Зависимость обучения и угашения условных реакций от генетически детерминированного и эмоционального статуса мышей

Зиновьев, Дмитрий Родионович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Зависимость обучения и угашения условных реакций от генетически детерминированного и эмоционального статуса мышей
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Зависимость обучения и угашения условных реакций от генетически детерминированного и эмоционального статуса мышей"

И!

I Ч н

^ I На правах рукописи

Зиновьев Дмитрий Родионович

Зависимость обучения и угашения условных реакций от генетически детерминированного и эмоционального статуса

мышей

03.03.01 - физиология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 ДПР 7010

Новосибирск 2010

004600104

Работа выполнена в лаборатории механизмов регуляции памяти Научно-исследовательского института физиологии Сибирского отделения Российской Академии Медицинских Наук г. Новосибирск

Научный руководитель доктор биологических наук

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук

доктор медицинских наук

Дубровина Нина Ивановна

Амстиславская Тамара Генадьевна Альперина Елизавета Лазаревна

Ведущее учреждение Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Томский государственный университет»

Защита состоится_2010 г. на заседании диссертационного совета

Д001.014.01 при НИИ физиологии СО РАМН (6301 17, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ физиологии СО РАМН

Автореферат разослан_2010 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

общая характеристика работы

Актуальность темы Вариативность является одним из важнейших свойств живых систем и проявляется в виде различной выраженности индивидуальных реакций в ответ на одинаковые стимулы окружающей среды. В современной медицине разработка дифференцированного подхода к применению лекарственных средств и терапевтической коррекции в зависимости от индивидуального психоэмоционального статуса организма стала одной из ключевых. Болезни, связанные с травматическим стрессом, включая агрессию, депрессию и тревожность, являются серьезной проблемой с точки зрения, что все люди сталкиваются в жизни с разными формами стресса, но лишь у 15 - 20% индивидов развивается патология (Adamec et al., 2006). Поэтому чрезвычайно важно выявить индивидуальные различия, предопределяющие эластичность адаптационных процессов и резистентность к развитию негативных реакций.

Депрессия - одно из распространенных заболеваний нашего времени с тяжелыми последствиями вплоть до суицида. Симптомы депрессии проявляются на психологическом, поведенческом и когнитивном уровнях (Holmes, 2003; Willner, 2005; Григорьян, 2006; Jacobson, Cryan, 2007; Девойно и др., 2009). Среди поведенческих реакций депресснвнопо-добного состояния животных отмечают высокий уровень неподвижности в тесте Порсол-та, изменение структуры сна, пассивность реакций на окружающие сигналы (Кудрявцева, 1999; Masuda et al., 2001; Alearo et al., 2002; Willner, 2005; Mineur et al., 2006; El Yacoubi, Vaugeois, 2007). В то же время решающим фактором развития депрессии рассматривается снижение возможности контролировать изменения в окружающей обстановке, базирующейся на процессах памяти (Blechert et al., 2007; Burriss et al., 2008; Liberzon, Stripada, 2OOS). Это делает актуальным разработку проблемы зависимости процессов памяти от таких состояний в экспериментальных моделях. Несмотря на трудности воспроизведения всего спектра симптомов депрессии, было предпринято множество попыток создания адекватных моделей депрссснвноподобных состояний на грызунах (Августинович и др., 2004; Willner, 2005; Einat, 2007; Brinks et al., 2008). В последние годы внимание многих исследователей приковано к разработке генетических моделей, так как генетические факторы составляют 40 - 70% риска появления психопатологий (Jacobson, Cryan, 2007; Mandillo et al., 2008; Guzman et al., 2009; Rattray et al., 2009; Singer et al., 2009). Активно развивается направление создания линий мышей, чей фенотип соответствует отдельным симптомам депрессивного состояния (Yoshikawa et al., 2002; Базовкииа и др., 2005; Crow-Icy, Lucki, 2005; Urani et al., 2005; Кондаурова и др., 2007; El Yacoubi, Vaugeois, 2007; Chourbaji et al., 2008).

Относительно зависимости обучения от индивидуального поведенческого статуса, имеющиеся в литературе данные достаточно противоречивы и частично предопределены используемыми в экспериментах мотивациями и условиями при выработке аверсивных условных реакций (Hyde, Denenberg, 1997; Laxmi et al., 2003; Ohl et al., 2003; Castro et al., 2005). Например, в немногочисленных исследованиях условной реакции пассивного избегания (УРГ1И) у "депрессивных" особей наблюдались или дефицит (Sun, Alkon, 2004; Kaziauckas et al., 2005), или неизменность (Kumar, Karanth, 1996) формирования следа памяти. Но анализ только обучения не всегда позволяет оценить взаимосвязь исходного статуса и памяти.

Известно, что основной проблемой психоэмоциональных нарушений в когнитивной сфере является неспособность пациентов тормозить проявления памяти о негативных событиях (Davis et al., 2006; Delgado et al., 2006; Hermans et al., 2006; Hofmann, 2008; Quirk, Mueller, 2008; Tronson et al., 2008). И здесь важен подход с использованием процедуры угашения памяти о страхе, представляющей собой форму эмоциональной регуляции, которая имеет прямое отношение к лечению болезней, обусловленных повышенными страхом и тревожностью. Угашение рассматривается как результат измененной иерархии выученных ответов, когда приобретаемое при длительном тестировании без наказания поведение замещает ранее сформированный условный рефлекс (Bouton et al., 2006; Bruchey et al., 2007; Myers, Davis, 2007). Следует отметить, что угашение памяти о страхе у мышей анализировалось недостаточно (Laxmi et al., 2003; Waddell et al., 2004; Izquierdo et al., 2006; Rattray et al., 2009) и совсем мало внимания уделялось экспериментальным исследованиям этого процесса при депрессивноподобном состоянии, при высоком уровне тревожности (Kamprath, Wotjak, 2004).

В этой связи очевидна значимость выявления механизмов сохранения памяти при аффективных состояниях с использованием генетически детерминированных и экспериментальных моделей на животных. Актуальными представляются исследования относительно путей, которыми можно снизить сохранение нежелательной памяти, и причин, обусловливающих дефицит торможения реакции страха. Решение этих задач позволит расширить представления о центральной регуляции адаптивного поведения и наметить пути повышения эффективности корригирующих воздействий.

al., 2005). Успешность обучения решению пространственной задачи нахождения платформы зависит от множества факторов, в том числе и ог генетически детерминированных особенностей поведения (Bert et al., 2005; Brown, Wong, 2007; Moy et al., 2007). Показаны достаточно сложные и противоречивые взаимоотношения между тревожностью и пространственным обучением (Lang et а)., 2003; Schellink et al., 2003; Voikar et al., 2005; Tonissoo et al., 2006). Проблеме угашения пространственной памяти посвящено лишь несколько исследований (Lat-tal et al., 2003; 2004; Schulz et al, 2007), а о связи угашения с индивидуальными характеристиками поведения работ нет. В связи с этим важность решения вопросов взаимоотношений пространственной памяти и исходного состояния очевидна.

Целью настоящей работы было исследование способности к обучению и сохранению следа памяти при угашении в зависимости от генетически детерминированного и эмоционального статуса мышей.

В соответствии с поставленной целью, были сформулированы следующие задачи:

1. Выявить особенности обучения и у гашення условной реакции пассивного избегания (УРПИ) мышей с разным уровнем тревожности, в моделях депрессивноподобного состояния («поведенческое отчаяния», приобретение опыта поражений, мыши с высокой предрасположенностью к каталепсии) и мышей разных линий;

2. Исследовать взаимосвязь пространственной памяти и базового поведенческого статуса мышей.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые:

• показана избирательность процесса угашения выработанной условной реакции пассивного избегания в зависимости от индивидуального поведенческого статуса мышей. Высокотрсвожное поведение, дспрессивноподобнос состояние в экспериментальной модели «поведенческого отчаяния» и генетически детерминированное селекции на высокую предрасположенность к каталепсии мышей предопределило нарушение угашения УРПИ;

• выявлена генетически детерминированная избирательность угашения УРПИ мышей разных линий. У мышей СВА и BALB обнаружена задержка угашения, а у мышей DBA нарушено формирование нового следа памяти;

• установлено, что формирование следа пространственной памяти ухудшено у мышей линий DBA и СЗН и с низким уровнем тревожности у мышей С57. Дефицит угашения навигационного рефлекса обнаружен у мышей С57 с агрессивным стереотипом и линий СВА и СЗН.

Теоретическая и научна-пракпгическая ценность работы. Теоретическое значение работы заключается в экспериментальных доказательствах пролонгированное™ сохранения памяти о страхе при угашении как когнитивном симптоме аффективных состояний

(агрессия, депрессия, высоко тревожное поведение). Учитывая показанные ранее поведенческие признаки депрессии у мышей ASC с высокой предрасположенностью к каталепсии, данные настоящего исследования о нарушении у них угашения УРПИ, позволяют предложить линию мышей ASC в качестве генетической модели депрессии для поиска антидепрессантов, направленных на когнитивную сферу.

Полученные в работе данные о взаимозависимости обучения и угашения разных видов памяти от генетически детерминированных особенностей поведения служат обоснованием для использования индивидуального анализа в качестве одного из базовых критериев успешности эксперимента. Это особенно важно при доклинических исследованиях нейрофизиологических механизмов психоэмоциональных нарушений и эффективности их коррекции фармакологическими препаратами, селективными для разных типов рецепторов медиаторных систем мозга. Установленная избирательность процесса угашения УРПИ мышей с реакцией "поведенческого отчаяния" и опытом поражений при отсутствии различий в поведенческих проявлениях депрессивноподобного состояния должна быть принята во внимание при выборе адекватных моделей психопатологии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Высокая тревожность, депрессивноподобное состояние (модель «поведенческого отчаяния») мышей сопровождается нарушением угашения УРПИ при неизменности выработки рефлекса.

2. Селекция на высокую предрасположенность к каталепсии мышей привела к дефициту угашения следа памяти о страхе, являющегося основным когнитивным симптомом депрессии. Формирование нового следа памяти при угашении затруднено у мышей линий DBA, СВА и BALB.

3. Формирование и сохранение пространственной памяти определяется генотипом и поведенческим статусом мышей. Мыши линий DBA и СЗН характеризовались плохим обучением в отличие от мышей линий С57, BALB, СВА и AKR. Нарушение угашения пространственного навыка отмечено у мышей с агрессивным стереотипом и линий СВА, СЗН.

Апробация результатов. Материалы диссертации обсуждались на VI Физиологическом съезде (Барнаул, 2008), на Конференции молодых ученых Института физиологии СО РАМН (2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в отечественных рецензируемых журналах и 2 статьи в зарубежных.

Структура н объем работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, методы, результаты исследования, обсуждение, выводы, список литературы из 245 источников. Работа изложена на 100 страницах, содержит 19 рисунков и 7 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Животные. Большая часть экспериментов проводилась на половозрелых самцах мышей линии C57BL/6J, полученных из питомника г. Томска. В отдельных экспериментах использовали мышей линий BALB/c (BALB), С В A/Lac (СВА), AKR/J (AKR), DBA/2J (DBA), C3H/HeJ (СЗН), получаемых из вивария Института цитологии и генетики СО РАН. Опыты проводились также на мышах линии ASC/lcg (ASC, Antidepressant Sensitive Catalepsy), являющихся результатом селекции на предрасположенность к каталепсии (Базов-кина и др.. 2005; Кондаурова и др., 2007).

В опытах использовано 450 мышей. Все животные были в возрасте 2-3.5 мес с массой тела 22 — 30 г. Опыты проводили с соблюдением принципов гуманности в соответствии с "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" (Приложение к приказу МЗ СССР от 12.08.1977 г. № 755) и одобренных комитетом по биомедицинской этике НИИ физиологии СО РАМН.

Экспериментальные модели. Формирование агрессивного и субмиссмвного типов поведения. Для формирования и закрепления агрессивного и подчиненного типов поведения применяли модель сенсорного контакта (Кудрявцева и др., 1989). Столкновения между двумя самцами проводили один раз в день по 10 мин в течение 20 дней. В результате конфронтации были сформированы две группы мышей - с субмиссивным (опыт поражений) и агрессивным (опыт побед) стереотипами поведения. Модель депрессивнопо-добиого состояния - "поведенческое отчаяние" как результат принудительного плавания в водном бассейне (3 дня по 5 мин, температура воды 20-22°С) (Urani et al., 2001; Alcaro et al., 2002). Стрессовое воздействие. В качестве стрессового стимула применялось принудительное плавание в воде при температуре 23 - 25° в течение 3 минут, которое проводилось однократно за 1 час до обучения или непосредственно после него.

Поведенческие исследования. Тест приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) использовался для определения исходного уровня тревожности. Лабиринт состоял из двух закрытых и двух открытых рукавов. Мышь помещалась в центр лабиринта носом к закрытому рукаву. Анализировали следующие показатели: время нахождения на открытых рукавах и в центре, число выходов на открытые рукава и свешиваний с них, количество выгладываний из закрытых рукавов, переходов из одного закрытого рукава в другой и вертикальных стоек, а также уровень дефекаций в течение 5 мин теста. Тест свет/темнота для оценки тревожности и реакции на новизну обстановки проводили при ознакомлении мышей с экспериментальной камерой для выработки рефлекса пассивного избегания. Регистрировали латентный период (ЛП) первого перехода в темный отсек, время пребыва-

ния в светлом отсеке, число переходов из отсека в отсек, вертикальных стоек, заглядыва-ний в темный отсек, выглядываний из него и уровень дефекаций в течение 180 с.

Методы для анализа процессов воспроизведения следа памяти. Условная реакция пассивного избегания использовалась нами в качестве экспериментальной парадигмы при анализе процессов обучения и памяти о страхе. Выработка УРПИ проводилась по общепринятой методике (Jarvik, Корр, 1967). Установка состояла из светлого и темного отсеков с отверстием между ними. Мышь помещали в светлый отсек хвостом к отверстию. В день выработки рефлекса, когда мышь разворачивалась и входила в темный отсек четырьмя лапами, отверстие закрывалось, и она получала электрокожное раздражение током 0,5мА и длительностью 1 с. Основным показателем выработки УРПИ служил ЛП перехода в темный отсек. Время наблюдения - 180 с. Угашенне УРПИ представляло поведенческую процедуру с многократным предъявлением контекста установки без болевого наказания в темном отсеке. В ситуации УРПИ при угашенни мыши обучаются игнорированию темного отсека установки как «опасного»: Процедура угашеиия длилась 13-25 дней после однократной выработки рефлекса. Пространственная память. В своих исследованиях мы использовали модифицированный лабиринт Морриса, представляющий прямоугольный бассейн длиной 60 см, шириной 30 см и высотой 45 см, заполненный водой до 22 см (Бобкова и др.. 2002). Площадь бассейна условно делили на три равных сектора. Спасательная платформа была диаметром 5 см. Температура воды в бассейне составляла 22 - 24°С. В сериях экспериментов применяли различные модификации процедуры обучения - с видимой и скрытой платформой, с добавлением в бассейн одной или двух перегородок. Обучение включало 8-12 сеансов (по 4 в день, каждый длительностью 1 мин) в течение 2-3 дней. Процедура угашеиия выработанного пространственного навыка состояла из 4 ежедневных тестов без платформы. Анализировали ЛП нахождения платформы, время в отсеках лабиринта и время "пассивного дрейфа".

Статистическая обработка данных. Результаты поведенческих исследований обработаны статистически с помощью дисперсионного однофакторного ANOVA. Сравнение динамики обучения и угашеиия условных рефлексов проводили с помощью двухфактор-ного ANOVA для повторных наблюдений с последующим post hoc анализом по Ньюмену-Кейслу и использованием теста множественных попарных сравнений LSD.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Особенности угашсния условной реакции пассивного избегания мышей с разным уровнем тревожности.

Так как в основе многих нарушений психики, обусловленных высокой тревожностью пациентов, лежит длительное сохранение памяти о страхе (Rescorla, 2003; Boulon, 2004), то несомненен интерес к анализу развития угашения у особей с разным уровнем тревожности. Обучение и динамика угашения УРПИ исследовалась на мышах линии С57 с различным уровнем тревожности. За два дня до основного эксперимента с выработкой УРПИ мыши по результатам тестирования в ГЖЛ мыши были разделены на 3 группы. Данные обучения и угашения УРПИ у высоко-, низко- и средне-тревожных мышей представлены на рис. 1.

180 -,

О -1-1-1-1-(-.-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1——.-1

О 1 2 3 5 7 9 11 13 15

Рис. 1. Динамика угашения УРПИ высоко-тревожных (1), средне-тревожных (2) и низкотревожных (3) мышей. * р<0,05 относительно средне-тревожных мышей;0 р<0,05 относительно низко-тревожных;+ р<0,05 по сравнению с первым днем тестирования.

Показано, что формирование условного навыка и начальный период угашения не различались у мышей трех групп. Наиболее устойчивыми к процедуре угашения оказались мыши с высоким уровнем тревожности и у них след памяти доступен к воспроизведению 15 дней последующего тестирования. Средне-тревожные особи характеризовались быстрым угашением УРПИ. Начиная с 7-го дня тестирования, средние значения ЛП перехода достоверно снижались по сравнению с 1-м днем и на 11 - 15-« сутки не отличались от таковых до обучения (0 день). Низко-тревожные мыши занимали срединное положение - угашение начиналось позднее, чем у средне-тревожных, но раньше, нежели у высоко-тревожных особей.

Для всех групп мышей не выявлено корреляции между основным показателем тревожности (время нахождения на открытых рукавах Г1Ю1), по которому производилось разделение мышей на группы, и ЛП перехода в темный отсек при угашении условного рефлекса.

Задержку угашения УРПИ у высоко-тревожных мышей можно объяснить их увеличенным уровнем эмоционального напряжения при встрече с аверсивными стимулами (Rosen, Schulkin, 1998; Laxmi et al-, 2003), что ведет к снижению способности организма преодолевать страх перед «опасным» отсеком. Не исключен и вклад дефекта тормозных механизмов селективного внимания (Дубровина, Лоскутова, 2003). Итак, мыши с разным уровнем тревожности характеризуются избирательностью динамики процесса угашения УРПИ.

Угашение УРПИ мышей в экспериментальных моделях «поведенческого отчаяния» и приобретения опыта поражений.

Был проведен анализ процесса угашения УРПИ мышей с депрессивноподобным состоянием, сформированным в двух моделях - «поведенческого отчаяния» и приобретения опыта поражений. Использовано 50 мышей линии C57BL/6J. Анализ показателей поведения в ПКЛ выявил существенные межгрупповые отличия мышей в показателях, характеризующих тревожное поведение (рис. 2).

TÉ

80 70 -60 50 40 3020 10 0

1 2 3 4 8 6 7

Рис. 2. Показатели поведения мышей в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Свешые столбики - контроль; темные - мыши с реакцией «поведенческого отчаяния»; штриховка - субмиссивные мыши. 1 - вертикальные стойки; 2 - переходы из одного закрытого рукава в другой; 3 - выглядывания из закрытых рукавов; 4 - уровень дефекаций; 5 - свешивания с открытых рукавов; 6 - время нахождения на открытых рукавах; 7 - время нахождения в центре. По оси абсцисс - показатели поведения; по осям ординат: слева - число, справа - время, с. * р<0.05 и ** р<0.001 по сравнению с контролем.

Мыши с субмиссивным стереотипом и реакцией "поведенческого отчаяиия" по сравнению с контрольной группой меньше времени проводили на открытых рукавах и в центре лабиринта, у них меньше выглядываний из закрытых рукавов и спешиваний с открытого пространства (р < 0.05 и р < 0.001). Это свидетельствует о повышенной тревожности этих мышей.

В этом случае мы были вправе ожидать и одинаковых процессов формирования и уга-шения УРПИ у «депрессивных» мышей (рис. 3). Однако обнаружены значимые различия выраженности воспроизведения УРПИ при угашении. У мышей контрольной группы снижение ЛП перехода начиналось постепенно и с 9-х суток становилось достоверно ниже но сравнению с 1-ми сутками. Мыши с реакцией "поведенческого отчаяния" на протяжении процедуры угашения обнаружили стабильное сохранение высокого уровня воспроизведения, когда ЛП перехода значимо превышал таковой у контрольных и субмиссивных мышей (р < 0.05 и р < 0.001). У субмиссивных мышей у гашение воспроизведения навыка происходило быстрее, чем в контроле.

О 1 2 3 8 7 9 11 13 15 17 13 21

Рис. 3. Обучение и угашение УРПИ мышей. Треугольники - контроль; квадраты - мыши с реакцией «поведенческого отчаяния»; кружки - субмиссивные мыши. * р<0.05 и ** р<0.00[ относительно контроля; "* р<0.001 по сравнению с субмиссивными мышами; + р<0.05 и ** р<0.001 по сравнению с первым днем тестирования.

Поскольку угашение представляет собой активный процесс нового обучения, то полученные нами данные указывают, что у мышей с реакцией "поведенческого отчаяния" на-

лицо дефект переучивания, у них снижена способность игнорировать ставшую безопасной при длительном тестировании обстановку экспериментальной камеры. Стойкое сохранение страха перед темным отсеком может быть обусловлено повышенной чувствительностью к аверсивным стимулам обстановки, развитием ангедонии, свойственной депрессивному состоянию (Саркисова и др., 2002; Anisman, Matheson, 2005; Cryan, Holmes, 2005). Субмиссивные мыши оказались более лабильны, о чем свидетельствует быстрое переучивание при угашении. Это можно рассматривать как отражение адекватной стратегии поведения в ситуациях готовности к встрече с аверсивными сигналами во внешней среде. Такое представление подтверждается данными о норматыюм приспособительном потенциале особей с пассивной стратегией поведения (Жуков и др., 2002).

Таким образом, при отсутствии различий в поведенческих проявлениях депрессивно-подобного состояния мыши с реакцией "поведенческого отчаяния" характеризовались дефицитом угашения навыка, а субмиссивные мыши — быстрым снижением уровня воспроизведения памяти о страхе.

Обучение и угашение реакции пассивного избегания мышей с высокой предрасположенностью к каталепсии

В последние годы внимание многих исследователей приковано к разработке генетических моделей аффективных состояний. Достаточно перспективной в этом плане оказалась линия мышей ASC/Icg, полученная в Институте цитологии и генетики СО РАН в результате селекции на высокую предрасположенность к реакции замирания (Базовкина и др., 2005; Кондаурова и др., 2007). Цель данных экспериментов заключалась в сравнении выраженности угашения УРПИ мышей с депрессивиоподобным поведением (линия ASC) и родительских линий AKR (устойчивая к каталепсии линия) и СВА (каталептическая линия).

Показано, что мыши линий СВА, AKR и ASC хорошо обучались навыку пассивного избегания, а процесс угашения существенно различался (рис. 4). У мышей линии AK.R снижение ДП перехода в результате угашения началось с 5-го дня тестирования и на 9-й день значение его не различалось с таковым до обучения. У мышей СВА достоверное уменьшение ЛП перехода регистрировалось с 9-го дня тестирования и полное угашение (отсутствие различий с показателем до выработки) наступило лишь к 19-м суткам. Мыши ASC характеризовались длительным сохранением воспроизведения следа памяти об опасности темного отсека, и признаков угашения не отмечалось вплоть до 21 -го дня после выработки.

Рис. 4. Обучение и угашение УРПИ мышей линий СВА, AKR, ASC.

* р<0.05 относительно значений мышей линии СВА; * р<0.05 по сравнению с мышами AKR; 0 р<0.05 по сравнению с первым днем тестирования.

Анализ поведенческих проявлений воспроизведения УРПИ во время длительного тестирования показал, что уровень дефекации мышей линии AKR был существенно ниже такового у мышей ASC (Fi„i5 = 31.08, р<0.0001) и СВА (F,..2o = 31.22, pcO.OOOl) на протяжении всего периода тестирования (рис. 4). Обнаружены достоверные различия между мышами AK.R и ASC (Fi..25 = 4.61, р<0.05) по числу заглядываний в темный отсек.

Результаты настоящего исследования являются веским аргументом в пользу предположения о рассмотрении мышей ASC в качестве генетической модели депрессии (Базов-кина и др., 2005). Одной из причин пролонгированности угашения памяти о страхе мышей линии ASC может быть высокая тревожность, свойственная особям с депрессивноподоб-ным состоянием (Августинович и др., 2004; Anisman, Matheson, 2005; Willner, 2005; Ponder et al., 2007). Однако исследователями оценивалась лишь базовая тревожность, которая по данным ряда исследователей (Базовкина и др., 2005; Кондаурова и др., 2007) была одинаковой у мышей линий ASC, СВА и AKR. В наших же опытах на повышенную тревожность в период угашения указывает высокий уровень дефекации мышей «депрессивной» линии ASC. Учитывая неоднозначность данных о связях между тревожностью и депрессией, тревожностью и угашением (Holmes, 2003; Strekalova et al., 2005; Mineur et al., 2006; Jacobson, Cryan, 2007) можно думать, что исходный уровень тревожности не является определяющим критерием последующего развития угашения памяти о страхе. Тогда как повышенная тревожность во время угашения, скорее всего, способствует негативной оценке эмоциональной значимости контекстуальных стимулов камеры при тестировании в отсутствии угрозы наказания.

У гашение памяти о страхе мышей разных линий

Совершенно очевидно, что память о страхе имеет существенный генетический компонент. В мире есть лишь несколько попыток исследования процесса угашения у мышей разных линий (Adams et al, 2002; Balogh, Wehner, 2003; Waddell et al, 2004). Поэтому мы провели сравнительный анализ динамики угашения УРПИ у мышей линий С57, BALB, СВА, AKR, DBA и СЗН для выявления когнитивных особенностей, которые могут составить генетическую основу предрасположенности к развитию постгравматических психоэмоциональных нарушений, в частности депрессии. Динамика угашения УРПИ показана на рис. 5.

Отметим, что обучение УРПИ не зависело от линии мышей. Но при анализе сохранения выработанного рефлекса у мышей СВА и BALB обнаружены дефекты в угашении УРПИ, заключающиеся в задержке начала данного процесса и пролонгированности сохранения экспрессии памяти о страхе. У мышей DBA угашение нарушено и не происходит нового обучения. Исходя из представленных данных, мышей линий DBA, СВА и BALB можно рассматривать как составляющих группу риска с достаточно высокой предрасположенностью появления патологических нарушений при стрессовых воздействиях

Рис. 5. Динамика угашения УРПИ мышей разных линий.

Пространственная память мышей с различным генетически детерминированным и эмоциональным статусом.

Ранее мы рассматривали угашение памяти об аверсивных событиях, когда требовалось использование пассивных реакций при выполнении выработанного навыка. Поэтому встал вопрос, что же будет с обучением и угашением следа памяти при необходимости активной деятельности? Поэтому мы провели исследование влияния поведенческого статуса мышей на пространственную память, тем более что таких данных чрезвычайно мало (Laital et al., 2003; 2004; Moragrega et al., 2003; Brooks et al., 2005;).

Обучение и угашеиие пространственного навыка агрессивных и субмисеивных мышей. Эксперименты проводили на агрессивных и субмисеивных мышах линии С57. На рисунке б представлены данные по обучению и угашению пространственной памяти в ситуации со скрытой платформой. По времени поиска невидимой платформы ANOVA выявил значимость факторов группы р=0.02), времени (Fuj4;=33.89, р<0.001) и взаимодействия факторов (Fn¿«í=2.71, р<0.003). Способность к обучению проявляли и агрессивные, и субмиссивные мыши, однако агрессоры находили спасательную платформу менее чем за 15 с после 3-х сеансов обучения, а "жертвы" - только на 6-м сеансе. Более

рельефно выглядели межгруш юные различия при угашении выработанного рефлекса. Агрессивные мыши в течение 4 дней стабильно воспроизводили пространственные ассоциации, выработанные при обучении, вероятно, за счет слабого поведенческого торможения, подобного показанному ранее дефициту привыкания к новизне обстановки (Дубровина, 2001). Кроме того, пролонгированность угашения пространственной памяти «победителей» можно объяснить их активной стратегией поведения с высоким уровнем чувствительности к аверсивности окружения. Об угашении пространственной памяти субмиссив-ных мышей свидетельствовал рост ЛП нахождения места, где была локализована спасательная платформа при обучении. Параллельно в поведении этих особей наблюдалось резкое усиление эпизодов "пассивного дрейфа".

во во -ло -эо 20 to о

.....к

ю в -

Рис. 6. Показатели обучения и угашения пространственной памяти агрессивных и суб-миссивных мышей. По оси ординат: а - время поиска скрытой платформы, с; б — время «пассивного дрейфа», с. По оси абсцисс - число сеансов обучения (I - 8) и тестирования (IT - 4Т). *, ** - р < 0.05 и р < 0.002 относительно значений у агрессивных мышей.

Можно предположить, что эти особенности поведения обусловлены пассивносгью, выработанной при поражениях (Кудрявцева, 1999; Yang etal., 2004; De Jong et al, 2005). И

тем, что при повторных тестированиях без платформы возникает субъективная неопределенность среды, которую субмиссивные мыши оценивают как потенциально неизбегае-мую ситуацию и не пытаются избавиться от нее.

Обучение и угашение пространственного навыка мышей с разным уровнем тревожности. Эксперименты проводили на мышах линии С57, классифицированных как высокотревожные и низкотревожные по результатам тестирования в IIKJ1. Оказалось, что пизкотревожные мыши били не способны к выработке навигационного рефлекса. При этом 40% таких особей не могли идентифицировать местоположение спасательной платформы в течение всей обучающей процедуры. Такой дефект может быть обусловлен сочетанием использования низкотревожными мышами неэффективной пространственной стратегии поиска спасательной платформы и нарушения реагирования в ситуации водного стресса (Bert et а!., 2005; Brooks et al., 2005). У высокотревожных время выполнения задачи существенно снижалось в процессе обучения. Выработанный пространственный навык сохранялся 2 суток при тестировании без платформы с последующим угашением. Итак, на основании полученных данных можно сделать вывод, что исходный уровень тревожности предопределяет успешность формирования навигационного рефлекса.

Обучение и угашение пространственной памяти мышей разных лннин. В ряде экспериментов показаны межлинейные различия скорости пространственного обучения мышей (Holmes et al., 2002; Brooks et al., 2005; Бельник и др., 2007; Brown, Wong, 2007; Moy et al., 2007). Но основу приспособительного поведения животных составляет, наряду с обучаемостью, возможность сохранения следа памяти, а таких исследований нет.

Мы провели эксперименты на мышах линий С57, BALB, СВА, AKR, DBA и СЗН. Мыши линий С57, BALB, СВА и AKR по показателям скорости снижения ЛП достижения спасательной платформы в процессе выработки пространственного рефлекса, быстроты ее нахождения в «целевом» отсеке и активному плаванию без признаков "пассивного дрейфа" относятся к хорошо обучающимся особям. Во многом сходные данные были получены исследователями, анализирующими пространственную память в лабиринте Морриса (Holmes et al., 2002; Brooks et al., 2005; Бельник и др., 2007; Brown, Wong, 2007). Более низкие показатели обучения продемонстрировали мыши DBA, хотя и были активными «пловцами». У них время поиска платформы снизилось только после б-го сеанса обучения. Мыши СЗН были не способны к выработке навигационного рефлекса, что отразилось в высоких значениях ЛП. Хотя следует отметить, что первое тестирование без платформы у этих мышей показало низкие значения ЛП нахождения местоположения платформы, сходное с таковыми у мышей остальных линий.

При угашеиии пространственного навыка повторное тестирование без платформы приводило у большинства мышей всех линий к закономерному росту ЛП нахождения места, где была локализована платформа при обучении. Задержка угашеиия выявлена у мышей СВА, так как повышение ЛП поиска регистрировалось лишь в конце тестирования и не наблюдалось спада времени пребывания в «целевом» отсеке.

Таким образом, в настояшем исследовании показана генетически детерминированная избирательность приобретения и угашения пространственного навыка мышей разных линий.

обсуждение результатов

В настоящем исследовании впервые проведен анализ процессов обу чения и угашения УРПИ и пространственной памяти в зависимости от исходного поведенческого статуса мышей. Полученные данные представлены в таблице в виде качественной картины.

Таблица. Обучение и угашение условной реакции пассивного избегания и пространственной памяти у мышей

Модели / / Линии УРПИ Пространственная память

Обучение Угашение Обучение Угашение

С57 Интактные норма норма норма корма

С57 Высокотревожные норма 1 норма

С57 Низкотревожные норма \ 1

С57«поведенческое отчаяние» норма 1

С57 Субмиссивные норма 1 норма норма

С57 Агрессивные норма * норма 1

ASC норма 1

СВА норма 1 норма

AKR норма норма норма норма

BALB норма 1 норма норма

DBA норма 1 1 норма

СЗН норма норма 1 1

Хотелось ou выделить несколько важных моментов.

1. Различия обучения двух видов следов памяти. Если УРПИ формировалась хорошо у всех мышей, го выработка пространственного навыка была нарушена у низкотревожных мышей линии С57, мышей СЗН и снижена у мышей DBA. Это, безусловно, определяется спецификой процедур обучения этих условных рефлексов, что отмечали и другие исследователи (Holmes et al., 2002; Bothe et al., 2005; Brooks et al., 2005; Бельник и др., 2007; Brown, Wong, 2007; Moy et al, 2007).

2. Особенности процесса угашения УРПИ и пространственной памяти. У гашение характерно для любого вида памяти, основанной на вовлечении ассоциативных процессов (Lattal et al, 2003; 2004; Berger-Sweeney et al, 2006; Bouton et al, 2006; Myers, Davis, 2007). В ситуации УРПИ каждое тестирование без наказания включает развитие двух процессов. Это реконсолидация как напоминание о получении болевого раздражения, способствующее воспроизведению выработанной реакции (Riccio et al, 2006; Sara, Hars, 2006; Mamiya et al, 2009). И новое обучение, которое тормозит проявление ранее выработанного рефлекса (Rescorla, 2003; Quirk, Mueller, 2008). Снижение воспроизведения УРПИ у контрольных мышей (интактные мыши С57) начинается с 5 - 7-х сут тестирования и полное угашение наступает к 9 -11-м сут. Угашение же навигационного рефлекса прослеживалось при 4-х кратном тестировании без спасательной платформы, когда происходит смена стратегии поведения в плавательном лабиринте и появление или беспорядочного плавания, или «пассивного дрейфа».

3. Зависимость угашения от вида памяти и линий мышей продемонстрирована впервые в наших исследованиях. Например, у мышей линий BALB и DBA отмечался дефицит угашения УРПИ, а пространственный навык не страдал. Одинаковая направленность течения угашения обоих рефлексов характерна для интактных мышей линий С57, СВА и AKR.

Такое разнообразие угашения двух видов памяти у мышей обусловлено, с одной стороны, разной интенсивностью аверсивных ситуаций при выработке рефлексов. С другой стороны, выявленные нами различия угашения УРПИ и пространственной памяти у мышей, обусловлены особенностями морфологического обеспечения. Для УРПИ наиболее значимым является миндалевидный комплекс, а для пространственной памяти - гиппо-камп (Berger-Sweeney et al, 2006; Izquierdo et al, 2006; Quirk, Mueller, 2008; Yang et al, 2008; Di Benedetto et al, 2009).

4. Угашение двух видов памяти и поведенческий стереотип. У агрессивных мышей С57 угашение нарушено в обеих парадигмах памяти, в то время как у субмиссивных регистрировалось ускоренное угашение УРПИ и нормальное угашение пространственною следа памяти.

5. Дефицит угашения УРПИ как симптом психоэмоциональных нарушений. Эго достаточно убедительно показано в настоящей работе на мышах в моделях аффективных состояний (высокая тревожность, агрессия, депрессия), а также мышах линий ASC, DBA, предлагаемых как генетические модели депрессии (Кондаурова и др., 2005; Дубровина и др., 2008) и шизофрении (Singer et al., 2009). Мышей линий СВА и BALB с задержкой угашения УРПИ можно рассматривать как составляющих группу риска развития по-стгравматических стрессовых болезней.

6. Тревожное поведение и угашение выработанного навыка. Тревожности принадлежит особая роль, определяющая успешность обучения в различных аверсивных тестах, включая и ориентацию в пространстве (Ribeiro et al., 1999; D'Hooge, De Deyn, 2001; Дубровина, Лоскутова, 2003; Laxmi et al., 2003; Brooks et al., 2005; Ponder et al., 2007). Параллельно существуют и противоположные экспериментальные доказательства о независимости памяти от уровня тревожности (Lang et al., 2003; Schellinck et al., 2003; Gimenez-Llort et al., 2005). Тем более что тревожность может быть и защитной реакцией организма при адаптации к сигналам окружающего мира, и серьезной патологией при длительном воздействии стресса (Калуев, 1999; Beizung, Griebel, 2001; Bouwknecht et al., 2007; Ramos et al., 2008). Нами показано, что исходная тревожность перед выработкой УРПИ не предопределяла динамику угашения, так как нарушение этого процесса отмечалось у высокотревожных мышей, мышей с реакцией «поведенческого отчаяния» (высокая тревожности в тестах ПКЛ и темно/светлой камере), мышей ASC (нет повышенной тревожности), но не у субмиссивных (высокая тревожность). Нам представляется, что длительное сохранение страха обусловлено ростом тревожного поведения во время процедуры угашения. Такой факт отмечался нами в ряде экспериментов, однако требует дальнейшего исследования.

выводы

1. Для низко-тревожных мышей характерна задержка угашения условной реакции пассивного избегания, а для высоко-тревожных - нарушение этого процесса и стабильность воспроизведения следа памяти о страхе.

2. Выявлен дефект у гашения УРПИ у мышей с реакцией "поведенческого отчаяния" и быстрое формирование нового следа памяти при угашении у мышей с субмнссивным стереотипом при отсутствии поведенческих различий в проявлении депресснвиоподобного состояния.

3. У мышей линии AS С, селекционированной на высокую предрасположенность к каталепсии, нарушено угашение УРПИ в отличие от мышей родительских линий СВА и AKR, что позволяет рассматривать эту линию в качестве генетической модели депрессии.

4. Формирование и сохранение пространственной памяти зависит от поведенческого статуса мышей. При одинаковой скорости обучения агрессоры сохраняли выработанную реакцию без признаков угашения, в то время как у субмиссивных мышей угашение происходило с доминированием «пассивного дрейфа». Ннзкотревожные мыши оказались не способными к обучению навигационному рефлексу в отличие от высокотревожных.

5. Показана генетически детерминированная избирательность обучения и угашения УРПИ и пространственной памяти мышей разных линий. Мыши линий С57, BALB, DBA, СВА, СЗН и AKR способны к выработке УРПИ, у мышей СВА и BALB обнаружена задержка угашения, а у мышей DBA нарушено новое «тормозное» обучение. Мыши линий С57, BALB, СВА и AKR хорошо обучались решению пространственной задачи, у мышей DBA выявлен дефицит обучения, мыши СЗН не способны к формированию следа пространственной памяти. Нарушение угашения пространственного навыка отмечено у мышей СВА и СЗН.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дубровина Н.И., Зиновьев Д.Р. Влияние дизоцилпина и бикукуллина наугашение условной реакции пассивного избегания у мышей с депрессивно-подобным состоянием. Бюлл. СО РАМН. 2007. №3. С. 25-29.

2. Дубровина Н.И., Зиновьев Д.Р. Вклад ГАМК рецепторов в угашение следа памяти в норме и при депрессивноподобном состоянии. Рос. физиол. журн. 2007. Т. 93. №11. С. 1285-1291.

3. Дубровина Н.И., Зиновьев Д.Р., Зиновьева Д.В, Куликов А.В. Обучение и угашение реакции пассивного избегания у мышей с высокой предрасположенностью к каталепсии. Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова 2008. Т. 94. №6. С. 609-616.

4. Дубровина Н.И., Зиновьев Д.Р. Угашение памяти о страхе при депрессивноподобном состоянии мышей. Тез. док. VI Сибирского физиологического съезда. 2008. Барнаул, с. 172.

5. Dubrovina N.I., Zinov'ev D.R. Contribution of GABA receptors to extinction of memory traces in normal conditions and in a depression-like state. Neurosci. Behav. Physiol. 2008. V. 38. № 8. P. 775-779

6. Зиновьев Д-Р. Обучение и угашение пространственной памяти мышей разных линий. Бюл. СО РАМН. 2009.136. № 2. 50-54.

7. Dubrovina N.I., Zinov'ev D.R., Zinov'eva D.V., Kulikov A.V. Learning and extinction of a passive avoidance response in mice with high level of predisposition to catalepsy. Neurosci. Behav. Physiol. 2009. V. 39. № 5.475-480.

Зиновьев Дмитрий Родионович

мышей

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Подписано в печать 10.03.2010. Заказ №. {Ь Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Типография Института катализа им. Г.К. Борескова СО РАН

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Зиновьев, Дмитрий Родионович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. ПАМЯТЬ И УГАШЕНИЕ ВЫРАБОТАННЫХ УСЛОВНЫХ РЕАКЦИЙ

1.1. Общие представления

1.2. Отражение индивидуальных характеристик животных в обучении и угашении аверсив-ных условных реакций

1.3. Роль предварительного стрессового воздействия на обучение и угашение условных реакций избегания

1.4. Пространственная память

2. ПОВЕДЕНИЕ И ПАМЯТЬ ПРИ АФФЕКТИВНЫХ СОСТОЯНИЯХ

2.1. Экспериментальные модели депрессивноподобного состояния

2.2. Поведенческие проявления аффективных состояний

2.3. Значимость генетически детерминированных поведенческих реакций как фактора риска появления психопатологии

2.4. Обучение и угашение памяти о страхе при аффективных состояниях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Животные

2.2. Экспериментальные модели

2.2.1. Формирование агрессивного и субмиссивного типов поведения

2.2.2. Модель депрессивноподобного состояния

2.2.3. Стрессовое воздействие

2.3. Поведенческие исследования

2.3.1. Тест приподнятый крестообразный лабиринт

2.3.2. Тест свет/темнота

2.4. Методы для анализа процессов воспроизведения следа памяти

2.4.1. Условная реакция пассивного избегания

2.4.2. Угашение условной реакции пассивного избегания

2.5. Пространственная память

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние кратковременного стресса от принудительного плавания на обучение и угашение условной реакции пассивного избегания мышей с разными стереотипами поведения

3.2. Особенности угашения условной реакции пассивного избегания мышей с разным уровнем тревожности

3.3. Угашение условной реакции пассивного избегания мышей с депрессивноподобным состоянием

3.3.1. Угашение условной реакции пассивного избегания мышей в экспериментальных моделях «поведенческого отчаяния» и приобретения опыта поражений

3.3.2. Обучение и угашение реакции пассивного избегания мышей с высокой предрасположенностью к каталепсии

3.3.3. Угашение памяти о страхе мышей разных линий

3.4. Пространственная память мышей с различным исходным функциональным состоянием

3.4.1. Обучение и угашение пространственного навыка агрессивных и субмиссивных мышей

3.4.2. Обучение и угашение пространственного навыка мышей с разным уровнем тревожности

3.4.3. Обучение и угашение пространственной памяти мышей разных линий

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Зависимость обучения и угашения условных реакций от генетически детерминированного и эмоционального статуса мышей"

Актуальность проблемы

Вариативность является одним из важнейших свойств живых систем и проявляется в виде различной выраженности индивидуальных реакций в ответ на одинаковые стимулы окружающей среды. В современной медицине разработка дифференцированного подхода к применению лекарственных средств и терапевтической коррекции в зависимости от индивидуального психоэмоционального статуса организма стала одной из ключевых. Болезни, связанные со стрессовыми воздействиями, включая агрессию, депрессию и тревожность, являются серьезной проблемой с точки зрения, что все люди сталкиваются в жизни с разными формами стресса, но лишь у 15 - 20% индивидов развивается патология (Adamec et al., 2006). Поэтому чрезвычайно важно выявить индивидуальные различия, предопределяющие эластичность адаптационных процессов и резистентность к развитию негативных последствий.

Распространенность депрессивных состояний, сопровождающихся снижением адаптивного поведения и когнитивных функций, делают актуальным разработку проблемы зависимости процессов памяти от таких состояний в экспериментальных моделях. Несмотря на трудности воспроизведения всего спектра симптомов депрессии, было предпринято множество попыток создания адекватных моделей депрессивноподобных состояний на грызунах (Einat, 2007; Brinks et al., 2008). Модели включают парадигмы с использованием конфликтных ситуаций (Августинович и др., 2004; McArthur, Borsini, 2006), хронического стресса (Strekalova et al., 2005; Willner, 2005; Mineur et al., 2006; Onaivi et al., 2006; Wood et al., 2008), «выученной беспомощности» (Urani et al., 2005; Jacobson, Cryan, 2007), «поведенческого отчаяния» (Masuda et al., 2001; Alcaro et al., 2002; Jacobson, Cryan, 2007). В последние годы внимание многих исследователей приковано к разработке генетических моделей, так как генетические факторы составляют 40 - 70% риска появления психопатологий (Jacobson, Cryan, 2007; Mandillo et al., 2008; Guzman et al., 2009; Rattray et al., 2009; Singer et al., 2009). Активно развивается направление создания линий мышей, чей фенотип соответствует отдельным симптомам депрессивного состояния (Yoshikawa et al., 2002; Базовкина и др., 2005; Crowley, Lucki, 2005; Urani et al., 2005; Кондаурова и др., 2007; El Yacoubi, Yaugeois, 2007; Chourbaji et al., 2008).

Хотя предпосылки относительно роли предварительной установки, рассматриваемой как состояние готовности к определенной деятельности на основе потребностей организма и объективной ситуации их удовлетворения, намечались еще в 60-х годах, лишь в последние годы появились экспериментальные исследования в плане оценки значимости исходного поведенческого статуса в обучении и памяти (Дубровина, Лоскутова, 2003; Jonasson, 2005; Бельник и др., 2007; Bush et al., 2007). Относительно зависимости обучения от индивидуальных реакций имеющиеся в литературе данные достаточно противоречивы и частично предопределены используемыми в экспериментах мотивациями и условиями при выработке аверсивных условных реакций (Castro et al., 2005; Hyde, Denenberg, 1997; Laxmi et al., 2003; Ohl et al., 2003). Например, в немногочисленных исследованиях условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у "депрессивных" особей наблюдались или дефицит (Sun, Alkon, 2004; Kazlauckas et al., 2005), или неизменность (Kumar, Karanth, 1996) формирования следа памяти.

Но анализ только обучения не всегда позволяет оценить взаимосвязь исходного статуса и памяти. Известно, что основной проблемой психоэмоциональных нарушений в когнитивной сфере является неспособность пациентов тормозить проявления памяти о негативных событиях (Davis et al., 2006; Delgado et al., 2006; Hermans et al., 2006; Hofmann, 2008; Quirk, Mueller, 2008; Tronson et al., 2008). И здесь важный подход заключается в использовании процедуры угашения памяти о страхе, представляющей собой форму эмоциональной регуляции, которая имеет прямое отношение к лечению болезней, обусловленных повышенными страхом и тревожностью. Угашение рассматривается как результат измененной иерархии выученных ответов, когда приобретаемое при длительном тестировании без наказания поведение замещает ранее сформированный условный рефлекс (Kamprath, Wotjak, 2004; Bouton et al., 2006; Bruchey et al., 2007; Myers, Davis, 2007). Следует отметить, что угашение памяти о страхе у мышей анализировалось недостаточно (Laxmi et aL, 2003; Waddell et al., 2004; Izquierdo et al., 2006; Rattray et al., 2009) и совсем мало внимания уделялось экспериментальным исследованиям этого процесса при депрессивноподобном состоянии, при высоком уровне тревожности (Kamprath, Wotjak, 2004).

В этой связи очевидна значимость выявления механизмов сохранения памяти при аффективных расстройствах с использованием генетически детерминированных и экспериментальных моделей на животных. Актуальными представляются исследования относительно путей, которыми можно снизить сохранение нежелательной памяти, и причин, обусловливающих дефицит торможения реакции страха. Решение этих задач позволит расширить представления о центральной регуляции адаптивного поведения и наметить пути повышения эффективности корригирующих воздействий.

В то же время адаптивное поведение непосредственно связано и с ориентацией животных в пространстве, необходимой при поиске пищи, обороны от хищников, социальной организации, т. е. при специфическом обустройстве экологических ниш. При анализе пространственной памяти мышей наиболее часто используемым когнитивным тестом является водный лабиринт Морриса (D'Hooge, De Deyn, 2001; Бобкова и др., 2002; Stavnezer et al., 2002; Brooks et al., 2005). Успешность обучения решению пространственной задачи нахождения безопасной платформы зависит от множества факторов, в том числе и от генетически детерминированных особенностей поведения (Bert et al., 2005; Brown, Wong, 2007; Moy et al., 2007). Показано, что повышенная агрессивность мышей — изолянтов и нокаутных, лишенных аденозиновых А1-рецепторов, не оказала влияния на пространственную память (Moragrcga et al., 2003; Gi-menez-Llort et al., 2005). Однако есть данные, что более агрессивные мыши инбредной линии FVB/N и трансгенной линии APP/PSI, являющейся моделью болезни Альцгеймера, по сравнению с мышами линии C57BL/6J характеризовались дефицитом обучения (Minkeviciene et al., 2004; Mineur et al., 2006). Показаны достаточно сложные и противоречивые взаимоотношения между тревожностью и пространственным обучением. Нарушения обучения в тесте Морриса проявлялись при крайних позициях тревожного поведения мышей (Voikar et al., 2005; Tonissoo et al., 2006), но есть и свидетельства независимости этих процессов (Lang et al., 2003; Schellinlc et al., 2003). Проблеме угашения пространственной памяти посвящено лишь несколько исследований (Lattal et al., 2003; 2004; Schulz et al., 2007), а о связи угашения с индивидуальными характеристиками поведения работ нет. В связи с этим важность решения вопросов взаимоотношений пространственной памяти и исходного состояния очевидна.

Цель и задачи исследования

Целыо настоящей работы было исследование способности к обучению и сохранению следа памяти при угашепии в зависимости от генетически детерминированного и эмоционального статуса мышей.

В соответствии с поставленной целью, были сформулированы следующие задачи:

1. Выявить особенности обучения и угашения УРПИ мышей с разным уровнем тревожности, в моделях депрессивноподобного состояния («поведенческое отчаяния», приобретение опыта поражений, мыши с высокой предрасположенностью к каталепсии) и мышей разных линий;

2. Исследовать взаимосвязь пространственной памяти и базового поведенческого статуса мышей.

Научная новизна

В настоящей работе впервые:

• показана избирательность процесса угашения выработанной УРПИ в зависимости от индивидуального поведенческого статуса мышей. Высокотревожное поведение, депрессив-ноподобное состояние в экспериментальной модели «поведенческого отчаяния» и генетически детерминированное селекции на высокую предрасположенность к каталепсии мышей ASC предопределило нарушение угашения УРПИ;

Теоретическая и научно-практическая ценность работы

Теоретическое значение работы заключается в экспериментальных доказательствах про-лонгированности сохранения памяти о страхе при угашении как когнитивном симптоме аффективных состояний (агрессия, депрессия, высоко тревожное поведение). Учитывая показанные ранее поведенческие признаки депрессии у мышей ASC с высокой предрасположенностью к каталепсии, данные настоящего исследования о нарушении у них угашения УРПИ, позволяют предложить линию мышей ASC в качестве генетической модели депрессии для поиска антидепрессантов, направленных на когнитивную сферу.

Установленная избирательность процесса угашения УРПИ мышей с реакцией "поведенческого отчаяния" и опытом поражений при отсутствии различий в поведенческих проявлениях депрессивноподобного состояния должна быть принята во внимание при выборе адекватных моделей психопатологии.

Положения, выносимые на защиту

• Высокая тревожность, депрессивноподобное состояние (модель «поведенческого отчаяния») мышей сопровождается нарушением угашения УРПИ при неизменности выработки рефлекса.

• Селекция на высокую предрасположенность к каталепсии мышей привела к дефициту угашения следа памяти о страхе, являющегося основным когнитивным симптомом депрессии. Формирование нового следа памяти при угашении затруднено у мышей линий СВА, BALB и DBA.

• Формирование и сохранение пространственной памяти определяется генотипом и поведенческим статусом мышей. Мыши линий DBA и СЗН характеризовались плохим обучением в отличие от мышей линий С57, BALB, СВА и AKR. Нарушение угашения пространственного навыка отмечено у мышей с агрессивным стереотипом и линий СВА, СЗН.

Апробация результатов

Материалы диссертации обсуждались на VI Физиологическом съезде (Барнаул, 2008), на Конференции молодых ученых Института физиологии СО РАМН (2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в отечественных рецензируемых журналах и 2 статьи в зарубежных.

Структура и объем работы

Диссертация включает введение, обзор литературы, методы, результаты исследования, обсуждение, выводы, список литературы. Работа изложена на 100 страницах, содержит 19 рисунков и 7 таблиц.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Зиновьев, Дмитрий Родионович

ВЫВОДЫ

1. Для низко-тревожных мышей характерна задержка угашения условной реакции пассивного избегания, а для высоко-тревожных — нарушение этого процесса и стабильность воспроизведения следа памяти о страхе.

2. Выявлен дефект угашения УРПИ у мышей с реакцией "поведенческого отчаяния" и быстрое формирование нового следа памяти при угашении у мышей с субмиссивным стереотипом при отсутствии поведенческих различий в проявлении депрессивноподобного состояния.

3. У мышей линии ASC, селекционированной на высокую предрасположенность к каталепсии, нарушено угашение УРПИ в отличие от мышей родительских линий СВА и AKR, что позволяет рассматривать эту линию в качестве генетической модели депрессии.

4. Формирование и сохранение пространственной памяти зависит от поведенческого статуса мышей. При одинаковой скорости обучения агрессоры сохраняли выработанную реакцию без признаков угашения, в то время как у субмиссивных мышей угашение происходило с доминированием «пассивного дрейфа». Низкотревожные мыши оказались не способными к обучению навигационному рефлексу в отличие от высокотревожных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Зиновьев, Дмитрий Родионович, Новосибирск

1. Августинович Д.Ф., Алексеенко О.В., Попова Н.К. Поведение мышей шести генотипов в двух тестах на тревожность. // Журн. высш. нервн. деят. 1998. 48(6): 1080-1089.

2. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Кудрявцева Н.Н. Модель тревожной депрессии: персистентность патологии поведения. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. 90(10): 1235-1245.

3. Александров А.А., Полякова О.Н., Батуев А.С. Влияние пренатального стресса на обучение крыс в тесте Морриса. // Рос. физиол. жури. им. И.М. Сеченова. 1999. 85(8): 1031-1034.

4. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы. // Успехи физиол. наук. 2004. 35(4): 49-64.

5. Базовкина Д.В., Куликов А.В., Кондаурова Е.М., Попова Н.К. Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает дспрессивноподобное поведение у мышей. // Генетика. 2005.41(9): 1222-1228.

6. Базян А.С., Мидзяновская И.С., Кузнецова Г.Д., Саркисова К.Ю. и др. Возможные механизмы формирования типологических особенностей поведения крыс линии WAG/Rij. //Журн. высш. нервн. деят. 2001. 51(6): 709-716.

7. Барыкина Н.Н., Алехина Т.А., Чугуй В.Ф., Петренко О.И., Попова Н.К., Колпаков В.Г. Связь между каталептическим застыванием и престимульным торможением рефлекса вздрагивания у крыс. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. 88(11): 1388-1393.

8. Бельник А.П., Островская Р.У., Полетаева И.И. Зависимые от генотипа особенности поведения мышей в когнитивных тестах. Влияние ноопепта. // Журн. высш. нервн. деят. 2007. 57(6): 721-728.

9. Бобкова Н.В., Медвинская Н.И., Нестерова И.В., Аринбасаров М.У. Нарушение пространственной памяти у мышей под влиянием агроклавина // Журн. высш. нервн. деят. 2002. 52(2): 183-188.

10. Виноградова Е.П., Пономарев Д.В. Межполовые и межлинейные различия способности к выработке условного рефлекса пассивного избегания у крыс линий KLA и КНА. //Журн. высш. нервн. деят. 2000. 50(2): 244-251.

11. Григорьян Г.А. Память и депрессии // Журн. высш. нервн. деят. 2006. 56(4): 556570.

12. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. Психонейроиммуномодуляция: поведение и иммунитет. // Новосибирск: Наука, 2009. 168 с.

13. Дубровина Н.И. Влияние предварительного привыкания к экспериментальной камере на воспроизведение следа памяти у агрессивных и субмиссивных мышей при угашении условного навыка. // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова 2001. 87(8): 11261134.

14. Дубровина Н.И. Угашение, амнезия и забывание у агрессивных и субмиссивных мышей. // Бюлл. СО РАМН. 2002. 3: 62-66.

15. Дубровина Н.И., Лоскутова JI.B. Дофаминергические механизмы памяти и внимания. Изд-во СО РАМН, 2003. 276 с.

16. Дубровина Н.И., Попова Н.К., Гилинский М.А., Томиленко Р.А. Сейф И. Выработка и угашение условной реакции пассивного избегания у мышей с генетическим нокаутом моноаминоксидазы А. // Журн. высш. нерв. деят. 2005. 55(2): 221—226.

17. Жуков Д.А. Реакция особи на неконтролируемое воздействие зависит от стратегии поведения // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова 1996. 82(4): 21-29.

18. Жуков ДА., Вековищева О.Ю., Виноградова Е.П. Крысы с пассивной стратегией приспособления обладают средним, а не низшим социальным рангом. // Журн. высш. нервн. дсят. 2002. 52 (2): 175-183.

19. Илыочеиок Р.Ю. Память хорошая, память плохая. Новосибирск: Наука, 1991. 161 с.

20. Калуев А.В. Проблемы изучения стрессорного поведения // Киев, 1999. 133 с.

21. Кондаурова Е.М., Куликов А.В., Базовкина Д.В., Попова Н.К. Высокая предрасположенность к каталепсии снижает межеамцовую агрессию и повышает амплитуду акустического рефлекса вздрагивания. // Журн. высш. нервн. деят. 2007. 57(4): 527-533.

22. Крупина Н.А., Орлова И.Н., Крыжановский Г.Н. Сенсомоторная реактивность (по акустическому стартл-ответу) у крыс с экспериментальным депрессивным синдромом. // Журн. высш. нервн. деят. 2001. 51(1): 89-97.

23. Кудрявцева Н.Н. Агонистическое поведение: модель, эксперимент; перспективы. // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова 1999. 85(1): 67-83.

24. Лапин И.П. Уменьшение частоты выглядываний из темного отсека — единственный постоянный показатель влияния анксиогенов на поведение мышей в камере «свет темнота». //Журн. высш. нервн. деят. 1999. 49(3): 521-526.

25. Лунин С.М., Нестеров В.В., Нестерова И.В., Бобкова Н.В. Модифицированный водный лабиринт для исследования пространственной памяти крыс. // Журн. высш. нервн. деят. 2001. 51(6): 762-766.

26. Полетаева И.И., Якушин С.Б. Активное избегание мышей с Робертсоновской транслокацией хромосом. //Журн. высш. нервн. деят. 1985. 35(3): 588-590.

27. Пономарев Д.Б., Виноградова Е.П. Сравнительный анализ способности к обучению в водном тесте Морриса крыс, различающихся по скорости выработки условного рефлекса активного избегания. // Журн. высш. нервн. деят. 2000. 50(6): 974—981.

28. Пшенникова М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям. // Успехи физиол. наук. 2003. 34(3): 55-67.

29. Савоненко А.В., Данилец А.В., Зелинськи К. Изучение индивидуальных различий как метод вычленения этапов выработки сложного рефлекса. // Журн. высш. нервн. деят. 1998. 48(2): 240-250.

30. Саркисова К.Ю., Мидзяновская И.С., Куликов М.А. Депрессивноподобные изменения в поведении и экспрессии гена c-fos в дофаминергических структурах мозга у крыс линии WAG/Rij. // Журн. высш. нервн. деят. 2002. 52(6): 733-742.

31. Храпова М.В., Попова Н.К., Августинович Д.Ф. Анализ возможности существования генотипической связи между испугом и тревожностью. // Журн. высш. нервн. деят. 2001. 51(3): 324-328.

32. Шаляпина В.Г., Вершинина Е.А., Ракицкая В.В., Рыжова Л.Ю., Семенова М.Г., Семенова О.Г. Изменение приспособительного поведения активных и пассивных крыс Вис-тар в водно-иммерсионной модели депрессии. // Журн. высш. нервн. деят. 2006. 56(4): 543-547.

33. Adams В., Fitch Т., Chaney S., Gerlai R. Altered performance characteristics in cognitive tasks: comparison of the albino ICR and CD1 mouse strains. // Behav. Brain Res. 2002. 133(2): 351-361.

34. Alcaro A., Cabib S., Ventura R., Puglisi-Allegra S. Genotype- and experience-dependent susceptibility to depressive-like responses in the forced-swimming test. // Psy-chopharmacology. 2002. 164(2): 138-143.

35. Ammassari-Teule M., Castellano C. Strain of rodents and the pharmacology of learning and memory. //Neural Plast. 2004. 11(3-4): 205-216.

36. Andrews J.S. Possible confounding influence of strain, age and sex on cognitive performance in rats. // Cogn. Brain Res. 1996. 3: 251-267.

37. Anisman H., Mclntyre D.C. Conceptual, spatial, and cue learning in the Morris water maze in fast or slow kondling rats: Attention deficit comorbidity. // J. Neurosci. 2002. 229(17): 7809-7817.

