Биохимическое и фармакокинетическое исследование воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте и клинике

Моталова, Татьяна Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Биохимическое и фармакокинетическое исследование воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте и клинике
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Биохимическое и фармакокинетическое исследование воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте и клинике"

На правах рукописи

МОТАЛОВА Татьяна Викторовна

БИОХИМИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ЛОВАСТАТИНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ

03.00.04 - биохимия 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Рязань-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Рязанский государственный

медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Макарова Валентина Григорьевна доктор фармацевтических наук, профессор Раменская Галина Владиславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дубинина Инесса Ивановна кандидат медицинских наук, доцент Рябков Александр Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный университет дружбы народов Федерального агентства по образованию»

ЗПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (390026, РФ, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (3900026, РФ, г. Рязань, ул. Шевченко, 34).

Автореферат разослан «о&57> ИОЗ <Тр 2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета л ^

кандидат биологических наук, доцент " Е.А. Рязанова

года в (Л

Ой

часов на заседании

2Ъ44МЗ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В настоящее время в качестве препаратов выбора для первичной и вторичной профилактики атеросклероза и сердечно-сосудиоых заболеваний, рекомендуется использовать статины (И.А. Либов, О.С. Гультикова, 2002; A.A. Лякишев, 2000). Первым препаратом этой группы, внедренным в клиническую практику, был ловастатин. Несмотря на применение в клинике новых статинов, ловастатин в настоящее время, является наиболее широко апробированным препаратом с доказанной клинической эффективностью и безопасностью (Ю.Б. Белоусов, О.В. Леонтьева, 1999; М.В. Леонова, 2001). Несмотря на многочисленные доказательства преимущества статинов, в России назначение этих препаратов явно недостаточно (Д.М. Аронов, 2000).

Основной причиной ограниченного использования препаратов этой группы является высокая стоимость лекарственных средств зарубежного производства (И.А. Либов, О.С. Гультикова, 2002; Л.И. Ольбинская, 2003). Проблема может быть решена путем выпуска отечественных воспроизведённых препаратов (дженериков), основным преимуществом которых является доступная цена. Однако, любой дженерик должен быть биоэквивалентен оригинальному препарату. В связи с этим важное практическое значение имеет оценка биоэквивалентности отечественных воспроизведённых препаратов по сравнению с оригинальными.

Ловастатин метаболизируется в печени с помощью семейства изофермен-тов цитохрома Р 450 ЗА4 в основной метаболит - ß -гидроксикислоту, коюрая, являясь конкурентным ингибитором фермента ГМГ-КоА редуктазы, подавляет синтез холестерина (О.И. Карпов, A.A. Зайцев, 1997).

В литературе имеются данные о внутри - и межвидовой вариабельности метаболизма лекарственных препаратов цитохромом ЗА4 (В.Г. Кукес, В.Г. Фи-сенко, 2001). В связи с этим представляется интересным сопоставшь фармако-кинетические параметры ловастатина и его метаболита у животных и людей.

Другим фактором, ограничивающим применение статинов, является наличие побочных эффектов при длительном применении препаратов (Е.А. Уш-калова, 2002). Ловастатин избирательно действует в клетках печени и оказывает воздействие на ее функцию - вызывает повышение активности аминотранс-фераз, холестатические изменения (H.A. Грацианский, 1994; К.С. Kwan, 1997). Подавляя синтез холестерина на этапе образования мевалоната, стат ины вызывают снижение количества промежуточных продуктов (фурнезола и геранилга-раниола), тем самым, снижая скорость посттрансляционной модификации регу-ляторных белков и оказывая токсическое действие на миоциты (М.В. Леонова, 2001; Е.Р. Van Puijenbroek, 1996). Наиболее опасным побочным эффекюм статинов считается рабдомиолиз, биохимическим маркером которого является повышение активности КФК сыворотки крови, более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (А.Н. Бриттов, 2004). Данные о влияние ловастатина на уровень стероидных гормонов противоречивы (Д.М. Аронов, 2000; Ф.И. Комаров, 2001; Х.Х. Мансуров, 2004) и включают ограниченное число параметров.

Особенно актуальной проблема безопасности является для воспроизведенных препаратов, так как они регистрируются на основе сокращенного досье, без предоставления результатов экспериментальных и клинических исследований.

Цель исследования

Исследование влияния воспроизведенного препарата ловастатина на активность ферментов и гормональный статус в эксперименте, а также сравнительная оценка видовых особенностей фармакокинетики препарата.

Задачи исследования

1. Разработать методику совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени методом ВЭЖХ.

2. Изучить активность ферментов (АЛТ, ACT, ЛДГ, у-ГТП, ЩФ, КФК и а-амилазы) в сыворотке крови крыс при курсовом назначении воспроизведенного препарата ловастатина «Холетар».

3. Оценить влияние курсового назначения воспроизведенного препарата ловастатина «Холетар» на гормональный статус (уровень тестостерона, эстра-диола, прогестерона, кортизола, пролактина, ФСГ, ТТГ, ЛГ) крыс.

4. Исследовать особенности фармакокинетики ловастатина и его метаболита в сыворотке крови и ткани печени крыс при многократном введении препарата, во взаимосвязи с активностью ферментов и уровнем гормонов.

5. Изучить динамику концентрации ловастатина и его метаболита в плазме крови у здоровых испытуемых и кроликов при однократном введении препарата и сопоставить фармакокинетические параметры ловастатина и его метаболита у людей и животных.

Научная новизна

Впервые изучено влияние курсового назначения воспроизведенного препарата ловастатина «Холетар» на активность ферментов в сыворотке крови и гормональный статус крыс. Впервые проведен анализ изменения активности ферментов и содержания гормонов в сыворотки крови крыс в соответствии с концентрацией воспроизведенного препарата ловастатина и его метаболита в сыворотке крови и ткани печени. Разработана методика совместного количественного определения ловастатина и его метаболит в плазме крови и ткани печени методом ВЭЖХ. Впервые исследована биоэквивалентность нового воспроизведенного препарата ловастатина «Кардиостатин» (как по активному метаболиту, так и по исходному препарату) в эксперименте и клинике, изучена относительная биодоступность воспроизведенного препарата ловастатина «Холетар» на кроликах и проведено сопоставление показателей у людей и животных. Выявлены видовые различия процесса выведения воспроизведенных препаратов ловастатина.

Практическая значимоегь

Проведенные биохимические и фармакокинетические исследования позволят повысить клиническую эффективность и снизить вероятность возникновения побочных явлений при назначении ловастатина. Разработанная методика совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в

плазме крови с помощью ВЭЖХ может быть использована в клинической лабораторной практике. На основании полученных результатов биоэквивалентности, исследуемый воспроизведенный препарат «Кардиостатин» (ЗАО "МА-КИЗ-ФАРМА", Россия) может быть рекомендован к медицинскому применению, что позволит расширить арсенал генерических препаратов ловастатина в клинической практике. ■

Апробация работы

Результаты проведенных исследований были представлены на десяюй Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004); на XII Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); на 9-ой международной Пу-щинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2005); на научно-практической конференции, посвященной 60-летию победы в Великой Отечественной войне (Рязань, 2005); на 7-ой и 9-ой Республиканских научно-практических конференциях с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань, 2003, 2005). Апробация работы проведена на межкафедральном заседании кафедр фармакологии с курсом фармакотерапии ФПДО, биологической и биоорганической химии с курсом клинической лабораторной диагностики, внутренних болезней, фармакогнозии с курсом ботаники, профильных гигиенических дисциплин ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Росздрава».

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 6 работах.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 325 источников (201 на русском и 124 на иностранных языках). Работа проиллюстрирована 21 таблицей и 43 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на 150 половозрелых нелинейных крысах самцах массой 150-220 г, 6 кроликах-самцах, содержащихся в общих условиях вивария и 18 здоровых добровольцах (мужчинах и женщинах).

Исследование биохимического действия и фармакокинетики многократного введения воспроизведенного препарата ловастагина («Холетар») проводили на 150 нелинейных крысах. «Холетар» вводили подопытным животным пе-рорально в суточной дозе 20 мг/кг (В.Г. Кукес, 2000). Контрольным животным в re же сроки перорально вводили дистиллированную воду. Исследование проводилось на 7, 14, 21, 30 сутки назначения ловастатина и на 10 день отмены препарата для оценки последействия. Стандартизация условий предусматривала введение ловастатина в одно и то же время суток (18 часов). По завершению каждого курса у крыс, находящихся под эфирным наркозом, проводили взятие крови из брюшной аорты, а также извлекали печень, которую измельчали и гомогенизировали на холоде в гомогенизаторе Heidolph DIAX 900 (Германия) в растворе фосфатного буфера (рП=7,4) в соотношении 1:10. В сыворо1Ке крови оценивали активность ферментов: АЛТ, ACT, ЛДГ, у-ГТП, ЩФ, КФК и а-амилазы, спектрофотометрическим методом с помощью сшндаргаых наборов реагентов фирмы «HUMAN», Германия. В качестве субстратов использовали для определения активности АЛТ и ACT аланин и аспартат соответственно, при взаимосвязи с 2-оксоглутаратом; ЛДГ - пируват; у-ГТП - L-у-глутамил-З-карбокси-4-нитроанилид; ЩФ - n-нитрофенилфосфат; КФК - креатинфосфат (Ф.И. Комаров, 2001); а-амилазы - 2-хлоро-4-нитрофенил-мальтотриозид. Активность ферментов в сыворотке крови выражали в единицах на 1 л.

В сыворотке крови определяли уровень гормонов: тестостерона, эстра-диола, прогестерона, кортизола, пролактина, ФСГ, ТТГ, ЛГ радиоиммунным методом с использованием тест-систем («Immunotech», Чехия) с дальнейшей обработкой полученных резулыаюв на анализаторе «Иммунотест» (Москва) в 1ЩИЛ РязГМУ.

В сыворотке крови и в гомогене печени крыс определяли концентрацию ловастатина и его метаболита оригинальной методикой ВЭЖХ.

Исследование биоэквивалентности новых воспроизведенных препаратов ловастатина проводили согласно общепринятым рекомендациям в соответствии с протоколом, утвержденным на заседании специализированной комиссии Фармакологического комитета по клинической фармакологии, на 6 кроликах -самцах и 18 здоровых испытуемых (в 23 городской клинической больнице им. Медсантруд г. Москвы). Прием препаратов осуществлялся однократно перо-рально в 8 часов утра в дозе 80 мг одного из препаратов. В качестве тестируемых препаратов использовали: «Кардиостатин» (ЗАО "МАКИЗ-ФАРМА", Россия) и «Холетар», ("KRKA", Slovenia). Препаратом сравнения был избран «Ме-вакор», производства фирмы "Merck Sharp & Dohme", Нидерланды. Исследуемые препараты вводили по перекрестной схеме. Взятие крови проводили до приема препарата, и спустя 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 ч после введения препаратов. Определение концентрации ловастатина и его метаболита в плазме крови кроликов проводили с помощью оригинальной методики ВЭЖХ, а в плазме крови добровольцев определяли с помощью методики ВЭЖХ, разработанной в НИИ КФ НЦЭСМП МЗ РФ.

Результаты исследования обрабатывали методами вариационной статистики; достоверность различий показателей между группами оценивали по t-критерию Стьюдента; проводили многофакторный корреляционный анализ. Полученные фармакокинетические экспериментальные данные были подвержены статистической обработке с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Разработка методики совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени

Разработка оригинальной методики была продиктована необходимостью создания универсального метода совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени с помощью

ВЭЖХ, используя хроматограф «Bekman coulter» и УФ - спектрофотометриче-ский детектор.

В процессе разработки методики были опробованы различные варианты определений, которые отличались составом и соотношением подвижной фазы, скоростью потока, температурой термос жирования колонки, длиной волны. При подборе условий экстракции препарата из плазмы и ткани печени использовались различные экстрагенты в различных соотношениях.

Оптимальными для совместного определения ловастатина и его метаболита являются следующие условия: подвижная фаза с соотношением метанола и фосфатного буфера 78% : 22% (pH системы 7,24). Перед применением мобильную фазу дегазировали под вакуумом, скорость потока составила 1,0 мл/мин. Использовалась обращённофазная хроматографическая колонка: Hypersil ODS С is 125*4 mm, зернением сорбента 5 мкм; исследование проводилось при температуре 50±1° С в изократическом режиме, при длине волны 246 нм. Рабочий раствор ловастатина готовился в ацетонитриле, а раствор метаболит в метаноле и хранился при 4°С. Время удерживания ловастатина в эшх условиях составило 14,7 ±0,3 мин, метаболита 6,5 ±0,2 мин. Ловастатип и его метаболит из плазмы и ткани печени выделяли экстракционной смесью хлороформа и изопропанола (9:1). Коэффициент экстракции ловастатина составил 96±2,9%, а метаболита 65±4,3%. Затем, после упаривания органического слоя под вакуумом, сухой остаток растворяли в подвижной фазе и наносили на колонку хроматографа. Количественное определение проводили методом абсолютной калибровки по площади пиков. Калибровочная зависимость носила линейный характер во всем исследованном диапазоне (0-1000 нг/мл). Калибровочные графики описывались линейными уравнениями, коэффициент регрессии для ловасттина г2=0,9974, для метаболит - г2=0,9983. Как видно из представленных хроматограмм (рис.1, 2), пики ловастатина и его метаболита оделяются от эндогенных соединений, что позволяет достоверно регистрировав исследуемые вещества.

-0.0400

0.00

АЬэогЬапсв -0.0200

15.87

148

—| ! т ,--1----(—

-0.0440 -0.0200

АЬзогЬапсв

0.0000

Рис. 1. Типичная ВЭЖХ - хроматограмма стандартного образца

ловастатина и его метаболита с концентрациями 10 мкг/мл.

.4:

Рис.2. Типичная ВЭЖХ - хроматограмма пробы крови, спустя 4 часа после введения ловастатина кролику в дозе 80 мг.

Предлагаемая методика позволила оценить фармакокинетику ловастатина более полно, а именно изучить распределение препарата, т.к. данным методом ловастатин определяется как в крови, так и в тканях.

2. Активность ферментов в сыворотке крови крыс при курсовом введении воспроизведенного препарата ловасташна

Печень - центральный орган метаболизма лекарственных препаратов и биологических компонентов (В.Б. Розен, 1991). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, как и другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, могут оказать неблагоприятное воздействие на её функцию (A.B. Щербак, 2004).

При курсовом введении воспроизведенного препарата ловастатина «Хо-летар» наблюдалось значительное повышение активности у-ГТП и ЩФ в сыворотке крови, особенно выраженное с увеличением курса применения препарата. Так достоверное увеличение активности у-ГТП выявлено на 14 сутки эксперимента, на 21 и 30 сутки отмечалось резкое увеличение активности по сравнению с контролем в 420 и 436 раз, соответственно. Причем активность у-ГТП сохранялась достоверно повышенной и в периоде последействия ловастатина в 356 раз (рис. 3).

7 14 21 30 10 послед

(Статистическая значимость здесь и далее на рисунках * -р<0,05; ** - р<0,01; *** -р<0,001).

Рис. 3. Изменение акгивности у-Г'Ш в сыворотке крови крыс при назначении ловастатина (% к контролю).

Активность ЩФ повышалась постепенно, с максимумом на 30 день применения препарата (рис. 4).

150' 152*

ЩФ □ контроль

Рис. 4. Изменение активности ЩФ в сыворотке крови крыс при назначении ловастатина (% к контролю).

Наряду с повышением активности у-ГТП и ЩФ - биохимическими маркерами холестаза, отмечалось умеренное повышение активности трансаминаз (ACT, AJIT) и ЛДГ, характеризующих цитолигический синдром. Активность АЛТ и ACT имела сходный профиль динамики: достоверное увеличение во все сроки применения ловастатина, с максимум на 14 сутки, с постепенным медленным снижением. Применение ловастатина вызывало достоверное повышение активности ЛДГ на 14, 21 и 30 сутки использования ловастатина и на 10 день отмены препарата, с максимумом на 30 день применения препарата (рис.

5).

Рис 5 Изменение активности ACT, АЛТ и ЛДГ в сыворотке крови крыс при назначении ловастатина (% к контролю). Повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы не определялось. Таким образом, изменения активно-

сти трансаминаз находились в пределах рекомендуемого для статинов "коридора безопасности" (Л.А. Лякишев, 1993; Е.В. Чесноков, 1996; В.В. Кухарчук, 2003; W.B. Kannel,1990; R.H. Bradford, 1991).

Механизм повышения активности трансаминаз при приеме статинов до конца не изучен (A.B. Сусеков, 2001). В литературе отсутствуют данные о наличии у статинов истинной гепатотоксичносш (A.B. Сусеков, 2002; О.П. Шевченко, 2003; B.C. Задиоченко, Г.Г. Шехян, 2004). Многочисленными исследователями показано, что в основе лекарственного повреждения печени лежат универсальные механизмы: инициация перекисного окисления липидов, нарушения биоэнергетических процессов в гепатоцитах, изменения в системе микро-сомалытых механизмов детоксикации (И.М. Трахтенберг, 1987; В.Н. Титов, II.A. Бочкова, 1990; А.О. Буеверов, 2001; Ф.И. Комаров, 2001), чаще всего поражающие внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии.

Курсовое введение ловастатина в эксперименте вызывало развитие внут-рипеченочного холестаза, в пользу которого свидетельствует резкое увеличение активности у-ГТП, повышение активности ЩФ, и более значительное увеличение активности ACT, чем АЛТ, что согласуется с данными литерагуры (В.Н. Титов, H.A. Бочкова, 1990; Ф.И. Комаров, 2001). Причинами внутрипеченочно-го холестаза при лекарственной терапии, могут быть нарушения функции транспортных систем гепатоцита (Ю.Г. Мухина, C.B. Бельмер, 2005; F.F. Gengo, 1995).

Обращает на себя внимание факт преобладания холестатического синдрома над циголитическим при курсовом применении ловастатина, в связи с этим помимо контроля активности трансаминаз рекомендуется дополнительно исследовать активность у-ГТП и ЩФ.

В ходе экспериментального исследования на крысах, было выявлено достоверное снижение активности а-амилазы во все сроки применения ловасгаги-па, с максимумом на 21 день использования препарата. Причем активность а-амилазы оставалась достоверно сниженной и в периоде последействия (рис. 6).

Рис 6. Изменение активности а-амилазы в сыворотке крови крыс при назначении ловастатина (% к контролю).

Следует отметить, что известное воздействие статинов на активность а-амилазы вариабельно. По данным одних исследователей, на фоне лечения лова-статином возможно развитие острого панкреатита (Д.А. Затейщиков, 2005; R.W.Y. Hung, 2004), при этом активность а-амилазы сыворотки крови повышается. Другие авторы (MJ. McQueen, 1990) считают, что при лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита, при котором имеет место снижение активности а-амилазы.

Важным и наиболее опасным побочным эффектом препаратов группы статинов является миопатия, которая при ряде условий осложняется рабдомио-лизом. Биохимическим маркером этого повреждения является повышение активности КФК сыворотки крови, более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. В ходе проведенного эксперимента было выявлено достоверное увеличение активности КФК сыворотки крови на 14, 21 и 30 сутки применения ловастатина, с максимумом на 30 день использования препарата. Активность КФК оставалась достоверно повышенной и на 10 день после отмены ловастатина (рис. 7).

200

100

150

а кфк '

„ I

П контроле

[ 7 14 21 30 10 послед

Рис. 7. Изменение активности КФК в сыворотке крови крыс при назначении ловастатина (% к контролю).

Механизм миотоксичности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы окончательно не установлен (Д.А. Затейщиков, 2005). Предполагают, что ловастатин оказывает токсическое действие на миоциты вследствие недостатка промежуточных продуктов синтеза холестерина (геранилгераниола, мевалоната) (М В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, 2001), угнетения синтеза селенопротеидов, участвующих в регенерации миоцитов (Д.А Затейщиков, 2005), снижения уровня убихи-нона (O.A. Беркович,1999; В.З. Ланкин, 2001; О.И. Писаренко, 2001; В.В. Ку-харчук, 2003). Кроме того, статины вызывают деструкцию клеточной мембраны миоцита (О.В. Леонтьев, 1999; Е.А. Ушкалова, 2002), ускоряют апотоз глад-комытечных клеток, провоцируют апоптоз в культуре миобластов (Д.А Затейщиков, 2005).

при курсовом применении воспроизведенного препарата ловастатина

ность на ранних этапах ингибировать синтез холестерина, являющегося общим

предшественником стероидных гормонов (Я. Кольман, 2000).

Проведенный эксперимент свидетельствует о том, что ловастатин при 30-дневном введении интактным крысам оказывал отчетливое влияние на уровень стероидных гормонов. Так содержание тестостерона в сыворотке крови досто-

3. Содержание гормонов в сыворотке крови крыс

Важной особенностью механизма действия статинов является их способ-

верно снижалось на 7, 14 и 30 сутки применения ловастатина. Выявлено достоверное изменение содержания прогестерона - снижение на 21 и 30 день введения препарата и повышение в период последействия. Уровень эстрадиола достоверно снижался на 7, 21,и 30 день применения препарата, максимум снижения приходился на 21 сутки. Уровень кортизола в сыворотке крови достоверно снижался на 7 и 14 сутки применения ловастатина, и был снижен па 10 день после отмены препарата (рис. 8).

I □ конгроль

в тестостерон| о прогестерон | В эстрадиол □ коргизол

14 21 30 ю послед

Рис. 8 Изменение содержания стероидных гормонов в сыворотке крови крыс при назначении ловастатина (% к контролю).

По данным ряда исследователей некоторые статины способны нешшвно влиять на фертильность и репродуктивную способность организма (Д.М. Аронов, 2000). Другие авторы считают, что статины ингибируют активность фермента ГМГ КоА-редуктазы не полностью и синтез стероидных гормонов в организме нарушаться не должен (О.И. Карпов, 1997; Х.Х. Мансуров, Г.К. Миро-джов, 2004).

Реакция 6-р-гидроксилирования эндогенных стероидов катализируется цитохромом Р-450 изоферментом ЗА4. С помощью этого же изофермента мета-болизируется ловастагин (В.Г. Кукес, 2001). Можно предположить, что с!еро-идные гормоны как естественные лиганды обладают более высоким сродством к изоферментам цитохрома Р-450, по сравнению с ловастатином, и поэтому обладают преимущественным и более быстрым метаболизмом (В.Г. Кукес, 2001).

Между стероидными и белково-пептидными гормонами существуют сложные функциональные отношения. Изменения в работе одной из систем, в результате патологии или экспериментального вмешательства сопровождаются ответом другой (В.Б. Розен, Г.Д. Матарадзе, 1991).

Курсовое введение ловастатина интактным животным вызывало достоверное увеличение содержания ФСГ на 7, 14, 21 сутки исследования, и на 10 день после отмены препарата. На 30 сутки применения препарата отмечалось достоверное снижение содержания гормона. Уровень пролактина достоверно увеличивался на протяжении всего исследования. Максимум увеличения приходился на 10 день после отмены препарата (рис. 9).

Рис. 9. Изменение содержания ФСГ и пролактина в сыворотке крови крыс при назначении ловастатина (% к контролю).

Динамика уровней ЛГ и ТТТ при назначении ловастатина имела сходный профиль", содержание гормонов достоверно снижалось во все сроки исследования. На 10 день после отмены препарата уровень ЛГ продолжал снижаться (рис. 10).

Отмеченное в эксперименте снижение активности ЛГ при назначении ловастатина может привести к дополнительному снижению образования стероидных гормонов, так как ЛГ через ряд промежуточных стадий усиливает превращение ацетил-КоА в сквален и тем самым стимулирует образование прогестерона и тестостерона. За счет сниженного содержания ТТГ в сыворотке крови

может также поддерживаться повышенный уровень пролактина (Я. Мусил, 1985).

Рис. 10. Изменение содержания ЛГ и ТТГ в сыворотке крови крыс при назначении ловастагина (% к контролю).

Таким образом, курсовое назначение воспроизведенного препарата лова-статина в эксперименте на крысах вызывало изменение гормонального статуса.

4. Изучение фармакокинешки ловастатина и его метаболита в сыворотке крови и ткани печени крыс при курсовом назначении препарата, во взаимосвязи с активностью ферментов и уровнем гормонов

При курсовом введении препарата динамика концентрации ловастатина и его метаболита в сыворотке крови крыс имела сходный профиль: регистрировалось резкое увеличение концентрации ловастатина и сю метаболита на 14 день введения, соответственно, в 10 (р<0,01) и в 12 раз (р<0,05) по сравнению с уровнем концентрации после 7 дней введения, с постепенным медленным снижением и достижением минимальных концентраций в период последействия (рис.11).

В ткани печени крыс достоверное увеличение концентрации ловасташна (р<0,001) выявлено на 14, 21 и 30 сутки введения препарата, соответственно, на 30%, 71%, и 110%. Повышение концентрации метаболита ловастатина опреде-

лялось на 14 сутки на 28% (р<0,05), на 21 сутки на 40% (р<0,05) и на 30 сутки на 68% (р<0,01) (рис.12).

600

| 450

I 300

а.

Ё а>

3-X

150

10 20 30 день эксперимента

1 6000

i =f s. 4000

X о 2000

10 20 30

день эксперимента

Ловастатин Метаболит ловаоатина

Рис.11. Усреднённая динамика концентрации (М ± S.D.) в сыворотке крови крыс.

g 2000 ■С

£ 1000

500 -

10 20 30 день эксперимента

i 3000 -

г 2000

10 20 30

день эксперимента

Ловастатин

Метаболит ловастатина

Рис. 12. Усреднённая динамика концентрации (М ± S.D.) в ткани печени крыс.

Таким образом, в ткани печени отмечалось достоверное накопление ловастатина и его метаболита с максимумом концентрации на 30 день применения препарата.

При проведении многофакторного корреляционного анализа была выявлена достоверная сильная прямая связь к 30 дню исследования между уровнем ловастатина в сыворотке крови и активностью ферментов ACT (г= 0,80±0,15),

AJTT (r=0,73±0,19), ЛДГ (r=0,66±0,23), у-ГТП (r=0,67±0,22), КФК (r=0,79±0,15). Ha 10 день после отмены препарата отмечалась сильная обратная связь между концентрациями ловастатина, его метаболита в сыворотке крови и активностью ферментов ACT (г= -0,67±0,22), АЛТ (г= -0,72±0,20), КФК (г= -0,71±0,20). Также сильная прямая связь была определена между содержанием метаболита ловастатина в ткани печени на 21 дня исследования и биохимическими показателями: ACT (г=0,82±0,14), АЛТ (г=0,89±0,09), ЛДГ (r=0,85±0,l 1), у-ГТП (г=0,83±0,13), КФК (г=0,90±0,08).

При проведении многофакторного корреляционного анализа была выявлена достоверная сильная прямая связь на 30 день назначения препарата между уровнями гормонов: тестостерона (г=0,83±0,13), прогестерона (г=0,90±0,08), эст-радиола (г=0,82±0,14), кортизола (г=0,84±0,12), ФСГ (г=0,84±0,12), пролактина (г=0,87±0,09) и концентрацией метаболита ловастатина в сыворотке крови. Также сильная прямая связь была обнаружена между содержанием метаболита ловастатина в ткани печени и уровнем прогестерона (г=0,88±0,09), эстрадиола (г=0,72+0,19), ФСГ (г=0,81±0,14), пролактина (г=0,76±0,17) на 21 день исследования.

Показано, что накопление ловастатина в сывороiкс крови и ею метаболита в ткани печени приводило к различным биохимическим изменениям в организме. Эффект ловастатина на активность ферментов и гормональный статус можно считать концентрационнозависимым.

6. Исследование биоэквивалентности новых воспроизведенных препаратов ловастатина в условиях эксперимента и в клинике, сравнительный анализ фармакокинетических параметров у людей и животных

При исследовании биоэквивалентности 2-х препаратов ловастатина «Кар-диостатин» и «Холетар» на кроликах было выявлено, что фармакокинетические кривые практически совпадают, средние значения концентрации ловас!атина и его метаболита в плазме крови кроликов для каждого момента времени статистически достоверно не различаются (рис. 13, 14).

! зооо -

(Примечание: здесь и далее - 'Г-1-исследуемый препарат «Кардиостатин», Т-2- исследуемый препарат «Холетар»; Я-препарш сравнения «Мевакор».)

Рис. 13. Усреднённая динамика концентрации ловастатина в плазме крови кроликов (нг/мл), после приема изучаемых препаратов в дозе 80 мг.

Рис 14 Усреднённая динамика концентрации метаболита ловастатина в плазме крови кроликов (нг/мл), после приема изучаемых препаратов в дозе 80 мг

Аналогичные данные получены и при исследовании ловастатина на добровольцах (рис. 15).

время после приеме, ч

Рис 15 Усреднённая динамика концентрации метаболита ловастатина в плазме крови добровольцев (нг/мл), после приема изучаемых препаратов в дозе 80 мг.

Дисперсионный анализ значений Стах, ЛиСо-ь Стах /АиСу., проведенный после их логарифмического преобразования не выявил статистически значимых различий между препаратами при исследовании, как на кроликах, так и на людях.

Параметры относительной биодоступносш ловастатина после однократного приема изучаемых препаратов на животных представлены в таблице 1, а на добровольцах в таблице 2.

Таблица 1

Параметры биоэквивалентности изучаемых препаратов на кроликах

Т-1 по отношению к R Т-2 по отношению к R

f,% f',% f,% f',%

Mean ловастатин 0,99 0,97 1,00 1,00

метаболит 1,04 0,95 1,05 1,09

S.D. ловастатин 0,05 0,09 0,01 0,00

метаболит 0,06 0,20 0,05 0,16

L-95% ловастатин 0,96 0,92 0,99 1,00

метаболит 1,01 0,81 1,03 0,99

Up-95% ловастатин 1,01 0,86 1,00 1,00

метаболит 1,07 1,09 1,08 1,20

Таблица 2

Параметры биоэквивалентности изучаемых препаратов на добровольцах

Т-1 по отношению к R

f,% f',%

Mean 1,01 1,02

S.D. 0,10 0,10

L-95% 0,96 0,98

Up-95% 1,06 1,07

Таким образом, препараты «Кардиостатин» (производства ЗАО "МАКИЗ-ФАРМА", Россия) и «Холетар» ("KRKA", Slovenia) биоэквивалентны препарату «Мевакор» ("Merck Sharp & Dohme", Нидерланды) при исследовании на кроликах и добровольцах.

Между двумя сериями исследований (опыты на кроликах и добровольцах) получены высоко достоверные отличия для значений: максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой, что свидетельствует о том, что процесс всасывания ловастатина подвержен индивидуальным и видовым колебаниям. В ходе исследования отмечены видовые различия в фармако-кинетики ловастатина в исследуемых дозах. Несмотря на то, что доза, вводимая животным, превышала дозу, принимаемую волонтерами, у здоровых добровольцев выявлена более длительная задержка препаратов в организме и больший период полувыведения. Это может быть объяснено межвидовой вариабельностью цитохрома ЗА4, метаболизирующим ловастатин, что подтверждается данными литературы (В.Г. Кукес, 2001).

Хотя общая тенденция процессов всасывания и выведения ловастатина у людей и животных сходная, для более точной оценки исследование биоэквивалентности препаратов ловастатина необходимо проводить на людях, так как для фармакокинетики ловастатина характерна определенная видовая специфичность.

ВЫВОДЫ

1. Разработана методика совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени методом ВЭЖХ.

2. Воспроизведенный препарат ловастатина «Холетар» при курсовом назначении интактным крысам в дозе 20 мг/кг вызывает резкое увеличение активности у-ГТП, повышает активность ЩФ, ACT, AJTT, ЛДГ и КФК, а также снижает активность а-амилазы сыворотки крови.

3. Курсовое назначение воспроизведенного препарата ловастатина «Холе i ар» изменяет гормональный статус крыс: снижается количество тестостерона, прогестерона, эстрадиола, кортизола, ТТГ и ЛГ, повышается уровень пролактина и фазно изменяется содержание ФСГ.

4. При курсовом введении воспроизведенного препарата ловасiатина происходит накопление ловастатина и его метаболита в ткани печени крыс к 30 дню использования препарата. Выявлен концентрационнозависимый характер влияния ловастатина на активное ib ферментов (АЛТ, ACT, ЛДГ, у-ГТП, КФК) и гормональный cxaiyc (тестостерон, прогестерон, эстрадиол, кортизол, ФСГ, пролактин) крыс.

5. Воспроизведённые препараты ловастатина «Кардиостатин» (ЗАО "МА-КИЗ-ФАРМА", Россия) и «Холетар» ("KRKA", Slovenia) являются биоэквивалентными при исследовании на кроликах и здоровых добровольцах, как по ло-вастатину, так и по метаболиту. Наблюдаются индивидуальные различия всасывания препаратов ловастатина у кроликов и людей. Выявлены видовые различия фармакокинетики ловастатина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная ВЭЖХ - методика совместного определения ловас i а тина и его метаболита в плазме крови и ткани печени может быть рекомендована для более детального изучения распределения и для оценки фармакокинетики препарата в эксперименте и клинике.

2. Для оценки безопасности применения ловастатина с целью профилакшки гепатотоксичности в клинике рекомендуется дополнительно исследовав активность у-ГТП и ЩФ.

3. Воспроизведенный препарат ловастатина «Кардиостатин» (ЗАО "МАКИЗ-ФАРМА", Россия) может быть рекомендован для клинического применения, так как является биоэквивалентным оригинальному препарату «Мевакор» ("Merck Sharp&Dohme", Нидерланды).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

V 1. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): методиче-

ские подходы // Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: материалы 7-ой Респ. науч.- практ. конф. с междунар. участием, посвягц. 10-летию Всероссийских дней защиты от экологической опасности / под ред. проф. В.Г Макаровой, В.А.Кирюшина. - Рязань, 2003. - С. 232-234.

2. Ловастатин и функциональное состояние печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: приложение №23: материалы 10 Российской гастроэнтерологической недели (25-28 октября 2004 i, г. Москва). М., 2004. - № 5. - С. 127. - (Совм. с: В.Г. Макарова, E.H. Якушева).

3. Влияние ловастатина на синтез стероидных i ормонов в эксперименте // Человек и лекарство: XII Рос. нац. конгр.: тез. докл. - М., 2005. - С. 772. -(Совм. с: В.Г. Макарова, E.H. Якушева, Л.В. Никифорова).

4. Ловастатин и белково-пептидные гормоны передней доли гипофиза // Биология - наука XXI века: 9-я Междунар. Пущинская школа-конф. молодых ученых (18-22 апреля 2005 г., г. Пущино): сб. тез. - Пупдано, 2005. - С. 86. -(Соавт.: В.Г. Макарова).

^ 5. Относительная биодоступность и биоэквивалентность препаратов

«Кардиостатин» и «Мевакор» // Материалы науч. конф., посвящ. 60-летию по-1 беды в Великой Отечественной войне. - Рязань, 2005. - С. 7-10. - (Соавт.: Г.В.

Раменская, К.В. Савилов).

6. Сравнительное исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов ловастатина «Кардиостатин» и «Мевакор» в эксперименте на животных И Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: материалы 9-

ой Респ. науч.- практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 60-летию победы в Великой Отечественной войне и Всерос. дням защиты от экологической опасности / под ред. проф. В.Г. Макаровой, В.А.Кирюшина. - Рязань, 2005. - С. 320324. - (Соавт.: В.Г. Макарова, К.В. Савилов).

Татьяна Викторовна Моталова

БИОХИМИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЮШЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ЛОВАСТАТИНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата меде цинских наук

Бумага офсетная. Гарнитура Tines. Печать ризографическая. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 435.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет вмени академика И.П Павлова Федерального агентства по здравоох ранению и социальному развитию» 390026, г. Рязань, ул Высоковольтная, д. 9

Отпечатано в редакционно-издательском отделе ГОУ ВПО «РязГМУ Росздрава» 390026, г. Рязань, ул. Т. Шевченко, 34

; >. 4 4 0 7

РНБ Русский фонд

2006-4 26540

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Моталова, Татьяна Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биохимические аспекты атеросклероза.

1.2. Биосинтез холестерина и возможности его регуляции.

1.3. Характеристика ловастатина.

1.4. Биохимические и плейотропные эффекты статинов.

1.5. Воспроизведенные препараты ловастатина.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Биохимические методы исследования.

2.2. Оценка биоэквивалентности новых воспроизведенных препаратов ловастатина.

2.2.1. Исследование биоэквивалентности новых воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте.

2.2.2. Исследование биоэквивалентности новых воспроизве препаратов ловастатина в клинике.

2.2.3. Фармакокинетические методы исследования.

2.3. Математико-статистические методы исследования.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Разработка методики совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени.

3.2. Активность ферментов и содержание основных гормонов сыворотки крови интактных животных (крыс).

3.3. Активность ферментов в сыворотке крови крыс при курсовом введении воспроизведенного препарата ловастатина.

3.4. Содержание гормонов в сыворотке крови крыс при курсовом применении воспроизведенного препарата лова-статина.

3.5. Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности новых воспроизведённых препаратов ловастатина в условиях эксперимента.

3.5.1. Исследование динамики концентрации ловастатина и его метаболита в плазме крови кроликов при однократном введении изучаемых препаратов.

3.5.2. Исследование фармакокинетики ловастатина и его метаболита в эксперименте на кроликах при однократном введении изучаемых препаратов.

3.5.3. Исследование относительной биодоступности и биоэквивалентности изучаемых препаратов в эксперименте на кроликах.

3.6. Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности нового воспроизведённого препарата ловастатина в клинике

3.6.1. Исследование динамики концентрации метаболита ловастатина в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема изучаемых препаратов.

3.6.2. Исследование фармакокинетики метаболита ловастатина в плазме крови здоровых добровольцев при однократном приеме изучаемых препаратов.

3.6.3. Исследование относительной биодоступности и биоэквивалентности изучаемых препаратов на здоровых добровольцах

3.7. Исследование фармакокинетики ловастатина и его метаболита при курсовом назначении ловастатина, в эксперименте на крысах.

3.8. Корреляционная зависимость между концентрацией ло-вастатина и его метаболита в сыворотке крови, ткани печени и биохимическими показателями у крыс при курсовом назначении воспроизведённого препарата ловастатина.

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Биохимическое и фармакокинетическое исследование воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте и клинике"

Атеросклероз и его осложнения в течение многих десятилетий сохраняют лидирующие позиции по смертности, социальному и экономическому ущербу во всех индустриально развитых странах мира [11, 69].

Основным фактором высокого риска развития атеросклероза является повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности в крови. Эпидемиологические исследования последних лет показали прямую корреляцию между нарушениями липидного обмена и риском развития сердечнососудистых осложнений [24]. В настоящее время в качестве основных препаратов выбора для первичной и вторичной профилактики атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, рекомендуется использовать статины, которые по механизму действия являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [87, 104, 198].

Первым препаратом этой группы, внедренным в клиническую практику, был ловастатин, полученный методом микробиологического синтеза. Несмотря на применение в клинике новых статинов, ловастатин в настоящее время, является наиболее широко апробированным препаратом с доказанной клинической эффективностью и безопасностью [77, 189].

В развитых странах мира препараты группы статинов с успехом применяют миллионы больных. В России назначение этих препаратов в практической кардиологии явно недостаточно, несмотря на многочисленные доказательства преимущества статинов [111].

Основной причиной ограниченного использования препаратов этой группы является высокая стоимость лекарственных средств зарубежного производства [104, 117]. Проблема может быть решена путем выпуска отечественных воспроизведённых препаратов (дженериков), что позволит значительно снизить расходы на лекарственную терапию и сделать её более доступной для пациента. Однако, любой дженерик должен быть эквивалентен (биоэквивалентен) оригинальному препарату. Поэтому важное практическое значение имеет оценка биоэквивалентности отечественных воспроизведённых препаратов по сравнению с оригинальными. Совершенствование этих исследований, разработка новых методов определения статинов, сопоставление данных эксперимента и клинических испытаний, совершенствование методики изучения биоэквивалентности конкретных лекарственных средств является актуальным для биохимии, фармакологии и клинической фармакологии.

Ловастатин метаболизируется в печени с помощью семейства изофермен-тов цитохрома Р 450 ЗА4 в основной метаболит — р -гидроксикислоту, которая, являясь конкурентным ингибитором фермента ГМГ-КоА редуктазы подавляет синтез холестерина [64]. В литературе имеются данные о внутри - и межвидовой вариабельности метаболизма лекарственных препаратов цитохромом ЗА4 [92]. Поэтому представляется интересным сопоставить фармакокинетические параметры ловастатина и его метаболита у животных и людей.

Другим фактором, ограничивающим широкое применение статинов, является наличие побочных явлений, которые наблюдаются при длительном применении препаратов. Ловастатин избирательно действует в клетках печени и оказывает воздействие на ее функцию - вызывает повышение активности ами-нотрансфераз, холестатические изменения [38, 267]. Механизм повреждения печени до конца не известен, поэтому гепатотоксичность требует более детального изучения и контроля безопасности лечения [178]. Подавляя синтез холестерина на этапе образования мевалоната, статины вызывают снижение количества промежуточных продуктов (фурнезола и геранилгараниола), тем самым, снижая скорость посттрансляционной модификации регуляторных белков и оказывая токсическое действие на миоциты [77, 290]. Наиболее опасным побочным эффектом статинов считается рабдомиолиз, биохимическим маркером которого является повышение активности КФК сыворотки крови, более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы [24].

Механизм действия статинов на липидный обмен связан со снижением синтеза холестерина, т.к. холестерин является предшественником целого ряда биологически активных соединений, в том числе стероидных гормонов, то при длительной терапии статинами может нарушаться синтез и этих веществ. Данные о влияние ловастатина на уровень стероидных гормонов противоречивы [5, 72, 82] и включают ограниченное число параметров.

Биохимические эффекты, фармакокинетика статинов в эксперименте и клинике изучены недостаточно. Указанные причины особенно актуальны для воспроизведенных препаратов, так как они регистрируются на основе сокращенного досье, без предоставления результатов экспериментальных и клинических исследований эффективности и безопасности.

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна работы

Впервые изучено влияние курсового назначения воспроизведенного препарата ловастатина «Холетар» на активность ферментов в сыворотке крови и гормональный статус крыс. Впервые проведен анализ изменения активности ферментов и содержания гормонов в сыворотки крови крыс в соответствии с концентрацией воспроизведенного препарата ловастатина и его метаболита в сыворотке крови и ткани печени. Разработана методика совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени методом ВЭЖХ. Впервые исследована биоэквивалентность нового воспроизведенного препарата ловастатина «Кардиостатин» (как по активному метаболиту, так и по исходному препарату) в эксперименте и клинике, изучена относительная биодоступность воспроизведенного препарата ловастатина «Холетар» на кроликах и проведено сопоставление показателей у людей и животных. Выявлены видовые различия процесса выведения воспроизведенных препаратов ловастатина.

Практическая и теоретическая значимость

В работе продемонстрирована относительная безопасность исследуемых воспроизведенных препаратов ловастатина в средних дозах в эксперименте на животных по биохимическим показателям, характеризующим функциональное состояние печени. Показано, влияние ловастатина на содержание стероидных гормонов, изменение уровней белково-пептидных гормонов.

Разработанная методика совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови с помощью ВЭЖХ может быть использована в клинической лабораторной практике. Доказана биоэквивалентность, воспроизведенных препаратов ловастатина: нового отечественного препарата ловастатина «Кардиостатин» (ЗАО "МАКИЗ-ФАРМА", Россия) и представленного на российском рынке препарата дженерика «Холетар» ("KRKA", Slovenia) на животных и добровольцах. Доказана возможность определения биоэквивалентности ловастатина как по активному метаболиту так и по исходному веществу.

На основании полученных результатов по биоэквивалентности, исследуемые препараты могут быть рекомендованы к медицинскому применению, что позволит расширить арсенал генерических препаратов ловастатина в клинической практике.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований были представлены на десятой

Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004); на XII Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); на 9-ой международной Пу-щинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» (Пущино, 2005); на научно-практической конференции, посвященной 60-летию победы в Великой Отечественной войне (Рязань, 2005); на 7-ой и 9-ой Республиканских научно-практических конференциях с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань, 2003, 2005).

Структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, 14 подглав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 43 рисунками. Список литературы включает 325 источников, из них отечественной - 201 и зарубежной - 124 источников, за последние 5 лет более 25 %.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Моталова, Татьяна Викторовна

ВЫВОДЫ

2. Воспроизведенный препарат ловастатина «Холетар» при курсовом назначении интактным крысам в дозе 20 мг/кг вызывает резкое увеличение активности у-ГТП, повышает активность ЩФ, ACT, АЛТ, ЛДГ и КФК, а также снижает активность а-амилазы сыворотки крови.

3. Курсовое назначение воспроизведенного препарата ловастатина «Холетар» изменяет гормональный статус крыс: снижается количество тестостерона, прогестерона, эстрадиола, кортизола, ТТГ и ЛГ, повышается уровень пролактина и фазно изменяется содержание ФСГ.

4. При курсовом введении воспроизведенного препарата ловастатина происходит накопление ловастатина и его метаболита в ткани печени крыс к 30 дню использования препарата. Выявлен концентрационнозависимый характер влияния ловастатина на активность ферментов (АЛТ, ACT, ЛДГ, у-ГТП, КФК) и гормональный статус (тестостерон, прогестерон, эстрадиол, кортизол, ФСГ, пролактин) крыс.

5. Воспроизведённые препараты ловастатина «Кардиостатин» (ЗАО "МАКИЗ-ФАРМА", Россия) и «Холетар» ("KRKA", Slovenia) являются биоэквивалентными при исследовании на кроликах и здоровых добровольцах, как по ловастатину, так и по метаболиту. Наблюдаются индивидуальные различия всасывания препаратов ловастатина у кроликов и людей. Выявлены видовые различия фармакокинетики ловастатина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная ВЭЖХ-методика совместного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени может быть рекомендована для более детального изучения распределения и для оценки фармакокинетики препарата в эксперименте и клинике.

2. Для оценки безопасности применения ловастатина с целью профилактики гепатотоксичности в клинике рекомендуется дополнительно исследовать активность у-ГТП и ЩФ.

3. Воспроизведенный препарат ловастатина «Кардиостатин» (ЗАО "МАКИЗ-ФАРМА", Россия) может быть рекомендован для клинического применения, так как является биоэквивалентным оригинальному препарату«Мевакор» ("Merck Sharp&Dohme", Нидерланды).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Моталова, Татьяна Викторовна, Рязань

1. Алеева Т.Н. Апоптоз в патогенезе атеросклероза / Т.Н. Алеева, М.В. Журавлева // Фарматека. 2005. - № 8. - С. 28-31.

2. Антиоксидантная активность ловастатина и симвастатина у больных, перенесших эпизод нестабильной стенокардии (результаты 6-месячной терапии) / А.А. Козлов и др. // Кардиология. 2000. - № 9. - С. 11-15.

3. Аронов Д.М. Антиатеросклеротические средства — от гиполипи-демической терапии к антиатеросклеротическому лечению / Д.М. Аронов // Фармацевтический вестник. 2001. - № 29. - С. 24-27.

4. Аронов Д.М. Вопросы безопасности и переносимости статинов в постцеривастатиновую эру / Д.М. Аронов // Consilium medicum. 2004. - № 12.-С. 893-898.

5. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. М.: Триада - X, 2000. - 411 с.

6. Аронов Д.М. Новые подходы к применению статинов в лечении атеросклероза / Д.М. Аронов // Лечащий врач. 2003. - № 6. — С. 42-45.

7. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Рус. мед. журн. 2001. - № 13-14. - С. 578-582.

8. Аронов Д.М. Профилактика атеросклероза у лиц с факторами риска и у больных ишемической болезнью сердца / Д.М. Аронов // Рус. мед. журн. 2000. - № 8. - С. 351-358.

9. Аронов Д.М. Современное состояние и перспективы профилактики и лечения атеросклероза / Д.М. Аронов // Терапевт, арх. 1999. - № 8. - С. 5-9.

10. Аронов Д.М. Современные методы лечения атеросклероза / Д.М. Аронов // Терапевт, арх. 1997. - № 11. - С. 75-81.

11. Аронов Д.М. Социальные аспекты атеросклероза и методы его лечения / Д.М. Аронов // Рус. мед. журн. 2000. - № 7. -С. 276.

12. Аронов Д.М. Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний / Д.М. Аронов // Consilium medicum. 2001.- № 3. — С. 456-463.

13. Аронов Д.М. Терапевтический каскад статинов / Д.М. Аронов // Consilium medicum. 2003. - Экстра выпуск. - С. 7-10.

14. Арутюнов Г.П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики / Г.П. Арутюнов // Клинич. фармакология и терапия. 1999. -№ 1.-С. 34-38.

15. Арутюнов Г.П. Статины и острый коронарный синдром / Г.П. Арутюнов // Сердце. 2002. - № 1. - С. 44-46.

16. Атеросклероз / под ред. Б.С. Утешева. М.: ГЭОТАР МЕД, 1999.- 224 с.

17. Белоусов Ю.Б. Проблемы применения статинов у пожилых / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич // Фарматека. 2005. - № 6. - С. 130-134.

18. Белоусов Ю.Б. Исследования биоэквивалентности на добровольцах / Ю.Б. Белоусов // Consilium Medicum . 2005. - № 1 (приложение). — С. 35-37.

19. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: Универсум Паблишинг, 1997. - 530 с.

20. Бибикова М.В. Препараты микробного происхождения для лечения атеросклероза / М.В. Бибикова, Н.С. Бондарева // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - № 8. - С. 34-39.

21. Бибикова М.В. Статины. Применение и перспективы / М.В. Бибикова // Фармац. вестн. 2003. - № 4. - С. 30.

22. Биохимия человека: в 2-х т.: пер. с англ. / Р. Марри и др. — М.: Мир, 1993. Т. 1 - С. 274-285; Т. 2. - С. 159-235.

23. Бондарева И.Б. Математическое моделирование в фармакокине-тике и фармакодинамике: дис. .д-ра биол. наук / И.Б. Бондарева. М., 2001.-316с.

24. Бритов А.Н. Роль ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) в лечении и профилактике атеросклероза / А.Н. Бритов, А.А. Орлов // Рус. мед. журн. 2004. - № 7. - С. 452-455.

25. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени / А.О. Буеверов //Рус. мед. журн.-2001. № 13-14.-С. 608-610.

26. Бышевский А.Щ. Биохимия для врача / А.Щ. Бышевский, О.А. Терсенов. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384 с.

27. Ваулин Н.А. Антиатеросклеротические эффекты статинов: обзор клинических исследований / Н.А. Ваулин // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 5661.

28. Videau J.-Y. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости / J.-Y. Videau, В. Fundafunda // Фарматека. — 2001. № 2. С. 9-13.

29. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга / С. Викулова // Ремедиум. 1999. - № 12. - С. 30-32.

30. Влияние ловастатина на динамику липидов и аполипопротеидов сыворотки крови после максимальной физической нагрузки в период пищевой липемии у больных ишемической болезнью сердца / Д.М. Аронов и др. // Кардиология. 1995. - № 3. - С. 38-39.

31. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца / О.А. Беркович и др. // Рус. мед. журн. 2002. - № 19. - С. 874-877.

32. Влияние терапии ловастатином на уровень липопротеидов низкой плотности и атерогенный потенциал сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией / А.Г. Качарова и др. // Кардиология. 1992. - № 6. - С. 21-23.

33. Влияние терапии холетаром на липидный профиль и процессы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца /

34. О.А.Беркович и др.. Электрон, дан. - Режим доступа: www.krka.ru/ holetar/nauka.htm.

35. Влияние трехмесячного лечения симвастатином на показатели липидного обмена и С-реактивный белок у больных стабильной ИБС / О.А. Фомичева и др. // Рус. мед. журн. 2003. - № 19. - С. 1053-1055.

36. Волков В.И. Дозы, эффективность и безопасность статинов / В.И. Волков. -Электрон, дан. -Режим доступа: www.health-ua.comlarticles/848.htm.

37. Выработка эстрогенов и их эффекты / К. Груббер и др. // Меж-дунар. мед. журн. 2002. - № 6. - С.546-553.

38. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт и др. // Фарматека. 2005. - № 2. -С.77 -78.

39. Грацианский Н.А. Гиполипидемические средства. Часть I / Н.А. Грацианский // Кардиология. 1994. - № 3. - С. 49-59.

40. Грацианский Н. А. Ловастатин во вторичной и первичной профилактике атеросклеротических заболеваний / Н. А. Грацианский. Электрон, дан. - Режим доступа: www.krka.ru/holetar/nauka-4.htm.

41. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства / Н.А. Грацианский // Кардиология. 2001. - № 12. - С. 14-26.

42. Грацианский Н. А. Уроки церивастатина и результаты исследования "Защита сердца" / Н. А. Грацианский // Consilium medicum. 2003. - № 3. -С. 139-143.

43. Гуревич К.Г. Определение биоэквивалентности: сравнительный анализ российских и международных требований / К.Г. Гуревич, А.П. Меш-ковский // Фарматека. 2001. - № 6. - С. 12-16.

44. Джанашия П.Х. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко. М.: РГМУ, 2000. -48 с.

45. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Рос. рекомендации / Комитет экспертов ВНОК. М., 2004. - 35 с. - (прил. к журн.: Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 2)

46. Доборджгинидзе JI.M. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии / JI.M. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский // Сахарный диабет. -2001.-№2.-С. 34-39.

47. Доборджгинидзе JI.M. Статины: достижения и новые перспективы / JI.M. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский // Рус. мед. журн. 2001. - № 18. -С. 758- 763

48. Дриницина С.В. Антиоксидантные свойства статинов / С.В. Дри-ницина, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 2005. - № 4. - С. 65-72.

49. Егоров Н.С. Микробные ингибиторы ферментов биосинтеза и эте-рификации холестерина / Н.С. Егоров, Н.А. Баранова, В.Г. Крейер // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 5. - С. 38-43.

50. Жданов B.C. Эволюция и патология атеросклероза у человека / B.C. Жданов. М.: Триада X, 2002. -143 с.

51. Журавлева М.В. Кардиостатин в первичной и вторичной профилактике атеросклеротических заболеваний / М.В. Журавлева, Г.Н. Алеева // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 27-31.

52. Журавлева М.В. Кардиостатин: новый отечественный препарат для лечения гиперхолестеринемии и профилактики атеросклеротических осложнений / М.В. Журавлева, С.В. Желябовская // Фарматека. 2003. - № 12. -С. 80-83.

53. Задионченко B.C. Место статинов в терапии больных ишемиче-ской болезнью сердца / B.C. Задионченко, Г.Г. Шехян, А.А. Алымов // Рус. мед. журн. 2004. - № 9. - С. 513-518.

54. Затейщиков Д.А. Проблемы безопасности статинов / Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2005. - № 8. - С. 75-78.

55. Затейщиков Д.А. Симвастатин: ещё один шаг к изменению стандартов лечения больных с высоким риском осложнений атеросклероза / Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2002. - № 7-8. - С. 10-14.

56. Затейщиков Д.А. Симвастатин как средство профилактики инсультов / Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2004. - № 14. - С. 40-45.

57. Затейщиков Д.А. Интенсивная гиполипидемическая терапия: современные возможности комбинирования гиполипидемических препаратов / Д.А. Затейщиков, П.А. Талызин // Фарматека. 2004. - № 19-20. - С. 25-32.

58. Зимин Ю.В. Липидснижающая терапия при ишемической болезни сердца / Ю.В. Зимин // Кардиология. 2003. - № 4. - С. 74-82.

59. Изучение влияния ловастатина (мевакора) на функцию тромбоцитов при гиперхолестеринемии у больных ишемической болезнью сердца / С.В. Шалаев и др. // Кардиология. 1992. - № 6. - С. 19-21.

60. Изучение эффективности гиполипидемического препарата ловастатина у больных ишемической болезнью сердца и гиперлипопротеидемией / А.П. Юренев и др. // Бюл. Всесоюз. кардиол. науч. центра АМН СССР. -1989.-№ 2.-С. 71-74.

61. Иенсен Э. Количественный хроматографический анализ фармакологических препаратов / Э. Йенсен // Количественный анализ хроматографи-ческими методами. -М.: Мир, 1990. С. 31-56.

62. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии / Н.Н. Кар-кищенко. М.: IMP Медицина, 1996. - 559 с.

63. Карпов О.И. Статины как средства лечения атеросклероза / О.И. Карпов, А.А. Зайцев // Новые Санкт-Петербургские врачеб. ведомости. -1997.-№2.-С. 52-56.

64. Карпов Ю.А. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Рус. мед. журн. -2001.-№10.-С. 418-422.

65. Карпов Ю.А. Интенсивное медикаментозное лечение больных с атеросклерозом / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Кардиология. 2005. - № 8. -С. 4-7.

66. Карпов Ю.А. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: новые ориентиры? / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Рус. мед. журн. 2002. - № 19. - С. 847-850.

67. Карпов Ю.А. Профилактика инсульта новая область применения статинов / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Рус. мед. журн. - 2002. - № 1. -С. 16-20.

68. Карпов Ю.А. Факторы риска ИБС: когда и как проводить коррекцию? Повышение роли статинов / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Рус. мед. журн. 2003. - № 19. - С. 1041-1045.

69. Клименко Е. Избавляясь от двойного стандарта в регистрации лекарств / Е. Клименко // Ремедиум. 2000. - № 3. - С. 38-43.

70. Кольман Я. Наглядная биохимия: пер. с нем. / Я. Кольман, К.- Г. Рем. М.: Мир, 2000. - С. 174-175, 364-365. http://biochemistrv.vov.ru/nagl bio/366.htm

71. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков М.; Элиста: АПП «Джангар», 2001. -216с.

72. Корзун А.И. Сравнительная характеристика ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов): аналитич. обзор / А.И. Корзун, М.В. Кириллова. -Электрон. дан. — Режим доступа: www.cardiosite.ru/clinicallectures/article.asp?id= 1749.

73. Корзун А.И. Проблема рабдомиолиза и взаимодействие лекарств применительно к статинам / А.И. Корзун. Электрон, дан. - Режим доступа: www.medlinks.ru/article.php?sid=10854.

74. Кулешова Е.Ф. Применение хроматографии и масс-спектрометрии для изучения метаболизма лекарственных веществ / Е.Ф. Кулешова, О.С. Анисимова, Ю.Н. Шейнкер // Хим. фармац. журн. 1991. - № 3. - С. 6-17.

75. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях: (пособие для врачей) / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78 с.

76. Леонова М.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: вопросы безопасности и лекарственного взаимодействия / М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, Н.Ю. Ханина // Фарматека. 2001. - № 4. - С. 46-49.

77. Леонова Ю.Л. Проблема непатентованных препаратов / Ю.Л. Леонова // Рус. мед. журн. 2001. - № 12. - С. 524- 526.

78. Лескол и коронарный атеросклероз: По результатам трех контролируемых исследований (LCAS, FLARE, LIPS) / А.В. Сусеков и др. // Меж-дунар. мед. журн. 2002. - № 5. - С. 225-233.

79. Лечение атеросклероза: направление исследований и клинические вопросы (международный симпозиум) / А.И. Мартынов и др. // Клинич. фармакология и терапия. 1997. - № 2. - С. 64-67.

80. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология / Б.М. Липовецкий. -СПб.: Наука, 2000. 119 с.

81. Ловастатин в терапии желчнокаменной болезни и метаболического синдрома / Х.Х. Мансуров и др. // Пробл. Гастроэнтерологии. 2004. - № 1-2.-С. 26-32.

82. Лутай М.И. Побочное действие церивастатина и прекращение его применения в клинической практике / М.И. Лутай. Электрон, дан. — Режим доступа: www.rql.net.ua/cardio-j/2001/671utay2.htm.

83. Лякишев А.А. Клиническое применение статинов / А.А. Лякишев // Рус. мед. журн. 2003. - № 4. - С. 193-196.

84. Лякишев А.А. Коррекция дислипидемий у женщин в периоде постменопаузы / А.А. Лякишев // Рус. мед. журн. 2001. - № 9. - С. 362-365.

85. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий / А.А. Лякишев // Сердце. 2002. -№3.-С. 113-118.

86. Лякишев А.А. Применение статинов для лечения больных атеросклерозом / А.А. Лякишев // Рус. мед. журн. 2000. - № 1. — С. 8-15.

87. Лякишев А.А. Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога / А.А. Лякишев // Рус. мед. журн. 2001. - № 1. - С. 48-51.

88. Майрон Д. Дж. Современные перспективы применения статинов / Д: Дж. Майрон, С. Фазио, Ф. Линтон МакРаэ // Междунар. мед. журн. 2000. -№ 6.-С. 516-521.

89. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений / Е. Максимкина // Ремедиум. 2000. - № 1-2. -С. 74-75.

90. Мальцев В.И. Методология проведения клинических исследований / В.И. Мальцев, Т.К. Ефимцева, Д.Ю. Белоусов //Украшський медичний часопис. 2001. - № 5. - С. 49-65.

91. Метаболизм лекарственных препаратов / под ред. В.Г. Кукеса, В.П: Фисенко. М.: Палея-М, 2001. - 133 с.

92. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. — М.: Медпракти-ка, 1996.-С. 487-491.

93. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов / МЗ РФ.-М., 2001.-43 с.

94. Мешковский А.П. Дженерики: что мы о них знаем? / А.П. Меш-ковский // Фарматека. 2000. - № 5. - С. 25-30:

95. Мешковский* А.П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов / А.П. Мешковский // Фарматека. 1996. - № 3. - С. 3-7.

96. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. М.: ГЭОТАР-МЕД., 2002. -192 с.

97. Мохов О.'И: Методология клинических исследований для определения лекарственного взаимодействия / О.И.' Мохов // Клинич. фармакология и терапия. 1999. - № 1. - С. 28-33.

98. Мусил Я\ Основы биохимии патологических процессов: пер. с чешек. / Я. Мусил. М:: Медицина, 1985; - 432 с.

99. Необходимость и возможность расширения применения статинов в.кардиологической практике / И.А. Либов и др. // Рус. мед. журн. 2002. -№ 10.-С. 458-461.

100. Нечаев А.С. Гиполипидемическая эффективность и безопасность генерического препарата симвастатина "Симвор" / А.С. Нечаев // Междунар. мед. журн. - 2003. - № 3. - С. 293-298.

101. Никитин Ю.П. Некоторые новые подходы к повышению выживаемости больных ишемической болезнью сердца / Ю.П. Никитин // Урал, мед. журн. 2000. - № 3. - С. 65-66.

102. Никифорова JI.B. Клиническое применение радиоиммунологических методов исследовании / JI.B. Никифорова, А.А. Никифоров. Рязань, 1999.- 156 с.

103. Новые аспекты диагностики и лечения атеросклероза (по материалам симпозиума) / А.В. Сусеков и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. -№ 3. - С. 69-74.

104. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств / Д.В. Рейхарт и др. // Фарматека. -2002.-№ 11.-С.71 -74.

105. Новые рекомендации по лечению гиперхолестеринемии // Фарматека. 2001. - № 7. - С. 42-44.

106. Нурмухаметов Р. Клиническая эффективность статинов / Р. Нур-мухаметов // Рус. мед. журн. 2000. - № 2. - С. 100-101.

107. Оганов Р.Г. Аторвастатин новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий / Р.Г. Оганов, Н.М. Ахмеджанов // Кардиология. - 2000. - № 7. - С. 62 - 67.

108. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения / Р.Г. Оганов // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. — 2002. № 1. — С. 5-9.

109. Ольбинская Л.И. Флювастатин в лечении нарушений липидного обмена у больных артериальной гипертензией / Л.И. Ольбинская, О.А. Вартанова // Клинич. медицина. 1996. - № 6. - С. 67-69.

110. Ольбинская Л.И. Эффективность, безопасность и фармакоэконо-мические аспекты лечения дислипидемий оригинальными и генерическими статинами / Л.И. Ольбинская, Ю.А. Данилогорская // Терапевт, арх. — 2003. -№ 12.-С. 47-50.

111. Опыт длительного лечения ловастатином больных с гетерозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии / Х.Г. Алиджанова и др. // Терапевт, арх. 1997. - № 8. - С. 13-17.

112. Орлов В.И., Жидкостная хроматография. Теоретические основы / В.И. Орлов, А.А. Аратсков. Дзержинск, 1997 - 39 с.

113. Остроумова О.Д. Современный взгляд на проблему лечения дислипидемий: новые возможности статинов / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская, А.А. Зыкова // Consilium medicum. 2005. - № 5. - С. 375-379.

114. Оценка гиполипидемических эффектов ловастатина при первичной гиперхолестеринемии. Многоцентровое исследование / А.А. Лякишев и др. // Кардиология. 1993. - № 11. - С. 48 - 54.

115. Пасхина О.Е. Новое в лечении дислипидемий / О.Е. Пасхина, Т.Г. Кутузова // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы -30 лет.-М., 2004.-С. 180-182.

116. Патобиохимия / под ред. Е.А. Строева, В.Г. Макаровой, Д.Д. Пескова. -М.: ГОУВУНМЦ, 2002. С. 66-75; 176-188.

117. Первый опыт применения ловастатина для коррекции уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у больных после реконструктивных операций на магистральных артериях // А.В. Покровский и др. // Кардиология. 1994. - № 2. - С. 127-130.

118. Плавинский C.JI. Липопротеиды высокой плотности и перекисная концентрация патогенеза атеросклероза / С.Л. Плавинский // Эфферентная терапия. 1998. - № 2. - С. 11-20.

119. Покровская Е.В. Влияние статинов на прогрессирование атеросклероза и клинические исходы связано с изменениями уровней С-РБ. Результаты анализа данных REVERSAL и PROVE II -TiMi 22 / Е.В. Покровская // Кардиология. 2005. - № 6. - С. 58-59.

120. Половая дифференцировка функции печени / В.Б. Розен и др.. — М.: Медицина, 1991. 334с.

121. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Организационные аспекты испытаний на здоровых добровольцах / Л.С. Страчунский и др.. М., 1995. - 16 с.

122. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Фармакокинетические аспекты / А.А. Фирсов и др.. М., 1995.- 11 с.

123. Преображенский Д.В. Применение симвастатина и других васта-тинов при лечении гиперлипидемии и атеросклероза / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 1995. - № 9. - С. 90-99.

124. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов / А.П. Арзамасцев и др. // Хим. фармац. журн. 1989. - № 4. - С. 486-491.

125. Результаты курсового и длительного лечения ловастатином больных с первичной гиперлипидемией II типа / Б.М. Липовецкий и др. // Кардиология. 1995. - № 7. - С. 32-37.

126. Ремезова О.В. Современные данные о патогенезе атеросклероза, его профилактике и лечении / О.В. Ремезова //Эфферентная терапия. 1998. -№ 3. - С. 3-8.

127. Российское многоцентровое исследование эффективности и безопасности ловастатина у больных ишемической болезнью сердца со слабой и умеренной степенью гиперхолестеринемии / Ю.П. Никитин и др. // Кардиология. 2001. - № 12. - С. 51-54.

128. Рудакова А.В. Розувастатин: фармакоэкономические аспекты применения / А.В. Рудакова // Клинич. фармакология и терапия. 2004. - № 4. -С. 61-64.

129. Рудакова А.В. Статины и сердечная недостаточность / А.В. Рудакова // ФАРМ индекс-Практик. 2005. - Вып. 7. - С. 32-37.

130. Ряпосова И.К. Ферменты и изоферменты в сыворотке крови призаболеваниях гепатобилиарной системы: автореф. дис.канд. мед. наук /

131. И.К. Ряпосова. М., 1973. - 29 с.

132. Саатов А.А. Влияние терапии ловастатином на уровень липидов и аполипопротеидов у больных ишемической болезнью сердца с гиперхолесте-ринемией / А.А. Саатов, М.Г. Творогова, В.Н. Титов // Кардиология. 1995. -№8. -С. 11-14.

133. Савенков М.П. Применение статинов: совместный выбор врачом и пациентом / М.П. Савенков // Фарматека. 2004. - № 19-20. - С. 72-74.

134. Савченко А.Ю. Особенности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне CYP 2D6 и CYP ЗА4: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ю. Савченко. — М., 2003. 22 с.

135. Связь изменений уровней липидов и маркеров воспаления и гемостаза, произошедших во время приема статинов, у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ / Е.В. Покровская и др. // Кардиология. 2004. - № 7. - С. 40-45.

136. Сергеев П.В. Стероидные гормоны / П.В. Сергеев. М.: Наука, 1984.-240 с.

137. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 256с.

138. Сергиенко В.И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение / В.И. Сергиенко, Р. Джеллифф, И.В. Бондарева. М., 2003.-208 с.

139. Сивков А.С. Фармакокинетика, фармакодинамика и клиническая эффективность отечественного препарата апекстатин / А.С. Сивков, С.И. Сивков // Клиническая фармакология в России: достижения и. перспективы -30 лет. М., 2004. - С. 228.

140. Сидоренко Б.А. Современные возможности профилактики атеросклероза. Место правастатина / Б.А. Сидоренко, Н.А. Грацианский // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - № 4. - С. 53-55.

141. Симвастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Холетар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринемией. Исследование эквивалентных доз / А.В. Сусеков и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - № 10. -С. 1-4.

142. Соловьев В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. М.: Медицина, 1980. - 423 с.

143. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечнососудистую систему / В.П. Сметник // Consilium medicum. 2002. - Экстра выпуск. - С. 3-6.

144. Смирнов А.А. Сравнительный анализ клинической эффективности современных статинов / А.А. Смирнов // Лечащий Врач. 1999. - № 9. - С. 16-20.

145. Снижение энергообеспечения миокарда при введении крысам ингибитора HMG-Co А-редуктазы / О.И. Писаренко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001. № 10. - С. 401-403.

146. Соколов А.В. Сравнительное исследование биоэквивалентности двух лекарственных форм метопролола / А.В. Соколов, Ю.Б. Белоусов, И.Ф. Тищенкова // Фарматека. 2004. - № 2. - С.70-75.

147. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг / А.В. Соколов // Качественная клиническая практика. 2002. - № 1. - С. 33-37.

148. Соколов А.В. Исследование биоэквивалентности лекарственных форм симвастатина "Симвор" и "Зокор" / А.В. Соколов, И.Ф. Тищенкова, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. 2002. - № 4. - С. 9-13.

149. Сорокин Е.В. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск / Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов // Рус. мед. журн. 2001. - № 9. — С. 352-353.

150. Состояние перекисного окисления липидов у больных ишемиче-ской болезнью сердца / В.А. Барсель и др. //Кардиология. 1998. - № 5. - С. 18-20.

151. Статины — клинические и метаболические эффекты у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией / И.В. Логачева и др. // Кардиология. 2005. - № 5. - 38-41.

152. Строев Е.А. Практикум по биологической химии / Е.А. Строев, В.Г. Макарова. М.: Высшая школа, 1986. - 231с.

153. Стыскин Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. -М., 1986. 214 с.

154. Сусеков А.В. Флувастатин (Лескол) в современной клинической практике / А.В. Сусеков, В. В. Кухарчук // Клинич. фармакология и терапия. — 2001.-№4.-С. 1-9.

155. Сусеков А.В. Флувастатин медленного высвобождения — вопросы эффективности и безопасности / А.В. Сусеков, В. В. Кухарчук // Атмосфера Кардиология. 2002. -№ 3. - С. 18-21.

156. Сусеков А.В. Обоснование повышения доз статинов в клинической практике /'А.В. Сусеков // Терапевт, арх. 2001. - № 4. - С. 76-80.

157. Сусеков А.В. Розувастатин новый ингибитор ГМГ -КоА редук-тазы. Предварительные данные по эффективности и безопасности / А.В. Сусеков // Сердце. - 2004. - № 3. - С. 137-145.

158. Сусеков А.В: Статины при лечении сахарного диабета типа 2 / А.В. Сусеков // Consilium medicum. 2004. - № 5. - С. 299-303.

159. Тваладзе И.А. Изучение гипотензивного эффекта правастатина у больных с мягкой артериальной гипертензией и гиперхолестеринемий: авто-реф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Тваладзе. М., 2002. - 20 с.

160. Титов В.Н. Методические и диагностические аспекты исследования активности аминотрансфераз / В.Н. Титов, Н.А. Бочкова // Лабораторное дело. 1990. - № 8. - С.4-12.

161. Титов В.Н. Кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза: настоящее и перспективы / В.Н. Титов // Терапевт, арх. — 2001. № 12. - С. 7882.

162. Титов В.Н. Клиническая биохимия и кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза / В.Н. Титов// Клинич. лаб. диагностика. 2000. - № 1. -С. 3-9.

163. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века / В.Н. Титов // Клинич. лаб. диагностика. 1998. - № 1. - С. 3-11.

164. Трахтенберг И.М. Проблемы и нормы в токсикологии / И.М: Трахтенберг. М.: Медицина, 1991. - С. 39-61.

165. Трахтенберг И.М. Методы изучения хронического действия-химических и биологических загрязнителей / И.М. Трахтенберг, А.А. Тимофи-евская, И.Я. Квятковская. Рига: Зинатне, 1987. — 172 с.

166. Тронько Н.Д. Актуальные вопросы клинической эндокринологии: обзор литературы / Н.Д. Тронько // Врачеб. Дело. 1989. - № 9. - С. 1-6.

167. Тюляев И.И. Лекарственные препараты должны производиться в России / И.И. Тюляев // Фармац. вестн. 1999. - № 11. — С. 6.

168. Тюляев И.И. Основные принципы модификации лекарственных препаратов. Фармакокинетические и фармацевтические исследования: дис. .д-ра. фарм. наук / И.И. Тюляев. Старая Купавна, 2002. - 345 с.

169. Тюляев И.И. Развитие производства импортозамещающих препаратов на ОАО «Химфармкомбинат «Акрихин» / И.И. Тюляев // Бюл. ВНЦ БАВ. 2002. - № 2. - С. 5-8.

170. Ушкалова Е.А. Миопатии и рабдомиолиз при применении гипо-холестеринемических препаратов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. — 2002. № 7-8.-С. 74-78.

171. Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко и др.. Ростов-н-Д.: Феникс, 2001.-381 с.

172. Фармакоэкономические аспекты применения статинов при краткосрочной гиполипидемической терапии / В.И. Петров и др. // Качественная клиническая практика. 2003. - № 1. - С. 46-51.

173. Фокин А.С. Нейрогенная гиперхолестеринемия и атеросклероз / А.С. Фокин. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001.-189 с.

174. Функциональная активность тромбоцитов у лиц с атерогенными гиперлипидемиями в процессе лечения ловастатином / И.А. Михайлова и др. // Кардиология. 1993. - № Ю. - С. 60-63.

175. Фюльграфф Г. Испытание и оценка эффективности лекарств / Г. Фюльграфф // Фармакотерапия — клиническая фармакология. — Минск: Беларусь, 1996.-С. 16-26.

176. Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение урсофалька / Ю.Г. Мухина и др. // Фарматека. 2005. - № 1. -С. 10-16.

177. Холодов JI.E. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 463 с.

178. Хроматография. Практическое приложение метода: в 2х ч.: пер. с англ. / под. ред В.Г. Березкина. М.: Мир, 1986. -С. 14-21.

179. Ципрофлоксацин: ВЭЖХ и микробиологический метод при оценке биоэквивалентности лекарственных форм / А.А. Фирсов и др. // Хим. фармац. журн. 1995. - № 3: - С. 24-27.

180. Цитотоксичность мевалоната, ловастатина и карминомицина в отношении человеческих злокачественных Т-лимфобластов MOLT-4 in vitro / О.В. Леонтьева и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. -№ 2. - С. 1318.

181. Чесноков Е.В. Хронические диффузные заболевания печени / Е.В. Чесноков. Тюмень: Тюменская ОКБ, 1996. - 178 с.

182. Шатц В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография / В.Д. Шатц, О.В. Сахарова. Рига: Зинатне, 1988. - 390 с.

183. Шевченко О.П. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы / О.П. Шевченко, А.О. Шевченко. — М.: Реафарм, 2003. 112 с.

184. Шестакова М.В. Дислипидемия при сахарном диабете: лечение статинами повышает выживаемость больных / М.В. Шестакова // Терапевт, арх. 1999. - № 1. - С. 67-69.

185. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. - 2001. № 9. -С. 88

186. Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков / В. Щербаков // Ремедиум. 2000. - № 3. - С. 57-60.

187. Эффективность, безопасность и переносимость препарата Медо-статин® у больных с первичными гиперлипидемиями / В.В. Кухарчук и др. // Рус. мед. журн. 2003. - № 5. - С. 258-262.

188. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с ги-перхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования) / В.В. Кухарчук и др. // Кардиология. 2003. - № 5. - С. 42-47.

189. Эффективность и безопасность применения Симло (симвастатина) у больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования) / Д.М. Аронов и др. // Рус. мед. журн. 2003. - № 19. - С. 1088-1092.

190. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев — СПб., 2002. — 266с.

191. Яшин Я.И: Хроматография в фармакологии. Состояние и возможности / Я.И. Яшин, А.Я. Яшин, В.П. Пахомов // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 30 лет. — М., 2004. - С. 314-317.

192. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins / R.C. Pasternak et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 1024-28.

193. Acute Pancreatitis Due to Pravastatin Therapy / G.K. Anagnostopoulos et al. // J. Pancreas (Online). 2003. - Vol. 4. - P. 129-132.

194. An HMG-CoA Reductase Inhibitor, Cerivastatin, Suppresses Growth of Macrophages Expressing Matrix Metalloproteinases and Tissue Factor In Vivo and In Vitro / M. Aikawa et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 276-283.

195. Ashton E. Should patients with chronic heart failure be treated with "statins"? / E. Ashton, D. Liew, H. Krum // Heart Fail Monit. 2003. - Vol. 3. -P. 82-86.

196. Ayanian J.Z. Lovastatin and Rhabdomyolysis / J.Z. Ayanian, C.S. Fuchs, R.M. Stone // Ann. Intern. Med. 1988. - Vol. 109. - P. 597-598.

197. Benefits of Lipid Lowering on Vascular Reactivity in Patients with Coronary Artery Disease and Average Cholesterol Levels: A Mechanism for Reducing Clinical Events? / J.D. Cohen et al. // Am. Heart. J. 2000. - Vol. 139. - P. 734-738.

198. Blum C.B. Comparison of properties of for inhibitors o£3-hydroxy-3-metilglutaril-coenzyma A reductase / C.B. Blum // Am. J. Cardiol. 1994. - Vol. 73.-P. 3D-11D.

199. Bucher H.C. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions / H.C. Bucher, L.E. Griffith, G.H. Guyatt // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 187-195.

200. Chen K.W. A note on sample size determination for studies with high-order crossover designs / K.W. Chen, S.C. Chow, G. Li // J. Pharmacokinet. Biopharm. -1997. Vol. 25, № 6. - P. 753-765.

201. Chen M.L. Pharmacokinetic analysis of bioequivalence trials: implications for sex-related issues in clinical pharmacology and biopharmaceutics / M.L. Chen, S.C. Lee, M.J. Ng // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 68. - № 5. -P.510-521.

202. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 1001-1009.

203. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterinemia (the

204. CURVES study) / P. Jones et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81. - P. 582587.

205. Comparison of the effect of two HMG CoA reductase inhibitors on» LDL susceptibility to oxidation. / V.L. Portal et al. // Arq. Bras. Cardiol. 2003. -Vol. 80.-P. 155-161.

206. Comparison of the effects on quality of life and of the efficacy and tolerability of lovastatin versus pravastatin / M.R. Weir et al. // Am. J. Cardiol. -1996. Vol. 77. - P. 475-479.

207. Crosbie S J. An investigation into the role of the skeletal muscle as a site for xenobiotic metabolism using microsomes and isolated cells / S J. Crosbie, P.G. Blain, F.M. Williams // Hum. Exp. Toxicol. 1997. - Vol. 16. - P. 138-145.

208. Determination of simvastatin in human plasma by high performance liquid chromatography / L. Tan et al. // Se Pu. 2000. - Vol. 18, № 3. - P. 232234.

209. Diletti E. Sample size determination fo r bioequivalence assessment by means of confidence intervals / E. Diletti, D. Hauschke, V.W. Steinijans // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1991. - Vol. 29. - P. 1-8.

210. Direct effects of statins on the vascular wall / A. Corsini et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 31. - P. 773 - 778.

211. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors / S.Bellosta et al. // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 137. - P. S101 - S109.

212. Effect of atorvastatin on C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes: a substudy of the MIRACL trial (abstract) / S. Kinlay et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 39. - P. 322-323.

213. Effecte of cholesterol lowering on the progression of coronary atherosclerosis in women: A Canadian Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) substudy / D. Waters et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2401-2410.

214. Effects of Fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis study (LCAS.). / J.A. Herd [et al.] // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80. - P. 278-286.

215. Effects of fluvastatin on leukocyte- endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats / M. Kimura et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997.-Vol. 17.-P. 1521-1526.

216. Effect of statin therapy on С reactive protein levels. The pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study / M.A. Albert et al. // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 64-70.

217. Effect of treatment of lovastatin and pravastatin on daytime cognitive performance / F.F. Gengo et al. // Clin.Cardiol. 1995. - Vol. 18, № 4. - P. 209214.

218. Efficacy and tolerability of lovastatin in a six-month study: analysis by gender, age and hypertensive status / W.B. Kannel et al. // Amer. J. Cardiol. -1990.-Vol. 66.-P. 1B-10B.

219. Efficacy of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in the treatment of patients with hypercholesterolemia. A meta-analysis of clinical trials / S.X. Kong et al. // Clin. Ther. 1997. - Vol. 19. - P. 778-797.

220. Endogenous nitric oxide acts as a natural antithrombotic agent in vivo by inhibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature / M. Emerson et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 961-966.

221. Endrenyi L. Some issues for the consideration of individualbioequivalence / L. Endrenyi // J. Biopharm. Stat. 1997. - Vol. 7, № 1. - P. 3539.

222. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice//Eur. Heart J.-2003.-Vol. 24.-P. 1601-1610.

223. Evidence of plasma CoQIO-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study / G. Ghirlanda et al. // J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 33. - P. 226-229.

224. Farhat M. The vascular protective effects of estrogen / M. Farhat, M. Lavigne, P. Ramwell // FASEB J. 1996. - Vol. 10. - P. 615-624.

225. Farmer J.A. Comparative tolerability of the HMG-CoA reductase inhibitors / J.A. Farmer, G. Torre-Amione // Drug Saf. 2000. - Vol. 23. - P. 197213.

226. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin / P.L. Canner et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1986. - Vol. 8. -P. 1245—1255.

227. For the Cholesterol and Recurrent events trial investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels / F.M. Sacks et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335.-P. 1001-1009.

228. Garnett W.R. Interactions with hydroxymethylglutaryl-coenzyme Areductase inhibitors / W.R. Garnett // Am J. Health Syst. Pharm. 1995. - Vol. 52. -P. 1639-1644.

229. Goldstein J.L. Regulation of the mevalonate pathway / J.L. Goldstein, M.S. Drown //Nature. 1990. - Vol. 343. - P. 425-430.

230. Gotto A.M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders / A.M. Gotto. -N.Y.: Int. Lipid Information bureaw, 2001. 236 p.

231. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia / S.M. Grundy // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81. (Suppl. 4A). - P. 1B-6B.

232. Hajjaj H. Lovastatin Biosynthesis by Aspergillus terreus in a Chemically Defined Medium / H. Hajjaj, P. Niederberger, P. Duboc // Appl. Environ Microbiol. 2001. - Vol. 67, № 6. - P. 2596-2602.

233. Hauck W.W. Types of bioequivalence and related statistical considerations / W.W. Hauck, S. Anderson // Intern. J. Clin. Pharmacol. Ther Toxicol. 1992. - Vol. 30. - P. 181-187.

234. Hauck W.W. Limits of 80% -125% for AUC and 70%-143% for Cmax. What is the impact on bioequivalence studies? / W.W. Hauck, A. Parekh, L.J. Lesko // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. -2001. Vol. 39, № 8. - P. 350-355.

235. Heart Protection Study Collaborative Group Effects of cholesterol-lowering with Simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions // Lancet. 2004. -Vol. 363.-P. 757-777.

236. Hills M. The two-period crossover clinical trial / M. Hills, P. Armitage // Br. J. Clin. Pharmacol. 1979. - Vol. 8. - P. 7-20.

237. Hodel C. Myopathy and rhabdomyolysis with lipid-lowering drugs / C.

238. Hodel//Toxicol. Lett. 2002. - Vol. 128.-P. 159-168.

239. Hsp90 and caveolin are key tardets for the proangiogenic nitric oxide-mediated effects of statins / A. Brouet et al. // Circ. Res. 2001. - Vol. 89. - P. 866-873.

240. Huang Y.C. Pharmacokinetics and dose proportionality of domperidone in healthy volunteers / Y.C. Huang, J.L. Colaizzi, R.H. Bierman // J. Clin. Pharmacol. 1986. - Vol. 26, № 8. - P. 628-632.

241. Hung R.W.Y. Dissecting the "end game": clinical relevance, molecular mechanisms and laboratory assessment of apoptosis / R.W.Y. Hung, A.W. Chow // Clin. Invest Med. 2004. - Vol. 27. - P. 324-344.

242. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 113-118.

243. Ikeda U. Statins and C-reactive protein / U. Ikeda, T. Ito, K. Shimada // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 1274-1275.

244. Illingworth D.R. A review of clinical trials comparing HMG-CoA reductase inhibitors / D.R. Illingworth, J. A. Tobert // Clin. Ther. 1994. - Vol. 16. " -P. 366-385.

245. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels / P.M. Ridker et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 839-844.

246. Jamal S.M. Rhabdomyolysis associated with hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors / S.M. Jamal, M.J. Eisenberg, S. Christopoulos // Am Heart J. 2004. - Vol. 147. - P. 956-965.

247. Jamali F. Longer plasma half-life for procainamide utilizing a very sensitive high performance liquid chromatography assay / F. Jamali, R.S. Alballa, R. Mehvar // Ther. Drug Monit. 1988. - Vol. 10. - P. 91-96.

248. Jorkman J.H.G. Food reduces the rate but not the extent of the absorption of theophylline from an aqueous solution / J.H.G. Jorkman, W. I.V. Vander Boon, L.P. Balant // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1985. Vol. 28. - P. 225-227.

249. Kearney D. The anti-thrombotic effects of statins / D. Kearney, D. Fitzgerald // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 1305-1307.

250. Kwak B.R. Statins inhibit leukocyte recruitment-new evidence for their anti-inflammatory properties / B.R. Kwak, F. Mach // Arterioscler. Thromb. Biol.-2001.-Vol. 21.-P. 1256-1258.

251. Kwan K.C. Oral bioavailability and first-pass effects / K.C. Kwan // Drug Metab. Dispos. 1997. - Vol. 25, № 12. - P. 1329-1336.

252. Laupacics A. Observational studies of treatment effectiveness: some caution / A. Laupacics, M. Mamdani //Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140, № 11. -P. 923-924.

253. Lee A J., Maddix D.S. Rhabdomyolysis secondary to a drug interaction between simvastatin and clarithromycin / A.J. Lee, D.S. Maddix // Ann Pharmacother. -2001. Vol. 35. - P. 26-31.

254. Liao J.K. Isoprenoids as mediator of the biological effect of statins / J.K. Liao // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110. - P. 285-288.

255. Liao J.K. Statin therapy for cardiac hypertrophy and heart failure / J.K. Liao // J. Investig. Med. 2004. - Vol. 52, № 4. - P. 248-253.

256. Libby P. Mechanisms of plaque stabilization with statins / P. Libby, M. Aikawa // Amer. J. Cardiology. 2003. - Vol. 91 (Suppl. B). - P. 4-8.

257. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease / B.G. Brown et al. // Circulation. 1993.-Vol. 87.-P. 1781—1791.

258. Lobenberg R. Modern bioability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards / R. Lobenberg, G.L. Amidon // Eur. J. Pharmac. Biopharmac. 2000. -Vol. 50. - P. 9-12.

259. Long-term effect of pravastatin on plasma concentration of С reactive protein / P.M. Ridker et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 230-235.

260. Long-term safety of statin-fibrate combination treatment in the management of hypercholesterolemia in patients with coronary artery disease / M.D. Feher et al. // Br. Heart J. 1995. - Vol. 74. - P. 14-17.

261. Maron M. D. Current prospective on statins / M. D. Maron // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 207-213.

262. Marzo A. Bioequivalence: an updated reappraisal addressed to application of interchangeable multi-source pharmaceutical products / A. Marzo, L.P. Ballant // Arzneim. Forsh. - 1995. - Vol. 45. - P. 109-115.

263. Messerli A.W. The Lescol Intervention Prevention Study (LIPS): start all patients on statins early after PCI / A.W. Messerli, H.D. Aronow, D.L. Sprecher // Clin. J Med. 2003. - Vol. 70, № 6. - P. 561-566.

264. McQueen M.J. Cholestatic jaundice associated with lovastatin (Mevacor) therapy / M.J. McQueen // Can. Med. Assoc. J. 1990. - Vol. 142. - P. 841 - 844.

265. Newman T. Carcinogenicity of lipid-lowering drugs / T. Newman, S. Hulley // JAMA. 1996. - Vol. 275. - P. 55-60.

266. Niwa S. Inhibitory effects of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line / S. Niwa, T. Totsuka, S. Hayashi // In. J. Immunopharmacol. 1996. - Vol. 18. - P. 669-675.

267. Njn-lipid-related effects of statins / S. Bellosta et al. // Ann. Med. -2000. Vol. 32. - P. 164-176.

268. Non-lipid-related effects of 3-hydroxy-methylglutaril coenzyme Areductase inhibitors. / A. Corsini et al. 11 Cardiology. 1996. - Vol. 87. - P. 458468.

269. O'Driscoll G. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month / G. O'Driscoll, D. Green, R.R. Taylor // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1126 - 1131.

270. Open questions in bioequivalence // Pharmacol. Res. 1995. - Vol. 32, №2.-P. 237-240.

271. Pond S.M. First-pass elimination. Basic concepts and clinical consequences / S.M. Pond, T.N. Tozer // Clin. Pharmacokinet. 1984. - Vol. 9, № l.-P. 1-25.

272. Possible increased risk of rhabdomyolysis during concomitant use of simvastatin and gemfibrozil / E.P. Van Puijenbroek et al. // J. Intern. Med. 1996. Vol. 120.-P. 403-404.

273. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein receptor activity in macrophages: in vitro and in vivo studies / S. Keidar et al. // Br. J. Clin. Pharmac. 1994. - Vol. 39. - P. 513-519.

274. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile / G. Dangas et al. // J. American College of Cardiology. 1999. - Vol. 33. - P. 1294-1304.

275. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men hypercholesterolemia / J. Shepherd et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. -P. 1301-1307.

276. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS / J.R. Downs et al. //JAMA. 1996. - Vol. 279. - P. 1615-1622.

277. Rescigno A. On definition and use of the term bioavailability / A. Rescigno, A.K. Thakur, A. Marzo //Arzneim.- Forsh. 1994. - Vol. 7, № 10. -P.l 167-1169.

278. Rosenson R.S. Current Overview of Statin-Induced Myopathy / R.S. Rosenson // Am. J. Med. 2004. - Vol. 116. - P. 408-416.

279. Rosenson R.S. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction / R.S. Rosenson, C.C.4Tangney // JAMA. -1998.-Vol. 279.-P. 1643-1650.

280. Rosensen R.S. Inhibition of pro-inflammatory cytokine production by pravastatin / R.S. Rosenson, C.C. Tangney, L.C. Casey // Lancet. 1999. - Vol. 353.-P. 983-984.

281. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1383-1389.

282. Schachinger V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1899-1906.

283. Selwyn M.R. A Bayesian approach to bioequivalence for 2X2 changeover desing / M.R. Selwyn, A.P. Dempster, N.R. Hall // Biometrics 1981. -Vol. 37.-P.ll-21.

284. Serum cholesterol levels and 6-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial / H. Iso et al. // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 904-910.

285. Shectman G. Dose-response characteristics of cholesterol-lowering drug therapies: Implications for treatment / G. Shectman, J. Hiatt // Ann. Int. Med. 1996.-Vol. 125.-P. 990—1000.

286. Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidaemia:an appraisal of their efficacy and safety / J. Shepherd // Eur. Heart J. — 1995. Vol. 16. -P. 5-13.

287. Simvastatin Lowers C-Reactive Protein Within 14 Days An Effect Independent of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction / J.K. Plenge etal.// Circulation. -2002. -Vol. 106.-P. 1447-1452.

288. Simvastatin Protects Against Long-Lasting Behavioral and Morphological Consequences of Neonatal Hypoxic/Ischemic Brain Injury / W. Balduini et al. // Stroke. -2001. Vol. 32. - P. 2185-2191.

289. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? / P.O. Bonetti et al. // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - 225-248.

290. Steibijans V.W. Update on statistical analysis of bioequivalence studies / V.W. Steibijans, D. Hauschke // Intern. J. Clin. Pharmacol. Ther Toxicol. -1990.-Vol. 28. P.105-110.

291. Stein E.A. Effect of statins on triglyceride level / E. A. Stein, M. Lane, P. Laskarzewski // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81 (Suppl. 4A). - P. 27B - 3 IB.

292. Stubbs RJ. Determination of mevinolin and mevinolinic acid in plasma and bile by reversed phase high-performance liquid chromatography / RJ. Stubbs, M. Schwartz, W.F. Bayne // J. Chromatography. 1986. - Vol. 383, № 2. -P.43 8-443.

293. Supplies for humanitarian aid and development countries: the quality of essential multisource drugs / O. Andriollo et al. // S.T.P. Pharma Pratiques. -1998.-Vol. 8.-P. 137-155.

294. Takemoto M. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors / M. Takemoto, J.K. Liao // Artherioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21. - P. 1712-1719.

295. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the

296. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1383-1389.

297. Topol M.D. Intensive Statin Therapy A Sea Change in Cardiovascular Prevention / M.D. Topol // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, № 15.-P. 1562-1564.

298. Traub S.L. Comparison of methods of estimating creatinine clearance in children / S.L. Traub, C.E. Johnson // Am. J. Hosp. Pharm. 1980. - Vol. 37. -P. 195-201.

299. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 11291135.

300. US Food and Drug Administration. Bayer voluntarily withdraws Baycol. Электрон, дан. - Режим доступа: www.fda.gov.

301. Warren J.D. Rhabdomyolysis: a review / J.D. Warren, P.C. Blumbergs, P.D. Thompson // Muscle Nerve. 2002. - Vol. 25. - P. 332-347.

302. Wrighton S.A. The human drug metabolizing cytochromes P450 / S.A. Wrighton, M. Vandenbranden, B.J. Ring // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996. — Vol. 24. - P. 475 - 489.

303. Ye L.Y. Determination of lovastatin in human plasma using reverse-phase high-performance liquid chromatography with UV detection / L.Y. Ye, P.S. Firby, M.J. Moore // Ther. Drug Monit. 2000. - Vol. 22, № 6. - P. 737-741.

304. Ysu I. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-Co-A reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia / I. Ysu, S.A. Spinier, N. Jonson // Ann. Pharmacother. — 1995.-Vol. 29.-P. 743-59.

Информация о работе

Моталова, Татьяна Викторовна
кандидата медицинских наук
Рязань, 2005
ВАК 03.00.04

Диссертация

Биохимическое и фармакокинетическое исследование воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте и клинике - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы