Влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов различных групп риска развития ишемической болезни сердца и у больных

Черканова, Марина Станиславовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов различных групп риска развития ишемической болезни сердца и у больных
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов различных групп риска развития ишемической болезни сердца и у больных"

На правах рукописи

003474800

ЧЕРКАНОВА Марина Станиславовна

ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА АКТИВНОСТЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕАЗ, ХИТОТРИОЗИДАЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИЮ ЦИСТАТИНА С В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП РИСКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 ¿003

Новосибирск-2009

003474800

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте физиологии Сибирского отделения РАМН (г. Новосибирск) Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Короленко Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Душкин Михаил Иванович

доктор медицинских наук Ким Лена Борисовна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «_»_2009 г. в_час. на заседании

диссертационного совета Д 001.034.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте биохимии Сибирского отделения РАМН (630117, г. Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института биохимии Сибирского отделения РАМН (630117, г. Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

Автореферат разослан « ¥ » Щ.(?/и9 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук Русских Галина Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания, в первую очередь ишемическая болезнь сердца (ИБС), остаются главной причиной летальности в России и в других индустриально развитых странах (Гафаров В.В. и соавт., 2005; Харченко В.И. и соавт., 2005, Gonzalez V.A. et al, 2003). Патологической основой ИБС является атеросклероз, в патогенезе которого большое значение придается хроническому вялотекущему воспалению (Libbi Р., 2002; Hansson G.K., 2005; Boyle J.J., 2005; Gordon S., 2007). Исследование маркеров, отражающих не только степень прогрессирования атеросклероза у больных ИБС, но и эффективность терапевтического и хирургического лечения представляется весьма актуальным. При этом если ассоциируемые с атеросклерозом маркеры липидной природы и белки острой фазы воспаления в достаточной степени изучены (Rao M. et al., 2006), то роль таких возможных маркеров как хитотриозидаза (XT), матриксные металлопротеазы (ММП) и цистатин С, отражающих степень вовлечения активированных макрофагов в патологический процесс, исследована в меньшей степени (Anderson L., 2005; Malaguarnera L. et al., 2006; Keppler D., 2006; Shave R. et al, 2007).

Известно, что при атеросклерозе у человека в сыворотке крови повышается активность XT (Sotqiu S. et al., 2005; Artieda M. et al., 2007). В некоторых клинических исследованиях с коронарографическим контролем показана прямая зависимость выраженности сосудистых изменений и изменений активности XT и концентрации С-реактивного белка (СРБ-hs) в сыворотке крови (Karadag В. et al., 2008). В литературе описаны изменения цистатина С при атеросклерозе у человека (Bengtsson Е. et al., 2005) и на моделях атеросклероза у экспериментальных животных (Shi G. et al., 1999; Sukhova G.K. et al., 2005). Имеются основания полагать, что атеросклеротические бляшки характеризуются увеличением активности цистеиновых протеиназ и снижением концентрации цистатина С (Sukhova

G.K. et al., 2005). Предполагается, что локальное нарушение баланса протеазы/ингибиторы протеиназ приводит в последующем к активации ММП-1, ММП-2, ММП-7 и ММП-9 (Loew М. et al., 2005; Turk V., 2008). Показано, что по мере развития атеросклероза у человека, в нестабильной атеросклеротической бляшке снижается активность тканевого ингибитора металлопротеаз первого типа и повышаются уровни ММП-7 и ММП-9, что отражает деструктивные изменения в фиброзной покрышке и самой бляшке (Рагино Ю.И. и соавт., 2008).

Известно, что при лечении статинами, обладающими кроме гиполипидемического еще и плейотропными эффектами (Aikawa М. et al., 2001; Davidson М.Н., 2005; de Lorenzo F. et al., 2006), у пациентов с ИБС наблюдается снижение в сыворотке крови концентрации СРБ-hs, TNF-o;, IL-6 (Mir М. et al., 2005; Sola S. et al., 2006). Полагают, что применение статинов вызывает снижение активности ММП в атеросклеротических бляшках (Озова Е.М. и соавт., 2007), данные о взаимосвязях изменений ММП и липидных показателей сыворотки крови при лечении статинами противоречивы (Ardans J. et al., 2002; Edep M. Е. et al., 2000; Wu T.C. et al., 2005). Сведения об изменениях активности XT при применении статинов крайне немногочисленны (Malaguarnera L., 2006). В доступной литературе не удалось обнаружить работы, в которых исследовались изменения активности ММП, XT и концентрации цистатина С в сыворотке крови у пациентов после коронарного шунтирования (КШ) на фоне применения статинов. Таким образом, хотя высокий уровень ЛПНП, низкий уровень ЛПВП и повышение активности МПП является общепринятыми факторами риска развития ИБС, не вполне ясным остается, как изменяются активность XT, ММП и концентрации цистатина С на разных стадиях развития заболевания, а также при использовании хирургических и терапевтических методов лечения. Поэтому представляется актуальным изучение изменений активности XT, ММП и концентрации цистатина С во взаимосвязи с липидными

показателями и изменениями СРБ-Ьв в сыворотке крови при применении статинов, в том числе после реваскуляризации миокарда методом КШ.

Цель работы. Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов группы высокого риска развития ИБС и у больных ИБС после коронарного шунтирования. Задачи исследования:

1. Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов с высоким риском развития ИБС.

2. Оценить активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрации цистатина С в сыворотке крови пациентов с ИБС после реваскуляризации миокарда методом коронарного шунтирования, в том числе в отдаленные сроки после оперативного вмешательства (через 1 год).

3. Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования с оценкой отдаленных результатов (через 1 год).

4. Оценить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз и хитотриозидазы в сыворотке крови при экспериментальной гиперлипопротеинемии у мышей.

Научная новизна исследования. Впервые показано, что общая активность ММП в сыворотке крови повышена у пациентов с ИБС и в группе высокого риска ИБС (мужской пол, возраст 50-65 лет, гиперлипидемия, гипертоническая болезнь, курение, раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников), причем наиболее выраженное повышение обнаружено в группе больных ИБС. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи общей активности матриксных металлопротеаз и СРБ-Ьб у пациентов с ИБС и в группе высокого риска; прямые

корреляционные взаимосвязи общей активности матриксных металлопротеаз и концентраций общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ у пациентов с ИБС; прямая корреляционная взаимосвязь активности хитотриозидазы и концентрации СРБ-Ьв в группе высокого риска.

Показано, что к окончанию коронарного шунтирования в сыворотке крови снижается концентрация цистатина С; через 8 часов после коронарного шунтирования в сыворотке крови увеличивается общая активность матриксных металлопротеаз; через 3 суток после коронарного шунтирования возрастает активность хитотриозидазы. Выявлены прямые корреляционные взаимосвязи активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ у пациентов через 8 часов, а также на 2 и 3 сутки после коронарного шунтирования. В отдаленные сроки после операции (через 1 год) выявлено повышение активности хитотриозидазы и снижение активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови по сравнению с уровнем до коронарного шунтирования. В этот период обнаружены прямые корреляционные взаимосвязи между активностью хитотриозидазы и концентрацией общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови, а также активностью матриксных металлопротеаз и концентрацией СРБ-Ьэ.

Показано, что лечение симвастатином приводило к снижению активности матриксных металлопротеаз и не влияло на концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов с ИБС и в группе высокого риска ИБС, а также сопровождалось повышением активности хитотриозидазы у пациентов группы высокого риска. При лечении симвастатином в группе высокого риска и у пациентов с ИБС через 1 год после коронарного шунтирования выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между активностью хитотриозидазы и концентрацией СРБ-Ьб.

На модели экспериментальной гиперлипопротеинемии установлена взаимосвязь выраженности гиполипидемического эффекта статинов с изменениями активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови.

Практическая значимость работы. На основании полученных данных рекомендуется использование метода флуоресцентного определения общей активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови при оценке противовоспалительного эффекта статинов. В послеоперационном периоде после коронарного шунтирования общая активность матриксных металлопротеаз может использоваться в качестве одного из показателей активности воспаления. Положения, выносимые на защиту:

1. Общая активность матриксных металлопротеаз, активность хитотриозидазы и концентрация цистатина С в сыворотке крови зависят от степени риска развития ИБС. В соответствии с нарастанием выраженности повышения активности матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрации цистатина С группы обследуемых располагались в следующем порядке: группа низкого риска развития ИБС, группа высокого риска развития ИБС, группа больных ИБС (до коронарного шунтирования). -

2. У пациентов с высоким риском развития ИБС лечение симвастатином приводило к снижению в сыворотке крови общей активности матриксных металлопротеаз, концентрации СРБ-Ьэ и повышению активности хитотриозидазы. Обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-Ьэ (г=0,692) и обратная корреляционная взаимосвязь активности хитотриозидазы и концентрации СРБ-Ьэ (г=-0,683).

3. Эффект лечения симвастатином больных ИБС связан с длительностью терапии. Максимальное снижение активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-Ьз в сыворотке крови отмечено через 1 месяц лечения. В отдаленные сроки после коронарного шунтирования (через 1 год) отмечено увеличение активности матриксных металлопротеаз, концентрации СРБ-Ьэ и показателей липидного обмена (концентрации общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови). При этом скорость прироста активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-Нэ была менее значимой в группе

больных, получавших симвастатин по сравнению с группой пациентов без лечения симвастатином.

4. Повышение активности хитотриозидазы в сыворотке крови мышей ICR при введении аторвастатина не зависит от степени выраженности экспериментальной гиперлипопротеинемии; изменения общей активности матриксных металлопротеаз при введении аторвастатина зависит от степени выраженности экспериментальной гиперлипопротеинемии. Апробация материалов диссертации. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Российской конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», Новосибирск, 2008; представлены на IV симпозиуме «Химия протеолитических ферментов», Москва, 2007; 16th ESGLD Workshop, September, Perugia, Italy, 2007.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в рекомендуемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков и 13 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и списка цитированной литературы (60 отечественных и 177 зарубежных источников).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика пациентов. Для выполнения настоящей работы было обследовано 107 пациентов мужского пола. Исследование выполнялось в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в РФ», утвержденными Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.2003 г.; у всех пациентов получено письменное информированное согласие для проведения исследования.

Группа 1 (группа с низким риском развития ИБС) состояла из 25 практически здоровых постоянных доноров 20-45 лет (средний возраст 31,4±6,5 лет, здесь и далее М±ш - средняя арифметическая величина и ошибка средней арифметической); без сопутствующей артериальной гипертензии, с нормолипемией (общий ХС в сыворотке крови 4,37±0,11 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,40±0,05 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,40±0,08 ммоль/л, ТГ 1,30±0,08 ммоль/л), курили 2 (8,0%) обследованных.

Группа 2 (группа высокого риска развития ИБС) состояла из 50 пациентов с гипертонической болезнью II стадии (по ВОЗ, 1993). При стратификации по степени риска учитывались, что все обследуемые были мужчинами 50-65 лет (средний возраст 56,8±2,9 лет) без клинических проявлений ИБС; 38 пациентов (76,0%) курили, 22 (45,5%) в семейном анамнезе отмечали раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников. Из этой группы 25 пациентов получали симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки, оказывавшей гиполипидемический эффект (общий ХС в сыворотке крови 4,55±0,06 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,48±0,03 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,41±0,09 ммоль/л, ТГ 1,45±0,04 ммоль/л). У 25 пациентов, по различным причинам придерживавшихся только диетических рекомендаций, выявлена гиперлипидемия (общий ХС в сыворотке крови 6,06±0,12 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,19±0,05 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,00±0,09 ммоль/л, ТГ 1,92±0,09 ммоль/л). Гипотензивная терапия включала сочетание ингибитора АПФ и антагониста кальция. В исследование не включали лиц с сахарным диабетом, ожирением, почечной недостаточностью, обструктивными легочными заболеваниями, циррозом печени, с указаниями в анамнезе на ишемический или геморрагический инсульт, ИБС, злокачественные опухоли.

Группа 3 (группа с ИБС) включала в себя 32 пациента 50-65 лет (средний возраст 56,52±6,97 лет), со стабильной стенокардией, поступивших в клинику ГБУЗ НСО НОККД для выполнения КШ. До госпитализации пациенты принимали аспирин, нитроглицерин, 7 пациентов (21,87%) получали бета-блокаторы, 25 пациентов (78,13%) - сочетание

антагонистов кальция, пролонгированных нитратов и бета-блокаторов. Диагноз ИБС был верифицирован с использованием полного клинического, электрокардиографического обследований; решение о проведении КШ принималось после коронарографии. Артериальная гипертензия отмечена у 27 пациентов (84,3%), курили 30 пациентов (93,7%), у всех выявлена гиперлипидемия (общий XC в сыворотке крови 6,71±0,11 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,06±0,03 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,29±0,08 ммоль/л, ТГ 3,24±0,18 ммоль/л). В исследование не включались пациенты с сахарным диабетом, обструктивными заболеваниями легких, почечной недостаточностью, циррозом печени, имеющие в анамнезе инфаркт миокарда, реваскуляризацию, злокачественные опухоли, ишемический или геморрагический инсульт, транзиторные ишемические атаки.

КШ выполнялось в плановом порядке, в условиях искусственного кровообращения. Послеоперационный период протекал без особенностей, средний срок пребывания после операции в стационаре составлял 17,3±3,9 суток. Начиная с седьмых суток после КШ, 15 пациентов получали симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки, регулярный прием препарата продолжался спустя 1 год после операции.

Пробы крови для исследования отбирали перед КШ, сразу после окончания шунтирования, через 8 часов после КШ, на вторые, третьи, четвертые и седьмые сутки после КШ, перед выпиской из стационара, через 1 месяц после выписки из стационара, через 1 год после КШ.

Экспериментальные модели. В работе использовано 110 самцов мышей линии ICR, массой 23-30 г (виварий Института цитологии и генетики СО РАМН, г. Новосибирск). Содержание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР №775 от 12.08.1977 г).

Для воспроизведения модели «умеренной» липемии группе мышей вводили однократно, внутрибрюшинно Тритон WR-1339 (Ringer Chemical

Co., США) в дозе 500 мг/кг массы животных (Millar J.S. et al., 2005). Второй группе мышей через эндогастральный зонд вводили аторвастатин (Аторис, KRKA, Словения) в дозе 75 мг/кг в виде взвеси в 3% крахмальном геле двукратно за 24 ч и 3 ч до введения Тритона WR-1339 (Eliot L.A.,1999). Третья группа животных получала аторвастатин в аналогичной дозе указанным способом на фоне воспроизведения модели «умеренной» липемии (введение Тритона WR-1339). Для предотвращения неспецифического влияния на результаты крахмального геля, была сформирована группа животных, получивших соответствующий объем геля указанным способом. Животных выводили из эксперимента путем декапитации спустя 24 ч после введения Тритона WR-1339. Для воспроизведения модели «выраженной» липемии Тритон WR-1339 вводили мышам однократно в более высокой дозе (850 мг /кг массы животных). Аторвастатин (Аторис, KRKA, Словения) этим животным вводили в дозе 75 мг/кг в 3% крахмальном геле с помощью зонда эндогастрально трехкратно - за 24 и 3 часа до и через 24 часа после введения Тритона WR-1339 (Lee I.A. et al., 2005; Millar J.S. et al., 2005). Методы исследования. Активность XT в сыворотке крови определяли по методу, предложенному С.Е.М. Hollak et al. (1994) и Y. Guo et al (1995) с использованием флуоресцентного субстрата 4-MY®-/3-D-N-N,-N"-триацетилхитотриозида (Sigma, USA) и флуоресцентного спектрофотометра Shimadzu RF-530101 (PC)S (Japan). Общую активность ММП в сыворотке крови и гомогенате печени определяли по методу N. Nagase et al. (1994), используя флуоресцентный субстрат MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (ICN Biomedical Inc, USA) и флуоресцентный спектрофотометр Shimadzu RF-530101 (PC)S (Japan). Концентрацию цитатина С в сыворотке крови пациентов определяли с помощью коммерческих наборов для иммуноферментного анализа (BioVendor, Czech Republic), содержащих специфичные для цистатина С человека антитела. Оценку оптической плотности производили с использованием планшетного ридера Multiskan EX (Termo Electron Corp., Finland). Концентрацию СРБ в сыворотке крови

пациентов оценивали, используя коммерческие наборы BioSystems (Spain) для определения концентрации СРБ (иммунотурбидиметрия) и СРБ-hs человека (иммунотурбидиметрия, высокочувствительный латекс) и полуавтоматический фотометра Screen Master (Hospitex Diagnostics, Italy). Концентрацию общего ХС в сыворотке крови оценивали с помощью коммерческих наборов «Новохол» (Вектор-Бест, Россия), концентрацию ХС ЛПВП - коммерческих наборов «ЛВП-Холестерин-Ново» и «Новохол» (Вектор-Бест, Россия), концентрацию ТГ - коммерческих наборов «Триглицериды-Ново» (Вектор-Бест, Россия), концентрацию креатинина -коммерческих наборов «Креатинин-Ново-А» (Вектор-Бест, Россия). Активность AJIT и ACT в сыворотке крови определяли с помощью коммерческих наборов «AJIT-УФ-Ново» и «АСТ-УФ-Ново» (Вектор-Бест, Россия). Фотометрирование проводили с помощью полуавтоматического фотометра 5010 (Robert Riele, Germany). Концентрацию ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда (Долгов В.В. и соавт., 1999). Статистическая обработка результатов. Использовали пакет программ SPSS 9.0. Проводили создание базы данных, автоматизированную проверку качества подготовки информации и статистический анализ. Таблицы и рисунки содержат информацию в виде средних арифметических величин (М) и стандартных ошибок средних (гп). Достоверность оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Рассчитывали доверительные интервалы позволяющие оценить, в каких пределах может находиться истинное значение параметра. Взаимосвязь между показателями оценивали с помощью корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Влияние симвастатина на активность ММП. XT и концентрацию циСтатина С в сыворотке крови пациентов с различной степенью риска развития ИБС Активность XT, ММП и концентрация цистатина С в сыворотке крови у лиц с низким риском развития ИБС (табл. 1) соответствовали показателям,

характерным для практически здоровых лиц (Mandai M. et al., 2003; Samak M.J et al., 2005; Malaguarnera L., 2006). Активность XT, ММП и концентрация цистатина С в сыворотке крови у лиц с высоким риском развития ИБС и у больных ИБС была повышена по сравнению с уровнем показателей в группе низкого риска, причем наиболее выраженное повышение обнаружили в сыворотке больных ИБС (табл. 1).

Таблица 1

Активность ХТ и ММП и концентрация цистатина С в сыворотке крови

пациентов с разной степенью риска развития ИБС

Группа ХТ, нмоль МУФ/мл в час ММП, мкмоль МКА/л в час Цистатин С, нг/мл

Группа низкого 158,6 ±8,4 45,7±3,48 846,0 ± 124,1

риска, п=25

Группа высокого 261,8 ± 14,8* 88,5±4,16* 1704,5±235,0*

риска, п=25

ИБС, п=32 380,50±15,6*## 101,86±7,91* ## 1824,7±256,9* *

Примечание: *- р<0,001 при сравнении с группой низкого риска # - р<0,05 и # # - р<0,01 при сравнении с группой высокого риска

Установлены прямые корреляционные взаимосвязи активности ММП и концентрации СРБ-Ъэ в группе высокого риска (г=0,589, р<0,05) и в группе с ИБС (г=0,618, р<0,01); прямая корреляционная взаимосвязь активности ХТ и концентрации СРБ-Ьэ (г=0,489, р<0,05) в группе высокого риска и прямые корреляционные взаимосвязи активности ММП и концентраций общего ХС (т=0,550, р<0,01), ХС ЛПНП (т=0,607, р<0,01) и ТГ(т=0,484, р<0,05) в группе с ИБС.

Лечение симвастатином в группе высокого риска приводило к снижению активности ММП, концентрации СРБ-Ьб и повышению активности ХТ в сыворотке крови, не влияя на концентрацию цистатина С (табл. 2). Вероятно,

обнаруженные изменения обусловлены проявлением плейотропных эффектов симвастатина (Fukimoto Y. et al, 2001; Davidson M.H., 2005).

Таблица 2

Изменения концентраций СРБ-Ьэ, цистатина С и активности ХТ и ММП у пациентов группы высокого риска на фоне лечения симвастатином.

Подгруппа СРБ-hs, ХТ, ММП, Цистатин С,

пациентов с высоким мг/л нмоль мкмоль нг/мл

риском ИБС МУФ/мл в МКА/л в

час час

Без симвастатина, 6,09±0,07 261,8 ± 14,8 88,5±4,16 1704,5±235,0

п=25

Прием симвастатина, 4,71±0,07* 399,3±8,35* 65,7±3,64* 1687,9±292,3

п=25

Примечание: *-р<0,001 при сравнении с подгруппой без приема симвастатина

При лечении симвастатином в группе высокого риска выявлены обратные корреляционные взаимосвязи активности ХТ и концентрации ТГ (г=-0,508, р<0,01), концентрации СРБ-Ьв (г=-0,683, р<0,01) и прямая корреляционная взаимосвязь активности ММП и СРБ-Ьб (г=0,692, р<0,01).

Активность ММП. ХТ и концентрация цистатина С в сыворотке крови у

пациентов с ИБС после коронарного шунтирования В раннем послеоперационном периоде происходило повышение активности ХТ (р<0,001) и ММП (р<0,001) и снижение концентрации цистатина (С р<0,01) по сравнению уровнем до КШ (рис. 1, 2 и 3). Вероятно, эти изменения можно рассматривать как реакцию активированных макрофагов и лейкоцитов на оперативное вмешательство и процедуру искусственного кровообращения. На вторые сутки после КШ не наблюдали различий с уровнем до шунтирования в отношении концентрации цистатина С, на третьи сутки - в отношении активности ММП (рис. 2 и 3). Активность

ХТ снижалась медленнее других показателей, оставаясь повышенной ко времени выписки пациента из стационара (рис. 1).

Рис. 1. Изменения активности ХТ в сыворотке крови пациентов после КШ (без лечения симвастатином в послеоперационном периоде) Примечание:* - р<0,001 при сравнении с активностью ХТ до КШ # - р<0,001 при сравнении с активностью ХТ сразу после КШ + - р<0,001 при сравнении с активностью ХТ перед выпиской из стационара

Рис. 2. Изменения активности ММП в сыворотке крови пациентов с ИБС после КШ

Примечание: * - р<0,01, **- р<0,001 при сравнении с активностью ММП до КШ, # - р<0,05 , ## - р<0,001 при сравнении с активностью ММП сразу после КШ

Рис. 3. Концентрация цистатина С в сыворотке крови пациентов с ИБС после КШ

Примечание:*- р<0,01 при сравнении с концентрацией нистатина С доКШ

Выявлены прямые корреляционные взаимосвязи активности ММП и концентрации СРБ у пациентов через 8 часов (г=0,618, р<0,01), а также на вторые (г=0, 698, Р<0,01) и третьи сутки (г=0,774, р<0,01) после КШ.

Через 1 месяц после выписки пациентов из стационара выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между концентрацией СРБ-Ьв и концентрацией общего ХС (г=0,621, р<0,01); активностью ММП и концентрацией СРБ-Ьв (1=0,877, р<0,01), концентрацией ТГ (г=0,517, р<0,01). В отдаленные сроки после КШ (1 год) выявлено повышение активности ХТ в сыворотке крови (р<0,001) и снижение активности ММП (р<0,01) по сравнению с уровнем до шунтирования. В этот период обнаружены прямые корреляционные взаимосвязи между активностью ХТ и концентрацией общего ХС (г=0,671, р<0,01), ХС ЛПНП (1=0,609, р<0,05) и ТГ(г=0,682, р<0,05) в сыворотке крови, а также активностью ММП и концентрацией СРБ-Ьэ (г=0,599, р<0,05).

Влияние симвастатина на активность ММП, ХТ и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов с ИБС после КШ При выписке пациентов из стационара после КШ достоверные различия в подгруппах принимавшими и не принимавшими симвастатин пациентов, наблюдали только в отношении концентрации СРБ-Ьб - снижение у получавших статин (р<0,001). Таким образом, противовоспалительный эффект препарата проявлялся раньше, чем гиполипидемический, что согласуется с предположением, что противовоспалительное действие статинов является прямым и независимым от гиполипидемического эффекта (Никитин Ю.П., 2002). Через 1 месяц и 1 год после КШ для пациентов, получавших симвастатин, была характерна более низкая концентрация СРВ-Ив и более низкая активность ММП в сыворотке крови (р<0,05 и р<0,01, соответственно) по сравнению с пациентами, придерживавшимися по различным причинам только диетических рекомендаций (рис. 4 и 5).

Г1! ## Г^П #*

□ Концентрация СРБ-Ьв в подгруппе без приема симвастатина, п=17

□ Концентрация СРБ-Ьз на фоне приема симвастатина, п=15

I месяц после выписки из стационара после КШ

Через 1 год после КШ

Рис. 4. Изменения концентрации СРБ-Ьб в сыворотке крови у пациентов

через 1 месяц и через 1 год после КШ при приеме симвастатина Примечание: # - р<0,05, ## - р<0,001 при сравнении с подгруппой без симвастатина

*-р<0,05 при сравнении с пациентами через 1 месяц после выписки из стационара, принимавшими симвастатин)

л*

■ 1...... # —Ъ-1

1 месяц после выписки Через 1 год после КШ из стационара после

□ Общая активность ММП в подгруппе без приема симвастатина, п=17

О Общая активность ММП на фоне приема симвастатина, п=15

Рис. 5. Изменения общей активности ММП в сыворотке крови у пациентов

через 1 месяц и 1 год после КШ при приеме симвастатина

Примечание: #- р< 0,01 при сравнении с подгруппой без симвастатина

*-р<0,05 при сравнении с пациентами через 1 месяц после выписки из стационара (на

фоне и без приема симвастатина, соответственно)

Вероятно, обнаруженные различия обусловлены плейотропными эффектами препарата (А1ка\уа М. с1 а1., 2001; РиИшоЮ У. е1 а1,2001).

Следует отметить, что независимо от приема симвастатина пациентами, через 1 год после КШ активность ММП в сыворотке крови была выше, чем через 1 месяц (рис. 5). При этом скорость прироста активности ММП и концентрации СРВ-Ив была менее значимой в группе больных, получавших симвастатин по сравнению с группой пациентов без лечения симвастатином (рис. 4 и 5). При сравнении с активностью ММП до КШ (101,8±7,1 мкмоль/л в час), через год после шунтирования активность ММП в сыворотке крови лечившихся симвастатином пациентов была значительно ниже (р<0,01), составляя 52,1±1,7 мкмоль/л в час. У пациентов, не принимавших симвастатин, активность ММП в этот период достоверно не отличалась от уровня перед операцией, составляя 96,8±5,7 мкмоль/л в час.

Обнаружены прямые корреляционные взаимосвязи между концентрацией СРБ-Ьв и активностью ММП в сыворотке крови через 1 месяц после КШ (1=0,832, р<0,01 и г=0,877, р<0,01) и через 1 год после КШ (т=0,624, р<0,01 и

г=0,599, р<0,05) у принимавших и не принимавших симвастатин, соответственно. Вероятно, обнаруженные изменения отражают различия в интенсивности хронического вялотекущего воспаления и, следовательно, в скорости прогрессирования атеросклеротического процесса у пациентов после КШ на фоне приема симвастатина и при соблюдении только диетических рекомендаций. Таким образом, с практической точки зрения представляется перспективным исследование изменений активности ММП в комплексе с концентрацией СРБ-Ьэ в сыворотке крови у пациентов после КШ при оценке риска возможного развития рестеноза.

Активность ХТ при выписке из стационара превышала предоперационные значения более чем в 3 раза, через 1 месяц и 1 год после выписки активность ХТ также оставалась повышенной независимо от приема симвастатина пациентами (рис. 1). Таким образом, прием симвастатина не оказывал воздействия на активность ХТ после КШ. Возможно, увеличение активности фермента в ранние сроки после КШ обусловлено не только стимулирующим моноциты/макрофаги и гранулоциты влиянием липополисахаридов, интерферона-у, ТМ^а; но и является результатом воздействия на клетки вводимых во время и после операции коллоидных плазмозаменителей, в частности препарата «Венофундин», содержащего лизосомотропное соединение - гидроксиэтилированный крахмал. Аналогичные производные крахмала резко увеличивают активность ХТ и воспроизводят синдром внутршшзосомной перегрузки, они способны к длительной кумуляции в макрофагах (А\шегс1а 1.1. й а!., 2006; БМ С. й а1., 1999). Возможно, что повышенная активность ХТ в сыворотке крови пациентов через 1 месяц и даже 1 год после КШ во многом обусловлена эффектами введения гидроксиэтилированного крахмала. При лечении симвастатином через 1 год после КШ выявлена обратная корреляционная взаимосвязь активности ХТ и концентрации СРБ-Ьб (г=-0,818, р<0,01), прямая корреляционная взаимосвязь активности ХТ и концентрации общего ХС (г=0,605, р<0,05).

При выписке из стационара, через 1 месяц и 1 год после КШ достоверных различий с уровнем до шунтирования, а также между подгруппами принимающих и не принимающих симвастатин пациентов в отношении цистатина С не наблюдали. Не обнаружено корреляционных взаимосвязей между концентрацией цистатина С с другими исследуемыми показателями во всех группах пациентов. Таким образом, в настоящее время в качестве показателей, отражающих действие статинов, у больных после КШ могут испоьзоваться активность ММП и концентрация СРБ-Ьэ, но не активность ХТ и концентрация цистатина С.

Для уточнения характера влияния статинов на изменения активности ММП и ХТ в сыворотке крови при различной выраженности липемии было проведено экспериментальное исследование.

Влияние аторвастатина на активность ММП и ХТ в сыворотке крови во взаимосвязи с липидными показателями при экспериментальной гиперлипопротеинемии у мышей При введении мышам аторвастатина на фоне «умеренной» липемии проявлялся гиполипидемический эффект препарата (концентрация общего ХС в сыворотке крови снижалась с 4,96±0,29 ммоль/л до 4,00±0,16 ммоль/л (р<0,05), концентрация ТГ - с 18,19±1,76 ммоль/л до 6,46±0,25 ммоль/л (р<0,001), соответственно). Введенный на фоне «выраженной» липемии, аторвастатин не только не проявлял защитного гиполипидемического действия, но усиливал эффект Тритона \VR-1339 в отношении общего ХС. Так, концентрации общего ХС и ТГ в сыворотке крови при введении Тритона ^ЛП*.-1339 (воспроизведение модели «выраженной» липемии) составляли 7,90±0,47 ммоль/л и 31,81±1,59 ммоль/л, соответственно; при введении аторвастатина на фоне «выраженной» липемии составляли 9,52±0,57 ммоль/л и 33,82±1,72 ммоль/л, соответственно.

У интактных мышей после ведения аторвастатина активность ХТ и ММП в сыворотке крови повышалась (рис. 6 и 7).

ММП, мкмоль МКЛ/л в час ХТ, нмоль МУФ/мл в час

□ Интактные, п=12

Н Крахмальный гель, п=10 ■ Атарвастатин в крахмальном геле, п=10

□ Тритон WR-1339, 500 мг/кг, 24 ч, п=12

□ Аторвасгатин +Тритон WR-1339, 500 мг/кг, п=14

Рис. 6. Изменения активности ХТ и ММП в сыворотке крови мышей при

введении аторвастатина (на фоне «умеренной» липемии) Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с интактными животными # - р<0,05, ## - р<0,01 по сравнению с введением Тритона \VR-1339

ММП, мкмоль МКА/л в час

ХТ, нмоль МУФ/мл в час

□ Интактные, n= 10

БЭ Крахмальный гель, п=10 М Аторвасгатин в крахмальном геле, п=10

□ Тритон WR-1339, 850 мг/кг, 48ч, п=10

□ Аторвасгатин + Тритон WR-1339, 850 мг/кг, п=12

Рис.7. Изменения активности ХТ и ММП в сыворотке крови мышей при

введении аторвастатина (на фоне «выраженной» липемии) * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с интактными животными #-р<0,05, ## -р<0,01 по сравнению с введением Тритона \VR-1339

Введение мышам аторвастатина на фоне «умеренной» липемии сопровождалось увеличением активности ММП и ХТ в сыворотке крови (в обоих случаях р<0,01 при сравнении с интактными животными), причем повышение активности ММП было более выраженным, чем при изолированном введении препарата (рис. 6). Введение аторвастатина на фоне «выраженной» липемии сопровождалось увеличением активности ХТ в сыворотке крови (р<0,01 при сравнении с интактными животными), а активность ММП снижалась (р<0,05) (рис. 7). Вероятно, увеличение активности ХТ обусловлено действием самого аторвастатина, повышающего активность данного фермента и при введении интактным мышам (рис. б и 7). Аналогичный эффект аторвастатина в отношении активности ХТ прослеживается и при его применении у человека.

У мышей, получивших аторвастатин на фоне «умеренной» липемии, обнаружены обратные корреляционные взаимосвязи концентрации ХС и активности ММП (г =-0,632, р<0,05), концентрации ХС и активности ХТ (г=-0,597, р<0,01), концентрации ТГ и активности ММП (г=-0,780, р<0,01), концентрации ТГ и активности ХТ (г=-0,818, р<0,05). При воспроизведении модели «выраженной» липемии обнаружена корреляционная взаимосвязь активности ХТ и концентрации общего ХС (г=-0,895, р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с высоким риском развития ИБС гиполипидемический эффект симвастатина сопровождается снижением общей активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-Ьб, а также повышением активности хитотриозидазы.

2. Ранний послеоперационный период после коронарного шунтирования характеризуется повышением общей активности матриксных металлопротеаз и активности хитотриозидазы в сыворотке крови, а также увеличением концентрации СРВ. Отдаленные сроки после коронарного шунтирования (через 1 год) характеризуются снижением общей активности матриксных

металлопротеаз и повышением активности хитотриозидазы в сыворотке крови (по сравнению с уровнем до шунтирования).

3. При лечении симвастатином после коронарного шунтирования снижение общей активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs сопровождалось уменьшением концентрации общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови пациентов. Лечение симвастатином не оказывало влияния на изменения активности хитотриозидазы в сыворотке крови через 1 месяц и через 1 год после коронарного шунтирования.

4. Лечение симвастатином не влияло на концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов группы высокого риска развития ИБС и у больных ИБС через 1 месяц и через 1 год после коронарного шунтирования.

5. При пероральном введении аторвастатина повышалась активность хитотриозидазы сыворотке крови, как у интактных мышей, так и при «умеренной» и «выраженной» экспериментальной гиперлипопротеинемии.

В зависимости от степени выраженности экспериментальной гиперлипопротеинемии пероральное введение аторвастатина оказывало различный эффект в отношении общей активности ММП в сыворотке крови мышей (повышение при «умеренной» и снижение при «выраженной» липемии). При этом у мышей с «умеренной» экспериментальной липемией аторвастатин проявлял гиполипидемический эффект, а у мышей с «выраженной» липемией защитного гиполипидемического эффекта аторвастатина не наблюдали.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возрастные изменения содержания цистатина С и С-реактивного белка у здоровых лиц /Короленко Т. А., Черканова М.С.. Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. //Terra Medica nova. - 2007.- №1.-С. 21-22.

2. Эндогенный ингибитор цистеиновых протеиназ цистатин С как предиктор развития атеросклероза и изменения при операции коронарного

шунтирования /Короленко Т. А., Черканова М.С.. Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - №3 (125). - С.133-137.

3. Характеристика развития холестаза у мышей при введении Тритона WR 1339 и АНИТ / Клишевич М.С., Черканова М.С.. Гончарова И.А., Юзько Ю.В., Филюшина Е.Е., Савченко Н.Г., Короленко Т.А.//Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 2 (130). - С. 39-45.

4. Изменения активности хитотриозидазы и концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов с ИБС и после коронарного шунтирования / Короленко Т.А., Черканова М.С., Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 2 (130). - С. 68-72.

5. Хитотриозидаза и матриксные металлопротеазы как возможные сывороточные маркеры атеросклероза у пациентов после операции коронарного шунтирования / Короленко Т.А., Черканова М.С.. Бравве И.Ю., Герасимова Т.П.//Тезисы докладов Российской конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», Новосибирск, 25-26 марта, 2008. - С. 204.

6. Цистатины: регуляторы цистеиновых протеаз и нарушения при опухолевых и воспалительных заболеваниях/ Короленко Т. А., Филатова Т.Г., Черканова М.С., Халикова Т.А., Бравве И.Ю. // Биомедицинская химия.-2008,-№2 (54).-С. 289-293.

7. Эндогенный ингибитор цистеиновых протеаз цистатин С и С-реактивный белок как предикторы кардиоваскулярных осложнений при атеросклерозе / Черканова М.С.. Филатова Т.Г., Юзько Ю.В., Бравве И.Ю. // Материалы конкурса молодых ученых ГУ «НИИ физиологии СО РАМН», Новосибирск: Изд-во СО РАН. - 2008. - С. 26.

8. Intralysosomal storage of lipids enzymes secretion into bile / Korolenko T.A., Alexeenko T.V., YuzTco Yu.V., Klishevich M.S., Savchenko N.G., Cherkanova M.C., Goncharova I.A. // 16,h ESGLD Workshop, Perugia, Italy, September 27-30, 2007. -C. 135.

9. Cystatin С and macrophage stimulation in tumors and atherosclerosis/ Korolenko T.A., Filatova N.G., Cherkanova M.C., Yuzko Yu.V. // Book of abstracts, 5th General Meeting of the International Proteolysis Society, Patras, Greece, 20 - 24 October, 2007. - C. 254.

10. Procathepsin В and cystatin С concentration in biological fluids as possible markers of tumor development and prognosis / Korolenko T.A., Filatova N.G., Cherkanova M.C.. Khalikova T.A., Gashenko E.A., Lebedeva V.A.// Book of abstracts, 25th Winter school on Proteinases and their Inhibitors, Germany, February 27th - March 2nd, 2008. - C. 59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ИБС - ишемическая болезнь сердца КШ - коронарное шунтирование ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности МКА - метилкумариламид ММП - матриксные металлопротеазы МУФ - метилумбиллиферон СРБ - С-реактивный белок

СРБ-hs - С-реактивный белок (высокочувствительный СРБ) ТГ - триглицериды ХС - холестерин XT - хитотриозидаза

Соискатель —^ Черканова М.С.

Подписано к печати 29 июня 2009 г. Тираж 100 экз. Заказ № 864. Отпечатано "Документ-Сервис", 630090, Новосибирск, Институтская 4/1, тел. 335-66-00

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Черканова, Марина Станиславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о развитии атеросклеротических бляшек

1.2. Применение статинов - современный метод стабилизации атеросклеротических бляшек у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования.

1.3. Биохимическая характеристика и способы оценки степени активности атеросклеротического процесса у пациентов с ИБС.

1.3.1. Хитотриозидаза человека - показатель активности макрофагов.

1.3.2. Матриксные металлопротеазы, их участие в ремоделировании сосудистой стенки при атеросклерозе.

1.3.3. Роль эндогенного ингибитора цистеиновых.протеиназ — цистатина С при атеросклерозе.

1.3 .Ф. СРБ-Иб — предиктор развития сосудистых осложнений у пациентов с

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Лечебные воздействия в отношении пациентов.

2.2. Характеристика клинических групп.

2.3. Лабораторные животные.

2.4.Экспериментальные модели.

2.5. Препаративные процедуры.

2.6. Методы исследования.•.

2.6.1. Определение активности хитотриозидазы.

2.6.2. Определение общей активности матриксных металлопротеаз.

2.6.3. Определение активности аланинаминотрансферазы.

2.6.4. Определение активности аспарагинаминотрансферазы.

216.5.Определение концентрации С-реактивного белка.

2.6.6. Определение концентрации цистатина С.

2.6.7. Определение концентрации общего холестерина.

2.6.8. Определение концентрации триглицеридов.

2.6.9.0пределение концентрации креатинина.

2.6.10.Определение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности.

2.6.11. Определение содержания белка.

2.6.12. Расчет содержания холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови.

2.7. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрация цистатина С в сыворотке крови пациентов с различным рискомфазвития ИБС при лечении симвастатином.

3.2. Влияние симвастатина на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования.

3.2.1. Изменения показателей липидного обмена в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования и. при приеме симвастатина.

3.2.2. Изменения концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования и при приеме симвастатина.

3.2.3. Изменения активности хитотриозидазы в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования и при приеме симвастатина.

3.2.4. Изменения общей активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования и при приеме симвастатина.

3.2.5. Изменения концентрации цистатина С в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования и при приеме симвастатина.

3.2.6. Корреляционные взаимосвязи, выявленные у пациентов после коронарного шунтирования при приеме симвастатина.

3.3. Влияние аторвастатина на изменения активности хитотриозидазы и матриксных металлопротеаз в сыворотке крови мышей при экспериментальной гиперлипопротеинсмии.

3.3.1. Изменения активности хитотриозидазы и матриксных металлопротеаз в сыворотке крови мышей при введении аторвастатина на фоне воспроизведения модели «умеренной» липемии.

3.3.2. Изменения активности хитотриозидазы и матриксных металлопротеаз в сыворотке крови мышей при введении аторвастатина на фоне воспроизведения модели «выраженной» липемии.

3.3.3. Активность хитотриозидазы и матриксных металлопротеаз в гомогенате печени мышей при введении аторвастатина на фоне экспериментальной гиперлипопротеинемии.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов различных групп риска развития ишемической болезни сердца и у больных"

Актуальность темы; Сердечно-сосудистые заболевания; в первую очередь ишемическая болезнь сердца (ИБС); остаются главной; причиной летальноста в России и в других индустриально развитых странах (Гафаров; В В : и соавт.,, 2005; Харченко В.PI. и соавт., 2005; Nikfardjam^Mi et al.,.2001; LibbeP:, 2002;. Gonzalez V.A. et al, 2003). Патологической основой ИБС является? атеросклероз, в патогенезе которого большое значение придается хроническому вялотекущему воспалению (Eibbe P:, 2002; Hansson G.K., 2005; Boyle: J.J., 2005; Gordon; S., 2007): Начальные признаки; атеросклеротических изменений появляются в артериях еще в, детском и подростковом возрасте (Климов] А.Н. и соавт., 1999; Virmani R. et! al, 2006),. длительное время процесс протекает бессимптомно, клинические проявления возникают на поздних стадиях? развития? атеросклеротическои бляшки (Чазов Ii.И. 2000): Поэтому исследование- маркеров; отражающих степень, прогрессировавши атеросклероза,.представляетсяшесьма актуальным:

Ассоциируемые с. атеросклерозом маркеры липидной природы и белки острош фазы воспаления: наиболее: изучены* (Rao M. et all, 2006):. Менее известна роль таких возможных: маркеров как: хитотриозидаза (XT), матриксные: металлопротеазы- (ММП) ицистатинС, отражающих степень, вовлечения^ активированных; макрофагов:, в патологический процесс (Malaguarnera L. et al., 2006; Kepplcr D.? 2006; Anderson L., 2005: Shave R. ct al, 2007). Известно, что при атеросклерозе у человека, в сыворотке, крови повышается активность XT (Sotqiu S; et al., 2005; Artieda M. et al., 2007): В некоторых клинических, исследованиях с коронарографическим контролем показана- прямая, зависимость степени"выраженности сосудистых изменений: и изменений активности XT и концентрации СРБ-hs в сыворотке крови (Karadag В. et al., 2008). В литературе также описаны изменения цистатина С при атеросклерозе у человека (Bengtsson Е. et al.,. 2005) и на. моделях атеросклероза у экспериментальных животных (Sukhova G.K. et al., 2005; Shi G. et al., 1999). Имеются основания полагать, что атеросклеротические бляшки характеризуются увеличением активности цистеиновых протеиназ и снижением концентрации цистатина С (Sukhova G.K. et al., 2005).

Предполагается, что локальное нарушение баланса протеазы/ингибиторы протеиназ приводит в*последующем к активации ММП-1, ММП-2, ММП-7 и*

ММП-9, деградации внеклеточного матрикса сосудистой стенки (Loew М. et al., 2005; Turk V., 2008). Показано; что по мере развития^ атеросклероза у человека, в нестабильной, атеросклеротической бляшке снижается активность тканевого ингибитора металлопротеиназ первого типами повышаются уровни

ММП-7 и ММП-9, что отражает деструктивные изменения в фиброзной покрышке и самой бляшке (Рагино Ю;И. и соавт., 2008). Одним из высокочувствительных неспецифических маркеров воспаления у человека является G-реактивный белок (СРБ), синтез которого увеличивается под воздействием интерлейкинов-1,-6 и фактора некроза опухолей (TNF-a)

Benzaqen L.R., 2002). Принципиально-новые наборы (иммунотурбидиметрия f с латексным усилением) позволяют проводить оценку концентрации этого белка в биологических жидкостях в диапазоне 0,05-10 мг/мл, ранее считавшимися «нормальными» - СРБ-hs (Benzaqen L.R., 2002; Chenilliot, J., 2000). Показана связь умеренного повышения- концентрации этого белка, в сыворотке крови, пациентовх ИБС с высокой»вероятностью.развития у них инфаркта миокарда (Blake G J'., 2002).

Известно, что при лечении1 статинами; обладающими кроме гиполипидемического еще и плейотропными эффектами (Aikawa М. et al., 2001; Davidson М.Н., 2005; de Lorenzo F. et al., 2006), у пациентов с ИБС наблюдается» снижение в сыворотке крови концентрации СРБ-hs, интерлейкина-6 и TNF-a. Полагают, что применение статинов вызывает снижение активности ММП в атеросклеротических бляшках (Озова E.Mt и соавт., 2007). Данные литературы о взаимосвязи изменений ММП с липидными показателями сыворотки крови при лечении статинами противоречивы (Ardans J. et al., 2002; Edep M. Е. et al., 2000; Wu T.C. et al., 2005). Сведения об изменениях активности XT при применении статинов крайне немногочисленны (Ма^иагпега Ь., 2006). В доступной литературе не удалось обнаружить работы, в которых исследовались изменения'активности ММП, ХТ и концентрации цистатина С в сыворотке крови у пациентов после хирургической реваскуляризации миокарда методом коронарного шунтировани на фоне применения статинов. Таким образом, хотя высокий уровень ЛПНП, низкий уровень ЛПВП и повышение активности МПП является общепринятыми факторами* риска развития ИБС, не вполне ясным остается, как изменяются активность ХТ ММП и концентрации цистатина С на разных стадиях развития заболевания, а- также при использовании хирургических и терапевтических методов лечения. Поэтому представляется актуальным изучение изменений активности ХТ, ММП и концентрации цистатина* С во взаимосвязи с липидными показателями и изменениями СРБ-Из в сыворотке крови при? применении статинов, в том числе- после реваскуляризации миокарда методом коронарного шунтирования.

Цель работы:

Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина1 С в сыворотке крови у пациентов группы высокого риска развития ИБС и у больных ИБС после коронарного шунтирования. Задачи« исследования:

3. Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови пациентов с

ИБС после коронарного шунтирования с оценкой отдаленных результатов (через 1 год).

4. Оценить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз и хитотриозидазы в сыворотке' крови при экспериментальной гиперлипопротеинемии у мышей.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что общая активность ММП в сыворотке крови повышена у пациентов с ИБС и в группе высокого риска ИБС (мужской пол, возраст 50-65 лет, гиперлипидемия, гипертоническая болезнь, курение, раннее развитие сердечно-сосудистых заболеванийу близких родственников), причем наиболее выраженное повышение обнаружено в группе больных ИБС. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи общей активности матриксных металлопротеаз и СРБ-Ив у пациентов с ИБС и в группе высокого риска; прямые корреляционные взаимосвязи общей активности матриксных металлопротеаз и концентраций общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ у пациентов с ИБС; прямая корреляционная взаимосвязь активности хитотриозидазы и концентрации СРБ-Ъз в группе высокого риска.

Показано, что лечение симвастатином приводило к снижению активности матриксных металлопротеаз и не влияло на концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов с ИБС и в группе высокого риска ИБС, а также сопровождалось повышением активности хитотриозидазы у пациентов группы высокого риска. При лечении симвастатином- в группе высокого риска и у пациентов с ИБС через 1 год после коронарного шунтирования выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между активностью хитотриозидазы и концентрацией СРБ-hs.

Практическая значимость работы

На основании полученных данных рекомендуется использование метода флуоресцентного определения общей активности ММП в сыворотке крови при оценке противовоспалительного эффекта статинов. В послеоперационном периоде после КШ общая активность ММП может использоваться в качестве одного из показателей активности воспаления.

Апробация материалов диссертации. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Российской конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», Новосибирск, 2008; представлены на IV симпозиуме «Химия протеолитических ферментов», Москва, 2007; 16th ESGLD Workshop, September, Perugia, Italy, 2007.

Положения, выносимые на защиту:

1. Общая активность матриксных металлопротеаз, активность хитотриозидазы и концентрация цистатина С в сыворотке крови зависят от степени риска развития ИБС. В соответствии с нарастанием выраженности повышения активности матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрации цистатина С, группы обследуемых располагались в следующем порядке: группа низкого риска развития ИБС, группа высокого риска развития ИБС, группа больных ИБС (до коронарного шунтирования).

2. У пациентов с высоким риском развития ИБС лечение симвастатином приводило к снижению в сыворотке крови общей активности матриксных металлопротеаз, концентрации СРБ-hs и повышению активности хитотриозидазы. Обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь активности матриксных металлопротеаз и концентрации1 СРБ-hs (г=0,692) и обратная корреляционная взаимосвязь активности хитотриозидазы и концентрации СРБ-hs (г=-0,683).

3. Эффект лечения симвастатином больных ИБС связан с длительностью терапии. Максимальное снижение активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs в сыворотке крови отмечено через 1 месяц лечения. В отдаленные сроки после коронарного шунтирования (через 1 год) отмечено увеличение активности матриксных металлопротеаз, концентрации СРБ-hs и показателей липидного обмена (концентрации общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови). При этом скорость прироста активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs была менее значимой в группе больных, получавших симвастатин по сравнению с группой пациентов без лечения симвастатином.

Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю д.м.н., проф. Короленко Т.А. за методическую помощь, поддержку и консультации; всему коллективу лаборатории клеточной биохимии и физиологии Института физиологии СО РАМН, в особенности к.м.н. Пауль Г. А. и Савченко Н. Г. за творческую поддержку и интерес к работе. Особую благодарность хочется выразить заведующему кардиохирургическим отделением ГБУЗ НСО НОККД, д.м.н., проф. Бравве И.Ю. и кардиологу консультативной поликлиники ГБУЗ НСО НОККД Герасимовой Т.П., а также - в.н.с. Института цитологии и генетики СО РАН, к.б.н. Каледину В.И. за интерес к работе и критические замечания.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Черканова, Марина Станиславовна

выводы

2. Ранний послеоперационный период после коронарного шунтирования характеризуется повышением общей активности матриксных металлопротеаз и активности хитотриозидазы в сыворотке крови, а также увеличением концентрации СРБ. Отдаленные сроки после коронарного шунтирования (через 1 год) характеризуются снижением общей активности матриксных металлопротеаз и повышением активности хитотриозидазы в сыворотке крови (по сравнению с уровнем до шунтирования).

3. При лечении симвастатином после коронарного шунтирования снижение общей активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-Из сопровождалось уменьшением концентрации общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови пациентов. Лечение симвастатином не оказывало влияния на изменения активности хитотриозидазы в сыворотке крови через 1 месяц и через 1 год после коронарного шунтирования.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Черканова, Марина Станиславовна, Новосибирск

1. Аронов Д. М. Лечение и профилактика атеросклероза //М.: Триада-Х -2000.-411 С.

2. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001. — Том. 9. -№13-14.

3. Бураковский В.И., Работников B.C., Иоселиани Д.Г. Сердечнососудистая хирургия // 2004- М.- 345 С.

4. Бельков В.В. Следует ли учитывать полиморфизм С-реактивного белка при оценке кардиоваскулярных рисков?// Лаборатория. 2005. - №3. - С. 16-18.

5. Вельков В.В. Почему необходимо измерять уровень триглицеридов //Лаборатория. 2005. - №4. - С. 6-9.

6. Верещагина Т.Н., Вихман Е.А., Любимцева С.А. Метаболический фон при артериальной гипертензии у пожилых // Сибирский консилиум. — 2004. -№4 (34). С. 25-29.

7. Воевода М.И., Семаева Е.В., Рагино Ю.И. и соавт. Липидные и липопротеиновые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяционными данными //Росс. Кардиол. Журн.-2005.- №4.-С. 58-63.

8. Волков В.И., Калашник Д.Н., Серик С.А. Изменение уровня матриксной металлопротеиназы-9 у больных со стабильной и нестабильной стенокардией // Укр. тер. журн .- 2006. №1. - С. 4 - 7.

9. Гафаров В.В., Благина М.Ю. Смертность от острого инфаркта миокарда // Кардиология. -2005.-№5,- С. 49-51.

10. Дергунова М.А., Жанаева С.Я., Филюшина Е.Е. и соавт. Характеристика новых химически модифицированных Р-ЬЗ-Б-гликанов как стимуляторов макрофагов. //Бюллетень СО РАМН. — 2006. №1 (119). -С.77-81.

11. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации

12. Всероссийского научного общества кардиологов, III пересмотр. — 2007. — Москва. 50 С.).

13. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков// Москва. 2002. - 68 С.

14. Дудко В.А., Карпов P.C. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга // Томск: STT. 2002. - 416 С.

15. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике // Минск. 2000. - 345С.

16. Карпов P.C., Мордовии В.Ф. Диагностика и лечение ишемической болезни сердца у женщин // Томск. 2002. - 196 С.

17. Климов А.Н., Некульчева Н.Г. Липиды, Липопротеиды и Атеросклероз // СПб.: Питер пресс. 1995. - 304 С.

18. Климов А.Н., Некульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения// СПб.: Питер Ком. 1999. - 512 С.

19. Короленко Т.А, Жанаева С.Я, Фаламеева О.В. и соавт. Хитотриозидаза как маркер стимуляции макрофагов. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2000.- т.130. №10.- С.948-950.

20. Короленко Т.А, Фаламеева О.В. Жанаева С.Я и соавт. Хитотриозидаза — новый фермент макрофагов: биологическая роль и значение в диагностике лизосомных болезней накопления // Бюллетень СО РАМН.-2001.-№1.-С. 28-34.

21. Куликов В.П., Черникова И.В., Костюченко Г.И. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости отконцентрации в крови гомоцистеина и С-реактивного белка // Бюлл. СО1 РАМН. 2006. -№2 (120).- С. 3-100.

22. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Кардиология. 2000. - Т. 40.-№7.-С. 48-61.

23. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль// М. Астра ФармСервнс-2008.- 1696 С.

24. Лутай М.И., Ломаковский А.Н., Абуталипов Р.Ф. Клеточный состав фиброзного покрова стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек венечных артерий// Укр. Кардиол. Журн -2004. №6. - С.42-48).

25. Лутай M.Ht, Ломаковский А.Н., Абуталипов Р.Ф., Голикова И.П. Морфологическая характеристика нестабильных атеросклеротических поражений венечных артерий сердца //Укр. Кардиол. Журн.-2005.- №2 — С. 40-46.

26. Лякишев A.A. Практические аспекты лечения статинами // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. — 2007. №1. — С. 24-28.

27. Лякишев A.A., Кухарчук В.В., Титов В.Н. Оценка гиполипидемических эффектов ловастатина при первичной гиперхолестеринемии. Многоцентровое исследование // Кардиология. 1993. - №11. — С. 48-54.

28. Мазаев В.П., Шевченко А. О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС//Лаборатория.-2001.- №4. — С. 2-6.

29. Марев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. Время статинов? //Кардиология. 2006. - №3. - С. 35-39.

30. Нагорнев В.А., Пигаревский В.П., Восканьянц А.Н и соавт. Современные взгляды на патогенез атеросклероза с позиции инфекционной патологии // Вестн. РАМН. 2002. - №10. - С. 9-15.

31. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований // М. Медицина. — 2000. — 544 С.

32. Никитин Ю.П. Ингибиторы АПФ и статины: клиническая эффективность и вазопротекторные эффекты.// Серия «Врачебный практикум». Новосибирск. — 2002. — 64 С.

33. Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза // Бюл. СО РАМН. 2002. - №2. - С. 6-14.

34. Никитин Ю.П., Душкин М.И., Рагино Ю.И. и соавт. Некоторые молекулярно биологические механизмы атеросклероза и его осложнений // Бюл. СО РАМН. - 2002. - №2. - С. 14-20.

35. Никитин Ю.П., Панин JI.E., Воевода М.И. и соавт. Вопросы атерогенеза // Новосибирск: СНИИГИМС. 2005. - 371 С.

36. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России // Тер. арх. 2004. - №6. - С. 22-24.

37. Оганов Р.Г., Ахмеджанов Н.М. Аторвастатин новый ингибитор ГМГ -КоА-редуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий // Кардиология. - 2000. - №7. - С.62-67.

38. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — реальный путь улучшения демографической ситуации в России // Кардиология. 2007. - №1. - С.4-7.

39. Оганов Р.Г., Фомина И. Г., Аронов Д.М. и соавт. Кардиология: руководство для врачей. М.: Медицина, 2004. — 847 С.

40. Озова Е.М., Киякбаев Т.К., Кобалава Ж.Д. Воспаление и хроническая сердечная недостаточность. Роль статинов // Кардиология. — 2007. №1. - С. 52-64.

41. Панин Л.Е., Клейменова Е.Ю. Роль аполипопротеина A-I, стероидных гормонов и их комплексов в регуляции биосинтеза белка и ДНК в лимфоцитах селезенки // Иммунология. 2002. - №4. — С. 206-208.

42. Панин Л.Е., Колпаков А.Р., Максимов В.Ф. Влияние кортикостерона и липопротеинов плазмы на работопособность и ультраструктуру изолированного сердца крыс // Кардиология. — 2007. №1. — С. 31-36.

43. Панченко Е.П., Беленков Ю.Н. Характеристика и исходы атеротромбоза у амбулаторных больных в Российской Федерации: (По материалам международного регистра REACH) // Кардиология-2008.- №2 С.17-24.

44. Поляков Л.М., Зуева Т.В., Суменкова Д.В., Панин Л.Е. Роль липопротеинов плазмы крови в связывании полисахаридов бактериального и дрожжевого происхождения // Бюлл. СО РАМН. 2007.-№1.- С. 67-74.

45. Поляков Л.М., Панин Л.Е. Поглощение липопротеидов плазмы крови стероидпродуцирующими органами у крыс // Пробл. эндокринол.- 1985.Т. 34. №4. - С. 72-75.

46. Проваторов С.И.,Арефьева Т.И., Кухтина Н.Б. и соавт. Маркеры воспаления моноцитарный хемотаксический белок-1 и С-реактивный белок — в крови пациентов с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией напряжения // Тер. арх. — 2006.- №8 -С.24-27.

47. Пупкова В.И. Гиперлипопротеинемия // Новосибирск: ЗАО «Вектор-Бест». 2006. -32 С.

48. Рагино Ю.И., Чернявский A.M., Волков A.M., и соавт. Факторы и механизмы нестабильности атеросклеротической бляшки-Новосибирск: Наука,- 2008. 88 С.

49. Рагино Ю.И., Чернявский A.M., Полонская Я.В., и соавт. Активность воспалительно-деструктивных изменений в процессе формирования нестабильной атеросклеротической бляшки // Кардиология.- 2007.- №9. -С. 62-67.

50. Регистр лекарственных средств России PJIC. Энциклопедия лекарств (17-й выпуск)// Гл. ред. Вышковский Г.Л. // М.: «РЛС 2009». - 2008. -1440 С.

51. Симбирцев A.C. Цитокины: Классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - №3(2). - С. 16-21.

52. Сусеков A.B., Рожкова Т.А., Соловьева Е.Ю. Основные результаты Московского Исследования по Статинам // Сердце. 2005. - №5. -С.324-326.

53. Творогова М.Г. Лабораторная диагностика нарушений липидного обмена// Лабораторная медицина. -2001.- №4. 67-74).

54. Титов Н.В. Общность атеросклероза и воспаления: Специфичность атеросклеоза как воспалительного процесса (гипотеза) // Биохимия. — 2000. №4.- С. 3-10.

55. Титов Н.В. Апо-Е, С-реактивный белок и аполипопротеин (А) белки — векторы переноса жирных кислот к клеткам рыхлой соединительной ткани на этапах синдрома воспаления и при мутациях // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №8. - С. 3-11.

56. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и соавт. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Аналитический обзор данных Госкомстата, Минздрава России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме// Рос. кардиол. журн. -2005.-№1.-С. 5-15.

57. Чазов Е.И. Атеросклероз //М. 2000. - 298 С.

58. Шлычкова Т.П., Жданов B.C., Карпов Ю.А. и соавт. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространенность в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда // Арх. Патол. -2005.-№3.-С. 24-28.

59. Ярыгина Е.С., Соболева М.К., Богатырева A.B. и соавт. Активность хитотриозидазы — фермента активированных макрофагов приювенильном ревматоидном артрите // Мать и Дитя в Кузбассе.-2004.-№ 3.- С. 8-13.

60. Abe С., Ikeda S., Uchida Т. et al. Nriton WR 1339, an inhibitor of lipoprotein lipase, desreases vitamin E concentration in some tissues of rats by inhibiting its iransportto liver// J. Nutr.-2007. Vol. 137 (2).-P. 345-350.

61. Abrahason M., Oafsson I., Palsdottir A. et al. Structure and expression of the human cystatin С gene // Biochem. J. 1990. -Vol. 268. - P. 287-294.

62. Abrahason M., Alvares Fernades M., Nathanson С. M. // Biochem. Soc. Symp.- 2003. -Vol. 70.-P. 179-199.

63. Adult Treatment Panel III. Summary of therd report of the National Education Program (NCEP) expert panel on detection, evalution and treatment of high blood cholrsterol in adults // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

64. Aerts J.M., van Breemen M.J., Bussink A.P. et al. Biomarkers of lysosomal storage disorders: identification and application- as exemplified by chitotriosidase in Gaucher disease // Acta Pediatrica. 2008. - Suppl. 4. — Vol. 97 (S457). - P. 7-14.

65. Aikawa M., Rabkin E., Okada Y. et al. Lipid lovering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen cotent. of rebbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization // Circulation. — 1998. Vol. 97. -P. 2433-2444.

66. Aikawa M., Rabkin E., Sugyama S. et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, cervastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro // Circulation. 2001. -Vol. 103.-P. 276-283.

67. Altarescu G, Rudensky B., Abrahamov A. et al. Plasma chitotriosidase activity in patients with beta-thalassemia.// Am. J. Hematol.-2002.- Vol. 71.-P. 7-10.

68. Anderson L. Candidate-based proteomics in search for biomarkers of cardiovascular disease// J. Phisiol. .- 2005.- Vol. 563.-№1. P. 23-60.

69. Ardans J., Economou A., Martinson J. et al. Oxidized low density and high density lipoproteins regulate the production of matrix metalloproteinases-1 and -9 by activated monocytes // J. Leukoc. Biol. 2002. -Vol. 71. - P. 10121018.

70. Artieda M., Cenarro A., Ganan A. et al. Serum chitotriosidase activity is increased in subjects with atherosclerosis disease. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003.-Vol.23.-P. 1645-1652.

71. Artieda M., Cenarro A., Ganan A. et al. Serum chitotriosidase activity, a marker of activated macrophages, predicts new cardiovascular events independently of C-reactive protein // Cardiology.- 2007. 108.-№ 4. - P. 297-306.

72. Auwerda J .J., Leebeek F.W., Wilson J.H. et al. Acquired lysosomal storage caused byfrequent plasmaphaeresis procedures with hydroxyethyl starch // Transfusion.-2006.-Vol. 46.-№10.-P. 1705-1711.

73. Balik M., Jabor A., Waldauf P. et al. Cystatin C as a Marer of Residual Renl Function during Continuous Hemodiafiltration // Kidney Blood Press. Res.-2005.-Vol. 53.-P. 111-117.

74. Bargagli E., Margollicci M., Nikiforakis N. et al. Chitotriosidase activity in the serum of patients with sarcoidosis and pulmonary tuberculosis// Respiration. 2007. - Vol.74 . -№5. - P. 548-552.

75. Barone R., Simpore J., Malaguarnera L. et al. Plasma chitotriosidase activity in acute Plasmodium falciparum malaria // Clinica Chimica Acta. 2003. — Vol. 331.-P. 79-85.

76. Barter P.J., Nicholls S., Rye K. et al. Antiinflamatory Propérties of HDL // Circulât. Res.- 2004. Vol. 95. - P. 764-772.

77. Bengtsson E., To F., Hakansson et al. Lack of the cysteine protease inhibitor cystatin C promotes atherosclerosis in apoipoprotein E-deficient mice //Atheroscler. ThrombVasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 2151-2156.

78. Bengtsson E., To F., Grubb A. et al. Absence of the cysteine protease" inhibitor cystatin C in inflammatory cells » results in larger plaque area in plaque regression of apolipoprotein E-deficient mice //Atherosclerosi. — 2005. -Vol. 180. - P. 45-53.

79. Benzaqen L.R., Yu H., Rifai N. //High sensitivity C-reactive protein: an emerging role in cardiovascular risk assessment // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences.-2002.-Vol. 39.-№4-5.- P.459-497.

80. Blake G.J., Ridker P.M. Inflammatory biomarkers and cardiovascular risk prediction //J. Inter. Med. 2002. - Vol. 252. - P. 283-294.

81. Bokenkamp A., Herget-Rosental S., Bokenkamp R. Cystatin C, kidney function and cardiovascular disease // Pediatric Nephroogy. — 2007. Vol. 10. -P. 1007-1021.

82. Bonanno E., Mauriello A., Partenzi A. et al. Flow cytometry analisis of atherosclerotic plaque cells from human carotids: a validation stady //Cytometry. 2000. - Vol. 39 (2). - P. 158-165.

83. Boot R.G., Bussink A.P., Verhoek M. et al. Marked differences in tissue-specific expression of chitinases in mouse and man // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 2005. - Vol. 53. - №10. - P. 1283-1292.

84. Boot R.G., Renkema G.N., Strijland A. et al. Cloninng of a cDNA encoding chitotriosidase, a human chitinase produced by macrophages// J. Biol. Chem.-1995.-Vol. 270.-P. 26252-26256.

85. Bouzas L., Guinarte J.C., Tutor J.C. Chitotriosidase activity in plasma and mononuclear and polymorphonuclear leukocyte populations // Journal of Clinical Laboratory Analysis.- 2003. Vol. 17. - №6. - P. 271-275

86. Bouzas L., San J.E., Tutor J.C. Chitotriosidase activity in pleural effusions // Clin. Lab. 2007. - №53. - P. 449-452.

87. Boven L.A., van Meurs ML, Boot R.G. et al. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages.// Am. J. Clin.Pathol. 2004.- Vol. 122. - №3. - P. 359-369.

88. Boyle J.J. Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation //J. Path. 1997. -Vol. 181 (1). - P. 93-99.

89. Boyle J.J. Macrophage Activation in Atherosclerosis: Pathogenesis and Pharmacology of Plaque Rupture // Current Vase. Pharmacol. 2005. -Vol. 3.1. P. 63-68.

90. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. - Vol. 3. - P. 207214.

91. Brinkman J., Wijburg F.A., Hollak C.E. et al. Plasma chitotriosidase and CCL18: early biochemical surrogate markers in type B Niemann-Pick disease // J. Inher. Metab. Dis. 2005 Vol. 28. - P. 13-20.

92. Bussink A.P., Speijer D., Aerts J.M., Boot R.G. Evolution of mammalian chitinase (-like) members of family 18 glycosyl hydrolases. Genetics. 2007. - Vol. 177. - № 2. - P. 959-970.

93. Bussink A.P., Vreede J., Aerts J.M., Boot R.G. A single histidine residue modulates enzymatic activity in acidic mammalian chitinase // FEBS Lett. -2008.- Vol.582.-№6.-P. 931-935.

94. Castellanos M., Leira R., Serena J. et al. Plasma metalloproteinase-9 concentration predicts hemorrhagic transphormation in acute ischemicstroke // Stroke. 2003. - Vol. 34 (1). - P. 40-46.

95. Chenilliot O., Henny J., Steinmets J. et al. High-sensitive C-reactive protein: biological variations and reference limits // Clin. Chem. Lab. Med.-2000. -Vol.38.-P. 1003-1011.

96. Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. — 2005. — Vol. 336. — P 1267-1278.

97. Cook D.S., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor//Atherosclerosis. -2000.-Vol. 148. P.139-150.

98. Corti R., Hutter R., Badimon J.J. et al. Evolution concepts in the triad of atherosclerosis, inflammation and thrombosis // J. Thromb. Thrombolysis. -2004. Vol. 17 (1). - P. 35-44.

99. Dallegtf F., Ottonello L., Pharmacological implications in the switch from acute to chronic inflammation/ //Inflammopharmacology.-2002.-Vol.l0.-№3.-P.159-17K

100. Davidson M.H. Clinical Significance of Statin Pleiotropic Effects: Hypotheses Verus Evidence // Circulation. 2005.-Vol: 111. - P. 2280-2081.

101. De Duve C.C., Pressman B.C., Gianetto C. et al. Tissue fractionation studies. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue // Biochem. J. -1995. Vol. 60. - №4. - P. 604-617.

102. Devies M.J. Coronry disease: The pathophysiology of acute coronary syndromes// Heart. 2000. - Vol. 83. - P. 331-366.

103. Donald D., Heistad H. Unstable Coronary-Artery Plaques // New. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 24 (11). - P. 2285-2288.

104. Dyslipidemia and coronary heart disease. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice 3rd ed. -N.Y.: ILIB. - 2003. - 242 P.

105. Elmehdawi R'.R. Hyperlipidemia: A word of caution // Libyan J. Med. -2007.-AOP: 071221.

106. Esposito S., Tremolati E., Begliati E. et al. Evaluation of a rapid bedside test for the quantitative determination of C-reactive protein // Cli. Chem. Lab. Med. 2005. -Vol. 43 (4). - P. 438-440.

107. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Special Communication // JAMA. 2001. - Vol. 285. -№19.-P. 2486-2497.

108. Evrin P.E., Nilsson S.E., Oberg T. et al. Serum C-reactive protein in elderly men and women: association with mortality, morbidity and various biochemical values// Scan. J. Lab. Invest.-2005. Vol. 65.- P.25-31.

109. Ferroni P., Basili S., Martini F. et al. Serum metalloproteinase-9 levels in patients with coronary artery disease: a novel marker of inflammation // J. Investig. Med. 2003. - Vol. 5. - P. 295-300.

110. Filler G., Bokenkamp A., Hofmann W. et al. Cystatin C as a marcer of GFR-history, indications, and future research // Clinicfl Biochemictry. 2005. -Vol. 38.-P. 1-8.

111. Finchh U., Von der K., Velden J. et al. Genatic assoiation of cystatin C gene polymorphism with late-onset Alzheimer disease // Arch. Neurol. — 2000. — Vol. 57.-P. 1579-1583.

112. Fawler J., Cohen L., Jarvis. P. Practical statistics for field biology (second edition) // Wiley, Chichester et al. 2003.

113. Fredrickson D.S., Phenotyping on reaching base camp // Circulation. 1993. -Vol. 9. - Suppl. III.-P. 1-5.

114. Fredrickson D.S., Levy R.S., Lees R.S et al. Phenotyping on reaching base camp // Circulation. 1967. - Vol. 276. - P. 34-44.

115. Fruchart J. C. Pathophysiology of stages of development of atherosclerosis // France, University of Lille. 2003. - Pt. 1. - P. 1-65.

116. Fukumoto Y., Libby P., Rabkin E. et al. Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheoma of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits//Circulation. -2001. -Vol. 103. P. 993-999.

117. Fuster V.} Badimon L., Badimon J. The pathogenesis of coronart artery disease and coronary syndromes // New Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326. — P. 242-250.

118. Fuster V.,Moreno P. R., Fayad Z.A. et al. Atherothrombosis and high-risk plaque: part I: evolution concepts // J. Amer. Coll. Cardiol. -2005. Vol. 46 (6).-P. 937-954.

119. Giansanti A., Bocchieri M., Rosato V., Musumeci S. A fine functional homology between chitinases from host and parasite is relevant for malaria transmissibility // Parasitol Res. 2007. — 101. — P. 639-645.

120. Gidron Y., Gllutz H., Berger R. et al. Molecular et cellular interface between behavior and acute coronary syndromes // Cardiovasc. Res. -2002. — Vol. 56. -P. 15-21.

121. Goldstein J.I., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway // Nature. 1990. - Vol. 343. - P. 425-430.

122. Gonzalez V.A., Selwyn A. P. Endothelial function, inflammation and-prognosis in cardiovascular diseases // Amer. J. Med. — 2003. Vol.115 (Suppl. 8A). - P. 99S-106S.

123. Gordon S. The macrophage: Past, present and-future // Eur. J. Immunol. -2007.-Vol. 37.-P. 9-17.

124. Grace M.E., Balwani M., Nazarenko I. et al. Type 1 Gaucher disease: null and novel chitotriosidase mutations — implications for diagnosis and therapeutic monitoring // Human Mutation. 2007. - 28. - №9. - p. 866-873.

125. Grace M.E., Balwani M., Nazarenko I. et al. Type 1 Gaucher disease: null and novel chitotriosidase mutations — implications for diagnosis and therapeutic monitoring // Human Mutation. 2007. - 28. - №9. - P. 866- 873.

126. Guijarro C., Blanco-Colio L.M., Ortego M. et al. 3-Hydroxy-3-methylghitaryl coenzyme a reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture // Circulât. Res. 1998. — Vol. 83.-P. 490-500.

127. Guo Y., He W., Boer A.M. et al. Elevated plasma chitotriosidase activity in various lysosomal storage disorders // J. Inherit. Metab. Dis. 1995. - 18. -№6.-P. 717-722.

128. Hall A.J., Morroll S., Tighe P. et al. Human chitotriosidase is expressed in the eye and lacrimal gland and has an antimicrobial spectrum different from lisozyme // Microbes Infect. 2008. - 10. - №1. - P.69-78.

129. Hall A.J., Quinnell R.J., Raiko A. et al. Chitotriosidase deficiency is not. assosiated with human hookworm infection in a Papua New Guinean population // Infect. Genet. Evol. 2007.-Vol. 7. - №6. - P. 743-747.

130. Hollak C. E., van Welly S., van Oers M.H. et al. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity: A novel hallmark of Gaucher disease // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 1288-1292.

131. Holschermann H., Tillmanns H., Bode C. Pathophysiology of acute coronary syndrome // Hamostaseologie. -2006. Vol. 26 (2). - P. 99-103.

132. Johnson C., Galis Z.S. Matrix metalloproteinase-2 and -9 diferentially regulate smooth muscle cell migration and cellmediated collagen organization // Arteroscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24(1). - P. 54-60.

133. Isman F.K., Kacira T., Kucur M. et al. Cerebrospinal fluid and serum chitotriosidase levels in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage: preliminary results // Turk. Neurosurg. 2007. - 17. - №4. - P. 235-242.

134. Kaeser S.A., Herizig M.C., Coomaraswamy J. et al. Cystatin-C modulates cerebral beta-amyloidosis // Nat. Genet. 2007. - Vol. 39: - P. 1437 - 1439.

135. Kakturskii L. V. Clinical morphology of acute coronary syndrome // Arch. Pathol. 2007. - Vol. 69 (4). - P. 16-19.

136. Karadag B., Kucur m., Isman F.K. et al. Serum chitotriosidase activity in patients coronary artery disease // Cire. J. — 2008. -Vol: 72. — P. 71-75.

137. Katta V., Alexander B.S., Krichten C. et al. The effect* of coenzyme Qi0 in patients with congestive heart falure // Ann. Int. Med. 2000. — Vol. 132. - P. 636-640.

138. Kepler D. Towards novel anti-cancer strategies based on cystatin function // Cancer Letters. 2006. - Vol. 235. - P. 159-176.

139. Korolenko T.A., Djanayeva S .J., Falameyeva O.V. et al. Chitotriosidase as a new maerker of macrophage stimulation in a tumor model treated with cyclophosphamide and ukrain // Drugs Exptl. Cell Res. 2000. - 25. - №5-P. 279-283.

140. Kocak H., Oner — Lydogan Y., Gurdol F. et al. Cystatin C and creatinine as indices of glomerular filtration rate in the immediate follow-up of renal transplant patients // Clin. Exsp. Med. 2005. - Vol. 5. - P. 14-19.

141. Kurt I., Abasli D., Cihan M. et al. Chitotriosidase levels in healthy elderly subjects // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2007. Vol. 1100.-P. 185-188.

142. Labadaridis I., Dimitriou E., Theodorakis M. et al. Chitotriosidase in neonates with fungal and bacterial infections // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2005. - Vol. 90. - P. 531-532.

143. Laufs U., Liao J.K. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by rho GTPase // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273.- P. 24266-24271.

144. Lee I.A., Lee J. H., Baek N. I., Kim D.H. // Biol. Pharm. Bull. 2005. - Vol. 28 (11), P. 2106-2110.

145. Lee R.T. Plaque stabilization: the role of lipid lowering // Int. J. Cardiol. — 2000.-Vol. 74.-P. S11-S15.

146. Libby P. Current Concept of the Pathogenesis of Acute Coronary Syndroms // Circulation. 2001.- Vol. 104.- P. 365-372.

147. Libbe P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. — Vol. 420. - P. 868-874.

148. Loew M., Hoffmann M.M., Koenig W. et al. Genotype and plasma concentration of Cystatin C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events // Atherioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. Vol. 25. № 7. P. 1470-1474.

149. Maire I., Guffon N., Froissait R. Current development and usefulness of biomarkers for Gaucher disease follow up. // Rev. Med. Interne. 2007. -Vol.28. -№2.-P. 187-92.

150. Malaguarnera L. Chitotriosidase: the yin and yang // Cell. Mol. Life Sci.-2006.-P. 3018-3029.

151. Malaguarnera L., Musumerci M., Rosa M. Di et al. Interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha and lipopolysaccharide promote chitotriosidase gene expression in human macrophages // J. Clin. Lab. Anal. 2005.-Vol.l9.-№3.-P.128-132.

152. Malaguarnera L., Rosa M. Di., Zambito A.M. et al. Chitotriosidase gene expression in Kupffer cells, of non-alcoholic fatty liver disease patients. //Gut.-2006,-Vol. 55.-P. 1313-1320.

153. Malinowski J.M. Atorvastatin: a hydromethilglutaril-coenzyme A reductase inhibitor // Amer. J. of Health-System Pharm. 1998. - Vol. 55 (21). - P. 2253-2267.

154. Mallat Z., Tedgui. Current perspective on the role apoptosis in atherosclerothrombotic disease// Circ. Res. 2001. - Vol. 88. - P. 998-1003.

155. Mandai M., Mandai A., Das S. et al.//Clinical implications of matrix metalloproteinases. Mol. and Cell. Biochem., 2003, Vol. 252, P. 305-329.

156. Manger B., Mengel E., Schaefer R.M. Rheumatologic aspects of lysosomal storage diseases // Clin. Rheumatol. 2007. - Vol. 26. - P. 335-341.

157. Mann J., Davies M. J. Mechanisms of progression in native coronary artery disease: role of healed plaque disruption//Heart.- 1999. Vol. 82.- P. 265-268.

158. Mas S., Touboul D., Brunelle A. et al. Lipid cartography of atherosclerotic plaque by claster-TOF-SIMS imaging // The Analist. 2007. - Vol. 132. - P. 24-26.

159. Menta A.B., Shah S. Unstable or high Risk Plaque: How Do We Approach It?//MJAFI.- 2006. Vol.62. - P. 2-7.

160. Mi W., Pawlik M., Sastre M. et al. Cystatin C inhibits amyloid beta deposition in Alzheimer's disease mouse models // Nat. Genet. — 2007. — Vol. 39. -P. 1440-1442.

161. Michelakakis.H., Dimitriou E., Labadaridis I. The expanding spectrum of disoders with elevated plasma chitotriosidase activity: An update //J. Inherit. Metab. Dis. 2004. - Vol. 27. - P. 705-706.

162. Mir M., Sola S., Lerakis S. et al. Statin therapy improves indices of left ventricular function and serum markers of inflammation in normolipidemic patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol.- 2005. — Vol. 45. — Suppl. A.-P. 846-849.

163. Millar J.S., Cromley D.A., McCoy M.G. et al. Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR 1339 // J. Lipid Res. 2005. - Vol. 46 (9). - P. 2023-2028.

164. Mochizuki S., Okumura M., Tanaka F. et al. Ischemia-reperfusion arritmias and lipids: effect of human high- and low-density lipoproteins on reperfusion arrithmias // Cardiovasc. Drugs Ther. 1991. - Mar. 5. - Supl. 7. - P. 269276.

165. Murray C.J., Lopez A.D. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Stady. — Lancet. 1997. -Vol. 349 (9063). -P. 1436-1442.

166. Nagase H., Woessner F. // Matrix metalloproteinases. J Biol Chem.1999. Vol. 274.-P. 21491-21494.

167. Nakashima I., Fujinoki M., Fujihara K. et al. Alteretion of cystatin C in cerebrosinal fluid of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 2007. — Vol. 62. -197-200.

168. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases in intimal tchikening and atherosclerotic plaque rupture //Physiol. Rev. 2005. —Vol. 85. -P. 31-33.

169. Nikfardjam M., Mullner M., Schreiber W. et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction // J. Intern. Med. 2000. - Vol.247. - P. 341-345.

170. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M. Circulating matrix metalloproteinases and there inhibitors in premature coronary atherosclerosis // Clin. Chem. Lab. Med. 2001. - Vol. 39. - P. 380-384.

171. Osterud B., Bjorklid E. Role monocytes in atherogenesis // Physiol. Rev. -2003. Vol. 83. - P. 1069-1113.

172. Ozaki H., Miyashita Y., Watanabe H., Shirai K. // J. Atheroscler. Thromb. -2005. Vol. 12 (6). - P. 308-314.

173. Patel N.M., Derkits R.M. Possible Increase in Liver Enzymes Secondary to Atorvastatin and Black Cohosh* Administration // J. of Pharmacy Practice. -2007. Vol. 20. - № 4. - P. 341-346.

174. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.P. et al. High-Dose Atorvastatin, Usual-Dose Simvastatin for Secondary Prevention After Myocardial Infarction. The IDEAL Study: A Randomized Controlled Trial // JAMA. -2005.-Vol. 294.-P. 2437-2445.

175. Pepys M.B. Hirschfield G.M., Tennent G.A. et al. Targeting C-reactive protein for treatment of cardiovascular disease // Nature. — 2006. — Vol. 440(27).-P. 1217-1221.

176. Pinon P., Kaski J. C. Inflammation, atherosclerosis, cardiovascular disease risk: PAPP-A, Lp-PLA2, and cystatin C. New insights or rebundant information//Rev. Esp.Cardiol.-2006. -Vol. 59. -№ 3. P. 247-258.

177. Piras I., Melis A., Ghiani M.E. et al. Human CHIT1 gene distribution: new data from Mediterranean and European populations // J. Hum. Genet. 2007. -Vol. 52.-P. 110-116.

178. Qiu G., Hill J.S. Atorvastatin decreases lipoprotein lipase and endothelial lipase expression in human THP 1 macrophages //J. of Lipid Reseach. — 2007. - Vol. 48. - P. 2112-2122.

179. Rao M., Jaber B. L., Balakrishnan V.S. Inflammatory Biomarkers and Cardiovascular risk: Association or Cause and Effect? // Am. J. of Pathol. — 2001. Vol.158. - №3. - 129-135.

180. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W. et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 42. - P. 1933-1940.

181. Rauchhaus M., Koloczek V., Hans-Dieter V. et al. Inflammatory cytokines and the possible immunological role for lipoproteins in chronic heart failure // Int. J. Cardiol. 2000. - Vol. 76. - P. 125-133.

182. Renkema G.N., Boot R.G., Muijsers A.O. et al. Purification and characterization of human chitotriosidase, a novel member of family of the chitotriosidase family of proteins / //J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - № 5. -P. 2198-2202.

183. Renkema G.N, Boot R.G., Strijland A. et al. Cloninng of a cDNA encoding chitotriosidase, a human chitinase produced by macrophages // J. Biol. Chem.-1995.-Vol. 270. P. 26252-26256.

184. Retnakaran R., Connelly P.W., Harris S.B. et al. Cystatin C is associatedwith cardiovascular risk factors and metabolic syndrome in Aboriginal youth j // Pediatr. Nephrol. 2007. - Vol. 22. - P.1007-1013

185. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison o CRP and LDL , cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 345. - P.1557-1565.

186. Rifai N., Ridker P.M. Proposed cardiovascular risk assessment algorthm using high-sensitivity C-reactive protein and lipid screening // Clin. Chem. -2001. Vol. 47. - №1. - P.28-30.

187. Romano M., Diomede L., Sironi M. et al. Inhibition of moocyte chemotactic pritein-1 synthesis by statins // Lab. Invest. 2000. - Vol. 80. - P. 1095-1100.

188. Rosa M. Di, Dell'Ombra N., Zambito A.M. et al. Chitotriosidase and inflammatory mediator levels in Alzheimer' s disease and cerebrovascular dementia // Eur. J. Neurosci. 2006. - Vol. 23. - №10. - P. 2648-2656.

189. Rosa M. Di., Musumeci M., Scuto A. et al. Effect of interferon-gamma, interleukin 10, lipopolysaccharide and tumor necrosis factor-alpha on chitotriosidase synthesis in human macrophages //Clin. Chem. Lab. Med. -2005.-Vol.43.- P. 499-502.

190. Sakai M., Kobori S., Matsumura T. et al. HMG-CoA reductase inhibitors suppress macrophage growth induced by oxidized low density lipoprotein // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 133. - P. 1095-1100.

191. Samak M J., Katz R., Stehman-Breen O. et al. Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults// Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. -142.-P. 497-505.

192. Samyn M., Cheeseman P., Bevis L. et al. Cystatin C, an easy and reliable marker for assessment of renal dysfunction in children with liver disease and after liver transplantation // Liver Transpl. 2005. - Vol. 11. -P. 344-349.

193. Schneider F., Sukhova G.K., Aikawa M. et al. Matrix Metalloproteinase-14 Deficiency in Bone Marrow-Derived Cells Promotes Collagen Accumulation in Mouce Atherosclerotic Plaques//Circulatio.-2008.-Vol. 53(2). -P. 157-162.

194. Shah P.K. Pathophysiology of plaque rupture and the concept of plaque stabilization // Cardiol. Clin. 2003. - Vol. 21. - P. 303-314.

195. Shah P.K. Plaque size, vessel size and plaque vulnerability: bigger may not be better // J. Amer. Coll. Cardiol. 1998. -Vol. 32. -P. 663-664.

196. Shah P.K., Sharifi B. Insights into the molecular mechanisms of plaqueirupture and thrombosis //Biochemistry of Atherosclerosis / ad. by S.K. Cheema. -N.Y.: Springer,-2006. P. 455-446.

197. Shah P.K, Wang L., Sharifi B. New insights into molecular mechanisms of plaque instability // Atherosclerosis. 2006. - Vol. 7(3). - P. 156-157.

198. Shave R. et al. Cardiac Bionarkers // Current Medicinal Chemystry. 2007. -Vol. 14. -№13.-P. 1425-1432.

199. Shi G.-P, Sukhova G., Grubb A. et al. Cystatin C deficience in human atherosclerosis and aortic aneurysms // J. Clin. Invtst. 1999.- Vol. 104 - №9.-P. 1191-1197.

200. Shlpak M. G., Sarnak M.J., Katz R. et al. Cystain C and mortality in elderl persons with heat failure // J. Am. Coll.Cardio. -2005.-Vol. 45. P. 268-271.

201. Sirtl C., Laubenthal H., Zumtobel V. et al. Tissue deposits of hydroxtethil starch (HES): dose-dependent and time-related // British J. of Anaestesia. -1999.-Vol. 82(4).-P. 510-515.

202. Smeglin A., Frishman W.H. Elastinolytic matrix metalloproteinases and their inhibitors as therapeutic targets in atherosclerotic plaque instability// Cardiol. Rev. 2004. - Vol. 12. - P. 141-150.

203. Sotqiu S., Barone R., Zanda B. et al. Chitotriosidase in patients with acute ischemic stroke // Eur. Neurol. 2005. - №3. - P. 149-153.

204. Sola S., Mir M., Lerakis S. et al. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonishinic heart falure // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol 47. - P. 332-337.

205. Sukhova G.K., Wang B., Libby P. et al. Cystatin C dtficitnce increased tlastic lamina degradation and aortic dilatation in apolipoprotein E-null mice // Circulation Research. 2005. - Vol. 96. - P. 368-375.

206. Thomas F., Vivien S.S., Gladieff L. et al. Cystatin Cas a new covariate to predict renal elimination of drags // Clin. Pharmacokinet. 2005. —Vol. 44 P. 1305-1316.

207. Torzewski M., Rist C., Mortemsen R.F. et al. C-Reactive Protein in the Arterial Intima: Role of C-Reactive Protein Receptor Dependent Monocyte Recruiment in Atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20.-P. 2094-2099.

208. Tousoulis D., Davies G. Stefanadis C. et al. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis //Heat. -2003. -Vol. 89. -P. 993-997.

209. Tunc T., Kul M., Yaman H. et al. Chitotriosidase activity in human milk from mothers of premature and full-term infants during the first month of lactation // Clin. Biochem. 2008. - Vol. 41. - №9. - P. 693-696.

210. Turk V., Stjka V., Turk D. Cystatins: Biochamical and structural properties, and medical revelance // Fronties in Bioscience. 2008. - 5406-5420.

211. Tylki-Szymanska A., Czartoryska B., Vanier M.T. et al. Non-neuronopathic Gaucher disease due to saposin C deficiency // Clin. Genet. — 2007. Vol. 72. -№6.-P. 538-542.

212. Tzy-Yen Chen, Yin-Shou Hsieh, Chi-Chieh Yang et al. Relationship betwin matrix metalloproteinase-2 activity and cystatin C levels in patients with hepatic disease // Clin. Biochem. 2005. -Vol. 38. - 632 - 638.

213. Van Aelst L., D' Souza-Schorey C. RIio GTPases and signaling networks // Genes Dev. 1997. - Vol. 11. - P. 2295-2322.

214. Vellodi A., Foo Y., Cole T.J. Evaluation of three biochemical markers in the monitoring of Gaucher disease // J. Inherit. Metab. Dis. — 2005. Vol. 28. - PI 585-592.

215. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry// Circ. Res. 2003. — Vol. 92. - P. 827-839.

216. Virmani R., Burke A.P., Farb A. et al. Pathology of the vulnerable plaque // J. Amer. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 47 (8 Supl.). - P. C. 13 - C. 18.

217. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P. et al. Lessons from sudden coronary death: a> comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. -P. 1262-1275.

218. Vredevoe D.L., Woo M.A., Doering L.V. et al. Skin test anergy in advanced chronic heart falure secondaiy to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // AM. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 323-328.

219. Waksman K., Seruys P.W. Handbook of the Vulnerable Plaque // L. -2004. -P. 1-48.

220. Williams H., Johnson J.L., Carson K.G.S. et al. Characteristics of intact and ruptured atherosclerotic plaques in brachiocephalic arteries of apolipoprotein

221. E knockout mice //Atheroscler. Thromb. Vase. Biol: -2002.-Vol 22 -P.788-792.

222. Wu Y. W., Yang W. S., Chen M. F. et al. High serum level of matrix metalloproteinase-1 and its rapid surge after intervention in patients with significant carotid atherosclerosis // J. Formos. Med. Assoc. 2008. — Vol. 107 (l).-P. 93-98.

223. Wu T.C., Leu H.B., Lin W.B. et al. Plasma matrix metalloproteinase-3 level is independent prognostic factor in stable coronary artery disease // European J. of Clin. Invest. 2005. - Vol. 35. - P. 537-545.

224. Yang Z., Strickland D.K., Bornstein P. // Extracellular MMP 2 levels are regulated by the low — density lipoprotein - related scavenger receptor and thrombospondin 2. //J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 8403-8408.

225. Zheng T., Rabach M., Chen N.Y. et al. Molecular cloning and functional characteristization of mouse chitotriosidase // Gene. 2005. - Vol. 357. - P. 37-46.

Информация о работе

Черканова, Марина Станиславовна
кандидата медицинских наук
Новосибирск, 2009
ВАК 03.00.04

Диссертация

Влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов различных групп риска развития ишемической болезни сердца и у больных - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы