Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Зависимость фармакокинетики и влияния витамина Е на показатели перекисного окисления липидов от дозы в норме и при острой гипоксической гипоксии

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Зависимость фармакокинетики и влияния витамина Е на показатели перекисного окисления липидов от дозы в норме и при острой гипоксической гипоксии"

На правах рукописи

ШУМСКИЙ Владимир Владимирович

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ВЛИЯНИЯ ВИТАМИНА Е НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ОТ ДОЗЫ В НОРМЕ И ПРИ ОСТРОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

03.00.04 — биохимия 14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□030Т053Э

Рязань-2007

003070539

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Макарова Валентина Григорьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Дубинина Инесса Ивановна

кандидат медицинских наук, доцент Рябков Александр Николаевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » мая 2007 года в 12 00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 084 01 ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (390026, РФ, г. Рязань, ул Высоковольтная, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ4 ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.ПЛавлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(3900026, РФ, г. Рязань, ул. Шевченко, 34) Автореферат разослан «2-^апреля 2007 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Р/лл. ^

кандидат биологических наук, доцент / Е.А Рязанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Активация процессов свободнорадикального окисления в патогенезе многих заболеваний считается доказанной Это относится к атеросклерозу, ишеми-ческой болезни сердца, в том числе инфаркту миокарда, хроническому бронхиту, бронхиальной астме, злокачественным новообразованиям и другим патологическим состояниям (В 3 Ланкин, 1989, ДР Ракита, 1996, Л А Лещинский, 1998, ГА Трубников, 1998, НВ Никифорова, 2001). В комплексной терапии соответствующих нозологических форм применяются антиоксиданты, которые способны оказывать патогенетическое действие, подавляя избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления

а-токоферол является «классическим» антиоксидантом (Е Б Меньшикова, 1993) Представления о его механизме действия впервые были сформулированы в 1958 г A L Tappel и с тех пор продолжают исследоваться и уточняться Витамин Е необходим для нормальной реализации репродуктивной функции, адекватного функционирования иммунной системы (С М Бременер, 1962, Е В Ших, 2005, S В Blezinger, 2004) Действуя как гормоноподобное вещество, он участвует в регуляции деления клеток и в реализации процесса апоптоза, в том числе в опухолевых тканях (J Neuzil, 1999, 2001, 2002) Также витамин Е влияет на синтез глутатиона, гема и белков, на глубоком уровне регулируя жизнедеятельность клетки и организма в целом (Ц М Штутман, 1974, Н А Коровина, 2006, J Cassi, 1972)

Однако за последнее десятилетие появились исследования, в которых было показано, что in vitro витамин Е способен выступать в роли стимулятора свободнорадикальных процессов Данный эффект осуществляется за счет накопления в среде токофероксил - радикала, образующегося при реализации анти-оксидантного действия витамина Е, повышения концентрации в среде недо-окисленного метаболита а-токоферола — токоферилхинона, уменьшения текучести и увеличения микровязкости липидных мембран при высоком содержа-

нии в них антиоксиданта (V W Bowry, К U Ingold, 1993,1995, D Е Thornton, 1995, A Kontush, 1996) В связи с этим для оптимизации антиоксидантной терапии желательно более детальное изучение эффектов витамина Е

Главным фактором, вызывающим прооксидантный эффект витамина Е in vitro, является высокая концентрация последнего в среде, поэтому представляется целесообразным изучение эффектов витамина при назначении его в разных дозах Кроме того, с целью увеличения концентрации в среде токоферок-сил-радикала, рационально провести исследование в условиях свободноради-кальной патологии, при которой резко увеличивается использование а-токоферола Поскольку витамин Е, как липофильное вещество, характеризуется неравномерным распределением, необходимо изучение его фармакокинетики и проведение корреляционного анализа между фармакокинетическими параметрами, показателями перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

Цель работы

Изучить влияние а-токоферола на интенсивность перекисного окисления липидов, активность антиоксидантных ферментов и его фармакокинетику при назначении в двух дозах как в условиях нормы, так и перед моделированием острой гипоксической гипоксии

Задачи исследования

1 Изучить фоновую концентрацию малонового диальдегида, кинетику его накопления и активность антиоксидантных ферментов глутатион-трансферазы и глутатионпероксидазы в тканях и эритроцитах крыс при курсовом введении двух доз а - токоферола

2 Оценить профилактическое действие а-токоферола в двух дозах перед моделированием острой гипоксической гипоксии на параметры перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты

3 Разработать ВЭЖХ - методику количественного определения а-токоферола в тканях и плазме крови

4 Изучить динамику накопления а-токоферола в тканях и плазме крови при его курсовом введении в двух дозах в условиях нормы и перед созданием острой гипоксической гипоксии

5 Исследовать корреляцию между параметрами перекисного окисления липидов, системы антиоксидантной защиты и концентрацией а-токоферола в плазме крови и тканях

Научная новизна

Впервые исследовано антиоксидантное действие а-токоферола ацетата по комплексу биохимических показателей, характеризующих интенсивность перекисного окисления липидов, емкость антиоксидантной защиты мембран клетки и активности антиоксидантных ферментов при курсовом назначении двух доз препарата как в условиях нормы, так и при профилактическом введении перед моделированием острой гипоксической гипоксии

Впервые изучено распределение а-токоферола по органам и тканям в зависимости от дозировки витамина

Исследованы различия между параметрами фармакокинетики витамина в условиях нормы и при острой гипоксической гипоксии

Практическая значимость Проведенное исследование показало отсутствие у а-токоферола концен-трационно — зависимой инверсии антиоксидантного эффекта в диапазоне доз 25-250 мг/кг массы в сутки Впервые выявлен достаточно широкий «коридор безопасности» а-токоферола 25-250 мг/кг массы тела в сутки

Разработана новая ВЭЖХ — методика, позволяющая определять концентрацию а-токоферола в гомогенатах органов и плазме крови Проанализированы отличия фармакокинетики а-токоферола в нормальных условиях и при сво-боднорадикапьной патологии

Апробация работы

Материалы исследования доложены и представлены на конференции, посвященной дню лечебного факультета РязГМУ (Рязань, 2005), на 9-ой и 10-ой международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2005, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию со дня Победы в Великой Отечественной Войне (Рязань, 2005), на научной конференции РязГМУ (Рязань, 2005, 2006), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006)

Апробация работы проведена на межкафедральном заседании кафедр биологической и биоорганической химии с курсом клинической лабораторной диагностики, фармакологии с курсом фармакотерапии ФПДО, факультетской терапии с курсом эндокринологии, фармакогнозии с курсом ботаники ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Росздрава»

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 8 работах Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 287 источников (125 на русском и 162 на иностранных языках) Работа иллюстрирована 16 таблицами и 56 рисунками МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В экспериментах было использовано 176 белых беспородных крыс-самцов массой 200±20г, получающих обычный рацион и воду ad libitum

В исследованиях применялся раствор в оливковом масле а-токоферола ацетата производства ICN Pharmaceutical Препарат вводили подопытным жи-

вотным per os через зонд в течение 3, 7 и 10 дней Использовались две дозы витамина Малая доза 25мг/кг массы в сутки является средней физиологической для крыс (Н A Dysmaza, 1975) Доза 250 мг/кг в сутки выбрана как доза, на порядок превышающая среднюю, что связано с представлениями о реализации прооксидантного действия в условиях повышенной концентрации витамина Е (V W Bowry, К U Ingold, 1993,1995, DE Thornton,1995, A Kontush, 1996)

Контрольным животным вводили оливковое масло

Острую гипоксическую гипоксию моделировали после окончания курса введения витамина Е путем шестичасовой экспозиции крыс в барокамере с приточно-вытяжной вентиляцией при разряжении воздуха, эквивалентном подъему на высоту 7500-8000 м Продолжительность «подъема» и «спуска» составляла по 20 минут, причем это время не учитывалось в общей продолжительности сеанса Данные условия соответствуют третьей стадии гипоксии с нарастающей декомпенсацией (А 3 Колчинская, 1981)

После окончания каждого курса введения животных забивали под эфирным наркозом и забирали кровь, печень, почки и миокард Из крови получали плазму и эритроцитарную массу Последнюю лизировали путем добавления дистиллированной воды, исходя из расчета 1 мл эритроцитарной массы на 9 мл воды Навески органов гомогенизировали на холоде в гомогенизаторе Heidolph DIAX 900 (Германия) в растворе фосфатного буфера (рН=7,4) в соотношении 1 10 В гомогенатах печени, почек, миокарда и в гемолизате по реакции с тио-барбитуровой кислотой определяли фоновую концентрацию МДА и кинетику его накопления в течение двадцатиминутной инкубации образцов при температуре 37°С по методике И Д Стальной (1977) Показатель выражали в нмоль/мг Также в исследуемых образцах определяли активность глутатионтрансферазы -по реакции конъюгации глутатиона с хлординитробензолом (J N Keen, W В Jakoby, 1978) и глутатионпероксидазы - по НАДФН - зависимой реакции восстановления окисленного глутатиона глутатионредуктазой (D Е Paglia,

W.N Valetme в модификации В 3 Лаикина, 1976) Активность ферментов выражали в мкмоль/мин»мг

В плазме крови и в гомогенатах печени, миокарда и почек определяли концентрацию а-токоферола с помощью оригинальной методики ВЭЖХ. Показатель выражали в нг/мл

Полученные данные анализировали при помощи программы «Microsoft Excel 2003» и расчитывали достоверность фиксируемых изменений с использованием критерия Стьюдента Между концентрацией витамина Е и биохимическими показателями был проведен корреляционный анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование влияния витамина Е на параметры перекисного окисления липидов и антиоксидантиой защиты при курсовом введении в двух дозах

При введении а-токоферола ацетата в малой и большой дозе (25 мг/кг и 250 мг/кг массы, соответственно) наблюдалось достоверное снижение фонового уровня МДА в печени, миокарде и гемолизате во все сроки исследования В ткани почек при введении витамина Е в малой дозе отмечалось достоверное (р<0,05) понижение фоновой концентрации МДА на 7 и 10 сутки Введение большой дозы препарата достоверно понижало данный показатель во все сроки введения (рис 1)

При анализе кинетики накопления МДА в течение двадцатиминутной инкубации гомогенатов органов и гемолизата было выявлено следующее Пик накопления МДА за время исследования не определялся, как в контроле, так и при введении витамина

В печени при введении обеих доз наблюдалось достоверное снижение амплитуды кинетических кривых по сравнению с контролем

Доза и курс введения витамина Е

печень - ♦ почка -А-сердце О гемолизат

Рис 1 Изменение фонового содержания МДА (в % к контролю) в тканях

и гемолизате при введении а-токоферола ацетата * здесь и далее отмечены значения, различия которых с контролем статистически достоверны (р<0,05) Следует отметить, что при использовании большой дозы препарата форма кривых приближалась к горизонтальной линии, что свидетельствует о минимизации накопления МДА и существенном увеличении емкости антиоксидантной защиты мембран В почках достоверное уменьшение амплитуды кривой накопления по сравнению с контролем выявлялось при введении малой дозы витамина Е в течение 10 суток и большой дозы - в течение 7 и 10 суток В миокарде у контрольных животных уровень МДА существенно увеличился только к 20 минуте инкубации, в отличие от других тканей, где данный показатель повышался постепенно Во всех сериях опыта при введении высокой дозы витамина Е и при введении малой дозы в течение 7 и 10 суток амплитуда кинетических кривых в миокарде достоверно уменьшалась по сравнению с контролем При двадцатиминутной инкубации гемолизата контрольных животных уровень МДА увеличивался приблизительно в 2 раза, нарастание показателя происходило постепенно Во всех сериях введения а-токоферола ацетата отмечалось достовер-

ное понижение амплитуды кривых накопления МДА в гемолизате по сравнению с контролем

Активность глутатионтрансферазы при введении а-токоферола ацетата изменялась следующим образом. В печени активность фермента повышалась при введении обеих доз препарата во всех сериях опыта В почках и гемолизате данный показатель увеличивался при продлении курса введения малой дозы до 10 суток и большой дозы- до 7 и 10 суток В миокарде достоверное повышение активности данного фермента отмечалось лишь при десятидневном введении большой дозы витамина Е (рис 2)

в I

X 10

н Р-

о

I-л

с

4

л

"Э

1 _ £ _

Г .»_ I

Ь Т Гч г № N — >•- 1.

Ш- гш ш < 1ы ™ I Д А А Д II А 1 шш Г Щ||1 111

26мг Здня 25мг7дней 26мг10дней 260мгЗдня 260мг7дн«й 260мг Юдней

Доза и курс введения витамина Е

И печень В почка □ сердце И гемолизат

Рис 2 Изменение активности глутатионтрансферазы (в % к контролю) в тканях и гемолизате при введении а-токоферола ацетата В печени активность глутатионпероксидазы возрастала во всех сериях опыта, кроме трехдневного введения малой дозы В почках достоверное повышение активности фермента выявлялось только при 7 и 10-дневном введении большой дозы препарата, а в сердце - только на 10 сутки введения той же дозы В гемолизате нарастание активности глутатионпероксидазы отмечалось при

продлении курса введения витамина Е в дозе 25 мг/кг до 10 суток и во все сроки введения дозы 250мг/кг (рис 3)

I " "■"" I I ..... I 1

25мг Здня 25мг7дней 25мг10дней 250мг Здня 250мг 7дней 250мг Юднеи

Доза и курс введения витамина Е

Шпечень И почка □ сердце И гемолизат

Рис 3 Изменение активности глутатионпероксидазы (в % к контролю) в тканях и гемолизате при введении а-токоферола ацетата Таким образом, при курсовом введении витамина Е отмечался антиокси-дантный эффект, проявляющийся снижением фоновой концентрации МДА, амплитуды кинетических кривых его накопления и повышением активности анти-оксидантных ферментов Наиболее выраженное антиоксидантное действие а — токоферола выявлялось в печени, где зарегистрировано максимальное снижение фоновой концентрации МДА и повышение активности глутатионтрансфе-разы и глутатионпероксидазы при введении обеих доз витамина Е Минимальное нарастание активности глутатионзависимых ферментов отмечалось в миокарде

Ингибирующее действие витамина Е на свободнорадикальные процессы в мембранах реализуется за счет миграции радикального центра с липидных радикалов на «фитильную» изопреноидную углеводородную цепь антиоксиданта с последующим «эстафетным» перемещением его в направлении полярной части

молекулы, после чего следует внутримолекулярная реорганизация активной группировки ингибитора в соответствии с минимумом свободной энергии при локализации радикального центра в полярной части молекулы а-токоферола Хвостовой фрагмент токоферола служит своеобразным каналом для удаления радикалов с углеводородной зоны мембран (Л Н Денисов, 1994) а-токоферол при взаимодействии с липидными радикалами восстанавливает их, при этом молекула ингибитора сама превращается в малоактивный токофероксил — радикал (Е Б Бурлакова и др ,1998, L A Witting, 1980)

Нарастание активности глутатионзависимых ферментов можно обьяснить способностью а-токоферола увеличивать содержание НАДФН, который необходим для работы глутатионредуктазы, и, следовательно, увеличивать количество восстановленного глутатиона (Д Н Яхнина, 1978) Содержание последнего увеличивается также при действии а - токоферола за счет его стимулирующего влияния на утилизацию печенью метионина, который используется организмом для синтеза глутатиона (Н П Скакун, 1985)

2. Изучение профилактического влияния а-токоферола на параметры пе-рекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов перед моделированием острой гипоксической гипоксии

При моделировании острой гипоксической гипоксии (ОГГ) отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение фоновой концентрации МДА в печени- на 36,8%, в почках-на 19,6%, в миокарде-на 67,6%, в гемолизате-на 28,8%, по сравнению с уровнем у интактных животных При двадцатиминутной инкубации во всех исследуемых образцах выявлялись пики накопления МДА, что не характерно для контрольных животных и косвенно свидетельствует об истощении антиоксидантной системы

Активность обоих исследуемых антиоксиданых ферментов, напротив, достоверно понизилась (р<0,05) Активность глутатионтрансферазы в печени уменьшилась на 17,5%, в почках- на 25,8%, в миокарде- на 29,1%, в гемолизате-

на 32,4% Активность глутатионпероксидазы снизилась в печени-на 21,3%, в почках- на 18,0%, в миокарде-на 62,1%, в гемолизате- на 25,3%

Таким образом, при острой гипоксической гипоксии отмечались признаки, характерные для «классической» свободнорадикальной патологии (В Г Макарова, 1997) интенсификация перекисного окисления липидов и угнетение функции антиоксидантной системы

Интенсификация ПОЛ при острой гипоксии связана с нарушением переноса электронов в дыхательной цепи митохондрий на участке НАДН - кофер-мент () и сопряженного с ним процесса окислительного фосфорилирования Впоследствие происходит блокада конечного звена дыхательной цепи, утечка электронов по пути следования к цитохромоксидазе, что приводит к одноэлек-тронному восстановлению кислорода с образованием его активных форм (В П Скулачев, 1995, С Оиагшеп, 1978) Кроме того, в условиях гипоксии усиливается трансформация ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, инициирующей образование супероксидного анион-радикала (А Ш Зайчик, 2000, Н П Чесно-кова, 2004) Увеличению количества супероксиданион-радикала способствует также инактивация супероксиддисмутазы, которая в условиях оксидативного стресса теряет каталитически важные ионы меди и цинка (Уи Wan-hua, 2002) Накопление металлосодержащих комплексов, включающих в себя железо, при дефиците кислорода также вызывает образование свободнорадикальных форм кислорода и радикалов жирных кислот (Г Б Артемьева, 1990)

Значительную роль при гипоксии играет и активация симпатоадренало-вой системы В результате окисления сульфгидрильных групп моноаминоокси-дазы развивается явление, известное как «трансформация МАО», которое заключается в качественном изменении ее каталитических свойств - снижение сродства к норадреналину и появление способности катализировать распад не характерных для нее субстратов аминосахаров, ГАМК, гистамина, АМФ, причем многие из продуктов распада обладают прооксидантными свойствами (В 3 Горкин, 1995) В результате неполного разрушения моноаминооксидазой из-

бытка катехоламинов, происходит образование диальдегидов и перекиси водорода, которые сами по себе стимулируют ПОЛ (ДР Ракита, 1985, АС Логинов, 1996, H П Чеснокова, 2004, К Herbaczynska-Cedro, 1986)

При профилактическом введении а-токоферола ацетата в двух дозах перед моделированием ОГГ отмечалось понижение содержания МДА в печени относительно уровня контроля ОГТ после всех трех курсов введения, причем показатель был ниже уровня у контрольных животных В ткани почек профилактическое введение малой дозы а-токоферола вызвало снижение содержания МДА по сравнению с контролем ОГГ на 7 и 10 сутки, а при введении большой дозы - после всех трех курсов введения Нормализация показателя до уровня контроля и ниже него отмечалась на 10 сутки введения дозы 25мг/кг и на всех сроках введения дозы 250мг/кг Динамика фонового содержания МДА в миокарде при профилактическом введении витамина Е перед моделированием ОГТ была подобна таковой в почках, но нормализация показателя отмечалась при введении малой дозы препарата в течение десяти дней и большой дозы — в течение 7 и 10 дней Профилактическое введение витамина Е вызвало в гемолиза-те изменения фонового содержания МДА, подобные таковым в печени на всех сроках введения обеих доз отмечалось понижение данного показателя по сравнению с уровнем у контроля ОГТ, причем во всех сериях опыта показатель был ниже уровня контрольных животных (рис 4)

При двадцатиминутной инкубации гомогенатов печени животных с ОГТ пик накопления МДА отмечался на 15 минуте При профилактическом введении витамина Е в обеих дозах в течение 3,7 и 10 суток пик накопления за время инкубации не выявлялся, отмечалось достоверное уменьшение амплитуды кинетической кривой В ткани почек у животных с ОГГ пик накопления МДА отмечался на 5 минуте инкубации При 3 и 7-дневном введении витамина Е в дозе 25 мг/кг он смещался на 10 и 15 минуту соответственно При продлении курса введения до 10 суток пик накопления МДА не обнаруживался

Доза и курс введения витамина Е

-120

¡-■-печень - » - почка -Л -сердце -в-гемолизат|

Рис 4 Изменение фонового содержания МДА (в % к контролю ОГГ) в тканях и гемолизате при профилактическом введении а-токоферола ацетата перед моделированием ОГТ * здесь и далее отмечены значения, различия которых с контролем ОГГ

статистически достоверны (р<0,05) При введении препарата в высокой дозе в течение 3 суток пик накопления отмечался на 15 минуте, при дальнейшем увеличении срока введения пик накопления не выявлялся, форма кинетических кривых при увеличении срока введения приближалась к горизонтальной прямой, что свидетельствует о минимизации накопления МДА При инкубации гомогената миокарда животных с ОГГ пик накопления МДА отмечался на 5 минуте При профилактическом введении витамина Е в малой дозе в течение 3,7 и 10 суток он обнаруживался на 5,10 и 15 минутах, соответственно, при введении высокой дозы аналогичными курсами пик отмечался на 10,15 и 15 минутах инкубации, соответственно У животных с ОГГ пик накопления МДА в гемолизате отмечался на 10 минуте инкубации Трехдневное введение витамина Е в обеих дозах вызвало смещение пика накопления МДА на 15 минуту опыта Во всех остальных сериях пик на-

копления достигнут не был, отмечалось достоверное снижение амплитуды кривой накопления МДА по сравнению с контролем ОГГ

В печени при профилактическом введении а-токоферола перед моделированием ОГТ отмечалось нарастание активности глутатионтрансферазы при введении малой дозы витамина Е в течение 7 и 10 суток и всех курсах введения большой дозы

25мг Здня 25мг7дней 25мг10дн«й 250мг Здня 250мг 7дней 260мг Юднай контроль

Доза и курс введения витамина Е

I печень Н почки □ сердце Е2 гемолизат

Рис 5 Изменение активности глутатионтрансферазы (в % к контролю ОГГ) в тканях и гемолизате при профилактическом введении а-токоферола ацетата перед моделированием ОГГ

Нормализация показателя отмечалась при введении малой дозы в течение 10 суток, большой - в течение 7 и 10 суток. В почках увеличение данного параметра выявлялось лишь при продлении курса введения высокой дозы до 7 и 10 суток, уровень контрольных животных не был достигнут В гемолизате десятидневное введение а-токоферола ацетата в дозе 25мг/кг и 7 и 10 дневное- в дозе

250мг/кг вызвало повышение активности глутатионтрансферазы без нормализации показателя (рис 5)

Активность глутатионпероксидазы при профилактическом введении си-токоферола также увеличивалась В печени и почках — во всех сериях опыта, кроме 25 мг/кг в течение 3 суток, причем активность глутатионпероксидазы превышала уровень у контрольных животных В миокарде десятидневное введение исследуемого препарата в малой дозе вызвало увеличение активности глутатионпероксидазы, равно как и введение большой дозы в течение всех трех курсов введения Нормализации показателя достигнуто не было В гемолизате введение обеих доз в течение 3, 7 и 10 суток вызвало повышение активности глутатионпероксидазы, причем нормализация отмечалась при 7 и 10-дневном введении малой дозы и во все сроки введения большой дозы (рис 6)

£ 5

м ■

5 о

0 Q. S О)

1 «

< о s

га

ь

с

26мг Здня 25мг 7дней 2&мг10дн*й 250мгЗдня 250мг ТднвЙ 250мг10дней контроль

Доза и курс введения витамина Е И печень И почка □ сердце Игемолизат]

Рис 6 Изменение активности глутатионпероксидазы (в % к контролю ОГГ) в тканях и гемолизате при профилактическом введении а-токоферола ацетата перед моделированием ОГГ

Увеличение активности глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы при профилактическом введении витамина Е можно объяснить защитой белков-ферментов от оксидативной модификации (RT Dean, 1997)

Таким образом, а-токоферола ацетат при его профилактическом введении в дозах 25 и 250 мг/кг массы в сутки перед моделированием ОГТ оказывал анти-оксидантный эффект Это проявлялось уменьшением фоновой концентрации МДА во всех тканях, увеличением лаг — фазы при двадцатиминутной инкубации гомогенатов и гемолизата, нарастанием активности глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы, максимально выраженным в печени и гемолизате

Даже в условиях оксидативного стресса, вызванного свободнорадикаль-ной патологией, в клетке адекватно функционирует многоуровневая система защиты от накопления потенциальноопасного токофероксил - радикала Данный радикал неферментативно восстанавливается аскорбатом, убихиноном Q10, липоевой кислотой и ß-каротином (И Маев, 2001, ENiki, 1991, Е Cadenas, 1995)

3. Разработка методики количественного определения а-токоферола в плазме крови и тканях методом ВЭЖХ

В современной литературе описывается большое количество методик, позволяющих определять содержание а-токоферола с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЮВ Стукалов, 1988, С С Прохватилова, 1998, В И Аньшаков, 2000, Е J Weber, 1984, G А Pascoe, 1987, В L Lee, 1992, DW Nierenberg, 1992, С Leray, 1998, Н Нап, 1999, AM Wilhams, 2001, R Gao, 2002, F J Schweigert, 2003) Однако большинство из них предназначено для определения содержания витамина Е в плазме крови, но не в гомогенатах органов, что необходимо для оценки системного действия повреждающих факторов и протективного действия а-токоферола Кроме того, имеющиеся методики позволяют определять только содержание свободного а-токоферола в исследуемых образцах Следует также отметить такие технические неудобства,

как необходимость использования в некоторых методиках весьма агрессивных (метанол) и дорогостоящих реактивов и оборудования Поэтому необходима разработка новой ВЭЖХ - методики, позволяющей определять суммарное содержание а-токоферола (связанного и свободного) и в плазме, и в тканях

В процессе разработки методики, ориентируясь на уже имеющиеся технологии, исследовались следующие варианты с использованием этапа омыления растворами КОН различной концентрации и без него, с нагреванием до 60°С при омылении и без нагревания, с использованием предколонки и без нее, в различных режимах термостатирования колонки (на 30° и 35°С), детектирование на различных длинах волн 280, 285, 290, 295, 300, 305 нм Исследовались варианты мобильных фаз с использованием нескольких компонентов и различным их соотношением, ацетонитрил/вода 50/50, 80/20, ацетонитрил 100%, метанол 100%, ацетонитрил/метанол 70/30, 80/20, метанол/вода 90/10, мета-нол/ацетонитрил 50/50, ацетонитрил/метанол/вода 80/20/20 Применялась различная скорость потока 1 и 1,5 мл/мин

m 16 я 1й i:t ми

и-<|

mV

токоферол

1134C<Tt>

Рис 7 Типичная хроматограмма ткани почки крысы при 7-дневном введении а-токоферола в дозе 25мг/кг массы

После выполненной работы оптимальными оказались следующие условия Мобильная фаза — 100% ацетонитрил, предварительно дегазированный Скорость потока составляла 1 мл/мин Применялась обращеннофазная хромато-графическая колонка Luna 5u С 18(2) 150x4 6 mm (Phenomenex), с предколон-кой производства той же фирмы Осуществлялось термостатирование колонки при температуре 30° С Рабочий раствор а-токоферола (100 мкг/мл) готовился на этаноле, с последующим разведением в ацетонитриле Длина волны - 295 нм

Условия экстракции к 1 мл плазмы или гомогената печени, почек и миокарда добавляли 3 мл 10% раствора КОН, встряхивали в течение 10 минут, затем двадцать минут инкубировали на водяной бане при 60°, затем экстрагировали 4 мл гексана 10 минут при энергичном встряхивании После этого в течение десяти минут пробы центрифугировали при 2000 об/мин

Верхний слой отбирали и упаривали на роторном испарителе при 30°С Сухой остаток растворяли в 200 мкл этанола и разводили подвижной фазой до объема 0,5 мл 50 мкл полученного раствора вводили в хроматографическую систему Время удерживания а-токоферола 8,0±0,4 мин

Количественное определение а-токоферола проводили методом абсолютной калибровки по площади пиков Калибровочная зависимость соответствовала формуле у=2,1559х, где у — концентрация а - токоферола в исследуемом гомогенате или образце плазмы крови (нг/мл), х — площадь пика а-токоферола Калибровочная линия имела вид прямой с коэффициентом регрессии 0,9942

На рисунке 7 представлен образец типичной хроматограммы, который показывает, что пик а - токоферола отделен от пиков прочих соединений Это позволяет точно определять содержание данного вещества

4. Динамика содержания а-токоферола в плазме крови и тканях при его курсовом введении в двух дозах интактным животным и перед моделированием острой гипоксической гипоксии

Накопление а - токоферола как в норме, так и при профилактическом введении перед моделированием острой гипоксической гипоксии, зависело от дозы, курса и исследуемого образца (рис 8,9) Увеличение содержания витамина в органах и плазме происходило неравномерно при продлении курса введения и изменении дозировки Это может быть связано с тем, что биодоступность витамина Е зависит от вариабельности содержания а - токоферолсвязывающих белков, особенностей функционального состояния слизистой оболочки тонкого кишечника Кроме того, известно, что количество а - токоферолсвязывающих протеинов и состояние слизистой тонкой кишки зависит от обеспеченности организма витамином Е (Н Е КохЬого^И, 2000), что также может объяснять нелинейность его накопления при введении его различными курсами в двух дозах

Доза и курс введения 1~И— печень 'почки -А-миокард —в—плазма)

Рис 8 Изменение концентрации а-токоферола (в % к контролю) в тканях и плазме крови при его курсовом введении витамина Е в двух дозах

Максимальное содержание а-токоферола как в норме, так и при OIT отмечалось в печени, минимальное - в миокарде При профилактическом введении а-токоферола перед ОГТ накопление витамина в миокарде было еще менее

выраженным, чем в норме Данное различие можно объяснить свободноради-кальным повреждением миокарда при развивающейся в условиях острой гипоксии сердечно - легочной недостаточностью (А 3 Колчинская, 1981)

25мг Здня 25мг7дней 25мг10дней 250мг Здня 250мг 7дней 250мг Юдней

Доза и курс введения

•печень - ♦ почки -А ■ миокард —в—плазма

Рис 9 Изменение концентрации а-токоферола (в % к контролю ОГТ) в тканях и плазме крови при его профилактическом курсовом введении в двух дозах перед

моделированием ОГТ

5. Изучение корреляционной связи между параметрами ПОЛ, активностью антиоксидантной защиты и содержанием а — токоферола в плазме и тканях.

Была выявлена отрицательная корреляция между концентрацией а-токоферола в печени, почках, миокарде и крови и фоновым уровнем МДА при назначении витамина Е в двух дозах как интактным животным, так и перед ОГГ

Между содержанием витамина Е и активностью обоих исследуемых анти-оксидантных ферментов, напротив, отмечается положительная корреляция, как в норме, так и при ОГГ, при использовании обеих доз

выводы

1 а — токоферола ацетат при его курсовом введении интактным крысам в дозе 250 мг/кг вызывает уменьшение фоновой концентрации МДА, амплитуды кинетических кривых и увеличение активности глутатионтрансферазы и глута-тионпероксидазы в печени, почках и эритроцитах Применение витамина Е в дозе 25 мг/кг оказывает менее выраженный антиоксидантный эффект в почках и эритроцитах

2 Профилактическое использование а - токоферола в двух дозах перед моделированием острой гипоксической гипоксии оказывает антиоксидантное действие, проявляющееся снижением содержания МДА, увеличением продолжительности лаг — фазы, активности глутатионпероксидазы во всех исследуемых тканях и эритроцитах, и глутатионтрансферазы - только в печени

3 Разработана ВЭЖХ-методика количественного определения а-токоферола в плазме крови и тканях

4 Выявлены нелинейность накопления а-токоферола в тканях и плазме крови при курсовом введении витамина Е в двух дозах интактным животным и после моделирования острой гипоксической гипоксии, снижение кумуляции препарата в тканях на фоне патологии

5 Существует отрицательная корреляционная связь между концентрацией а-токоферола в плазме и тканях и фоновьм содержанием МДА, и положительная между концентрацией витамина Е и активностью глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы, как в норме, так и при острой гипоксической гипоксии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Разработанная методика количественного определения а-токоферола в плазме крови и тканях методом ВЭЖХ может быть использована в клинической лабораторной практике

2 Выявленное дозозависимое антиоксидантное свойство а-токоферола следует учитывать при лечении заболеваний, в патогенезе которых существенное значение имеет активация процессов перекисного окисления липидов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Влияние а-токоферола ацетата на показатели перекисного окисления ли-пидов в эксперименте // Материалы науч -практ конф молодых ученых, посвящ 60-летию со дня Победы в Великой Отечественной Войне - Рязань, 2005 -С 110-112

2 Исследование курсо- и дозозависимого влияния а-токоферола ацетата на показатели перекисного окисления липидов при острой гипоксической гипоксии // Материалы науч конф РязГМУ -Рязань, 2005 - С 10-11

3 Особенности антиоксидантной активности а-токоферола в зависимости от дозы и курса // 9-я Пущинская школа-конф молодых ученых сб тез — Пущино, 2005 - С 105-106

4 Особенности антиоксидантного действия а-токоферола ацетата // Актуальные вопросы патологии сб науч тр, посвящ дню лечебного факультета -Рязань, 2005 - С 110-112 -(Совм с В Г Макарова)

5 Влияние а-токоферола ацетата на состояние антиоксидантной системы клетки // 10-я Пущинская школа-конф молодых ученых сб тез - Пущино, 2006 -С 103-104

6 Влияние витамина Е на активность глутатионтрансферазы в норме и при экспериментальной гипоксии // Материалы ежегодн науч конф РязГМУ -Рязань, 2006-С 8-10 -(Совм с В Г Макарова, Е НЛкушева)

7 Дозозависимое влияние а-токоферола ацетата на показатели перекисного окисления липидов в эксперименте // Рос медико-биол вестн им акад И П Павлова - Рязань, 2007 -№1 - С 18-24 - (Совм с В Г Макарова, Е Н Якушева)

8 Дозозависимое влияние а-токоферола на состояние антиоксидантной защиты клеток // XIII Росс Нац конгр «Человек и лекарство» сб материалов конгр - М, 2006 - С 790 - (Совм с В Г Макарова, Е Н Якушева)

Научное издание

Владимир Владимирович Шумский

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ВЛИЯНИЯ ВИТАМИНА Е НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ОТ ДОЗЫ В НОРМЕ И ПРИ ОСТРОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага офсетная Гарнитура Times Печать ризографическая Уел печ л 1,5 Тираж 100 экз Заказ №1108

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 390026, г Рязань, ул Высоковольтная, 9

Отпечатано в редакционно-издательском отделе ГОУ ВПО «РязГМУ Росздрава» 390026, г Рязань, ул Т Шевченко, 34

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Шумский, Владимир Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

1.1. 1.1.

1.1.3 1.1.4.

ГЛАВА

2.1. 2.2.

2.4.

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Характеристика витамина Е Физико-химические свойства витамина Е 1.1.2. Фармакокинетика витамина Е

Биохимические функции альфа-токоферола и потребность в нем организма Анти- и прооксидантное действие альфа-токоферола

Острая гипоксическая гипоксия как модель сво-боднорадикальной патологии МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Биохимические методы исследования Фармакокинетические методы исследования Моделирование острой гипоксической гипоксии Математико-статистические методы исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Показатели перекисного окисления липидов и ан-тиоксидантной защиты в тканях у интактных животных

Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в тканях животных при курсовом назначении альфа-токоферола ацетата.

Исследования показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в тканях животных при острой гипоксическои гипоксии. Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в тканях жи

3.4. вотных на фоне профилактического курсового 66 назначения альфа-токоферола ацетата при острой гипоксической гипоксии.

Разработка методики исследования содержания

3.5. альфа-токоферола в плазме и тканях с помощью 85 ВЭЖХ.

Динамика содержания альфа-токоферола в плаз

3.6. ме и тканях на фоне курсового назначения вита- 93 мина Е.

Динамика содержания альфа-токоферола в плазме и тканях на фоне профилактического назначе

3.7. 100 ния витамина Е при острой гипоксической гипоксии.

Корреляционный анализ параметров перекисного

3.8. окисления липидов, антиоксидантной защиты и 106 концентрации альфа-токоферола в тканях.

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Зависимость фармакокинетики и влияния витамина Е на показатели перекисного окисления липидов от дозы в норме и при острой гипоксической гипоксии"

Актуальность темы

В настоящее время роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе многих заболеваний считается доказазнной. Это относится и к наиболее социально значимым видам патологии - сердечно - сосудистой и онкологической [65, 89].

Витамин Е являетя жизненно важным соединением, эффекты которого и механизмы их развития активно изучаются, а-токоферол необходим для реализации репродуктивной функции [17, 22, 78, 134], нормального функционирования иммунной системы [22, 64, 122, 134], эффективной защиты всех типов биологических мембран от повреждения. Как гормоноподобное вещество, он участвует в контроле деления клеток, в том числе в реализации процесса апоптоза [214, 215]. Влияя на метаболические процессы, он участвует в синтезе глутатиона, гема и белков, на глубоком уровне регулируя жизнедеятельность клетки и организма в целом [22, 123, 145].

Представления об антиоксидантной активности витамина Е впервые были сформулированы еще в 1958 году Тарре1 [260] и продолжают изучаться до сих пор.

Однако появившиеся в девяностых годах прошлого века исследования [137, 138, 191] заставили усомниться в полной безопасности данного соединения. Было показано, что в условиях повышенной концентрации витамина в среде он способен реализовывать прооксидантное действие.

В связи с этим является актуальным изучение действие а-токоферола в разных дозах на процессы ПОЛ в условиях нормы и на фоне свободноради-кальной патологии, что предполагает исследование особенностей его распределения в тканях в зависимости от дозы вводимого витамина Е и проведение корреляционного анализа между фармакокинетическими параметрами, показателями ПОЛ и антиоксидантной защиты.

Цель работы

Изучить влияние а-токоферола на интенсивность перекисного окисления липидов, активность антиоксидантных ферментов и его фармакокинети-ку при назначении в двух дозах как в условиях нормы, так и перед моделированием острой гипоксической гипоксии.

Задачи исследования:

1. Изучить фоновую концентрацию малонового диальдегида, кинетику его накопления и активность антиоксидантных ферментов глутати-онтрансферазы и глутатионпероксидазы в тканях и эритроцитах крыс при курсовом введении двух доз а - токоферола.

2. Оценить профилактическое действие а-токоферола в двух дозах перед моделированием острой гипоксической гипоксии на параметры перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты.

3. Разработать ВЭЖХ-методику количественного определения а-токоферола в тканях и плазме крови.

4. Изучить динамику накопления а-токоферола в тканях и плазме крови при его курсовом введении в двух дозах в условиях нормы и перед созданием острой гипоксической гипоксии.

5. Исследовать корреляцию между параметрами перекисного окисления липидов, системы антиоксидантной защиты и концентрацией а-токоферола в плазме крови и тканях.

Научная новизна работы Впервые исследовано антиоксидантное действие а-токоферола ацетата по комплексу биохимических показателей, характеризующих интенсивность перекисного окисления липидов, емкость антиоксидантной защиты мембран клетки и активности антиоксидантных ферментов при курсовом назначении двух доз препарата как в условиях нормы, так и при профилактическом введении перед моделированием острой гипоксической гипоксии.

Впервые изучено распределение а-токоферола по органам и тканям в зависимости от дозировки витамина.

Исследованы различия между параметрами фармакокинетики витамина в условиях нормы и при острой гипоксической гипоксии.

Практическая и теоретическая значимость Проведенное исследование показало отсутствие у а-токоферола кон-центрационно - зависимой инверсии антиоксидантного эффекта в диапазоне доз 25-250 мг/кг массы в сутки. Впервые выявлен достаточно широкий «коридор безопасности» а-токоферола: 25-250 мг/кг массы тела в сутки.

Разработана новая ВЭЖХ - методика, позволяющая определять концентрацию а-токоферола в гомогенатах органов и плазме крови. Проанализированы отличия фармакокинетики а-токоферола в нормальных условиях и при свободнорадикальной патологии.

Апробация работы Материалы исследования доложены и представлены на конференции, посвященной дню лечебного факультета РязГМУ (Рязань, 2005); на 9-ой и 10-ой международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2005, 2006); на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию со дня Победы в Великой Отечественной Войне (Рязань, 2005); на научной конференции РязГМУ (Рязань, 2005, 2006); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006).

Апробация работы проведена на межкафедральном заседании кафедр биологической и биоорганической химии с курсом клинической лабораторной диагностики, фармакологии с курсом фармакотерапии ФПДО, факультетской терапии с курсом эндокринологии, фармакогнозии с курсом ботаники ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Росздрава».

Структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, подглав изложения полученных результатов и их обсуждения, выводов. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 56 рисунками. Список литературы включает 287 источников, из них отечественной - 125 и зарубежной - 162 источника.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Шумский, Владимир Владимирович

ВЫВОДЫ.

1. а - токоферола ацетат при его курсовом введении интактным крысам в дозе 250 мг/кг вызывает уменьшение фоновой концентрации МДА, амплитуды кинетических кривых и увеличение активности глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы в печени, почках и эритроцитах. Применение витамина Е в дозе 25 мг/кг оказывает менее выраженный антиоксидантный эффект в почках и эритроцитах.

2. Профилактическое использование а — токоферола в двух дозах перед моделированием острой гипоксической гипоксии оказывает антиоксидантное действие, проявляющееся снижением содержания МДА, увеличением продолжительности лаг — фазы, активности глутатионпероксидазы во всех исследуемых тканях и эритроцитах, и глутатионтрансферазы - только в печени.

3. Разработана ВЭЖХ-методика количественного определения а-токоферола в плазме крови и тканях.

4. Выявлены нелинейность накопления а-токоферола в тканях и плазме крови при курсовом введении витамина Е в двух дозах интактным животным и после моделирования острой гипоксической гипоксии, снижение кумуляции препарата в тканях на фоне патологии.

5. Существует отрицательная корреляционная связь между концентрацией а-токоферола в плазме и тканях и фоновым содержанием МДА, и положительная - между концентрацией витамина Е и активностью глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы, как в норме, так и при острой гипоксической гипоксии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Разработанная методика количественного определения а-токоферола в плазме крови и тканях методом ВЭЖХ может быть использована в клинической лабораторной практике.

2. Выявленное дозозавиеимое антиокеидантное свойство а-токоферола следует учитывать при лечении заболеваний, в патогенезе которых существенное значение имеет активация процессов перекисного окисления липидов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Шумский, Владимир Владимирович, Рязань

1. Абраров A.A. Содержание токоферола в крови и перекисная резистентность эритроцитов у родильниц, новорожденных и недоношенных де-тей./А.А. Абраров, М.М. Азинджанова//Медицинский журнал Узбекистана. -1979. №7. - С.61-64.

2. Алпянова JI.H. Влияние витамина Е на содержание гистамина и активность гистаминазы сыворотки крови у больных коронарным атеросклеро-зом/JI.H. АлпяноваУ/Врачеб. дело. 1982. - №6. - С.61-64.

3. Аматуни В.Г. Роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран и антирадикальной защиты в патогенезе бронхиальной астмы/В.Г.Аматуни, К.Г.Карагезян, М.Д.Сафарян//Терапевт. арх. 1980. - №3. - С.96-100.

4. Аныпаков В.И. Определение витамина Е методом высокоэффективной жидкостной хроматографии/В.И. Аныпаков, И.С. Алпеева, Г.Д. Брыки-на//Вестн.Моск. университета.Серия 2.Химия. 2000. - Т.41 - №4. - С.233 -235.

5. Артамонов С.Д. Влияние витамина Е на энергетическое обеспечение функциональных и пластических процессов в миокарде при ишемии и реок-сигенации./С.Д. Артамонов, М.А. Данилов, В.И. Киристов-ский//Фармакология и токсикология. 1988. - №3. - С.27-30.

6. Артемьева Г.Б. Влияние пармидина на некоторые показатели пере-кисного окисления липидов в эксперименте и клинике: дис. .канд. мед.наук/Г.Б. Артемьева Рязань, 1990.

7. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в химии, биологии и медици-не./И.Б. Афанасьев. Рига, 1988. - 280с.

8. Афонина Г.Б. Роль свободнорадикального окисления мембранных липидов лимфоцитов в реакции иммунологической недостаточности и ее коррекция а-токоферолом/Г.Б.Афонина, В.Г. Бодонос// Иммунология. 1990. -№5. - С.33-35.

9. Арчаков А.И. Микросомальное окисление/А.И. Арчаков. М.:Наука, 1975-93с.

10. Бакшт Г. А. Опыт лечения привычного выкидыша витамином Е/Г.А.Бакшт, М.Ф.Ганелина//Сов. врачеб. журн. 1941. - №6. - С. 420-424.

11. Березовский В. А. Гипоксия и индивидуальные особенности реактивности /В. А. Березовский. К.: Наук. Думка, 1978. - 216с.

12. Березовский В. А. Кислородное голодание и способы коррекции гипок-сии./В.А. Березовский К, 1990. - 211 с.

13. Бизенкова М.Н. Метаболические эффекты антиоксидантов в условиях острой гипоксической гипоксии./М.Н. Бизенкова, М.Г. Романцов, Н.П. Чес-нокова//Фундаментальные исследования. 2006. -№1. - С. 17-21.

14. Биоантиоксиданты универсальные лекарства? / В.З. Ланкин и др. // Антиоксиданты в профилактике и комплексной терапии свободнорадикаль-ных патологий: сб. материалов науч.симпоз. / под ред. В.З. Ланкина. - М.: РКНГЖ МЗ РФ, 2002. - С. 3-18.

15. Бондарь Т.Н. Восстановление органических гидропероксидов глутати-онпероксидазой и глутатион-Б-трансферазой: влияние структуры субстрата / Т.Н.Бондарь, В.З.Ланкин, В.Л.Антоновский // Докл. АН СССР. 1989. - Т. 304, № 1.-С. 217-220.

16. Боровкова М.С. Влияние антиоксидантной терапии на перекисное окисление липидов у больных острой и затяжной пневмонией./М.С. Боровкова, H.H. Макаревич//Пробл. клинич. медицины. 1988. - №12. - С.62-64.

17. Бременер С.М. Витамин Е в ампулах/С.М.Бременер//Мед. работник -1962. №55. - С.З.

18. Булатов В.П. Клиническое значение изменения содержания ретинола и а-токоферола в сыворотке крови детей с гепатобилиарной патологией и методы коррекции/В.П. Булатов, A.A. Кашанова.//Рос.педиатр.журн. 2003. — №5.-С. 18-20.

19. Булычева В.И. Влияние витамина Е на активность супероксиддисмута-зы и каталазы эритроцитов при гемолитической болезни новорожден-ных/В.И. Булычева// Вопр. охраны, материнства и детства. 1985. - №1. — С.39-43.

20. Бунтеева В.И. Влияние витамина Е на активность супероксиддисмута-зы и каталазы эритроцитов при гемолитической болезни новорожден-ных/В.Н. Бунтеева//Вопр. охраны материнства и детства. 1985. - №1. -С.39-43.

21. Бурлакова Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембрашУЕ.Б. Бурлакова, С.А. Крашаков, Н.Г. Храпова//Биол.мембраны. -1998.-№15.-137-167.

22. Вегетативная дистония у детей: руководство для врачей/Н.А. Коровина и др.. М.: ИД «Медпрактика - М»,2006. - 68с.

23. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемическом повреждении/И.В. Викторов//Вестник РАМН. 2000. - №4. -С.5-10.

24. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологического процесса/Ю.А. Владимиров// Патол.физиология и эксперим.терапия. 1989. - №4. - С.7-19.

25. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах./Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.:Наука,1972. - 252 с.

26. Воскресенский О.Н. Ангиопротекторы/О.Н. Воскресенский, В.А. Туманов. -К.: Здоров'я, 1982. 119с.

27. Вторичная тканевая гипоксия /под ред. А. 3. Колчинской. К.: Наук. Думка, 1983.-255 с.

28. Галопова В.П. Применение витамина Е при хроническом неспецифическом язвенном и эрозивном колите/В.П. Галопова, JI.A. Якубо-вич//Здравоохранение Белоруссии. 1989. - №2. - С.53-56.

29. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / под ред. Ю.Л. Шевченко. -СПб.: ООО "ЭЛБИ-СПб", 2000. 384 с.

30. Гисучук А.Б. Активность ферментов сыворотки крови крыс с экспериментальным инфарктом миокарда при введении а-токоферола/А.Б. Гисучук, Ю.В. Хмелевский//Украинский биохимический журнал. 1981. - №4. -С.102-105.

31. Горанчук В. В. Гипокситерапия/В.В. Горанчук, Н.И. Сапова, А.О. Иванов. СПб.: ООО "Элби-СПб", 2003. - 536 с.

32. Горкин В.З. Медико-биологические аспекты биохимии аминов и других азотистых оснований/В.З. Горкин, Н.С. Камышанская//Вестник РАМН. -1995. -№2. С.12-17.

33. Горошинская И.А. Содержание моноаминов при гипобарической гипоксии и защитном эффекте пиразидола./И.А. Горошинская, И.В. Нескубина. Электрон.дан. - Режим доступа: http://medi.ru/pbmc/8890504.htm

34. Гранова JI.B. Эффективность применения витамина Е у детей с острой гнойной деструктивной пневмонией при угрожающих состояниях/JI.В. Гранова, A.A. Анапенко/ЛТедиатрия. 1984. - №8. - С.33-36.

35. Гречин С.А. Эффективность а-токоферола в устранении и профилактике гепатотоксического действия туберкулостатиков/С.А. Гречин, Е.И. Суслов, В.П. Мельник//Врачеб. дело. 1987. - №3. - С.60-62.

36. Григорьева М.П. Содержание витаминов А, Е и ß-каротина в женском молоке в зависимости от характера питания матери/М.П. Григорьева, Е.М. Фатеева, М.В. Глюшинская//Вопр. питания. 1991. - №1. - С.27-30.

37. Громова O.A. Коррекция витаминного статуса при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью/О.А. Громова Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.solvay-pharma.ru/alvitvl/article.asp?id=l 721

38. Данис Ю.К. Витамин Е и МДА в сыворотке крови у больных тиреоток-сикозом./Ю.К. Данис, J1.B. Некрасова, Е.В. Коннова//Пробл.эндокринологии. 1990. -№5. -С.21-24.

39. Денисов J1.H. Антиоксидантные эффекты витамина Е/Л.Н.Денисов, Л.С.Лобарева, Е.О. Якушева// Терапевт, архив. 1994. - №5. - С.82-87.

40. Денисова Л.В. Контроль содержания витаминов методом ОФ ВЭЖХ/ Л.В.Денисова. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.rusnauka.com/Chemical/23.html

41. Дзизинский A.A. Влияние мембранопротекторов на диастолическую функцию сердца у больных с острым инфарктом миокарда/А.А. Дзизинский, A.A. Ананьева, А.Р. Фукс//Кардиология. 1989. - №9. - С.52-55.

42. Донченко Г.В. Биохимия убихинона Q /Г.В. Донченко. Киев:Наук. Думка, 1988.-240с.

43. Донченко Г.В. Изучение роли витамина Е в биосинтезе изопреноидной части молекулы убихинона в печени крыс/Г.В. Донченко, Н.П. Метельникова //Укр. Биохим. журн. 1985. - №1. - С.47-52.

44. Донченко Г.В. Изучение роли витамина Е в обмене убихинона и уби-хроменола/ Г.В. Донченко // Актуальные проблемы витаминологии: тез. докл. Всесоюз. конф. М.,1978. - С.53-54.

45. Донченко Г.В. Регуляция а-токоферолом и актиномицином Д биосинтеза убихинона и белка в печени при Е-гиповитаминозе/Г.В. Донченко, Н.П. Метальникова, О.М. Паливода//Укр.биохим. журн. 1981. - №5. - С.69-72.

46. Ерин А.Н. Роль изопреноидной цепи а-токоферола в защите синапто-сом от ПОЛ и действия фосфолипазы А2/А.Н. Ерин, Н.Г. Давиташвили, В.Е. Каган//Биохимия. 1988. - Т.53, вып.4. - С.591-597.

47. Завалишин И.А. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии/И.А. Завалишин, М.Н. Захарова//Вестн. РАМН. - 1999. - №1. -С.28-33.

48. Заводник И.Б. Эффект свободных жирных кислот на состояние белкового и липидного компонента мембран/ И.Б. Заводник, Е.А. Лапшина, М. Брышевска//Биол.мембраны. 1995. -№5. - С.516-523.

49. Зайчик А.Ш. Основы общей патохимии /А.Ш. Зайчик, Л.П. Гурилов// -Основы общей патологии. СПб.:ЭЛБИ,2000. - ч.2. - 688с.

50. Зенков Н. К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах /Н.К Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи совр. биологии. -1993.-Т. 113, № 3.- С. 286.

51. Зенков Н.К. Оксидативный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. М.: МАИК «Наука / Интерпериодика», 2001. - 343 с.

52. Иваненко Е. Ф. Биохимия витаминов/Е.Ф. Иваненко К.: Вища школа, 1970. — 210 с.

53. Иванец H.H. Современная концепция лечения наркоманий/Н.Н. Ива-нец. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.medline.narod.ru/Modern concept of the treatment.htm

54. Иванов И.И. Биоантиоксидант/И.И. Иванов, М.Н. Мерзляр, Б.Н. Тару-сов. М.:Наука,1975. - 52с.

55. Камалова A.A. Диагностика и терапия гиповитаминозов А и Е при хроническом холецистохолангите у детей/А.А. Камалова.//Казан.мед.журн. -2001. №3. - С.208-210.

56. Карпалов A.A. Локализация альфа-токоферола в составе клеточного ядра и его возможные функции/А.А. Карпалов, Г.В. Петрова, Е.Л. Левицкий// Теоретические и прикладные аспекты молекулярной биологии:тр. конф. — Деп. В ВИНИТИ, 1997. —№816-в90. С. 197—214.

57. Кешенов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: руководство для врачей/А.Н. Кешенов, Н.Г. Никусмячева. СПб. Литерком, 1999. -512с.

58. Колотилова А. И. Витамины (химия, биохимия и физиологическая роль)/А.И. Колотилова, Е.П. Глушанков — Л.: Изд-во. ЛГУ, 1976.— 248 с.

59. Колчинская А. 3. О классификации гипоксических состояний/А.З. Колчинская // Патол.физиология, и эксперим. терапия. 1981. - Вып. 4. - С. 3-10.

60. Коркушко О.В. Гипоксия и старение./О.В. Коркушко, Л.А. Иванов К.: Наук. Думка, 1980. - 276 с.

61. Коркушко О. В. Современные представления о патогенетических факторах гипоксии в пожилом и старческом возрасте/О.В. Коркушко, Л.А. Иванов // Вестн. АМН СССР. 1990. - № 1. - С. 41-45.

62. Кудрин А.Н. Свободные радикалы и инфаркт миокарда. Антиоксидан-ты: селенит натрия, а-токоферол и их конбинация/А.Н. Кудрин, А.Х. Коган, С.М. Николаев.//Фармация. 1996. - №5. - С. 19-21.

63. Кузнев O.E. Ультраструктура и активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов крови при ожоговой болезни и влияние на них а-токоферола/О.Е. Кузнев//Пробл. Клинич. медицины. 1986. - №3. - С.7-9.

64. Ланкин В.З. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза / В.З. Ланкин, А.И. Вихерт// Арх. патологии. 1989. - №1. -С.80.

65. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях/В.3.Ланкин, А.К.Тихазе, Ю.Н. Беленков.- М.,2001-78 с.

66. Левченко В.А. Влияние финоптина и а-токоферола на вязкость крови у больных стенокардией/В.А. Левченко//Здравоохранение Белоруссии. 1990. -№7. - С.21-23.

67. Левченко В.А. Применение финоптина и а-токоферола у больных стабильной стенокардией напряжения/ В.А. Левченко, H.H. Сердюк, И.П. Горе-люк//Врачеб. дело. 1990. -№1. - С.61-64.

68. Леминский И.А. Эналаприла малеат и а-токоферол в лечении и реабилитации больных инфарктом миокарда/И.А. Леминский, И.В. Логачева, А.Н. Родионов//Кардиология. 1998. - №11. - С. 18-23.

69. Лещинский Л.А. Эналаприл малеат и а-токоферол в лечении и реабилитации больных инфарктом миокарда /Л.А. Лещинский. Электрон.дан. -Режим доступа: www.mediasphera.ru/cardio/98/11/rl 198ref.htm#3

70. Логинов A.C. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизм развития хронического процесса в печени при ее патологии/А.С. Логинов, Б.Н. Матюшин//Патол. физиология и эксперим. терапия. 1996. — №4. - С.3-6.

71. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции/Л.Д. Лукьянова//Бюл.эксперим.биологии и медицины. — 1997. №9. - С.244-254.

72. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции/Л.Д. Лукьянова// Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино, 2001. - С. 56-69.

73. Лукьянова Л.Д. Кислородозависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние/Л.Д.Лукьянова. М.,1982. - 307с.

74. Лю Б.Н. Антиоксидантная система клетки и канцерогенез./Б.Н. Лю, М.Л. Ефимов// Успехи совр. биологии 1976. - Т. 82, №2. - С. 236-251.

75. Маев И. Дефицит витамина Е/И. Маев. Электрон.дан. - Режим доступа: http://medgazeta.rusmedserv.com/2001/67/article 647.html

76. Маев И. Профилактическое и клиническое значение витаминов/И. Маев. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.supplements.ru/print.php?sid=380.htm

77. Макарова В.Г. Биохимические аспекты действия карнитина и ряда других биогенных веществ при гипоксических состояниях:дис. .д-ра мед.наук/В.Г. Макарова. Рязань, 1987.

78. Макарова В.Г. Роль интервальной гипоксической тренировки и антагониста кальция сензита при острой дыхательной недостаточности/В.Г. Макарова, E.H. Винокурова. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.pulmonology.ru/Sod/Tezis-97/part-16.htm#t-0466

79. Макарова В.Г. Влияние фитотерапии на показатели перекисного окисления липидов при острой гипоксии/В.Г. Макарова, E.H. Якушева, М.В. Се-менченко. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.pulmonology.ru/Sod/Tezis-97/part-31 .htm#t-0809

80. Максим О.В. Динамика некоторых биофизических свойств мембран эритроцитов у военнослужащих срочной службы в процессе адаптации к военной службе/О.В. Максим, В.П. Терещенко, О.И. Зайцева//Современные наукоемкие технологии. 2006. - №1. - С.14-17.

81. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машков-ский. 14 е изд. - М., 2002.

82. Меньшов JLB. Витамин Е и аэробная работоспособность спортсменов в условиях нормо- и гипертермии/JI.В. Меньшов, JLA. Иоффе, В.Е. Сусе-ков//Физиология человека. 1984. -№4. - С. 110-115.

83. Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс/ Е.Б. Меныцикова, В.З. Панкин, Н.К. Зенков. М.: «Слово», 2006. - 556 с.

84. Минделл. Э.Справочник по витаминам и минеральным веществам: пер. с англ. /Э. Минделл. М.: Медицина и питание, 1997. - 320 с.

85. Надиров Н. К. Токоферолы — биологически активные вещества/Н.К. Надиров. — М.: Знание, 1981.— 64 с.

86. Неверов И.В.Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС/ И.В. Неверов. Электрон.дан.- Режим доступа: http://www.rmj .ru/rmj/t9/nl 8/767.htm

87. Никифорова H.B. Перекисное окисление липидов в злокачественных опухолях почек человека/Н.В. Никифорова//Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-Т. 132,№11 С.565-567.

88. Никунова H.A. Влияние а-токоферола на некоторые показатели гемодинамики у больных инфарктом миокарда/Н.А. Никунова//Врачеб. дело. -1989. -№11. С.47-49.

89. Оковитый C.B. Клиническая фармакология антиоксидантов/С.В. Око-витый. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.pharmindex.ru/practic/5 therapy.html

90. Панасюк A.B. Эффективность а-токоферола в комплексном лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких/А.В. Па-насюк//Врачеб. дело. 1986. - №4. - С.63-66.

91. Пархоменко Ю.М. Повышение эффективности использования тиамина при введении его в организм совместно с метионином и витамином Е/Ю.М. Пархоменко// Вопр. питания. 1992. - №1. - С.45-48.

92. Патологическая физиология и биохимия: учебное пособие для ВУЗов. -M.: Изд-во "Экзамен",2005. 480с. - С.140-151.

93. Покровский A.A. Влияние ретинола и а-токоферола на стабильность бислойных фосфатидилхолиновых мембран/ A.A. Покровский, М.М. Лева-чев, В.В. Жирнов // Вопр. питания. 1979. - №5. - С.25-30.

94. Программированная клеточная гибель, под ред. B.C. Новикова. СПб.: Наука, 1996. - 276с.

95. Пропоненко Л.Г. Использование витаминов А и Е для коррекции иммунного ответа при вибрационном воздействии/Л.Г. Пропоненко, Е.А. Яковлева// Гигиена труда и проф.заболевания. 1990. - №4. - С.32-35.

96. Прохватилова С.С. Определение витамина Е в фармацевтических препаратах методом ВЭЖХ /С.С. Прохватилова//Фармация 1998. - №3. - С. 4144.

97. Раевский К.С. Окислительный стресс, апоптоз и повреждение моз-га/К.С. Раевский, В.Г. Башкатова//Нейрохимия. 1996. - №1. - 61-65.

98. Ракита Д.Р. Регуляция перекисного окисления липидов у больных бронхиальной астмой и возможности ее коррекции/ Д.Р. Ракита. -Электрон.дан.- Режим доступа: http://www.pulmonologv.ru/Sod/Tezis-96/part-48.htm

99. Ракита Д.Р. Ферментативная утилизация активных форм кислорода и липоперекисей при ишемической болезни сердца: дис. .канд.мед.наук/Д.Р. Ракита. Рязань, 1985.

100. Рогинский В.А. Полностью обратимое редокс превращение 2,6-диметокси-1,4-бензохинона, индуцируемое аскорбатом/В.А. Рогинский, Г. Брухельт, Х.Б. Штенгманн//Биохимия. - 1998. - №63(2). - С.240-246.

101. Румянцева С.А. Комплексная антиоксидантная терапия Реамберином у больных с критическими состояниями различного генеза/ С.А. Румянцева. -Электрон, дан. Режим доступа: http://www.ama.dp.ua/Info/Librarv/RmbRealnPerspekt/p5.asp

102. Савилов К.В. Различия в профилактическом эффекте финоптина и ни-федипина при острой дыхательной недостаточности/К.В. Савилов, В.Г. Макарова. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.pulmonology.ru/Sod/Tezis-97/part-16.1йт#£-0483

103. Симиджиев И.С. Влияние а-токоферола и его производных на активность АТФазы и окислительное фосфорилирование в митохондриях печени крысы/И.С. Симиджиев, В.Е. Каган, Л .Я. Минков//Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - №9. - С.299-301.

104. Скакун Н.П. Сезонные особенности эффективности а-токоферола и селенита натрия при поражении печени тетрациклином/Н.П. Скакун, Н.Ю. Вы-соцкий//Антибиотики. 1984. - №11. - С.856-861.

105. Скакун Н.П. Эффективность унитиола, токоферола ацетата и селенита натрия при остром поражении печени парацетамолом/Н.П. Скакун, В.В. Шманько//Фармакология и токсикология. 1985. - Вып.20. - С.86-92.

106. Скакун Н.П. Эффективность применения витамина Е и оксигенотера-пии при хроническом гепатите/Н.П. Скакун //Врачеб. дело. 1980. - №10. -С.64-67.

107. Скакун Н.П. Эффекты токоферола и антигипоксантов при поражении печени противотуберкулезными препаратами/Н.П. Скакун, Ю.Н. Слив-на//Пробл. туберкулеза. 1991. -№3. - С.57-59.

108. Сергеев П.В. Стероидные гормоны/П.В. Сергеев. М.:Наука,1984. -312с.

109. Скулачев В.П. Нефосфорилирующее дыхание как механизм, предотвращающий образование активных форм кислорода/В.П. Скулачев // Молекулярная биология. 1995. - Т. 29, №6. - С. 1199-1209.

110. Стальная И.Д. Метод определения МДА с помощью ТБК / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977.-С. 66-68.

111. Степанова Н.В. Изучение влияния гипоксической гипоксии на концентрацию циклических нуклеотидов в почечной ткани при гиперсеротонине-мии/Н.В. Степанова// Актуальш питания фармацевтично'1 та медично1 науки та практики. —Запор1жжя, 1999. —№4. —С. 95—97.

112. Стукалов Ю.В. Определение ретинола, а-токоферола, ß-каронина и суммы каротиноидов методом высокоэффективной жидностной хроматогра-фии/Ю.В. Стукалов, E.H. Орлов //Вопр. мед. химии. 1988. - №5. - С.121-124

113. Теплый Д.Л. Влияние витамина Е на нейросекреторные клетки гипоталамуса белых крыс/Д.Л. Теплый//Цитология. 1990. - №12. - С.1161-1167.

114. Трубников Г.А. Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом/Г.А. Трубников, Ю.И. Журавлев// Рос. мед. журн. -1998. №2. - С.38-41.

115. Трушина Э.Н. Эффект обогащения рационов селеном и витамином Е на некоторые показатели иммунитета у крыс/Э.Н. Трушина//Бюл. эксперим. биологии и медицины 1995. -№3. - С.317-319.

116. Чекман Н.С. Сократительная функция миокарда при острой сердечной недостаточности в условиях действия строфантина и его сочетания с а-токоферолом/Н.С. Чекман //Фармакология и токсикология. 1988. - №4. -С.44-47.

117. Чеснокова Н.П. Типовые патологические процессы: учебное посо-бие/Н.П. Чеснокова. Саратов: Изд-во Сарат.ГМУ, 2004. -С. 132-136.

118. Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты использования витаминов в коррекции метаболических нарушений периода реконвалесцен-ции/Е.В. Ших. Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/05Q4/327.shtml

119. Эмануэль Н.М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе/Н.М. Эмануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус. М.:Наука,1965. - 375с.

120. Яхнина Д.Н. К вопросу о механизме действия а-токоферола/Д.Н. Ях-нина // Актуальные проблемы витаминологии: тез. докл. Всесоюз. конф. -М.,1978. С.195-196.

121. Albanes D. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on cancer incidence in the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study/D. Albanes, O.P. Heinonen, J.K. Huttunen// Am. J. Clin. Nutr. 1995. -Vol.62.-P.1427-1430.

122. Alpha-tocopherol transfer protein stimulates the secretion of alpha-tocopherol from a cultured liver cell line through a brefeldin A-insensitive path-way/M Arita et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997. Vol.94. - P.12437-12441.

123. Aratri E. Modulation of a-tropomyosin expression by a-tocopherol in rat vascular smooth muscle cells/E. Aratri, S.E. Spycher, A. Azzi// FEBS Lett. 1999. -Vol.447.-P.91-94.

124. Ascorbate free radical reductase, a key enzyme of the ascorbic acid system/O. Arrigoni et al. //FEBS Lett. 1981. - Vol.125. - P.242-244.

125. Azzi A. RRR-alpha-tocopherol regulation of gene transcription in response to the cell oxidant status/A. Azzi, D. Boscoboinik, A. Fazzio// Z. Ernahrungswiss. 1998. - Vol.37. -P.21-28.

126. Becker A.J. Differential regulation of apoptosis-releated genes in resistent and vulnerable subflelds of the rat epileptic hyppocampus./A.J. Becker //Brain Res.Mol.- 1999.-Vol.1. 172-178.

127. Ben Hamida M Friedreich's ataxia phenotype not linked to chromosome 9 and associated with selective autosomal recessive vitamin E deficiency in two inbred Tunisian families/M. Ben Hamida, S. Belal, G. Sirugo// Neurology. 1993. -Vol.43.-P.2179-2183.

128. Birringer M. Tocopherols are metabolized in HepG2 cells by side chain co-oxidation and consecutive (3-oxidation/M. Birringer, D. Drogan, R. Brigelius-Flohe// Free Radic. Biol. Med. 2001. - Vol.31. - P.226-232.

129. Blezinger S.B. Vitamin E impotant to immunity and reproduction/S.B. Blez-inger. Электрон, дан. - Режим доступа: http://www.cattletoday.com/archive/2004/December/CT37Q.shtml

130. Boaz М. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial/M. Boaz, S. Smetana, T. Weinstein//Lancet.-2000.-Vol.356. P.1213-1221.

131. Boscoboinik D. a-Tocopherol (vitamin E) regulates vascular smooth muscle cell proliferation and protein kinase C activity/D. Boscoboinik, A. Szewczyk, A. Azzi// Arch. Biochem. Biophys. 1991. - Vol.286. - P.264-269.

132. Bowry V. W. Extraordinary Kinetic Behavior of the alpha-Tocopheroxyl (Vitamin E) Radical/V.W. Bowry, K.U. Ingold // J. Org. Chem. 1995. - Vol.60, №17. - P.5456-5467.

133. Bowry V.W. Tocopherol-mediated peroxidation: the pro-oxidant effect of vitamin E on the radical-initiated oxidation of human low-density lipoprotein/ V.W. Bowry, R. Stocker// J. Am. Chem. Soc. 1993. - Vol.115. - P.6029-6044.

134. Brigelius-Flohe R. Vitamin E: function and methabolism/R. Brigelius-Folhe, M.Traber// The FASEB Journal 1999. - Vol.13. - P. 1145-1155.

135. Burton G.W. Application of deuterated alpha-tocopherols to the biokinetics and bioavailability of vitamin E/G. W. Burton, K.U. Ingold, K.H. Cheeseman// Free Radic. Res. Commun. 1990 - Vol.11. - P.99-107.

136. Burton G.W. Human plasma and tissue alpha-tocopherol concentrations in response to supplementation with deuterated natural and synthetic vitamin E/G.W. Burton// Am. J. Clin. Nutr. 1998. - Vol.67. - P.669-684.

137. Cachia O. a-Tocopherol inhibits the respiratory burst in human monocytes. Attenuation of p47(phox) membrane translocation and phosphorylation /O. Cachia, J.E. Benna, E. Pedruzzi// J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. - P.32801-32805.

138. Cadenas E. Mechanisms of oxygen activation and reactive oxygen species detoxification/E. Cadenas//Oxidative Stress and Antioxidant Defenses in Biol-ogy./ed.: Ahmad S. New York.:Chapman&Hall, 1995. - P.l-61.

139. Caputto R. Metabolic properties of quinidine; effects of metabolism on rat diaphragm/ R. Caputto //Proc.Soc.Eurp.Biol. 1956. - Vol.93. - P.189-191.

140. Cassi J. Biosynthesis of heme in vitamin E deficiency / J. Cassi, J. Hauswirth// Ann.N.Y.Acad.Sci. 1972. - Vol.203. - P.93-102.

141. Catignani G.L. An alpha-tocopherol binding protein in rat liver cytoplasm /G.L. Catignani//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975. - Vol.67. - P.66-72.

142. Chappell L.C. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial/L.C. Chappel // Lancet. 1999. -Vol.354.-810-816.

143. Cheeseman K.H. Biokinetics in humans of RRR- a-tocopherol: the free phenol, acetate ester, and succinate ester forms of vitamin E/ K.H. Cheesman //Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 19 - P.591 -601.

144. Che Sam Lo Determination of tocotrienol and tocopherol isomers at physiological concentration by HPLC in Caucasian and Japanese women./Lo Sam Che //Asia Pacific J. Clin. Nutr. 1992. - Vol.1. - P. 153-158.

145. Chojkier M. Long- and short-term D-alpha-tocopherol supplementation inhibits liver collagen alphal(I) gene expression /M. Chojkier // Am. J. Physiol. -1998. Vol.275 -P.1480-1485.

146. Clement S. The effect of alpha-tocopherol on the synthesis, phosphorylation and activity of protein kinase C in smooth muscle cells after phorbol 12-myristate 13-acetate down-regulation/S. Clement // Eur. J. Biochem. 1997. - Vol.246. -P.745-749.

147. Copp R.P. Localization of a-tocopherol transfer protein in the brains of patients with ataxia with vitamin E deficiency and other oxidative stress related neurodegenerative disorders/R.P. Copp// Brain Res. 1999. - Vol.822. - P.80-87.

148. Dean R.T. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation /R.T. Dean// Biochem. J. -1997. Vol. 324, № 1.- P. 1-18.

149. Del Bello B. Purification of NADPH-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver and its identification with 3a-hydroxysteroid dehydrogenase/B. Del Bello //Biochem. J. 1994. - Vol.304 - P.385-390.

150. De Luca L.M. Retinoids and their receptors in differentiation, embryogenesis, and neoplasia/L.M. De LucaIIFASEB J. 1991. - Vol.5. -P.924-933.

151. Deuticke B. Formation of aqueous pores in the human erythrocyte membrane after oxidative cross-linking of spectrin by diamide/B. Deuticke// Biochim Biophys Acta. 1983.- Vol.2. - P. 196-210.

152. Devaraj S. a-Tocopherol decreases CD36 expression in human monocyte-derived macrophages/S. Devaraj, I. Hugou, I. Jialal// J. Lipid. Res. 2001. — Vol.42.-P.521-527.

153. Devaraj S. The effects of alpha-tocopherol supplementation on monocyte function. Decreased lipid oxidation, interleukin 1 beta secretion, and monocyte adhesion to endothelium/S. Devaraj, D. Li, I. Jialal// J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98. - P.756-763.

154. Diplock A.T. The ubiquinone content of animal tissues. A survey of the occurrence of ubiquinone in vertebrates/A.T. Diplock, G.A. Haslewood // Biochem. J. 1967. - Vol.3. - 1004-1010.

155. Diplock A.T. The interaction between vitamin E and selenium/ A.T.Diplock // Acta agr. Scand. 1973. - V.23. - P. 113 - 121.

156. Diplock A.T. The modulating influence of vitamin E in biological membrane unsaturated phospholipid metabolism/ Acta Vitaminol Enzymol. 1982. - Vol.4. -P. 303-309.

157. Diplock A.T. Vitamin E, selenium and free radicals/A.T. Diplock//Med. Biol.- 1984.-Vol.2-P.78-80.

158. Dutta-Roy A.K. Identification of a low molecular mass (14.2 kDa) alpha-tocopherol-binding protein in the cytosol of rat liver and heart/A.K. Dutta-Roy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol.196. - P. 1108-1112.

159. Dutta-Roy A.K. Molecular mechanism of cellular uptake and intracellular translocation of alpha-tocopherol: role of tocopherol-binding proteins /A.K. Dutta-Roy// Food Chem. Toxicol. 1999. - Vol.37. - P.967-971.

160. Dysmaza H.A. Excess dietary vitamin E in rats/H.A. Dysmaza, J. Park//Fed.Proc. 1975. - Vol.43. - P.912-914.

161. Ekiel I.H. Structure and dynamics of alpha-tocopherol in model membranes and in solution: a broad-line and high-resolution NMR study/I.H. Ekiel //Boichemistry. 1988. - Vol.27. - P.1432-1440.

162. Faruqi R. Alpha-tocopherol inhibits agonist-induced monocytic cell adhesion to cultured human endothelial cells/R. Farugi, C. de la Motte, P.E. DiCorleto// J. Clin. Invest. 1994. - Vol.94. - P.592-600.

163. Febbraio M. Targeted disruption of the class В scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice/M. Febbraio, E.A. Po-drez, J.D. Smith // J. Clin. Invest. 2000. - Vol.105. - P. 1049-1056.

164. Fechner H. a- and y-tocopherol induce expression of hepatic a-tocopherol-transfer-protein mRNA /Н. Fechner, M. Schlame // Biochem. J. 1998. - Vol.331. -P.577-581.

165. Fong J.S. Alpha-tocopherol: its inhibition on human platelet aggregation /J.S. Fong // Experientia. 1976. - Vol.32. - P.639-641.

166. Freedman J.E. a-Tocopherol inhibits aggregation of human platelets by a protein kinase C-dependent mechanism /J.E. Freedman, J.H. Farhat // Circulation.- 1996. Vol.94. - P.2434-2440.

167. Freedman J.E. Vitamin E inhibition of platelet aggregation is independent of antioxidant activity/J.E. Freedman, J.F. Keaney Jr.// J. Nutr. 2001. - Vol.131. -P.374-377.

168. Gao R. The uptake of tocopherols by macrophages/R. Gao Электрон.дан.- Режим доступа: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=l 39959

169. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the

170. GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'In-farto miocardico// Lancet. 1999. - Vol.354. - P.447-455.

171. Goodman G.E. The Association between Lung and Prostate Cancer Risk, and Serum micronutrients/G.E. Goodman //Cancer Epidemiology Bio-markers&Prevention. 2003. - Vol.12. - P.518-526.

172. Gotoda T. Adult-onset spinocerebellar dysfunction caused by a mutation in the gene for the a-tocopherol-transfer protein/T. Gotoda, M. Arita, H. Arai // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.333. - P.1313-1321.

173. Guarnieri C. Effect of a-tocopherol on hypoxic-perfused and reoxygenated rabbit heart muscle/C. Guarnieri //J. Mol. Cell. Cardiol. 1978. - Vol.10. - №10. - P.893-906.

174. Guarnieri C. A possible role of rabbit heart cytosol tocopherol binding in the transfer of tocopherol into nuclei/C. Guarnieri, F. Flamigni, C.M. Caldarera// Bio-chem. J. 1980. - Vol. 190. - P.469-471.

175. Gulmezoglu A.M. Antioxidants in the treatment of severe pre-eclampsia: an explanatory randomised controlled trial/A.M. Gulmezglu, GJ. Hpfmeyr, M.M. Oosthuisen// Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol.104. - P.689-596.

176. Han H. Impact of Agrado ™ on tocopherol metabolism by transport-stressed heifers/H. Han //Animal Sci. Res. Rep. 1999. - Vol.1. - P.l 19-125.

177. Hartman T.J. Effects of longer alpha-tocopherol supplementation on serum hormones in older men/T.J. Hartman // Prostate. 2001. - Vol. 46. - P.33-42.

178. Heinonen O.P. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial/O.P. Heinonen // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. - Vol.90. - P.440-446.

179. Hentati A. Human alpha-tocopherol transfer protein: gene structure and mutations in familial vitamin E deficiency/A. Hentati, H.X. Deng // Ann. Neurol. -1996.-Vol.39.-P.295-300.

180. Herbaczynska-Cedro K. Attenuation by prostacyclin of adrenaline-stimulated lipid peroxidation in the myocardium /K. Herbaczynska-Cedro, W. Gordon-Majszak//Pharmacol. Res. Commun. 1986. - Vol.18. - P.321-332.

181. Hosomi A. Affinity of a-tocopherol transfer protein as a determinant of the biological activities of vitamin E analogs/A. Hosomi, M. Arita // FEBS Lett. -1997. -Vol.409. -P.105-113.

182. Hosomi A. Localization of alpha-tocopherol transfer protein in rat brain/A. Hosomi, K. Goto,H. Kondo // Neurosci. Lett. 1998. - Vol.256. - P.159-162.

183. Horwitt M.K. Relationship between tocopherol and serum lipid levels for determination of nutritional adequacy/M.K. Horwitt, C.C. Harvey, C.H. Dahm // Ann. NY Acad. Sci. 1972. - Vol.203. - P.223-236.

184. Israel K. Vitamin E succinate induces apoptosis in human prostate cancer cells: role for Fas in vitamin E succinate-triggered apoptosis/ K. Israel,B.G. Sanders,K. Kline //Nutr. Cancer. 2000. - Vol.36. - P.90-100.

185. Jialal I. Is there a vitamin E paradox?/I. Jalal, M. Traber, S. Devaraj// Curr. Opin. Lipidol. 2001. - Vol.12. - P.49-53.

186. Jones G. Current understanding of the molecular actions of vitamin D /G. Jones, S.A. Strugnell, H.F. De Luka //Physiol. Rev. 1998. - Vol.78. - P.1193-1231.

187. Kaneko K. Studies of the metabolism of a-tocopherol stereoisomers in rats using 5-methyl-14C.SRR- and RRR-a-tocopherol/K. Kaneko, C. Kiyose// J. Lipid Res. 2000. - Vol. 41. - P.357-367.

188. Kayden H.J. Absorption, lipoprotein transport, and regulation of plasma concentrations of vitamin E in humans /H.J. Kayden, M.G. Traber// J. Lipid. Res. -1993. -Vol.34. -P.343-358.

189. Keen J.N. Glutathione transferases catalysis of nucleophylic reactions of glutathione / J.N. Keen, W.B. Iakoby // Biol. Chem. 1978. - Vol. 253, № 16. -P. 5854-5858.

190. Kim H.S. Effect of a-tocopherol status on a-tocopherol transfer protein expression and its messenger RNA level in rat liver/H-S. Kim, H. Arai, M. Arita //Free. Radic. Res. 1998. - Vol.28. - P.87-92.

191. Kohlschutter A. A treatable familial neuromyopathy with vitamin E deficiency, normal absorption, and evidence of increased consumption of vitamin E/A. Kohlschutter, C. Hubner, W. Yansen// J. Inherit. Metab. Dis. 1988. - Vol.11. -P.149-152.

192. Kontush A. a-Tocopherol as a Reductant for Cu(II) in Human Lipopro-teins/A. Kontush //J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. - P. 11106-11112.

193. Kostner G.M. Human plasma phospholipid transfer protein accelerates exchange/transfer of a-tocopherol between lipoproteins and cells/ G.M. Kostner. K. Oettl //Biochem. J. 1995. - Vol.305. - P.659-667.

194. Koya D. d-alpha-tocopherol treatment prevents glomerular dysfunctions in diabetic rats through inhibition of protein kinase C-diacylglycerol pathway/D. Koya //Biofactors. 1998. - №7. - P.69-76.

195. Lassnigg A. Influence of intravenous vitamin E supplementation in cardiac surgery on oxidative stress: a double-blinded, randomized, controlled study/A. Lassnigg // Brit. J. of Anaesthesia. 2003. - Vol. 90. - P. 148-154.

196. Lee B.L. High-performanse liquid chromatographic method for routine determination of vitamin-A and vitamin-E /B.L. Lee, S.C. Chua, C.M. Ong //J.Chromatogr.-1992-V.591.- P.41 -47.

197. Leray C. Simultaneous determination of homologues of vitamin E and coenzyme Q and products of a-tocopherol oxidation/C. Leray //J. of Lipid Res. 1998. -Vol.39.-P.2099-2105.

198. Lucy J. A. Functional and structural aspects of biological membranes : a suggested structural role for vitamin E in the control of membrane permeability and stability/ J.A.Lucy // Ann.N.Y.Acad.Sei. 1972. - Vol.203. - P.6 - 11.

199. Lucy J.A. Lipids and membranes/J.A. Lucy//FEBS Lett. 1974. - Vol.40. -P.8105-8111.

200. Mabile L. Moderate supplementation with natural a-tocopherol decreases platelet aggregation and low-density lipoprotein oxidation/L. Mabile, K.R. Bruk-dorfer, C. Rice-Evans// Atherosclerosis. 1999. - Vol.147. - P.177-185.

201. Maellaro E. Purification and haracterization of glutathion-dependent dehy-droascorbate reductase from rat liver/E. Maellaro //Biochem.J. 1994. - Vol.301. -P.471-476.

202. Maggio B. Interactions of tocopherols and ubiquinones with monolayers of phospholipids/B. Maggio, A.T. Diplock, J.A. Lucy//Biochem. J. 1977. - Vol.1 -P.lll-121.

203. Marui N. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) gene transcription and expression are regulated through an antioxidant-sensitive mechanism in human vascular endothelial cells/N. Mariu, M.K. Offermann // J. Clin. Invest. 1993. -Vol.92.-P.1866-1874.

204. Molenaar J. The influence of vitamin E dificiency on the ultrastructure of the cell, the membranes particularly/ J. Molenaar //Centr. Med. Electronen Microsc. -1972.-V.33.-P.353.

205. Morrow D.A. Where are we with vitamin E7/D.A. Morrow// J. Thromb. Thrombolysis. 1998. - Vol.5. - P.209-214.

206. Neuzil J. a-Tocopheryl succinate-induced apoptosis in Jurkat T cells involves caspase-3 activation, and both lysosomal and mitochondrial déstabilisation /J. Neuzil // FEBS Lett. 1999. - Vol.445. - P.295-300.

207. Neuzil J. Induction of cancer cell apoptosis by a-tocopheryl succinate: molecular pathways and structural requirements/J. Neuzil // FASEB J. 2001. -Vol.15. -P.403-415.

208. Neuzil J.Tocopheryl succinate, an agent with in vivo anti-tumour activity, induces apoptosis by causing lysosomal instability/J. Neuzil // Biochem. J. 2002. -Vol. 362- P.709-725.

209. Neuzil J. The role of vitamin E in atherogenesis: linking the chemical, biological and clinical aspects of the disease/J. Neuzil, C. Weber, A. Kontush// Atherosclerosis. -2001. Vol.157. -P.257-283.

210. Nierenberg D.W. A method for determining concentration of reinol, tocopherol and file carotenoids in human plasma and tissue samples/D.W. Nierenberg, S.L. Nann// Am. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol.56 - P.417-426.

211. Niki E. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin C/E. Niki, T. Saito, A. Kawakami//J. Biol. Chem. 1984. - Vol.7. -P.4177-4182.

212. Niki E. Vitamin C as an antioxidant/E. Niki//World Rev. Nutr. Diet. 1991. -Vol.64.-P.l-30.

213. Oram J.F. ATP-binding cassette transporter A1 mediates cellular secretion of alpha-tocopherol/J.F. Oram, A.M. Vaughan, R. Stocker// J. Biol. Chem. 2001.- Vol.276. P.39898-39902.

214. Ouahchi K. Ataxia with isolated vitamin E deficiency is caused by mutations in the a-tocopherol transfer protein/K. Ouahchi // Nat. Genet. 1995. - Vol.9. -P. 141-145.

215. Ozer N.K. d-Alpha-tocopherol inhibits low density lipoprotein induced proliferation and protein kinase C activity in vascular smooth muscle cells./N.K. Ozer P. Palozza, D. Boscoboinik// FEBS Lett. 1993. - Vol.322. - P.307-310.

216. Packer J.E. Direct observation of a free radical interaction between vitamin E and vitamin C/J.E. Packer, T.F. Slater, R.L. Willson//Nature. 1979. - Vol.278.- P.737-738.

217. Parker R.S. Cytochrome P450 3A-dependent metabolism of tocopherols and inhibition by sesamin/ R.S. Parker, T.J. Sontag, J.E. Swanson// Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. Vol.277.-P.531-535.

218. Parker R.S. A novel 5'-carboxychroman metabolite of y-tocopherol secreted by HepG2 cells and excreted in human urine/R.S. Parker, J.E. Swanson// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol.269. - P.580 - 583.

219. Pascoe G.A. Determination of a-tocopherol and a-tocopherylquinone in small biological samples by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection/G.A. Pascoe, C.T. Duda, D.J. Reed// J. Chromatogr. 1987. -Vol.414 - P.440-448.

220. Peyser C.E. Trial of d-alpha-tocopherol in Huntington's disease/C.E. Peyser //Am. J. Psychiatry. 1995. - Vol 12. - P. 1771-1776.

221. Perly B. Estimation of the location of natural alpha-tocopherol in lipid bilay-ers by 13C-NMR spectroscopy/B. Perly //Biochim. Biophys. Acta. 1985. -Vol.1.-P.131-135.

222. Pope S.A. A new method for the analysis of urinary vitamin E metabolites and the tentative identification of a novel group of compounds/S.A. Pope, P.T. Clayton, D.P. Muller //Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol.381. - P.8-15.

223. Ramsey B.W. Nutritional assessment and management in cystic fibrosis: a consensus report/B.W. Ramsey, P.M. Farrel// Am. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol.55. -P.108-116

224. Rapola J.M. Effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of angina pectoris/J.M. Rapola, J. Virtamo // JAMA. 1996. - Vol.275. - P.693-698.

225. Ricciarelli R. Age-dependent increase of collagenase expression can be reduced by alpha-tocopherol via protein kinase C inhibition/R. Ricciarelli, P. Maroni, N. Ozer// Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol.27. - P.729-737.

226. Ricciarelli R. a-Tocopherol specifically inactivates cellular protein kinase C by changing its phosphorylation state/R. Ricciarelli, A. Tasinato, S. Clement// Biochem. J. 1998. - Vol.334. - P.243-249.

227. Ricciarelli R. Vitamin E: protective role of a Janus molecule/R. Ricciarelli, J.M. Zingg, A. Azzi// FASEB J. 2001. - Vol.15. - P.2314-2325.

228. Ricciarelli R. Vitamin E reduces the uptake of oxidized LDL by inhibiting CD36 scavenger receptor expression in cultured aortic smooth muscle cells/R. Ricciarelli, J.M. Zingg, A. Azzi// Circulation. 2000. - Vol.102. -P.82-87.

229. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease/R. Ross// N. Engl. J. Med. 1999.-Vol.340.-P.l 15-126.

230. Ross A.C. Cellular metabolism and activation of retinoids: roles of cellular retinoid-binding proteins/A.C. Ross// FASEB J. 1993. - Vol.7. - P.317-327.

231. Roxborough H.E. Inter- and intra-individual variation in plasma and red blood cell vitamin E after supplementation/H.E. Roxborough, G.W. Burton, F.J. Kelly// Free Radic. Res. -2000. -Vol.33. P.437^146.

232. Sabat R. Immunological dysregulation of lung cells in response to vitamin E deficiency/R. Sabat, W. Witt, H. Volk// Free Radic. Biol. Med. 2001. - Vol.30. -P.l 145-1153.

233. Sack M.N. Oestrogen and inhibition of oxidation of low density lipoproteins in postmenopausal women/M.N. Sack// Lancet. 1994. - Vol.343. - P.269 - 271.

234. Sano M. Selegiline or a-tocopherol slowed the progression of Alzheimer dis-ease./M. Sano // ACP Journal Club. 1997. - Vol.127. - P.67.

235. Sato Y. Purification and characterization of the alpha-tocopherol transfer protein from rat liver /Y. Sato, K. Hagiwara, H. Arai //FEBS Lett. 1991. -Vol.288.-P.41-46.

236. Schuelke M. Treatment of ataxia in isolated vitamin E deficiency caused by a-tocopherol transfer protein deficiency/M. Shuelke, M. Inter// J. Pediatr. 1999. -Vol.134.-P.240-244.

237. Schuelke M. Urinary a-tocopherol metabolites in a-tocopherol transfer protein-deficient patients /M. Schuelke, A. Kohlschutter, R. Brigelius-Flohe//J. Lipid. Res. 2000. - Vol.41. - P. 1543-1551.

238. Schultz M. Novel urinary metabolite of a-tocopherol, 2,5,7,8-tetramethyl-2(2'-carboxyethyl)-6-hydroxychroman, as an indicator of an adequate vitamin E supply?/M. Schultz // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol.62 - P. 1527-1534.

239. Schwarz K. The cellular mechanisms of vitamin E action: direct and indirect effects of a-tocopherol on mitichondrial respiration/ K. Schwarz // Ann. N.Y.Acad.Sci. 1972. - Vol.203. - P.45-52.

240. Schweigert J. F. Concentrations of carotenoids, retinol and a-tocopherol in plasma and follicular fluid of women undergoing IVF(in vitro fertilization) /F.J. Schweigert // Human Reproduction. 2003. - Vol. 18. - P. 1259-1264.

241. Simon E.J. The metabolism of vitamin E. The absorption and excretion of d-a-tocopheryl-5-methyl-C14-succinate/E.J. Simon, C.S. Gross, A.T. Milhorat// J. Biol. Chem.- 1956-Vol.221.-P.797-805.

242. Simon E.J. The metabolism of vitamin E. Purification and characterization of urinary metabolites of a-tocopherol/E.J. Simon// J. Biol. Chem. 1956. -Vol.221.-P.807-817.

243. Sokol R. Isolated vitamin E deficiency in the absence of fat malabsorption-familial and sporadic cases: characterization and investigation of causes/R. Sokol, H.J. Kayden // J. Lab. Clin. Med. 1988. - Vol.111. -P.548-559.

244. Steller H. Mechanism and genesis of cellular suicide/H. Steller//Science. -1995. Vol.267. - P. 1195-2003.

245. Stephens N.G. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS)/N.G. Stephens, A. Parsons, F. Kelly// Lancet. 1996. - Vol.347. - P.781-786.

246. Stocker A. Identification of a novel cytosolic tocopherol-binding protein: structure, specificity, and tissue distribution/A. Stocker, S. Zimmel, A. Azzi// IUBMB Life. 1999. - Vol.48. - P.49-55.

247. Stratta P. Vitamin E supplementation in preeclampsia/P. Stratta, C. Ca-navese // Gynecol. Obstet. Invest. 1994. - Vol.37. - P.246-249.

248. Swanson J.E. Urinary excretion of 2,7,8-trimethyl-2-(beta-carboxyethyl)-6-hydroxychroman is a major route of elimination of y-tocopherol in humans/J.E. Swanson, R.N. Ben, G.W. Burton// J. Lipid. Res. 1999. - Vol.40 - P.665 - 671.

249. Tappel A.L. Free-radical lipid peroxidation damage and its inhibition by vitamin E and selenium/ A.L. Tappel// Fed. Proc. 1964. - V.24. - P.73 - 78.

250. Tappel A. L. Inhibition of lipide peroxidation in mitochondria by vitamin E/ A.L. Tappel, H. Zalkin// Arch. Biochem. 1959. - Vol.80 - P.333-336.

251. Terasawa Y. Increased atherosclerosis in hyperlipidemic mice deficient in alpha-tocopherol transfer protein and vitamin E/Y. Terasawa, S.W. Leonard// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000. Vol.97. - P. 13830-13834.

252. Teupser D. Alpha-tocopherol down-regulates scavenger receptor activity in macrophages/D. Teupser, J. Thiery, D. Seidel.// Atherosclerosis. 1999. -Vol.144.-P.109-115.

253. The HOPE Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients// N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.342. - P. 154160.

254. Thornton D.E. Antioxidant and cytotoxic tocopheryl quinones in normal and cancer cells/D.E. Thornton, K.H. Jones// Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol.18. -P.963-976.

255. Traber M.G. Synthetic as compared with natural vitamin E is preferentially excreted as alpha-CEHC in human urine: studies using deuterated alpha-tocopheiyl acetates/M.G. Traber, A. Eisner, R. Brigelius-Flohe// FEBS Lett. 1998. -Vol.437.-P.145-148.

256. Turley J.M. Growth inhibition and apoptosis of RL human B lymphoma cells by vitamin E succinate and retinoic acid: role for transforming growth factor beta/J.M. Turley // Cell Growth Differ. 1995 - Vol.6 - P.655-663.

257. Von Mandach U. Maternal and cord serum vitamin E levels in normal and abnormal pregnancy/U. von Mandach, R. Huch, A. Huch.// Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1994. - Vol.64. - P.26-32.

258. Wan-hua Yu. Spatial and Temporal Correlation of Nitric Oxide Synthase Expression with CuZn-Superoxide Dismutase Reduction in Motor Neurons following Axotomy/Yu Wan-hua// Ann. NYAS. 2002. - Vol.962. - P. 111-121.

259. Waters C. M. Mechanisms of neuronal cell death. An overview/C.M. Waters // Mol. Chem. Neuropathol. 1996. - Vol. 28, N 1-3. -P.145-151.

260. Waxman D.J. P450 gene induction by structurally diverse xenochemicals: central role of nuclear receptors CAR, PXR, and PPAR/DJ. Waxman// Arch. Bio-chem. Biophys. 1999. - Vol.369. - P. 11-23.

261. Weber E.J. High performance liquid chromatography of the tocols in corn grain/E.J. Weber// J. Am. Oil Chem. Soc. 1984. - Vol.61. - P. 1231-1234.

262. Weber T. Vitamin E succinate is a potent novel anti-neoplastic agent with high selectivity and cooperativity with tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (Apo2 ligand) in vivo/T. Weber // Clin. Cancer Res. 2001. -Vol.8.-P.863-872

263. Weissberger L.H. Effect of tocopherols on phosphorus metabolism./L.H. Weissberger, P.L. Harris// J. Biol. Chem. 1943. - Vol.151. -P.543-551.

264. Williams A. M. Plasma Concentrations of Carotenoids, Retinol, and Tocopherols in Preeclamptic and Normotensive Pregnant Women/ A.M. Williams // American J. of Epidemiology. 2001. - Vol. 153. - P.572-580.

265. Winklhofer-Roob B. Response to a single oral dose of all-rac-a-tocopheryl acetate in patients with cystic fibrosis and in healthy individuals/B. Winklhofer-Roob, P.E. Tuchschmid, L. Molinari// Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol.63. -P.717-721.

266. Witting L.A. Vitamin E and lipid antioxidants in free-radical-initiated reac-tions/L.A. Witting.//Free Radicals in Biol. 1980. - Vol.4. - P.295-319.

267. Wu D. Effect of vitamin E on human aortic endothelial cell production of chemokines and adhesion to monocytes/D. Wu, T. Koga // Atherosclerosis. 1999. -Vol.147.-P.297-307.

268. Yamamoto S. Mechanism of a-tocopheryl succinate-induced apoptosis of promyelocytic leukemia cells/S. Yamamoto //Free Radic. Res. 2000. - Vol.33. -P.407 - 418.

269. Yamauchi J. Tocopherol-associated protein is a ligand-dependent transcriptional activator/J. Yanauchi, T. Iwamoto, S. Masushige// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol.285. - P.295-299.

270. Yokota T. Postmorten study of ataxia with retinitis pigmentosa by mutation of the alpha-tocopherol transfer protein gene/T. Yokota // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. - Vol.68. - P.521-525.

271. Yoshida N. Inhibitory effects of vitamin E on endothelial-dependent adhesive interactions with leukocytes induced by oxidized low density lipoprotein/N. Yoshida, H. Manabe, Y. Terasawa// Biofactors. 2000. - Vol.13. - P.279-288.

272. Yu W. Evidence for role of transforming growth factor-beta in RRR- a-tocopheryl succinate-induced apoptosis of human MDA-MB-435 breast cancer cells/ W. Yu, K. Klein, B.G. Sanders// Nutr. Cancer. 1997. - Vol.27. - P.267-278.

273. Yu W. Vitamin E succinate (VES) induces Fas sensitivity in human breast cancer cells: role for Mr 43,000 Fas in VES-triggered apoptosis/W. Yu, K. Israel,B.G. Sanders// Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P.953-961.

274. Yu W. Induction of apoptosis in human breast cancer cells by tocopherols and tocotrienols/W. Yu, M. Simmons-Menchaca, B.G. Sanders// Nutr. Cancer -1999.-Vol.33.-P.26-32.

275. Zimmer S. A novel human tocopherol-associated protein: cloning, in vitro expression, and characterization/S. Zimmer, A. Stocker, S.E. Spy cher// J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - P.2672-2680.