на антигельминтную активность // Труды Кырг. НИВИ. Бишкек, 1991.-ВыпА-С. 83-87.

11. Алдашев A.A., Арзыбаев М. Фармакологическая характеристика вермицида-И // Труды Кырг. НИВИ. -Бишкек, 1991. - ВыпА - С. 87-93.

12. Арзыбаев М. Влияние тетрапропилтетратиодифосфата пиперазина на всасывательную функцию желудочно-кишечного тракта //Тез. докл. конф. молодых ученых Кырг. СХИ. - Бишкек, 1991. - С. 56-61.

13. Арзыбаев М., Аденов Ж. Временное наставление по применению селенистосурьмянистовинной кислоты при гельминтозах овец // Министерство сельского и водного хозяйства. - Бишкек, 1998. - 3 с.

14. Арзыбаев М., Аденов Ж. Временное наставление по применению селенитантимонил тартрата калия при гельминтозах овец // Министерство сельского и водного хозяйства Кыргызской Республики. - Бишкек, 1998. - 3 с.

15. Арзыбаев М. Фармакологический скрининг некоторых новых соединений на антигелминтную активность // Сб. науч. статей межвед. научно-практич. конф., посвящ. 120-летию со дня рожд. акад. К.И. Скрябина. - Бишкек, 1999. - С. 131-136.

16. Арзыбаев М. Новый способ тестирования веществ на антигель-минтную активность //Там же. - С. 137-140.

17. Арзыбаев М. Изыскание новых антигельмитных средств из местного сырья //Там же. - С. 140-145.

18. Алдашев A.A., Арзыбаев М., Алдашева А.Ш. Эффективность препаратов Ferula foetidae и Ferula jeshke при цестодозах животных // Там же. -С. 145-150.

19. Арзыбаев М., Аденов Ж. Изучение острой токсичности ССВК // Актуальные вопросы современной гистологии. - Бишкек, 1999. - С. 14-19.

20. Предварительный патент Кыргызской Республики № 437. Способ лечения мониезиоза овец /Арзыбаев М., Рапкомова Р., Кыдынов М.К и др. № 990039.1; Заявл. 29.12.2000.

21. Арзыбаев М., Чокморова Э.Токсические свойства новых гельминто-цидных соединений // Ж. Наука и новые технологии. - Бишкек, 2000. - № 6. -С. 157-159.

22. Арзыбаев М. Кумулятивное действие новых антигельминтных препаратов // Там же. - С. 159-161.

23. Арзыбаев М., Турсуналиева К., Ахматова Ж.Т. Физиологическая активность новых комплексных солей биурета с галогенидами кобальта // Там же.-С. 161-163.

24. Арзыбаев М., Дюшеналиева Ч., Шыйтиева Н. Изучение биологической активности комплексов бензимидазола // Сб. раб. "Проблемы и перспективы развития химии и химических технологий в Кыргызстане". - Бишкек:

Илим, 2001.-С. 45-50.

25. Арзыбаев М., Арапбаева Г.М., Королева Р.П. Производные пиро-миелитовой кислоты и их биологическая активность // Там же. - С. 148-155.

26. Арзыбаев М. Эффективность сусалина, писульфана и медизина при мониезиозе овец // Матер, юбил. конф. молодых ученых и специалистов к 70-летию акад. И.М. Ботбаева. - Бишкек, 2001. - Вып. 10. - С. 157-160.

27. Арзыбаев М. Фармако-токсикологические исследования в ветеринарии Кыргызстана //Сб. трудов межведом, науч.-практ. конф. - Кара-Балта,

2001.-С. 229-235.

28. Арзыбаев М., Шакиров А.Б. Тестирование писульфана и сусалина на эмбриотоксичность и тератогенность // Там же - С. 236-240.

29. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на моторную функцию пищеварительного тракта овец // Там же. - С. 241-249.

30. Арзыбаев М., Дюшеналиева Ч., Сулайманкулов КС.Новые комплексные соединения из ряда бензимидазола и их биологическая активность //Тамже.-С. 249-254.

31. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на секреторную функцию кишечника у овец //Нормативные документы и научные статьи по борьбе с бруцеллезом и инвазионными болезными животных. - Бишкек, 2002. Вып.2.-С.125-133.

32. Арзыбаев М, Салбаева А. Эффективность новых синтетических соединений при цестодозахживотных // Там же. - С. 136-143.

33. Патент Кыргызской Республики № 573. 1Я-(Ь-1)-галакгопироназил карбамоил) диэтилендиамин, проявляющий антигельминтную активность /Арзыбаев М., Джаманкулов ЖА, Эрназарова Б.К. и др. № 20020009.1; За-явл. 31.10.2002.

34. Арзыбаев М., Иманкулов Б.И., Иманалиев М.И. Синтез комплексных соединений гексаметилентетрамина с хлоридами переходных металлов и их фармакологическая активность // Сб. раб. "Проблемы и перспективы развития химии и химических технологий в Кыргызстане". - Бишкек: Илим,

2002.-С. 37-44.

35. Арзыбаев М, Жоробекова Ш.Ж., Королева Р.П. Биологически активные производные гуминовых кислот // Там же. - С. 158-165.

36. Арзыбаев М. Антигельминтные свойства углеводородных производных карбамидов // Там же. - С. 266-271.

37. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на гематологические показатели //Матер, юбил. научн.-практ. конф., посвящ. 75-летию проф. Э.К. Ибрагимова. - Бишкек, 2002. - С. 74-79.

38. Арзыбаев М. Определение остаточных количеств писульфана и сусалина в организме животных // Там же. - С. 79-83.

39. Арзыбаев М. Влияние сусалина и писульфана на эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта овец //Матер, междунар. науч.-практ. конф. «Проблемы повышения продуктивности с/х животных и растений с использованием методов биотехнологии в условиях высокогорья». - Бишкек,

2002.-С. 50-55.

40. Арзыбаев М. Сравнительная оценка методов регистрации моторной деятельности пищеварительного тракта животных в эксперименте //Там же.-С. 55-59.

41. Арзыбаев М. Антигельминтная активность препарата ДБСМ при цестодозах животных // Там же. - Бишкек, 2002. - С. 59-63.

42. Предварительный патент Кыргызской Республики № 536 .Способ лечения и профилактики мониезиозо-трихостронгилезной инвазии овец /Арзыбаев М. Дуйшеналиева Ч.К., Сулайманкулов К.С. и др. № 0020008.1; Заявл. 28.02.2002.

43. Арзыбаев М. Отечественные антигельминтики. - Бишкек, 2002.

110 с.

44. Арзыбаев М., Бабакулов М, Дуйшеналиева Ч.К., Сулайманкулов К.С., Шыйтыева Н.К. Испытание биологической активности диаквадибензи-мидазолосульфата меди //Матер, междунар. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях». - Воронеж, 2002. -С. 95-98.

45. Арзыбаев М, Иманалиев М.И., Алтыбаева Д.Т., Токтоматов ТА Токсические свойства и антибактериальная активность соединений гексаме-тилентетрамина // Там же. - С. 98-100.

46. Арзыбаев М., Королева Р.П., Арапбаева Г.М. Антибактериальные и антигельминтные свойства производных пиромеллитовой кислоты //Там же. -С. 100-102.

47. Арзыбаев М., Карабатырова ГА, Сулайманкулов К.С., Шыйтыева Н. Биологическая активность моноаквадипиридоксин хлорида меди //Там же. -С. 102-104.

48. Арзыбаев М. Изыскание антигельминтных препаратов из местного сырья // Мат. науч. конф. Всерос. о-ва гельминтол. "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями". - М., 2004. - С. 12-13.

49. Арзыбаев М. Эффективность писульфана, Сусанина и бензомеди при мониезиозе овец // Ветеринария. - М., 2004. - № 7. - С. 28-29.

50. Арзыбаев М. Изыскание антигельминтных средств растительного происхождения // Ветеринария. - М., 2004. - № 6. - С. 31-32.

51. Арзыбаев М. Скрининг некоторых новых соединений на антгель-минтную активность // Труды Всерос. ин-та гельминтол. - 2005. - Т. 41. - С. 33-37.

52. Арзыбаев М. Кумулятивное действие писульфана и сусалина // Труды Всерос. ин-та гельминтол. - 2005. - Т. 41. - С. 38-43.

53. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на моторную деятельность желудочно-кишечного тракта овец // Труды Всерос. ин-та гель-минтол. - 2005. - Т. 41. - С. 44-50.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.06.2000 г. Подписано в печать 27.12.2004 Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,94

Печать авторефератов730-47-74,778-45-60

s'" . ■

• i

. .509

Содержание диссертации, доктора ветеринарных наук, Арзыбаев Момун

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные принципы изыскания антигельминтных средств.

1.2. Противомониезиозные препараты и их фармако-токсикологические свойства.

1.2.1. Антигельминтики растительного происхождения.

1.2.2. Антигельминтики из неорганических соединий.

1.2.3. Антигельминтики из органических соединений.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Разработка антигельминтных средств из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств"

Актуальность проблемы. Отсутствие плановых лечебно-профилактических мероприятий против гельминтозных заболеваний и нехватка эффективных, доступных по цене антигельминтных средств для их проведения, привели к широкому распространению гельминтозов овец в Кыргызстане. По статистическим и научным данным отдельных ученых (Б.К. Касымбеков, 1990; А.О. Осмонов, 1999; М. Арзыбаев, 2001, 2003) в последние годы в Кыргызстане инвазированность мониезиями овец достигает 80-100% и наносит овцеводству огромный экономический ущерб вследствие массы тела животных, качества мясной и шерстной продукции и гибели молодняка.

Эффективным методом борьбы с гельминтозами до настоящего времени является химиотерапия. Успех ее обеспечивается применением высокоэффективных, безвредных, экологически безопасных, недорогих препаратов с широким спектром действия. Большинство из ныне применяемых антигель-минтников не отвечает этим требованиям. Одни - малоэффективны (семена тыквы, цветы пижмы, медный купорос, пиперазин и др.), другие -дорогостоящи (фенасал, пирантел, празиквантел, клосантел и др. ), а третьи обладают побочными действиями из-за высокой токсичности для животных (сульфат меди, мышьякосодержащие препараты, битионол, клосантел и др.) и их потомства (производные бензимидазола).

Для проведения дегельминтизации нельзя ограничиваться применением одного или двух препаратов, т.к. у паразитов быстро развивается устойчивость к их действию, что является большой проблемой для борьбы с ними (И.А. Архипов, 2003).

При разработке новых антигельминтиков нередко в погоне за высокой эффективностью недостаточно уделяется внимания изучению их безвредности для организма животных (Н.В. Демидов, 1982; А.А. Алдашев, И.А. Рахимова,

1983; М. Арзыбаев, 1987; А.И. Кротов, 1990; А.О. Осмонов, 1999). По этой причине многие из них не находят применения в ветеринарной практике.

Указанные факты являются основанием интенсивного поиска во многих научных центрах мира новых антигельминтных средств для борьбы с гель-минтозами животных и подробного изучения их фармако-токсикологических свойств.

В Кыргызстане с начала 70-х годов прошлого века ведутся целенаправленные исследования по синтезу органических соединений с гельминтоцид-ным свойством (А.В. Петров; К.Дж. Джундубаев, 1975; К.Дж. Джундубаев, Ж. Бейшекеев, 1981,1983; А.А. Акбаев, 1995; Ж.А. Аденов,1998; Р. Рабкопова, 2000; Г.М. Арапбаева, 2001; Ч. Дюшеналиева, 2003 и др.) и по изысканию антигельминтных средств для борьбы с гельминтозами сельскохозяйственных животных (В.В. Серов, А.А. Акбаев, А.Д. Шкодин, 1974; А.А. Алдашев, А.О. Осмонов, 1970; А.О. Осмонов, 1972, 1999; А.А. Алдашев, И.А. Рахимова, 1983 и др.). В их распоряжении имеется богатая сырьевая база - это большое число органических и комплексных соединений, получаемые в научных учреждениях химического профиля (Институт химии и химических технологий НАН Республики Кыргызстан, химические факультеты ВУЗов) и богатая лекарственная флора. Многое в этом направлении сделано по разработке эффективных лекарственных форм отечественных антигельминтиков (Б.К. Касымбе-ков, 1991; Б.К. Касымбеков, А.Б. Шакиров,1996; М.Т. Толобаев, 1998; А.Б. Шакиров, 2000; К.М. Мамытов, 2000; Т.Т. Турсунов, 2001; Ж. Керималиев, 2001; Э. Чокморова, 2002).

Однако, несмотря на усилия ученых и практических работников, гель-минтозы сельскохозяйственных животных в Республике Кыргызстан до сих пор имеют широкое распространение и наносят животноводству огромный экономический ущерб, а арсенал антигельминтных средств в республике малочислен и состоит, в основном, из дорогостоящих импортных препаратов, не доступных массовому потребителю.

Цель и задачи исследования. Цель наших исследований - фармакологический скрининг новых отечественных органических соединений и веществ растительного происхождения на биологическую активность и разработка на их основе антигельминтных средств для химиопрофилактики и химиотерапии гельминтозов сельскохозяйственных животных и изучение антигельминтной эффективности и безвредности последних для организма животных и окружающей среды.

В задачи исследований входило:

-проведение скрининга по выявлению цестодоцидных и нематодоцидных свойств новых синтетических соединений и веществ растительного происхождения;

-изучение фармако-токсикологических свойств новых антигельминтиков - писульфана и сусалина (острая токсичность, влияние на общий клинический статус животных, кумулятивное и аллергенное действия, фармакодинамика, эмбриотоксичность и тератогенность, влияние на морфологическую структуру органов и тканей животных, функциональная деятельность центральной и вегетативной нервной систем, отдельные функции желудочно-кишечного тракта и закономерности накопления, распределения писульфана и сусалина в органах, тканях животных и выделение их из организма);

-изучение антигельминтной эффективности новых отечественных антигельминтиков (писульфана, сусалина, медизина, галкарамина, бензомеди, се-ленитантимонилтартрата калия, селенистосурьмянистовинной кислоты) при мониезиозе овец;

-изучение экономической эффективности применения писульфана и сусалина при мониезиозе овец;

-разработка нормативно-технической документации на новые антигель-минтные препараты.

Научная новизна. Впервые выявлено 16 синтетических соединений и 4 вещества природного происхождения с выраженной антигельминтной активностью, разработаны и предложены для внедрения в ветеринарную практику на территории Республики Кыргызстан 7 новых антигельминтных препаратов (писульфан, сусалин, медизин, галкарамин, бензомедь, селенитантимонилтар-трат калия, селенистосурьмянистовинная кислота) при мониезиозе овец.

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов. Полученные экспериментальные материалы дополняют теоретические основы поиска антигельминтиков и вносят существенный вклад в разработку новых препаратов для химиотерапии гельминтозов животных.

По результатам наших исследований предложены к внедрению в ветеринарную практику для борьбы с мониезиозом и другими аноплоцефалятозами овец 7 новых отечественных антигельминтных препаратов, разработанных из местного сырья (писульфан, сусалин, галкарамин, медизин, бензомедь, селе-нитантимонилтартрат калия, селенистосурьмянистовинная кислота). Разработана нормативно-техническая документация по применению вышеуказанных препаратов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на:

- IV Всесоюзном съезде фармакологов (г.Ташкент, 1988);

- Республиканском семинаре «Контроль за содержанием пестицидов и нитратов в почве, растениях, сельскохозяйственной продукции» (г. Фрунзе,

1989 г.);

- Всесоюзной конференции фармакологов и токсикологов (г. Казань,

1990 г.);

- юбилейной научной конференции к 60-летию образования Кырг. СХИ имени К.И. Скрябина (г. Бишкек, 1992 г.);

- на конференции «Научно-консультативное и кадровое обеспечение аграрной реформы в Кыргызской республике» (г. Бишкек, 1997 г.);

- межведомственной научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня рождения академика К.И. Скрябина (г. Бишкек, 1999 г.);

- юбилейной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора А.А. Алдашева (г. Бишкек, 1999 г);

- на семинаре «Проблемы реформирования аграрной науки на рубеже XXI века» (г. Бишкек, 2000 г.);

- межведомственной научно-практической конференции (г. Кара-Балта,

2001 г.);

- юбилейной конференции молодых ученых, посвященной к 70-летию академика И.М. Ботбаева (г. Бишкек, 2001 г.);

- Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академиков А.А. Волковой и Н.И. Захарьева (г. Бишкек, 2002 г.);

- Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы болезней молодняка сельскохозяйственных животных» (г. Воронеж,

2002 г.);

- юбилейной конференции, посвященной 75-летию профессора Э.К. Ибрагимова (г. Бишкек, 2002 г.);

- Первом международном ветеринарном конгрессе (г. Алматы, 2002 г.);

- юбилейной конференции, посвященной 70-летию Кыргызского аграрного университета им. К.И.Скрябина (г. Бишкек, 2003 г.)

- научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями" (г. Москва, 2004).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Результаты скрининга по выявлению новых антигельминтных средств из местного сырья.

2. Результаты экспериментальных исследований по изучению фармако -токсикологических свойств писульфана и сусалина.

Публикации. По материалам диссертации издана 1 монография и опубликовано 53 научных статьи, в которых изложены основные положения и выводы диссертационной работы. По результатам исследований получено 2 авторских свидетельства на изобретения и 3 патентах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 311 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения, общих выводов, практических предложений, списка использованных источников и приложения. Работа иллюстрирована 46 рисунками и 45 таблицами, библиографический список включает 369 источников, в том числе 82 иностранных автора.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Арзыбаев Момун

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведен скрининг 196 новых синтетических соединений и веществ природного происхождения, 16 из них показали выраженную антигельминтную активность. На основе двух новых соединений разработаны антигельминтные препараты писульфан (пиперазиндисульфанил) и сусалин (п-сульфосалицилат сульфанил).

2. Установлено, что при индивидуальном пероральном введении писульфан в дозе 100 мг/кг проявляет высокую эффективность при мониезиозе овец (ЭЭ=75-100, ИЭ=84,2-100%), сусалин в той же дозе проявляет ЭЭ, равную 75-90% и ИЭ - 86,4-95,6%. Терапевтическая доза препаратов составляет 100 мг/кг массы животных.

3. Писульфан и сусалин относятся к малотоксичным химическим соединениям: средняя смертельная доза (ЛД50) писульфана для белых мышей равна 1240 (1000+1537) мг/кг, сусалин - 1070 (976+1209) мг/кг; для белых крыс 1365 (1109+1678) и 1102 (950+1278) мг/кг, соответственно. Препараты в терапевтической дозе не оказывают существенного влияния на общий клинический статус и гематологические показатели овец.

4. Писульфан и сусалин при многократном применении не проявляют кумулятивного действия и привыкания к ним. Коэффициент кумуляции равен соответственно 4,5 и 5,3. Препараты в терапевтической дозе не обладают аллергенным свойством, т. к. не потенцируют эффект гистамина у подопытных животных.

5. Писульфан и сусалин в терапевтической дозе не оказывают влияния на организм овец. При введении препаратов в максимально переносимой дозе (800 мг/кг) наблюдали быстро проходящие нарушения экскреторной и обезвреживающей функции печени и повышение содержания белка и хлоридов в моче.

7. Писульфан и сусалин в терапевтической и трехкратно увеличенной дозах не вызывают изменений в функциональном состоянии центральной нервной системы. Умеренное угнетение центральной нервной системы отмечено только при введении препаратов в максимально переносимой дозе, выражающееся в замедлении порога судорожной активности коразола и кофеина. Препараты на вегетативную нервную систему действуют возбуждающе. Это действие снимается холиномиметическим веществом -атропином.

8. Писульфан и сусалин в терапевтической дозе, введенные на 1-6, 7-12 и 13-19-й дни беременности не проявляют эмбриотоксичности для эмбрионов белых крыс. Отмечена незначительная гидроцефалия одного плода при введении писульфана в 3 раза увеличенной дозе на 1-6, у трех плодов при введении сусалина на 1-6 и 7-12-е дни беременности крыс.

9. При изучении остаточных количеств писульфана и сусалина установлено, что препараты обнаруживаются во всех органах на второй день после введения, но высокая их концентрация отмечается в желудке, кишечнике, печени, почках и фекалиях. В последующем их концентрация резко уменьшается и на десятый день опытов в исследуемых органах препараты не обнаруживаются.

10. Применение писульфана для дегельминтизации овец при мониезиозе в рекомендуемой дозе позволяет уменьшить расходы на дегельминтизационные мероприятия по сравнению с фенасалом в 9-10, с альбеном - в 4-5 раз, что свидетельствует о коммерческой конкурентоспособности новых отечественных антигельминтиков.

11. Изучение антигельминтных свойств новых отечественных антигельминтиков (писульфана, сусалина, галкарамина, медизина, бензомеди, вермицида-И, селенитантимонил тартрата и селенистосурьмянистовинной кислоты) показало, что они проявляют высокую терапевтическую эффективность при мониезиозе овец (ЭЭ=80-100; ИЭ=84,2-96,8%) при их низкой стоимости и могут быть рекомендованы для применения в ветеринарной практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Материалы по изысканию новых антигельминтных препаратов из местного сырья и изучению их антигельминтных и фармако-токсикологических свойств использованы при разработке Временного Наставления по применению селенитантимонилтартрата калия при мониезиозе овец, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 25.09.1998 г.; Временного Наставления по применении селенистосурьмянистовинной кислоты при гельминтозах овец, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 25.09.1998 г.; Временного Наставления по применению галкарамина против нематодозов и цестодозов жвачных животных, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 20.04.2003 г., № 37; Временного Наставления по применению бензамеди против мониезиоза и трихостронгилидоза жвачных животных, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 20.04.2003 г., № 38; Временного Наставления по применению писульфана при мониезиозе овец, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 23.07.2003 г., № 56; Временного Наставления по применению сусалина при мониезиозе овец, утвержденного Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 23.07.2003 г., № 57.

Заключение

Производственные испытания новых отечественных препаратов показали, что многолетняя работа по изысканию эффективных противогельминтозных средств дала положительные результаты. При скрининге выявлен ряд синтетических соединений с высокой цестодоцидной активностью. Из их числа разработаны новые антигельминтные препараты писульфан, сусалин, медизин, бензомедь. Писульфан и сусалин относятся к группе салициламидов, изыскание цестоцидных препаратов среди ее представителей в настоящее время является наиболее перспективным. Известный российский цестодоцидный препарат фенасал (аналог западногерманского йомезана) принадлежит так же к этой группе.

Как показали результаты испытаний, оба препарата при мониезиозе овец при пероральном введении в дозе 100 мг/кг показали высокую эффективность.

Медизин, являющийся комбинированным соединением сульфата меди с пиперазином, при групповом применении в дозе 100 мг/кг хорошо поедался овцами в смеси с концентрированным кормом и показал 100%-ную эффективность при мониезиозе.

Бензомедь - цестодоцидный препарат, созданный на основе комплексного бензомедазола и сульфата меди, оказался не токсичным по сравнению с купоросом меди, в то же время проявил высокую эффективность при мониезиозе овец (ЭЭ=100 %, ИЭ= 100%) и крупного рогатого скота (ЭЭ=80%, ИЭ=95,5%), а также при трихостронгилезной инвазии этих животных.

Испытания эффективности селенитантимонилтартрата калия и селенистосурьмянистовинной кислоты при мониезиозе овец показали, что препараты в дозе 0,1 г/кг при пероральном индивидуальном введении однократно проявляют высокую эффективность (ЭЭ и ИЭ=100%) и с нашим участием разработаны и утверждены (15 сентября 1998 г.) наставления по их применению.

Таким образом, нами разработан ряд цестодоцидных препаратов, по антигельминтной эффективности, фармако-токсикологическим показателям и экономической целесообразности применения, неоспоримо выгодных для внутреннего потребления.

ОБСУЖДЕНИЕ

Обзор отечественной и зарубежной литературы по антигельминтным препаратам и химиотерапии гельминтозов животных дает основание считать, что совершенствование терапии цестодозов овец возможно путём изыскания новых отечественных высокоэффективных антигельминтиков из местного сырья и внедрения их в ветеринарную практику, а также тщательного фармакологического и токсикологического тестирования их на безвредность для организма животных и окружающей среды,

В этом отношении исследователи Кыргызстана имеют богатый опыт по синтезу органических соединений с антигельминтными свойствами (А.В. Петров, К. Джундубаев, 1975; А.А. Акбаев, 1995; Р. Рабкопова, 2000; Ч. Дюшеналиева, 2003 и др.) и по изысканию антигельминтных средств для борьбы с гельминтозами сельскохозяйственных животных (А.А. Алдашев, А.О. Осмонов, 1970; А.О. Осмонова, 1972, 1999; В.В. Серов, А.А. Акбаева, Е.Н. Шкодин, 1974; А.А. Алдашев, И.А. Рахимова, 1983 и др.). В Республике Кыргызстан имеется обширная сырьевая база - это большое число органических и комплексных соединений, получаемых в научных учреждениях химического профиля (Институт химии и химических технологии НАН Кыргызской Республики, химические факультеты ВУЗов) и богатая лекарственная флора. Имеется в республике и научный потенциал исследователей, получивших методическую подготовку по этому направлению в школе профессора А.А. Алдашева, обосновавшего впервые научное направление по изысканию антигельминтных средств из местного сырья в системе академической науки. Многое сделано в этом направлении и представителями школы профессора Б.К. Касымбекова, специализирующиеся по разработке эффективных лекарственных форм отечественных антигельминтиков (Б.К. Касымбеков, 1991; М. Толобаев, 1998; А.Б. Шакиров, 2000; Т. Турсунов, Ж. Керималиев, 2001; Э. Чокморова, 2002).

Однако, несмотря на усилия ветеринарных ученых и практических работников, гельминтозы сельскохозяйственных животных в Кыргызстане имеют широкое распространие и наносят животноводству огромный экономический ущерб, а арсенал антигельминтных средств в республике малочислен и не отвечает требованиям, предъявляемым к ним.

В настоящее время из рекомендованных отечественными и зарубежными исследователями большого ассортимента антигельминтных препаратов, лишь немногие нашли применение в ветеринарной практике для борьбы цестодами овец. Это связано с тем, что испытание некоторых из них осталось в стадии экспериментов (сульфен, оксид, филиксан, никлозамид, панакур, теренол, камбендазол, трихлорфен и др.), другие проявили в лечебных дозах токсическое действие на организм дегельминтизированных животных (дихлорфен, мышьяковокислое олово и др.), третьи -нетехнологичны в промышленном животноводчестве (сульфат меди, битионол и др.), а четвертые - из за высокой стоимости нерентабельны (фенасал, празиквантел, альбендазол и др.).

По этой причине до настоящего времени из-за отсутствия более качественных заменителей, арсенал антигельминтных препаратов для борьбы с мониезиозом остается малочисленным.

Поэтому изыскание новых цестодоцидных препаратов из местного сырья и разработка на их основе высокоэффективных, малотоксичных и дешевых антигельминтных препаратов в Кыргызстане, основу аграрного сектора которого составляет животноводство, является актуальной задачей ветеринарной науки.

Исходя из этого, нами подвергнуто скринингу на антигельминтную активность 196 синтетических соединений и веществ природного происхождения.

Результаты поисковых исследований показали, что ряд синтетических соединений и растительные препараты проявили антигельминтную активность различной степени.

Из числа растительных веществ наиболее активной в цестодоцидном отношении была натуральная смола Ferula foetide и F.Jescke, показавшая при пероральном ведении в дозах 50-100 мл/кг при гименелипедозе мышей экстенэффективность пределах 50 и 60%, а интенсэффективность - 50,461,9%. Увеличение дозы смолы не привело к повышению её эффективности, наоборот, наблюдались признаки тяжелого токсикоза, иногда с летальным исходом. Несколько выше была эффективность эфирных масел, полученных из корней обоих видов ферулы. В дозе 30 мг/кг они проявили экстенсэффективность -70-80 и интенсэффективность- 78,6-82,7%, но при этом отмечено токсическое действие их на организм мышей.

В связи с этим целесообразно разработать такие лекарственные формы антигельминтиков, которые не обладали бы негативными свойствами и имели высокую антигельминтную эффективность.

Кроме ферулы, выраженную антигельминтную активность проявила смола скорлупы грецкого ореха. Она в дозе 3 мл/кг проявила ЭЭ=80, ИЭ=89,8%. При этом токсические проявления не наблюдались. Препараты грецкого ореха также представляют интерес как сырьё для разработки препаратов для борьбы с гельминтозами животных. К тому же, на юге Кыргызстана находится самый большой в мире реликтовый лесной массив ореха, что говорит о преимуществе страны в плане большого запаса лекарственного сырья.

Ряд синтетических соединений проявили также различную степень антигельминтной активности. Так, три производных дитиофосфорной кислоты показали выраженную антигельминтную активность при гименолепидозе белых мышей (тетрапропилтетратиодиофосфат (ТТФП), дифенилдитиофосфат пиперазина (ДФФП), тетрафенилтетратидиофосфат пиперазина (ТФТФП).

Цестодоцидная активность ТТФП не зависит от степени технологической очищенности. Наиболее высокая эффективность при гименолепидозе получена при введении препарата в дозе 150 мг/кг (ЭЭ=50%, ИЭ=77%), повышение дозы препарата (300 мг/кг) не привело к увеличению его антигельминтной эффективности (ЭЭ=70, ИЭ=74,5%).

Дифенилдитиофосфат пиперазина показал ЭЭ=50 и ИЭ=71,4%, цетодоцидная эффективность тетрафенилтетратидиофосфат меди была несколько ниже (ЭЭ=50, ИЭ=62,4%).

В результате скрининга цестодоцидных препаратов среди новых комплексных соединений бензимидазола выявлена выраженная эффективность при гименолепидозе мышей пяти соединений: диаквадибензимидозолосульфата меди (ЭЭ=50, ИЭ=90%), гуматбензимидазола (ЭЭ=66,6, ИЭ=82%), гуматбензимидазола меди (ЭЭ и ИЭ=100%), диаквадибензимидазолодвухлористой меди (ЭЭ=60, ИЭ=66,2%) и диаквадибензимидазолодвухлористого цинка (ЭЭ=60, ИЭ=65%). На основе диаквадибензимидазолосульфата меди разработан новый противомониезиозный препарат бензомедь.

Среди 24 новых соединений меди, испытанных на цестодоцидную активность, высокую цестодоцидную активность проявили четыре: трихлоруксусная медь (ЭЭ=66,7, ИЭ=90,79%), сульфосалициловокислая медь с пиперазином (ЭЭ=50, ИЭ=80,4%), кислосульфосалициловокислая медь с пиперазином (ЭЭ=50, ИЭ=76,9%), а три из них показали выраженную цестодоцидную активность: парафенилдиаминхлористая медь (ЭЭ=50, ИЭ=78,4%) и ортофениламинхлористая медь (ЭЭ=33,3, ИЭ=68,4%). Эти данные указывают на перспективность изыскания цестодоцидных препаратов среди различных органических и комплексных соединений меди. Подтверждением этого является то, что нами разработан способ лечения мониезиоза с применением пиперазин сульфата меди (медизин), который защищен Кыргызпатентом (29.12.2002 г.).

Поиск цестодоцидов среди соединений анилина показал, что выраженную антигельминтную эффективность в испытанных дозах проявляют его производные с салициловой и сульфосалициловой кислотами: п-сульфосалицилат сульфанил (ЭЭ=75, ИЭ=86%), пиперазинсульфанил (ЭЭ=75, ИЭ=84,1%), анилинсульфосалицилат (ЭЭ=50, ИЭ=68,3%). Кроме этого, восемь соединений анилина проявили цестодоцидную эффективность в пределах 40 и 50%. При соответствующей работе по дозировке они также могут показать высокую эффективность.

В наших исследованиях новые производные гексаметилентетрамина и аминокислот цестодоцидную активность не проявили, это говорит о неперспективности поиска антигельминтиков среди представителей этих групп химических соединений.

Скрининг противоцестодозных препаратов среди производных пиразолона показал, что два представителя этой группы соединений проявили высокую эффективность при гименолепидозе мышей: М-ф-Э-пироназил) 2,4-дихлорфенилмочевина (ЭЭ=66,6, ИЭ=81,3%) и N-(P-D-галактопиронозилкарбамаил) диэтилендиамин (ЭЭ=66,6, ИЭ=87,3%). Однако сложность дальнейшего изучения их заключается в трудности получения этих соединений, дороговизне компонентов и трудоемкости технологии синтеза.

Несколько новых соединений, которые, мы не смогли отнести в ту или иную группы химических веществ, также показали выраженную цестодоцидную активность. К их числу относятся: калиевая соль сурьмянистой кислоты (ЭЭ=50, ИЭ=71,1%), фенотиазиноловосульфосалицилат (ЭЭ=50, ИЭ=70,9%), фенотиазиноловохлорид (ЭЭ=50, ИЭ=54,6%) и селенистосурьмянистовинной гетерополи кислоты (ЭЭ=50, ИЭ=75,8%). Российский антигельминтик фенасал в дозе 200 мг/кг показал при гименолепидозе мышей ЭЭ=50, ИЭ=61,4%. Его лекарственная форма - феналидон в дозе 50 мг/кг проявил ЭЭ=50, ИЭ=52,1%. Турецкий антигельминтик вермитан противоцестодную активность не проявил (ЭЭ=33,3%).

Результаты скрининга на нематодоцидную активность 29 синтетических соединений при ниппостронгилезе белых крыс показали, что умеренную эффективность проявили шесть производных бензимидазола с солями переходных металлов в дозе 300 мг/кг: диаквабензимидазолосульфат меди (ЭЭ=50, ИЭ=75,8%), бензимидазолодвухлористая медь (ЭЭ=20, ИЭ=53,8%), диаквадибензимидазолодвухлористый цинк (ИЭ=52%), диаквабен-зимидазолодвухлористый марганец (ЭЭ=20, ИЭ=59%), бензидимазоло-двухлористый цинк (ИЭ=52%), и диаквабензимидазолодвухлорная медь (ЭЭ=40, ИЭ=53,2%), в аналогичной дозе одно соединение дитиофосфорной кислоты - тетрафенилтетратиодифосфат пиперазина (ЭЭ=50, ИЭ=52,1 %).

Большинство других испытанных нами соединений нематодоцидную активность не проявили.

По результатам скрининга отобраны два соединения: пиперазиндисульфанил и n-сульфосалицилат сульфаниламид. Они проявили наиболее высокую цестоцидную активность и низкую токсичностью для организма животных. Эти качества новых соединений послужили нам основанием для разработки на их основе двух цестодоцидных препаратов -писульфана (пиперазиндисульфанил) и сусалина (п-сульфосалицилат сульфаниламид), которые относятся к группе салициланилидов, изыскание цестодоцидных препаратов среди ее представителей в настоящее время является перспективным (А.И. Кротов, 1998; И.А. Архипов, 1998). Известный российский цестодоцидный препарат фенасал (аналог западногерманского йомезана) принадлежит так же к этой группе.

Результаты испытаний показали, что оба препарата при мониезиозе при пероральном введении в дозе 100 мг/кг обладают высокой эффективностью (82,3-100%).

Изучение токсикологических свойств писульфана и сусалина показало, что их среднесмертельная доза (ЛД50) составляет для белых мышей 1240 (1000-1537) и 1365 (1109-1678) мг/кг, а для белых крыс - 1102 (950-1278) и

1076 (946-И 209) мг/кг массы животных соответственно. Это свидетельствует о том, что оба препарата, относятся к классу умеренно опасных соединений.

Опыты на 40 белых крысах по изучению кумулятивного действия препаратов показали, что коэффициент кумуляции варьирует в пределах 4,3 и 5,3, это указывает на отсутствие у этих антигельминтиков кумулятивного действия.

При изучении аллергенных свойств изучаемых препаратов в терапевтических дозах методом «гистаминного шока» на 36 морских свинках выявлено отсутствие заметного укорачивания периода наступления гистаминного шока. Это свидетельствует о том, что препараты не потенцируют эффект гистамина, следовательно, они не вызывают аллергическую реакцию у животных.

Результаты опытов, проведенных на 180 самцах белых крыс по изучению функционального состояния почек и печени, показали, что препараты в терапевтической дозе не вызывают существенных изменений функций указанных органов. Быстро проходящие нарушения экскреторной и обезвреживающей функции печени и повышение содержание белка и хлоридов в моче, наблюдались при введении препаратов только в максимально переносимой дозе (800 мг/кг).

Писульфан и сусалин терапевтической дозе вызывают умеренно стимулирующее влияние на моторику рубца, двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишок у овец, выражающееся в учащении сократительных движений и усилении отдельных сокращений. Увеличивается секреция кишечного сока (на 15,6-20,0%), незначительно повышается активность его ферментов: амилазы на 2,48, липазы на 9,61 и щелочной фосфатазы на 14,91%. Наблюдается умеренное ускорение скорости эвакуации пищевых масс через желудок, тонкие и толстые отделы кишечника (Р<0,05), что привело к увеличению объема эвакуации химуса через анастомозы тощей кишки в пределах 1,8-6,60% (писульфан) и 2,48-5,11% (сусалин). Всасывание воды и сухого вещества в кишечнике овец также имело тенденцию к повышению, хотя различие в показателях недостоверны. Указанное влияние препаратов продолжалось в течение 2-3 суток после их введения.

В терапевтической и трехкратно увеличенной дозах антигельминтики не вызывает изменений в функциональном состоянии центральной нервной системы. Умеренное угнетение центральной нервной системы отмечено, только при введении препаратов в максимально переносимой дозе, выражающийся в замедлении порога судорожной активности коразола и кофеина.

Влияние препаратов на вегетативную нервную систему выражалось в потенцировании действия ацетилхолина. Следовательно, они на холинэргическое звено вегетативной нервной системы действуют возбуждающе. Это действие снимается холиномиметическим веществом -атропином.

Препараты в лечебной дозе, введенные на 1-6, 7-12 и 13-19-й дни беременности не проявляют эмбриотоксических и тератогенных свойств. Отмечена незначительная гидроцефалия одного плода при введении писульфана в 3 раза увеличенной дозе на 1-6-й дни, у трех плодов при введении сусалина в 3 раза увеличенной дозе на 1-6-е и 7-12-е дни беременности крыс.

В опытах по определению остаточных количеств писульфана и сусалина в органах и тканях животных установлено, что они в первые дни в значительной концентрации обнаруживаются в пищеварительном тракте, в печени и почках. Затем наблюдается быстрое убывание их во всем организме и на 10-й день после введения препараты полностью элиминируются из организма.

Установлено, что пероральное введение писульфана и сусалила в терапевтической и трех и пятикратно увеличенных дозах, заметных изменений в гистоструктуре органов животных не вызывает. Введение препаратов в восьмикратно увеличенной дозе привело к возникновению некоторых быстро проходящих гистологических изменений в органах подопытных животных. Так, в слизистой оболочке желудка и 12-ти перстной кишки отмечаются катаральные процессы в виде слущивания покровного эпителия, отёка подслизистого слоя с деструкцией выводных протоков желудочных и кишечных желез. Патогистологические изменения в миокарде, печени, почках выражались альтеративными процессами в виде белковой дистрофии миокардиоцитов, гепатоцитов и выстилающего эпителия канальцев почек и сопровождались очаговыми микрокровоизлияниями, разрыхлением и отёчностью соединительной ткани. В лёгких характерны очаговые серозно-геморрагические выпоты в просвет альвеол, периваскулярные и перибронхиальные отеки, в селезенке полнокровие пульпы и обеднение ее лимфоидной ткани. Эти изменения не приводили к глубоким органическим нарушениям гистологической структуры органов и при прекращении дачи препаратов быстро проходили.

Вышеизложенные результаты экспериментальных исследований по изучению фармако-токсикологических свойств новых антигельминтиков писульфана и сусалина свидетельствуют о безвредности применения их в терапевтической дозе для тонких структур организма животных.

Изучение экономической эффективности писульфана и сусалина по сравнению с импортными препаратами показало выгодность их применения при мониезиозе овец. Так, экономия материальных средств для дегельминтизации овец при данной инвазии писульфаном на одну голову по сравнению с фенасалом 11,02 сома, а по сравнению с албеном 4,32 сома. Эти показатели при применении сусалина составляет 10,92 сомов и 4,22 сома.

Изучение антигельминтных свойств ряда новых отечественных антигельминтных препаратов показало высокую их эффективность при гельминтозах овец.

Бензомедь - цестодоцидный препарат, созданный на основе комплексного соединения бензимидазола и сульфата меди, оказался нетоксичным по сравнению с сульфатом меди, в тоже время проявил высокую эффективность при мониезиозе овец (ЭЭ и ИЭ=100%) и крупного рогатого скота (ЭЭ=80, ИЭ=95,5%), а также при трихостронгилидозной инвазии этих животных.

Испытания эффективности селенитантимонилтартраткалия в дозе 0,1 мл/кг при мониезиозе овец показали высокий терапевтический эффект (80-88,9%). Селенистосурьманистовинная кислота в аналогичной дозе при данной инвазии показала 94,3-100%-ную эффективность.

Вышеизложенное свидетельствует о том, что в республике разработан ряд высокоэффективных антигельминтных препаратов по лечебной эффективности, фармако-токсикологическим показателям и экономической эффективности, неоспоримо выгодных для применения в ветеринарии.

Результаты наших экспериментальных исследований по изысканию новых антигельминтных средств для борьбы с гельминтозами и их теоретический анализ свидетельствуют о том, что в Кыргызстане имеется большой запас необходимого местного сырья (синтетические соединения, лекарственные растения) для разработки отечественных высокоэффективных малотоксичных, удобно применяемых и дешевых антигельминтных препаратов. Налаживание промышленного производства последних могло бы удовлетворить все растущую потребность местной ветеринарной службы в подобных средствах и отказаться от использования дорогостоящих импортных препаратов.

Библиография Диссертация по биологии, доктора ветеринарных наук, Арзыбаев Момун, Москва

1. Абуладзе К.И. Практикум по диагностике инвазионных болезней сельскохозяйственных животных. -М.: «Колос», 1984. С. 45 - 48.

2. Адо А.Д. Общая аллергия. М.: Медицина. 1978, - С. 426.

3. Азимов Ш.А. Сезонная и возрастная динамика аноплоцефалятозов овец и меры борьбы с ними в условиях Узбекской ССР. //Тр. УзНИВИ. -Т. 16., 1964.-С. 150-154.

4. Азимов Ш.А, Хаитов Р.Х. К вопросу об эпизоотологии важнейших гельминтозах овец в Узбекской ССР //Тез. докл науч. конф. ВОГ 10-14 декабря 1964 г.-М., 1964.-Ч. I. С. 11-13.

5. Акбаев А.А. Новый антигельминтный препарат КММН //Матер, объединенной науч. сессии, посвящ. 40-летию Кырг ССР. Фрунзе: Илим, 1966.-С. 197-198.

6. Акбаев А.А. Способ получения двойной соли карбонатов меди и натрия. А.с. СССР №230798,1976 г.

7. Акбаев А.А. Взаимодействие солей тяжелых металлов с азотосодержащими соединениями и синтез физиологически активных веществ: Автореф. дис. . докт. хим. наук. Бишкек, 1995. - 48 с.

8. Акбаев А.А., Серов В.М., Шкодин Н.Е., Волкова В.А. Химическая, токсикологическая и антигельминтная характеристики карбонатно-мышьяковокислой меди и натрия //Тр. КыргНИИЖВиП. Фрунзе, 1971 -Вып. 19. - С. 247-256.

9. Акбаев М.Ш., Активность энтерокиназы при весеннем мониезиозе овец //Ветеринария. -1981. № 6. - С. 24- 25.

10. Акбаев М.Ш. Борьба с мониезиозом овец //Ветеринария. 1983. - № I - С. 40-43.

11. Акбаев М.Ш. Мониезиозы овец (патогенез, вопросы биологии, эпизоотологии и разработка лечебно-профилактических мероприятий):

12. Автореф. дис. . докт. вет. наук. М., 1984 (ВИГИС). -37 с.

13. Акрамовский М.Н., Егоров В.Г., Башкирцова Е.В. Испытание препаратов мышьяка при мониезиозе ягнят //Ветеринария. 1957. - № 1. - С. 35-36.

14. Акрамовский М.Н., Егоров Ю.Г., Башкирцева Е.В. Испытание парижской зелени при мониезиозе ягнят //Бюлл. научной технической информации НИВИ АСХН Белорусской ССР. 1957. - № I. -С. 35-36.

15. Аксенова М.Я. Физиология пищеварения и питания северных оленей: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М, 1949. - С. 10-12.

16. Алдашев А.А. Фармакология синтетического пилокарпина: Автореф. дис. . канд. вет. наук. Ереван, 1953. - С. 12-13.

17. Алдашев А.А., Арзыбаев М., Алдашева А.А., Темирова Р.Э. Изучение растений рода Ferula, разработка на ее основе местного препарата //Тез. докл. 2-го съезда фармакологов Кыргызстана. Фрунзе: Кыргызстан, 1983. -С. 184-190.

18. Алдашев А.А., Арзыбаев М., Акбутин P.P. Сравнительная эффективность ряда антигельминтоков при мониезиозе овец //Тез. Уральской зональной научно-производственной конференции. Челябинск, 1984. - С. 31-32.

19. Алдашев А.А., Арзыбаев М., Алдашева А.Ш., Темирова Р.Э. Антигельминтная активность галеновых препаратов ферулы в зависимости от лекарственной формы //Тез. докл. межреспубл. конференции. Рига, 1986. - С. 19-20.

20. Алдашев А.А., Осмонов А.О. Новые антигельминтные средства из комплексных солей меди //Сельское хозяйство Киргизии, Фрунзе, - № 9. -1970.-С. 17-19.

21. Алдашев А.А., Рахимова И. А., Исследование токсических свойств экстракта ферулы Иешке //Здравоохранение Киргизии. Фрунзе, 1978. - № 1.-С. 35-38.

22. Алдашев А.А., Рахимова И.А. Антигельминтики. Фрунзе: Кыргызстан, 1983.-С. 40-42.

23. Алдашев А.А. Лекарственная флора Кыргызского хребта и вопросы ее охраны. В кн.: Рациональное использование растительных ресурсов Казахстана. Алма-Ата: «Наука», 1986. - С. 24-26.

24. Алексеева О.Г., Дуева Л.А. К анализу механизма особенностей течения гистаминной интоксикации под действием лекарственных препаратов //Фармакология и токсикология. М., 1978. - С. 12-19.

25. Алиев А.Л. Изучение процессов питания у овец с применением кормовых и фармакологических раздражителей: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -М, 1952.-С. 5-12.

26. Алиев А.А. Изучение влияние фармакологических веществ на пищеварения у овец методом внешних анастомозов по А.Д.Синещекову //Физиология сельскохозяйственных животных. 1962.- Ч. I. - С. 119-124.

27. Алиев А.А. Оперативные методы исследований сельскохозяйственных животных. Л., 1973. - С. 19-125.

28. Альберт А. Избирательная токсичность. М.: Медицина, 1987. - Т. II. - С. 49-56.

29. Альков М.В. Оксид и мансонил при мониезиозе овец //Ветеринария.-1979. -№10. -С. 81-82.

30. Арзыбаев М. Влияние нового антигельминтного вещества тетрапропилтетраиодифосфат пиперизана (ТТФП) на отдельные функции желудочно-кишечного тракта овец //Матер, конф. мол. учёных Института биологии АН Кирг. ССР. Фрунзе, 1982. - С. 26-27.

31. Арзыбаев М. Влияние вермицида-И на функции желудочно-кишечного тракта овец и внутриутробное развитие плода у плацентранных животных: Автореф. дис.канд. вет. наук. Самарканд, 1987. - С. 20.

32. Арзыбаев М. Изыскание новых антигельминтных средств из местного сырья //Сб. научных статей межвед. научно-практич. конф., посвящ. 120-летию со дня рожд. акад. К.И.Скрябина. Бишкек, 1999. - С. 140-145.

33. Арзыбаев М. Фармакологический скрининг некоторых новых соединенийна антигельминтную активность //Сб. научных статей межвед. научно-практич. конф., посвящ. 120-летню со дня рожд. акад. К.И.

34. Скрябина. Бишкек, 1999. - С. 131-136.

35. Арзыбаев М. Новый способ тестирования вещества на антигельминтную активность //Сб. научных статей межвед. научно-прак. конф., посвящ. 120-летию со дня рожд. акад. К.И. Скрябина. Бишкек, 1999. - С. 131136.

36. Арзыбаев М. Эффективность сусалина, писульфана и медизина при мониезиозе овец //Матер, конф. молодых ученых и специалистов к 70-летнему юбилею Ботбаева И.М. Бишкек, 2001. - Вып. 10. - С. 157-160.

37. Арзыбаев М. Фармако-токсикологические исследования в ветеринарии Кыргызстана //Сб. трудов межвед. практ. научной конф. Кара-Балта, 2001.-С. 229-235.

38. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на моторную функциюпищеварительного тракта овец //Сб. трудов межвед. практическо-научной конференции. Кара-Балта, 2001. - С. 241-249.

39. Арзыбаев М. Влияние писульфана и сусалина на секреторную функцию кишечника у овец // Печатно-нормативные документы и научные статьи по борьбе с бруцеллёзом и инвазионными болезнями животных. -Бишкек, 2002.-С. 125-133.

40. Арзыбаев М. Влияние вермицида-И на функцию желудочно-кишечного тракта овец и внутриутробное развитие плода у плацентарных животных: Дис. . канд. вет. наук. Фрунзе, 1987. - С. 22-29.

41. Арзыбаев М. Закономерности распределения, накопления и выделения препарата "Кенетер" у животных //Сельское хозяйство Кыргызстана: проблемы и достижения в образовании и НИР. Бишкек, 1999. - С. 4750.

42. Архипов И.А. Сравнительное испытание дисалана и рафоксанида при гельминтозах овец //Бюлл. ВИГИС. 1983. - Вып. 28. - С. 19-20.

43. Архипов И.А. Оценка эффективности антигельминтиков в ветеринарии //Труды ВИГИС. 1988. - Т. 30. - С. 17-20.

44. Архипов И.А. Онхоцеркоз крупного рогатого скота и меры борьбы с ним: Автореф. дис. . докт. вет. наук. М., 1990. - 47 с.

45. Архипов И.А. Экономический ущерб от паразитарных заболеваний рогатого скота и опыт применения ивомека плюс в России. М., 1993. -С. 5.

46. Архипов И.А. Экономический ущерб от паразитарных заболеваний рогатого скота и годовая программа применения препарата вальбазена и дектамакс. М., 1997. - С. 18.

47. Архипов И.А. Проблемы изыскания антгельминтиков при гельминтозах крупного рогатого скота //Матер, докл. науч. конф. «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии цестодологии». -М., 1997.-С. 24-27.

48. Архипов И.А. Новые отечественные антгельминтики при гельминтозах животных //Ветеринария. 1998. - № 11. - С. 29-31.

49. Архипов И.А. Экспериментальная терапия паразитарных болезней. Проблемы XII века. //Тр. ВИГИС. 2003. - Т. 39. - С. 9-22.

50. Афонский С.И. Биохимия животных. М.: «Высшая школа», 1970. -С. 302-303.

51. Ахметов Г. А. Лечение пиперазином больных анкилостомидозом // Тр. Азерб. научно-исслед. ин-та мед. паразитологии и тропической медицины. 1969. - № 6. - С. 39-43.

52. Аюпов Х.В., Хазиев Г.З. Эффективность соединений пиперазина //Ветеринария. 1966. - № 12. - С. 61-63.

53. Башкатова В.А. Патоморфологические изменения в органах овец под влиянием разовых токсических доз сульфата меди //Вестник с-х. науки. Алма-Ата, 1971. - № 3. - С. 74-78.

54. Башкатова В.А. Патоморфологические изменения в органах овец придлительной даче малых доз сульфата меди //Вестник с-х науки. Алма-Ата, 1972. - № 2. - С.64-68.

55. Баяндина Д.Г., Брауде М.Б., Бехли А.Ф. Экспериментальное изучение антигельминтных свойств дихлорофена //Мед. паразитология. 1962. -Т. 5.-С. 591.

56. Баяндина Д.Г., Бехли А.Ф., Брауде М.Б., Кротов А.И., Федорова С.Н. Экспериментальное изучение нового антгельминтика йомезана и его комбинация с акрихином //Медицинская паразитологи и паразитарные болезни. 1962. - Т. 31, № 6. - С. 673-676.

57. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. - С. 43-45.

58. Белоусова М.А. К вопросу фармакологии новых антгельминтиков //Тр. ВИГИС. 1976. - Т. 22. - С. 29-31.

59. Белоусова М.А. Изучение фармакологии сульфена //Тр. ВИГИС. 1977. -Т. 23.-С. 25-31.

60. Бенедиктов К.И. Изучение процессов окисления и фосфорилирования у гельминтов с целью поиска новых антигельминтных препаратов //Internat. Sym. of the Helminthol. Institute Kosice. -1968. P. 69.

61. Бенедиктов И.И. Пути биологического окисления и энергетический обмен у гельминтов и биохимический механизм действия антигельминтиков: Автореф. дис. . докт. биол. наук. М., 1982. - 46 с.

62. Березанцев Ю.А., Автушенко Е.Г. Гельминтологическая копрологическая диагностика. М., 1976. - С. 120-131.

63. Бехли А.Ф. Современные антигельминтные препараты //Журнал Вс. химического общества им. Д.И. Менделеева. М., 1965. - Т. 10, № 6. - С. 21-24.

64. Бехли А.Ф., Брауде М.Б., Березовская М.Б., Кротов А.И. и др. Препарат Г-610 новый антигельминтик, аналог дихлорофена //Мед. паразитология. 1969. - Т. 38, № 2. - С. 192.

65. Бехли А.Ф., Брауде М.Б., Кротов А.И. Химическое строение и антигельминтная активность у аналогов антигельминтиков нафтамона и дифезила //Хим. фармацевт, ж. -1975. Вып. 9, № 10. - С. 12-14.

66. Богатский А.В. Влияние новых нейротропных соединений на нервную систему // Фармакология. 1982. - Т. 4. - С. 219-226.

67. Богач П.Г. Механизм нервной регуляции моторной функции тонкого кишечника. Киев, 1961. - С. 5-14.

68. Богач П.Г. Механизм нервной регуляции моторной функции тонкого кишечника. Киев.: Изд-во Киевск. гос. ун-та., 1969. - С. 119-124.

69. Бутылин Р.Я. Гельминты, гельминтозы мелкого рогатого скота на юге Киргизии: Автореф. дис. . канд. вет. наук. М., 1974. - 23 с.

70. Бухарбаев К. Эффективность камбендазола при диктиокаулезе и кишечных цестодозах овец //Химиопрофилактика, патогенез и эпизоотология паразитозов сельскохозяйственных животных. Сборник. -1981.-С. 19-21.

71. Буржанадзе П.А., Бераташвили И.П. Особенности борьбы с важнейшими гельминтозами овец в условиях отгонного животноводства Грузинской ССР //Тр. гельминтологической лаборатории АН СССР. 1957. - Т. VII. - С. 364-368.

72. Василенко В.Х., Цодиков Г.В. О полипатентном действии салициланилидов //Клин. мед. 1979. - № 57. - С. 14-23.

73. Вертинская М.К. Влияние дифенилсульфидов на окислительно-восстановительные процессы у Ascaridia galli //Тр. ВИГИС. М., 1971. -Т. 18.-С. 33-38.

74. Веселова Т.П. Проблемы фармакологии и токсикологии антгелминтиков в ветеринарии //Итоги науки и техники. Серия: Животноводство и ветеринария. М. ВИНИТИ. - 1978. - Т. 10. - С. 92-100.

75. Веселова Т.П. К токсичности бенацила //Бюлл. ВИГИС. 1981. - Вып. 28. -С. 28-31.

76. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Требухин М.В. Эффективность нового образца гексахлорпараксилола при фасциолезе овец //Бюл. ВИГИС. -М., 1973.-Вып. 10.-С. 28-29.

77. Веселова Т.П., Лаптева Л.А., Хрусталева Л.И. Эмбриотоксическое и тератогенное действия оксида //Ветеринария. -1980. № 8. - С. 56.

78. Вибе П.П. Об организации противоглистных мероприятий в Южном Казахстане //Мат. науч. произв. конф. по проблемам гельминтологии. Самарканд, 1965. - С. 26-27.

79. Вибе П.П., Радионов Л. В. Профилактика осложнений при дегельминтизации овец против кишечных цестодозов //Ветеринария. 1969. - № З.-С. 55-58.

80. Вишняускас А.И., Гуданавичус Т.И. Всасывание 35 S-OII сульфена в крови овец // Тр. ВИГИС. - 1977. - Т. 23. - С. 25-31.

81. Вышемирский И.П. Аноплоцефалятозы овец в Южной Киргизии: Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1973. - 23 с.

82. Гаджиев Я. Г., Эминов Р. Ш. Перспективы использования лекарственных растений в борьбе с гельминтозами животных //Исследования по гельминтологии в Азербайджане. 1984. - С . 26-28, 85-92.

83. Газдаров В.М., Нечупиренко Л.И., Галочкин В.А. Определение активности амилазы в соке поджелудочной железы. В кн.: «Новые методы и модификации биохимических и физиологических исследований в животноводстве». Боровск, 1972. - С .41-43.

84. Гальперин Ю.М., Рогацкий Г.Г. Взаимоотношения моторной и эвакуаторной функции кишечника. М., 1971. - С .14-36.

85. Гаркави Г.И. Арсенит свинца эффективный лечебный препарат при мониезиозе ягнят //Овцеводство. - 1957. -№ 4. - С. 44.

86. Гевондян B.C. Механизм действия некоторых антигельментиков на трематод//Тр. ВИГИС. 1971. - Т. 17. - С. 203-208.

87. Гельбахиани П.Г. Об использовании действующего начала мужскогопапоротника в виде таблеток //Бюлл. Ин-та маляр, и мед. паразитологии Минздрава Груз. ССР. Тбилиси, 1949. - Вып. 4. - С. 26-28.

88. Гладких В.Ф., Сейфула Х.И., Сазанова Э.В. Фармакологическое изучение новых антигельминтных препаратов фенасала, дихлорофена и комбиниции //Тез. докл. конф. фармакологов. - М., 1965. - С. 91.

89. Говорова С. В. К вопросу об ингибировании трансаминаз // Мат. к научн. конф. ВОГ. М., 1966. - Ч. 2. - С. 70-74.

90. Голиков А. Н. Физиология сельскохозяйственных животных. М., 1991. -С. 113-118.

91. Гольбер JI.M. Очерки физиологии и паразитологии гепатолиональной системы. М.: "Медицина", 1977. - С. 112-119.

92. Годердзишвили Г. И. Эффективность мышьяковокислого марганца при тизаниезиозе //Сб. трудов Груз, зоовет. учебно-исслед. ин-та.-Тиблиси, 1964. Т. 34. - С. 33-37.

93. Годердзишвили Г.И. Эпизоотология тизаниезиоза и авителлиноза овец в Грузинской ССР и антгельминтная эффективность арсенатов олова, марганца и кальция при этих заболеваниях: Автореф. дис. . докт. вет. наук. Тбилиси, 1966. - С. 37.

94. Григорьев Н.Х., Савченко Р.А. Эффективность фенасала при мониезиозе и смешанных гельминтозах овец //Мат. научно-проиводст. конф. по проблемам ветеринарии зоны Северного Кавказа. -1971. С. 166-168.

95. Гюльгязли Г.С., Веселова Т.П. Влияние бунамидина оксинафтоата на организм собак //Бюлл. ВИГИС. 1976. - Вып. 18. - С. 13-20.

96. Гюльгязли Г.С. Влияние бунамидина оксинафтоата на сердечнососудистую систему //Тр. ВИГИС. Т. 26. - С. 34.

97. Демидов Н.В. Дифтортетрахлорэтан и филиксан при фасциолёзе овец

98. Ветеринария. 1955. - № 4. - С. 29-33.

99. Демидов Н.В. Опыт изучения фасциолоцидных и токсических свойств некоторых синтетических органических соединений //Тр. Всес. ин-та гельминтол. 1959. - Т. 6. - С. 200-205.

100. Демидов Н.В. Фасциолоз животных. М.: «Колос», 1965. - С. 207.

101. Демидов Н. В. Новые антигельминтики в ветеринарии и перспективы ихпрактического применения //Матер, к семинару совещ. по борьбе с гельминтозми с-х. жив-х. Алма-Ата, 1968. - С. 39-41.

102. Демидов Н.В. Новые антигельминтики при гельминтозах животных в СССР (обзор) //Тр. ВИГИС 1975. - Т. 20 - С. 71-76.

103. Демидов Н.В. По пути, проложенному К.И. Скрябиным //Ветеринария.-1979.-№6.-С. 27.

104. Демидов. Н.Б. Антгельминтики в ветеринарии. М.: «Колос», 1982. - С. 229, 367-369.

105. Демидов Н.В. Гельминтозы животных. Справочник. М., 1987. - 336 с.

106. Демидов Н.В., Вишняукас А.И. Испытание дертила в инъекциях при фасциолозе овец //Тр. ВИГИС. 1975. - Т. 22. - С. 49-53.

107. Демидов Н.В., Диденко П.П. Поиски новых антигельминтиков среди различных синтетических соединений //Тр. Башкирского с-х. ин-та. -1966.-Т. 12, 4.4.-С. 99-106.

108. Демидов Н.В., Солоненко И.Г. Антгельминтные свойства препаратов бенацила и его производных //Бюл. ВИГИС. М., 1981. - Вып. 28. - С. 35-37.

109. Денисова Л.И. Структура и биологические свойства ароматических сульфидов, сульфоксидов и сульфонов, содержащих ОН-Группы //Тр. Всес. ин-та гельминтол. 1975. - Т. 22. - С. 57-69.

110. Денисова Л.И., Батякина В.А., Демидов Н.В. Исследования в областиароматических сульфидов //Хим. фарм. журн. 1968. - № 6. - С. 9-12.

111. Диденко П.П. Поиски новых антгельминтиков против нематодозов и цестодозов //Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1967. - Вып. I. - С. 42-46.

112. Диденко П. П. Испытание некоторых борсодержащих органических соединений в качестве антгельминтиков на щенках, естественно инвазированных токсокарами //Бюл. Всес. ин-та гельминтол. 1969. -Вып. 2. - С. 52-55.

113. Диденко П.П. Испытание некоторых органических соединений (гетероциклические, ароматические и др.) в качестве антгельминтиков на экспериментальных моделях гельминтозов //Тр. Всес. ин-та гельминт. 1969. - Т. 15. - С. 103-108.

114. Диденко П.П. Эффективность сульфена при мониезиозе овец //Бюлл. ВИГИС. -1971. Вып. 5. - С. 25-29.

115. Диденко П.П. Сулъфен новый антигелминтик при фасциолёзе овец // Ветеринария. - 1972. - № 3. - С. 52-54.

116. Диденко П.П. Поиски новых антгельминтиков с нематодо-цестодоцидными свойствами среди различных органических соединений и изучение антгельминтных свойств сульфена: Дис. . канд. вет.наук. -М., 1972.-С. 221.

117. Днденко П.П. Феналндон при мониезиозе овец //Ветеринария. -1988.- № 2. С. 46-48.

118. Диденко П. П. Феналидон при мониезиозе //Овцеводство. -1991. № 5. -С. 41-42.

119. Диденко П.П. Современные аспекты изыскания новых антгельминтиков, лекарственных форм их применения и химиотерапия наиболее распространенных гельминтозов овец: Автореф. дис. . докт. наук. М., 1993.-С. 12-19.

120. Диденко П.П. Направления и методы изыскания новых антгельминтиков //Тр. ВИГИС. 1996. - Т. 32. - С. 49-61.

121. Демидов П.П., Демидов Н.В. Феналидон препарат для борьбы с аноплоцефалятозами овец и цестодозами собак //Инф. листок, Гос.агропром. комитет. - М., 1987. - С. 4.

122. Диденко П.П., Кондратьев В.П. Дегельминтазация овец сульфеном при мониезиозе овец //Ветеринария. 1972. - № 9. - С. 70.

123. Диденко П.П., Султанкулов Т.Д. Производственное испытание феналидона при анопроцефалятозах овец в Казахстане //Бюл. Вс. ин-та гельминт. М., 1991. - Вып. 55. - С. 36-39.

124. Динерман А.А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. М.: Медицина, 1980. - С. 79-112.

125. Дольников Ю.Я. Групповая дегельминтизация овец при мониезиозе основным карбонатом меди //Тез. докл. научн. конф. ВОГ. 1958. - С. 43.

126. Дольников Ю.Я. Новые антгельминтики при мониезиозе овец: Гидроксикорбанат и гидроксисульфат меди //Helminthologia. 1959.- № 1.-С. 235-238.

127. Дольников Ю.Я. Новый способ групповой дегельминтизации свиней против аскаридоза в условиях кормления сухим комбикормом изкормушек //Ветеринария. -1961. № 7. - С. 55.

128. Дольников Ю.Я. Изыскание антгельминтных средств и методов их применения в ветеринарии: Дис. докт. вет. наук. Омск, 1970. - С. 447.

129. Дольников Ю.Я., Соколов В.А. Изучение синергизма фенасала и карбоната меди при мониезиозе овец //Сб. тр. Ин-та экспер. вет. Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 1978. - № 12. - С. 26.29.

130. Дольников Ю.Я., Соколов В.А. Фенасал с карбонатом меди при мониезиозе овец // Ветеринария. 1980. - № 6. - С. 45.

131. Дорошина М.В. Фармакология и токсикология дихлорфена, битионола фенасала: Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1968. - С. 3-34

132. Дорошина М.В. Влияние битионола на моторную функцию желудочно-кишечного тракта овец и кроликов //Тр. ВИГИС. 1970. - Т. 16. - С. 8387.

133. Дорошина М.В. Изучение острой токсичности, эмбриотоксического и тератогенного действия димезола и бенацила //Тр. ВИГИС. 1983. -Т. 26.-С. 41.

134. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ // Архив, анатомии, гистологии эмбриологии. 1970. - № 10. - С. 89-100.

135. Журавец А. К. Триноин и битионол -эффективные антгельминтики при фасциолёзе овец //Ветеринария. 1968. - № 4. - С. 49-50.

136. Журавец А.К. Испытание терапевтической эффективности битионола и триноина при фасциолезе овец: Автореф. дис. . канд. вет. наук. М., 1970.-24 с.

137. Зельцер А.Р., Смирнова А.В., Агайдаров У.С. К токсикологии сульфата меди, у овец //Тр. Моск. вет. акад. -1973. Т. 67. - С. 12-15.

138. Иванова З.И. Антигельминтные препараты //Биологические и химиотерапевтические ветеринарные препараты. М., 1963. - С. 448449.

139. Иванова З.И., Полуэктов В.Ш. Новый антгельминтик фенасал для лечения цестодозов овец //Тр. ГНКИ вет. препаратов 1966. - Т. 13. -С. 405-410.

140. Иргашев И.Х. Гельминты и гельминтозы каракульских овец. Ташкент: Фан, 1973.-С. 135.

141. Каракашев А.В., Вичев Е.П. Микрометоды в клинической лаборатории. -София, 1968.-С. 190-192.

142. Карелин С. Т. Испытание препаратов из различных классов химических соединений на их антгельминтную активность //Мат. к научн. конф. Всес. об-ва гельминтол. 1966. - Т. 4. - С. 132-145.

143. Кармалиев Р.Х. Современные биохимические методы исследования в ветеринарии и зоотехнии. М.: «Колос», 1971. - С. 274-286.

144. Каган Ю.С. Токсичность и некоторые вопросы токсикодинамики фосфорорганических соединений. М., 1977. - С. 458-462.

145. Касымбеков Б.К. Основные гельминтозы жвачных животных в Киргизии и меры борьбы с ними: Автореф. дис. докт. вет. наук. М., 1990. -С. 21-24

146. Касымбеков Б.К., Арсланов Ч.У., Турсунов Т.Т. Медьсодержащие препараты в борьбе с мониезиозом овец //Тр. КыргНИВИ. Вып. 5. - Бишкек, 1996. - С. 79-82

147. Касымбеков Б.К., Арсланов Ч.У., Турсунов Т. Т. Способ лечения и профилактики смешанных мониезиозо-трихостронгилёзных инвазий овец: Предварительный патент Кыргызской Республики № 262 от 30.03.1998.

148. Качнов Ю.А. Результаты производственного испытания против мониезиоза овец //Научн. тр. Ставропольского СХИ. 1971. - Т. 4. -Вып. 34.-С. 142-144.

149. Кондратьев В.П., Диденко П.П. Демидов Н.В., Воробьев М.А. Эффективность новых производных салициланилида при фасциолёзеживотных //Докл. ВАСХНИЛ. 1985. - № 9. - С. 32-34.

150. Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. и др. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии. М., 1985. - С. 54-66.

151. Костин А.П., Мещеряков Ф.А., Сысоев А.А. Физиология сельскохозяйственных животных. М., 1983. - С. 36-46.

152. Котельков Г.А., Худошин В.И. Применение фенасала при мониезиозе и тизаниезиозе овец//Ветеринария. -1971. № 10. - С. 84-85.

153. Котова З.Н. Изыскания новых антгельминтиков //Мед. паразитол. и паразит, болезни. 1955. - Т. 24, № 3. - С. 262-269.

154. Кротов А.И. Изыскание новых противоглистных препаратов растительного происхождения //Мед. паразитология и паразитарные болезни. -1955.-Т. 24.-№2.-С. 99-106.

155. Кротов А.И. О содержании ацетилхолиноподобных веществ и холинэстеразы в тканях аскарид //Бюл. экспер. биол. 1957. - Вып. 43, №2.-С. 95.

156. Кротов А. И. Некоторые теоретические основы экспериментальной терапии гельминтозов //Тр. Моск. вет. академии. 1958. - № 27. -С. 146-158.

157. Кротов А.И. Пути изыскания новых антгельминтиков //Десятое совещание по паразитологическим проблемам и природноочаговым болезням. М.-Л., 1959. - № 2. - С. 183-184.

158. Кротов А.И. Экспериментальная терапия гельминтозов. М.: Медгиз, 1961.-С. 191.

159. Кротов А.И. Основы экспериментальной терапии гельминтозов. М., 1965. - С. 176-177.

160. Кротов А.И. Сравнительная физиология гельминтов //Тр. Всес. ин-та гельминтол. -1971. Т. 17. - С. 141-147.

161. Кротов А.И. Основы экспериментальной терапии гельминтозов. М.: Медицина, 1973. - С. 209, 215-216.

162. Кротов А.И. Пути и методы изыскания новых антигельминтиков //Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1990.- № 3. С. 52-53.

163. Кротов А.И. Изыскания антигельминтных препаратов //Ветеринария -№ 2.-1991.-С. 24-25.

164. Кротов А.И., Гладких В.Ф., Бехли А.Ф. Изыскание антигельминтиков и разработка методов экспериментальной терапии гельминтозов // Строительство гельминтологической науки и практики в СССР. -М., 1969.-Т. 4. С. 130-136.

165. Кротов А.И., Акугинова З.Д. и др. Новая комбинация антигельминтиков (фенасал с битионолом) для терапии цестодозов //Мед. паразитология. -1969.-Т. 37,№6.-С. 672.

166. Кудрин А.Н., Понамарева Г.Т. Применение математики в экспериментальной и клинической медицине. М., 1967. - С. 126-146.

167. Кудрявцев А.А., Кудррявцева А.А. Клиническая гематология животных.- М.: «Колос», 1979. С. 65-193.

168. Кузнецов М.И. Опыты борьбы с мониезиозами овец //Бюлл. ВИГИС. -Вып. 2.- 1965.-С. 76-80.

169. Кузнецов М.И. Аноплоцефалятозы жвачных: Дис. . докт. вет. наук. -М., 1967. С. 11-83

170. Кузнецов В.И. Вопросы эпизоотологии, дегельминтизации и химиопрофилактики важнейших гельминтозов овец в одном из хозяйств на юго-востоке Казахстана: Автореф. дис. . канд. вет . наук. -Алма-Ата, 1969.-С. 4-15.

171. Кузнецов М.И. Аноплоцефалятозы жвачных. М., "Колос", 1972. -С.199.

172. Кузнецов В.И., Чуйко JI.C. К химиопрофилактике мониезиоза овец фенасалом // Вестник с-х. науки Казахстана. Алма-Ата, 1969. - С. 8889.

173. Курилов Н.В., Кроткова А.П. Физиология сельскохозяйственных животных. М., 1971. - С. 46-57.

174. Лазарев Н.В. Эволюция фармакологии. Л., 1938. - С. 119-121.

175. Лаптева Л.А. Влияние тивидина на функциональное состояние печени крыс //Бюл. Всес. ин-та гельминт. М., 1984. - Вып. 39. - С. 23-26.

176. Лаптева Л.А. Токсикологическая оценка антгельминтного препарата тибидина: Дис. канд. вет. наук. М., 1985. - С. 70-82.

177. Лебедева М.Н. Физиология и патология периодической деятельности пищеварительного тракта: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1963. -С. 9-12.

178. Ленинджер А.Л. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. - Т. I. - С. 281-283.

179. Львов И.Г. Испытание оксида при авителлинозе овец в условиях Памира//Тр. Уз. НИВИ. 1973. - Т. 20. - С. 78-81.

180. Медведь Л.И. Справочник по пестицидам. Киев: Урожай, 1977. -С. 448-450.

181. Мельников Н.Б. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. М.-Л., 1974. - С. 150-152.

182. Мещеряков Л.А. Физиология сельскохозяйственных животных. М., 1980. - С. 90-92.

183. Мозгов И.Е. Опыты использования внешних энтеростомозов для изучения состояния желудочно-кишечного тракта //Тр. Москов. вет. акад. -1961.-Т. 32.-С. 75-79.

184. Мозгов И.Е. Использование методики внешних анастомозов для изучения действия лекарственных препаратов на функциипищеварительного тракта //Мат. научн. конф. по фармакологии. М.: МВА, 1962. - С. 42-46.

185. Мозгов И.Е. Фармакология. М.: "Колос", 1985. - С. 90-91.

186. Москалёв Б.С. Изучение механизма действия медного купороса на Moniezia expansa //Тр. Воронежского зоовет. ин-та .- 1940. Т. 6 -С. 72-73.

187. Надыкто Н.Ф. Полуэктов В.Ш. и др. Токсические и антигельминтные свойства фенасала с пониженной температурой плавления и повышенной зольностью //Ветеринария. 1984. - № 6. - С. 64-65.

188. Нанобашвили В.И. Испытание мышьяково-кислого олова на организм овец //Бюл. науч.-техн. инфор. Грузинского НИЖВ. -1957.- № 2. С. 2123.

189. Нанобашвили В.И. Некоторые вопросы механизма действия новых антигельминтиков мышьяково-кислого марганца на мониезии //Тр. Моск. вет. акад. -1961. - Т. 32. - С. 155-157.

190. Нанобашвили В.И. Всасывание, накопление, выделение мышьяка из организма овец и птиц, леченных мышьяковокислым оловом и мышьякокислым марганцем //Мат. 8-й конф. по фармакологии. -М., 1963.-С. 167.

191. Некипелова Р.А., Давлеткельдиева Р.У. Эффективность действия арсената кальция и медного купороса при мониезиозе овец //Тр. Каз. НИВИ. -1961. Т. 10. - С. 726-732.

192. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. М.-Л., 1941. - С. 150-152.

193. Нисенбаум И.А., Диденко П.П. Влияние сульфена на организм ягнят //Бюл. ВИГИС. -1971. Вып. 5. - С. 67-70.

194. Нурхаметов Х.Г. Испытание антгельминтной эффективности некоторых органических соединений при мониезиозе и фасциолёзе овец: Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1967. - С. 18.

195. Одынец Р.В. О токсичности меди для овец // Известия АН Кырг. ССР. -1961. № 3. - С. 32.

196. Орехов М.Д. Об эффективности антигельминтиков при мониезиозе мелкого рогатого скота // Бюл. Турк. НИИЖ. 1959. - Вып. 2 .- С. 41-42.

197. Орипов А.О. Сравнительная эффективность некоторых антгельминтиков при маршаллагиозе и нематодирозе овец //Матер, венгерской вет. фарм.-терап. конф. Будапешт, 1972. - С. 224.

198. Орипов А.О. Сравнительная эффективность разных антигельминтиков при маршаллагиозе овец //Тр. Уз. НИВИ. Ташкент, 1973. - Т. 21.- С. 52-55.

199. Орипов А.О. Трихостронгилидозы овец в Узбекистане и меры борьбы с ними: Автореф. дис. . докт. вет. наук. М., 1983. - С. 10-12.

200. Осмонов А.О. Биологическая активность некоторых комплексных солей меди //Матер. XI научн. конф. по фармакологии и токсикологии. -М., 1970.-Ч. I.-C. 92.

201. Осмонов А.О. Фармакологическая характеристика некоторых комплексных солей меди: Автореф. дис. . канд. вет. наук. Фрунзе, 1971.- С. 3-9.

202. Осмонов А.О. Влияние тиодифеналамина хлорида меди (ТДФАХМ) на пищеварительный тракт овцы //Тез. докл. к 2-ой межвуз. научно-практ. конф. "Новые фармакологические средства". Л., 1990. - С. 76.

203. Осмонов А.О. Антигельминтная эффективность тиодифениламина хлорида меди (ТДФАХМ) при мониезиозе овец // Тез. докл. к 2-ой межвуз. научно-практ. конф. "Новые фармакологические средства". -Л., 1990.-С. 21.

204. Осмонов А.О. Фармако-токсикологическая и антигельминтная характеристика новых антигельминтиков: Автореф. дис. . докт. вет. наук. Бишкек, 1999. - С. 51.

205. Парибок Ч.П. Принцип изыскания противоглистных средствнеспецифического действия //Мед. паразит, и паразитарные болезни.- 1952.-№4.-С. 417-421.

206. Парибок В.П. Принцип изыскания противоглистных средств неспецифического действия //Мед. паразитол. и паразит, болезни. -1952.-№4. С. 417-421.

207. Парибок В.П. Антигельминтные средства неэлектролитного действия: Автореф. дис. докт. мед. наук. Л., 1956. - С. 22.

208. Парибок В.П. Фармакология противоглистных средств. Л, 1954. - С. 67.

209. Парибок В.П. Противоглистные средства неэлектролитного действия //Матер, конф. по химиотерап. протозойных и глистных инвазий. Л., 1955.-С. 7-21.

210. Парибок В.П. О токсичности ядов неэлектролитов и некоторых противоглистных средств для нематод //Фармакология и токсикология.- 1957.-Т. 20, №4.-С. 77-75.

211. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений (Под общей ред. Л.Ф.Панченко). М.: "Медицина", 1973. - С. 288.

212. Патшагулов Б. Сравнительная эффективность при мониезиозе ягнят //Сельское хозяйстве Туркменистана. 1979. - № 11. - С. 21.

213. Плаан О. Сравнительные данные о дегельминтизации овец при мониезиозе //Сб. науч. трудов Эстонской с/х акад. 1970. - Т. 70.- С. 34-35.

214. Подгорный В.Р. Сравнительная оценка лечебной эффективности антигельминтиков при мониезиозе овец //Тез. докл. ВОГ .- 1963. Т. 1. -С. 43.

215. Подгорный В.Р. Испытание новых и ранее рекомендованных антигельминтиков при мониезиозе овец в сравнительном аспекте: Автореф. дис. канд. вет. наук, М., 1964. - С. 7-12.

216. Подгорный В.Р., Цветаева Н.П. Изучение влияния различных доздихлорофена на организм ягнят //Матер, к научн. конф. ВОГ. М., 1965.- 4.2. С. 195-199.

217. Покровский А.А. Щербаков А.И. Изучение динамики активности кишечных ферментов. М., 1969. - С. 112-113.

218. Полуэктов В.Ш. Модели гельминтозов и поиск новых антгельминтиков производных фенола: Автореф. дис. . канд. вет. наук. М., 1989. - С. 16.

219. Полякова О.И., Сопрунов Ф.Ф. Проблемы биохимии гельминтозов //Гельминтозы человека, жвачных и растений и борьба с ними. М., 1963.-С. 16-28.

220. Полякова О.И. Особенности белкового обмена у гельминтов //Тр. Вс. ин-та гельминт. -1971.- Т. 17.- С. 21-26.

221. Потемкина В.А. Опыт терапии фасциолёза крупного рогатого скота гексахлорэтаном IIВетеринария. М., 1954. - № 4-5. - С. 28-29.

222. Потемкина В.А. Испытание полыни при мониезиозе жвачных //Ветеринария. 1956. - № 5. - С. 34-35.

223. Потёмкина В.А. К вопросу об испытании марганцево-кислого калия при мониезиозе ягнят //Бюл. ВИГИС. 1959. - № 5. - С. 75-77.

224. Потемкина В.А. Мониезиозы жвачных животных. М.: "Колос", 1965. -С. 116-124.

225. Потемкина В.А. Борьба с кишечными цестодозами животных. М., 1973.-С. 94.-112.

226. Правдин М.С. Методика малой токсикологии промышленных ядов.- М.: "Медгиз", 1947. С. 124-126.

227. Пулатов Г.С. Испытание фенасала при мониезиозе крупного рогатого скота //Тез. докл. 7-ая Всес. конф. по природной очаговости болезней и общ. вопр. паразитологии животных. Алма-Ата - Самарканд, 1969.- С. 54-56.

228. Романенко П.Т. Оксид эффективный антгельминтик при мониезиозеовец //Матер, первой научн.-произв. конф. по проблемам ветеринарии зоны Северного Кавказа. -1971. С. 169-172.

229. Русак JI.B. К механизму действия трихлорфена //Мед. паразитология. -1970.-Т. 39, № 1. С. 421-423.

230. Русак JI.B., Ковчур В.Н. К механизму действия трихлорфена //Мед. паразитология. 1970. - Т. 39, № 4. - С. 421-423.

231. Рябова В.А. К фармакологии оксида //Бюлл. ВИГИС. Вып. 13. - 1974. -С. 94-101.

232. Рябова В.А., Лаптева Л.А. Изучение эмбриотоксичности некоторых гельминтоцидных соединений //Бюлл. ВИГИС. 1981. - Вып.29. - С.87-89.

233. Рябова В.А., Новик Т.С. Токсичность новых антгельминтиков на организм животного //Бюл. ВИГИС. -1982. Вып. 34. - С. 39-42.

234. Савченко А.В., Бенедиктов И.И. Методика отбора соединений, подавляющих энергетический обмен гельминтов //Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1988. - № 5. - С. 66-68.

235. Салмин И.П. Физиологический механизм поляризации пищеварительного тракта //Тр. Ставропольского с.-х. инт-та, 1960. № 5. - С. 59497.

236. Салыков Р.С. Токсико-фармакологическая характеристика полимедола: Автореф. дис. . на соиск. Степени канд. вет. наук. Бишкек, 2003. -С. 6-12.

237. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (Токсикометрия). М.: Медицина, 1970. - С. 219221.

238. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина, 1976.-С. 76-81.

239. Сафиуллин Р.Т. Тивидин при аскаридозе и эзофагостомозе свиней

240. Ветеринария. 1986. - № 12. - С. 42-44.

241. Сафиуллин Р.Т. Эффективности и экономичность ивомека при смешанных инвазиях у свиней //Бюл. ВИГИС. М., 1986. - Вып. 46. - С. 76-82.

242. Сафиуллин Р.Т. Антгельминтная и экономическая эффективность ринтола при гельминтозах свиней //Тр. ВИГИС. 1989. - С. 56-61.

243. Сейфула Х.И. Фармакологические исследования дихлорфена и его комбинации с фенасалом //Мед. паразитология. 1962. - Т. 23, № 5. - С. 594.

244. Семаев В.А., Смирнов М.Н. О токсичности мышьяковокислого олова для коз //Ветеринария. 1966. - № 5. - С. 17-19.

245. Синещеков А. Д. Изучение методикой хронических фистул анатомозов пищеварительных и обменных функций желудочно-кищечного тракта у сельскохозяйственных животных //Докл. с.-х. акад. им. К.А. Тимирязева. - 1946. - № 3.- С. 123-139.

246. Скрябин К.И. Строительство советской гельминтологии. М., 1946. -С. 195-198.

247. Скрябин К.И., Шульц Р.С. Гельминтозы человека. M.-JL, 1933. - С.768.

248. Скрябин К.И., Шульц Р.С. Гельминтозы крупного рогатого скота и его молодняка. М.: Сельхозгиз, 1937. - С. 723.

249. Смирнов И.А., Алиев А.А. Использование окиси хрома для определения эвакуации химуса в пищеварительном тракте крупного рогатого скота //Бюлл. Всес. НИИФиБ с.-х. животных. № 1. - Боровск, 1970.-С. 73-75.

250. Сопрунов Ф.Ф., Полякова О.И. Изучение проблем биохимии гельминтов //Строительство гельминтологической науки и практики в СССР. М., 1969. - Т. 4. - С. 52-67.

251. Сосипатрова Л.А., Леушин Л.В. Гистологическое изменения в органах собак после применения фенасала //Бюл. ВИГИС. 1971. - Вып.5. -С. 119-121.

252. Студенцов Ю.К. Антгельминтное действие фенасала и оксида при мониезиозе овец // Вестник с/х. науки Казахстана. -Алма-Ата, 1969. № 6.- С. 103.

253. Танасов Г.Н., Веселова Т.П. Изучение влияния фенотиазина на репродуктивную функцию овец //Бюл. ВИГИС. 1975. - Вып. 16. - С. 72-75.

254. Твердохлебов П.Т., Акопян В.Д., Давтян J1.A. Эффективность камбен-дазола при цестодозах овец //Бюл. ВИГИС. 1977. - Вып. 20. - С. 32-36.

255. Третьяков А.Д. и др. Ветеринарные препараты. М., 1988. - С. 201-216.

256. Турсунов Т.Т. Основные трихостронгилидозы овец восточной зоны Иссык-Кульской котловины и меры борьбы с ними: Автореф. дис. . канд. вет. наук. 2000. - С. 9-13.

257. Уголев A.M. Физиология и патология пристеночного пищеварения. -М., 1967.-С. 114-116.

258. Уметалиев К.Б., Алдашев А.А., Осмонов А.О. Эффективность ТТФП при мониезиозе овец //Проблемы фармакологии в современном живодноводстве. Матер, научн. конф. по фармакологии. М., 1977. - Т. 94.-С. 105-106.

259. Утяганов А.А. Антигельминтное начало листьев Ферулы вонючей (Ferula assa foetidae) в опытах in vitro //Тр. Уз. НИВИ. 1964. - Т. 16. -С. 216-219.

260. Утяганов А.А., Юмаев Х.М. Антигельминтная начало листьев Ферулы вонючей (Ferula assa foetidae) //Ветеринария. 1960. - № 9. - С. 40-41.

261. Халидов З.Р. Испытание антгельминтиков при мониезиозе коз //Ветеринария. -1971. № 12. - С. 62-63.

262. Халилов А. Сравнительная эффективность фенасала при мониезиозе //Матер, науч конф. МВА по вопросам ветеринарии. М., 1971. - Ч. I. -С. 130-132.

263. Холощанов В.А. Испытание эффективности фенасала при мониезиозе овец //Матер, по изучению эффективности фенасала. Краснодар, 1969.-Вып. I.-С. 41-58.

264. Хрустилева Л.И., Веселова Т.П. К фармакологии антгельминтиков //Тр. ВИГИС. Т. 22. - С. 46-48.

265. Хруцкий Е.Т. О нервно-гуморальной регуляции моторной деятельности многокамерного желудка у телят и ягнят: Дис. . док. вет. наук. 1950, -С. 7-12.

266. Худошин В.А. Испытание эффективности фенасала при мониезиозе овец //Тр. Саратовской НИВС. 1968. - Т. 7. - С. 355-356.

267. Худошин В.И. Испытание фенасала при мониезиозе и тизаниезиозе ягнят //Ветеринария. 1969. - № 2. - С. 49.

268. Худошин В.И. Результаты испытания фенасала при кишечных цестодозах овец//Тр. Саратовской НИВС. 1970. - Т. 8. - С. 175-179.

269. Чубабрия И.Т. Эффективность мышьяково-кислого олова при мониезиозе овец // Тр. Грузинского НИВИ. 1955. - Т. XI. - С. 233-241.

270. Чубабрия И.Т. Терапия овец при мониезиозе овец и некоторые вопросы эпизоотологии этого заболевания в Грузинской ССР: Автореф. дис. . канд. вет. наук. М., 1958. - С. 12-16.

271. Чубария И.Т. Проблемы мониезиоза в Грузинской ССР //Матер, научн. сессии гельминтологов республик Закавказья. Тбилиси, 1963. - С. 19097.

272. Чубабрия И.Т., Годердзшвили Г.И. Мышьяково-кислый марганец -новый эффективный гельминтоцидный препарат //Работы к 80-летию акад. К.И. Скрябина. М., 1959. - С. 182-196.

273. Шакиев Е.Ш. Антигельминтная и хозяйственная эффективность препаратов при мониезиозе овец //Тр. Уз. НИВИ. 1972. - Т. 20. - С. 193-200.

274. Шакиев Е.Ш. Эффективность оксида при авитаминозе и мониезиозе овец //Ветеринария. 1973. - № 2. - С. 69.

275. Шакиров А.Б., Исаев Л.Б. Ветеринарно-санитарная экспертиза мясомолочной продукции у овец и крупного рогатого скота после приёма терапевтической дозы полимедола //Сб. научн. трудов по проблемам гор. Бишкек, 2001. - С. 40-46.

276. Шайкин В.И. Тератогенная и эмбриотоксическая активность празиквантела //Бюл. ВИГИС. 1983. - Т. 32. - С. 96-90.

277. Шатерников В.А, Савчук Л.А. Определение активности липазы в сыворотке крови (человека) //Лабораторное дело. 1966. - № 2. - С. 12.

278. Шевченко И.Т., Богатов О.П., Хрипти Ф.П. Элементы математической статистики в медицине. Киев: "Здоровье", 1970. - С. 49-56.

279. Шкляев И.П., Щербатюк В.И., Поляков Н.И. Парижская зелень -эффективное средство при мониезиозе овец //Ветеринария. 1958. -№ 5. - С. 80.

280. Штрауб А. Биохимия. М., 1961. - С. 96-105.

281. Щицкова А.П. Методы исследования качества воды. М., 1990. -С. 412-416.

282. Шульц Р. С. Методы учета и показатели эффектов и антгельминтических препаратов //Мед. паразит, и параз. болезни. -1933.-№2.-С. 31-33.

283. Шульц Р. С. Терапия гельминтозов, пути ее развития и современное состояние //Мед. паразит, и паразит, болезни. 1933. - № 3. - С. 117

284. Эрлих П. Материалы к изучению химиотерапии. СПб. 1911.- 228 с.

285. Amborosi М., Polidon G.A. Efficacia della N (2-cliro-4-nitrofenil)-5-clorosalicilamid verso Moniesia app. nepii ovini // Veterinaria italiana -1971. An 22, No 1-2. - P. 82-86.

286. Ангелов Г. Приклатане на хексохлорофен ерошу мониезиата по телетата и овцете //Ветеринариа сбирка. София, 1965. - Т.69, № 1. -С. 9-10.

287. Anarosko М.Н. et al. Anthelminticka ucinnost preperata Mebendazol premix na gastrointestinale a plucne helmintoxy oviec //Veterinarstvi.- 1973.-V. 25,N9.-P. 416-417.

288. Archer S. //Nature. 1965. - V. 208. - P. 1005.

289. Barder P.J., Robertson A. Experimental copper poisonong in sheep //Veter. Rec.- 1962.- No 174. P. 252-256.

290. Brandes D., Anton E. et.al. Influence of drags in hepatic function // Cancer. Chemother. Rep. No 50. 1966. - P. 47.

291. BaedingE. Neurochemical mechanisms in relation to anthelmintic action //Corpar Neurochem. Oxford-London-New York-Paris Pergamon Press.- 1964.-P. 463-470.

292. Campbell W.C. An introduction to the avermectins //N. Z. Vet. J.-1981. -N29.-P. 174-178.

293. Campbell N.J., Hetson J.K. The anthelmintic efficiency of clioxanide and rafoxanide against Fasciola hepatica and Haemonchus contortus in sheep //Australian Vet. Journal. -1971. V. 47, N 1. - P. 5-8.

294. Cambell W.C., Fisher M.H., Stpley E.O. et al. Ivermectin: a potent new antiparasitic agent //Science. 1983. - V. 221. - P. 823-828.

295. Chowaniec W., Ramisz A., Urban E. Badonia nad dynamiky oraz Zwalczaniem inwazji tasiemcow rodzaju Moniezia n owiec na Podhalu //Medicyna veterjnaryina. 1980. -Nil. - S. 659-662.

296. Ciordia H., Campbell H.C. Anthelmintic efficacy of four dose levels, of Cambendasole in cattle //Proc. Helmint Soc. Wasn.- 1971,- V. 38, N. 1. -P. 40

297. Corba J., Balar M. Ucianost preparatu Taaenffiigin granulat na pasomnice Moniesia sp. Johniat //Veterinarstvi. 1977. - V. 11. - S. 516-517.

298. Corba J., Spaldonova K., Havorka J., Andrasko H. Efficacy of luxbendazole (HOE) 246) against the most important helminthoses of sheep //Штрбекс Пеесо, 22-24 окт. 1986. - С. 95.

299. Cuipri J.Y., Nunns N.J., Schaeres V. Activity of anthelmintics in sheep Moniezie //Vet. Rec. 1968. - V. 81, No 16. - P. 351-356.

300. Cvetkovic L., Lepojev O., Armacki S. Delavaje Cambendasole a na nelminte digestivnog trakta ovce na narocitum osurtam na Anoplouphalidae //Veterinarkiglasnik. 1972. - T. 26, Z. 2. - S. 91-95.

301. Cripri D.A., Nunns V.J., Schoerer G.C. Bunamidine hydroxynaphoate Activitu against Moniezia expansa in sheep //The Veterinary Record. 1968. -V. 82.-N1.-P. 505-521.

302. Delatour P., Lorgus G., Courtot Lapras V. Embrotoxicite experi mentale du cambendazole (MK 905) chez le mounton //Bull. Soc. Sci.Vet. Med. сотр. Iyon. - 1975, - V. 78, N 3. - P. 197-201.

303. Duwel D. Ein neues Zestizid, Terenol-scine virkung gegen Bandwurmer von Laboratoriums und Haustierer //Deutshe Tierarztliche Wochen schrift. 1970. - Bd 77, Nz 5. - S. 97-101.

304. Duwel D. Panacur-die Entwichlung eines neuen Breitband-Anthelminthikumus //Die Blauen Hlefte. 1976. - Bd 55. - S. 186-203.

305. Enzia F.D, Colgiazier M.L. Preliminary trails with bethionol againsttapeworm ifection on cats, dogs, sheep and chickens //Amer. J. Vet. Res.- 1960. N. 83.-P. 1220-1222.

306. Ehzie F.D., Foster A.O., Colgiazier M.L. Teniacides in dogs and cats //J. Amer. Vet. Med. -1957. V. 38, N. 4. - P. 119-128.

307. Fell H.B., Dingle J.T. Hepatical drags //Biochem J. N87, 1963. - P. 442.

308. Foix J. Effiicacite du camdendazole countre les Moniezia et les strangles gastro-intestinaux -d I'agnear //Revue de medicine veterinaere. 1979. -Vol.130. -Nil. -P. 1220-1222.

309. Fukui M. Studies on Moniezia expansa and its intermediate host V.Removal of sheep tapeworms M. expansa and M. benedeni, with bithionol and dichlorophen //J. Jap. vet. med. Ass. 1960. - N 13. - P. 812.

310. Geanssler J.G., Reinecke R.K. The anthelmintic efficaly of resorantel //J. South. Agric. Vet. Med., Ass. 1970. - V. 41, N. 3. - P. 211-214.

311. Gonnert R., Schreufstatter E. Experimentale Untersuchunder mit N-{2-chlor -3-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid einem neuen Bandwurmmittel //Arzneimittel-Forschung. -Aulendorf. -1960. N. 10. - P. 881

312. Graber M. Stude dans certaines coiditions africains de L'action antiparasitaire du thiabendazole sur divers helminthes des animaux domestigues //Rev. elev. et Med. Vet. Pays. Trap. 1965. - V. 18, N 1.- P. 39-58.

313. Graber P.M. Action deL'arsenate feplombaur divera anoplouphalidae du nonton //Rev. levage et de medicine Vet . 1957. - Bd. 10, N 2. -S.204-205

314. Craber P. Mp. Cras G. Etude du pouvoir cestodicide dun houveau compose organigue: Le Diacetate de Plomb Dibutyle (DDR) 11 Teniases ovin, Revue de Eevage et de Medecine Veterinare des paus Tropicaus, -1969.-Br. 22. -N. l.-S. 85-95.

315. Cras G., Craber M. Les arsenaiatis uefallioyues on medicine veteranarie L'arsenate d'etain en particulier. Gonperaison avec d'autres tenifugesmodernes //Rev. elev. MedaVetaPaus trop. 1964. - V. 17, N 4. -P. 663-719.

316. Guilthon J., Craber M. Proprietes cestodicides du Bis (2-hydroxy, 5-dichlorophenyl ) sulfoxyde // Bull, de L'Acadie Veterinaire de France.- 1966. V. 39, N 10. - P. 363-368.

317. Guilthon J., Vassalos M. Activite du iodo-3-hydroxy-4-nitro-5-benzonitrite sur Fasciola hepatica par voie parenteral //Bull . Acad. Vet. France.- 1967 . V. 4,N. 9.-P. 461-464.

318. Giiralp N., Oguz T. Resorantelin kuzulardeki Moniezia lara Efkisi uzerind ypilan Arostirmalar ve sonuclari //Veteriner facetesi clergisi. 1971. -T.18,N3-4.-P. 393-399.

319. Grzywihski L., Kluczniok P. Badania had skuteczhoscia prepratu Terenal (Hoechst) wleczeniu monieztory u pzezuwaczy //Medycyna Weterynaryjna.- 1973. T. 29, N. 3. -S. 167-168.

320. Haberman R.T., Carlson E.N. Lead Arsenate Revievers Scouring in Lambs due to tapeworm- intestation //Vet. Med .- 1964. V. 41, N. 9.- P. 902.

321. Hall M.C. Theoretical and practical considerations of anthelmintics //De lamar lectures Baltimore. -1927, 1928. P. 23.

322. Hall J.G. Monsonil a new cestocidae for sheep //Vet Med. Rev. Lererkusen. -1966. -Nl. -P. 59-66.

323. Horak J.G., Snijders A.J., Jna Pienar The efficacy of cambendazole against cestode infestations in lambs //J.F .Afr. Vet. Ass. 1975. - V. 46, N3. -P. 271-272.

324. Hovark J., Corba J. Poncak Sbudiam ucincu oksicla a Radevermu u Jahmat prirodzene invadjvanych rozamicami Moniezia spp //Veterinarni medicina.- 1973. T. 18, N154. - S. 29.

325. Humke R., Tiefenbach В., Duwel D. Erfahrunden mit Terenol bei der Bekamplung des Bandwurmbefalls der Schafe //Tierarztliche Umscau.- 1970.-Br. 25,N4. S. 185-195.

326. Katiyar R.D., Carg R.K. Ithelrulntic efficacy of Yomesan against tapeworm in sheep //Indian Vet .J. 1966. - V. 43, N. 4. - P. 310-314.

327. Kelly J. Animal nematodes: growing resistance to anthelmintics //Span (L).-1981.-V.4,N3. P. 123-126.

328. Kizchmayer S. Kinetics of intestines //Polskie arch. Med. Wewnetzz. 1966. -N37.-P. 189.

329. Kuchenmeister A. Eine Revision der anthelmintica //Arch F. Phys.Heilk. -1851.-V. 10, N. 4. P. 630-659.

330. Lapras M. et al. Parabendasol's embriotocicty //Vet. Rec. 1973. - N 11. -P. 391.

331. Lim R.K. et at. Methods of drug toxicity III. Toxicology. -1961. V. 12, N 8. -P. 719-721.

332. Lithfield J.T., Wilcoxon F.J. //Pharm. Exp. Ther., 1949. - V. 96. - P. 99-113.

333. Malan F.S. Anthelmintic efficacy of fenbendazole against cestodes in sheep and cattle //J. C. Afr. Vet. Ass. 1980. - N 51. - P. 25-26.

334. Martins H.J. Use of D i-phentane 70 against taenia in sheep //Biologico.- 1964. -V.30.-P. 144-146.

335. Mcbeath D.G., Best J.M.J., Preston N.K. Efficacy of fenbendazol le against naturally acquired Moniesia expansa infections in lambes //Net. Rec. 1977. - Vol. 101, N 20. - P. 408-409.

336. Milhand G. et al. Residus de camdendazole dans la viande et les abats d'animaux traites //Rec. Med. Vet. 1978. - V. 154, N 1. - P. 43^17.

337. Misra A., Katiyar J.S. Avermectins novel and unique broad spectrum antiparasitic agents //J.Sci. end Ind. Res. - 1984. - V. 43. - N 5. - P. 276-283.

338. Nwuton K.J. The anthelmintic efficacy of fenbendazole (panacur) in natural nematode and cestode infestations of small ruminants in Nigeria //Bull.anim. Rlealth. Product in Afric . -1982. V. 30, N 4. - P. 283-286.

339. Onar E. Efficacy of thiophanate and albendozole against natural infectionsof Dicroceolium dentriticum, Fasciola hepatica and gastrointestinal nematodes and cestodes in sheep //Veter. parasitol. 1990. V. 35, N 1/2. - P. 139-145.

340. Pearson J.K. Copper poisining in sheep folloving the feeding of a copper-supplemented diet//Vet.Rec. 1956. - Vol. 68. - P. 566-568.

341. Pfeiffer H. Action of Mansonil against Moniezia infection in cattle //Winer Tierarztliche Wochenschrift. 1965. - V. 52. - P. 910-912.

342. Prieto R. Eficacia de la Niclosomida en el tratomiento de la moniesiosis en bovinos jovenes //Rvta. Cub. Gent .Vet., -1971. N 2. - P. 69-75.

343. Reuss U. Due Werwendung von -Valbazen -10% als Anthelminthikum bei Schafen /ffierarztl. Umschau. 1984. - V. 39. - № 2. - P. 106-112.

344. Saxena S.N., Deo P.G. Stadies on the efficacy of different anthelmintics against Moniezia expansa in sheep //Indian J. Net. Sci. and Animal Husbantry. 1965. - Vol. 34, № 5. - P. 52-57.

345. Saz H.I., Bueding E. Relationships between anthelmintic effects and biochemical and physiological mechanisms //Pharmacol. Rew. 1966. -V.18,N1.-P. 871-894.

346. Schuster R., Hiepe Th. Untersuchungen zur wirksamkeit von Niclosamid-Praparaten, Mebendazol und Albendazol gegen die Monieziose des Schafes //Monatch. Veterinar med. -1987. № 5. - S. 182-184.

347. Sideman F.E., Kelly A.R., Adams B.J. "Nature".-1977, V. 221, №5512. -P. 1273-1276.

348. Stampa S., Terblance H.I. Trials with a Bayer 2353 and other drugs as cestodocides for ruminants //J.S. Afric. Vet. Med. Ass. -1961. Vol. 32, № 3.-P. 367-371.

349. Steward J.S. Anthelmintic Studies: III. A taeniacidal testing technique //J. Parasitology. V. 45, N 4. - P. 255-265.

350. Strufe R., Gonnert R. Experimentelle Untersuchunden mit N-(2-chlir-4-nitrophenyl)-5-chlorsolicylamid, einem neuen Bandwuemmittel

351. Arzneimittelforsch. 1960. - H. 10. - S. 886-900.

352. Teichert H.C. Versuche mit den Bandwurmmittel Yomezan bei Schafen //Wiener Tierarztliche Wochenschrift .- 1963. V. 50, N 11. - P. 1023-1027.

353. Texter E.C. The control of gastro-intestinal motor activity //Auer. J. Digest. Diseases. 1964. - N 9. - P. 585.

354. Thienpont D.C.I., Vanparijs O.F.I., Raeymaekers A.H.M. et al. A new Potent Broad Spectrum Anthelmintic //Nature. 1966. - V. 209, N 5028. -P. 1084-1086.

355. Theadoridis V.J., Navalinskli, Chang J. Efficacy of Albendozol against Haemonchus, Nematodirus, Dictiocaulus and Moniezia of cheep //Vet. Res.,- 1976. V. 37, N 12. - P. 1515-1516.

356. Threadoridos V.J., Nawalinski Т., Chang G. Cambendasol anthelmintic drug for treatment cestodes in animals //Brith. Net. J. - 1977. - V. 46, N 8. -P. 316-319.

357. Todd I.R. Chronic copper paisoning in farm animals //Veterinary bulletin.- 1962. V. 32, N. 9. - P. 373-580

358. Todd I.R., Grauy J.F., Thompson R.H. Studies on chronic cooper poisoning toxicity of copper sulphate and copper oxetabe in cheep //British. Net. J. 1962. -V. 118. - P. 482-491.

359. Tolegoniheris D.F. Feldversuch mit Terenol beim Bandwurmbefall (Moniezose) der Schafe in Spanien //Die Bluen Hefite fur den Tierarzt.- 1971. -N.49.-S. 191-192.

360. Top W. Lintovormintestafies by schapen //Vlaamsdierguck Tijdschr.- 1967. V. 32, N2. - P. 129-131.

361. Townsend R.B., Kolley Z.D., James R. The anthelmintic efficacy of Moniezia expanza and Trichurus ovis in sheep //Res. Vet. Sci. 1977.- V. 23,N. 3. -P. 385-386.

362. Traducidos T. Efecto de Fenbendasol (axilur) sobre infectaciones adgriredas naturalmente de Moniezia sp. у trichurius ovis en ovejas //Gaseta veteri.- 1977.-Т. 34,N.318. P. 134-138.

363. Turner R.A., Screening Methods of pharmacology //Acc. Press. New York a. London, 1967.-P. 111-112.

364. Yonus F., Naylar C.T. The action of albendasol against cestodes in sheep //J. Pharmacology. -1971. V. 82, N 17. - P. 483-491.

365. Youmaus W.B. Nervous and neurohumoral regulation intestinal motility. -N.-Y., 1949.-P. 21-42.

366. Zette K. Control of Tapeworm in resse with Yomezan //Vet. Med. Nach.- 1962. -N. 1. -P. 19-33.

Информация о работе

Арзыбаев Момун
доктора ветеринарных наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.19

Диссертация

Разработка антигельминтных средств из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы