Фармако-токсикологическая характеристика альпемеди

Ажыбеков, Нурбек Асанбекович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Фармако-токсикологическая характеристика альпемеди
ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Фармако-токсикологическая характеристика альпемеди"

003451547

На правах рукописи

АЖЫБЕКОВ НУРБЕК АСАНБЕКОВИЧ

ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

АЛЬПЕМЕДИ

03.00.19 - паразитология

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

з о 0HT 2ПП0

МОСКВА-2008

003451547

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Института ветеринарной медицины и биотехнологии Кыргызского аграрного университета им. К.И.Скрябина, и овцеводческих хозяйствах Чуйской области Кыргызской Республики.

Научный руководитель: доктор ветеринарных наук АРЗЫБАЕВ Момун

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук, профессор Сафиуллин Ринат Туктарович

кандидат ветеринарных наук, доцент Виолин Борис Викторович

Ведущая организация: ФГУ "Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов" (ВГНКИ)

Защита диссертации состоится 2008 г. в /^часов на

заседании диссертационного совета Д 006.011.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте гельминтологии им. К.И. Скрябина (ВИГИС).

Адрес: 117218, Москва, Б. Черемушкинская ул., д.28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИГИС

Автореферат разослан « О » О/с^фЛгт г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

В.К. БЕРЕЖКО

1. ОБЩАЯ ХРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Животноводство - основная отрасль сельского хозяйства Кыргызстана. Преобладающая доля в нем принадлежит овцеводству. Этому способствует и горный рельеф территории страны. Однако интенсивному развитию и увеличению количества и повышению качества овцеводческой продукции препятствуют различные инфекционные и инвазионные болезни овец. Наиболее распространенными заболеваниями овец являются гельминтозы. По нашим данным (Н.А.Ажыбеков,2006; М.Арзыбаев, 2006; М.Т.Тоимбетов, 2006) в последние годы инвазированность овец мониезиями и другими кишечными гельминтами доходит до 90-100%. Экономический ущерб, наносимый гельминтозами овцеводству огромен и выражается в значительном снижении количества и качества овцеводческой продукции (мяса, шерсти, кожевенного сырья и др.) и гибели животных. Поэтому овцеводство остро нуждается в рациональном лекарственном обеспечении, особенно, в эффективных антигельминтных препаратах, так как химиотерапия является единственным эффективным методом борьбы с гельминтозами. Ее успех напрямую зависит от наличия в арсенале ветеринарных работников высокоэффективных, малотоксичных, общедоступных, безвредных, экологит:гски безопасных, доступных по цене антигельминтных препаратов широкого спектра действия.

Использование имеющихся на рынке дорогостоящих импортных препаратов нерентабельно в овцеводческих хозяйствах, как правило, имеющих не большой доход - с одной стороны, и появление резистентности у гельминтов ко многим из них, с другой. К последним относятся широко применяемые в последние три десятилетия во всех странах мира антигельминтики бензимидазолового ряда (Р.С.Кармалиев, 1991, 2004, 2006), не имеющих до сих пор серьезной альтернативы. Однако, большинство из которых, обладая ценными свойствами для антигельминтика (эффективность в малых дозах, низкая токсичность, широкий спектр действия) проявляют побочные действия (эмбриотоксические, тератогенные), явно ограничивающие масштабы их практического применения (Н.В.Демидов, 1982, Т.С.Новик,1992; И.А.Архипов, 2004). Эта обстоятельства являются обоснованием для проведения научных исследований по разработке лекарственных форм бензимидазолкарбаматов и направленному синтезу новых производных антигельминтиков бензимидазолового ряда, не обладающих или имеющих слабые побочные свойства (В.А.Оробец, 1989; Г.Н.Волкова, 1990; Т.С.Новик, 1992; А.Э. Бувашев, 2002; М.Арзыбаев, М.Т.Тоимбетов, 2006).

(гуминовых кислот, пектина) и солей переходных металлов (кадмия, кобальта, марганца, меди, селена и др.), обладающих высокой антигельминтной эффективностью и низкой токсичностью для организма животных.

Исходя их этого становится реальным создание новых отечественных антигельминтных препаратов бензимидазолового ряда, вобравших в себя все уникальные антигельминтные свойства этих соединений и не проявляющих отдаленные побочные действия (эмбриотоксичностью и тератогенностью), для борьбы с гельминтозами на территории Кыргызстана.

Цель и задачи исследований. Целью наших исследований является изыскание и разработка новых эффективных антигельминтных препаратов в ряду комплексных соединений производных бензимидазолкабаматов, не обладающих эмбриотропным и тератогенным свойствами.

Для достижения этой цели перед нами поставлены следующие задачи:

1.Синтезировать комплексные соединения альбендозола с пектином и переходными металлами (кадмия, кобальта, меди и селена).

2.Скрининг новых комплексных соединений альбендазола на цестодоцидную и нематодоцидную активность.

3.Изучить фармако-токсикологических свойств нового антигельминтного препарата альпемеди (параметры острой токсичности, влияние на общий клинический статус животных, кумулятивного, аллергенного, эмбриотоксичного и тератогенного действий, влияние на функциональной деятельности сердца, печени и почек, закономерности накопления, распределения в органах, тканях животных и выделения его из организма)'.

3.Изучение антигельминтной эффективности альпемеди при мониезиозе инематодозах овец;

4.Разработка нормативно-технической документации по применению альпемеди.

Научная новизна. Впервые синтезировано 6 комплексных соединений альбендазола (пектинат альбендазола, пектинат меди, пектинат альбендазола и меди, пектинат альбендазола и кадмия, пектинат альбендазола и кобальта и пектинат альбендазола и селена), изучена их сравнительная антигельминтная эффективность при гельминтозах животных (гименолепидоз белых мышей, ниппостронгилез белых крыс, мониезиоз и нематодозы овец). В ряду этих комплексных соединений альбендазола разработан новый антигельминтный препарат альпемедь, изучена его безвредность для животных, установлена терапевтическая доза, составлены и утверждены нормативно-технические документы по его применению.

Практическое значение работы. Наши исследования показали перспективность создания новых антигельминтных соединений бензимидазолкабаматов, не обладающих побочными (эмбриотоксическими и тератогенными) свойствами. В ветеринарную практику республики предложен новый отечественный антигельминтик «Альпемедь», установлена его терапевтическая доза, пути введения, кратность применения.

Утверждено Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики «Временное наставление по применению альпемеди при гельминтозах овец» (16.03.2006 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на:

-международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы аграрного образования и науки на современном этапе» (г. Бишкек. 16 мая 2006 г.);

-научной конференции ВОГ «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» (г. Москва, 24- 26 мая 2006 г.);

-научно-практической конференции «Новые подходы в подготовке кадров для аграрного сектора в свете послания Президента КР Бакиева К.С. к народу Кыргызстана» (г. Бишкек. 27 марта 2007 г.).

-научной конференции, посвященной 80-летию профессора Э.К.Ибрагимова (30 декабря 2007 г.)

Положения диссертации, выносимые на защиту: -результаты направленного синтеза новых комплексных соединений альбендозола с пектином и переходными металлами, обладающих антигельминтной активностью;

-результаты опытов по выявлению антигельминтной активности новых комплексных соединений альбендазола и переходными металлами;

-результаты изучения фармако-токсикологической характеристики альпемеди;

-результаты изучения терапевтической эффективности альпемеди при гельминтозах овец.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 9 научных статьях, в которых изложены основные положения и выводы диссертационной работы. Отдельные результаты исследований использованы в оформлении двух патентов Кыргызской Республики.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 17 таблицами, библиографический список включает 282 источников, в том числе 104 иностранных авторов.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы и методы

Объектами исследований были ^есть новых комплексных соединений альбендазола - пектинат альбендазола, пектинат меди, пектинат альбендазола и меди, пектинат альбендазола и кадмия, пектинат альбендазола и кобальта и пектинат альбендазола и селена. Соединения получены группой авторов (Ш.Ж. Жоробекова, Р.П.Королева, Н.А.Ажыбеков и др.) в Институте химии и

химических технологий Национальной Академии наук Кыргызской Республики, путем направленного синтеза на основе пектина сахарной свеклы, альбевдазола и солей переходных металлов (кадмия, кобальта, меди и селена).

В экспериментальных исследованиях использовали 237 овец, 72 морских свинок, 260 белых крыс, 176 белых мышей, 160 Ascaris suum. и 396 протосколексов Echinococcus granulosus. Выполнено 520 общеклинических, 603 гельминтологических, 111 биохимических, 864 гематологических исследований и гистологическое изучение 420 плодов крыс.

Испытание новых комплексных соединений на антигельминтную активность проводили сначала в лабораторных опытах методом in vitro, при котором специфическую цестодоцидную активность испытываемых соединений выявили непосредственным воздействовием в разных концентрациях на протосколексы Echinococcus granulosus (М.Арзыбаев,1997), а нематодоцидную активность веществ тестировали на Ascaris suum (А.И.Кротов,1973).

Лабораторные опыты in vivo проводили на экспериментальных моделях цестодозов -гименолепидоз белых мышей, возбудитель - Hymenolepis nana (J.S.Steward,1955; З.Н.Котовой,1955; А.И.Кротов 1961; 1973) и нематодозов -ниппостронгилёз, возбудитель - Nippostrongylus braziliensis (R.L.Cornwell,1966; А.И.Кротов и др., 1966).

Эксперименты по изучению основных фармако-токсикологических свойств альпемеди проводили согласно «Методическим указаниям по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве», утвержденным Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР 14 декабря 1981 г. и «Методическим рекомендациям по изучению общетоксического действия, утвержденным Управлением государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России 29 декабря 1997 года, а также многим другим нормативно-методическим рекомендациям, предложенным отдельными исследователями с использованием современных методик гельминтологии, фармакологии, токсикологии, биохимии, физиологии, гистологии и математики.

Влияние альпемеди на общий "линический статус и гематологические показатели изучили на 12 валухах кыргызской тонкорунной породы при пероральном однократном введении терапевтической дозы (25 мг/кг), в пятикратной (125 мг/кг) и в десятикратной (250 мг/кг) терапевтической дозах в течение 10 дней. В этих исследованиях пользовались общепринятыми методиками физиологических и фармакологических исследований (А.К. Кудрявцев., Л.А. Кудрявцева, 1974; А.К.Кудрявцев и др., 1977; Е.А.Васильева, 1982; Н.А.Агаджанян, А.А.Коробков, 1983; М.И.Рабинович, 1985 И.ПКондрахин, Н.В. Курилов, А.Г. Малахов и др., 1985; В.В.Меньшиков, Л.Н.Делекторская и др., 1987).

Опыты по определению острой токсичности альпемеди проводили на 36 клинически здоровых белых мышах и на таком же количестве белых крысах обоего пола с живой массой 18-22 г и 60-80 г соответственно. Препараты животным вводили перорально, виде водной суспензии, однократно.

Контрольные животные получали соответствующий объем воды. Наблюдения за подопытными животными вели в течение 7-10 дней. При этом учитывали общее состояние, характер и степень препаративного токсикоза, время гибели мышей. Трупы павших подопытных подвергали патологоанатомическому вскрытию для установления степени поражения органов и причин гибели. Установили максимально переносимую дозу (ЛД), среднесмертельную (ЛД50 и абсолютносмертельную дозы (ЛД100) альпемеди для белых мышей и крыс в мг/кг массы тела животного, а также учитывали ЛД16 и ЛД8, для определения доверительных границ.

Кумулятивное свойство альпемеди изучали по методом субхронической токсичности (К.К.Ыт е! а1.,1961) на 60 самцах белых мышей путем многократного введения 1/10 Ь05а препаратов до гибели 50% животных.

Опыты по изучению аллергенных свойств альпемеди проводили на 40 интактных морских свинках с живой массой 190-230 г с применением теста «гистаминного шока» (М.Л.Гершанович,1954), сущность которого заключается в том, что при наличии аллергенной активности испытуемого вещества, введенного за 1,5 - 3 часа до гистамина, анафилактический шок наступает у животных значительно быстрее и протекает более тяжело, чем у контрольных животных, которые не получали препарат.

Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия альпемеди проводили на 53 клинически здоровых беременных самках беспородных белых крыс с живой массой 220-350 г согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств», утвержденным Управлением государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России 18 декабря 1997 года. Для этой цели альпемеди вводили беременным белым крысам перорально - путь введения рекомендованный при терапии гельминтозов, в виде водной суспензии в терапевтической (25 мг/кг) и пять раза увеличенной дозе -125 мг/кг по схеме: в периоды с I по 6, с 6 по 16 и с 16 по 19 дни беременности. Оценивали следующие показатели эмбриотоксического действия препарата: общая эмбриональная смертность, пре- и постимплантационная смерть, масса и размер плодов и наличие уродств у плодов. Часть плодов от каждой самки исследовали на наличие аномалий внутренних органов по методу Вильсона в модификации отдела эмбриологии ИЭМ АМН СССР (А.П.Дыбан, Б.С.Баранов, И.М.Акимова, 1970). Оценку эмбриотоксического и тератогенного действия альпемеди сделали на основании использования «Методических указаний по тестированию тератогенной активности химических веществ» (А.П.Дыбан, В.С.Баранов, И.Н.Акимова, 1970).

Эксперимент по изучению антитоксической функции печени проводили на 24 самцах белых крыс с применением теста «гексаналовой пробы», основанной на преимущественном разрушении барбитуратов печенью и с учетом продолжительности гексаналового сна животных после введения препарата (В.Ф.Гладких, Х.И.Сейфулин, М.Н.Лебедева, Э.В.Сазанова, 1965; В.А.Рябова, 1974; М.А.Белоусова, 1977; Г.С.Гюлгязли, В.П.Веселова, 1976).

Опыты по изучению функционального состояния почек проводили на 60 беспородных самцах белых крыс массой тела 110-120 г. Препарат вводили животным перорально в дозах 50, 150 и 400 мг/кг. Вместе с препаратом давали водную нагрузку (до 5 % от веса тела), что сопровождалось диуретическими явлениями. Контрольным животным давали только водную нагрузку. Животных помещали в обменные клетки на 24 часа, моча собиралась в стеклянных стаканчиках в течение этого времени. В моче определяли количество белка по методу O.Lowiy et al., (1951) хлоридов по методу Мора (Л.Г.Смирнова, Е.А.Кост, 1960). Удельный вес мочи определяли весовым методом. Весовой коэффициент почек установили по результатам соотношений веса органа в граммах к весу животного в килограммах.

Определение содержание альпемеди в органах и тканях животных проводили по уровню содержания альбендазола в нем. При этом пользовались методическими разработками и схемой опытов, разработанными сотрудниками Всероссийского НИИ гельминтологии им. К.И.Скрябина (Т.С.Новик, 1979, 1992). Чувствительность метода 0,05 мг/кг, определяемость 80,0 -^-5,0. Опыты проводили на 7 овцах. Для определения содержание альпемеди в исследуемых органах и тканях их убивали через I, 5,10,14 и 21 сутки после введения. Пробы органов и тканей до анализа содержали в холодильнике при -40°С. Анализы проводили с использованием жидкостного хроматографа типа HPLC - 2150 Pharmacia LKB (Швеция) совместно с кандидатом химических наук Королевой Р.П.

Производственные испытания альпемеди проводили согласно требованиям Всемирной Ассоциации развития ветеринарной паразитологии (World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.) second edition of guidelines for evaluating the efficacy of anthelmintics in ruminants (bovine, ovine, caprine), предложенны:« в 1995 году для оценки эффективности антигельминтных средств для жвачных животных, в 2 крестьянских хозяйствах Чуйской области Кыргызской Республики на 140 спонтанно инвазированных мониезиями и 60 стронгилятами и трихоцефалами овцах.

Прижизненную лабораторную диагностику мониезиоза проводили согласно «Рекомендации по диагностике гельминтозов сельскохозяйственных животных» Министерства сельского хозяйства РСФСР (1981).Гельминтокопроовоскопические исследования проводили методом флотации по Котельникову и Хренову с применением гранулированной аммиачной селитры (Ю.А.Березанцев, Е.Е.Автушенко, 1976, К.И.Абуладзе, 1984) используя бинокулярный микроскоп МБИ-6.

При выборе метода статистической обработки экспериментальных данных исходили из специфики каждого раздела работы. Так, при изучении действия альпемеди на общий статус и гематологические показатели ввиду ограниченности поголовья животных (по 5 голов в каждом опыте), мы воспользовались методом обработки результатов исследований на одном и том же объекте (П.Ф.Ракицкии, 1967; Р.Х.Кармолиев, 1971; В.Ю. Урбах, 1975). Статистическую обработку цифровых материалов опытов по изучению острой токсичности проводили методом J.T.Lichfield, F.T.Wilcoxon (1949) в

модификации Roth (1960) с использованием обычной миллиметровой бумаги (А.Н. Кудрин, Г.Т.Пономаревой, 1967). Цифровые данные опытов по выявлению эмбриотоксичности и тератогенности подвергли статистической обработке по методу Фишера-Стьюлента с использованием критерия (t) Ермолова (И.Т.Шевченко, О.П.Богатов, Ф.П. Хрипти,1970). Оценку антигельминтной эффективности изученных препаратов проводили по методам Р.С.Шульца (1933), J.S.Steward (1955), А.И.Кротова (1973) и И.А.Архипова и др. (2003). Во всех случаях использовали компьютерную программу Microsoft Excel.

Синтез комплексных соединений альбендазола

По нашему предложению в Институте химии и химических технологий Национальной академии наук Кыргызской республики разработаны условия синтеза 6 новых комплексных соединений альбендазола с пектином и солями переходных металлов - кадмия, кобальта, меди, селена (Ш.Ж.Жоробекова, Н.А.Ажыбеков и др., 2007).

Подлинность полученных комплексных соединений - пектината альбендазола, пектината меди, пектината альбендазола и меди, пектината альбендазола и кадмия, пектината альбендазола и кобальта, пектината альбендазола и селена была подтверждена физико-химическим анализом конечных продуктов синтеза. Так, результаты инфракрасной спектрометрии подтверждают образование новых шести соединений с включением в химическую структуру пектина бензимидазольного кольца и ионов кадмия, кобальта, меди и селена с появлением карбоксилатов. Элюационная диаграмма молекулярно-массового распределения полученных соединений на Сефадексе G-50 показала, что образовавшие соединения имеют большую молекулярную массу, чем исходные компоненты. Это однозначно свидетельствует в пользу синтеза новых препаратов и является доказательством взаимодействия между пектином, альбендазолом и солями металлов (кадмия, кобальта, меди, селена).

2.2. Результаты исследований

2.2.1. Антигельминтная активность новых комплексных соединений альбендазола

Опыты in vitro. Новые производные бензимидазола нами протестированы на цестодоцидную и нематодоцидную активность. При этом для выявления цестодоцидной активности использовали протосколексы Echinococcus granulosus (М.Арзыбаев,1997), а для нематодоцидной активности -Ascaris suus (АЛКротов, 1973).

Результаты опытов показывают, что пектин в испытанной концентрации на протосколексы Ech. granulosus губительное действие не оказал - все 51 протосколексов остались живыми. Альбендазол из 53 протосколексов убил 38,

следовательно, его цестодоцидная эффективность составляет 71,6%. Под воздействием пектината альбендазола из 45 протосколексов погибло 41 или эффективность составила 91,1%. Пектинат меди показал 38,9%-ную эффективность. Цистодоцидная эффективность пектинат альбендазола и меди была самой высокой среди таковой всех испытанных веществ и равнялась 100%, т.е. все 61 протосколексов подвергнутых его воздействию были мертвыми. Последующие 3 соединения - пектинат альбендазола и кадмия, пектинат альбендазола и кобальта, пектинат альбендазола и селена также проявили высокую цестодоцидную активность - 89,5; 94,2 и 94,7% соответственно. Сульфат меди в данных условиях показал 52,5%-ную эффективность. В контрольной группе, животные которой получали соответствующий объем физраствора хлорида натрия, гибель протосколексов не наблюдали.

Нематодоцидная эффективность изучаемых соединений в опытах in vitro при непосредственном их воздействии на аскариды свиней характеризовалась следующими данными: пектин оказался абсолютно неактивным против нематод, эффективность пектат меди составляла 20%, пектината альбендазола -100%. Пектинат альбендазола и меди, пектинат альбендазола и кадмия и пектинат альбендазол и селена показали одинаковую 90%-ную эффективность, а эффективность пектината альбендазола и кобальта равнялась 85%. В контрольной группе все аскариды (20 экземпляров) оставались живыми и их ротовая часть не окрашивались эозином.

Опыты in vivo. В данной серии опытов нами в качестве экспериментальноцй модели цестодозов использован гименолепидоз белых мышей-Hymenolepis nana (Sielbold, 1852), а в качестве модели нематодозов -ниппостронгилёз крыс (Nippostrongylus braziliensis). Использовано 80 гименолепидозных белых мышей и 54 белых крыс, экспериментально зараженных ниппостринглидами.

Результаты опытов по изучению цестодоцидной эффективности новых комплексных соединений альбендазола при гименолепидозе белых мышей показывают, что все новые соединений альбендазола - пектинат альбендазола, пектинаты альбендазола и кадмия, кобальта, меди, селена в испытанной дозе (100 мг/кг) полностью освободили опытных животных от гименолепид, т.е. их ЭЭ и ИЭ равнялась 100%. альбендазол в рекомедуемой лечебной дозе (5 мг/кг) проявил 62,5%-ную экстенэффективнс;гь (ЭЭ) и снизил интенсивность инвазии на 67,1% (ИЭ). Сульфат меди в дозе 50 мг/кг прооявил ЭЭ=50% и ИЭ = 48,6%.

Нематодоцидная активность комплексных соединений альбендазола при ниппостронгилезе белых крыс характеризовалась следующими данными: пектин был не активен против нематод, альбендазол проявил ЭЭ = 66,7% и ИЭ = 66,6% . Нематодоцидная эффективность пектинат альбендазола, пектината меди, пектината альбендазола и меди и пектината альбендазола и кадмия имели одинаковые цифровые значения (ЭЭ=83,3 и ИЭ=94,4%). Следующие два соединения - пектинат альбендазола и кадмия, пектинат альбендазола и кобальта в испытанных дозе показали ЭЭ=83% и ИЭ=97,2%, а пектинат селена и альбендазола - ЭЭ= 83,3% и ИЭ=91,6%.

2.2.2. Фармако-токсикологическая характеристика альпемеди

Альпемедь [пектинат альбендазола и меди (И)] представляет собой порошок зеленоватого цвета, без запаха, в воде не растворяется.

Структурная формула:

он соосн,

где,

11 = 20-30

Мм=]700005 ООО а.е.ы

Эмпирическая формула: С31Н39 NзSl02oCu. Молекулярная масса - 869.

Элементный состав,%: С- 42,87; Н - 4,33; О - 36,60; N - 4,84; Б - 3,70; Си-7,66.

2.2.3.1. Острая токсичность альпемеди

В результате изучения острой токсичности альпемеди установлено, что препарат по степени токсического воздействия на организм животных относится к веществам Ш класса умеренной опасности (ГОСТ 12.1.007-76).

Таблица 1

Параметры острой токсичности альпемеди при внутрижедудочном введении

(п=6)

Вид животных Параметры острой токсичности, мг/кг

ЛДо ЛД.6 ЛДо ЛДм ЛДю)

Белые мыши 2000 3389 4067(3567,5-Ц6363) 4745 6000

Белые крысы 2000 3193 3979(34763-^4529,6) 4638 6000

Коэффициент токсичности препарата находится в пределах 159-163, что является высоким показателем безопасности препарата.

2.2.3.2. Влияние альпемеди на общий клинический статус и гематологические показатели овец

Результаты опытов по изучению воздействия альпемеди на общий клинический статус, проведенных на 12 овцах кыргызской тонкорунной породы живой массой 27-32 кг., показывают, что пероральное введение альпемеди овцам в терапевтической (25 мг/кг) и пяти - десятикратной увеличенных дозах (125 и 250 мг/кг) не вызывавало существенных изменений изученных физиологических показателей овец (частота пульса, дыхательные движения, температура тела, суточный объем мочи и кала). Незначительное учащение пульса, дыхательных движений, понижение температуры тела увеличение объема мочи и массы кала в первые дни опыта не выходило за пределы физиологической нормы (Р>0,05).

Антигельминтик не оказывал существенного влияния на процесс жвачки у овец, поведение, прием корма и воды животными. Ответ подопытных животных на звуковые, болевые и тактильные раздражения был адекватным силе раздражителя.

Гематологические показатели овец (количество эритроцитов и лейкоцитов, содержание гемиглобина, скорость оседания и резистентность эритроцитов и активность щелочной фасфатазы и холинэстеразы существенных изменений не претерпели. Различия в исследованных показателях недостоверны (Р>0,05).

2.2.3.3. Изучение кумулятивных свойств альпемеди

Результаты опытов по изучению кумулятивных свойств альпемеди методом субхронической токсичности (И.К.Хлт а1 а1.,1961) показывают, что при многократном пероральном введении препарата, гибель 50% белых мышей отмечали на 22-й день опытов от суммарной дозы, равной 32772 мг/кг (табл.2). Поскольку ЛД50 при однократном введзнии препарата составляет 4067 мг/кг, то по формуле Ю.С. Кагана, В.В. Станкевича (1964 коэффициент кумуляции равняется 8,05. Это согласно методике свидетельствует о том что препарат отнесится к веществам не обладающим кумулятивным свойством.

Таблица 2

Кумулятивные свойства альпемеди

Препарат лд50 при однократном введении ЛД50 при многократном введении Коэффициент кумуляции

Алпемедь (Пектинат альбендазола и меди) 4067 32772 8,05

Контроль 0 0 0

2.23.4. Изучение аллерг енные свойств альпемеди

В опытах по изучению аллергенных свойств альпемеди, проведенных методом «гнетамииного шока» на 32 интактных морских свинках, установлено, что при пероральном введении альпемеди в терапевтической дозе (25 мг/кг) гистамннньш шок наступил в среднем через 19,14=2,23 минут, а в пятикратной увеличенной дозе (125 мг/кг} - через !8,26±2,67 минут (Рис.I.) Тогда как у контрольных животных время наступления гнетами иного шока составляла в пределах 17,56±3,74 и 18,58±3,11 минут. Следовательно, препарат не I потенцирует эффект гистамина, вледствие чего не происходит укорачивание периода наступления гнетам и иного шока. Что свидетельствует об отсутствии у препарата аллергизирующих свойств.

25 мг/кг 125 мг/кг

РисЛ. Изучение аллергенных свойств альпемеди.

2.2.3.5. Изучение эмбриотоксического и тератогенного свойства альпемеди

Результаты опытов по изучению эмбриотоксического и тератогенного свойства альпемеди, проведенных на беременных самках белых крыс в сравнении с альбендазолом показали, что уровень предимплангационной смертности эмбрионов под влиянием терапевтических доз альпемеди и альбендазола существенно не отличались таковых у контрольных животных (Р>0,05). Однако показатели постимплантшшонной и общей смертности эмбрионов резко отличаются. Так, посгимплантационная смертность у контрольных крыс составила 4,71±2,63%. После введения альпемеди в 1-6,6-16, и 16-19 дай беременности крыс она составила соответственно 6,91±2,76; 6,45±2,53 и 6,88±0,21% (Р>0,05), а после введения альбендазола ее показатели увеличились в несколько раз и равнялись 81,44±7,50%(Р<0,05); 8),25± 6,51% (Р<0,01) и 28,68±3,32% (Р<0,05). Соответственно увеличилась и общая смертность плодов крыс. Ее показатель у контрольных животных равнялся 15,92±1,68%. Под действием альпемеди он существенно не изменился (соответственно 16,35±1.06; 16,65±1,43 и 17,91±1,39%, Р>0,05). Введение альбендазола привело заметному увеличению

общей смертности (соответственно 83,23±4,78; 82,97±4,19 и 33,40±6,02%, Р<0,05).

Показатели масса, размеров, числа плодов и плацентарный коэффициент опытных и контрольных животных при введении альпемеди статистических различий не имели (Р>0,05). При визуальном осмотре и исследовании внутренних органов под микроскопом не выявлено аномалии развития эмбрионов. Тогда как при введении альбендазола помимо эмбриотоксичности выявлено различные уродства (тератогенность) у эмбрионов крыс (гидроцефалия, волчья пасть, мозговые грыжи, отек подкожной клетчатки и др.), а также уменьшение массы и размеров плодов.

2.2.3.6. Влияние альпемеди на функцию сердца

Результатами опытов по изучению влияния альпемеди на функцию сердца, проведенных на 6 клинически здоровых овцах с живой массой 37-41 кг с использованием метода электрокардиографии, установлено, что расшифровка и анализ электрокардиограмм опытных животных показывают, что сравниваемые зубцы электрокардиограммы (предсердечный комплекс - PQ; желудочный комплекс - QRST, начальная фаза желудочного комплекса ORS и конечная фаза желудочного комплекса - от зубца Т до конца Т) как до дачи альпемеди в дозах 25 и 125 мг/кг, так и после нее были приблизительно одинаковые. Это позволяет утвердить о том, что препарат в изученных дозах не оказывает существенного влияние на функциональное состояние сердца.

2.2.3.7. Влияние альпемеди на антитоксическую функцию печени

При изучении влияния альпемеди на антитоксическую функцию печени на 24 самцах белых крыс с использованием метода «гексеналовай пробы», основанной на преимущественном разрушении барбитуратов печенью, установлено, что гексеналовый сон у контрольных животных длился в среднем 27,67±5,25 и 29,32±3,37 минут. Его показатели при введении альпемеди крысам в терапевтической (25 мг/кг) и в пять раз увеличенной (125 мг/кг) дозах через 1,5 часа после введения гексенала составили 31,45±5,21 и 30,38±4,43 минут , а через 3 часа - 30,6±43,88 и 31,41 ±4,22 минут. Различия в показателях во всех случаях статистически не достоверны (Р>0,05).

Таким образом, пероральное введение альпемеди в терапевтической (25 мг/кг) и в пять раз увеличенной (25 мг/кг) дозах не удлиняет время гексеналового сна. Следовательно, препарат в указанных дозах не оказывает тормозного действия на антитоксическую функцию печени у белых крыс.

2.2.3.8. Действие альпемеди на функциональное состояние почек

Результаты опытов по изучению влияние альпемеди на функцианальное состояние почек, проведенных на 60 самцах беспородных белых крыс показали, что при введение альпемеди в терапевтической (25 мг/кг) и пятикратно повышенной (125 мг/кг) дозах показатели суточного объема мочи и содержания белка и хлоридов в моче животных опытных и контрольной групп статистически не различались (Р>0,05). При введении 20-ти кратной повышенной дозы препарата изменение суточного диуреза, содержание хлоридов, удельного веса мочи и удельный вес почек не наблюдается. В тоже время отмечается появление белка в моче в незначительной концентрации.

2.2.4. Определение остаточных количеств альпемеди

Результаты опытов по определению остаточных количеств альбендазола и его метаболитов в тканях и органах овец после введения альпемеди в терапевтической дозе (25мг/кг) показывают, что через сутки альбендазол в неизмененным виде находили в печени (0,87+0,07 мг/кг), пенках (0,36+0,07 мг/кг), мышцах (0,15+0,05 мг/кг), крови (0,18±0,02 мг/кг), оодгркимом сычуга(3,14±0,42 мг/кг), тощгй (2,23±0,37 мг/кг) и ободсяной кишж (1,87±0,03 мг/кг) В пробах остальных исследованных органов обнаружили следовые количества альбендазола и его основные метаболиты - сульфоксид и сульфон альбендазола. Наиболее значительная концентрация последних обнаружена в печени (0,45+0,03 и 2,23+0,01 мг/кг), почках (0,27+0,02 и 0,17+0 ,10 мг/к), сычуге (3,34±0,24 и 1,10±0,01 мг/кг), тощей (2,45±0,08 и 0,97±0,04 мг/кг) и ободочной (0,74+0,06 и 0,38+0,05 мг/кг) кишок. На 3-ые сутки после введения альпемеди, присутствие альбендазола в целом виде и его метаболитов (сульфоксид и сульфон альбендазола) отмечено в содержимом пищеварительного тракта. В печени и почках только сульфоксид альбендазола (0,11+0,12 и 0,14+0,12 мг/кг). В сердце, селезенке, и жировой тканях альбендазол и его метаболиты не обнаружены. На 5-ые сутки следовые количество основные продукты окисления альбендазола присутствовали в печени, почках и сычуге, тощей и толстой кишках. В других органах и тканях они не обнаруживались. На 10-ые сутки после введения альпемеди регистрировали полное выделение сульфоксид и сульфон альбендазола из органов и тканей овец.

2.2.5. Оценка терапевтической эффективности альпемеди при

Эффективность альпемеди при мониезиозе овец. Опыты проводили 140 голов ягнят текущего года рождения обоего пола спонтанно инвазированных мониезиями, с живой массой в 13-16 кг. Животные были разделены с учетом зараженности и веса на 7 групп по принципу аналогов, по 20 голов в каждой. Ягнята во время опыта находились в общей отаре, паслись на пастбище под постоянным нашим наблюдением. Первой группе животных задавали альпемедь

в дозе 10 мг/кг, перорально в виде водной суспензии с помощью бутылки однократно, второй группе животных - 25 мг/кг, третьей группе в дозе 50, четвертой группе - 75 мг/кг, пятой группе задавали альбендазол в дозе 5 мг/кг, и шестой группе - сульфат меди в виде 1%-ного водного раствора по 25-30 мл на голову. Седьмая группа овец служила контролем и дегельминтизации не подвергалась.

Результаты гельминтокопрологического исследования показали, что все ягнята контрольной группы и 3 из первой группы (альпемедь, 10 мг/кг), 6 ягнят из пятой группы и 10 животных из шестой группы (сульфат меди) оставались инвазированными и выделяли яйца мониезий (Мошеиа ехрапБа и М. Ьепе<1еш) В пробах фекалий животных остальных групп (№ 2, №3 и №4) ни яйца, ни фрагменты цестод обнаружены не были.

При полном гельминтологическом вскрытии тонкого отдела кишечника 3 ягнят контрольной группы обнаружено 78 экземпляров мониезий (46 Мотеаа ехрапэа, 32 М. Ьепеёеш), из них 55 половозрастных длиной более 1 м, остальные имели размеры от 13 до 43 см.

Животные, получившие «Альпемедь» в дозах 10 мг/кг (группа №1) полностью освободились от цестод 17 ягнят, а в кишечнике 3 животных обнаружено 7 цестод, от носящихся виду М. Ьепес1еш. Ягнята, получившие этот же препарат в дозах 25; 50 и 75 мг/кг, были полностью освобождены от мониезий.

В группе ягнят, дегельминтизированных альбендазолом в дозе 5 мг/кг у всех трех забитых животных обнаружены мониезии Могиеиа ехраша, М. Ьепес1ет, имеющие сравнительно не большие размеры 12- 23 см.

У всех забитых 3 ягнят, получивших сульфат меди (группа №6) всего обнаружено 42 экземпляра мониезий (27 Мошеаа ехрапБа, 15 М. Ьепе<1ет ) из них 18 экземпляров длиной более 1 м, а остальные имели размеры в пределах 22 - 68 см.

Таким образом, результаты испытания препарата альпемеди показали, что он проявляет в дозе 10 мг/кг эксгенсэффективность (ЭЭ) и интенсэффективность (ИЭ) 85 и 91,0% . При применении препарата в дозах 25; 50 и 75 мг/кг достигается 100%-ная эффективность при мониезиозе овец. Альбендазол в рекомендуемой дозе (5 мг/кг) показал ЭЭ = 70% иИЭ= 71,8%. ЭЭ сульфата меди составила 50% и ИЭ - 53,8%. Следовательно, за терапевтическую дозу препарата при мониезиозе овец можно принять дозу, равную 25 г—.'хг живой массы животных.

Эффективность альпемеди при неметодозах овец. Опыты проводили на 50 овцематках, спонтанно инвазированных кишечными нематодами (в т.ч. стронгилятами 77,0% и трихоцефалами 90,6%). Животных разбили на 5 группы по 10 голов в каждой. Первой группе животных задавали альпемедь в дозе 10 мг/кг, перорально в виде водной суспензии с помощью бутылки однократно, второй группе животных - 25 мг/кг, третьей группе в дозе 50 мг/кг, четвертой группе - 75 мг/кг и пятой группе задавали альбендазол в дозе 5 мг/кг. Шестая группа овец служила контролем и дегельминтизации не подвергалась.

Результаты гельминтокопроскопии показывает, что однократная дача альпемеди при смешанных нематодозах овец (стронгилятозах и трихоцефалятозах) в дозе 10 мг/кг снижает интенсивность инвазии соответственно на 69,1 и 70,3%, в дозе 25 кг/мг - на 98,3 и 95,1% . При

дальнейшем повышении дозы препарата до 50 и 75 мг/кг гельминтозные животные полностью освободились от данных нематод, а альбендазол в лечебной дозе (5 мг/кг) проявил интенсэффективность, равную 76,1 и 78,6% соответственно.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено 4 перспективных комплексных соединений альбендазола, синтезированных на основе пектина и солей переходных металлов: пектинат альбендазола и меди, пектинат альбендазола и кадмия, пектинат альбендазола и кобальта, пектинат альбендазола и селена.

2. В опытах in vitro на протосколексах Echinococcus granulosus и Ascarus suus , а также в опытах in vivo на экспериментальной модели цестодозов (гименолепидозе белых мышей) и нематодозов (ниппостронгилезе белых крыс) комплексные соединения альбендазола проявили выраженную цестодоцидную и нематодоцидную активность (90-100%).

3. В ряду этих комплексных соединений альбендазола разработан препарат альпемедь, который при пероральном однократном введении в дозе 25 мг/кг проявляет высокую эффективность при мониезиозе (ЭЭ и ИЭ=100%) и смешанной стронгилезно-трихоцефалезной инвазии (ИЭ=95,1- 98,3%) у овец. Химиотерапевтический индекс равен 80.

4. Среднелетальная доза (ЛД50) альпемеди при пероральном введении для белых мышей равняется 4067 (3567,5^4636,3) мг/кг, а для белых крыс - 3979 (3476,3^4529,6) мг/кг. Следовательно, препарат по степени воздействия на организм относится к III классу веществ умеренной опасности (ГОСТ 12.1.00776). Коэффициент токсичности препарата находится в пределах 159-163.

5. Пероральное введение альпемеди овцам в терапевтической дозе (25 мг/кг) и в 5-10 раз увеличенной дозе (125 мг/кг) не взывает существенных изменений в общем статусе и гематологических показателях овец.

6. Альпемедь в терапевтической и в три раза увеличенной дозах не проявляет кумулятивное, аллергенное, эмбриогенное и тератогенное свойства, а также не нарушает функциональное состояние печени, сердце и почек.

7. Препарат на 10-ые сутки после введения полностью элиминируется из организма. Использование мясо животных, обработанных альпемедью, рекомендуется через 10 суток после его применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Препарат альпемедь рекомендован применять в качестве химиотерапевтического средства при кишечных цестодозах и нематодозах овец.

Материалы диссертационной работы лети в основу «Временного Наставления по применению альпемеди при мониезиозе овец», утвержденным Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 16.03.2007 г. (№ 339).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Арзыбаев М., Тоимбетов М.Т., Ажыбеков H.A.,Пути изыскания антигельминтных средств а Кыргызстане. Мат. докл. науч.конф-ции. Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями. М., 2006. Вып.7. -С. 28-30.

2. Ажыбеков.Н.А., Арзыбаев М. Острая токсичность альпемеди. Вестник Кыргызского аграрного университета им.К.И.Скрябина. Бишкек, 2006. № 2(6). -С.102-103.

3. Жоробекова Ш.Ж., Королева Р.П. Ажыбеков H.A. и др. Комплекс Си (II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбаматом, обладающий антигельминтной активностью. Патент № 889. Кыргызская Республика. 31.07.2006.

4. Арзыбаев М., Ажыбеков H.A., Тоимбетов М.Т. Эффективность новых производных бензимидазолкарбаматов при гельминтозах овец. Ветеринария. 2007. - № 6. - С.24-25.

5. Ажыбеков H.A., Тоимбетов М.Т., Арзыбаев М. Цестодоцидная активность комплексных соединений бензимидазолкарбаматов. Вестник Кыргызского аграрного университета им.К.И.Скрябина. Бишкек, 2007. № 1(7). -С. 225-230.

6 Ажыбеков H.A., Тоимбетов М.Т., Арзыбаев М. Изучение эмбриотоксического свойства альпемеди. Вестник Кыргызского аграрного университета им.К.И.Скрябина. Бишкек, 2007. № 1(7). -С. 230-232.

7. Ажыбеков H.A., Тоимбетов М.Т. Изучение кумулятивных свойств альпемеди // Труды Веер, ин - та гельминтол. - 2007. -Т. 45. -С. 17 - 19.

8. Ажыбеков H.A., Тоимбетов М.Т., Арзыбаев М. Влияние альпемеди на гематологические показатели овец // Труды Веер, ин - та гельминтол. - 2007. -Т. 45. -С. 20 -25.

9. Ажыбеков.Н.А., Тоимбетов М.Т., Арзыбаев М. Оценка терапевтической эффективности альпемеди при гельминтозах овец // Труды Веер, ин - та гельминтол. - 2007. -Т. 45. -С. 26 - 30.

10. Жоробекова Ш.Ж., Королева Р.П. Ажыбеков H.A. и др. Пектинат альбендазола и меди, обладающий антигельминтной активностью. Положительное решение о выдаче патента № 0212673 от 20.12.2007 г. Кыргызпатент.

11. Ажыбеков H.A., Тоимбетов М.Т., Арзыбаев М. Нематодоцидная активность комплексных соединений бензимидазолкарбаматов. Вестник Кыргызского аграрного университета им.К.И.Скрябина. Бишкек, 2007. № 2 (8). -С. 78-81.

Подписано в печать 06.10.2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 905 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское т., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата ветеринарных наук, Ажыбеков, Нурбек Асанбекович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Антигельминтики бензимидазолого ряда.

1.2. Биологические свойства пектина и некоторых переходных металлов.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и методы.

2.2. Изыскание эффективных антигельминтных препаратов в ряду новых комплексных соединений альбендазола.

2.2.1. Синтез антигельминтных производных альбендазола на основе пектиновых веществ и солей переходных металлов.

2.2.2. Тестирование новых комплексных соединений альбендазола на антигельминтную активность.

2.2.2.1. Опыты in vitro.

2.2.2.2. Опыты in vivo.

2.2.3. Фармако-токсикологическая характеристика альпемеди.

2.2.3.1. Физико-химические свойства альпемеди.

2.2.3.2. Острая токсичности альпемеди.

2.2.3.3. Влияние альпемеди на общий клинический статус овец.

2.2.3.4. Влияние альпемеди на гематологические показатели овец.

2.2.3.5. Изучение кумулятивных свойств альпемеди.

2.2.3.6. Изучение аллергенной активности альпемеди.

2.2.3.7. Изучение эмбриотоксического и тератогенного свойства альпемеди.

2.2.3.8. Влияние альпемеди на функцию сердце.

2.2.3.9. Влияние альпемеди на антитоксическую функцию печени.

2.2.3.10. Действие альпемеди на функциональное состояние почек.

2.2.4. Определение остаточного количества альпемеди.

2.2.5. Оценка терапевтической эффективности альпемеди при гельминтозах овец.

2.2.5.1. Эффективность альпемеди при мониезиозе овец.

2.2.5.2. Эффективность альпемеди при неметодозах овец.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Фармако-токсикологическая характеристика альпемеди"

Актуальность проблемы. Животноводство — основная отрасль сельского хозяйства Кыргызстана. Преобладающая доля в нем принадлежит овцеводству. Этому способствует и горный рельеф территории страны. Однако интенсивному развитию и увеличению количества и повышению качества овцеводческой продукции препятствуют различные инфекционные и инвазионные болезни овец. Наиболее распространенными заболеваниями овец являются гельминтозы. По нашим данным (Н.А.Ажыбеков,2006; М.Арзыбаев, 2006; М.Т.Тоимбетов, 2006) в последние годы инвазированность овец мониезиями и другими кишечными гельминтами доходит до 90-100%. Экономический ущерб, наносимый гельминтозами овцеводству огромен и выражается в значительном снижении количества и качества овцеводческой продукции (мяса, шерсти, кожевенного сырья и др.) и гибели животных. Поэтому овцеводство остро нуждается в рациональном лекарственном обеспечении, особенно, в эффективных антигельминтных препаратах, так как' химиотерапия является единственным эффективным методом борьбы с гельминтозами. Ее успех напрямую зависит от наличия в арсенале ветеринарных работников высокоэффективных, малотоксичных, общедоступных, безвредных, экологически безопасных, доступных по цене антигельминтных препаратов широкого спектра действия.

Использование имеющихся на рынке дорогостоящих импортных препаратов нерентабельно в овцеводческих хозяйствах, как правило, имеющих не большой доход - с одной стороны, и появление резистентности у гельминтов ко многим из них, с другой. К последним относятся широко применяемые в последние три десятилетия во всех странах мира антигельминтики бензимидазолового ряда (Р.С.Кармалиев, 1991, 2004, 2006), не имеющих до сих пор серьезной альтернативы. Однако, большинство из которых, обладая ценными свойствами для антигельминтика (эффективность в малых дозах, низкая токсичность, широкий спектр действия) проявляют побочные действия (эмбриотоксические, тератогенные), явно ограничивающие масштабы их практического применения (Н.В.Демидов, 1982, Т.С.Новик,1992; И.А.Архипов, 2004). Эти обстоятельства являются обоснованием для проведения научных исследований по разработке лекарственных форм бензимидазолкарбаматов и направленному синтезу новых производных антигельминтиков бензимидазолового ряда, не обладающих или имеющих слабые побочные свойства (В.А.Оробец, 1989; Г.Н.Волкова, 1990; Т.С.Новик, 1992; А.Э. Бувашев, 2002; М.Арзыбаев, М.Т.Тоимбетов, 2006).

Многолетние работы кыргызских ученых (Ч.К. Дуйшеналиева, К.С. Сулайманкулов, М.Арзыбаев и др., 2002; Ч.К. Дюшеналиева, 2003; М.Арзыбаев, Ш.Ж. Жоробекова, Р.П. Королева, 2002; М. Арзыбаев, 2002,2006; М.Т.Тоимбетов, 2006; Н.А.Ажыбеков, М.Т.Тоимбетов, М.Арзыбаев, 2007) в этом направлении привели созданию ряда оргинальных производных бензимидазолкарбаматов путем синтеза новых их комплексных соединений на основе высокомолекулярных органических веществ местного происхождения (гуминовых кислот, пектина) и солей переходных металлов (кадмия, кобальта, марганца, меди, селена и др.), обладающих высокой антигельминтной эффективностью и низкой токсичностью для организма животных.

Для достижения этой цели перед нами поставлены следующие задачи:

2.Скрининг новых комплексных соединений альбендазола на цестодоцидную и нематодоцидную активность.

3.Изучение антигельминтной эффективности альпемеди при мониезиозе и нематодозах овец;

4.Разработка нормативно-технической документации по применению альпемеди.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и одобрены на:

-научной конференции ВОГ «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» (г. Москва, 24- 26 мая 2006 г.);

-научной конференции, посвященной 80-летию профессора Э.К.Ибрагимова (30 декабря 2007 г.)

-результаты изучения фармако-токсикологической характеристики альпемеди;

-результаты изучения терапевтической эффективности альпемеди при гельминтозах овец.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Ажыбеков, Нурбек Асанбекович

ВЫВОДЫ

4. Среднелетальная доза (ЛД50) альпемеди при пероральном введении для белых мышей равняется 4067 (3567,5+4636,3) мг/кг, а для белых крыс - 3979 (3476,3+4529,6) мг/кг. Следовательно, препарат по степени воздействия на организм относится к III классу веществ умеренной опасности (ГОСТ 12.1.007-76). Коэффициент токсичности препарата находится в пределах 159-163.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Препарат альпемедь рекомендуется применять в качестве химиотерапевтического средства при кишечных цестодозах и нематодозах овец.

Материалы диссертационной работы легли в основу «Временного Наставления по применению альпемеди при мониезиозе овец», утвержденным Департаментом государственной ветеринарии Кыргызской Республики 16.03.2007 г. (№ 339). Ill

Библиография Диссертация по биологии, кандидата ветеринарных наук, Ажыбеков, Нурбек Асанбекович, Москва

1. Абуладзе К.И. Практикум по диагностике инвазионных болезней сельскохозяйственных животных. М.: «Колос», 1984. - С. 45 - 48.

2. Агаджанян A.M., Бояджян М.М., Галстян С.Х. Антгелъминтная эффективность сравнительно больших доз тиабендазола и рафоксанида при желудочно-кишечных стронгилятозах овец // Тез. докл. республ. конф. по паразит., май 1987. Ереван, 1987. - С. 173-174.

3. АдоА.Д. Общая аллергия. М.: Медицина. 1978, - 426 с.

4. Ажыбеков H.A., Тоимбетов М.Т., Арзыбаев М. Оценка терапевтической эффективности альпемеди при гельминтозах овец. Труды Всероссийского НИИ гельминтологии им. К.И.Скрябина. М, 2007. -Т. 44. -С. 134-138.

5. Акбаев М.Ш. Мониезиозы овец (патогенез, вопросы биологии, эпизоотологии и разработка лечебно-профилактических мероприятий) //Автореф. дис. . докт. вет. наук. М., 1986 (ВИГИС). - 37с.

6. Акбаев М.Ш. Паразитология и инвазионные болезни животных. М, «Колос», 2000. -С. 72-73.

7. Алдашев A.A., Рахимова И.А. Антигельминтики. — Фрунзе: Кыргызстан, 1983. С. 40-42.

8. Антонов Н.Е. Эффективность рафоксанида и панакура при фасциолезе домашних жвачных//Достиж. вет.науки и передового опыта животнов. Минск, 1978. - Вып. 4. - С. 56-57.

9. Аминжанов А. Влияние нилверма на организм овец // Материалы научн. Конф.Всес.об-ва гельминтол. М., 1971. - Вып. 22. - С 13-17.

10. Алдашев A.A., Рахимова И.А. Антигельминтики. — Фрунзе: Кыргызстан, 1983. С. 40-42.

11. Арзыбаев М. Влияние вермицида-И на функцию желудочно-кишечного тракта овец и внутриутробное развитие плода у плацентарных животных //Дисс. . канд. вет. наук. Фрунзе, 1987. - С. 22-29.

12. Арзыбаев М. Фармакологический скриннииг новых соединений на антигельминтную активность // Труды Кырг. НИВИ, вып.4.- Бишкек, 1991.-С. 83-87.

13. Арзыбаев М. Фармакологический скрининг некоторых новых соединений на антигельминтную активность //Сб. научных статей межвед. научно-практич. конф. посвящ. 120-летню со дня рожд. акад. К.И.Скрябина. Бишкек, 1999. - С. 131-136.

14. Арзыбаев М. Новый способ тестирования вещества на антигельминтную активность //Сб. научных статей межвед. научно-прак. конф.посвящ. 120-летию со дня рожд. акад. К.И. Скрябина. Бишкек, 1999. - С. 131-136.

15. Арзыбаев М. Фармако-токсикологические исследования в ветеринарии Кыргызстана //Сб. трудов межвед. практ. научной конф. Кара-Балта, 2001.-С. 229-235.

16. Арзыбаев М. Скрининг некоторых новых соединений на антгельмин-тную активность // Труды Всерос. ин-та гельминтол. 2005. - Т.41.- С. 33-37,

17. Арзыбаев М. Разработка антигельминтных средств из местного сырья и изучение их фармако-токсикологических свойств: Дис. . докт. вет. наук. -М., 2006.-С. 121- 135.

18. Архипов А.И. Сравнительное испытание дисалана и рафоканида при гельминтозах овец //Бюлл. ВИГИС. 1983. - Вып. 28. - С. 19-20.

19. Архипов И.А. Оценка эффективности антигельминтиков в ветеринарии //Труды ВИГИС. 1988, - Т. 30. - С. 17-20.

20. Архипов И.А. Проблемы изыскания антгельминтиков при гельминтозах крупного рогатого скота //Мат. докл. науч. конф. «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии цестодологии». М., 1997.- С. 24-27.

21. Архипов И.А. Новые ртечественные антгельминтики при гельминтозах животных // Ветеринария. 1998. - №11. - С. 29-31.

22. Архипов А.И. Экспериментальная терапия паразитарных болезней. Проблемы XXI века. //Тр. ВИГИС. -2003. Т. 39. - С. 9-22.

23. Архипов А.И. Изыскание новых препаратов для терапии гельминтозов животных //Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями. Матер, докл.нач.кон-ции. М., 26-28 мая 2004. -С. 32-35.

24. Ашетов И.К. Антигельминтная эффективность препарата ВК 168 при стронгилятозах пищеварительного тракта овец и его влияние на организм животных // -М., 1986. Кандидатская диссертация.

25. Бабакулов М.Н. Нематодозы овец и совершенствование мер борьбы с ними на юге Кыргызстана.// Автореф. дис. . докт. вет. наук. Бишкек. -2005. - 44 с.

26. Баяндина Д.Г и др. Экспериментальное изучение антгельминтных свойств дихлорофена. Ж. Мед.паразитол и паразитарн. болезни. 1964, -Т. 33, №5, стр. 591.

27. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Д., 1963. - С. 43-45.

28. Белоусова М.А. Изучение фармакологии сульфена //Тр. ВИГИС. 1977. -Т.23. - С. 25-31.

29. Бенедиктов И.И. Пути биологического окисления и энергетический обмен у гельминтов и биохимический механизм действия антигельминтиков: Автореф. дис. . докт. биол. наук. М., 1982. - 46 с.

30. Березанцев Ю.А., Автушенко Е.Г. Гельминтологическая капрологическая диагностика. М., 1976. - С. 120-131.

31. Березкина С. В. Действие бенацила и БМК на личиночные стадии аскаридий и реинвазия кур после дегельминтизации // Бюллет. Все-союзн. ин-та гельминтологии. М., 1981. - Вып. 28. - С. 14-18.

32. Бувашев А.Э. Противопаразитарные и фармакотоксические свойства нового отечественного трематодоцида; Автореф. дис. канд. вет. наук. Нижний-Новгород, 2002. - 23 с.

33. Васильева Е.А. Клиническая биохимия сельскохозяйственных животных. -М., Россельхозиздат. 1982.-С. 192-209.

34. Веселова Т.П., Великовская Ю.А., Гордеева Л.М. Роль гистамина в механизме токсического действия четыреххлористого углерода у крупного рогатого скота. Тр. Всес. ин-та гельминтологии, 1963, т. 10, -С. 169- 178.

35. Веселова Т.П. Современное состояние проблемы фармакологии и токсикологии антигельминтиков для ветеринарии и задачи исследований в этой области, -В сб.; Проблемы обшей и прикладной гельминтологии. -М., 1973.-С. 269-263.

36. Веселова Т.П. Проблемы Фармакологии и токсикологии антгельминтиков в ветеринарии //Итоги науки и техники. Серия: Животноводство и ветеринария. М. ВИНИТИ.- 1978.- Т. 10.- С.92-100.

37. Веселова Т.П. К токсичности бенацила //Бюлл. ВОГ. 1981. - Вып. 28. -С. 28-31.

38. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Белоусова М.А., Гудкова Н.Н. Параметры острой токсичности веществ ряда бензимидазолов и бензоксазо-лов.//Бюлл. ВИГИС. М., 1977. - Вып. 20. - С. 7-8.

39. Волкова Г.Н. Скрининг антигельминтиков в ряду бензимидазолов и оценка бифена при стронгилятозах овец // Дис.канд.вет.наук.- М., 1990. -С. 8-22.

40. Воробьев А.И., Лорие Ю.И. Руководство по гематологии. -М., Медицина, 1979.-С. 53.

41. Гершанович М.Л. Экспериментальное воспроизведение аллергических процессов и заболеваний. В кн.: Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований. / Под ред. Н.В. Лазарева. Л., Медгиз, 1954, с. 26 - 48.

42. Голиков А. Н. Физиология сельскохозяйственных животных. М., 1991. -С. 113-118.

43. Гольбер JI.M. Очерки физиологии и паразитологии гепатолиональной системы. М.: "Медицина", 1977, - С. 112-119.

44. Григорьева Н.И. Сравнительная эффективность антгелъминтиков при трихостронгилидозах овец // Научн.тр.Казанского вет.ин-та. Казань, 1981.-Вып. 138.-С. 137-139.

45. Демидов. Н.Б. Антгельминтики в ветеринарии. М.: «Колос», 1982.- С. 229, 367-369.

46. Демидов Н.В. Гельминтозы животных. Справочник. М., 1987. - 336 с.

47. Демидов Н.В., Диденко П.П. Поиски новых антигельминтиков среди различных синтетических соединений //Тр. Башкирского с-х. ин-та. Т. 12. —4.4. -1966. -С. 99-106.

48. Демидов Н.В., Солоненко И.Г. Антгельминтные свойства препарата бенацила и его производные //Бюл. ВИГИС.- М, 1981.- Вып.28.- С.35-37.

49. Денев И. Костов Р. Сравнительно проучване върху терапевтичната ефективности по Oxbendorole (Systamax) и Mebendazol (Mebenvet) при дихелминтизация на сигнечно и пилето //Науч. Труд. Район. Н.-И. Ветер-мед. Инст. Вешко Търново. 1982. - № 2. - С. 81-88.

50. Диденко П.П. Поиски новых антгельминтиков с нематодозо цестодоцидными свойствами среди различных органических соединений и изучение антгельминтных свойств сульфена: Дис. . канд. вет. наук. -М., 1972.-С 221.

51. Диденко П.П. Современные аспекты изыскания новых антгельминтиков, лекарственных форм их применения и химиотерапии наиболее распространенных гельминтозов овец // Автореф. дис. . докт. наук. М.,- 1993. С. 12-19.

52. Диденко П.П. Направления и методы изыскания новых антгельминтиков //Тр. ВИГИС, 1995. - Т. 32. - С. 49-61.

53. Динерман А.А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. М.: Медицина, 1980. - С. 79-112.

54. Дорошина М.В. Фармакология и токсикология дихлорфена, битионола фенесала // Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1968. - С. 3-34

55. Дорошина М.В. Изучение острой токсичности, эмбриотоксического и тератогенного действия димезола и бенонила //Тр. ВИГИС. 1983. -Т. 26.-С. 41.

56. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ // Архив, анатомии, гистологии эмбриологии. 1970. - № 10. - С. 89-100.

57. Дюшеналиева Ч., Арзыбаев М., Шыйтиева Н. Изучение биологической активности комплексов бензимидазола //Проблемы и перспективы развития химии и химических технологий в Кыргызстане. Бишкек: Илим, 2001.-С. 45-50.

58. Енгашев C.B. Разработка и внедрение новых лекарственных форм ветеринарных препаратов для борьбы с паразитарными болезнями; Дисс.доктор.вет.наук,- Саратов, 2002.-С. 5-48.

59. Жапин P.P. Сравнительная эффективность доз панакура при гельминтозах овец // Сб. науч.тр. КазНИВИ. -Алма-Ата, 1982.-С.53-55.

60. Жидков А.Е. Испытание бенацила при некоторых нематодозах овец // Научно-технич.бюллет. Сиб.НИИ эксперимен.ветеринарии, 1979. Вып. 15. - С. 34-35.

61. Жидков А.Е., Афонина Ю.А. Сравнительная эффективность антгельминтиков при нематодозах овец // Патогенез, лечение и профилактика болезней жвачных животных в Западной Сибири. Омск, 1985.-С. 3-13.

62. Жидков А.Е. Профилактика стронгилятозов овец.// Тез.докл.научн. конференции «Гельминтология сегодня: проблемы и перспективы». -М. — 1989.-Ч. 1.-С. 128-129.

63. Жумаканов К.Т. Антигельминтная активность бензамеди при аноплоцефалятозах жвачных животных. -Бишкек., 2005. -24 с.

64. Жумаканов К.Т., Арзыбаев М.А., Чокморова Э.Э. Изучение острой токсичности, эмбриотоксического и тератогенного действия бензамеди //Вестник Кыргызского аграрного университета. Бишкек, 2003. -С.39-44.

65. Жоробекова Ш.Ж., Королева Р.П. и др. Комплекс Си (II) с гуматом и 5-(пропил-тио)-1 -п-бензимидазол-2-ил-карбаматом, обладающий антигель-минтной активностью. Патент № 889. Кыргызская Республика. 31.07.2006.

66. Иргашев И.Х., Шаполатов Ж.Ш., Братина Э.П. Парбендазол эффективный препарат в борьбе с кишечными гелъминтозами свиней // Тр. Уз.НИВИ, Ташкент, 1986. - С. 65-68.

67. Идельсон Л.И. Справочник по фуекциональной диагностике. -М. Медицина. 1974. -С. 401.

68. Каган Ю.С. Количественный критерий для оценки кумулятивных свойств пестицидов. —В кн.; Материалы науч.сессии, посвящ.гигиене села. — Киев, 1964,- С. 82.

69. Каган Ю.С. Токсичность и некоторые вопросы токсикодинамики фосфорорганических соединений. М., 1977. - С. 458-462.

70. Каган Ю.С., Станкевич В.В. // В кн.: Актуальные вопросы гигиены труда, промышленной токсикологии и профессиональной патологии и в нефтяной и нефтехимической промышленности. Уфа, 1964. -С48-49.

71. Касымбеков Б. К. Основные гельминтозы жвачных животных в Киргизии и меры борьбы с ними //Автореф. дис. . доктор, вет. наук. М., 1990. - С. 21-24.

72. Кармалиев P.C. Резистентность стронгилят пищеварительного тракта жвачных к антигельминтикам и методы ее оценки // Автореф. дис. . канд. вет. наук. М., 199. - С. 16-18.

73. Кармалиев P.C. Резистентность стронгилят пищеварительного тракта жвачных к бензимизазолкарбаматам в регионе Западного Казахстана //Тр. ВИГИС. Т. 42. - С. 139-146.

74. Кармолиев Р. X. Современные биохимические методы исследования в ветеринарии и зоотехнии. М.: «Колос», 1971. - С. 274-286.

75. Карелин С. Т. Испытание препаратов из различных классов химических соединений на их антгельминтную активность //Мат. к научн. конф. Вс.об-ва гельминт. 1966. - Т. 4. - С. 132-145.

76. Кеннон В. Гомеостаз. Нью-Йорк, 1929.-С. 20-42.

77. Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. и др. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии. М., 1985. - С. 54-66.

78. Котова З.Н. Изыскания новых антгельминтиков //Мед. паразитол. и паразит, болезни. 1955. - Т. 24. - № 3. - С. 262-269.

79. Контов П.И., Михеева Е.В., Шайкин В.И. Эффективность панакура гранулята при гельминтозах овец // Научн. Технич. Бюллетень СО ВАСХНИЛ 1982.-№ 13.-С. 30-31.

80. Контов ПИ., Панов ЮЛ Пути повышения лечебной эффективности дегельминтизации овец при мониезиозе // Инвазионные и незаразные болезни животных и птицы.-1983. — С. 29—31.

81. Контов П.И., Шевченко В.Я. Лечебная эффективность панакура гранулята при гельминтозах овец // Научн.технич.бюллетень СО ВАСХНИЛ. 1984.-№29.-С. 6-9.

82. Кочетков Н.К. и др. Химия углеводов. -М., Химия, 1967. -С. 472-475.

83. Кравченко И.А.Токсичность бифена и его вличние на основные фунции овец //Бюлл. ВИГИС. -М., 1990. Вып. 54. -С.19-21.

84. Кротов А.И. Экспериментальная терапия гельминтозов. М.: Медгиз., 1961.-С. 191.

85. Кротов А.И. Основы экспериментальной терапии гельминтозов. М.: Медицина, 1973. - С. 209, 215-216.

86. Кротов А.И. Пути и методы изыскания новых антигельминтиков //Медицинская паразитология и паразитарные болезни. № 3, - 1990.- С. 52-53.

87. Кротов А.И. Изыскания антигельминтных препаратов //Ветеринария- № 2. 1998. - С. 24-25.

88. Кревелен Д., Шуер Н. Химия угля (перев. с анг.).- М.: Наука, 1960.

89. Кудрин А.Н., Понамарева Г.Т. Применение в математики в экспериментальной и клинической медицине. М., 1967. - С. 126-146.

90. Кудрявцев A.A., Кудрявцева Л.А. Клиническая гематология животных.- М.: «Колос», 1979. С. 65-193.

91. Кулиева Н.С., Кротов А.И. Сравнительная эффективность ряда карбаматбензимидазолов при ниппостонгилезе белых мышей. 5-ая Нац. Конф.по паразитологии. Г.Варна, 1987.-С. 153.

92. Лаптева Л.А. Токсикологическая оценка антигельминтного препарата тивидина // Дис. канд, вет. наук. М., 1985. - С. 70-82.

93. Любавин B.C. Испытание новых антгельминтиков при кишечных нематодозах свиней: Дисс.канд.вет.наук. М., 1277. -184 с.

94. Лосев A.A. Поение овец раствором медного купороса // Овцеводство.- 1935. -№ 1.-С. 13-14.

95. Магдиев Ш.Ш., Петроченко В.И. Сравнительная эффективность антгельминтиков при гемонхозе овец //Тр. Дагестанского научн, ис-след. ин-та. Махачкала, -1981. - Вып, 12. - С. 160-168.

96. Макаев П.Х., Шамхаев В.М., Насухов P.M., Смирнова Т.Н. Эффективность панакура гранулята в смеси с различными кормами при кишечных нематодозах и цестодозах // Сб. научн. тр. Дагестанского НИ вет.института, 1984.-Вып. 16. С. 51-57.

97. ЮО.Мамытов K.M. Разработка и внедрение новых средств химиопрофилактики при трихостронгилезе и мониезиозе овец //Дис.канд, вет.наук. Бишкек, 2000.-С. 3-8.

98. Малахова Е.И., Березкина C.B. и др. Эффективность бенацила, БМК и пиперазина адипината при аскаридиозе кур // Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. М. ,1981.- Вып.28. - С. 38-40.

99. Медведь Л.И. Справочник по пестицидам. Киев: Урожай, 1977.-С. 448-450.

100. Мельников Н.Б. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. М.-Л., 1974. - С. 150-152.

101. Мозгов И.Е. Фармакология. М.: "Колос", 1985. - С. 90-91.

102. Мустафин А.О. Испытание антгельминтиков при мониезиозе овец. //Бюл.Всес ин-та гельминтол., 1981. -Вып. 28. -С. 95—98.

103. Неупокоев В.Н. Применение панакура при смешанных инвазиях у овец // Меры повышения резистентности организма животных. -Новосибирск, 1986.-С. 66-71.

104. Нурхаметов Х.Г., Васильева JI.M. Результаты испытания эффективности БМК при некоторых гельминтозах овец // Борьба с инвазионнными болезнями. Тр. Ульян, с.-х. ин-та. Уфа, 1981.-С. 44-49.

105. Новик Т.С. Изучение фармакокинетики производных бензимидазолкарбаматов (бенацил, БМК) и дифенилметана (гексахлорофен) в организме животных. //Дисс. . канд.биол.наук. -М, 1979.-С. 37-51.

106. Т. С., Новик, Н. В Демидов,Фармакодинамика бенацила и БМК в организме кур//Бюл.Всес ин-та гельминтол., 1981. -Вып. 28. -С. 44—48.

107. Оробец В. А. Антигельминтные композиции на основе бензимидазолкарбаматов, не обладающие эмбриотропным действием // Дисс.канд.вет.наук. М., 1989.

108. Орипов А.О. Трихостронгилоидозы овец в Узбекистане, меры борьбы с ними: Дисс. .д-ра вет. наук. Самарканд, 1983. -345 с.

109. Орипов, Петросян A.C. Дегельминтизация овец нилверма.// Ветеринария. -М.: Колос. -1980. -№ 2. -С. 51.

110. Идельсон JI.H. Справочник по функционной диагностике // Под.ред.- М., Медицина, 1970,- С. 401.

111. Измеров Н.Ф., Саноцкий Н.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. -М., Медицина, 1977. С. 239.

112. Парибок В.П. О токсичности ядов неэлектролитов и некоторых противоглистных средств для нематод //Фармакология и токсикология. -1957. Т. 20. - № 4. - С. 77-75.

113. Паскальская М.Ю., Волков Ф.А. Основные гельминтозы сельскохозяйственных животных В Сибири и пути их профилактики. //Сибирский вестник с/х наук. Новосибирск. -1990. -№ 1. -С. 93-96.

114. Потемкина В.А. Мониезиозы жвачных животных. М.: "Колос", 1965. -С. 116-124.

115. Потемкина В.А. Борьба с кишечными цестодозами животных. М., 1973. -С. 94.-112.

116. Постников B.C. Исследования крови у животных и их клиническое толкование. М., МВА, 1978.

117. Правдин Н.С. Методика малой токсикологии промышленных ядов.- М.: "Медгиз", 1957. С. 124-126.

118. Преображенский H.A., Р.П. Евстигнеева. Химия биологически активных природных соединений. М., «Химия». 1976. -С. 63.

119. Рабинович М.И. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре.- М.: «Агропромиздат», 1988. -С. 124-145.

120. Ракицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск, 1967. - С. 7-12.

121. Райхер Ш.Г., Садыков A.A. Разработка и испытание смачиваемых порошков бенацила и БЖ при нематодирозе ягнят //Бюллет. Всесоюз. инта гельминтологии. М., 1981. - Вып. 28, - С. 49-51.

122. Рапкомова Р., Кыдынов М.К. и др. Патент Кыргызской Республики № 437. Способ лечения мониезиоза овец № 990039.1; Заявл. 29.12.2000.

123. Рекомендация по диагностике гельминтозов сельскозозяйственных животных. -М.: Россельхозиздат, 1981. -С. 22-26.

124. Рустамова М.С. Производственные испытания фенацизола и гидрохлорид бенацила при аскаридиозе и гетеракидозе кур //Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. М., 1981. - Вып.28. - С. 80.

125. Рябова В.А. К фармакологии оксида //Бюлл. ВИГИС. -Вып. 13. 1974. -С. 94-101.

126. Рябова В.А., Лаптева Л.А. Изучение эмбриотоксичности некоторых гельминтоцидных соединений//Бюлл. ВИГИС.- 1981.- Вып.29.- С.87-89.

127. Рябова В.А., Новик Т.С. Предупреждение отрицательгого действия бензимидазолкарбаматов // Ветеринария. -1983. -№5. -С.59-61.

128. Садыков A.A. Применение бенацила при нематодирозе овец // Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. М., 1981, - Вып. 28. -С. 81.

129. Салыков P.C. Токсико-фармакологическая характеристика полимедола //Автореф. дисс. докт. вет. наук. Бишкек, 2003. - С. 6-12.

130. Сафиулин P.P. Фармоко-токсикологическая характеристика и терапевтическая эффективность комплексного препарата на основе ивермекгина и клозантела при паразитарных болезнях крупного рогатого скота. // Автореф. дисс. канд.вет.наук. М., 2003. - С.10-14.

131. Сафиулин Р.Т. Особенности опреднления ущерба и экономической эффективности противопаразитарных мероприятий в звероводстве // Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями. Матер. докл.науч.конф-ции. -Вып.5. M., 2004.-С. 354-357.

132. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (Токсикометрия). М.:"Медицина", 1970.- С.219-2

133. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина, 1976. - С. 76-81.

134. Саноцкий C.B., Фоменко В.Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М.; Медицина, 1979. - С.231.

135. Савицкий C.B. Антигельминтная эффективность ринтала при нематодирозе мелкого рогатого скота // Бюл. Всес. Ин-та гельминтол.-1983.-Вып.35.-С.33-34.

136. Скира В.Н. Изыскание средств, предотвращающих эмбриотоксическое и тератогенное дейстивие антгельминтиков — бензимидозаолкарбоматов (на примере БМК) // Дисс. . канд.вет.наук. М., 1986. - С. 36-171

137. Скира В.Н. Фармако-токсикологическая оценка и антипаразитарная эффективность авермектинов отечественного производства. // Автореф. дис. . докт. вет. наук. Иванова., 2001. - 52 с.

138. Солоненко И.Г. Антгельминтные свойства БМК при аскаридозе и трихоцефалезе свиней.//Бюл.Всес ин-та гельминтол., 1981. -Вып. 28. -С. 61—62.

139. Солоненко И. Г., Эргашев И. А.(Вспышка диктиокаулеза у овец в Алайской долине и терапевтическая эффективность новых антгельминтиков. //Бюл.Всес ин-та гельминтол., 1981. -Вып. 28. -С. 63—64.

140. Солоненко И.Г., Михайлюк А.Н., Косарева В.М. ВК-168 новое соединение с антгелъминтными свойствами //Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. - М., 1985. - Вып. 39. - С. 79-80.

141. Сигачева Ю.П. Изучение эффективности тиабендазола в терапевтических дозах против стронгилят на спонтанно инвазированных овцах: Автореф. дисс.канд. вет.наук. М., 1973. - 30 с.

142. Сигачева Ю.П., Зиниченко И.И., Колесников В.И. Эффективность панакура и ринтала при стронгилятозах пищеварительного тракта овец //Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. -М., 1981. -Вып.30. -С. 97-98.

143. Сигачева Ю.П., Нечиненный А.Д., Ниссенбаум И.А. Эффективность панакура при диктиокаулезе овец //Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. М., 1983. - Вып. 35. - С. 43-45.

144. Султанкулов Т.Д. Рекомендации по борьбе с аноплоцефалятозами овец. //Джамбул. -1984. -С. 13 .

145. Схиртладзе С.Н. Антгелъминтная эффективность при аскаридиозе кур // Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. М., 1981. -Вып. 28. -С. 81.

146. Таланов Г.А., Гирис Д.А., Позывайло О.П. Фармако динамика меди в организме кругного рогатого скота //Ветеринария, № 6. 2004. -С.56-58.

147. Твердохлебов П.Т., Аюпов Х.В., Самигуллин Р.Н., Абдулъманов Ф.А., Васлев A.B. Эффективность панакура (фенбендазола) при дикроцелиозе //Бюллет. Всесоюзн. ин-та гельминтологии. М., 1984. - Вып. 37. -С. 35-37.

148. Турсунов Т.Т. Основные трихостромгилидозы овец восточной зоны Иссык-Кульской котловины и меры борьбы с ними //Авторе, дис. . канд. вет.наук. -2000. -С .9-13.

149. Третьяков А.Д. Ветеринарные препараты. М.: Агропромиздат., 1988. -С. 248.

150. Урбах В.Ю.Математическая статистика для биологов и медиков. -М.: Изд-во АН СССР, 1963. -С. 323 .

151. Успенский A.B. Актуальные проблемы ветеринарной паразитологии //Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями.Матер. докл.науч.конф-ции. -Вып.5. М., 2004. -С. 412-414.

152. Федоров П.И. Химия и технология малых деталов. -М., 1986. -С. 46-49.

153. Чернух A.M., Александров П.А. О тератогенном действии химических веществ.-М.;Медицина, 1969. -174с.

154. Хрусталева Л.И., Веселова Т.П. К фармакологии антгельминтиков //Тр. ВИГИС. Т. 22. -С. 46-48.

155. Шакиров А.Б. Изыскание и ипытание новых лекарственных препаратов для терапии гельминтозов овец. //Автореф. дисс. . канд. вет.наук. —М., -2000.-С.9-21.

156. Шайкин В.И. Тератогенная и эмбриотоксическая активность пиразиквантела //Бюлл. ВИГИС. 1983. - Т. 32. - С. 96-90.

157. Швырев Г.И. Течение нематодироза у овец.// Ветеринария. М.: Колос. -1973. -№ 2. — С. 69-70.

158. Шелухина Н.П., Р.Ш.Абаева. Пектин и параметры его получения. Фрунзе, «Илим», 1987. -С. 7-31.

159. Шеховцов B.C., Коростишева А.Г., Мишарева Т.Е., Луценко Л.У. Эффективность панакура при гельминтозах овец // Ветеринария, 1983. №5. -С.50-52.

160. Шеховцов B.C., Коростышева А. Г., МишареваТ. Е. и др. Групповой метод дегельминтизации овец при гельминто-зах путем вольного скармливания смеси панакура с поваренной солью. // Информ. листок. Харьков. 1984. - № 182.

161. Шеховцов B.C. Система профилактики желудочно-кишечных стронгилятозов овец на Украине. Автореф. Дисдокг. вет. наук.-М., 1990. -50 с.

162. Шиппер Э., Дей А., Гетероциклические соединения. Т.5, М., 1961. -С. 161-241.

163. Шульц Р. С. Методы учета и показатели эффектов и антгельминтических препаратов //Мед. паразит, и параз. болезни. 1933. - № 2. - С. 31-33.

164. Шульц Р. С. Терапия гельминтозов, пути ее развития и современное состояние //Мед. паразит, и паразит, болезни. 1933. - № 3. - С. 117—131.

165. Эрендженов И.Б.Основные гельминтозы овец и меры борьбы с ними в Республике Калмыкия// Автореф. дисс. . канд.вет.наук. Элиста, 2003. - С.58-63.

166. Эрлих П. Материалы к изучению химиотерапии. СПб. 1911. - 228 с. 178.Эминов Р.Ш. К изучению фауны стронгилят желудочно-кишечноготракта овец в районах юго-восточног склона Большого Кавказа

167. Азербайджанской ССР. // В кн.: Сб. научн. трудов, посвящ. 100-летию со дня рождения К.И. Скрябина. Баку. -1979. -С. 24-26.

168. Alexander M. Biodégradation problems of molecular recalcitrance and microbial falibility // Adv. Appl. Microboil. -1965. -V.7.- P. 243-245.

169. Anderson N., Dobson R.S., Anthelmintic efficiency related to strafe control shemes for helminthiasis in sheep //Austral. Vet J. -1975 (6). V. 51. - N 2,- P. 67-70.

170. Anderson N., Labi R.H., Prichard U.K., Hennessy D. Controlled release of anthelmintic drugs: a new concept for prevention of helminthosis in sheep // Res. Vet. Sci. 1980. - V. 29. - N 3. - P. 333-341.

171. Anderson H. Controlled release technology for the control of helminths in ruminants // Veter. Parasitol. 1985. - V. 18. - N1. - P. 56-59.

172. Bayer G, BahrH,CfaistO, Lowell D, KeOnerHM, KiischR, LoeweR, SchultesE, SchitzE., Westm H. Fenbendasole: A new, highly effective anthelmintic // Experientia 1974. - V. 30. -N7. -P.735-754.

173. Barder P.J., Robertson A. Experimental copper poisonong in sheep //Veter. Rec.,- 1962.- N. 174. P. 252-256.

174. Bernard V. Approche du parasitisme en elevage charolais a loccasion une experimentation festant lactivite de lalbendazole // Bull.Sos.Veter.Proct. Fr. -1984.-V.68.-N 3 .-P. 155-172.

175. Berubik В., Borowik., Brzozowscka W. Banania nad nowym lekim p rzeciwpasozytniczym (panacur, Hoechst) u owice w Polsce // Wiad. Parazytol. -1979. —V.25.-N 1.-P.83-89.

176. Beseda I., Lietava P. Metabolicky protivpri dicrocelioze oviec a jej liecbe pripravkom panacur. Veterinarstvi, 1983. - r. 33. - C. 10. - S. 443 - 446.

177. Brugmans JP., Thienpout B.C., Van Wijhgaarden J., Vanparijs OP., Schnermans V.L., Lauwers H.L. Mebendazole in enterobiasis radio-chemioal and pilot clinical study in 1278 subjects // J. Amer. Med Assoc.- 1971.- V.2T7. N 3. P. 3D -316.

178. Brown H.D., Matzui A.R., Peterson I.E., Harris S A., Sarret I.H., Egerton J.R., Ganstis J J., Campbell W.C., Cuckler AC. Antiparasitic drugs 2- (4 thiazolyl) - benzimidazole, a new anthelmintic//J. Amer.Chem. Soc.- 1951.-V.83.-N7. - P. 1764-1765.

179. Boray J.C., Crowfoot P.B., String M.B. Treatment of immature and mature F.hepatica infections in sheep with triclabendazoLe // Veter. flea. 1983. - V. 113. -N 14. -P.315-317.

180. Bishop B.F .et all. // Vet. Parasitol. 1974. -V. 91, N 2. -P. 163-176.

181. Cai X.P., Singh J.S. The efficacy of albendazole against immature worms of Moniezia benedeni in artificially infected sheep//Chin. J. Veter. Scien Techn.- 1985. —N I. P. 12-14.

182. Callinan AP., Riff tin G-.G-. Efficacy of albendazole against catle nernatodes/Austral. Veter. J. 1987. - N 64 (4). - P. 121-122.

183. Corba G., Stobba P., Legeny G., Kripicer J., Lietava P. Efektivnost fenbendazolu (Panacur) na jdoleritejskie trematody a cestody prezuvavcov. Veterinarstvi, 1981, 31 (3).-S. 118-121.

184. Corba J., Spaldonova K., Havorka J., Andrasko H. Efficacy of luxbendazole (HOE) 246 sgainst the most importaut helminthoses of sheep //IITrpGeKc neeco, 22-24 okt. 1986. -C. 95.

185. Corba J., Balar M. Ucianost preparatu Taaenffugin granulat na pasomnice Moniesia sp. Johniat //Veterinarstvi. 1987, - C. 11. - P. 516-517.

186. Coles G.C. The-biochemical mode of action of some modern anthelmintics // Pestic. Sci 1977. - V.8, N 5.- P.536-543.

187. Coles G.C. Anthelmintic activity of triclabendazole // J. Helminthol. 1986. - V. 60. - N 3.- P. 210-212.

188. Chaton-Schaffner M., Fremont V. G-albendazole: resultats det essais pratigues en France//Bull.Soc. Veter. Prat Fr. 1981. -V. 65. - N 2. - P. E7-I24.

189. Chevy R.A. The speed of action of anthelmintics: meben-dasole//Vet.Res.- 1986. -V. 107. -N17. P. 398-399.

190. Craig TM, Shepherd E, Efficacy of albendazole and lavamisole in sheep against Thysanosomu actinioides and Haemonchus contortus from the Zdwards Platlau // Amer. J. Vet. Res. -1980.-V.41.-N3.-P. 425-426.

191. Dinsmore J. Anthelmintic activitu of thiabendazoleagainst nature and immature Ostertagia spp. in sheep // Austral. Vet J.- 1962. -V.38. P. 412-413.

192. Deuel H. Pektin als hochmolekularer Elektrolyt. Mitt. Geb. Lebensmitteluntera. UndHyd., 1943, Bd.34, S. 41-51.

193. Doesberg J.J. Pectic subatances in fresch and preserved fruits and vegetables.- The Netherlands: Wageningen, 1965. 152 p.

194. Dorchies Ph., Fran M Stude de l'activité triclabendazole sor Fasc. hep. chez lagneau // Rev. Med. Veter. 1983. - V, 134. -N. 4. - P. 231 - 234.

195. Dorchies Ph., Lucas de Lahitte J., Alzien J.P. Essais de traitement et de prevention des helminthoses du mouton par un dispositif//Rev. Med. Veter. 1987. - V. 138. - N 2.-P.IOI-IO8.

196. Drudge J.H., Elam G. Comparison of thiabendazole, ruele-ne and phenothiazine for anthelmintic activity in sheep // J. Parasitol. 1961. - V. 47. - N 4. - Part. 2. -P. 39-40.

197. Duwel D., Kirsch E., Reisenleiter R The efficacy of fen-bendazole in the control of trematodes and cestodes. Vet. Rec., 1975. - N19. - P. 375.

198. DrakulaN., Rapis D., Zukowic M Djelovanjil albendazole protiv zelucano-crijevnih nematoda u ovce i goveda i protiv velilcog metilja u goveda//Veter. Arh. 1982. -V.52.-N 4.-P.I4I-I47.

199. N. Dracula, D. Papic D., Zulcovic M. Djelotvornost albendazola protiv zelucanocrijevnih nematoda i jetrenih u goveda i u ovce//Praxis Veter. 1985. -V. 33.-N1-2.-P. I67-I7I.

200. Eckat J,Schnater G, Wolff K Faanex (TridiabendazDle)-ejn neuesJasziolizid //Bed. Much, tieratzfl. Schr.- 1984,-V.97.-N10. P. 349-356.

201. Flofes R., Tomayo S. Effectivid del nanacur 10% (fenbendazol) contrala nonisziosisovina//Rev.Salud. Anim.-1984.-V. 6. N 2. - P. 329-330.

202. Purmaga S., GundlachL., Sadzikowslci A„ Wslci S.P-. Sustamex w leczeniu Parazytoz owies//Med. Vet. 1982. - V. 38. -N 6.- P.269-271.

203. Preston P.N. Chem. Revs. 1981, v. 74, № 3, P. 279-314.

204. FlofesB.,Tomayo S.Efiectivid del nanacur 10% (fenbendazol) contrala monisziosis ovina//Rev. Salud Anim.-1984. V.6. - N 2 - P. 329-330.

205. Fuchs W. Die Chemie der Kohle. Berlin. - 1931.

206. Furmaga S., Gundlach L., Sadzikowski A., Wski S. P. Sustamex wlecaaiiu P&azytozowies//Med Vet 1982.-V.38. -N 6. - p. 269 - 271.

207. Fischer F., Scharder H // Brenngtoff.Chemie. S.65. 1932.-N 4.- S.I47.

208. Friedman P.A., Platzer E.G. Interaction of anthelmintic benzimidazoles and benzimidazole derivatives with bovine brain tubulin // Biocbim. Biophys. Acta. 1978. - V.544, N 3. -P.605-614.

209. Hall M.C. Theoretical and practical considerations of anthelmintics //De lamar lectures Baltimore. 1 927, 1928. - P. 23.

210. Hart I. A., Bosnian J. The anthelmintic efficiency of paibendazole against gastro intestinal nematodes of sheep// J.S.Afr. Vet. Med. Assoc. 1971. - V. 42. -N3. -P. 243 - 248.

211. Himonas C.A., Lialcos V. Efficacy of albendazole against Dicrocoelium dendriticuia in sheep//Vet.Rec. 1980. - V. 107. -N12.-P.288-289.

212. Herd RP., Heider LE. Control of nematodes in dairy heifers by prophylactic treatments with albendazole in the spring// J.Am. Veter. Med. Assn. 1985. - V. 186. - N 10. -P. I07I-I074.

213. Hennessy P., Prichard R The role of absorbed drug in the efficacy of oxfendazole against gastrointestinal nematodes // Vet. Res. Communic. -1981. N5. - P. 45 - 49.

214. Hoebeke J., Van Nijeu G., De Brabander M. Interaction of oncodazole (R 17934) a new antitumoral drug with rat brain tutmlin // Biochem. Biophys. Res. Coramun.- 1976.- V.69, N 2.- P.319-324.

215. Hogarth Scott RS. The anthelmintic efficacy of fenbendazole against tMabendazole -resistant strains of Haemonchus contortus in sheep / / Res. Vet. Soi. - 1976. - V. 21. -N 2.-P.232 - 237.

216. Jacobs D.E., Cowling G., Poster J., Fox M.T, Oakley G.A, Chemoprophylaxis of bovine parasitic bronchitis using an oxfendazole pulse release intraruminal device: a preliminary experimental study // J. Pharmacol. Ther. 1986. - V. 9. — N 3. -P. 337-340.

217. Jones L. H, Leaver DJD, Milne A A. Toxic effects in sheep following the administration of 2-phenylbenzimidazo le as a anthelmmtic//Res.VetSci.- 1965. -V.6. N 3 - P.3I6 - 323.

218. Jona Roberto, Vallania Rosalina, Rosa Claudio. Cell wall development in the berries of two grapevines. Sci. hortic., 1983, 20 (2), p. 169-178.

219. IbrahimMS, QmranH, BalicemyJA, MohamedA-R,Rae D.G. Oxfendazole for the control of nematode in festations in Egyption sheep//Trop.Anim.Bealth and Frod. -1986.-V. 18.-N l.-P. 53-54.

220. Genchi C., Traldi G., Bossi P., Hocco M. Attivita die farmaci anlihelminiici infestazione sperimentale da Fasciola hepatka nd bovino // Ctaettivi Doc, Veter. -1986.-V.7.-N 7/8,- P. 4547.

221. Gibson T. S., Parfitt J. W. A controlled test of methyridine, thiabendazole and parbendazole against Haemonchus contortus and Trichostrongylus colubriformia in lambs // Brit. Vet.J. -1971.-V. 127.-N 5. P. 201 -206.

222. Gutilhon J. Barnabe R. Contre lea trichures des moutons // R elevage. 1974. -N34. -P.121.

223. Gohrbandt E. Die Einwirkung der Pektine auf die Blutgerinnung. Dt Med. Woch.- Schr, 1936, Bd. 62, N 40, S. 1625 1629.

224. Cornwell R.L. Controlled laboratori trials in sheep anthelmintic pyrantel tartrate.- Vet. Res, 1966, V. 79, N 21, p. 590 594,

225. Lapras M. et al. Parabendasol's embriotocicty //Vet. Ree. -1973. N 11. -P. 391.

226. Lim R.K. et at. Metods of drug toxicity //J. Toxicology. 1961. - V. 12. - N 8. -P. 719-721.

227. Litchfield J.T., Wilcoxon F.J. //Pharm. Exp.Ther., 1949.- V. 96.- P.99-113.

228. Niphadlcar S.M., Narsapur V.S., Deshpande V.S., Nehebe K.S., Ranode V.V. Field trials of Albendazole against gastro intestinal nematodes of sheep//Indian. Vet. J. 1986. - V.63. -N 8.-P. 675-677.

229. McCready R.M, Reeve R.M. Agr. Food Chem, 3,260.1955.-P. 43^5.

230. Malkin M.F., Camacho R.M. The effect of thiabendazole on fumarate reduotase from thiabendazole-sensitive and resistant Haemonohus contortus // J. Parasitol.- 1972.- V.58, N 4.-P.845-846.

231. Malottki A.W. Untersuchungen über die Wirksamkeit von Luxabendazol auf naturlich erworbene Helmintheninfeltionen der Schafe Jnaugural — Dissertation//Tierarzliche Hochschule. Hannover. - 1987. - 99 p.

232. Michad S.A, ELReiM AE,MansourWH, SefonMS, Higgjns A Efficacy ofoxfendazole against natural infestations of nematodes and cestodes in sheep in Egypt // Vet. Ree, -1979. -V. 104. -N 15. -P. 338-340.

233. Karunamoorthy G., Nagarajan R A field trial mebendazole in sheep//Indian Vet. J. 1986. - V. 63. - N10. - P.855-856.

234. Kistner T.P., Wyse D., Scniltz RA., AverkinE., Gary A. Dose titrations study with oxfendazole against naturally acgyired helminth in sheep//Vet. Parasitol. 1979 - 75. -N12.-P. 195-204.

235. Kelly J.D., Whitlock H.V., Hagarth Scott RS., Hears F.A. Anthelmintic efficacy of fenbendazole against a mixed nematode infection in sheep / / Res. Vet, Sei. - 1975. - V. 19.-Nl.- P. 104-107.

236. Onar E. Efficacy of thiophanate and albendozole against natural infections of Dicroceoliuin den triticum, Fascmola hepatica and gastrointestinal nematodes and cestodes in sheep//Veter.parasitol.-1990, 35, 1/2.- P. 139-145.

237. Petrzika Morion, Linow F. Mass-spectrometric structure analysis of monomeric pectin building blocks. Eur. Mass spectrom, biochem. Med. Environ. Res., 1982, 2 (1-2), p. 53-61.

238. Prichard R.K. Anthelmintics for castle //Food.Anim. Practic. -1986. -V. 2. -N 2. -P. 489-501.

239. Pfister K. Ist eine regelmassige, gezielte Bekämpfung von Maden-Darm / / Parasiten bei schafen sinnvole. -Kleinvieh -zuchter. -1977. V.25. - N 9. - P.397 - 403.

240. Rappaport AM, Hiraki G.Y., Rosenfeld B., Cowan CR, Lang J. Effect of autoperfuaion of the liver on detoxication of thiopental sodium. Amer. J.Phys., 1956, - V. 186, N 2, p. 195-198.

241. Ribbeck R, Winter J. Ziegen als Versuchstiere mtersuchumgen zur Maden - Darm -Nematoden-Beramp&ng mit Mebendazöl//Nh. VetMed. -1978. -V. 33. -N18. -P .706 - 707.

242. Roth Z. Physiologia Bogtmoslovenica. Praga, 1960.-P. 125-128.

243. Romaniuk K. Zwalczanie inwazji tasiemcow Moniezia sp. oraz nicieni owiec za pomoca fenbendazolu//Wiad.Parasytol.- 1979.-V.25.-N4.- P.461-465.

244. Rosa WAJ.NiecR, LukoichR Accion anthelmintic» y ovicida del fenbendazol en ovinos // Gaceta Vet -1978. -V. 40.-N 329. P. 208-214.

245. Solms J. und Deuel H. Herstellung und Eigenschaften von Polygalakturonsaureamiden. J. polymer sei., 1954., vol. 12, p. 559-564.

246. Schuster R., Hiepe Th. Untersuchungen zuz wirksainreit von Niclosamid-Präparaten, Mebendazol und Albendazol gegen die Monieziose des Schotes //Monatch. Veterinär med. -1987. № 5. - S. 182-184.

247. Schliemann F.E., Kelly A.R., Adams B.J. The role of the in the detoxication of thiopental (pentotal) and two other thiobarbiturates. J.Pharmacol and Exp. Ther., 1947, -V. 91, N 4, P. 331-339.

248. Snijders A.I., Stapelberg J.H, Muller G.L, Low level tiabendazole administration to sheep. I Susceptibility of medicated sheep to natural infestations at outenigua // J.South. Afr.Vet. Med. Ass. 1971. -V. 42. -N 2. - P. 156 - 167.

249. Steward J.S. Anthelmintic Studies: III. A taeniacidal testing technique //J. Parasitology. 1955.-V. 45. - N 4. - P. 255-265.

250. Tappel A.L. In Symposium on selenium in biomedicine. Publ. Com. Westport. Connecticut, 1967. 1967.

251. Threadorides V.J., Navalinskli, Chang J. Efficacy of Albendozol against Haemenchus, Nematodirus, Dictucaulis and Moniesia of cheep //Vet. Res., -1976. Vol. 37.-N 12. - P. 1515-1516.

252. Thomas R The efficacy of in fud medication with fenbendasole against gastrointestinal nematodes of sheep, with particular reference to inhibited larnae // Vet. Rec. 1978. -V.102. -N18. - P. 394-397.

253. Tocco D. J.,Bovvers W. Metabolism of thiabendazole a new anthelmintic // Fed Proc1962.-V.21, N2.-P.180.

254. Tocco D. J., Bubs RP., Brown HD., Matzuk AJR., Mertel HE., Hofinan RE., Trenner

255. N.R The metabolic fete of thiabendazole m sheep// J.Med Chem-1964.- V.7,. N4.-R3994G5.

256. Tocco D.J., Rosenblum C., Martin C.M., Robinson H.J. Absorption, metabolism and excretion of thiabendazole in man and laboratory animals // Toxicol. Appl. Pharmacol.-1966.-V.9,NI.-P31-39.

257. Turner R.A., Screening Methods of pharmacology //Acc. Press. New York a. London, 1967.-P. 111-112.

258. Vaiga J., Janisch M, Merenyi L., Potsubai P, Az akendazDl (Yamitan, chinoin) Juiidc tri chos ztiongilido zisa es tudofeigessego elleni hatericonysaganalc uzemi kiprobalasa / / Magyar allatow. lapja. -1982. V. 37. - T5. -P. 303-312.

259. VauguelinM Ana Chim, 5, 92 (1790).

260. Vassiliades G. Essais de traitement anthelmintnigue par le fenbendazoleches les ovins en zonesoheliene an Senagal //Rev. elev et med. vet pays. trop. -1984. V. 37. -N 3. - P. 293 -298.

261. Yonus F., Naylar C.T. The action of albendosol against cestodes in sheep //J. Pharmacology. 1971. - V. 82. - N 17. - P. 483-491.

262. Wolfrom M.L., Kowkabany G.N., and Binkleu W.W. Pectic (Poly-D-galacturonic) hydrazide. J.Amer. Chem. Soc, 1954, vol.76, N 1, p. 4011-4012.

263. Wilson J.C. Embryological considerations in teratology // Ann. N.Y.lead. Sci.-I965 V.123, N 1. - P.219-227.

264. Wilson J.C. Current status of teratology general principles and mechanism derived from animal studies. In Handbook of teratology. N,Y.- London. Plenum press. - 1977.-Nl.- P. 47-75.

265. Willingham T.D., Shelton J.M., Herring A.D. The efficacy of various anthelmintias in. lambs Texas Agr. experiment station, 1988.- 15-18.

266. World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.) second edition of guidelines for evaluating the efficacy of anthelmintics in ruminants (bovine, ovine, caprine). J. Vet. Parasitology. №58.- 1995.-P. 181-213.

267. Yazwinski, Bess.C. Levels of helminthiasis and the efficacy of oxfendazole on tree Arkansas sheep farms //Vet. Med. Stall. Anim. Clinic. 1980. - V. 75. -N 2. -P. 310-314.

268. Zajicek D., Marova M., Zahradnikova V. Ucinnost mebendasolu ii ovci experimentalne invegovanych larvami Haemoachus contortus a Trichostrongylus colubriformis ve aztahu R. vysledkum klinickeho vysetreni // Vet. Med. 1978. -V.23. -N 1 .-P.29-37.

Информация о работе

Ажыбеков, Нурбек Асанбекович
кандидата ветеринарных наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.19

Диссертация

Фармако-токсикологическая характеристика альпемеди - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно