Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Взаимодействие симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в инициальном периоде стресса

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Белякова, Елена Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЖ КАТЕХОЛ-АМИНОВ В ФОРМИРОВАНИИ СТРЕССА (Обзор литературы).

1. Катехоламины, их роль в жизнедеятельности и развитии стрессовых состояний

2. Участие катехоламинов в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА Ш. ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЙ

СИСТЕМЫ НА СТРЕССОРНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ

1. Содержание катехоламинов в крови и тканях контрольной группы животных различных видов

2. Особенности первичной реакции симпато-адреналовой системы на стресс у крыс

3. Особенности первичной реакции симпато-адреналовой системы на стресс у кроликов

4. Особенности первичной реакции симпато-адреналовой системы на стресс у собак

5. Обсуждение

ГЛАВА 1У. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ ГИПОТАЛАМО

ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ И СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМ В УСЛОВИЯХ СТРЕССА

I. Влияние гуанетидина на содержание катехоламинов в крови и тканях различных органов интактных собак.

2. Особенности реакции симпато-адреналовой системы на стрессорное воздействие в условиях опустошения депо катехоламинов гуанетидином

3. Особенности кортикостероидной реакции на стрессорное воздействие в условиях введения гуанетидина.

4. Роль катехоламинов различных классов в центральной регуляции гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы

5. Обсуждение.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Взаимодействие симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в инициальном периоде стресса"

Актуальность. В наше богатое событиями время, когда человек находится во власти все более усиливающегося напряжения, растет интерес к физиологическим аспектам проблемы стресса. В этом плане особого внимания заслуживают такие формы стресс-реакции, которые не вызывают патологических сдвигов гомеостаза и являются, по сути дела, адекватной реакцией организма на физические и эмоциональные нагрузки, не выходящие за рамки физиологических воздействий. Актуальность данной проблемы подчеркивается тем, что именно такие нагрузки участвуют в создании повседневного фона социальной деятельности человека.

По современным представлениям, основную роль в физиологических процессах управления внутренней средой организма и приспособления к меняющимся условиям внешней среды выполняют симпато-адре-наловая и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая системы. В литературе широко показано значение указанных систем в обеспечении координированного ответа организма на стрессорное воздействие (Л.А.Орбели, 1962; Б.Н.Манухин, 1968; П.Д.Горизонтов, Т.И.Протасова, 1968; С.А.Еремина, 1970; Г.И.Косицкий, В.М.Смирнов, 1970; П.Д.Горизонтов, 1973-1975 ; Г.Н.Кассиль, 1976; Ш.Немет, Р.Кветнянский и ссавт., 1981 ; Selye, 1952; Euler , 1964; Kopin, 1976). В то же время до сих пор остаются недостаточно изученными начальные этапы управления физиологическими приспособительными процессами, т.е. инициальные, пусковые факторы стресс-реакции, приводящие к активации синтеза и секреции гормонов гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой и симпато-адреналовой систем. Не ослабевает интерес и к вопросу о механизмах взаимосвязи симпатической нервной системы с адреналовым звеном и роли катехоламинов в регуляции стресс-реакции ; более того, в литературе имеют место расхождения во взглядах относительно характера регулирующего влияния моноаминов, ставящие под сомнение преобладание кор-тиколиберин-стимулирующих либо кортиколиберин-ингибирующих эффектов катехоламинов (В.Г.Шаляпина, 1976; Ganong 1976). Не удалось добиться ясности и в оценке конкретного вклада различных моноаминов в механизм стрессорной активации гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы, и если действию адреналина и норадре-налина на секрецию кортикотропина посвящено достаточно много работ, то значение дофамина в формировании стресс-реакции до настоящего времени в литературе практически не освещено.

Изложенное подчеркивает актуальность исследований, направленных на решение вопросов об общебиологических закономерностях первичной реакции симпато-адреналовой системы на стресс, характере и механизме действия катехоламинов различных классов на гипо-физарно-адренокортикальные проявления адаптационного процесса. Целью настоящей работы явилось изучение общебиологических особенностей наиболее ранних этапов ответа сим-пато-адреналового комплекса на ноцицептивное воздействие, а также исследование механизмов функциональной взаимосвязи симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем в формировании первичной реакции организма на стресс. Основные задачи исследования можно сформулировать следующим образом:

1. Изучение реакций симпато-адреналового ряда на ноцицептивное раздражение у животных разных видов.

2. Исследование состояния симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем на фоне функциональной "десимпатизации", вызванной длительным введением препарата симпатолити-ческого действия гуанетидина.

3. Выявление особенностей ответа симпато-адреналовой и гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой систем на стресс в условиях опустошения депо катехоламинов за счет предварительной обработки животных гуанетидином.

4. Определение роли адреналина, норадреналина и дофамина в инициальных изменениях функции гипофизарно-адренокортикальной системы при стрессе.

5. Анализ функциональных взаимосвязей между симпато-адрена-ловым и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковым комплексами в ходе формирования стресс-синдрома.

Научная новизна результатов. В работе получены новые факты, расширяющие существующие представления об адренергических механизмах инициального периода стресса, а также об особенностях взаимодействия симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем в процессе адаптации:

1. Выявлен ряд общебиологических закономерностей, характеризующих первичный ответ симпато-адреналовой системы на раздражение у животных различных биологических видов, относящихся к классу млекопитающих. При этом впервые описан комплекс качественных и количественных сдвигов со стороны катехоламинов, предшественников их синтеза и активности процессов деградации по пути о-метилирова-ния и окислительного дезаминирования в инициальном периоде стресса.

2. Обнаружен фазовый характер первичной реакции симпато-адреналовой системы на ноцицептивное воздействие с явлениями диссоциации секреторно-синтетической активности различных компонентов системы в первой фазе и синхронной активацией всех ее звеньев во второй фазе реакции.

3. При оценке взаимосвязей между симпато-адреналовой и гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системами впервые показана важная роль дофамина в процессах активации коры надпочечников.

4. Определено конкретное участие катехоламинов различных классов - адреналина, норадреналина и дофамина - в стимуляции деятельности центральных и периферического звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Научно-практическая значимость работы состоит в углублении современных представлений и получении новых данных, характеризующих закономерности первичной реакции симпато-адреналовой системы на стресс, а также роль ад-ренергических механизмов в процессах срочной активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Полученный в работе фактический материал представляет интерес с позиций изучения наиболее ранних, неспецифических реакций организма на биологически отрицательное воздействие. Выявление особенностей эффектов и последовательности включения адренергических медиаторов в механизмы стрессорной активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы открывает возможности направленной фармакологической регуляции интенсивности стресса.

На основании результатов и выводов, полученных в работе, разработан и запатентован метод диагностики тяжести травмы (Авторское свидетельство № 997659). Данный метод внедрен в медицинскую практику в Ростовском-на-Дону филиале института экспертизы трудоспособности и организации труда инвалидов, в больницах г.Ростова-на-Дону: в больнице скорой медицинской помощи им.В.И.Ленина, областной больнице, в городской больнице № 8, а также в практику экспериментальных исследований Ростовского, Кубанского, Крымского, Донецкого и Ташкентского медицинских институтов.

Признано рационализаторским предложением использование полиэтиленового сосуда при титровании растворов в методике определения катехоламинов (удостоверение № 782 от 28 апреля 1983 г. РОДИЛИ).

Результаты проведенных исследований используются в практике преподавания нормальной и патологической физиологии в разделах "Физиология и патология эндокринной системы" на кафедрах нормальной и патологической физиологии Ростовского медицинского института.

Основные положения, выносимые на защиту :

1. Первичная реакция симпато-адреналовой системы на стресс имеет качественно однотипные, но варьирующие в количественном отношении закономерности развития у высших млекопитающих, относящихся к различным биологическим видам.

2. Указанная реакция имеет фазовый характер и проявляется тотчас после ноцицептивного воздействия нарастанием в центральных и периферических элементах симпато-адреналовой системы уровня адреналина и дофамина, снижением концентрации норадреналина, торможением их инактивации ; к концу первой минуты формируется синхронная активация всех элементов симпато-адреналовой системы при повышении интенсивности их метаболизма по пути о-метилирования и окислительного дезаминирования.

3. Адренергическая регуляция играет важную роль в процессах активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, поскольку истощение симпато-адреналовой системы за счет хронического введения симпатолитического препарата гуанетидина подавляет характерные для стресса адренокортикальные сдвиги.

4. Стимулирующее влияние катехоламинов на гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковую систему связано не только с изменениями концентрации адреналина и норадреналина в гипоталамусе, но и с нарастанием уровня дофамина в диэнцефальной области. Эффекты катехоламинов различных классов в отношении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы имеют определенные особенности, касающиеся основных точек приложения и интенсивности действия. Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на Ш Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1982), на научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского медицинского института (1983), на П Всесоюзной конференции "Эндокринная система и вредные факторы внешней среды" (Ставрополь, 1983), на заседании кафедр нормальной и патологической физиологии Ростовского медицинского института (1983). Публикации. Основное содержание диссертации отражено в десяти печатных работах.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 171 странице машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использовании х методов, двух глав с результатами исследования, заключения и выводов. В тексте - 30 рисунков ; в приложении - 23 таблицы цифрового материала. Список литературы насчитывает 318 названий, из них 166 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Белякова, Елена Ивановна

вывода

1. Первичная реакция симпато-адреналовой системы на стресс имеет качественно однотипные, но варьирующие в количественном отношении закономерности развития у высших млекопитающих, относящихся к различным биологическим видам. Наиболее общими чертами данной реакции являются следующие сдвиги в обмене катехоламинов: снижение содержания адреналина и возрастание уровня норадреналина в крови ; существенный подъем концентрации адреналина и дофамина в тканях ; падение ресурсов норадреналина в тканях, максимально выраженное в гипоталамусе ; уменьшение активности МО, а также количества метанефрина и норметанефрина в крови и тканях. Подобное перераспределение катехоламинов в организме проявляется тем ярче, чем более высокую ступень в эволюционном развитии занимает биологический вид: наиболее полно данные закономерности в рамках исследованных видов лабораторных животных выявляются у собак, а наименее четко - у крыс.

2. В динамике первичного ответа симпато-адреналовой системы на ноцицептивное раздражение отмечается две фазы: I) фаза диссоциации секреторно-синтетической активности симпато-адреналовой системы, формирующаяся тотчас после воздействия и характеризующаяся нарастанием уровня адреналина и дофамина, снижением концентрации норадреналина с параллельным торможением их инактивации ;

2) фаза синхронной активации симпато-адреналовой системы, зарегистрированная через 30-60 секунд и характеризующаяся однозначным направлением изменений в уровне адреналина, норадреналина и дофамина в сторону резкого нарастания при одновременном увеличении интенсивности их метаболизма по пути о-метилирования и окислительного дезаминирования.

3. Истощение катехоламинергических депо организма за счет введения симпатолитического препарата гуанетидина вызывает резкое уменьшение содержания адреналина и норадреналина в крови и тканях и менее значительное снижение количества их предшественников и метаболитов.

Развитие первичной реакции симпато-адреналовой системы на ноцицептивное воздействие на фоне дефицита катехоламинов в организме влечет за собой искажение ее параметров, проявляющееся в отсутствии типичного для стрессорного состояния ярко выраженного накопления адреналина в тканях ; низкой реактивностью норадренер-гических систем гипоталамуса ; развертыванием практически в полном объеме реактивных сдвигов во фракции дофамина.

4. Нарушение функционального состояния симпато-адреналовой системы в условиях премедикации гуанетидином сопровождается изменениями кортикостероидной функции надпочечников. Значительно понижается базальная концентрация всех фракций глюкокортикоидов в корковом веществе надпочечников, в крови отмечается возрастание количества гидрокортизона при низком уровне кортикостерона.

На фоне истощения симпато-адреналовой системы реакция гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) на ноцицептивное раздражение по сравнению с интактными животными отличается главным образом заметным уменьшением сдвигов в содержании глюкокортикоидов.

5. Изменение уровня катехоламинов различных классов в гипоталамусе путем внутригипоталамической инъекции адреналина, норадреналина и дофамина сопровождается активацией ГГНС. Проявление эффекта катехоламинов в отношении этой системы зависит от вида введенного препарата и его дозы: а) наибольшее усиление гормональной функции ГГНС наблюдается при действии на гипоталамус норадреналина, меньшее, хотя статистически достоверное, - под влиянием "стрессорных" доз адреналина и дофамина ; "физиологическая" концентрация дофамина практически не оказывает влияния на функциональный статус указанной системы ; б) стимулирующий эффект норадреналина четко проявляется на уровне центральных и периферического звеньев ГГНС, адреналина и дофамина - преимущественно на уровне ее центральных элементов.

6. Полученные экспериментальные данные указывают на тесные функциональные взаимосвязи между симпато-адреналовой и гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системами в процессе формирования реакций адаптации. Центральные катехоламинергические влияния на деятельность ГГНС носят активирующий характер и реализуются при участии не только адреналина и норадреналина, но и дофамина.

Можно полагать, что адренергическая медиация в первой фазе первичной реакции на стресс осуществляется под влиянием преимущественно адреналина и дофамина, стимулирующих срочную эвакуацию кортиколиберина, депонированного в нейронах гипоталамуса, с последующим подключением норадреналина как медиатора более мощного и широкого спектра действия, активирующего биосинтетические процессы в центральных и периферическом звеньях ГГНС.

7. Переключение на дофаминергическую медиацию процессов активации ГГНС может наблюдаться при истощении или повреждении адрен-ергической и норадренергической медиации, на что указывает развитие кортикостероидных сдвигов при стрессе у "десимпатизированных" собак в условиях сохранения только дофаминергического механизма реакции симпато-адреналовой системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Координация процессов жизнедеятельности посредством единого нейрогуморального механизма обеспечивает высокую ступень точности и надежность в системе регулирования функций организма. Совершенно очевидно, что если равновесие внутренней среды организма, характерное для физиологического состояния, поддерживается в результате тонкого взаимодействия нервных и гуморальных аппаратов регуляции, то любое биологически отрицательное воздействие ведет к возникновению сложного комплекса приспособительных реакций, предотвращающих или компенсирующих сдвиги гомеостаза, что, с точки зрения Г.Н.Кассиля и соавт.(1978), достигается не только выравниванием уже возникших изменений, но и многоконтурной системой физиологических мер защиты, направленных на их предупреждение. Важнейшую роль в регуляции вегетативного равновесия играют гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковая и симпато-адреналовая системы, вовлечение которых в реакцию практически на любое воздействие, известная универсальность этой реакции, широкий спектр влияний продуцируемых биологически активных веществ, а также тесная функциональная взаимосвязь, направленная на взаимное усиление физиологических эффектов, позволяют рассматривать эти системы как ведущие компоненты единой цепи регуляторных механизмов. В этой связи представлялось целесообразным изучение особенностей наиболее ранних этапов реакции симпато-адреналовой системы на стрессорное воздействие и выяснение механизмов взаимодействия указанной системы с ГГНС при формировании стресс-синдрома.

Исследование первичного ответа симпато-адреналового комплекса на ноцицептивное раздражение, проведенное у разных видов лабораторных животных, позволило выявить некоторые закономерности, характеризующие общебиологические принципы реагирования этой системы на стресс. Анализ изменений в содержании и соотношении катехоламинов в крови и тканях различных органов показал, что наступающая сразу же после воздействия (10-15 секунд) реакция симпато-адреналовой системы характеризовалась повышением концентрации адреналина и дофамина в тканях с одновременной мобилизацией ресурсов норадреналина, максимально выраженной в гипоталамусе; снижением количества адреналина и возрастанием уровня норадреналина в крови ; уменьшением активности МАО и падением содержания метанефрина и норметанефрина в крови и тканях. Подобная перестройка в обмене катехоламинов в организме выявляется тем ярче, чем более высокую ступень в эволюционном развитии занимает биологический вид: наиболее полно обнаруженные закономерности проявляются у собак, • а наименее четко - у крыс.

До недавнего времени полагали, что возникающее при стрессе опустошение гипоталамического депо норадреналина связано с выделением и утилизацией последнего в соответствующих центральных образованиях в связи с развертыванием реакций управления на уровне гипоталамуса, в том числе и в пептидергических системах, обеспечивающих стрессорную перестройку гипофизарно-адренокортикальной активности (В.Г.Шаляпина, 1969 ; 1976 ; Р.Н.Щедрина, 1970).

Полученные нами результаты позволяют расценивать данный механизм лишь как один из возможных факторов, приводящих к редукции норадреналина в структурах гипоталамуса. Использованный нами комплексный подход, заключающийся в одновременном изучении уровня катехоламинов, их предшественников, метаболитов и ферментов инактивации, позволил придти к заключению о том, что исчезновение или резкое уменьшение содержания норадреналина в гипоталамусе в инициальном периоде стресса может быть связано с торможением его синтеза при параллельном угнетении о-метилирования и окислительного дезаминирования, а также с усилением процесса метилирования в адреналин. В пользу данного заключения свидетельствует следующее: выраженное опустошение запасов норадреналина в ткани на фоне значительного увеличения концентрации адреналина и дофамина и снижения количества метанефрина и норметанефрина ; понижение коэффициента НА/ДА, что указывает на уменьшение относительной активности процесса превращения дофамина в норадреналин ; увеличение соотношений А/НА и ДА/Д. что характеризует возрастание относительной скорости реакций синтеза соответственно адреналина и дофамина ; снижение относительной интенсивности процессов деградации катехоламинов по пути о-метилирования (уменьшение индексов МН/А и НМН/НА) и окислительного дезаминирования (понижение активности МАО).

Аналогичными причинами, равно как и вероятным освобождением норадреналина в кровь, обусловлено и снижение концентрации медиатора в периферических органах. По-видимому, в результате быстрого опустошения в инициальном периоде стресса центральных и периферических депо норадреналина в организме создается своего рода дефицит адренергической регуляции, что, возможно, и приводит к увеличению интенсивности элиминации тканями циркулирующего в крови адреналина. Допущение такого рода согласуется с данными исследования, показавшего, в частности, что при переломе бедра у крыс время максимального накопления гипоталамусом, сердцем, печенью и щитовидной железой %-адреналина, введенного внутривенно, сокращалось в 12-24 раза по сравнению с контролем. Наибольшее накопление меченого адреналина наблюдалось при этом в гипоталамусе ( Prasad et. al., 1973). Таким образом, вследствие мобилизации норадреналина из симпатических депо органов последние, по-видимому, компенсируют его дефицит за счет аминов крови, поступающих из хромаффинной ткани.

Усиление утилизации норадреналина в тканях во многих случаях выступает как фактор, активирующий его биосинтез. Обмен катехоламинов в мозговых структурах, по всей вероятности, в этом отношении не является исключением. Можно полагать, что в следующей стадии после воздействия (через 30-60 секунд) скорость синтеза моноаминов не только начинает возрастать, но и превышает интенсивность потребления, в результате чего содержание катехоламинов увеличивается в различных органах. В силу этого вслед за истощением норадреналина мозга (а также и других тканей) наступает не только полное восстановление, но и резкое увеличение запасов медиатора в гипоталамусе ; возрастание концентрации норадреналина в мозговом веществе надпочечников и в тканях периферических органов с сохранением всюду высокого уровня адреналина и дофамина ; повышение количества адреналина и снижение содержания норадреналина в крови ; нарастание активности МАО и концентрации метанефрина и норметанефрина в крови и тканях.

Следовательно, реактивные изменения симпато-адреналового ряда характеризуются определенным, неоднозначным в различные отрезки времени после действия стрессора уровнем активности процессов биосинтеза, секреции, элиминации и метаболизма катехоламинов. Исходя из этого, в динамике первичной реакции симпато-адреналовой системы на стресс мы сочли возможным выделить две фазы, особенностями которых является различное направление изменений в показателях гормональных и медиаторных составляющих системы. Первую фазу, для которой характерна активация адреналового и дофаминового компонентов с параллельным торможением норадренергического механизма, мы обозначили как фазу диссоциации секреторно-синтети-ческой активности симпато-адреналовой системы. Вторую стадию реакции, учитывая генерализованный характер возбуждения всех уровней системы, мы расценили как фазу синхронной активации симпатоадреналовой системы. Таким образом, важнейшими проявлениями фазы диссоциации секреторно-синтетической активности симпато-адреналовой системы, наступающей практически тотчас после действия стрессора, является нарастание уровня адреналина и дофамина, снижение концентрации норадреналина, т.е. разнонаправленное изменение в содержании указанных фракций катехоламинов с параллельным торможением механизмов их инактивации. Для фазы синхронной активации симпато-адреналовой системы, зарегистрированной через 30-60 секунд после ноцицептивного раздражения, характерно однозначное направление изменений в сторону резкого повышения содержания адреналина, норадреналина и дофамина при одновременном увеличении интенсивности их метаболизма по пути окислительного дезаминирова-ния и о-метилирования.

Сдвиги в содержании и соотношении катехоламинов мозга широко изучались в связи с механизмом активации гипоталамо-адренокорти-кальных связей через систему тропных гормонов гипофиза (Г.Л.Шрей-берг, 1966 ; В.Г.Шаляпина, 1976). В целях конкретизации физиологической роли катехоламинов в развитии стресс-реакции, а также расшифровки механизмов взаимосвязей симпато-адреналовой и гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой систем в формировании стресс-синдрома нами был использован метод вмешательства в метаболизм адренергического медиатора путем создания его дефицита за счет введения симпатолитического препарата гуанетидина.

Длительное (в течение восьми недель) введение гуанетидина вызывало резкое снижение концентрации адреналина и норадреналина во всех звеньях симпато-адреналовой системы, достигающее примерно 85-95 % по отношению к исходным величинам. Наибольшее истощение запасов моноаминов было отмечено в периферических отделах системы. В крови уменьшение содержания адреналина по сравнению с уровнем норадреналина было более выраженным, что отражало однотипные изменения в мозговом веществе надпочечников. На фоне значительного падения количества адреналина и норадреналина наблюдалось умеренное снижение концентрации их предшественников и метаболитов в крови и тканях.

Дальнейшие исследования показали, что в условиях хронической "десимпатизации" происходит искажение ответа симпато-адреналовой системы на стрессорное воздействие, проявляющееся следующими особенностями: менее заметными в количественном отношении изменениями со стороны центрального и периферического звеньев системы ; отсутствием типичного для стрессорного состояния ярко выраженного накопления адреналина в тканях и прежде всего в гипоталамических структурах мозга ; низкой реактивностью норадренергических систем гипоталамуса ; сохранением реактивных сдвигов во фракции дофамина в достаточно полном объеме.

Наряду с этим дефицит катехоламинов в организме обусловливал существенные изменения в характере секреторного ответа коры надпочечников на стресс. Следствием предварительного понижения содержания биогенных моноаминов в организме, и в первую очередь в гипоталамусе, явилось снижение концентрации всех фракций кортико-стероидов в корковом веществе надпочечников, в то время как в плазме крови отмечено возрастание количества гидрокортизона на фоне низкого уровня кортикостерона, хотя общее содержание адрено-стероидов крови практически не отличалось от контрольного. Таким образом, дефицит катехоламинов существенно влиял на процессы биосинтеза кортикостероидов как в количественном, так и в качественном отношении, обусловливая уменьшение концентрации этих гормонов в коре надпочечников и сдвиг стероидогенеза в сторону преимущественного образования гидрокортизона. Эти данные позволяют заключить, что в физиологическом состоянии катехоламины, по-видимому, принимают участие главным образом в регуляции биосинтеза глюкокортикоидов. Что же касается секреции указанных гормонов, то, очевидно, в условиях подавления адренергических влияний в регуляцию этого процесса вовлекаются другие механизмы, обеспечивающие поддержание секреции кортикостероидов в границах базального уровня.

При исследовании характера неспецифического ответа коры надпочечников на стресс у десимпатизированных животных было выявлено постепенное увеличение относительно фона всех фракций глюкокорти-коидов с достижением максимума через 30-60 секунд после воздействия. В плазме крови, как и у интактных собак при стрессе, содержание стероидов, главным образом гидрокортизона, уменьшалось тотчас после раздражения с последующей слабо выраженной тенденцией к некоторому возрастанию. Сопоставление адренокортикального ответа на стресс у контрольных и десимпатизированных животных свидетельствует о том, что по направленности реакции в обеих группах практически совпадают, однако в количественном отношении в последнем случае реакция оказалась существенно сниженной. Это проявлялось тем, что в период максимального повышения концентрации кортикостероидов в корковом веществе надпочечников и в крови содержание указанных соединений у десимпатизированных собак при стрессе не достигало даже исходных величин интактных животных. Полученные результаты дают основание заключить, что ограничение ад-ренергической регуляции, не устраняя стереотипного ответа ГГНС на стресс, приводит к его заметной редукции. Наряду с этим нельзя исключить то, что сниженная концентрация стероидов в крови на фоне их очевидного накопления в корковом веществе надпочечников зависит не только от нарушений стимулирующих влияний на процессы секреции, но и от усиленной элиминации кортикостероидов тканями, которая может развиваться в качестве- компенсаторной реакции при опустошении тканевых депо катехоламинов под воздействием гуанетидина.

При анализе центральных механизмов, обеспечивающих формирование указанной редуцированной реакции коры надпочечников, обращает на себя внимание тот факт, что в структурах заднего гипоталамуса десимпатизированных собак при стрессе сохранялась общая направленность катехоламиновых сдвигов, характерных для состояния стресс, - некоторое повышение уровня адреналина на фоне снижения концентрации норадреналина до нулевых значений. В структурах переднего отдела гипоталамуса в то же время отмечалось искажение адренергической реакции на стресс у животных, обработанных гуане-тидином, что выражалось в приросте количества норадреналина. Приведенные данные позволяют предположить, что в реализации взаимодействия симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой систем принимают участие преимущественно адренергические механизмы заднего гипоталамуса. В настоящее время в литературе обоснована роль заднего гипоталамуса в стрессорной активации ГГНС. Ее удалось подтвердить при электрическом раздражении задней гипоталамической области в острых опытах на крысах ( Redgate, Fahringer , 1973) и в хронических опытах на кошках ( Kokka, et. al. , 1972) ; разрушение заднего гипоталамуса приводило к угнетению ответа на стрессорное воздействие. У собак в этих условиях воспроизведение травматического шока не сопровождалось характерными для развития шокового процесса изменениями концентрации катехоламинов и кортикостероидов (С.А.Еремина, 1970). Электрическая активность этого отдела гипоталамуса повышается во время стресса, реакция связана с обеспечением секреции гормонов ГГНС (А.А.Филаретов, 1979).

При анализе возможного вклада адренергических механизмов заднегипоталамической области в стрессорную активацию коры надпочечников у десимпатизированных животных необходимо отметить, что в указанных условиях обнаруженные сдвиги в содержании и соотношении адреналина и норадреналина в количественном отношении вряд ли достигали функционально значимого уровня. В этой связи особого внимания, с нашей точки зрения, заслуживает обнаруженная нами реакция дофаминовой фракции катехоламинов при стрессе у десимпатизированных собак. На фоне резко выраженной редукции типичной для стресса реакции со стороны адреналина и норадреналина, ответные сдвиги в уровне гипоталамического и циркулирующего в крови дофамина развертывались в достаточно полном объеме и были сопоставимы с таковыми при формировании стресса у интактных животных.

Этот факт позволил предположить, что обнаруженная нами своеобразная редуцированная адренокортикальная реакция у десимпатизированных собак в условиях подавления адренергической и норадрен-ергической стимуляции может быть связана с активирующим влиянием дофамина на ГГНС. В этом плане уместно отметить чрезвычайно плотное скопление дофаминергических волокон вокруг первичного капиллярного сплетения и многочисленные синаптические окончания вблизи от перикапиллярного пространства, которые дают основание полагать, что дофамин может выделяться непосредственно в сосуды портальной системы и, таким образом, осуществлять свое влияние на функцию аденогипофиза (В.В.Ракицкая, В.Г.Шаляпина, 1976 ; Gudelsky, Porter , 1979). Однако фактические доказательства роли дофаминергических нейронов в регуляции адренокортикальной функции практически отсутствуют, а имеющиеся единичные данные литературы по этому вопросу достаточно противоречивы. В частности, показано дозозависимое влияние дофамина на освобождение КРФ из гипоталамуса in vitro : в малых концентрациях (0,7 - 0,14*3,5*10"® М) дофамин подавляет секрецию КРФ, в высоких (18-10""® М) - стимулирует ее ( Fehm et. al. , 1979; 1980). Инкубация гипофизов in vitro в присутствии дофамина в количестве М увеличивала секрецию АКТГ ( Uemura et. al. , 1977). В других работах, в которых также проводилось инкубирование гипофизов in vitro ; добавление в среду дофамина не влияло или угнетало освобождение АКТГ (Hillhouse et. al. , 1975 ; Krai с er, Morris , 1976 ; Fischer, Moriartу , 1979).

Изложенные соображения послужили основанием для изучения характера и особенностей влияния катехоламинов различных классов, имплантированных в область медиобазального гипоталамуса, на функциональную активность центральных и периферического звеньев ГГНС.

Полученные результаты показали, что уровень КРФ-активности гипоталамуса через 10-15 секунд после инъекции "стрессорной" дозы адреналина сравнительно с контролем оставался практически неизменным, тогда как в последующий период времени (30-60 секунд) наблюдалось резкое снижение его величины. Динамика сдвигов АКТГ-ак-тивности гипофиза носила фазовый характер с максимальным повышением в первый срок наблюдения. В пределах периферического звена ГГНС изменения гормональной активности были выражены не столь четко и проявлялись в постепенном нарастании содержания кортикостерона в коре надпочечников со значительным статистически достоверным увеличением лишь по истечении минуты после введения адреналина, тогда как концентрация гормона в плазме крови в ходе всего опыта не отличалась от контроля.

При имплантации норадреналина наблюдалось заметное возрастание КРФ-активности гипоталамуса, в том же направлении менялась и АКТГ-активность гипофиза ; количество кортикостерона в надпочечниках более чем в шесть раз превысило контрольные данные.

При прямом действии "физиологической" дозы дофамина на гипо-таламическую область выявленные изменения в уровне КРФ- и АКТТ-активности, а также в концентрации кортикостерона в надпочечнико-вой железе были статистически недостоверны, но имела место тенденция к увеличению этих показателей. Концентрация кортикостерона в крови варьировала в границах исходных цифр.

Введение в гипоталамическую зону мозга "стрессорной" дозы дофамина сопровождалось более заметными сдвигами реактивности ГГНС. Уровень КРФ-активности гипоталамуса прогрессивно нарастал с максимальным выражением к концу эксперимента. АКТГ-активность гипофиза спустя 10-15 секунд после инъекции препарата достигла наибольшей величины, а через 30-60 секунд - относительно уменьшалась, оставаясь отчетливо выше контрольных значений. В надпочечниках и крови достоверное увеличение содержания кортикостерона было зарегистрировано только по истечении минуты.

Таким образом, полученные результаты не оставляют сомнения в наличии стимулирующего эффекта катехоламинов различных классов в отношении ГГНС. Характерно, что наиболее выраженным активирующим действием на гормональный статус указанной системы обладает норадреналин, тогда как "стрессорные" дозы адреналина и дофамина оказывают меньшее, хотя и заметное влияние. Сопоставление кривых изменения КРФ- и АКТГ-активности в различные отрезки времени после инъекции тестируемых доз катехоламинов дает основание полагать, что мишенью воздействия моноаминов на центральные звенья системы являются, очевидно, как процессы синтеза, так и секреции КРФ. Причем первичный эффект активации адренергических и дофаминерги-ческих механизмов проявляется, вероятно, более выраженным усилением выделения КРФ в портальный кровоток в сравнении с интенсивностью его образования. При удлинении времени воздействия данных соединений на нейросекреторные элементы гипоталамуса эффект дофамина приводит к заметному увеличению скорости реакций синтеза нейрогормона, тогда как влияние адреналина сводится, по-видимому, главным образом лишь к дальнейшему более значительному повышению выделения КРФ.

Можно думать, что в инициальном периоде стресса, в целях сохранения энергетического потенциала организма, формирование адаптационно-приспособительных реакций может сопровождаться диссоциацией уровней активности гомеостатических механизмов, что приводит к переключению медиаторных процессов с норадренергичес-кого пути преимущественно на адренергический и дофаминергический путь. Это находит отражение, в частности, в редукции наличных запасов норадреналина мозга с параллельным накоплением адреналина и дофамина. Результирующим эффектом подобной перестройки в обмене катехоламинов является активация ГГНС, выраженная в начальный момент реакции в умеренной степени, в силу опосредования этого процесса преимущественно такими медиаторами как адреналин и дофамин, стимулирующее действие которых на функциональный статус системы проявляется не столь значительно, как у норадреналина. Иными словами, падение уровня норадреналина в гипоталамусе не препятствует и не является причиной активации ГГНС, но способствует ее протеканию в инициальный момент реакции в более "экономном" режиме. Причем совместное участие в этом процессе адреналина и дофамина обусловлено, по-видимому, различием в их действии на синтез и секрецию КРФ, проявляющимся в том, что адреналин обеспечивает главным образом выделение кортиколиберина, оказывая мало заметное влияние на его биогенез, тогда как дофамин существенно активирует не только секрецию, но и синтез КРФ. Таким образом, если адреналин обеспечивает процесс экстренной эвакуации кортиколиберина из мест его депонирования, то дофамин контролирует, в дополнение к этому, поддержание количества КРФ в системе в границах базального и даже "стрессорного" уровня. На последующем этапе вовлечение в реакцию норадреналина, наряду с адреналином и дофамином, способствует более выраженной и синхронной активации ГГНС. К этому необходимо добавить, что активирующее действие дофамина в отношении указанной системы в полном объеме проявляется лишь при достижении в гипоталамусе его "стрессорной" концентрации, что позволяет расценивать дофамин преимущественно как медиатор стресса, играющий важную роль в процессах срочной мобилизации пептидергических систем гипоталамуса.

Таким образом, полученный фактический материал подтверждает значение центральных катехоламинергических компонентов в реализации стрессорного воздействия и позволяет положительно решить вопрос о совместном участии в осуществлении стимулирующего влияния катехоламинов на гипоталамо-гипофизарную область адреналина, норадреналина и дофамина, в количестве которых на разных этапах стресс-реакции наблюдаются неоднозначные изменения, что, в свою очередь, вероятно, обусловливает различную степень вовлечения в реакцию ГГНС. Причем, если сдвиги в концентрации биогенных моноаминов в головном мозге тем или иным образом участвуют в механизмах активации ГГНС, то периферические адренергические механизмы включаются, очевидно, как пути реализации адаптивных эффектов или, во всяком случае, как факторы, необходимые для их осуществления.

Считаем необходимым подчеркнуть, что выявленная нами фазность первичной реакции симпато-адреналовой системы на стресс находится в соответствии с представлениями П.В.Симонова (1962) о превентивном торможении как универсальной реакции живых систем, предупреждающей избыточные энергетические траты. С этих позиций фаза диссоциации секреторно-синтетической активности симпато-адреналовой системы может быть расценена как своеобразная "установочная" реакция, контролируемая катехоламинергическими медиаторами более "мягкого" действия, тогда как фаза синхронной активации симпато-адреналовой системы, с подключением "жесткого" стимулятора - норадреналина, необходима для перехода функционирования важнейших адаптивных механизмов на аварийный режим работы.

Аналогичная фазность реакции активации в ответ на различные раздражители зарегистрирована со стороны коры надпочечников и других регуляторных систем организма (Ю.Н.Бордюшков, 1971 ; Л.Х.Гар-кави, Е.Б.Квакина, М.А.Уколова, 1977).

Принимая во внимание двусторонний характер связи симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, следует также учитывать возможное влияние кортикостероидных гормонов на центральные адренергические нейроны. В проведенных нами экспериментах гипофизэктомия у собак не только изменяла содержание и соотношение катехоламинов в различных отделах мозга и периферических органах, но и нарушала качественные и количественные показатели реакции симпато-адреналовой системы на стресс, в частности, резко понижала реактивность адренергических механизмов гипоталамуса (С.А.Еремина, Е.И.Белякова и соавт., 1982). Изучение чувствительности центральных адренергических структур к кортико-стероидам позволило выявить, что при их введении в организм наблюдается снижение содержания катехоламинов в мозге, в основном в гипоталамусе, коррелирующее с блокадой гипофизарно-адренокорти-кальной системы по времени и зависящее от дозы гормона (В.Г.Шаляпина, В.В.Ракицкая, 1976). По данным И.П.Граборовой (1970), даже небольшие дозы гидрокортизона существенно влияют на способность структурных элементов гипоталамо-гипофизарной зоны к связыванию норадреналина. Изучение интенсивности флуоресценции в различных отделах гипоталамуса при измененном гормональном балансе показало, что чувствительными к кортикостероидам являются прежде всего ядра медиобазального гипоталамуса и его латеральный отдел. Влияя на них, кортикостероиды, вероятно, изменяют поступление информации в гипоталамус по адренергическим путям в центры, контролирующие адренокортикотропнуго функцию (В.В.Ракицкая, В.Г.Шаляпина, 1976 ; А.А.Филаретов, 1979).

В реализации сложных процессов координации различных уровней регуляции биологической системы при стрессе особо важным представляется свойство гидрокортизона усиливать функциональное взаимодействие структур подбугорья, лимбической системы и неокортек-са (Н.М.Малышенко, 1978). При этом гидрокортизон выступает в качестве своеобразного модулятора реактивности гипоталамуса: изменяет способность нервных элементов подбугорья реагировать на импульсы, поступающие к ним по афферентным каналам. Судя по литературе последних лет, этот эффект гидрокортизона может быть связан с облегчением процессов синаптического проведения вследствие активного воздействия гормона на механизмы аминергической медиации в мозге. Показано, в частности, что глюкокортикоиды в начальную фазу стресса усиливают высвобождение катехоламинов из мест связи и тормозят их поглощение, увеличивая тем самым период "активной" жизни медиаторов в синапсах (В.Г.Шаляпина, В.В.Ракицкая, 1979). Не исключены также прямые контакты гидрокортизона с ферментными системами синтеза и метаболической трансформации моноаминов в мозге. Известно, что гидрокортизон значительно усиливает активность тирозингидроксилазы, фенилэтанол- N -метилтрансферазы и тормозит процессы ферментной инактивации катехоламинов ( Mulier 1970; Axelrod , 1971 ; Pohorecky et. al. , 1971 ;

H. Parvez, S.Parvez , 1973).

Вполне вероятно, что на основе вышеописанных механизмов может формироваться при стрессе функционально важная взаимосвязь биологических регуляторов симпато-адреналовой и гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой систем, на уровне которой замыкается "кортикостероидный" канал обратной связи, принимающий участие в срочной активации адаптивных функций организма. Действительно, качественное преобразование адренергического фона мозга в инициальный момент стресса, проявляющееся, в частности, значительным приростом адреналина и дофамина в гипоталамусе, наряду с практически полной редукцией норадреналиновой фракции и снижением уровня о-метилированных производных катехоламинов, может быть поставлено в определенную связь с существенным повышением концентрации гидрокортизона в мозговых структурах в этот период (В.Г.Шаляпина, Ц.В.Милушева, 1977 ; В.Г.Шаляпина, Ц.Б.Милушева, В.И.Ману-хин, 1978а; 19786 ; В.Г.Шаляпина, 1980). В свою очередь, вызванное этими сдвигами усиление процессов адренергической медиации в высших отделах центральной нервной системы является, вероятно, одним из ведущих факторов генерализованного ответа различных церебральных систем на стрессорное раздражение и приводит к возбуждению гипоталамических центров, контролирующих адренокортикотроп-ную функцию гипофиза.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Белякова, Елена Ивановна, Ростов-на-Дону

1. АШ1А Я.И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы врегуляции эндокринных функций. В кн.: Руководство по Физиологии. Физиология эндокринной системы. Л., Наука, Ленингр. отд-ние, 1979, с.559-638.

2. АЖИПА Я.И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы врегуляции эндокринных функций. 2-е изд. перераб. и доп. - М.: Наука, 1981. - 502 с.

3. АЛЕШИН Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы. М.: Медицина, 1971. - 438 с.

4. АЛЕШИН Б.В., УС Л.А. Концентрация катехоламинов в гипоталамусе при изменении адренокортикотропной функции гипофиза. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1976, т.82, № 7, с.771-774.

5. АЛЬТШУЛЕР Р.А., ГРАНИК В.Г. Фармакологическая регуляцияфункций норадренергических нейронов (физико-химический аспект). Журнал Всесоюзного химического общества им.Д.И.Менделеева, 1976, т.21, & 2, с.171-181.

6. АМИРЕДШБИ P.O., КАПАНАДЗЕ Р.В. Содержание катехоламинов вмышце сердца при остром и хроническом утомлении. В кн.: Биогенные амины- М., Наука, 1967, с.13-16.

7. АНДРЕЕВ С.В., К0БК0ВА И.Д. Роль катехоламинов в здоровом ибольном организме. М.: Медицина, 1970. - 296 с.

8. АНОХИНА И.П. Нейрохимическая характеристика специфическихсиндромов, возникающих в условиях стрессовых состояний. Вестник академии медицинских наук СССР, 1975, № 8, с.34-43.

9. БАРУ A.M. Значение норадреналина головного мозга в возникновении гормонально-медиаторной диссоциации, как формы изменения симпато-адреналовой активности. В кн.: Физиология и биохимия биогенных аминов. М., Наука, 1969, с.64-70.

10. БАРУ A.M., РАСИН М.С. Активация гипофизарно-адренокортикальной системы, вызываемая блокадой биосинтеза норадреналина. Физиологический журнал СССР, 1974, т.60, № 6, с.972-977.

11. БАТУРИН А.К., САВВИНА Л.В. Изменение активности моноаминоксидазы и ацетилхолинэстеразы в динамике алкогольного абстинентного синдрома у крыс. В кн.: Медиаторы в норме и патологии. Казань, 1979, с.27-28.

12. БЕЛОВА Т.И., АНОХИНА И.П., ИВАНОВА Т.М., БОЛЯКИН В.И. Катехоламины мозга на. ранней стадии эмоционального стресса. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,1979, т.88, lb 9, с.275-278.

13. БЕЛОВА Т.И., БУНКИНА Л.С., ЛУКИЧЕВА Т.И. Изменение катехоламинов и дофамина в структурах мозга и некоторых периферических органах в условиях иммобилизационного стресса. В кн.: Стресс и его патогенетические механизмы. Кишинев, Штиинца, 1973, с.94-95.

14. БЕРДЙШЕВА Л.В., МАНУХИН Б.И., ПУТИНЦЕВА Т.Г., МЕЛЕНТЬЕВА А.А.

15. Адреночувствительность изолированных органов крыс при изменении в них содержания норадреналина. Физиологический журнал СССР, 1978, т.64, I 6, с.758-765.

16. БОБКОВА Ю.Г., БОЛДИНА И.Г., ВИНОГРАДОВ В.М., КАРГИНОВА В.Т.,

17. РАЧИНСКИЙ Ф.Ю. Содержание катехоламинов в органах крыс при физической нагрузке и при введении стимуляторов физической работоспособности. В кн.: Регуляторная функция биогенных аминов. Л., 1970, с.13-14.

18. БОЛЬШАКОВА Т.Д. Некоторые показатели обмена катехоламиновпри физических и патологических состояниях у людей.: Автореферат дис.док.мед.наук. М., 1973. - 38 с.

19. БОЛЬШАКОВА Т.Д. Клиническое применение исследования метаболизма катехоламинов. Журнал Всесоюзного химического общества им.Д.И.Менделеева, 1976, т.21, $ 2, с.196-203.

20. Б0РДЮ1ИК0В Ю.Н. 0 роли гипоталамо-гипофизарной системы вмеханизмах повышения резистентности организма (на модели опухолевого процесса).: Автореферат дис.док.мед. наук. Ростов-на-Дону, 1971. - 29 с.

21. БОРИСОВ М.М., МУХАММЕДОВ А., РОДИОНОВ И.М., ЯРЫГИН В.И.

22. Исследование деструкции симпатических ганглиев при введении гуанетидина новорожденным крысам и мышам. Онтогенез, 1977, т.8, № 3, с.311-313.

23. Б0Р0ХИНА Т.В., НЕВСТРУЕВА В.В., РУХАДЗЕ Е.В. Состояние адренергической иннервации семенников в Физиологических условиях и при введении гуанетидина. -"Тезисы докладов 8-й конференции по биохимии нервной системы. Минск,1980, с.80-81.

24. БУДАНЦЕВ А.Ю. Моноаминергические системы мозга. М.: Наука, 1976. 193 с.

25. ВИНОГРАДОВ В.М., СПИВАКОВА Р.П. К механизму действия симпатолитиков гуанетидинового ряда. Фармакология и токсикология, 1973, т.36, $8, с.273-276.

26. ГАЙДУК Ю.С., ЛАВРМК В.И., Зависимость побочных явлений отособенностей неврологических нарушений при лечении больных гипертонической болезнью. В сб.: Побочные действия лекарственных средств. М., 1976, с.174-177.

27. ГАРКАВИ Л.Х., КВАКИНА Е.Б., УКОЛОВА М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону: Изд.Ростовского университета, 1977. - 120 с.

28. ГОВЫРИН В.А., БРЕЙДО Г.Я., ПРОЗОРОВСКАЯ М.П. Катехоламиныкрови и мышечной ткани при различном функциональном состоянии симпато-адреналовой системы. Физиологический журнал СССР, 1972, т.58, В 7, C.III5-III9.

29. ГОЖДАУРИ Г.Г., СИХАРУЛИДЗЕ А.И., ЦАНАВА Г.М. Содержаниекатехоламинов в органах крыс при длительном стрессе. -В кн.: Центральная регуляция вегетативных функций. Материалы П научной конференции ЦНИИ Грузинского ГИДУВ. Тбилиси,"1977, с.51-53.

30. ГОРИЗОНТОВ П.Д. Переоценка некоторых положений концепциистресс. Клиническая медицина, 1973, т.51, Л 10, с.3-10.

31. ГОРИЗОНТОВ П.Д. Современное состояние проблемы "стресс".

32. В кн.: Материалы пленума Всесоюзного научно-медицинского общества патофизиологов. Ереван, 1974, с.23-41.

33. ГОРИЗОНТОВ П.Д. Общая характеристика и знание реакциистресс. Вестник академии медицинских наук СССР, 1975, № 8, с.81-90.

34. ГОРИЗОНТОВ П.Д., ПРОТАСОВА Т.И. Роль АКТГ и кортикостероидов в патологии (к проблеме стресса). М.: Медицина, 1968. - 335 с.

35. ГОРКИН В.З. Биохимия и биохимическая фармакология некоторыхмоноаминов. В кн.: Молекулярные основы патологии. М., Медицина, 1966, с.179-197.

36. ГОРКИН В.З. Ферменты и Функции мозга. Журнал Всесоюзногохимического общества им.Д.И.Менделеева, 1971, т.16, № 4, с.454-463.

37. ГОРКИН В.З. Современные достижения в области биохимии катехоламинов. Вопросы медицинской химии, 1974, т.20, № 3, с.227-238.

38. ГОРКИН В.З. Новые данные о природе и свойствах моноаминоксидаз и ингибиторов этих ферментов. Журнал Всесоюзного химического общества им.Д.И.Менделеева, 1976а, т.21, № 2, с.181-186.

39. ГОРКИН В.З. Успехи в изучении моноаминоксидаз и их ингибиторов. Вопросы медицинской химии, 19766, т.22, № 3, с.421-425.

40. ГОРКИН В.З., ВЕРЕВКИНА И.В., ГРИДНЕВА Л.И., ЖЕРДЕВА JI.B. идругие. Методы исследования активности и специфического торможения моноаминоксидаз митохондрий. В кн.: Современные методы в биохимии. М., Медицина, 1968, с.155-177.

41. ГОРОХОВ А.Л. Влияние мышечной деятельности на содержание катехоламинов в тканях нетренированных и тренированных белых крыс. Физиологическим журнал СССР, 1969, т.55, № II, с.411.

42. ГОРОХОВ А.Л. Активность симпато-адреналовой системы при мышечной деятельности в зависимости от адаптирования организма к ней. Физиологический журнал СССР, 1970, т.56, № 7, с.1002-1007.

43. ГРАБАРОВА И.П. Роль АТФ и некоторых гормонов надпочечниковв связывании норадреналина с белками тканей гипоталамо-гипофизарной системы при гипотермии. В кн.: Современные проблемы биохимии дыхания и клиника. Иваново, 1970, т.I, с.27-29.

44. ГРАЩЕНКОВ И.И. Гипоталамус. Его роль в физиологии и патологии. М.: Наука, 1964. - 368 с.

45. ГУРЬЯНОВА А.Д., БУДАНЦЕВ А.Ю. Моноаминоксидаза. Успехисовременной биологии, 1975, т.79, в.2, с.184-204.

46. ДРОЗДОВА Г.Л., КЛЕЙМЕНОВА И.Н., ДЕМУРОВ Е.А., ФРОЛОВ В.А.

47. Влияние гуанетидина на сократительную активность и ^льтрастцкт^р^миок^да^в эксперименте. Кардиология,

48. ЕРЕМИНА С.А. 0 механизмах стресса.: Автореф.дис.докт.мед.наук. Ростов на Дону, 1970. - 34 с.

49. ЕРЕМИНА С.А., БЕЛЯКОВА Е.И., БОЙЧЕНКО А.Е., БОГОМОЛОВА Е.И.

50. Особенности реакции симпато-адреналовой системы на болевой стресс у интактных и гипофизэктомированных собак. Известия Северо-Кавказского научного центра. Естественные науки, 1982, № I, с.80-82.

51. ЕРЕМИНА С.А., КОНДРУХ Т.В., МОРОЗОВА Р.Ф., РОГАЧЕВА Е.А.

52. О механизмах первичного ответа коры надпочечников собак на болевой стресс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1979, т.88, № 7, с.18-20.

53. ЗАКУСОВ В.В., ВЫСОКАЯ Н.Б., ТОЛМАЧЕВА И.С. О проникновениикатехоламинов через гемато-энцефалический барьер. -Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1972, т.73, № 5, с.64-66.

54. ИВАНЕНКО Т.И., ЩЕДРИНА Р.Н., КАНДРОР М.М. Использованиеметода тонкослойной хроматографии для определения кор-тикостероидов в крови, оттекающей от надпочечников, и в ткани надпочечников. Проблемы эндокринологии, 1968, т.14, I, с.72-78.

55. КАЛИНСКИЙ М.И., БОКИЕВСКИЙ Ф.А., K0H0HEHK0 В.Я. Содержаниекатехоламинов и ДОФА в тканях крыс при физических нагрузках и в восстановительном периоде. Доклады Академии наук УССР, 1980, серия Б, № 8, с.68-70.

56. КАЛИНСКИЙ М.И., КОНОНЕНКО В.Я. Обмен катехоламинов как показатель степени стрессорного воздействия физических нагрузок. В кн.: Стресс и его патогенетические механизмы. Кишинев, Штиинца, 1973, с.337-338.

57. КАССИЛЬ Г.Н. Нейроэндокринные гуморальные взаимоотношенияпри поражениях диэнцефальной области. В кн.: Физиология и патология диэнцефальной области головного мозга. М., Наука, 1963, с.289-341.

58. КАССИЛЬ Г.Н. Некоторые гуморально-гормональные и барьерныемеханизмы стресса. В кн.: Актуальные проблемы стресса. Кишинев, Штиинца, 1976, с.100-115.

59. КАССИЛЬ Г.Н., ВАЙСФЕЛЬД И.Л., МАТЛИНА Э.Ш., ШРЕЙБЕРГ Г.Л.

60. Гуморально-гормональные механизмы регуляции функций при спортивной деятельности. М.: Наука, 1978. - 302 с.

61. КАССИЛЬ Г.Н., КРЫЖАНОВСКИЙ Т.И., МАТЛИНА Э.Ш., ПУХОВА Т.С.,

62. ГРАФОВА В.П. Обмен катехоламинов при спинальном болевом синдроме. Доклады Академии наук СССР, 1972, т.204, В I, с.249-252.

63. КАХАНА М.С. О взаимоотношениях гипоталамо-адреналовой, гипоталамо-тиреоидной, гипоталамо-кортикальной подсистем в процессах гомеостаза. В кн.: Гисто-гематические барьеры и нейро-гуморальная регуляция. М., Наука, 1981, с.280-287.

64. КЕННОН А. Физиология эмоций. Л.: Прибой, 1927. - 127 с.

65. КИРШЕББЛАТ Я.Д., КИЦИС Л.К., КРЕЩУК Л.И., СОБОЛЕВА И.С.,

66. ЧИГРИНА З.Г. Влияние субдиафрагмальной ваготомии на кору надпочечников крыс. В кн.: Тезисы докладов Всесоюзного съезда эндокринологов. М., 1972, с.99-100.

67. КОРОВИН К.Ф. Распределение и обмен катехоловыХ аминов втканях охлажденных ненаркотизированных крыс. Диссертация канд.мед.наук. - Л., 1973. - 156 с.

68. КОСИЦКИЙ Г.И., СМИРНОВ В.М. Нервная система и "стресс".

69. О принципе доминанты в патологии). М.: Наука, 1970. - 200 с.

70. КРИЩУК А.А., ЗАМОЗДРА II.С. Побочное действие изобарина прилечении больных гипертонической болезнью. В сб.: Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность. Киев, 1980, № 12, с.42-47.

71. КУЛИНСКИЙ В.И. Механизмы элиминации катехоламинов из кровотока и их инактивация. Проблемы эндокринологии, 1968, т.14, В 2, с.115-125.

72. КУЛИНСКИЙ В.И. Рецензия на тезисы 1-го Всесоюзного симпозиума "Циклические нуклеотиды". Вопросы медицинской химии, 1977, в.4, с.571-574.

73. КУЛИНСКИЙ В.И., ТРУФАНОВ Л.В. Активирование катехоламинамии циклическим 3,5-АМФ лиметирующего фермента цикла Крепса НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы. - Доклады Академии наук СССР, 1975, т.220, № 6, с.1439-1441.

74. КУШМАКОВА О.Д., МАРОККО И.И., СТАЛЬНАЯ И.Д., ДОРОХИНА Т.Н.

75. Содержание катехоламинов и активность моноаминоксидазы при некоторых стрессовых состояниях. В сб.: Некоторые проблемы медицинской энзимологии. М., 1971, с.102-105.

76. ЛАНДО Л.И., КРУПЕШНА Л.Б., АЗЯВЧИК А.В. Влияние стрессорана содержание адреналина и норадреналина в различных тканях крыс. В кн.: Стресс и его патогенетические механизмы. Кишинев, Штиинца, 1973, с.218-219.

77. ЛИСОВСКАЯ Н.П., ЛИВАНОВА Н.Б. Регуляция действия мышечныхфосфорилаз. В кн.: Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Биологическая химия. Аллостерические ферменты. М., 1975, т.8, с.110-154.

78. ЛИШШАК К., ЭНДРЁЦИ Э. Нейро-эндокринная регуляция адаптационной деятельности. Будапешт, 1967. - 219 с.

79. ЛОГИНОВА Г.А. Исследование активности моноаминоксидазы втканях кроликов при остром состоянии напряжения. -Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1973а, т.75, № 4, с.18-20.

80. ЛОГИНОВА Г.А. Исследование некоторых процессов обмена катехоламинов при остром стрессе. В кн.: Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических процессов. Материалы Всесоюзной конференции. М., 19736, с.194-195.

81. МАЕВСКАЯ И.П. Зависимость между различными функциональнымисостояниями коры надпочечников и содержанием норадреналина в мозге. В кн.: Гормоны и головной мозг. Киев, Наукова думка, 1968, с.125-127.

82. МАЛЫШЕВ В.Г. Функциональное состояние симпато-адреналовой иадренокортикальной систем на ранних стадиях черепно-мозговой травмы. Дис.канд.мед.наук. - Казань, 1980. -148 с.

83. МАЛЫШЕВА В.А., МАТЛИНА Э.Ш. О состоянии синтеза катехоламинов в процессе развития мышечного утомления. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1973, т.76, № 8, с.53-56.

84. МАНУХИН Б.Н. Физиология адренорецепторов. М.; Наука,1968. 236 с.

85. МАНУХИН Б.Н. Норадреналин регулятор адренергической симпатической передачи. В кн.: Тезисы докладов 8-й Всесоюзной конференции по биохимии нервной системы. Минск, 1980, с.124-125.

86. МАНУХИН Б.Н., ВОРОНЦОВА Е.Я., ВОЛИНА Е.В., МЕЕРСОН Ф.З.

87. Исследование динамики содержания норадреналина в воротной вене и предсердии крыс при стрессе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1981, т.92, № 12, с.673-674.

88. МАНУХИН Б.Н., МУХАММЕДОВ А., БЕРДЫШЕВА Л.В., ПУТИНЦЕВА Т.Г.,

89. ВОЛИНА Е.В. Содержание норадреналина в периферических органах и их адреночувствительность при химической де-симпатизации. Физиологический журнал СССР, 1980, т.66, № 3, с.344-350.

90. МАТЛИНА Э.Ш. Обмен катехоламинов в гормональном и медиаторном звеньях симпато-адреналовой системы при стрессе. -Успехи физиологических наук, 1972, т.З, № 4, с.92-131.

91. МАТЛИНА Э.Ш., БОЛЬШАКОВА Т.Д., ШИРИНЯН Э.А. Флуорометрические методы определения метанефрина и норметанефрина в биологическом материале. В кн.: Физиология и"биохимия биогенных аминов. М., Наука, 1969, с.284-296.

92. MATJIMHA Э.Ш., ВАЙСМАН С.М., БЫХОВСКАЯ К.М., ВАСИЛЬЕВА В.Н.

93. Механизмы нарушения синтеза катехоламинов в надпочечниках крыс при физическом утомлении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1975, т.79, № 5, с.34-37.

94. МАТЛИЕА Э.Ш., ВАЙСМАН С.М., ЗАЙ1ШЕР И.Г., КОГАН Б.М., Н03ДРА

95. ЧЕВА Л.В. Влияние последовательного действия охлаждения и иммобилизации на обмен катехоламинов в тканях крыс. Физиологический журнал СССР, 1974, т.60, № 4, с.540-548.

96. МАТЛИНА Э.Ш., КИСЕЛЕВА З.М., СОФИЕВА И.Э. Методы исследования некоторых гормонов и медиаторов. В кн.: Труды 1-го МОЛМИ им.Сеченова. М., 1965, с.25-32.

97. МАТЛИНА Э.Ш., ПУХОВА Г.С. О синтезе катехоламинов в организме при некоторых видах стресса (опыты ±n vivo )• В кн.: Актуальные проблемы стресса. Кишинев, Штиинца, 1976, с.176-186.

98. МАТЛИНА Э.Ш., ПШЕННИКОВА М.Г., МЕЕРСОН Ф.З. Влияние длительности и интенсивности гипоксического воздействия на адаптацию к нему симпато-адреналовой системы. Патологическая Физиология и экспериментальная терапия, 1977, в.4, с.16-20.

99. МАТЛИНА Э.Ш., ШИРИНЯН Э.А., ПУХОВА Г.С. Об участии адреналина в организации адаптивных реакций. В кн.: Проблемы управления функциями в организме человека и животных. Материалы Всесоюзного симпозиума. М., 1970, с.8.

100. МИРЗОЯН Р.С. Влияние октадина на интракраниальное кровообращение. Фармакология и токсикология, 1975, т.38, I I, с.52-55.

101. МОНЦЕВИШОТЕ-ЭРИНГЕНЕ Е.Е. Упрощенные методико-статистические методы в медицинской исследовательской работе. -Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1964, в.4, с.71-78.

102. НАГНИБЕДА Н.Н. Влияние гипербарической оксигенации на содержание катехоламинов в головном мозге и надпочечниках крыс. Физиологический журнал, 1981, т.27, № I, с.10-15.

103. НАУМЕШО Е.В. Центральная регуляция гипофизарно-надпочечникового комплекса. Л.: Наука, Ленингр.отд-ние, 1971. -160 с.

104. НЕГРЕЙ Л.Н., С0П0СИПСКАЯ Е.Б. Флуорометрический метод раздельного определения кортизола и кортикостерона, свободных и связанных с белком, в плазме крови. Лабораторное дело, 1975, А^ I, с. 12-14.