38. Anisman H., Matheson K. Stress, depression, and anhedonia: caveats concerning animal models. //Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. 29(4-5): 525-546.

39. Aubert L., Reiss D., Ouagazzal A.M. Auditory and visual prepulse inhibition in mice: parametric analysis and strain comparisons. // Genes Brain Behav. 2006. 5(5): 423-431.

40. Baarendse P.J., van Grootheest G., Jansen R.F., Pieneman A.W., Ogren S.O., Verhage M., Stiedl O. Differential involvement of the dorsal hippocampus in passive avoidance in C57bl/6J and DBA/2J mice. // Hippocampus. 2008. 18(1): 11-19.

41. Balogh S.A., Wehner J.M. Inbred mouse strain differences in the establishment of long-term fear memory. // Behav. Brain Res. 2003. 140(1-2): 97-106.

42. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review. // Behav. Brain Res. 2001. 125(1-2): 141-149.

43. Benus R.F., Bohus В., Koolhaas J.M., Van Oortmerssen G.A. Behavioural strategies of aggressive and non-aggressive male mice in active shock avoidance. // Behav. Process. 1989. 20: 1-12.

44. Berger-Sweeney J., Zearfoss N.R., Richter J.D. Reduccd extinction of hippocampal-dependent memories in CPEB knockout mice. // Learn. Mem. 2006. 13(1): 4-7.

45. Bert В., Dere E., Wilhelmi N., Kusserow H., Theuring F., Fluston J.P., Fink H. Transient overexpression of the 5-HT1A receptor impairs water-maze but not hole-board performance. // Neurobiol. Learn. Mem. 2005. 84(1): 57-68.

46. Beuzen A., Belzung C. Link between emotional memory and anxiety states: A study by principal component analysis. // Physiol. Behav. 1995. 58: 111-118.

47. Blanchard R.J., Wall P.M., Blanchard D.C. Problems in the study of rodent aggression. // Horm. Behav. 2003. 44(3): 161-170.

48. Blechert J., Michael Т., Yriends N., Margraf J., Wilhelm F.H. Fear conditioning in posttraumatic stress disorder: evidence for delayed extinction of autonomic, experiential, and behavioural responses. // Behav. Res. Ther. 2007. 45(9): 2019-2033.

49. Bolivar V.J., Pooler O., Flaherty L. Inbred strain variation in contextual and cued fear conditioning behavior. // Mamm. Genome. 2001. 12(8): 651-656.

50. Bothe G.W., Bolivar V.J., Vedder M.J., Geistfeld J.G. Behavioral differences among fourteen inbred mouse strains commonly used as disease models. // Сотр. Med. 2005. 55(4): 326-334.

51. Bourin M, Petit-Demouliere B, Dhonnchadha BN, Hascoet M. Animal models of anxiety in mice. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2007. 21(6): 567-574.

52. Bouton M.E. Context and behavioral processes in extinction. // Learn. Mem. 2004. 11(5): 485-494.

53. Bouton M.E., Westbrook R.F., Corcoran K.A., Maren S. Contextual and temporal modulation of extinction: behavioral and biological mechanisms. // Biol. Psychiatry. 2006. 60(4): 352-360.

54. Bouwknecht J.A., Olivier В., Paylor R.E. The stress-induced hyperthermia paradigm as a physiological animal model for anxiety: a review of pharmacological and genetic studies in the mouse. //Neurosci. Biobehav. Rev. 2007. 31(1): 41-59.

55. Brandewiede J., Schachner M., Morellini F. Ethological analysis of the senescence-accelerated P/8 mouse. // Behav. Brain Res. 2005. 158(1): 109-121.

56. Brennan F.X. Genetic differences in leverpress escape/avoidance conditioning in seven mouse strains. // Genes Brain Behav. 2004. 3(2): 110-114.

57. Brinks V., de Kloet E.R., Oitzl M.S. Strain specific fear behaviour and glucocorticoid response to aversive events: modelling PTSD in mice. // Prog. Brain Res. 2008. 167: 257-261.

58. Brooks S.P., Pask Т., Jones L., Dunnett S.B. Behavioural profiles of inbred mouse strains used as transgenic backgrounds. I: motor tests. // Genes Brain Behav. 2004. 3(4): 206-215.

59. Brooks S.P., Pask Т., Jones L., Dunnett S.B. Behavioural profiles of inbred mouse strains used as transgenic backgrounds. II: cognitive tests. // Genes Brain Behav. 2005. 4(5): 307-317.

60. Brown R.E. Behavioural phenotyping of transgenic mice. // Can. J. Exp. Psychol. 2007. 61(4): 328-344.

61. Brown R.E, Wong A.A. The influence of visual ability on learning and memory performance in 13 strains of mice. // Learn. Mem. 2007. 14(3): 134-144.

62. Bruchey A.K, Shumake J., Gonzalez-Lima F. Network model of fear extinction and renewal functional pathways. //Neuroscience. 2007. 145(2): 423-437.

63. Burriss L, Ayers E, Ginsberg J, Powell DA. Learning and memory impairment in PTSD: relationship to depression. // Depress. Anxiety. 2008. 25(2): 149-157.

64. Bush D.E, Sotres-Bayon F., LeDoux J.E. Individual differences in fear: isolating fear reactivity and fear recovery phenotypes. // J. Trauma Stress. 2007. 20(4). 413-422.

65. Cabib S., Puglisi-Allegra S., Ventura R. The contribution of comparative studies in inbred strains of mice to the understanding of the hyperactive phenotype. // Behav Brain Res. 2002. 130(1-2): 103-109.

66. Cain C.K., LeDoux J.E. Escape from fear: a detailed behavioral analysis of two atypical responses reinforced by CS termination. // J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process. 2007. 33(4): 451-463.

67. Cammarota M., Bevilaqua L.R., Vianna M.R., Medina J.H., Izquierdo I. The extinction of conditioned fear: structural and molecular basis and therapeutic use. // Rev. Bras. Psiquiatr. 2007. 29(1): 80-85.

68. Castro J.P., Frussa-Filho R., Fukushiro D.F., Chinen C.C., Abilio V.C., Silva R.H. Effects of long-term continuous to light on memory and anxiety in mice. // Physiol. Behav. 2005. 86(1-2): 218-223.

69. Cestari V., Ciamei A., Castellano C. Strain-dependent effects of MK-801 on passive avoidance behaviour in mice: interactions with morphine and immobilization stress. // Psy-chopharmacology. 1999. 146: 144-152.

70. Champagne D., Dupuy J.B., Rochford J., Poirier J. Apolipoprotein E knockout mice display procedural deficits in the Morris water maze: analysis of learning strategies in three versions of the task. // Neuroscience. 2002. 114(3): 641-654.

71. Chapillon P., Manneche C., Belzung C., Caston J. Rearing environmental enrichment in two inbred strains of mice: 1. Effects on emotional reactivity. // Behav. Genet. 1999. 29(1): 4146.

72. Chen G.H., Wang Y.J., Wang X.M., Zhou J.N. Accelerated senescence prone mouse-8 early onset of deficits in spatial learning and memory in the radial six-arm water maze. // Physiol. Behav. 2004. 82(5): 883-890.

73. Chourbaji S., Zacher C., Sanchis-Segura C., Dormann C., Vollmayr В., Gass P. Learned helplessness: validity and reliability of depressive-like states in mice. // Brain Res. Protoc. 2005. 16(1-3): 70-78.

74. Chourbaji S., Vogt M.A., Gass P. Mice that under- or overexpress glucocorticoid receptors as models for depression or posttraumatic stress disorder. // Prog. Brain Res. 2008. 167: 6577.

75. Clark M.G., Vasilevsky S., Myers T.M. Air and shock two-way shuttlebox avoidance in C57BL/6J and 129xl/SvJ mice. // Physiol Behav. 2003. 78 (1): 117-123.

76. Clement Y, Joubert С, Kopp C, Lepicard EM, Venault P, Misslin R, Cadot M, Chapouthier G. Anxiety in mice: a principal component analysis study. // Neural Plast. 2007. 2007(35457): 1-8.

77. Cohen H., Geva A.B., Matar M.A., Zohar J., Kaplan Z. Post-traumatic stress behavioural responses in inbred mouse strains: can genetic predisposition explain phenotypic vulnerability? // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007. 27: 1-19.

78. Corcoran K.A., Quirk G.J. Recalling safety: cooperative functions of the ventromedial prefrontal cortex and the hippocampus in extinction. // CNS Spectr. 2007. 12(3): 200-206.

79. Cressant A., Besson M., Suarez S., Cormier A., Granon S. Spatial learning in Long-Evans Hooded rats and C57BL/6J mice: different strategies for different performance. // Behav. Brain Res. 2007. 177(1): 22-29.

80. Crowley J.J., Lucki I. Opportunities to discover genes regulating depression and antidepressant response from rodent behavioral genetics. // Curr. Pharm. Des. 2005. 11(2): 157-169.

81. Cryan J.F., Mombereau C. In search of a depressed mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice. // Mol. Psychiatry. 2004. 9(4): 326357.

82. Cryan J.F., Holmes A. The ascent of mouse: advances in modeling human depression and anxiety. //Nat. Rev. Drug Discov. 2005. 4(9): 775-790.

83. Cryan J.F., Slattery D.A. Animal models of mood disorders: Recent developments. // Curr. Opin. Psychiatry. 2007. 20(1): 1-7.

84. Davis M., Myers K.M., Chhatwal J., Ressler K.J. Pharmacological treatments that facilitate extinction of fear: relevance to psychotherapy. //NeuroRx. 2006. 3(1): 82-96.

85. De Jong J.G., van der Vegt B.J., Buwalda В., Koolhaas J.M. Social environment determines the long-term effects of social defeat. // Physiol. Behav. 2005. 84(1): 87-95.

86. Delgado M.R., Olsson A., Phelps E.A. Extending animal models of fear conditioning to humans. // Biol. Psychol. 2006. 73(1): 39-48.

87. D'Hooge R., De Deyn P.P. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory. // Brain Res. Rev. 2001. 36(1): 60-90.

88. Di Benedetto B, Kallnik M, Weisenhorn DM, Falls WA, Wurst W, Holter SM. Activation of ERK/MAPK in the lateral amygdala of the mouse is required for acquisition of a fear-potentiated startle response. //Neuropsychopharmacology. 2009. 34 (2): 356-366.

89. Dirikx Т., Beckers Т., Muyls C., Eelen P., Vansteenwegen D., Hermans D., D'Hooge R. Differential acquisition, extinction, and reinstatement of conditioned suppression in mice. // Q. J. Exp. Psychol. 2007. 60(10): 1313-1320.

90. Ducottet C., Belzung C. Correlations between behaviours in the elevated plus-maze and sensitivity to unpredictable subchronic mild stress: evidence from inbred strains of mice. // Be-hav. Brain Res. 2005. 156(1): 153-162.

91. Duvarci S., Nader K., LeDoux J.E. De novo mRNA synthesis is required for both consolidation and reconsolidation of fear memories in the amygdala. // Learn. Mem. 2008. 15 (10): 747-755.

92. Einat H. Establishment of a battery of simple models for facets of bipolar disorder: a practical approach to achieve increased validity, better screening and possible insights into endophenotypes of disease. // Behav. Genet. 2007. 37(1): 244-255.

93. El Hage W., Griebel G., Belzung C. Long-term impaired memory following predatory stress in mice. // Physiol Behav. 2006. 87(1): 45-50.

94. El Yacoubi M., Vaugeois J.M. Genetic rodent models of depression. // Curr. Opin. Pharmacol. 2007. 7(1): 3-7.

95. Ennaceur A., Michalikova S., van Rensburg R., Chazot P. L. Models of anxiety: Responses of mice to novelty and open spaces in a 3D maze. // Behav. Brain Res. 2006. 174(1): 938.

96. File S.E. Recent developments in anxiety, stress, and depression. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. 54(1): 3-12.

97. Flint R.W., Metzger M.M., Benson D.M., Riccio D.C. Stress-induced memory enhancement for inhibitory fear conditioning in rats. // Psychobiology. 1997. 25: 89-94.

98. Gold P.E. The use of avoidance training in studies of modulation of memory storage. // Behav. Neural. Biol. 1986. 46: 87-98.

99. Griebel G., Belzung C., Perrault G., Sanger D.J. Differences in anxiety-related behaviours and in sensitivity to diazepam in inbred and outbred strains of mice. // Psychopharmacol-ogy. 2000. 148(2): 164-170.

100. Guzman Y.F., Tronson N.C., Guedea A., Huh K.H., Gao C., Radulovic J. Social modeling of conditioned fear in mice by non-fearful conspecifics. // Behav. Brain Res. 2009. 201 (1): 173-178.

101. Hagenbuch N., Feldon J., Yee B.K. Use of the elevated plus-maze test with opaque or transparent walls in the detection of mouse strain differences and the anxiolytic effects of diazepam. //Behav Pharmacol. 2006. 17(1):31-41.

102. Flail F.S. Social deprivation of neonatal, adolescent and adult rats has distinct neurochemical and behavioral consequences. // Crit. Rev. Neurobiol. 1998. 12(1-2): 129-162.

103. Haller J., Bakos N., Rodriguiz R.M., Caron M.G., Wetsel W.C., Liposits Z. Behavioral responses to social stress in noradrenaline transporter knockout mice: effects on social behavior and depression. // Brain Res. Bull. 2002. 58(3): 279-284.

104. Harburger L.L., Lambert T.J., Frick K.M. Age-dependent effects of environmental enrichment on spatial reference memory in male mice. // Behav. Brain Res. 2007. 185(1): 43-48.

105. Henn F.A., Vollmayr B. Stress models of depression: forming genetically vulnerable strains // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. 29(4-5): 799-804.

106. Hermans D., Craske M.G., Mineka S., Lovibond P.F. Extinction in human fear conditioning. //Biol. Psychiatry. 2006. 60(4): 361-368.

107. Hofmann S.G. Cognitive processes during fear acquisition and extinction in animals and humans: Implications for exposure therapy of anxiety disorders. // Clin. Psychol. Rev. 2008. 28(2): 200-211.

108. Holmes A., Wrenn C.C., Harris A.P., Thayer K.E., Crawley J.N. Behavioral profiles of inbred strains on novel olfactory, spatial and emotional tests for reference memory in mice. // Genes. Brain Behav. 2002. 1(1): 55-69.

109. Holmes P.V. Rodent models of depression: reexamining validity without anthropomorphic inference. // Crit. Rev. Neurobiol. 2003. 15(2): 143-174.

110. Hyde L.A., Denenberg V.H. Lack of shuttlebox avoidance learning in acctoimmune BXCB micc: A test of learning helplessness. // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1997. 21(6): 1019-1030.

111. Iivonen H., Nurminen L., Harri M., Tanila H., Puolivali J. Hypothermia in mice tested in Morris water maze. // Behav. Brain Res. 2003. 141(2): 207-213.

112. Iso H., Simoda S., Matsuyama T. Environmental change during postnatal development alters behaviour, cognitions and neurogenesis of mice. // Behav. Brain Res. 2007. 179(1): 9098.

113. Izquierdo A., Wellman C.L., Holmes A. Brief uncontrollable stress causes dendritic retraction in infralimbic cortex and resistance to fear extinction in mice. // J. Neurosci. 2006. 26(21): 5733-5738.

114. Izquierdo I., Cammarota M., Vianna M.M., Bevilaqua L.R. The inhibition of acquired fear. //Neurotox. Res. 2004. 6(3): 175-188.

115. Izquierdo L.A., Barros D.V., Medina J.H., Izquierdo I. Stress hormones enhance retrieval of fear conditioning acquired either one day or many months before. // Behav. Pharmacol. 2002. 13(3): 203-213.

116. Jacobson L.H., Cryan J.F. Feeling strained? Influence of genetic background on depression-related behavior in mice: a review. //Behav. Genet. 2007. 37(1): 171-213.

117. Jarvik M., Kopp R. An improved one-trial passive avoidance learning situation. // Psychol. Rep. 1967. 21(2): 221-224.

118. Jonasson Z. Meta-analysis of sex differences in rodent models of learning and memory: a review of behavioral and biological data. //Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. 28(8): 811-825.

119. Kadam S.D., Mulholland J.D., Smith D.R., Johnston M.V., Comi A.M. Chronic brain injury and behavioral impairments in a mouse model of term neonatal strokes. // Behav. Brain Res. 2009. 197(1): 77-83.

120. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Contrasting grooming phenotypes in three mouse strains markedly different in anxiety and activity (129S1, BALB/c and NMRI). // Behav. Brain Res. 2005. 160(1): 1-10.

121. Kamprath К., Wotjak C.T. Nonassociative learning processes determine expression and extinction of conditioned fear in mice. // Learn Mem. 2004. 11(6): 770-786.

122. Kaneto H. Learning/memory processes under stress conditions. // Behav. Brain Res. 1997. 83: 71-74.

123. Kazdoba T.M., Del Vecchio R.A., Hyde L.A. Automated evaluation of sensitivity to foot shock in mice: inbred strain differences and pharmacological validation. // Behav. Pharmacol. 2007. 18(2): 89-102.

124. Kazlauckas V., SchuH J., Dall'Igna O.P., Pereira G.S., Bonan C.D., Lara D.R. Behavioral and cognitive profile of mice with high and low exploratory phenotypes. // Behav. Brain Res. 2005. 162(4): 272-278.

125. Kesner R. A neural system analysis of memory storage and retrieval. // Psychol. Bull. 1973. 80(3): 177-203.

126. Kessler R.C. The effects of stressful life events on depression. // Annu. Rev. Psychol. 1997. 48: 191-214.

127. Kim D., Chae S., Lee J., Yang H., Shin H.S. Variations in the behaviors to novel objects among five inbred strains of mice. // Genes Brain Behav. 2005. 4(5): 302-306.

128. Klenerova V., Kaminsky O., Sida P., Krejci I., Hlinalc Z., Hynie S. Impaired passive avoidance acquisition in Sprague-Dawley and Lewis rats after restraint and cold stress. // Behav. Brain Res. 2002. 136(1): 21-29.

129. Koide Т., Moriwaki K., Ikeda K., Niki H., Shiroishi T. Multi-phenotype behavioral characterization of inbred strains derived from wild stocks of Mus musculus. // Mamm. Genome. 2000. 11(8): 664-670.

130. Koolhaas J.M., Meerlo P., De Boer S.F., Strubbe J.H., Bohus B. The temporal dynamics of the stress response. //Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. 21(6): 775-782.

131. Kumar K.B., Karanth K.S. Scopolamine blocks the effects of swim stress on memory retrieval in rats.//J. Neural Transmis. 1996. 103(11): 1331-1336.

132. Lang U.E., Lang F., Richter K., Vallon V., Lipp H.P., Schnermann J., Wolfer D.P. Emotional instability but intact spatial cognition in adenosine receptor 1 knock out mice. // Behav. Brain Res. 2003. 145(1-2): 179-188.

133. Lattal K.M., Mullen M.T., Abel T. Extinction, renewal, and spontaneous recovery of a spatial preference in the water maze. // Behav. Neurosci. 2003. 117(5): 1017-1028.

134. Lattal K.M., Honarvar S., Abel T. Effects of post-session injections of anisomycin on the extinction of a spatial preference and on the acquisition of a spatial reversal preference. // Behav. Brain Res. 2004. 153(2): 327-339.

135. Laxmi T.R., Stork О., Pape H.C. Generalization of conditioned fear and its behavioural expression in mice. // Behav. Brain Res. 2003. 145(1-2): 89-98.

136. Liberzon I., Stripada C. S. The functional neuroanatomy of PTSD: a critical review. // Prog. Brain Res. 2008. 167: 151-169.

137. Lin C.H., Yeh S.H., Lu H.Y., Gean P.W. The similarities and diversities of signal pathways leading to consolidation of conditioning and consolidation of extinction of fear memory. // J. Neurosci. 2003. 23(23): 8310-8317.

138. Malatynska E., Knapp R.J. Dominant-submissive behavior as models of mania and depression. //Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. 29(4-5): 715-737.

139. Mamiya N., Fukushima H., Suzuki A., Matsuyama Z., Homma S., Frankland P.W., Kida S. Brain region-specific gene expression activation required for reconsolidation and extinction of contextual fear memory. // J. Neurosci. 2009. 29(2): 402-413.

140. Maren S. Building and burying fear memories in the brain. // The Neuroscients. 2005. 1(1): 89-99.

141. Martin M., Ledent C., Parmentier M., Maldonado R., Valverde O. Involvement of CB1 cannabinoid receptors in emotional behaviour. // Psychopharmacology. 2002. 159(4): 379-387.

142. Masuda Y., Ishigooka S., Matsuda Y. Behaviors of mice given forced-swimming. // Exp. Anim. 2001. 50(4): 331-335.

143. McAllister W.R., McAllister D.E. Recovery of conditioned fear by a single postextinc-tion shock: effect of similarity of shock contexts and of time following extinction. // Learn. Behav. 2006. 34(1): 44-49.

144. McArthur R., Borsini F. Animal models of depression in drug discovery: a historical perspective. //Pharmacol. Biochem. Behav. 2006. 84(3). 436-452.

145. Milad M.R., Rauch S.L., Pitman R.K., Quirk G.J. Fear extinction in rats: implications for human brain imaging and anxiety disorders. // Biol Psychol. 2006. 73(1): 61-71.

146. Milner L.C., Crabbe J.C. Three murine anxiety models: results from multiple inbred strain comparisons. // Genes Brain Behav. 2008. 7(4): 496-505.

147. Millstein R.A., Ralph R.J., Yang R.J., Holmes A. Effects of repeated maternal separation on prcpulse inhibition of startle across inbred mouse strains. // Genes Brain Behav. 2006. 5(4): 346-354.

148. Millstein R.A., Holmes A. Effects of repeated maternal separation on anxiety- and depression-related phenotypes in different mouse strains. //Neurosci. Biobehav. Rev. 2007. 31(1): 3-17.

149. Milman A., Rosenberg A., Weizman R., Pick C.G. Mild traumatic brain injury induccs persistent cognitive deficits and behavioral disturbances in mice. // J. Neurotrauma. 2005. 22(9): 1003-1010.

150. Mineur Y.S., Belzung C., Crusio W.E. Effccts of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. // Behav. Brain Res. 2006. 175(1): 43-50.

151. Minkeviciene R., Banerjee P., Tanila H. Memantin improves spatial learning in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. 311(2): 677-682.

152. Miracle A.D., Brace M.F., Huyck K.D., Singler S.A., Wellman C.L. Chronic stress impairs recall of extinction of conditioned fear. //Neurobiol. Learn. Mem. 2006. 85(3): 213-218.

153. Moragrega I., Carmen Carrasco M., Redolat R. Effects of housing and nicotine on shuttle-box avoidance in male NMRI mice. // Behav. Brain Res. 2005. 164 (2): 178-187.

154. Moragrega I., Carrasco M.C., Vicens P., Redolat R. Spatial learning in male mice with different levels of aggressiveness: effects of housing conditions and nicotine administration. // Behav. Brain Res. 2003. 147(1-2): 1-8.

155. Moreau J.L., Scherschlicht R., Jenck F., Martin J.R. Chronic mild stress-induced anhe-donia model of depression: Sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. // Behav. Pharmacol. 1995. 6: 682-687.

156. Morris R.G.M. Development of water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. // J. Neurosci. Methods. 1984. 11: 47-60.

157. Mucignat-Caretta C., Bondi M., Caretta A. Time course of alterations after olfactory bul-bectomy in mice. // Physiol. Behav. 2006. 89(5): 637-643.

158. Myers K.M., Davis M. Mechanisms of fear extinction. // Mol. Psychiatry. 2007. 12(2): 120-150.

159. Nader K., Hardt O. A single standard for memory: the case for reconsolidation. // Nat. Rev. Neurosci. 2009. 10(3): 224-234.

160. Naudon L., Jay T.M. Opposite behaviours in the forced swimming test are linked to differences in spatial working memory performance in the rat. //Neuroscience. 2005. 130(2): 285— 293.

161. Nguyen P.V. Comparative plasticity of brain synapses in inbred mouse strains. // J Exp. Biol. 2006. 209(12): 2293-2303.

162. Niyuhire F., Varvel S.A., Thorpe A.J., Stokes R.J., Wiley J.L., Lichtman A.H. The disruptive effects of the CB1 receptor antagonist rimonabant on extinction learning in mice are task-specific. //Psychopharmacology (Berl). 2007. 191(2): 223-231.

163. Ohl F., Roedel A., Binder E., Holsboer F. Impact of high and low anxiety on cognitive performance in a modified hole board test in C57BL/6 and DBA/2 mice. // Eur. J. Neurosci. 2003. 17(1): 128-136.

164. Overstreet D.H., Friedman E., Mathe A.A., Yadid G. The Flinders Sensitive Line rat: a selectively bred putative animal model of depression. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. 29(4-5): 739-759.

165. Pare W.P. Investigatory behavior of a novel conspecific by Wistar Kyoto, Wistar and Sprague-Dawley rats. // Brain Res. Bull. 2000. 53(6): 759-765.

166. Paylor R., Baskall L., Wehner J.M. Behavioral dissociations between C57BL/6 and DBA/2 mice on learning and memory tasks: a hippocampal-dysfunction hypothesis. // Psycho-biology. 1993.21(1): 11-26.

167. Peeler D.F. Shuttlebox performance BALB/cByJ, C57BL/6ByJ, and CXB recombinant inbred mice: Environmental and genetic determinants and constraints. // Psychobiology. 1995. 23(2): 161-170.

168. Plappert C.F., Kuhn S., Schnitzler H.U., Pilz P.K. Experience increases the prepulse inhibition of the acoustic startle response in mice. // Behav. Neurosci. 2006. 120(1): 16-23.

169. Podhorna J., Brown R.E. Strain differences in activity and emotionality do not account for differences in learning and memory performance between C57BL/6 and DBA/2 mice. // Genes Brain Behav. 2002. 1: 96-110.

170. Popova N.K., Dubrovina PI.I., Gilinsky M.A., Tomilenko R.A., Vishnivetskaya G.B., Seif I. Learning and memory retention jn MAO A knockout mice. // Biogenic Amines. 2005. 19: 323-336.

171. Porsolt R.D. Animal models of depression: utility for transgenic research. // Rev. Neurosci. 2000. 11(1): 53-58.

172. Pothion S., Bizot J.C., Trovero F., Belzung C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. // Behav. Brain Res. 2004. 155(1): 135-146.

173. Quirk G.J., Mueller D. Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. // Neuropsychopharmacology. 2008. 33(1): 56-72.

174. Ramos A., Mormede P. Stress and emotionality: a multidimensional and genetic approach // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. 22(1): 33-57.

175. Ramos A., Pereira E., Martins G.C., Wehrmeister T.D., Izidio G.S. Integrating the open field, elevated plus maze and light/dark box to assess different types of emotional behaviors in one single trial. // Behav. Brain Res. 2008. 193(2): 277-288.

176. Rescorla R.A. Protection from extinction. // Learn. Behav. 2003. 31(2): 124-132.

177. Ribeiro R.L., Andreatini R., Wolfman C., Viola H., Medina J.H., Da Cunha C. The "anxiety state" and its relation with rat models of memory and habituation. // Neurobiol. Learn. Memory. 1999. 72(2):78-94.

178. Ribeiro-Barbosa E.R., Canteras N.S., Cezario A.F., Blanchard R.J., Blanchard D.C. An alternative experimental procedure for studying predator-related defensive responses. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. 29(8): 1255-1263.

179. Riccio D.C., Millin P.M., Bogart A.R. Reconsolidation: a brief history, a retrieval view, and some recent issues. // Learn. Mem. 2006. 13(5): 536-544.

180. Rodgers R.J. Animal models of "anxiety": where next? // Behav. Pharmacol. 1997. 8: 477-496.

181. Rosen J.В., Schulkin J. From normal fear to pathological anxiety. // Psychol. Rev. 1998. 105(2): 325-350.

182. Sanchis-Segura C., Cline B.H., Marsicano G., Lutz В., Spanagel R. Reduced sensitivity to reward in CB1 knockout mice. // Psychopharmacology. 2004. 176(2): 223-232.

183. Sara S.J., Hars B. In memory of consolidation. // Learn. Mem. 2006. 13(5): 515-521.

184. Savin U., Sutula T.P., Statstrom C.E. Seizures in the developing brain cause adverse long-term effects on spatial learning and anxiety. // Epilepsia. 2004. 45(12): 1539-1548.

185. Schellinck H.M., Stanford L., Darrah M. Repetitive acute pain in infancy increases anxiety but does not alter spatial learning ability in juvenile mice. // Behav. Brain Res. 2003. 142(1-2): 157-165.

186. Schimanski L.A., Nguyen P.V. Multidisciplinary approaches for investigating the mechanisms of hippocampus-dependent memory: a focus on inbred mouse strains. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2004. 28: 463-483.

187. Schulz D., Huston J.P., Buddenberg Т., Topic B. "Despair" induced by extinction trials in the water maze: Relationship with measures of anxiety in aged and adult rats. // Neurobiol. Learn. Mem. 2007. 87(3): 309-323.

188. Shors T.J. Learning during stressful times. // Learn. Mem. 2004. 11(2): 137-144.

189. Shumake J., Barrett D., Gonzalez-Lima F. Behavioral characteristics of rats predisposed to learned helplessness: reduced reward sensitivity, increased novelty seeking, and persistent fear memories. //Behav. Brain Res. 2005. 164(2): 222-230.

190. Siegmund A., Wotjak C.T. A mouse model of posttraumatic stress disorder that distinguishes between conditioned and sensitised fear. // J. Psychiatr. Res. 2007. 41(10): 848-860.

191. Singer P., Feldon J., Yee B.K. Are DBA/2 mice associated with schizophrenia-like endo-phenotypes? A behavioural contrast with C57BL/6 mice. // Psychopharmacology (Berl). 2009.

192. Slattery D.A., Markou A., Cryan J.F. Evaluation of reward processes in an animal model of depression. //Psychopharmacology (Berl). 2007. 190(4): 555-568.

193. Song L., Che W., Min-Wei W., Murakami Y., Matsumoto K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2006. 83(2): 186-193.

194. Sotres-Bayon F., Cain С. K., LeDoux J. E. Brain mechanisms of fear extinction: historical perspectives on the contribution of prefrontal cortex. // Biol. Psychiatry. 2006. 60(4): 329336.

195. Spear N.E., Miller J.S., Jagielo J.A. Animal memory and learning. // Annu. Rev. Psychol. 1990.41: 169-211.

196. Stavnezer A.J., Hyde L.A., Bimonte H.A., Armstrong C.M., Denenberg V.H. Differential learning strategies in spatial and nonspatial versions of the Morris water maze in the C57BL/6J inbred mouse strain. // Behav. Brain Res. 2002. 113(2): 261-270.

197. Stiedl O., Radulovic J., Lohmann R., Birkenfeld K., Palve M., Kammermeier J., Sanan-benesi F., Spiess J. Strain and substain differences in context- and tone-dependent fear conditioning of inbred mice.//Behav. Brain Res. 1999. 104(1-2): 1-12.

198. Strekalova Т., Spanagel R., Bartsch D., Henn F.A., Gass P. Stress-induced anhedonia in mice is associated with deficits in forced swimming and exploration. // Neuropsychopharmacol-ogy. 2004. 29(11): 2007-2017.

199. Strekalova Т., Spanagel R., Dolgov O., Bartsch D. Stress-induced hyperlocomotion as a confounding factor in anxiety and depression models in mice. // Behav. Pharmacol. 2005. 16(3): 171-180.

200. Sun M.K., Alkon D.L. Induced depressive behavior impairs learning and memory in rats. //Neuroscience. 2004. 129(1): 129-139.

201. Tonissoo Т., Koks S., Meier R., Raud S., Plaas M., Vasar E., Karis A. Heterozygous mice with Ric-8 mutation exhibit impaired spatial memory and decreased anxiety. // Behav. Brain Res. 2006. 167(1): 42-48.

202. Topic В., Dere E., Schulz D., de Souza Silva М.Л., Jocham G., Kart E., Huston J.P. Aged and adult rats compared in acquisition and extinction of escape from the water maze: focus on individual differences. // Behav. Neurosci. 2005. 119(1): 127-144.

203. Trneckova L., Hynie S., Sida P., Illinak Z., Krejci I., Klenerova V. Effects of stress and of amphetamine on passive avoidance conditioning in rats. // Gen. Physiol. Boiphys. 2005. 24(1): 129-142.

204. Tronson N.C., Schrick С., Fischer A., Sananbenesi F., Pages G., Pouyssegur J., Radulovic J. Regulatory mechanisms of fear extinction and depression-like behavior. // Neuropsychopharmacology. 2008. 33(7): 1570-1583.

205. Urani A., Roman F.J., Phan V.L., Su T.P., Maurice T. The antidepressant like effect induced by sigma (1) - receptor agonists and neuroactive steroids in mice submitted to the forced swimming test. // J. Pharmacol Exp. Ther. 2001. 298(3): 1269-1279.

206. Urani A., Chourbaji S., Gass P. Mutant mouse models of depression: candidate genes and current mouse lines. //Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. 29(4-5): 805-828.

207. Van Dam D., Lenders G., De Deyn P.P. Effect of Morris water maze diameter on visual-spatial learning in different mouse strains. //Neurobiol. Learn. Mem. 2006. 85(2): 164-172.

208. Van de Weerd H.A., Baumans V., Koolhaas J.M., Van Zutphen L.F.M. Strain specific behavioural response to environmental enrichment in the mouse. // J. Exp. Anim. Sci. 1994. 36: 117-127.

209. Van Gaalen M.M., Steckler T. Behavioural analysis of four mouse strains in an anxiety test battery. // Behav. Brain Res. 2000. 115(1): 95-106.

210. Varvel S.A., Wise L.E., Niyuhire F., Cravatt B.F., Lichtman A.H. Inhibition of fatty-acid amide hydrolase accelerates acquisition and extinction rates in a spatial memory task. // Neuropsychopharmacology. 2007. 32(5):1032-1041.

211. Voikar V., Polus A., Vasar E., Rauvala H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: assessment of behavioral consequences. // Genes Brain Behav. 2005. 4(4): 240-252.

212. Vollmayr В., Bachteler D., Vengeliene V., Gass P., Spanagel R., Henn F. Rats with congenital learned helplessness respond less to sucrose but show no deficits in activity or learning. //Behav. Brain Res. 2004. 150(1-2): 217-221.

213. Vorhees C.V., Williams M.T. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. //Nat. Protoc. 2006. 1(2): 848-858.

214. Waddell J., Dunnett C., Falls W.A. C57BL/6J and DBA/2 J mice differ in extinction and renewal of extinguished conditioned fear. // Behav. Brain Res. 2004. 154(2): 567-576.

215. Wahlsten D., Cooper S.F., Crabbe J.C. Different rankings of inbred mouse strains on the Morris maze and a refined 4-arm water escape task. // Behav. Brain Res. 2005. 165(1): 36-51.

216. Willner P., Mitchell P.J. The validity of animal models of predisposition to depression. // Behav. Pharmacol. 2002. 13(3): 169-188.1. V" I

217. Willner P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. // Neuropsychobiology. 2005. 52(2): 90110.

218. Wood G.E., Norris E.H., Waters E., Stoldt J.T., McEwen B.S. Chronic immobilization stress alters aspects of emotionality and associative learning in the rat. // Behav. Neurosci. 2008. 122(2): 282-292.

219. Yadid G., Nakash R., Deri I., Tamar G., Kinor N., Gispan I., Zangen A. Elucidation of the neurobiology of depression: insights from a novel genetic animal model. // Progr. Neurobiol. 2000. 62: 353-378.

220. Yang M., Augustsson H., Markham C.M., Hubbard D.T., Webster D., Wall P.M., Blanchard R.J., Blanchard D.C. The rat exposure test: a model of mouse defensive behaviors. // Physiol. Behav. 2004. 81(3): 465-473.

221. Yang R.J., Mozhui K., Karlsson R.M., Cameron H.A., Williams R.W., Holmes A. Variation in mouse basolateral amygdala volume is associated with differences in stress reactivity and fear learning. //Neuropsychopharmacology. 2008. 33(11): 2595-2604.

222. Yee B.K., Feldon J. Distinct forms of prepulse inhibition disruption distinguishable by the associated changes in prepulse-elicitcd reaction. // Behav. Brain Res. 2009. 204(2): 387-395.

223. Yoshikawa Т., Watanabe A., Ishitsuka Y., Nakaya A., Nakatani N. Identification of multiple genetic loci linked to the propensity for "behavioral despair" in mice. // Genome Res. 2002. 12(3): 357-366.

224. Zueger M., Urani A., Chourbaji S., Zacher C., Roche M., Harkin A., Gass P., Olfactory bulbectomy in mice induces alterations in exploratory behavior. // Neurosci. Lett. 2005. 374(2): 142-146.

Информация о работе

Зиновьев, Дмитрий Родионович
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2010
ВАК 03.03.01

Диссертация

Зависимость обучения и угашения условных реакций от генетически детерминированного и эмоционального статуса мышей - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы