Фармако-токсикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных

Морозова, Анна Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Фармако-токсикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных
ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Фармако-токсикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных"

На правах рукописи

Морозова Анна Владимировна

Фармако-токсикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных

03 00 19 - паразитология

16 00 04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Москва - 2007

Работа выполнена в отделе качества и стандартизации лекарственных средств для животных и биологически активных препаратов Федерального государственного учреждения Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов, на базе ОПХ «Манихино» (ФГУ «ВГНКИ») Федеральной службы по ветеринарному и фитосанитарному надзору (Россельхознадзор) Министерства сельского хозяйства Российской Федерации и животноводческих хозяйствах РФ

Научный руководитель: доктор ветеринарных наук, профессор

Владислав Евгеньевич Абрамов

Официальные оппоненты: доктор биологических наук

Тамара Самуиловна Новик (ВИГИС), ~ доктор ветеринарных наук, профессор Герман Александрович Таланов (ВНИИВСГЭ РАСХН)

Ведущая организация Московская государственная академия

ветеринарной медицины и биотехнологии им К И Скрябина (МГАВМиБ)

Защита диссертации состоится «14» ноября 2007 года в 11°° часов на заседании диссертационного совета Д 006 011,01 при Всероссийском научно-исследовательском институте гельминтологии им К И Скрябина Россельхозакадемии (ГНУ ВИГИС Россельхозакадемии) Адрес: 117218, Москва, ул Б. Черемушкинская, д.28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИГИС

Автореферат разослан « 43,» октября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук fJ/L /__В К. Бережко

1.0БЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1 1.Актуальность проблемы Трематодозы жвачных животных широко распространены во всех регионах Российской Федерации, а также в других странах, и наносят значительный экономический ущерб

Заражению фасциодами, дикроцедиями и парамфистомами подвергаются жвачные животные всех возрастов, что является причиной резкого снижения продуктивности, а нередко и гибели животных (МШ Акбаев, 1968, MB Якубовский, 1974, ВФ Никитин, 1978, РГ Фазлаев, 1987, НИ Кошеваров, 1997, СД Дурдусов, ТМ Лазарев, 1999, Р Т Сафиуллин, 2002 и другие)

Меры борьбы с трематодозами крупного и мелкого рогатого скота включают в себя комплекс ветеринарно-санитарных мероприятий, среди которых важную роль играет дегельминтизация. Для лечения и профилактики трематодозов предложено значительное количество антигельминтных средств, в том числе, сульфен, альбендазол, оксиклозанид, рафоксанид, ацемидофен, гексихол, клорсулон, ивомек плюс, фасковерм, политрем, куприхол и другие препараты, относящиеся к разным классам химических соединений (Н.В Демидов с соавт, 1971, А И Вишняускас, 1975, A A Salem et al, 1990, S. Trabolic, D. Zivanov, 1991, С В Березкина, 1992, ТП Веселова, с соавт, 1995, И А Архипов, 1976, 1997, В Е Абрамов с соавт, 1998, Д Н Шемяков, 1999 и другие)

Учитывая, что многие антигельминтные средства, применяемые в настоящее время, обладают побочным действием и имеют противопоказания для применения, ветеринарные специалисты животноводческих хозяйств нередко испытывают затруднения в выборе лекарственно! о препарата Так, ввиду продолжительного периода выведения остаточных количеств ряда антигельминтных препаратов с молоком, запрещено их применение дойным животным, молоко которых используют в пищевых целях В связи с этим, изыскание эффективных и безопасных в применении антигельминтных

средств для лечения и профилактики трематодозов жвачных, в том числе дойных животных, является актуальной проблемой в ветеринарии

Высоко активным соединением в отношении трематод является оксиклозанид Он хорошо переносится животными, не оказывает побочного действия и имеет кратковременный период выведения с молоком лактирующих животных, что дает основание для его использования в составе антигельминтных средств для дойного стада (ДМ 11оу, Б 8 БикЫа, 1971, } СогЬа е1 а1, 1976; Н УозЫтига й а1,1985, Л Б1:гако\уа е1 а1, 1985 и другие)

Важное значение для успешного проведения противопаразятарных лечебно-профилактических мероприятий, наряду с созданием и внедрением новых препаратов, приобретает совершенствование существующих лекарственных форм В последнее время наиболее широкое применение получили лекарственные формы для индивидуального использования Преимущество таких лекарственных форм антигельминтных препаратов заключается в том, что дегельминтизации подвергаются все животные в стаде, точно рассчитывается терапевтическая доза, обеспечивающая максимальный антигеяьминтный эффект и отсутствие побочных явлений у животных, снижается риск загрязнения препаратом объектов внешней среды (И.А Архипов, 1975;МБ Мусаев, 1991)

Учитывая вышесказанное, мы сочли целесообразным разработать и предложить для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при трематодозах новую лекарственную форму оксиклозанида в виде суспензии для перорального применения, которая отличается от аналогичных препаратов более высокой эффективностью

1 2 Цель и задачи исследований Цель работы - разработать, изучить и внедрить в ветеринарную практику новую лекарственную форму оксиклозанида в виде суспензии для перорального применения, предназначенную для лечения и профилактики трематодозов овец и крупного рогатого скота

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи

- обосновать состав и разработать новую лекарственную форму для перорального применения на основе оксиклозанида,

- изучить острую, субхроническую токсичность, кумулятивные, эмбриотоксические и тератогенные свойства Оксиклозанида суспензии 5% в опытах на лабораторных животных,

- исследовать влияние препарата на клинические, гематологические и биохимические показатели крупного рогатого скота и овец при применении в терапевтической и повышенных дозах,

- изучить фармакокинетику оксиклозанида в крови крупного рогатого скота и овец после применения лекарственного средства с использованием метода ВЭЖХ с УФ-детектированием,

- установить сроки выведения остаточных количеств оксиклозанида из органов и тканей овец и крупного рогатого скота, в том числе с молоком дойных коров, после применения антигельминтика в рекомендуемых дозах,

- определить трематодоцидную активность Оксиклозанида суспензии 5% в отношении имагинальных и преимагинальных фаз развития гельминтов;

- установить в условиях производства терапевтическую эффективность Оксиклозанида суспензии 5% при фасциолезе, парамфистоматозе и дикроцелиозе 1фупного рогатого скота и овец,

- разработать проект Инструкции по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при трематодозах и представить его для утверждения в установленном порядке

1 3 Научная новизна Впервые разработана новая лекарственная форма оксиклозанида отечественного производсгва - Оксиклозанида суспензия 5%, изучены ее фармако-токсикологические свойства, специфическая и терапевтическая эффективность при трематодозах овец и крупного рогатого скота Установлены особенности распределения, накопления и сроки выведения оксиклозанида из организма крупного рогатого скота и овец после применения Оксиклозанида суспензии 5% Доказана эффективность нового

препарата при трематодозах у жвачных и целесообразность его применения на дойном стаде.

1 4 Практическая значимость работы Определены оптимальные терапевтические дозы для лечения фасциолеза крупного рогатого скота и овец и парамфистоматоза крупного рогатого скота

Экспериментально обоснованы сроки убоя животных на мясо и использования в пищевых целях молока дойных коров после дегельминтизации предлагаемым лекарственным средством

На основании проведенных исследований и обобщения полученных результатов разработан проект Инструкции по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации жвачных, который представлен для согласования и утверждения в установленном порядке

Предложено для применения в ветеринарии новое антигельминтное средство отечественного производства - Оксиклозанида суспензия 5%

1 5 Основные положения, выносимые на защиту

- результаты изучения антигельминтной активности и терапевтической эффективности Оксиклозанида суспензии 5% при трематодозах крупного рогатого скота и овец,

- характеристика фармако-токсикологических свойств препарата в опытах на лабораторных животных, крупном рогатом скоте и овцах,

- результаты изучения фармакокинетики оксиклозанида и определения сроков выведения остаточных количеств антигельминтика из органов и тканей овец и крупного рогатого, молока дойных коров скота после применения препарата,

- практические предложения по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при трематодозах

1 6".Публикации По теме диссертации опубликованы 6 научных работ, в том числе в источниках, рекомендованных ВАК России, 2 научные работы

17 Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы и

собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических предложений

Список литературы включает 80 отечественных и 96 иностранных источников. Работа иллюстрирована 51 таблицей

2.СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1.Материалы и методы исследований

Работа выполнена в 2000-2006 гг в отделе качества и стандартизации фармакологических лекарственных средств для животных и биологически активных препаратов, ОПХ «Манихино» (ФГУ «ВГНКИ»), животноводческих хозяйствах Рязанской области и Ставропольского края

Объектом исследований служило разработанное нами антигельминтное средство - Оксиклозанида суспензия 5%

В опытах использовано 150 беспородных белых мышей обоего пола массой 18-20 г, 192 белых крыс массой 121-253 г, 155 овец, 119 бычков, 15 телок и 389 коров Опытные серии антигельминтного средства для производственных испытаний были изготовлены специалистами ООО «НВЦ «Агроветзащита», которьм автор выражает искреннюю признательность за помощь и сотрудничество

При разрабогке лекарственной формы оксиклозанида для обеспечения ее гарантированного качества подбирали высокомолекулярные соединения, образующие раствор с высокой структурной вязкостью, максимально измельчали до пылевидной структуры порошок действующего вещества, что было необходимо для образования сольватной оболочки на частицах, препятствующей слипанию дейст вующего вещества

Острую токсичность Оксиклозанида суспензии 5% изучали на лабораторных животных обоего пола. 110 беспородных белых мышах массой 18-20 г и 36 белых крысах массой 195-228 г Суспензию вводили в желудок с помощью металлического зонда с оливой- белым мышам в дозах 2575 -6180мг/кг, белым крысам - 1547 - 4023 мг/кг однократно или дробно с интервалом 30 мин в 2-3 приема Наблюдение за животными проводили в

течение 14 суток: учитывали количество погибших животных, характер и степень токсического действия, рассчитывали основные токсикологические параметры (ЛДо, ДПдв, ЛД50, ЛДд, ЛДюо) Обработку цифровых данных проводили по Миллеру-Тейтнеру (МЛ Беленький, 1963, А А. Ступников, 1975), оценку степени опасности лекарственного средства - согласно ГОСТ 12.1.007-76

Кумулятивные свойства Оксиклозанида суспензии 5% изучали методом НС Правдина (1947) на 40 белых мышах с начальной массой 18-20г Опытных животных по принципу аналогов разделили на 2 группы Мышам опытной группы ежедневно в течение 30 дней вводили в желудок суспензию в дозе 1/10 от ЛД50, установленной в остром опыте (442,7 мг/кг массы животного) Животным контрольной группы в эти же сроки вводили 2% водный раствор крахмального клейстера в равном объеме На 31 сутки эксперимента мышам обеих групп ввели суспензию в дозе, равной ДД50 и провели учет и сопоставление количества павших животных в опытной и контрольной группе Увеличение числа погибших мышей в опытной группе, по сравнению с контрольной, свидетельствует о наличии кумулятивных свойств, уменьшение - о явлении привыкания

Субхроническую токсичность Оксиклозанида суспензии 5% оценивали на крысах-самках с исходной массой 121-128 г, которым ежедневно в течение 20 суток вводили в желудок препарат в дозах, соответствующих 1/5, 1/10 и 1/20 ЛД50, установленной в остром опыте (590, 295 и 147,5 мг/кг) Каждая группа крыс состояла из 10 особей Животным контрольной группы вводили равный объем 2% раствора крахмального клейстера Морфологический и биохимический анализы крови крыс проводили по общепринятым методикам до введения препарата, на 7, 14 и 20 сутки эксперимента В эти же сроки исследований проводили измерение массы животных О состоянии гемопоэза судили по количеству эритроцитов, лейкоцитов, лейкограмме и содержанию гемоглобина При определении биохимических показателей использовали сыворотку крови крыс Активность аланинаминотрансферазы и

аспартатаминотрансферазы, пировиноградную кислоту определяли на биохимическом анализаторе по соответствующим методикам.

Функциональное состояние почек оценивали по показателям суточного диуреза, содержанию мочевины и белка в моче общепринятыми методами

В конце опыта крыс декапитировали и определяли относительную массу внутренних органов

Для выявления возможного гепатотоксического действия Оксиклозанида суспензии 5% провели опыты на 36 крысах-самцах, которых распределили на опытную и контрольную группы Животным опытной группы препарат вводили в дозе 25 мг/кг (по ДВ) массы животного Через 1,5, 3 и 6 ч крысам обеих групп вводили внутрибрюшинно гексенал в дозе 80 мг/кг в объеме 1 мл свежеприготовленного раствора на 100 г массы животного Продолжительность сна учитывали в минутах от момента развития бокового положения до первых попыток крыс изменить положение («спиной вверх») Сокращение длительности сна указывает на индукцию, а увеличение - на ингибирование микросомальных монооксигеназ печени

Для определения массового коэффициента печени на 1, 3 и 7 сутки белых крыс опытной и контрольной групп декапитировали, вскрывали брюшную полость и извлекали печень Печень взвешивали и вычисляли массовый коэффициент по формуле Мк = масса органа, г : масса тела, кг

Полученные результаты обрабатывали по методу Фишера-Стьюдента (В Ю. Урбах, 1963)

Эмбриотоксические и тератогенные свойства препарата оценивали в соответствии с Методическими рекомендациями по проведению исследований в гельминтологии (ВАСХНИЛ, 1983) и Методическими указаниями по тестированию тератогенной активности химических веществ (АП Дыбан и др, 1986) Эксперименты провели на 80 крысах-самках массой 198 - 253 г с установленным сроком начала беременности, которых разделили на 8 групп Оксиклозанида суспензию 5% вводили крысам внутрижелудочно через зонд в дозе 25 мг/кг массы животного (по ДВ) по следующей схеме- с 1

по 7 сутки беременности (ежедневно), с 8 по 14 (ежедневно), с 15 по 17 (ежедневно) и с 1 по 19 сутки беременности (ежедневно) Контрольным животным вводили дистиллированную воду в равном объеме Учет результатов эксперимента проводили после умерщвления крыс на 20 сутки беременности При вскрытии самок в яичниках подсчитывали количество резорбций, желтых тел, в матке - число мест имплантации, живых и погибших плодов Оценивали анатомическое строение плодов, определяли массу и размеры плодов Осматривали, измеряли и взвешивали плаценту

Возможный тератогенный эффект препарата исследовали вначале визуально - во время вскрытия беременных самок Затем часть плодов (2/3 от общего числа плодов в опыте) фиксировали в 95% этиловом спирте для последующей оценки состояния костной системы по методу Даусуна Остальные плоды опускали в жидкость Боуэна для микроанатомического анализа внутренних органов по методу Вильсона, модифицированному АП Дыбаном Измерение длины центров окостенения скелета (лопаточная, плечевая, локтевая, лучевая, бедренная, большая и малая берцовые) проводили под бинокулярной лупой МБС-1 с помощью окулярмикрометра

Цифровые данные подвергали статистической обработке с определением критерия Стьюдента Устанавливали достоверность различий между исследуемыми показателями у потомства опытных и контрольных групп животных

Фармакокинетику оксиклозанида в крови и его остаточные количества в органах и тканях, а также молоке изучали в опытах на 20 овцах (массой от 35 до 39 кг), 20 бычках (массой от 95 до 106 кг), 3 дойных коровах (массой 430460 кг), которым вводили препарат однократно перорально овцам и крупному рогатому скоту, соответственно, 10 и 15 мг/кг (по ДВ) массы животного. У овец из яремной вены брали пробы крови до введения, а также через 0,5; 1, 3, 6, 9, 12, 15; 18, 24 и 36 часов после введения препарата У бычков - через 0,5, 1,2; 4, 8, 19, 24 и 36 часа после введения препарата Пробы молока отбирали у дойных коров после применения антигельминтика через 3; 6,10, 24 и 36 часа

Для определения остатков оксиклозанида в органах и тканях овец убивали на 1, 2; 7, 12 и 13 сутки, бычков - на 7, 12 и 15 сутки после перорального введения Оксиклозанида суспензии 5% животным Определение концентрации оксиклозанида в плазме крови, органах и тканях овец и бычков, а также в молоке коров, проводили методом высокоэффективной жидкостной хромотографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым детектированием с использованием адаптированной нами методики Предел детектирования составил 100-200 нг/г

Переносимость и влияние Оксиклозанида суспензии 5% на клинические, гематологические и биохимические показатели сельскохозяйственных животных Оксиклозанида суспензии 5% изучали на 15 овцах и 15 бычках, которым препарат вводили в терапевтических дозах (по ДВ), соответственно, 10 мг/кг и 15 мг/кг и в повышенных дозах - 40 мг/кг и 45 мг/кг массы животных Клинические исследования и отбор проб крови и мочи проводили в утренние часы до кормления животных Морфологический и биохимический анализ крови и мочи проводили по общепринятым методикам, а также на биохимических анализаторах марок «8шсЬгоп-4» ,«Ьуазу5», «ЕЪАЫ—Апа1ухег 4145»

Трематодоцидную активность и терапевтическую эффективность препарата при фасциолезе, парамфистоматозе и дикроцелиозе крупного рогатого скота и овец изучали на базе животноводческих хозяйств Рязанской области и Ставропольского края

В целях установления оптимальной терапевтической дозы при фасциолезе крупного рогатого скота по принципу аналогов было сформировано 4 группы бычков разного возраста по 13-14 голов в каждой, спонтанно инвазированных Разсю1а Ьерайса Животным 1, 2 и 3 опытных групп препарат вводили индивидуально перорально в дозах, соответственно, 10,0, 12,5 и 15,0 мг/кг по ДВ, что соответствовало 2,0, 2,5 и 3,0 мл суспензии на 10 кг массы животного Антигельминтную эффективность учитывали по результатам исследований проб фекалий животных, всех групп до и через 20

суток после введения препарата Пробы фекалий бычков исследовали методом флотации с использованием счетной камеры ВИГИС Расчет антигельминтной эффективности препарата проводили по типу «контрольный тест» согласно Руководству Всемирной Ассоциации за прогресс ветеринарной паразитологии (IВ Wood et al, 1995)

Активность препарата против фасциол разного возраста изучали в опыте на двух группах (по 5 голов) коров, спонтанно инвазированных фасциолами. Животным опытной группы Оксиклозанида суспензию 5% ввели однократно перорально в дозе 12,5 мг/кг массы по ДВ Контрольные животные препарат не получали Эффективность дегельминтизации рассчитывали по результатам гельминтологического вскрытия печени коров после их убоя через 17 суток после введения препарата Расчет эффективности антигельминтного средства проводили отдельно в отношении молодых и взрослых фасциол

Производственные испытания эффективности Оксиклозанида суспензии 5% провели в хозяйствах Рязанской области ТОО «Родина», СПК «Ахматово» и ТОО «им Ленина» на 346 головах крупного рогатого скота, спонтанно инвазированных фасциолами Препарат применяли однократно индивидуально в дозе 12,5 мг/кг массы по ДВ, из расчета 2,5 мл суспензии на 10 кг массы животного Антигельминтную эффективность суспензии устанавливали на основании результатов количественных копроовоскопических исследований фекалий у всех животных до и через 25 суток после применения препарата Пробы фекалий животных исследовали методом флотации (комбинированный раствор хлорида цинка и аммиачной селитры) с использованием счетной камеры ВИГИС Расчет эффективности препарата проводили по типу «критический тест»

Испытание Оксиклозанида суспензии 5% при парамфистомозе крупного рогатого скота провели в ТОО «Родина» на 30 спонтанно инвазированных коровах, которых разделили на 3 равноценные группы Оксиклозанида суспензию 5% вводили животным однократно индивидуально в дозах (по ДВ). коровам 1 группы - 12,5 мг/кг, из расчета 2,5 мл суспензии на 10 кг

массы животного, коровам 2 группы - 15,0 мг/кг, из расчета 3,0 мл суспензии на 10 кг массы животного Контрольным животным препарат не применяли Эффективность дегельминтизации рассчитывали по гипу «контрольный тест» на 15 сутки.

Активность Оксиклозанида суспензии 5% в отношении РагатрЫэШтит сет разного возраста определяли на 15 выбракованных телках, спонтанно инвазированных парамфистомами, которых разделили на 3 группы Суспензию вводили индивидуально перорально однократно в дозах (по ДВ) телкам 1 группы - 12,5 мг/кг, из расчета 2,5 мл суспензии на 10 кг массы животного, телкам 2 группы - 15,0 мг/кг, из расчета 3,0 мл суспензии на 10 кг массы животного 3-я группа животных служила контролем и антигельминтик не получала Эффективность препарата оценивали по результатам гельминтоло! ических вскрытий тонкого отдела кишечника и преджелудков после убоя телок через 17 суток после дегельминтизации Обнаруженных парамфистом подсчитывали с учетом их возраста Расчет эффективности проводили отдельно против молодых и взрослых парамфистом по типу «контрольный тест»

При фасциолезе овец испытание Оксиклозанида суспензии 5% провели в Ставропольском крае на 60 овцематках, спонтанно инвазированных РаэсЫа ЬераЬса, которых разделили на 4 группы Животным 1, 2 и 3 опытных групп препарат вводили перорально однократно в дозах, соответственно, 7,5, 10,0 и 12,5 мг/кг по ДВ 4-я группа являлась контрольной и препарат не получала Эффективность антигельминтика оценивали после дегельминтизации по результатам копрологических исследований через 7 суток и гельминтологического вскрытия печени у 3 овец из каждой группы, убитых через 13 суток после лечения

Изучение эффективности Оксиклозанида суспензии 5% при дикроцелиозе овец провели на 60 овцематках, спонтанно инвазированных БкггосоеЬит 1апсеайтг, которых разделили на 4 группы, Животным 1, 2 и 3 опьпной группы суспензию ввели однократно перорально в дозе 10, 12,5 и 15 мг/кг (по

ДВ), соответственно Животные контрольной группы препарат не получали Эффективность дегельминтизации оценивали по результатам копроовоскопических исследований до и через 20 суток после дегельминтизации овцематок

2.2.Результаты исследований В результате проведенных исследований разработана Оксиклозанида суспензия 5%, представляющая собой белую с сероватым опенком жидкость с высокой структурной вязкостью, содержащая в качестве действующего вещества субстанцию оксиклозанида - 5%, желатин - 0,3%, лактозу - 20%, твин-80 - 10%, консерванты нипазол - 0,1%, нипагин - 0,2% и воду дистиллированную - до 100%

2 2 1 Токсикологические исследования

В результате изучения острой токсичности Оксиклозанида суспензии 5% на лабораторных животных (табл 1) установлено, что в соответствии с ГОСТ 12 1 007-76 лекарственное средство относится к 3 классу опасности -«вещества умеренно опасные» ЛДэо при введении в желудок белым мышам составила 4427,7 мг/кг и бельм крысам - 2950,0 мг/кг.

Таблица 1

Параметры острой токсичности Оксиклозанида суспензии 5%

при введении в желудок белым мышам и крысам_

Вид животных Показатель, мг/кг массы животного

ЛД0 лд1б ЛД50 ЛДм ЛДюо

Мыши 2575 3605 4427,7 (4217,0-4638,4) 5047 6180

Крысы 1547 2500 2950,0 (2638,6 - 3264,0) 3600 4023

В процессе изучения кумулятивных свойств при ежедневном в течение 30 суток введении Оксиклозанида суспензии 5 % опытным мышам в дозе 1/10 от ЛД50 и последующем введении разрешающей дозы антигельминтика опытным и контрольным животным, гибель мышей в опытной группе была сопоставима с контрольной, что косвенно свидетельствует об отсутствии у препарата кумулятивных свойств

В субхроническом эксперименте на белых крысах при ежедневном в течение 20 суток введении препарата в дозах 1/5, 1/10 и 1/20 от ЛДз0, гибели животных, достоверных изменений в клиническом состоянии и динамике прироста массы тела, а также в гематологических и биохимических показателях у подопытных животных не выявлено (Р>0,05)

При оценке детоксицирующей функции печени (табл 2) статистически достоверное увеличение продолжительности гексеналового сна было установлено через 3 часа после введения препарата в дозе 25 мг/кг (по ДВ), восстановление антитоксической функции печени выявлено через б часов

Таблица 2

Влияние Оксиклозанида суспензии 5% на антитоксическую

Период после введения препарата, час Длительность гексеналового сна, мин Р

Опытная группа Контрольная группа

1,5 27,2+0,8 24,4+1,3 >0,05

3 29,8+2,3 23,6+1,7 <0,05

6 26,0+2,7 24,2+1,2 >0,05

Таблица 3

Влияние Оксиклозанида суспензии 5% на массовый коэффициент ____печени крыс______

Вводимая доза препарата, мг/кг (по ДВ) Период после введения препарата, сутки Массовый коэффициент печени Р

25 1 36,20+0,64 <0,05

25 3 31,13+0,39 >0,05

25 7 32,34+0,31 >0,05

контроль 1 33,40+1,52 -

контроль 3 33,00+1,34 -

контроль 7 32,25+0,96 -

Увеличение относительной массы печени у животных опытной группы было установлено через 1 сутки после введения препарата, через 7 суток указанный показатель у подопытных крыс не отличался от показателя животных контрольных групп (табл 3)

Полученные результаты свидетельствует о том, что изменения носят кратковременный, обратимый и функциональный характер

Препарат не оказал отрицательного влияния на функциональное состояние почек в дозе 1/5 от ЛД50, о чем свидетельствует отсутствие достоверных различий в опытной и контрольной групп по показателям суточного диуреза, уровня мочевины в моче, которые составили соответственно, 6,4 мл и 6,7 мл в сутки, 17,2 моль/л и 17, 4 моль/л, а также относительной массы почек 8,6 г и 8,4 г

На основании оценки общего состояния и поведения крыс, динамики прироста массы тела, гематологических, биохимических показателей и значений относительной массы внутренних органов, можно констатировать, что Оксиклозанида суспензия 5% при введении в течение 20 суток в дозах 1/5, 1/10 и 1/20 от ЛД50 не оказывает токсического влияния на организм опытных животных

Результаты изучения эмбриотропных свойств Оксиклозанида суспензии 5% показали, что при внутрижелудочном введении самкам крыс в различные периоды беременности, а также на всем протяжении беременности, лекарственное средство в дозе 25 мг/кг по ДВ не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия на плоды самок

Так, при введении препарата с 1 по 7, 8-14, 15-17 сутки беременности общая эмбриональная смертность составила, соответственно, 17,92+1,12%, 15,53+1,29%, 6,38+1,50% против контрольных значений 17,52+1,36%, 17,62+1,35% и 16,92+1,50% (Р>0,05) При введении препарата в течение всей беременности общая эмбриональная смертность составила 16,53+1,00% против 17,68+0,89% в контроле (Р>0,05) При внешнем осмотре плодов и на сериях сегментарных разрезов случаев уродств, аномалий развития

внутренних органов не выявлено При изучении скелета плодов аномалии и деформации костей отсутствовали

Полученные данные позволяют сделать заключение, что Оксиклозанида суспензия 5% хорошо переносится жвачными животными, в терапевтических дозах не вызывает изменений в физиологическом состоянии, клинических, гематологических и биохимических показателях

При введении препарата овцам в 4-кратной терапевтической дозе у отдельных животных отмечено кратковременное угнетенное состояние и диарея, исчезающие на 4-5 сутки без применения средств этиотропной и патогенетической терапии

При введении препарата крупному рогатому скоту в дозе, превышающей терапевтическую в 3 раза, гибели животных, клинических признаков интоксикации, за исключением достоверного повышения частоты сокращений рубца, а также достоверных изменений в гематологических показателях не отмечено Биохимическими исследованиями выявлено достоверное снижение активности амилазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, концентрации общего билирубина, прямого билирубина и креатинина на 1-3 сутки после введения препарата Восстановление указанных показателей до физиологической нормы для данного вида животного происходило на 5 сутки 2 2 2 Фармакокинетические исследования

Исследования, проведенные методом ВЭЖХ с ультрафиолетовым детектированием (нижний предел определения 100-200 нг/г), показали, что оксиклозанид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и уже через 30 минут попадает в кровь Максимальная концентрация оксиклозанида в плазме крови овец отмечена через 3 часа после введения препарата и составила 2,147+0,054 мкг/мл, минимальная (0,390+0,096) - через 24 часа (график 1)

В плазме крови крупного рогатого скота оксиклозанид в максимальной концентрации - 2,538+0,2 мкг/мл обнаруживали через 2 часа после введения препарата Затем содержание его постепенно снижалось и через 8 часов

уменьшилось почти в 2 раза и составило 1,214+0,075 мкг/мл (график 2). При исследовании проб плазмы крови овец и крупного рогатого скота через 36 часов оксиклозанид не обнаруживали. Существенных отличий в фармакокинетике оксиклозанида в организме крупного рогатого скота и овец нами не выявлено.

График 1

Фарма ко кинетика оксиклозанида мкг/мл в плазме крови овец

часы

График 2

Фармакокинетика оксиклозанида в плазме крови крупного рогатого скота

мкг/мл

О IО 20 ЗО 40

часы

В течение 1-7 суток оксиклозанид установлен практически во всех органах и тканях, как у овец, так и бычков.

На 12 сутки оксиклозанид выявили лишь у отдельных животных в печени, почках и мышцах 0,42-0,47; 0,52 и 0,30 - 0,47 мкг/г, соответственно, у овец и 0,29 - 0,30; 0,39 и 0,25 мкг/г - у крупного рогатого скота.

На 13 сутки во всех исследованных образцах, полученных от овец, оксиклозанид не выявлен.

На 15 сутки во всех исследованных образцах от бычков оксиклозанид не выявлен (табл 5)

Таблица 4

Остаточные количества оксиклозанида в органах и тканях овец после однократного перорального введения Оксиклозанида суспензии 5% __в дозе 10 мг/кг ДВ_

Срок после введения препарата Концентрация оксиклозанида, мкг/г

печень почки мышцы сердце легкие

1 сутки 0,66 -2,01 0,51-0,78 <0,2 <0,2 <0,2

2 суток 1,98-3,39 1,31 - 2,76 0,30* 0,24" 0,37*

7 суток 0,38 - 0,71 0,62- 1,19 0,35 - 0,50 0,24 - 0,29 0,24*

12 суток 0,42 - 0,47 0,52* 0,30 - 0,47 <0,2 <0,2

13 суток <0,2 <0,1 <0,2 <0,2 <0,2

- у 1 животного в группе

Таблица 5

Остаточные количества оксиклозанида в органах и тканях крупного

рогатого скота после однократного перорального введения _ Оксиклозанида суспензии 5% в дозе 15 мг/кг ДВ_

Срок после введения препарата, Концентрация оксиклозанида, мкг/г

печень почки мышцы сердце легкие

7 суток 0,44 - 0,78 0,54-0,81 0,31* <0,2 <0,2

12 суток 0,29 - 0,30 0,39* 0,25* <0,2 <0,2

15 суток <0,2 <0,1 <0,2 <0,2 <0,2

^—.—--

- у 1 животного в группе

В молоке лактирующих коров после перорального введения Оксиклозанида суспензии 5% в дозе 15 мг/кг по ДВ концентрация оксиклозанида через 10 часов после дегельминтизации составила 0,635 -0,758 мкг/мл Через 36 часов остаточные количества оксиклозанида в молоке не обнаружены

Таким образом, экспериментально обоснованный срок предубойной выдержки овец составляет 13 суток и крупного рогатого скота - 15 суток, срок «ожидания» для использования в пищевых целях молока дойных коров - 36 часов после дегельминтизации

2 2 3 Терапевтическая эффективность

Изучение трематодоцидной активности и терапевтической эффективности Оксиклозанида суспензии 5% показало, что при фасциолезе крупного рогатого скота препарат в дозах (по ДВ) 10,0, 12,5 и 15 мг/кг массы животного обеспечивает терапевтическую эффективность в 90,0%, 98,0%, 100% случаев, а при фасциолезе овец в дозах 7,5, 10,0 и 12,5 мг/кг, соответственно, 91,0%; 98,3% и 100%

При гельминтологическом вскрытии печени было установлено, что трематодоцидная активность препарата против взрослых фасциол значительно выше, чем против неполовозрелых гельминтов эффективность против преимагинальных фаз развития гельминта в дозе 12,5 мг/кг составила - 78,6%, а против имагинальных - 98,4 %

Испытание Оксиклозанида суспензии 5% в производственных условиях при фасциолезе показало высокую антигельминтную эффективность препарата (98,1-99,1%) при его однократном применении крупному рогатому скоту в дозе 2,5 мл на 10 кг и овцам в дозе 2,0 мл на 10 кг массы животного (12,5мг/кг и 10,0 мг/кг по ДВ, соответственно)

При хроническом парамфистоматозе крупного рогатого скота по результатам копроскопии («контрольный тест»), терапевтическая эффективность препарата в дозах 12,5 и 15,0 мг/кг (по ДВ) составила, соответственно, 70,8% и 96,9%.

При гельминтологическом вскрытии печени эффективность лекарственного средства в дозе 15,0 мг/кг против молодых парамфимостом выявлена в 40,9% случаев, против взрослых значительно выше - 95,7%

При дикроцелиозе овец антигельминтное средство оказалось недостаточно эффективным В дозе 15,0 мг/кг по ДВ обеспечивало в «контрольном тесте» эффективность равную 72,1%, в «критическом тесте»-72,4%.

Таким образом, результаты изучения эффективности в производственных условиях позволяют считать, что разработанное антигельминтное средство на

основе оксиклозанида может быть использовано для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при фасциолезе и крупного рогатого скота при парамфистоматозе

Результаты проведенных исследований по разработке лекарственной формы оксиклозанида, изучению фармако-токсикологических свойств и терапевтической эффективности были использованы при разработке проекта Инструкции по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации жвачных животных при трематодозах

З.ВЫВОДЫ

1 Разработана новая лекарственная форма антигельминтного препарата на основе оксиклозанида, обеспечивающая высокую терапевтическую эффективность при трематодозах крупного рогатого скота и овец -Оксиклозанида суспензия 5%

2. Лекарственное средство по параметрам острой токсичности, согласно ГОСТ 12 1 007-76, относится к 3 классу опасности - «вещества умеренно опасные» (ЛД50 для белых мышей при введении в желудок составляет 4427,7 мг/кг и для белых крыс - 2950,0 мг/кг массы животного), не обладает кумулятивными свойствами

3 Препарат в дозах 1/20, 1/10 и 1/5 от ЛД50 при введении крысам в течение 20 суток, не вызывает гибели животных, достоверных изменений в приросте массы тела, относительной массе внутренних органов, гематологических и биохимических показателях, а также необратимых функциональных нарушений печени

4 Антигельминтное средство в дозе 25 мг/кг по ДВ не обладает эмбриотоксическими и тератогенными свойствами при ежедневном введении крысам на протяжении всей беременности, а также в критические периоды эмбриогенеза.

5 Оксиклозанида суспензия 5% хорошо переносится жвачными, в терапевтических дозах не вызывает изменений в физиологическом состоянии, клинических, гематологических и биохимических показателях

При введении препарата крупному рогатому скоту в дозе, превышающей терапевтическую в 3,6 раза, отмечено кратковременное и обратимое повышение активности аланинаминотрансферазы, концентрации билирубина и креатинина

6 При изучении фармакокинетики препарата установлено отсутствие существенных отличий в динамике изменения концентрации оксиклозанида в сыворотке крови мелкого и крупного рога! ого скота

7 Установлено, что после однократного перорального введения препарата в дозах овцам 10 мг/кг и крупному рогатому скоту 15 мг/кг остаточные количества оксиклозанида обнаруживали в органах и тканях животных через 12 суток

Через 13 суток у овец и через 15 суток у крупного рогатого скота во всех исследованных образцах оксиклозанид не обнаруживали

Рекомендуемый срок предубойной выдержки овец составляет 13 суток и крупного рогатого скота - 15 суток после дегельминтизации

8 Установлено, что остаточные количества оксиклозанида в молоке обнаруживаются в течение 24 часов после обработки коров.

Через 36 часов оксиклозанид в молоке не выявляли. Рекомендуемый срок «ожидания» для использования в пищу молока после дегельминтизации дойных коров составляет 36 часа

9 Оксиклозанида суспензия 5% обладает выраженной антигельминтной активностью в отношении половозрелых фасциол - Раскйа ЬераПса, паразитирующих у крупного рогатого скота и овец, в дозах (по ДВ) 12,5 и 10,0 мг/кг массы, соответственно, и против половозрелых парамфистом -Ра1~атрЬ ^отит сет - в дозе 15 мг/кг массы животного

Против преимагинальных фаз развития трематод, а также половозрелых дикроцелий препарат менее активен, эффективность составила при применении суспензии в дозе 12,5 мг/кг против молодых фасциол - 78,6%, в дозе 15 мг/кг против молодых парамфистом - 40,9% и против половозрелых дикроцелий - 72,1%.

10 Результаты производственных испытаний подтвердили высокую терапевтическую эффективность Оксиклозанида суспензии 5% при хроническом фасдиолезе крупного рогатого скота и овец, соответственно, в дозах (по ДВ) 12,5 мг/кг и 10 мг/кг, а также при хроническом парамфистоматозе крупного рогатого скота - в дозе 15 мг/кг массы животного Терапевтическая эффективность дегельминтизации составляет; при фасциолезе крупного рогатого скота и овец 98,1-99,1% и 98,2-98,3%, при парамфистоматозе крупного рогатого скота - 95,7-96,9%

¿ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1 В результате проведенных исследований разработана, изучена и предложена для использования в ветеринарной практике новая лекарственная форма оксиклозанида для перорального применения - Оксиклозанида суспензия 5%

2 Результаты исследований нашли отражение в разработанном проекте Инструкции по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при трематодозах, представленной для согласования и утверждения в установленном порядке

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Морозова А В Изучение острой токсичности суспензии оксиклозанида // Матер III междунар межвуз науч - практ конф аспирантов и соискателей «Предпосылки и эксперимент в науке» - С.-Петербург акад вет мед - 2005 -С 39-40

2 Морозова А В Влияние суспензии оксиклозанида на антитоксическую функцию и весовой коэффициент // Матер докл науч конф «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» - ВИГИС - М ,2005 -Вып 6 - С 236 -237

3. Морозова А В Антигельминтная эффективность суспензии оксиклозанида при фасциолезе крупного рогатого скота // Матер докл науч

конф «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» - ВИГИС -М, 2006 - Вып 7 - С 253- 254

4 Морозова А В Фармакокинетика оксиклозанида в организме крупного рогатого скота // Матер докл науч конф «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» - ВИГИС -М, 2006 - Вып 7 - С 252 -252

5 Морозова А В, Кошеваров Н И Антигельминтная эффективность суспензии оксиклозанида при фасциолезе крупного рогатого // Труды ВИГИС - М ,2006 - Т 42 - С 202-209

6 Морозова А В Терапевтическая эффективность 5% суспензии оксиклозанида при трематодозах жвачных // Научно- практический журнал последипломного образования «Ветеринарная практика» - 2007 - № 2.- (37) -С. 33 -35

ГНУ ВНИИВСГЭ, 2007 г , Москва, Звенигородское шоссе, д 5 Заказ 251/4, тираж 100 экз

Содержание диссертации, кандидата ветеринарных наук, Морозова, Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10 1.1. Антигельминтная эффективность и фармако-токсикологические свойства трематоцидных лекарственных средств

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы

2.2. Результаты исследований

2.2.1. Фармако-токсикологическая характеристика Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.1.1. Острая токсичность Оксиклозанида суспензии 5% при введении белым мышам и крысам в желудок

2.2.1.2. Кумулятивные свойства Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.1.3. Влияние Оксиклозанида суспензии 5% на антитоксическую функцию и массовый коэффициент у крыс

2.2.1.4. Субхроническая токсичность Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.1.5. Оценка эмбриотоксических и тератогенных свойств Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.2. Изучение фармакокинетики оксиклозанида в организме крупного рогатого скота и овец после применения Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.2.1. Фармакокинетика оксиклозанида в плазме крови овец и крупного рогатого скота

2.2.2.2. Определение содержания остаточных количеств оксиклозанида в органах и тканях овец после перорального применения Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.2.3. Изучение содержания остаточных количеств оксиклозанида в органах и тканях крупного рогатого скота после перорального применения Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.2.4. Изучение выведения остаточных количеств оксиклозанида с молоком дойных коров после применения

Оксиклозанида суспензии 5%

2.2.3. Переносимость Оксиклозанида суспензии 5% в опытах на крупном рогатом скоте и овцах

2.2.3.1. Влияние Оксиклозанида суспензии 5% на клинические, гематологические и биохимические показатели у овец

2.2.3.2. Влияние Оксиклозанида суспензии 5% на клинические, гематологические и биохимические показатели у крупного рогатого скота

2.2.4. Антигельминтная эффективность Оксиклозанида суспензии 5% при трематодозах крупного рогатого скота

2.2.4.1. Определение оптимальной терапевтической дозы Оксиклозанида суспензии 5% при фасциолезе, вызванном Fasciola hepatica

2.2.4.2. Трематоцидная активность Оксиклозанида суспензии 5% против фасциол разного возраста

2.2.4.3. Комиссионное испытание Оксиклозанида суспензии 5% при фасциолезе крупного рогатого скота

2.2.4.4. Производственное испытание Оксиклозанида суспензии 5% при фасциолезе крупного рогатого скота

2.2.4.5. Определение оптимальной терапевтической дозы Оксиклозанида суспензии 5% при парамфистоматозе крупного рогатого скота

2.2.4.6. Трематоцидная активность Оксиклозанида суспензии 5% в отношении Paramphistomum cervi разного возраста

2.2.5. Антигельминтная эффективность Оксиклозанида суспензии 5% при трематодозах овец

2.2.5.1. Установление оптимальной терапевтической дозы Оксиклозанида суспензии 5% при фасциолезе овец, вызванном Fasciola hepatica

2.2.5.2. Испытание Оксиклозанида суспензии 5% при дикроцелиозе овец, вызванном Dycrocelium lanceatum

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Фармако-токсикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных"

Актуальность проблемы. Трематодозы жвачных животных, включая фасциолез, парамфистоматоз и дикроцелиоз, представляют серьезную проблему для современного животноводства, широко распространены во всех регионах Российской Федерации и других странах и наносят значительный экономический ущерб.

По данным ряда исследователей, трематодозы крупного рогатого скота и овец встречаются на территории нашей страны повсеместно, и зараженность скота в отдельных хозяйствах Ивановской, Костромской, Новгородской, Псковской, Ярославской областей достигает 100% (И.А. Архипов, 1976; А.Я. Сапунов с соавт., 1986; В.А. Ромашов, И.Д. Шелякин, 1995; В.В. Горохов, 1997; Ю.Ф. Петров с соавт., 1997; Н.А. Яременко с соавт., 2000; М.В. Шустрова с соавт., 2002; Ю.Ф. Петров, М.В. Курочкина, 2002; В.В. Лошкарева, 2005 и др.).

Заражению фасциолами, дикроцелиями и парамфистомами подвергаются жвачные животные всех возрастов, что является причиной резкого снижения продуктивности, а нередко и гибели животных (М.Ш. Акбаев, 1968; В.Ф. Никитин, 1978; М.В. Якубовский, 1974; Р.Г. Фазлаев,1991; Н.И. Кошеваров, 1997; С.Д. Дурдусов, 1999; Р.Т. Сафиуллин, 2002 и др.).

Меры борьбы с трематодозами крупного и мелкого рогатого скота включают в себя комплекс ветеринарно-санитарных мероприятий, среди которых важную роль играет дегельминтизация. Для лечения и профилактики трематодозов предложено значительное количество антигельминтных средств, включая дертил, нитроксинил, оксиклозанид, рафоксанид, ацемидофен, гексихол, клорсулон, ивомек плюс, фасковерм, политрем, куприхол, тетраксихол и другие препараты, относящиеся к разным классам химических соединений (F.H. Kelsey, 1966; J.K. Walley,1966; J. Vaughan, 1966; Y.C. Boray et al., 1967, 1968; G. Froyd, 1968; N. Guralp, 1969; H. Mrozik et al., 1969; Ш.А.Азимов с соавт., 1973; B.H. Баягин, 1974; Т.П. Веселова с соавт. 1973, 1987; А.И. Вишняускас, 1974; И.А. Архипов,

1976; V.J. Theodorides et al., 1976; H. Van de Bosche et al1979; И.А. Архипов с соавт., 1997; D.A. Ostlind et al., 1997; Д.Н. Шемяков, 1999 и др.).

Учитывая, что многие антигельминтные средства морально устарели, обладают побочным действием и имеют противопоказания для применения, ветеринарные специалисты животноводческих хозяйств нередко испытывают затруднения в выборе лекарственного препарата. Так, ввиду продолжительного периода выведения остаточных количеств ряда антигельминтных препаратов с молоком, запрещено их применение дойным животным, молоко которых используют в пищевых целях.

В связи с этим, изыскание эффективных и безопасных в применении антигельминтных средств для лечения и профилактики трематодозов жвачных, в том числе дойных животных, является весьма актуальной проблемой.

Согласно экспериментальным данным ряда исследователей, высоко активным соединением в отношении трематод является оксиклозанид. Он хорошо переносится животными, не оказывает побочного действия и имеет кратковременный период выведения с молоком лактирующих животных, что дает основание для его использования в составе антигельминтных средств для дойного стада (A. Broome, W.G. Jone, 1966; J.K. Waley, 1966; J. Vaughan, 1966; R.M. Roy, S.S. Sukhla 1971; J. Corba et al., 1976; H. Yoshimura et al., 1985; J. Strakowa et al., 1985).

Существенное значение для успешного проведения противопаразитарных лечебно-профилактических мероприятий, наряду с созданием и внедрением новых препаратов, приобретает совершенствование существующих лекарственных форм. При разработке лекарственных форм важно изучить совместимость используемых веществ, подобрать такие вспомогательные компоненты, которые могли бы повысить эффективность активного вещества, оказать положительное влияние на процесс его всасывания, элиминации и не вызвать патологических процессов в организме животного (И.А. Архипов, 1975, 1976).

Антигельминтные средства выпускают в форме гранул, болюсов, таблеток, растворов и суспензий, но в последнее время наиболее широкое применение получили лекарственные формы для индивидуального использования. Преимущество таких лекарственных форм антигельминтных препаратов заключается в том, что дегельминтизации подвергаются все животные в стаде, точно рассчитывается терапевтическая доза, обеспечивающая максимальный антигельминтный эффект, отсутствие побочных явлений и осложнений у животных, снижается риск загрязнения препаратом объектов внешней среды (И.А. Архипов, 1975; М.Б. Мусаев, 1991).

Учитывая это, мы сочли целесообразным разработать и предложить для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при трематодозах новую лекарственную форму оксиклозанида в виде суспензии для перорального применения.

Цель и задачи исследований. Цель работы - разработать, изучить и внедрить в ветеринарную практику новую лекарственную форму оксиклозанида в виде суспензии для перорального применения, предназначенную для лечения и профилактики трематодозов овец и крупного рогатого скота.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

- обосновать состав и разработать новую лекарственную форму для перорального применения на основе оксиклозанида;

- изучить острую, субхроническую токсичность, кумулятивные, эмбриотоксические и тератогенные свойства Оксиклозанида суспензии 5% в опытах на лабораторных животных;

- изучить фармакокинетику оксиклозанида в крови крупного рогатого скота и овец после применения лекарственного средства с использованием метода ВЭЖХ с УФ-детектированием;

- установить в условиях производства терапевтическую эффективность Оксиклозанида суспензии 5% при фасциолезе, парамфистоматозе и дикроцелиозе крупного рогатого скота и овец;

Научная новизна. Впервые разработана новая лекарственная форма оксиклозанида отечественного производства - Оксиклозанида суспензия 5%, изучены ее фармако-токсикологические свойства, специфическая активность и терапевтическая эффективность при трематодозах овец и крупного рогатого скота. Установлены особенности распределения, накопления и сроки выведения оксиклозанида из организма крупного рогатого скота и овец после применения Оксиклозанида суспензии 5%. Доказана эффективность нового препарата при трематодозах у жвачных и целесообразность его применения на дойном стаде.

Практическая значимость. Определены оптимальные терапевтические дозы для лечения фасциолеза крупного рогатого скота и овец и парамфистоматоза крупного рогатого скота.

Экспериментально обоснованы сроки убоя животных на мясо и использования в пищевых целях молока дойных коров после дегельминтизации предлагаемым лекарственным средством.

Предложено для применения в ветеринарии новое антигельминтное средство отечественного производства - Оксиклозанида суспензия 5%.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на:

- научной конференции Всероссийского общества гельминтологов РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» (г. Москва, 2005 г.);

- заседаниях Ученого совета ФГУ «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» (г. Москва, 2004 г., 2005 г.);

- международной межвузовской научно-практической конференции аспирантов и соискателей «Предпосылки и эксперимент в науке» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты изучения антигельминтной активности и терапевтической эффективности Оксиклозанида суспензии 5% при трематодозах крупного рогатого скота и овец;

- характеристика фармако-токсикологических свойств препарата в опытах на лабораторных животных, крупном рогатом скоте и овцах;

- практические предложения по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при трематодозах.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 научных работ, в том числе в источниках, рекомендованных ВАК России, 2 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы и

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Морозова, Анна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Разработана новая лекарственная форма антигельминтного препарата на основе оксиклозанида, обеспечивающая высокую терапевтическую эффективность при трематодозах крупного рогатого скота и овец -Оксиклозанида суспензия 5%.

2. Лекарственное средство по параметрам острой токсичности, согласно ГОСТ 12.1.007-76, относится к 3 классу опасности - «вещества умеренно опасные» (ЛД50 для белых мышей при введении в желудок составляет 4427,7 мг/кг и для белых крыс - 2950,0 мг/кг массы животного); не обладает кумулятивными свойствами.

3. Препарат в дозах 1/20, 1/10 и 1/5 от ЛД50 при введении крысам в течение 20 суток, не вызывает гибели животных, достоверных изменений в приросте массы тела, относительной массе внутренних органов, гематологических и биохимических показателях, а также необратимых функциональных нарушений печени.

4. Антигельминтное средство в дозе 25 мг/кг по ДВ не обладает эмбриотоксическими и тератогенными свойствами при ежедневном введении крысам на протяжении всей беременности, а также в критические периоды эмбриогенеза.

5. Оксиклозанида суспензия 5% хорошо переносится жвачными, в терапевтических дозах не вызывает изменений в физиологическом состоянии, клинических, гематологических и биохимических показателях.

6. При изучении фармакокииетики препарата установлено отсутствие существенных отличий в динамике изменения концентрации оксиклозанида в сыворотке крови мелкого и крупного рогатого скота.

7. Установлено, что после однократного перорального введения препарата в дозах овцам 10 мг/кг и крупному рогатому скоту 15 мг/кг остаточные количества оксиклозанида обнаруживали в органах и тканях животных через 12 суток.

Через 13 суток у овец и через 15 суток у крупного рогатого скота во всех исследованных образцах оксиклозанид не обнаруживали.

Рекомендуемый срок предубойной выдержки овец составляет 13 суток и крупного рогатого скота -15 суток после дегельминтизации.

8. Установлено, что остаточные количества оксиклозанида в молоке обнаруживаются в течение 24 часов после обработки коров.

Через 36 часов оксиклозанид в молоке не выявляли. Рекомендуемый срок «ожидания» для использования в пищу молока после дегельминтизации дойных коров составляет 36 часа.

9. Оксиклозанида суспензия 5% обладает выраженной антигельминтной активностью в отношении половозрелых фасциол - Faciola hepatica, паразитирующих у крупного рогатого скота и овец, в дозах (по ДВ) 12,5 и 10,0 мг/кг массы, соответственно, и против половозрелых парамфистом - Paramphistomum cervi - в дозе 15 мг/кг массы животного.

Против преимагинальных фаз развития трематод, а также половозрелых дикроцелий препарат менее активен: эффективность составила при применении суспензии в дозе 12,5 мг/кг против молодых фасциол -78,6%; в дозе 15 мг/кг против молодых парамфистом - 40,9% и против половозрелых дикроцелий - 72,1%.

10. Результаты производственных испытаний подтвердили высокую терапевтическую эффективность Оксиклозанида суспензии 5% при хроническом фасциолезе крупного рогатого скота и овец, соответственно, в дозах (по ДВ) 12,5 мг/кг и 10 мг/кг массы, а также при хроническом парамфистоматозе крупного рогатого скота - в дозе 15 мг/кг массы животного. Терапевтическая эффективность дегельминтизации составляет при фасциолезе крупного рогатого скота и овец 98,1-99,1% и 98,2-98,3%, при парамфистоматозе крупного рогатого скота - 95,7-96,9%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. В результате проведенных исследований разработана, изучена и предложена для использования в ветеринарной практике новая лекарственная форма оксиклозанида для перорального применения -Оксиклозанида суспензия 5 % .

2. Результаты исследований нашли отражение в разработанном проекте Инструкции по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при трематодозах, представленной для согласования и утверждения в установленном порядке.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата ветеринарных наук, Морозова, Анна Владимировна, Москва

1. Абрамов В.Е, Архипов И.А, Кошеваров Н.И. // Ветеринария, М, 1999.-№8.-C.33-36.

2. Азимов Ш.А, Назаров А.Н, Нуруллаев А. Испытание новых антгельминтиков при фасциолезе крупного рогатого скота // Сб. раб Узб. н.- и. Вет. ин-та, 1973.- Вып. 21.- С. 95-96.

3. Акбаев М.Ш. Эпизоотология и профилактика дикроцелиоза овец в предгорной и горной зонах Карачаево-Черкесской автономной области // Автореф. дис. канд. вет. наук.- М, 1968. -22 с.

4. Архипов И.А. Новые отечественные антгельминтики при гельминтозах животных // Ветеринария,- М, 1998.- № 11. С.29-31, 35-36.

5. Архипов И.А. Сравнительная эффективность антгельминтиков при фасциолезе овец, вызванном неполовозрелыми фасциолами // Тр. Всес. ин-та гельминтологии, 1977.- Т. 23.- С. 11-16.

6. Архипов И.А, Сравнительная эффективность разных методов дегельминтизации овец при фасциолезе // Бюл. Всес. ин-та гельминтологии, 1975 .- Вып. 16.- С. 5-7.

7. Архипов И.А. Терапевтическая и экономическая эффективность дегельминтизации овец при фасциолезе: Автореф. дис. канд.вет. наук,-М, 1976.-25 с.

8. Архипов И.А, Шемяков Д.Н, Дурдусов С.Д. и др. // Ветеринария, М,1998.-№2.-С.26-28.

9. Ю.Архипов И.А.//Бюл. Всес. ин-та гельминтологии, 1976.- Вып.20.- С. 5-6.

10. П.Архипов И.А.//Тр. Всерос. ин-та гельминтологии, 2002.-Т.38.-С. 19-25.

11. Баягин В.Н. Испытание занила при фасциолезе овец // Бюл. Всес. ин-та гельминтологии, 1974.- Вып. 13,- С. 34-35.

12. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта // Госмедиздат, Л., 1963.

13. М.Березкина С.В. Лекарственные формы ветеринарных антгельминтиков (разработка, испытание и внедрение) // Дис. докт. вет. наук, М., 1992.-С.57-62, 228.

14. Бырка В.И., Пономаренко В .Я. О лечении жвачных при фасциолезе // Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и борьбы с трематодозами». Сумы, 1991.-С.20-21.

15. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Архипов И.А. Гексихол С (политрем) при фасциолезе овец // Ветеринария, 1987.- № 1.- С. 44-45.

16. Веселова Т.П., Дорошина М.В., Требухин М.В. Эффективность нового образца гексахлорпараксилола при фасциолезе овец // Бюл. Всес. ин-та гельминтологии,- 1973.- Вып. 10.- С. 28-29.

17. Вишняускас А.Ю. Изучение процесса выделения и степени поврежденности фасциол у фистульных овец, дегельминтизированных билевоном-М и занилом // Матер, науч.-произв. конф. по вопр. профил. забол. с.-х. жив. Вильнюс, 1970.- С. 72-75.

18. Вишняускас А.Ю. Испытание занила при фасциолезе крупного рогатого скота // Тр. Всес. ин-та гельминтологии, 1971.- Т. 18.- С. 45-46.

19. Вишняускас А.Ю., Демидов Н.В., Варчкуте З.А. Новый антгельминтик против фасциолезе овец // Тр. Всес. ин-та гельминтологии, 1974.- Т. 21.- С. 217-219.

20. Вишняускас А.Ю., Пакятурене Д.А., Гуогене Д.Г. Влияние салинида, занила и нилзана на удои и качество молока. // Тр. Всес. ин-та гельминтологии, М., 1989.- Т. 30.- С. 43-47.

21. Вишняускас А.Ю., Подгорный А.А. Сравнительная эффективность салинида и гранулированного занила при экспериментальном фасциолезе крупного рогатого скота. // Тезисы докладов, М., 1989.- Ч. 1.-С. 69-70.

22. Вишняускас А.Ю., Сируткайтис Р.А., Пакятурене Д.А. и др. Салинид -высокоэффективный антгельминтик при хроническом фасциолезекрупного рогатого скота. // Бюл. Всес. Ин-та гельминтологии. М., 1989-Т.ЗО.- С. 37-41.

23. Гаджиев Я.Г., Алиев А.А. Препараты против преимагинальных форм Fasciola gigantica. М., Ветеринария, -1983.- №4,- С. 37-38.

24. Горохов В.В. Эволюционный прогресс трематод // Матер, докл. научн. конф. «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии и цестодологии»- М.,1997.- С. 41-43.

25. Даугалиева Э.Х. и др. // Ветеринария.-1996.-№7.

26. Демидов Н.В. Антгельминтики в ветеринарии. М., 1982.- С. 267.

27. Демидов Н.В., Поникаров А.В. Эффективность растворимых форм салициланилидов при фасциолезе овец. // Тезисы докладов, М., 1989.Ч. 1.-С. 107-108.

28. Дурдусов С.Д. Паразитарные болезни жвачных аридной зоны юга России.-Элиста, 1999.- 320 с.

29. Дыбан А.П. Методические указания по тестированию тератогенной активности химических веществ, 1979.

30. Ковалев И.П. Тегалид при фасциолезе жвачных: Автореф. дис. .канд. вет. наук.- М., 1988.-25 с.

31. Коляда Е.Е. Эпизоотология и терапия фасциолеза и дикроцеллиоза крупного рогатого скота в Среднем Поволжье :Автореф. дис.канд. вет. наук.- М., 2004, 25 с.

32. Кондратьев В.П., Диденко П.П., Михайлицын Ф.С. Испытание тегалида при экспериментальном фасциолезе лабораторных животных // Тез. докл. Всес. конф. «Профилактика и борьба с трематодозами в зонах мелиорации земель».-Баку, 1983.-С.89-90.

33. Котельников Г.А. Гельминтологические исследования животных и окружающей среды. М., Колос, 1984.

34. Кошеваров Н.И.Эпизоотология парамфистоматоза крупного рогатого скота в Центральной части Нечерноземной зоны Росси и меры борьбы с ним : Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1997.- 23 с.

35. Лошкарева В.В. Маритогония трематод у крупного рогатого скота и оптимизация сроков применения антигельминтиков в условиях Среднего Приуралья : Автореф. дис. канд. вет. наук,- М., 2005. 25 с.

36. М Рудайтис А. Сравнительная оценка новых антгельминтиков при экспериментальном фасциолезе крупного рогатого скота: Дис. канд. вет. наук.-М., 1983.

37. Малахов А.В. Влияние дегельминтизаций против фасциол на молочную продуктивность коров // Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и борьбы с трематодозами».-Сумы, 1991.-С.70-71.

38. Мамедов М.С., Крайнева В.В., Смирнова Л.В. Сравнительная эффективность некоторых препаратов при спонтанном фасциолезе овец//Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и борьбы с трематодозами».- Сумы, 1991.-С.73-74.

39. Меркулов Г.А. Курс патологической техники. -Л.: Медгиз, 1969,339 с.

40. Мероприятия по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами (инструкция). М., ВО Агропромиздат, 1989.

41. Методические рекомендации по проведению исследований в гельминтологии, ВАСХНИЛД983.

42. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию. М: Министерство здравоохранения СССР, 1985.- С.31.

43. Методические указания по тестированию тератогенной и эмбриотоксической активности новых лекарственных веществ, ВАСХНИЛ, 1972.

44. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / под ред. И.В.Саноцкого. М.: "Медицина", 1970,341 с.

45. Михайлицын Ф.С. и др. Авт. свидетельство СССР № 607609, МКЛЗС07с 103 126//Бюл. изобр., 1981.- № 46.- С. 304.

46. Морозова А.В. Влияние суспензии оксиклозанида на антитоксическую функцию и весовой коэффициент печени// Матер, докл. научн. конф. «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями».- М., 2005, Вып.6.- С. 236 -237.

47. Морозова А.В. Изучение острой токсичности суспензии оксиклозанида// Материалы 3 международной межвузовской научно-практической конференции аспирантов и соискателей « Предпосылки и эксперимент в науке». С.-Петербург. 2005. С. 39 - 40.

48. Морозова А.В. Терапевтическая эффективность 5% суспензии оксиклозанида при трематодозах жвачных// Научно практический журнал последипломного образования «Ветеринарная практика» С.Петербург. 2007. №.2. (37). - С. 33 -35.

49. Морозова А.В. Фармакокинетика оксиклозанида в организме крупного рогатого скота// Матер, докл. научн. конф. «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». М., 2006.- Вып.7.- С. 251 252.

50. Морозова А.В., Кошеваров Н.И. Антигельминтная эффективность суспензии оксиклозанида при фасциолезе крупного рогатого скота// Труды Всес. ин -та гельминтологии.- 2006.- Т.42.- С. 202 209.

51. Мусаев М.Б. Усовершенствование терапии трематодозов домашних жвачных животных : Дис. канд. вет. наук. М.,1991. -130 с.

52. Пакятурене Д.А. Оптимизация сроков дегельминтизаций при фасциолезе жвачных и выявление наиболее перспективных фасциолоцидов: Автореф. дис. канд. вет. наук.-1989.-22 с.

53. Петров Ю.Ф., Курочкина М.В. Профилактика трематодозов крупного рогатого скота в Госплемзаводах Центрального района Нечерноземья // Матер, докл. науч. конф. « Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями.»- М.,2002.- Вып. 3.- С. 242 -244.

54. Петров Ю.Ф.,КузьмичевВ.В.,Абалихин Б.Г. и др // Матер, докл. научн. конф. «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии и цестодологии.»-М.,1997. С. 116-117.

55. Поникаров А.В. Эффективность растворимых форм дисалана и его аналогов при фасциолезе овец // Бюл. ВИГИС,- 1989.- Вып. 52.- С. 87.

56. Райхер Ш.Г. Изыскание новых фасциолоцидных препаратов и изучение терапевтической эффективности сульфена и гексида при фасциолезе крупного рогатого скота: Дис. канд. вет. наук. М., 1974.- 25 с.

57. Райхер Ш.Г. Сравнительное испытание сульфена, билевона Р, дертила Б и занила при фасциолезе коров // Бюл. Всес. ин-та гельминтологии,-1973.-Вып. 10.- С. 95-97.

58. Рехвиашвили Э.И. Эффективность фасковерма при фасциолезе крупного рогатого скота//Матер. докл. науч. конф.: «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии и цестодологии».М.-1997.-С. 122-123.

59. Ромашов В.А.,Шелякин И.Д.Трематоды копытных животных Воронежской обл. // Матер, докл. науч. конф. «Ассоциативные паразитарн. бол., проблемы экологии и терапии ». -М.,1995. С. 148 -150.

60. Сазанов A.M., Сафиуллин Р.Т., Киселев М.А. Эффективность гексихола, дертила Б и фасковерма при фасциолезе коров. // Бюл. ВИГИС,- Вып.53.- 1991.- С.56-59.

61. Сапупов А.Я., Гаркави Б.Л.,Шербаха Ю.И.//Бюл. Всес. ин-та гельминтол 1986,- С. 86-87

62. Сафиуллин Р.Т. Распространение и экономический ущерб от основных гельминтозов жвачных животных. // Ветеринария. 1997. № 6. - С.28-32.

63. Сафиуллин Р.Т.Экономическое обоснование паразитарных болезней крупного рогатого скота // Матер, докл. научн. конф. « Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями.» М., 2002. -Вып.З.-С. 297 -300.

64. Семенов А.В., Надыкто М.В., Писков В.Б., Полуэктов В.Ш., Спицын В.И., Соколов А.Ф. Эффективность лекарственных форм дисалана при фасциолезе овец. // Применение химиотерапевтических и белковых препаратов в животноводстве и ветеринарии, -1986.- С.17-19.

65. Ступников А. А. Токсичность гербицидов и арборицидов и профилактика отравлений животных // Колос. Л., 1975.

66. Тимофеев Б.А., Акулов А.В., Макаров В.А., Савельев В.Н., Полуэктов

67. B.Ш., Кондратенко В.М. Токсичность и эффективность дисалана при фасциолезе крупного рогатого скота. М.,// Ветеринария.- 1979.- №4.1. C. 56-58.

68. Фазлаев Р.Г. Влияние условий содержания на зараженность крупного рогатого скота парамфистомидами в Южном Предуралье Башкирии // Тез. докл. науч. конф. ВОГ. Сумы., 1991. - С. 119 -121.

69. Хипе Т. Применение антгельминтиков при фасциолезе в крупных поголовьях крупного рогатого скота и овец // Мат. венгерской вет. фарм. терапевтич. конф. II ч. Будапешт, 1972.-С.-330-336.

70. Хитенкова Л.П., Полуэктов В.Ш., Кондратьев В.П. Действие дисалана на преимагинальные стадии фасциол при экспериментальном заражении овец. Сб. научных трудов ВГНКИ-1981.- С. 238-242.

71. Шабаев В.А., Макальский И.Г., Алтухаев И.К. Эффективность гексихола, панакура и фасковерма при фасциолезе и парамфистоматозе// Науч.-техн. бюл. СО ВАСХНИЛ.-1986.-№18/19.-С.-63-66.

72. Шемяков Д.Н. Антгельмигнтная эффективность тетраксихола при фасциолезе и влияние его на организм и продуктивность жвачных: Дис. канд. вет. наук.-М., 1999.-154 с.

73. Шустрова М.В., Кольцов И.В.,Доронин И. В. // Матер, докл. науч. конф. « Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями «.- М., 2002.-Вып. 3,- С. 393 -395.

74. Якубовский М.В. Сравнительная экономическая оценка и усовершенствования методов борьбы с парамфистоматидозами крупного рогатого скота в условиях Витебской области : Автореф. дис. канд. вет. наук. -1974. -21 с.

75. Яременко Н.А.,Кленова И.Ф. Горохов В.В., Тайчинов У.Г. Эпизоотология гельминтозов на пастбищах М., // Ветеринария.-2000,-№7.- С. 3 -5.

76. Ятусевич А.И. и др. Сравнительная эффективность антгельминтиков при фасциолезе крупного рогатого скота // Тез. докл. научн. конф. «Меры профилактики и борьбы с трематодозами человека и животных».-Сумы, 1991 .-С. 136-137.

77. Aguirre A. Valoracion de das fasciolicidas contenplendo la production loctea у las condiciones de manajo en das unidades lovinas // Cienc. yteca. agr. Vet. 1983. -V. 5, N 5. -P. 13-31.

78. Armour J., Corba J. The prophylaxis of ovine fascioliasis-the strategic use of rafoxanide // Vet.Rec.-1973.-V.92, N 4.-P.83-89.

79. Barth D. Rafoxanid-ein neues Leberegel mittel bei Schaf und Rind // Tierarztl. Umsch.-1974.-V.29, N2.-P.104-110.

80. Bauer C., Hermosilla C., Cirak V.J. Wirksamxeit von Closantel gegen Fasciola hepatica Haemonchus contortus // Prakt. Tierarzt., 1996,- V.77, №10.-P.917-922.

81. Berger J. A comparison of the activity of some fasciolocides against immature F. gigantica in experimentally infected calves // Bull. Epizoot. Dis. Afr. 1971. - V. 19, N 1. - P. 37-44.

82. Bernard Y. Studu of the parasitism in Charolais herds in an albendazole ficldtrial // Bull. soc. vet. Prak. 1984. V 68. P. 1-31.

83. Black N.M., Froyd G. The treatment of chronic fascioliasis and its influence on the quantity and compositional quality of milk // 9-th Congr. Int. Mai. Betail.-Paris, 1976.-T.2, S. 1.-P. 1119-1124.

84. Bogan J.A., Armour J. // Anthelmmtics for ruminats. int. J.Parasitol. 1987 v.17 N3, p.483-491.

85. Boray J.C. Chemoprophylaxis of fascioliasis in sheep and cattle //Abstr. 9-th Int. WAAVP Conf. Bydapest, 1981. - P. 13-17.

86. Boray J.C., Happich F.A. Standardized chemotherapeutical tests for immature and mature Fasciola hepatica infections in sheep // Austral. Vet. J. 1968. -V. 44, N2.-P. 72-78.

87. Boray J.C., Happich F.A., Andrews J.C. Studies on the suitability of the albino rat for testing anthelmintic activity against Fasciola hepatica // Amer. Trop. Med. and Parasitol. 1967. - V. 61, N 1. - P. 104-111.

88. Bosche Van de H., Verhoeven H. Biochemical effects of the antiparasitic drug closantel // Parasitology. 1979. - V. 84, N 1. - P. 1-10.

89. Broome A.W., Jones W.G. A new drug for the treatment of fascioliasis in sheep and cattle //Nature. 1966. - V. 210, N 5037. - P. 744-745.

90. Campbell W.C., Fisher M.H., Stapley E.O., Albers-Schonber G., Jacob T.A. Ivermectin: a potent new antiparasitic agent 1983 -Science 221 - p.923-928.

91. Campbell W.C., Richardson Narelle J. A controlled test of oxyclozanide and rafoxanide against Fasciola hepatica in calves // Vet. Rec. 1972. - V. 91, N 26.-P. 647-649.

92. Cankonic M., Rozman M., Imamovic V., Panica E. // Veterinarski glasnik, 1986, 40 (5), 337-342.

93. Carmona N, Calero R. Parasitologia de ruminantes en regadio.l. Eliminacion fecal de huevos de parasitos por evejas adultas tratadas у no tratadas on un medio infestado // An. INIA. Ser. Ganadera. 1983. -N 18. -P. 159-175.

94. Cauteren H., Vanderberghe J., Herin V. Toxicological properties of closantel // Drug and chemical Toxicol.-1985.-V.7, N 3.-P. 103-123.

95. Cawdery M.J. Hope The effects of regime therapy in fascioliasis. II. The comparison of four drugs in ewes // Irish. Vet. J. 1972. - V. 26, N 7. - P. 134-143.

96. Cawdery M.J. Hope, Donelly W. J. The effects of regime therapy in fascioliasis. III. The comparison of four drugs in weathers and weather lamas on ten basis of mortality and production // Irish. Vet. J. 1972. - V. 26, N8.-P. 163.

97. Chaudhri S.S, Yadav C.L., Ruprah N.S, Gurta R.P. Anthelmintic efficiency of oxyclozanide and lead arsenate against mature paramphistomes in sheep//Ind. Journ. of An. Sciences.-1985.-N55.-.P.102-104.

98. Chowaniec W., Darski J, Cymbarski T. Badania nad terapia choroby matyliczej prezezuwdczy. 1. Przydatnosc preparatow Rafoxanide: Dovenix // Med. Vet. 1973. - N 29. - P. 543-544.

99. Chowaniec W, Ziomko I, Darski J. Skutenosc zanilu na dorosle formy Fasciola hepatica u bydla I owiec oceniana sekcyjnie // Med. Wet. -1971.-N12.-P. 721-722.

100. Chowaniec W, Ziomko I, Paciejewski S. Effectiveness of Terenol-Hoechst and Zanil-ICI in the control of Paramphistomum sp. in cattle // Med. Weter. 1976. - V. 32, N 12. - P. 739-741.

101. Colombo E.G., Zerega R.E., Rambeand J, Zingone H.// Gaseta Veterinaria/ 1968.-V.30, N125.-P.307-310.

102. Corba J. The effect of newer anthelmintics on Fasciola hepatica in experimentally infected rats // Vet. Med. (Praha). 1976. - V. 21, N 9. - P. 537-544.

103. Corba J., Pacenovsky J., Krupicer I. et al. Effectiveness of oxyclozanide in cattle naturally invaded by Liorchis scotiae trematoda // Vet. Med. (Praha). 1976. - V. 21, N 8. - P. 461-465.

104. Davis M., Lucas J.M., Rosenbaum J., Wright D.E. 4-cyano-2-iodo-6-nitrophenol a new fasciolocide // Nature. - 1966. - V. 211, N 50. - P. 882883.

105. Delak M., Magud J. Komparative Prufung der fascioloziden wirkung von Zanil, Bitin-S und Bayer 9015 beim Rind // Wiadom. Parazytol. 1968. -V. 14,N5-6.-P. 659-662.

106. Desplenter L. Basic veterinary information on closantel (R 31520) // Janssen pharmaceutica N.V. 2340 Beorse, Belgium 1992 - 72p.

107. Dorchies P., Alzieu J.P., Cadierues M.C.//Veter. parasitol.-1997.-V.72, N2.-P. 179-184.

108. Durez J., Pecheur M. Activite de guatre deuvicides vis-s-vis de Fasciola hepatica // Ann. Med. Vet. 1973. - V. 117, N 5. - P. 341-345.

109. Edwards S.R., Campbell A.J., Sheers M. et al. Studies of the effect of diamphenethide and oxyclozanide on the metabolism of Fasciola hepatica // Mol. Biochem. Parasitol. 1981. - V. 2, N 5-6. - P. 323-338.

110. Fairweather I., Holmes S.D., Threadgold L.T. Fasciola hepatica: motility response to fasciolicides in vitro // Exp. Parasitol. 1984. - V. 57, N3.-P. 209-224.

111. Fisher K.L.A. // Inaurural -Dissertation, Tierarrtliche Hochschule, Hannover, GFR.- 1982.- 72p.

112. Froyd G. Field trials with oxyclozanide ("Zanil") a new liver fluke remedy for sheep and cattle // Brit. Vet. J. - 1968. - V. 124. - P. 116.

113. Froyd G. Metiljin (zanil) // Pr. Vet. 1972. - V. 20, N 1-2. - P. 73-74.

114. Furmaga S., Gundlach J.L., Sobieszewski K. The behavior of Ca, P, К and Mg in blood serum of sheep treated with different anthelmintics against fascioliasis // Acta Parasitol. Pol. 1974. - V. 22. - P. 229-247.

115. Giergiev В., Gruev A. Effectiveness of levamisole and oxyclozanide in paramphistomiasis in sheep and cattle // Vet. Med. Nauki. 1979. - V. 16, N 3. - P. 45-51.

116. Grzywinski L. Badania nad skutecznoscia zanila I acedistu w zwalczaniu fasciolozy owiec // Wiadom. Parasitol. 1981. - V. 27, N 4-5. -P. 637-640.

117. Grzywinski L. Effectiveness of Zanil and Acedist in the control of fascioliasis in sheep // Wiad. Parazytol. 1981. - V. 27, N 4-5. - P. 637640.

118. Grzywinski L., Piotrowski R. Effectiveness of Zanil and Nilzan ICI in controlling helminthiasis in sheep // Wiad. Parazytol. 1975. - V. 21, N 1. -P. 93-97.

119. Guilhon J., Graber M. Etude en milie u tropical du pouvoir anthelminthi gue bis(2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl)sulfoxyd // Rev. elev. et Med. Vet.-1971.-V.20, Nl.-P. 87-104.

120. Guralp N., Weissenburg N. Zur behandlung und Fruhdiagnose der Fasciola gigantica infection des Schafes // Berlins, und Munchen. Tierarztl. Wochenschr. 1969. - V. 82, N 114. - P. 261-263.

121. Hilderbrandt J., Ilmolelian L.L. Die wirksamkeit von Zanil gegen unreife und geschlechtsreife stadien von Fasciola gigantica in kunstlich infizierten schafen // Berlins, und Munchen. Tierarztl. Wochenschr. 1968. -V. 81,N9.-P.178-180.

122. Horak J.G., Louw J., Raymond S. Trials witg Rafoxanide // Journal of the South African Veterinary Medical Association.- 1971.- V.42.-P. 337339.

123. Igarashi Y., Tabuchi J., Konischi T. et al. Treatment of bovine fascioliasis by oxyclozanide // J. of Vet. Med -Tokyo, 1973.-V. 584.- P. 147-149.

124. Jones F.H. Fascioliasis and oxyclozanide // Vet. Rec. 1966. - V. 79, N23.-P. 716-717.

125. Kelsey F.H. Observations on the use of Zanil (3,3',5,5',6-pentachloro-2,2-dihydroxy-benzanilide) against liver fluke disease in Western Rose // Vet. Rec. 1966. - V. 78. - P. 303-304.

126. Khan A.R., Akhtar M.J., Mahmood R. et al. LC assay method for oxfendazole and oxyclozanide in pharmaceutical preparation // J. Pharm. Biomed. Anal.-2000.- V. 22, N1.-P. 111-114.

127. Krzyzanowski J. Action of Zanil on some properties of blood and semen in bulls. II. Activity of alkaline and acid phosphatases and the level of fructose in semen // Pol. Arch. Weter. 1974. - V. 17, N 2. - P. 291-300.

128. Krzyzanowski J., Wrone Z. Action of Zanil on some properties of blood and semen in bulls. III. Total protein and its fraction in semen plasma and blood serum // Pol. Arch. Weter. 1974. - V. 17, N 2. - P. 301-316.

129. Kumar D., Tripathi H.C. Paralytic effect of fasciolocidal agents on rhythmic motility of Fasciola gigantica // Indian J. Anim. Sci. 1998. - V. 68, N 11.-P. 1126-1129.

130. Maes L., Vanparijs O., Lauwers H. Activite douvicide du closantel control Fasciola hepatica: approche pharmacodynamique // Reme de Medicine Veterinaire 1990 -V. 141, N2 - p.991-995.

131. Mage C., Reynal P.H. Control of Fasciola hepatica with nitroxynil // Bull, des G.T.V.-1997.-N3.-P.47-52.

132. Mais L., Lauvers H., Deckers W., Vanparijs 0.//Res. in Veter. Sci.-1988.-V.44, №2.-P.229-232.

133. Masntretta G., Pera R. Preliminary results on the efficacy of closantel against bovine fascioliasis // Nuevo progresso veterinario -1981- V.36, N24 -p. 1196-1197.

134. Michiels M., Meuldermans W., Heykants J. The metabolism and fate of closantel flkiver in sheep and cattle // 191th American Chemical Sosiety

135. Nacional Meeting, New York, N.Y, USA, Apr. 13-18, 1986. Abstr. pap. Am. Chem. Soc. 191 (9), 1986 (No pagination).

136. Mitchell G.B., Maris L, Bonniwell M.A. Triclabendazole-resistant liver fluke in Scottich sheep // Vet. Rec.-1998.-V.143, N 14.-P.399.

137. Mitterpak J, Hovorka J. Bemerkungen zur Wirksamkeit und klinischer Wertraglichkeit des antifasciolosen praparates "Oxyclozanid" // Wiadom. Parasitol. 1968. -N 14. - P. 619-621.

138. Mitterpak J, Vasil M. Treatment of Fasciola infections in beef cattle by the application of "zanil" in feed // Veterinarstvi. 1970. - V. 20, N 1. -P. 24-28.

139. Mohamed-Ali N.A.K, Bogan J.A. The pharmacodynamics of the flukicide salicylanilides, rafoxanide, closantel and oxyclozanide // J. Vet. Pharmacol. Ther.- 1987.-V. 10,N2.-P. 127-133.

140. Mosa J.J, Larramendy R, Peron E. et al. Efectividad de das dosis de oxyclozanida en bovines adultos infectados natural mente por Fasciola hepatica (Linneo, 1758) // Rev. Salud. Anim. 1981. - V. 3, N 2. - P. 7583.

141. Mrozik H, Bochis R.J, Escola P. 4-amino-6-(trichloroethyl)-l,3-benze-nedisulfonamide: new, potent fasciolocide //J. Med. Chem. 1977. -V. 20,N4.-P. 1225-1227.

142. Mrozik H, Jones H. et al. A new agent for the treatment of liver fluke infection (fasciolosis) // Experimentia. 1969. - N 2. - P. 883.

143. Noa M, Alfonso H.A. Periodo de eliminacion de Oxiclozanida en leche bovina // Rev. Salud. Anim.- 1988.-№10.-P.27-32.

144. Oakley G.A, Cockshoff I.D, Owen B. Acceptability of levamisole and oxyclozanide for the post parturient ewe and newborn lamb // Vet. Rec. 1984. - V. 114, N 15. - P. 381-382.

145. Olivares J, Rodriguez Diego J.G.//Rev. Solud. Anim.-1999.-V.21, №1.-P. 15-18.

146. Ostlind D.A., Campbell W.C., Rick R.F. The efficacy of 4-amino-6-(tri-chlorethenyl)l,3-benzenedisulfonamide against liver fluke in sheep and cattle // Brit. Vet. J. 1997. - V. 133, N 5. - P. 211-214.

147. Perez Arrieta A., Marti Vidal J., Aloisi G. Actividad de closantel en sarna ovina naturalmente adquirida // Gaseta Veterinaria 1982 -V.44, N371 -p. 683-685.

148. Rammis A., Urban E., Balicka-Laurens A. Badania nad praydanoscia preparata Fasinex do zwalczania Fasciolozi u owice // Wiad. Parasitol.-1986.-V.32, N1.-P.93-98.

149. Richard R. // Vet. Parasitol. 1994. N54. p.46-47.

150. Richard R.J., Bowen F.L., Essenwein F. et al. The efficacy of triclabendazole and other anthelmintics against Fasciola hepatica in controlled studies in cattle // Vet. Rec. 1990. - V. 126, N 9. - P. 213-216.

151. Rolfe P.F., Boray J.C. Chemotherapy of paramphistomosis in cattle // Aust. Vet. J. 1987. - V. 64, N 11. - P. 328-332.

152. Romaniuk K., Lipinski Z. Evaluation of the effectiveness of oxyclozanide (Zanil-Biowet and Zanil-ICI) and bromphenophos (Acedist 1ST) in the treatment of fascioliasis in cattle // Wiad. Parazytol. 1982. - V. 28, N3-4.-P. 405-409.

153. Romanna B.C., Ramachandra Rac P. Field trials with some anthelmintics against Fasciolosis in cattle and bufalloes // Indian Vet. -1973.-V. 50, N9.-P. 936-939.

154. Roy R.M., Sukhla S.S. Oxyclozanide activity against F. gigantica in naturally infected buffaloes, cattle, sheep and goats // Trop. Anim. North. Prod. 1971. - V. 3, N 1. - P. 26-31.

155. Sahaj B.N., Ansari M.Z., Singh R.P. et al. Anthelmintic efficacy of terenol and zanil against experimental paramphistomiasis in goats // Indian J. Vet. Med. 1983. - V. 3, N 1. - P. 27-30.

156. Salem A.A. et al. Effect of same drugs on egg count and blood chemistry of Fasciola infested animals in Mid. Egypt // Assiut Vet. Med. J. -1990.-V. 22, N 44.-P.67-74.

157. Sobieszewski К. A comparative study of the behavior of certain biochemical indices in the course of fascioliasis in sheep treated with different anthelmintics // Acta Parasitol. Pol. 1973. - V. 21. - P. 599-640.

158. Spence S.A., Fraser G.C., Chang S. Responses in milk production to control of gastrointestinal nematode and paramphistome parasites in daily cattle // Aust. Vet. J. 1996. - V. 74, N 6. - P. 456-459.

159. Strakowa J., Nastuneak J., Picmausova D. et al. Akutni toxisita oxyclozanidu (synthesia), jeko rezidua v mlece a anasenlivost pripravku Motolit susp. (spofa) // Biol, a chem., Zivoc. Vyroby: Vet.-1985.-V. 21, N 2.-P. 153-164.

160. Stromberg B.E., Schlotthauer J.C., Conboy G.A. The efficacy of closantel against Fascioloides magna in sheep // J. of Parasitol. 1984 -V.70, N3 - p.446-447.

161. Stromberg B.E., Schlotthauer J.C., Seibert B.P., Conboy G.A., Newcomb K.M. Activity of closantel against experimentally induced Fascioloides magna infection in sheep // Am. J. Vet. Research 1985 - V.46, N12 - p.2527-2529.

162. Sukhapesna V. et al. Anthelmintic activity of closantel against F. gigantica and other parasites in cattle//J. Vet. Med.-1991.-V.21, N3.-P.165-171.

163. Tarczynski S., Kisza J., Romaniuk K. et al. A study of technological properties of milk from cattle treated with Zanil (ICI) against fascioliasis // Acta Parasitol. Pol. 1972. - V. 20, N 40-52. - P. 573-581.

164. Tarczynski S., Markiewicz K., Romaniuk K. et al. Studia terapeuticzne nad choroba motyliczna przezuwaczy. III. Badania nad zwalczaniem choroby motyliczej w wilkostadnej hodowli bydla na Zulawach // Med. Wet. 1970. - V. 25, N 1. - P. 11-13.

165. Theodorides V.J., Navalinski Т., Chang J. Anthelmintic activity of alben-dazole against liver flike, tageworms, lung and gastrointestinal roundworms // Experimentia. 1976. - V. 32. - P. 70.

166. Tlerney T.J., Limous J. Response of young beef cattle to treatment for internal parasites on the coastal lowlands of south east of Queensland // J. Agr. and Anim. Sci. 1982. - V. 39, N 2. - P. 169-175.

167. Traibolic S., Zivanov D. Closantel toxicity after prolonged repeated administration // Veter. Facultet, Belgrad; Veter. Glasnik 1991 - V.45, Nll-12-p.841-844.

168. Vaughan J.J. Preliminary field trials with Oxyclozanide. A new fasciolocide // Vet. Rec. 1966. - V. 797. - P. 720-723.

169. Verheyen A. et al. Progressive differences in drug-susceptibility of the adult liver fluke Fasciola hepatica // Parasitology.-1982.-V.84, N l.-P.l 1-13.

170. Vyhnalek J., Kooman J., Skalaud J. Nilzan and Dovenix tested against liver fluke in cattle and sheep // Vet. Med. Praha, 1976- V. 21, N 7.-P. 427 -433.

171. Walley J.K. Oxyclosanide (3,3',5,5',6-pentachloro-2,2'-dihydroxy-benzanilide) in the treatment of liver fluke Fasciola hepatica in sheep and cattle // Vet. Rec. 1966. - V. 78. - P. 267-275.

172. Yoshimura H., Nakamura M., Koeda T. Lack of mutagenicity of fasciolicides// Vet. Research Commun.-1985.-V.9.-P. 147-151.

173. УТВЕРЖДАЮ Заместитель Руководителя Россельхознадзора1. Е.А. Непоклонов» 2007 г.

174. ИНСТРУКЦИЯ по применению Оксиклозанида суспензии 5% для дегельминтизации жвачных животных при трематодозахорганизация-производитель ООО "Научно-внедренческий центр Агроветзащита С.-П.", г. Сергиев Посад, Московская область)1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

175. Оксиклозанида суспензии 5% (Oxyklosanidae suspension 5%) -антигельминтный лекарственный препарат для лечения и профилактики трематодозов у жвачных животных.

176. В своем составе в качестве действующего вещества препарат содержит оксиклозанид (3,315,51 б-пентахл ор-21 -гидроксисалицил-анилид) 50 мг/мл, а также вспомогательные компоненты: желатин, лактозу, твин-80, нипазол, нипагин и воду дистиллированную.

177. По внешнему виду представляет собой белую с сероватым оттенком жидкость.

178. Выпускают препарат расфасованным по 500 и 1000 мл в герметично закрытых стеклянных или полиэтиленовых флаконах соответствующей вместимости.

179. Хранят препарат с предосторожностью (список Б) в закрытой заводской упаковке, в сухом, защищенном от света месте, отдельно от пищевых продуктов и кормов при температуре от 0° до 25 °С.

180. Срок годности препарата при соблюдении условий хранения -2 года со дня изготовления.

181. Оксиклозанида суспензия 5% по истечении срока годности не должна применяться.

182. Оксиклозанида суспензия 5% обладает выраженным тремато-доцидным действием, губительно действуют на Fasciola spp., Paramphistomum spp. и Dicrocoelium lanceatum, паразитирующих у жвачных животных.

183. Механизм действия оксиклозанида, входящего в состав препарата, заключается в нарушении процессов фосфорилирования у гельминтов, снижении активности фумаратредуктазы и сукцинат дегидрогиназы, что приводит к параличу и гибели трематод.

184. При пероральном введении препарата оксиклозанид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и проникает в органы и ткани; из организма выделяется в основном с мочой и частично с фекалиями.

185. Оксиклозанида суспензию 5% назначают для дегельминтизации крупного рогатого скота и овец при фасциолезе и парамфистомозе.

186. Профилактическую дегельминтизацию животных проводят в ноябре-декабре, лечебную по показаниям.

187. Специального рациона и применения слабительных средств перед дегельминтизацией не требуется.

188. Каждую серию препарата предварительно испытывают на небольшой группе животных (3- 5 голов). При отсутствии в течение 3 дней осложнений приступают к обработке всего поголовья.

189. Молоко дойных животных запрещается использовать в пищевых целях в течение 36 часов после дегельминтизации. Полученное ранее установленного срока молоко может быть использовано после кипячения в корм животным.1.. МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

190. При работе с Оксиклозанида суспензией 5% следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными средствами.

191. Запрещается использование пустой тары из-под лекарственного препарата для бытовых целей.

192. Оксиклозанида суспензию 5% следует хранить в местах, недоступных для детей.

193. Инструкция разработана ООО «Ареал Медикал» (г. Москва)

194. Организация-производитель ООО "Научно-внедренческий центр Агроветзащита С.-П.", 141300, Россия, Московская область, г. Сергиев Посад, ул. Центральная, 1).

195. Рекомендовано к регистрации в Российской Федерации ФГУ "ВГНКИ".

196. Регистрационный номер Генеральный директор

197. ООО "Арел-Медикал" С.В.Лялинз

Информация о работе

Морозова, Анна Владимировна
кандидата ветеринарных наук
Москва, 2007
ВАК 03.00.19

Диссертация

Фармако-токсикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Фармако-токсикологические свойства и эффективность новой лекарственной формы оксиклозанида при трематодозах жвачных животных - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы