Влияние противоопухолевых препаратов различных групп на систему глутатиона и возможные методы ее коррекции

Лалетин, Всеволод Сергеевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние противоопухолевых препаратов различных групп на систему глутатиона и возможные методы ее коррекции
ВАК РФ 03.01.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Влияние противоопухолевых препаратов различных групп на систему глутатиона и возможные методы ее коррекции"

и» ппаоау т/КОПИСИ

ЛАЛЕТИН Всеволод Сергеевич

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП НА СИСТЕМУ ГЛУТАТИОНА И ВОЗМОЖНЫЕ МЕТОДЫ ЕЁ

КОРРЕКЦИИ

03.01.04 — биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о МДР 2011

Новосибирск - 2011

4840069

Работа выполнена в Иркутском государственном медицинском университете

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Колесниченко Лариса Станиславовна Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Гимаутдинова Ольга Ивановна доктор медицинских наук Меныцикова Елена Брониславовна

Ведущая организация

Российский университет дружбы народов

диссертационного совета Д 001.034.01 при НИИ биохимии СО РАМН по адресу: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ биохимии СО РАМН.

Автореферат разослан . 2011 года

Защита состоится

года в

часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Русских Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Противоопухолевые препараты занимают одно из центральных мест в лечении опухолей. Они обладают рядом существенных недостатков, основными из которых являются малая избирательность действия, высокая токсичность (Donnelly J.G., 2004) и узкий терапевтический индекс (Gamelin Е. et al., 2007; Walko С.М. et al., 2009). Токсические эффекты препаратов схем химиотерапии часто более выражены в интактных тканях, чем в опухолевых клетках (Donnelly J.G., 2004). Выраженное побочное действие химиопрепаратов часто ограничивает возможность проведения адекватного курса химиотерапии. Механизмы токсического действия химиопрепаратов различны. Противоопухолевые препараты часто имеют прооксидантные свойства, вызывая окислительный стресс, как в клетках опухоли, так и в интактных здоровых тканях (Conklin К.А., 2000, 2004).

Токсическое действие радикал-образующих химиопрепаратов (таких как антрациклины) сопряжено с развитием окислительного стресса в интактных органах их тропной токсичности (Galetta F. et al., 2010; Guven A. et al., 2007; Kebieche M. et al., 2009). С прооксидантным действием связывают побочные эффекты противоопухолевых препаратов других групп: антиметаболитов 5-фторурацила (Numazawa S. et al., 2011; Ray S. et al., 2007) и метотрексата (Cetin A. et al., 2008; Hemeida R.A. et al., 2008), алкилирующих препаратов ифосфамида (Zhang J. et al., 2007) и циклофосфамида (Ayhanci A. et al., 2010; Tripathi D.N. et al., 2010), препарата платины карбоплатина (Giustarini D. et al., 2009).

Развитие окислительного стресса при введении химиопрепаратов различных групп позволяет рассматривать его как один из общих механизмов токсического действия противоопухолевых препаратов.

Защиту тканей от окислительного стресса осуществляют эндогенные антиоксиданты и в первую очередь система глутатиона, участвующая в различных уровнях защиты (Кулинский, Колесниченко, 1990, 2009). Описано влияние химиопрепаратов, вызывающих прооксидантное действие в интактных органах, на отдельные показатели системы глутатиона. Большая часть публикаций описывает снижение уровня глутатиона в органах тропной токсичности (Giustarini D. et al., 2009; Numazawa S. et al., 2011; Sener G. et al., 2006). В отдельных работах сообщают об изменении активности ферментов метаболизма глутатиона: глутатионтрансфераз (Arafa Н.М., 2009; Chen N. et

Список используемых сокращений:

АФК - активные формы кислорода, ПТО - глутатионпероксидаза, ГР — глутатнонредуктаза, ГТ - глутатионтрансфераза, ДГЛК - дигидролипоевая кислота, ИФ — ифосфамид, КП - карбоплатин, JIK — а-липоевая кислота, МДА — малоновый диальдегид, МТ - метотрексат, ПОЛ - перекисное окисление липидов, ТБК - тиобарбитуровая кислота, ФУ - 5-фторурацил, ЦФ - циклофосфамид, ЭР — эиирубицин, GSH — восстановленный глутатион.

al., 2008; Conklin D.J. et al., 2009), глутатионредуктазы (Babiak R.M. et al., 1998) и глутатионпероксидаз (Husain К. et al., 2004; Oktem F. et al., 2006).

Изменение отдельных показателей системы глутатиона в органах тропной токсичности в условиях интоксикации химиопрепаратами различных групп позволяет выдвинуть гипотезу о её универсальной роли в развитии токсических эффектов цитостатиков. Однако данные литературы сообщают об изменениях отдельных показателей системы глутатиона в отдельно взятые сроки. Для объективной оценки значения изменений в системе глутатиона в развитии токсических эффектов химиопрепаратов необходимо проведение комплексного исследования показателей системы глутатиона в динамике. Также необходима сравнительная характеристика изменений системы глутатиона, вызываемых противоопухолевыми препаратами различных групп. Токсикологические аспекты влияния цитостатиков на систему глутатиона на уровне организма находятся на стадии изучения (Estrela J.M. et al., 2006). Актуальным является исследование влияния противоопухолевых препаратов на динамику состояния системы глутатиона в органах тропной токсичности, в том числе печени - главном органе детоксикации ксенобиотиков и центральном органе межтканевого и межорганного транспорта глутатиона (Estrela J.M. et al., 2006).

Исследование закономерностей изменения показателей системы глутатиона в условиях химиотерапии определяется необходимостью поиска универсальных средств регуляции побочных токсических эффектов химиопрепаратов. В качестве препаратов коррекции системы глутатиона были исследованы два низкомолекулярных тиола: а-липоевая кислота и 2-меркаптоэтансульфонат (месна). В настоящее время а-липоевая кислота не используется в качестве химиопротектора. Однако в силу сочетания антиоксидантных свойств (Бустаманте Д. и др., 2001; Han D. et al., 2008) и описанных противоопухолевых эффектов (Moungjaroen J. et al., 2006; Simbula G. et al., 2007; Wenzel U. et al., 2005) а-липоевая кислота является перспективным средством коррекции токсических эффектов цитостатиков. 2-Меркаптоэтансульфонат применяется в качестве уропротектора при интоксикации оксазофосфоринами (Чу Э. и др., 2008), в литературе описаны его антиоксидантные эффекты в различных тканях и органах (El-Medany А. et al., 2005; Sener G. et al., 2006; Ypsilantis P., 2009).

Целью настоящей работы является исследование изменений показателей системы глутатиона при введении противоопухолевых препаратов различных групп (антиметаболитов, алкилирующих препаратов, препаратов платины и противоопухолевых антибиотиков) и определение обоснованности и эффективности применения низкомолекулярных тиолов для коррекции состояния системы глутатиона.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

1. изучение динамики показателей системы глутатиона печени мышей при введении противоопухолевых препаратов различных групп: антиметаболитов 5-фторурацила и метотрексата, алкилирующих препаратов

циклофосфамида и карбоплатина, противоопухолевого антибиотика эпирубицина;

2. определение влияния низкомолекулярных тиолов а-липоевой кислоты и 2-меркаптоэтансульфоната на состояние системы глутатиона печени и почек мышей в условиях введения химиопрепаратов различных групп.

Новизна исследования:

• проведено комплексное сравнительное исследование влияния антиметаболитов 5-фторурацила и метотрексата, алкилирующих препаратов циклофосфамида и карбоплатина, противоопухолевого антибиотика эпирубицина на систему глутатиона печени и почек мышей в динамике;

• установлены основные патогенетические механизмы нарушения работы системы глутатиона химиопрепаратами различных групп;

• установлена эффективность применения а-липоевой кислоты в качестве препарата коррекции системы глутатиона в печени мышей в условиях интоксикации 5-фторурацилом, карбоплатином и эпирубицином;

• обоснована эффективность применения а-липоевой кислоты в качестве нефрогепатопротектора при введении ифосфамида;

• установлена возможность использования 2-меркаптоэтансульфоната для предотвращения токсических эффектов метотрексата в тканях печени и почек.

Практическое значение

Обоснована возможность применения а-липоевой кислоты в качестве корректора системы глутатиона в печени мышей в условиях интоксикации 5-фторурацилом, карбоплатином и эпирубицином, а также в качестве нефрогепатопротектора при введении ифосфамида.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.5-Фторурацил, метотрексат, циклофосфамид, карбоплатин и эпирубицин вызывают дестабилизацию системы глутатиона в печени мышей. Нарушение системы глутатиона при введении химиопрепаратов начинается со снижения активности глутатионредуктазы в ранние сроки (3-24 ч) с последующим уменьшением активности глутатионтрансфераз (кроме циклофосфамида) и глутатионредуктазы в поздние сроки (3-7 суток).

2. а-Липоевая кислота при совместном введении с 5-фторурацилом увеличивает концентрацию восстановленного глутатиона и активность глутатионтрансфераз, глутатионредуктазы и глутатионпероксидаз, при введении с карбоплатином и эпирубицином предотвращает снижение активности глутатионтрансфераз в печени через 72 ч.

3. а-Липоевая кислота при совместном введении с ифосфамидом вызывает увеличение глутатионпероксидазной активности и

концентрации восстановленного глутатиона и в печени, и в почках и нормализует глутатионтрансферазную активность в почках, предотвращая активацию перекисного окисления липидов.

4. 2-Меркаптоэтансульфонат при совместном введении с метотрексатом предупреждает активацию перекисного окисления липидов, увеличивая концентрацию восстановленного глутатиона в печени и почках, предотвращая снижение активности глутатионтрансфераз и глутатионредуктазы в печени и увеличивая глутатионпероксидазную активность в почках.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на 72-76 итоговых научных студенческих конференциях СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ (Иркутск, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009), Юбилейной студенческой научной конференции, посвященной 80-летию СПБГПМА (Санкт-Петербург, 2005), 69-й итоговой студенческой научно-практической конференции КрасГМА (Красноярск, 2005), The 7th Mongolian-Russian International Medical Symposium (Mongolia, 2006), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Москва, 2007), Пятой международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Крым, Украина, 2009), XV International Symposium on Atherosclerosis (Boston, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 4 статьи в российских рецензируемых и рекомендованных ВАК научных журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков, 22 таблицы. Список литературы представлен 307 источниками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа проведена на 403 беспородных мышах обоего пола массой 1829 г. Грызунов получали из питомника Ангарского НИИ медицины труда и экологии человека СО РАМН. Противоопухолевые препараты вводились лабораторным животным в терапевтической дозе внутрибрюшинно (Suckow М.А. et al., 2001) (табл. 1). а-Липоевая кислота также вводилась внутрибрюшинно одновременно с введением цитостатика, 2-меркаптоэтансульфонат - в хвостовую вену (Suckow М.А. et al., 2001) трехкратно: первое введение за 15 минут до инъекции цитостатика, затем через 4 и 8 ч после первого введения соответственно. Все операции, следующие за декапитацией, проводили при 4°С. Исследуемые органы -печень и почки - извлекали, промокали фильтровальной бумагой,

взвешивали и гомогенизировали в пробирке, погруженной в емкость со льдом. Стандартными спектрофотометрическими методами определяли концентрацию глутатиона (Anderson М.Е., 1989) и активность ферментов его метаболизма: глутатионтрансфераз (Habig W.H. et al., 1974), глутатионредуктазы (Mannervik В. et al., 1989) и глутатионпероксидаз (Flohe L., 1988). Уровень перекисного окисления липидов оценивали, измеряя концентрацию ТБК-активных продуктов (Stocks J. et al., 1974; Волчегорский И.А. и др., 2000), которую пересчитывали исходя из молярного коэффициента экстинкции триметинового комплекса и выражали в нмоль малонового диальдегида (МДА) на 1 г ткани.

Все результаты были статистически обработаны (Закс Л., 1976; Гланц С., 1998). В каждой серии рассчитывали среднее, стандартное отклонение и стандартную ошибку среднего. Дисперсии сравнивали по критерию F, при их равенстве средние выборок сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, при неравенстве - t-критерия Велча. Различия считали значимыми при Р < 0,05.

Таблица 1.

Схема проведения экспериментального исследования

Препарат Дозы Сроки исследования Химнопротектор Количество особен

1 5-Фторурадил 50 мг/кг 3, 12,24, 72 ч, 7 суток, 14 суток а-Липоевая кислота 40

2 Метотрексат 150 мг/кг 3, 12, 24, 72 ч,7 суток, 14 суток Месна, а-лнпоевая кислота 84

3 Циклофосфамид 150 мг/кг 3, 12,24, 72 ч,7 суток, 14 суток Месна 51

4 Ифосфамид 400 мг/кг 24, 72 ч Месна, а-липоевая кислота 33

5 Карбоплатин 5 мг/кг 3, 12, 24, 72 ч, 7 суток, 14 суток а-Липоевая кислота 45

6 Эпирубицин 10 мг/кг 3, 12, 24, 72 ч,7 суток, 14 суток а-Липоевая кислота 48

7 а-Липоевая кислота 10 мг/кг, 100 мг/кг 24, 72 ч 31

8 Месна 30 мг/кг 24, 72 ч 14

Примечание: месна - 2-меркаптоэтансульфонат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное комплексное изучение динамики показателей системы глутатиона в условиях интоксикации химиопрепаратами различных групп позволило выявить дестабилизацию системы глутатиона.

Гепатотоксический эффект антиметаболита 5-фторурацила связывают с активацией ПОЛ (Яау Б. е1 а1., 2007) и снижением концентрации глутатиона в печени (Уи ¡.С. е1 а1., 1999). Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о вовлечении в механизм развития гепатотоксических

эффектов 5-фторурацила всей системы глутатиона. Однократное введение терапевтической дозы химиопрепарата сопровождается обратимыми, но длительными изменениями показателей системы глутатиона. Центральным патогенетическим механизмом нарушения системы глутатиона 5-фторурацилом является двухфазное синхронное снижение активности ферментов редокс-циклизации глутатиона через 12 ч и 7 суток (таблица 2). Введение цитостатика приводит к раннему (3-24 ч) выраженному увеличению активности ГТ с пиком через 12 ч в 2,6 раза. Увеличение активности ГТ согласуется с описанным эффектом активации 5-фторурацилом сигнального пути №0/А11Е (Ак1гс)аг Н. й а1., 2009; БЫЬа1а Т. et а1., 2008). Через 7 суток отмечается снижение активности ГТ. Однократное снижение концентрации глутатиона через 72 ч сопряжено с нарушением работы системы ГР/ГПО.

Таблица 2.

Динамика показателей системы глутатиона в печени при введении 5-фторурацила (ФУ) в дозе 40 мг/кг_

Показатели ввн ГТ ГР ГПО

Контроль 5,44 ± 0,09 (п = 57) 1019 ±36.0 (п = 53) 29,4 ± 0,74 (п = 53) 62,9 ± 1,77 (п = 53)

ФУ Зч 5,44 ±0,30 1455±1151 30,4 ± 1,27 86.5 ± 8,93а

(п = 6) (п = 6) (п = 6) (п = 6)

ФУ 12 ч 4,3 7± 0,47 2671 ± 377" 21,2 ± 1,50е 36,6 ± 3,04е

(п = 6) (п= 6) (п = 6) (п = 6)

ФУ 24 ч 4,60 ± 0,35 1368 ± 112а 32,6 ± 4,72 74,1 ± 15,5

(п — 6) (п=6) (п = 6) (п = 6)

ФУ 72 ч 4,17 ± 0,36" 872±126 29,8 ± 3.32 43,6 ± 5,20а

(п = 5) Сп = 5) (п = 5) (п = 5)

ФУ 7 суток 6,80 ± 0,23е 440 ± 37,9е 18,0 ± 3,00а 29,8 ± 7,90"

(п = 6) (п=5) (п = б) (п = 5)

ФУ 14 суток 6,72 ± 0,25ь 908±136 27,6 ± 1,82 57,3 ± 6,56

(п = 6) (п=6) (п=6) (п = 6)

Примечание: данные представлены в виде среднее ± стандартная ошибка среднего; в таблице приняты следующие обозначения: а - р < 0,05, Ь — р < 0,01, с-р < 0,001; активность ферментов выражена в нмоль/мин на 1 мг белка; концентрация глутатиона выражена в мкмоль на 1 г ткани.

Метотрексат имеет гепатонефротоксическое действие, которое отдельные авторы связывают с развитием окислительного стресса в тканях органов тропной токсичности, сопряженного со снижением концентрации глутатиона (Нете1с1а Я.А. й а1., 2008; 1аЬоу1с N. й а1., 2004). Данные, полученные при исследовании влияния метотрексата на динамику показателей системы глутатиона печени, указывают на дестабилизацию всей системы глутатиона, ключевым звеном в развитии которой является двухфазное нарушение работы системы ГР/ГПО. Через 12 ч наблюдается одновременное уменьшение активности и ГР, и ГПО, последняя снижается критически, на 64% (р < 0,001). Метотрексат через 72 ч повторно уменьшает активность ГР, которая остается пониженной и через 7 суток. Выраженное

увеличение активности ГТ сменяется длительной депрессией через 3-7 суток, что обусловливает нарушение детоксикационной и антиоксидантной функции системы глутатиона печени в отдаленные сроки.

Длительное снижение концентрации глутатиона в печени через 12-72 ч после введения метотрексата согласуется с изменениями активности ферментов его метаболизма. Снижение концентрации глутатиона наблюдается на фоне выраженного нарушения его редокс-циклизации и повышенной активности ГТ. Динамика концентрации глутатиона при интоксикации метотрексатом сходна в печени и почках, что согласуется с гепатонефротоксическим действием химиопрепарата.

Комплексное исследование динамики показателей системы глутатиона при интоксикации химиопрепаратами группы антиметаболитов 5-фторурацилом и метотрексатом выявляет сходные сдвиги в системе глутатиона. Дестабилизация системы глутатиона начинается с выраженного синхронного снижения активности ферментов редокс-циклизации глутатиона. Нарушение системы ГР/ГПО происходит на фоне увеличения активности ГТ. Дестабилизация системы ГР/ГПО через 12 ч, вероятно, играет роль в увеличении активности глутатионтрансфераз, синтез которых регулируется, в том числе, редокс-чувствительными транскрипционными факторами (Awasthi Y.C., 2007; Hayes J.D. et al., 2005), в частности, системой Nrf2/ARE (Ohnuma Т. et al., 2009). Повышение активности глутатионтрансфераз, обладающих пероксидазной активностью (Prabhu K.S., 2004), способно компенсировать сниженную активность ГПО. Через 3-7 суток наблюдается вторая фаза дестабилизации, проявляющаяся в повторном нарушении системы ГР/ГПО и снижении активности ГТ.

Алкилятор циклофосфамид способен активировать перекисное окисление в тканях печени (Tripathi D.N. et al., 2010). Изучение динамики изменений системы глутатиона при введении циклофосфамида отражает стимулирующее влияние цитостатика на систему глутатиона печени при однократном введении. В ответ на введение циклофосфамида увеличивается концентрация глутатиона, активность ГТ и ГПО. Также в ранние сроки (3-12 ч) отмечается двукратное повышение активности ГР. Активация системы глутатиона в ответ на интоксикацию химиопрепаратом с описанным прооксидантным действием в тканях печени объясняется большим потенциалом системы глутатиона печени. В силу того, что индукция экспрессии генов глутатионтрансфераз (Suzuki Т. et al., 2005; Ye S.F. et al., 2007), глутатионредуктазы (Jones C.I. et al., 2007; Lee S.B. et al., 2010) и глутатионпероксидаз (Banning A. et al., 2005; Yeh C.T. et al., 2006) регулируется редокс-чувствительными транскрипционными факторами и ARE, увеличение активности ферментов, очевидно, связано с влиянием прооксиданта циклофосфамида на редокс-регулируемые сигнальные пути (Tripathi D.N. et al., 2010). Таким образом, в ранние сроки введение циклофосфамида сопровождается потенцированием антиоксидантной и детоксикационной функций системы глутатиона печени. Но химиопрепарат

вызывает нарушение работы системы редокс-циклизации глутатиона: выраженное повышение активности ГР сменяется последующим уменьшением через 24 ч и критическим снижением через 7 суток, что может быть обусловлено как непосредственным ингибированием ГР метаболитами циклофосфамида, так и влиянием на синтез фермента.

Увеличение концентрации СЙН в ранние сроки после введения циклофосфамида сопряжено с подъемом активности ГР, восстанавливающей окисленный глутатион. Но сохранение высокого уровня ОЯН на фоне последующего снижения активности ГР свидетельствует об усилении его синтеза, которое, вероятно, обусловлено прооксидантным действием химиопрепарата, активирующего редокс-чувствительные механизмы индукции экспрессии генов ферментов синтеза глутатиона (Ьи Б.С., 2009; БИе™ Б.У. е1 а1., 2009).

Побочные эффекты карбоплатина связывают с развитием окислительного стресса, сопровождающегося снижением концентрации глутатиона и активности ГПО в тканях органов тропной токсичности. В частности, данные эффекты описаны при развитии нефро- и ототоксического действия карбоплатина (АгаГа Н.М., 2008; Низат К. е1 а1., 2004). В ответ на введение карбоплатина в системе глутатиона печени в ранние сроки отмечаются защитные изменения, в частности, повышается концентрация глутатиона, увеличивается активность ГТ и ГПО. Подъем концентрации глутатиона в ранние сроки (через 3-12 ч), очевидно, связан с увеличением его синтеза, так как происходит на фоне повышенной активности ГТ и нарушения процесса редокс-циклизации глутатиона, обусловленного снижением активности ГР.

Карбоплатин вызывает уменьшение активности ГР, которое имеет двухфазный характер и происходит через 3-24 ч и 7 суток. Несмотря на сопутствующее в ранние сроки снижению активности глутатионредуктазы увеличение глутатионпероксидазной активности, нарушается работа системы ГР/ГПО. В отдаленный период через 7 суток происходит повторное нарушение работы глутатионовой антипероксидной системы, заключающееся в синхронном снижении активности ГР и ГПО.

Побочные эффекты радикал-образующего химиопрепарата эпирубицина связаны с развитием окислительного стресса в тканях интактных органов (Оа1еИа Б. й а1., 2010; Сиуеп А. е! а1., 2007). Ранее в литературе была описана взаимосвязь гепатотоксических эффектов эпирубицина со снижением концентрации ОБН печени (КеЫесЬе М. et а1., 2009).

Изучение динамики системы глутатиона печени указывает на изменение всех её показателей в условиях интоксикации эпирубицином. Введение эпирубицина вызывает синхронное снижение активности ферментов редокс-циклизации глутатиона через 3-12 ч. Последующее увеличение активности ГПО, вероятно, связано с индукцией ферментов через редокс-чувствительные механизмы (.Гопез СЛ. с1 а1., 2007; УеЬ С.Т. й а1.,

2006). Повышение активности ГПО происходит на фоне стойко сниженной активности ГР. Таким образом, эпирубицин вызывает длительное нарушение работы системы ГР/'ГПО, полное восстановление которой наблюдается только на 14 сутки. Активность ГТ увеличивается в ранние сроки через 3-12 ч с последующим длительным снижением через 3-7 суток. Динамика уровня 11 при интоксикации эпирубицином определяется изменениями активности ферментов метаболизма глутатиона: снижение концентрации вБН сопровождается уменьшением активности ГР и увеличением активности ГТ. Двукратные повышения концентрации 0811 в условиях нарушения редокс-циклизации объясняются увеличением его синтеза.

В качестве препарата коррекции нарушений системы глутатиона в печени была исследована а-липоевая кислота. Было выявлено, что при однократном введении а-липоевая кислота увеличивает активность ГТ и, в большей степени, ГР (рис. 1). Эффект повышения активности ГТ а-липоевой кислотой описан ранее и связан с увеличением экспрессии гена фермента через №12 (Гп С.К. й а1., 2010). Выявленное в исследовании выраженное увеличение активности ГР в 3,7 раза, видимо, также связано с индукцией синтеза фермента а-липоевой кислотой, активирующей сигнальный путь ТМг/АЯЕ (Ги^а Н. аГ, 2008; 81гетч Б.У. й а1„ 2009). Увеличение активности ГР и умеренное увеличение активности ГТ, позволяют

Контроль ЛК ФУ ФУ + ЛК Контроль ЛК ФУ ФУ + ЛК

Рис. 1. Влияние а-липоевой кислоты (ЛК) в дозе 100 мг/кг на концентрацию восстановленного глутатиона, активность глутатионтрансфераз, глутатионредуктазы и глутатионпероксидаз в печени при введении 5-фторурацила (ФУ) в дозе 40 мг/кг через 72 ч.

Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение; * - р < 0.05, ** — р < 0,01, *** - р < 0,001 в сравнении с контрольной группой; ++ - р < 0,01, +++ — р < 0,001 в сравнении с группой, которой вводили ФУ; активность ферментов выражена в нмоль/мин на 1 мг белка; концентрация глутатиона выражена в мкмоль на 1 г ткани.

рассматривать а-липоевую кислоту в качестве перспективного препарата коррекции нарушений системы глутатиона, вызванных химиопрепаратами.

а-Липоевую кислоту вводили совместно с химиопрепаратами. Измерения проводились через 72 часа после введения препаратов, так как в ходе исследования динамики показателей системы глутатиона было установлено, что, начиная с 72 часов, наблюдается вторая фаза дестабилизации системы глутатиона печени.

На фоне введения 5-фторурацила а-липоевая кислота увеличивает активность всех исследованных глутатионзависимых ферментов (ГТ в 2,3 раза, ГР в 2,2 раза, ГГТО в 1,9 раза) и предотвращает понижение уровня GSH (рис. 1). Таким образом, а-липоевая кислота предотвращает дестабилизацию системы глутатиона, более того, потенцирует ее. Предотвращение снижения концентрации GSH при введении а-липоевой кислоты на фоне 5-фторурацила, вероятно, объясняется следующим: во внеклеточной среде преобладают дисульфиды, в том числе цистин, транспорт которого осуществляется медленно хс-транспортером (Han D. et al., 2008). При увеличении концентрации дигидролипоевой кислоты во внеклеточной среде происходит восстановление цистина до цистеина, который эффективнее переносится через мембрану транспортером ASC (рис. 2) (Han D. et al., 2008). Кроме того, а-липоевая кислота индуцирует экспрессию генов белков, связанных с синтезом глутатиона, например у-глутамилцистеинсинтетазы (Fujita H. et al., 2008).

Рис. 2. Взаимодействие системы глутатиона с экзогенной липоевой кислотой (по Han D.. 2008 с изменениями).

ТРР — тиоредоксинредуктаза. уГЦС - у-глутамилцистеинсинтетаза, ГС, -глутатионсинтетаза, ASC — транспортер цистеина, R, RX - ксенобиотики, ROOH -органические гидроперекиси, ROH - гидроксипроизводные.

. п » ^ íf rf íí ïf îï >f/i >f iri íí ff rf /f rt if i t n i ï it ïï ïî л í s h /Гrí n: n ïf ïf Yrn >í

Ш4 « 1! Il II II H II II II I) Il II II II II 11 il II II il SI il I! il 11 II il il II II I! Il il 11 II

Цистин —. Цис 4—'

Введение а-липоевой кислоты на фоне метотрексата предотвращает снижение активности ГТ и увеличивает активность ГР - ключевых ферментов системы глутатиона. Однако при совместном введении метотрексата и а-липоевой кислоты наблюдается уменьшение концентрации GSH в печени. Данный сдвиг, вероятно, связан с восстановлением внеклеточной среды дигидролипоевой кислотой за счет истощения НАДФН клеток на восстановление а-липоевой кислоты (Han D. et al., 2008) (рис. 2). Истощение НАДФН лимитирует реакцию, катализируемую ГР, нарушая соотношение GSH/GSSG (Estrela J.M. et al., 2006; Pompella A. et al., 2002). Возникновение данного эффекта именно у метотрексата, по-видимому, связано с ингибированием метотрексатом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что ограничивает поступление НАДФН (Babiak R.M. et al., 1998). Противовоспалительное действие метотрексата связано со снижением содержания GSH (Phillips D.C. et al., 2003). Выявленный эффект совместного введения метотрексата с а-липоевой кислотой может иметь значение в модулировании противовоспалительного действия метотрексата.

Введение а-липоевой кислоты совместно как с карбоплатином, так и с зпирубицином предотвращает снижение активности ГТ (рис. 3).

Рис. 3. Влияние а-липоевой кислоты (ЛК) в дозе 100 мг/кг на глутатионтрансферазную активность в печени при введении карбоплатина (KIT) в дозе 5 мг/кг и эпирубицина (ЭР) в дозе 10 мг/кг через 72 ч.

Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение: **-р<0,01,***-р< 0.001 в сравнении с контрольной группой; + - р < 0,05 в сравнении с группами, которым вводили химиопрепараты; активность глутатионтрансферазы выражена в нмоль/мнн на 1 мг белка.

Таким образом, а-липоевая кислота предотвращает снижение и/или увеличивает активность всех исследованных глутатионзависимых ферментов, нормализуя или потенцируя работу системы глутатиона. Данный эффект а-липоевой кислоты говорит о возможности её использования в качестве корректора системы глутатиона в условиях химиотерапии.

Кроме а-липоевой кислоты в качестве препарата фармакологической коррекции был исследован 2-меркаптоэтансульфонат (месна). Описаны антиоксидантные эффекты 2-меркаптоэтансульфоната в различных органах: печени (8епег О. е1 а1., 2006; Ур511апт Р. е! а1., 2009), легких (Е1-Мес1апу А. е1

al., 2005), почках (Ypsilantis P. et al., 2009), кишечнике (Ypsilantis P. et al., 2006). Сочетание быстрого окисления 2-меркаптоэтансульфоната в плазме до димесны и выведения почками, короткого периода полувыведения (Чу Э. и др., 2008) и описанных антиоксидантных эффектов позволяет предполагать наличие опосредованного механизма их реализации. В настоящей работе предполагается гипотетическая связь участия системы глутатиона в развитии антиоксидантных эффектов 2-меркаптоэтансульфоната.

В ходе исследования 2-меркаптоэтансульфоната выявлены эффекты потенцирования всей системы глутатиона печени и почек, проявляющиеся увеличением концентрации GSH, активности ГТ и ГР в печени, активности ГТ и ГПО в почках. Нефрогепатопротекторные эффекты более выражены в ранний срок после введения препарата. Наблюдается потенцирование системы глутатиона через 3 суток после введения препарата: увеличение концентрации GSH в печени и почках, активности ГПО и снижение уровня ТБК-активных продуктов в почках. Выявленные эффекты согласуются с гипотезой о реализации антиоксидантных эффектов 2-меркптоэтансульфоната путем модулирования системы глутатиона.

До настоящего времени механизм развития нефротоксического действия метотрексата мало изучен. Имеются сообщения о взаимосвязи нефротоксического действия метотрексата с развитием окислительного стресса в тканях почек (Oktem F. et al., 2006), истощением концентрации ключевого антиоксиданта - глутатиона (Jahovic N. et al., 2003) и снижением активности ГПО (Devrim Е. et al., 2005). Метотрексат нефротоксичен в высоких дозах (Gronroos М.Н. et al., 2008), низкие дозы нефротоксичны лишь при курсовом введении препарата (Izzedine Н. et al., 2005). В эксперименте метотрексат вводился однократно в высокой дозе 150 мг/кг.

Введение метотрексата вызывает дестабилизацию системы глутатиона, снижая концентрацию GSH и активность ГТ в почках, что сопровождается активацией ПОЛ (рис. 4). 2-Меркаптоэтансульфонат при совместном введении с метотрексатом через 24 ч полностью предотвращает дестабилизацию системы глутатиона в почках, увеличивая концентрацию GSH и активность ГПО. Данные сдвиги сопровождаются нормализацией интенсивности процессов ПОЛ (рис. 4). Но через 72 ч 2-меркаптоэтансульфонат не предотвращает выраженного снижения активности ГТ, вызванного метотрексатом, и сопряженной с ним активации ПОЛ в почках. Эффекты нормализации концентрации глутатиона и увеличения активности ГПО в почках через 72 ч позволяют предполагать активацию 2-меркаптоэтансульфонатом редокс-чувствительных сигнальных путей.

Выявленный эффект снижения концентрации GSH при совместном введении а-липоевой кислоты с метотрексатом определяет возможность развития окислительного стресса в печени, что обусловливает необходимость поиска гепатопротектора, лишенного этого эффекта. В качестве препарата

коррекции системы глутатиона печени в условиях интоксикации

метотрексатом был исследован 2-меркаптоэтансульфонат.

***

*** +++ — " * +++

Г . "" 1 с Т

й X <

^ та

о- Л

£ К 2

1 -О

Контроль

Месна

т 120

100

о: И

£ О

=Г О. 80

га с

о. х

X Л 60

о £

? 20

н 0

Т ГО 300 .......

с; а! ю 250 **

„Т ., ' : 1— 200 ] 1

; : Ч п т ... ■!'

: ■': о 'х 150 _ • ■ Л .' ■ -Г-

'.. ■ , 1

¡1 ш '.I Г. и 100

£ 50 , , .1.;

< о

X 0

.....

МТ МТ + Месна Контроль Месна МТ

Т 1

гк " " ±

— . — .

Контроль Месна МТ М|+Месна

Рис. 4. Влияние 2-меркаптоэтансульфоната (меены) на концентрацию восстановленного глутатиона, глутатцонпероксидазную активность и концентрацию ТБК-активных продуктов в почках при введении метотрексата (МТ) в дозе 150 мг/кг через 24 часа. Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение; * - р < 0,05, ** -р < 0,01, *** _ р < 0,001 в сравнении с контрольной группой; + - р < 0,05, +++ — р < 0,001 в сравнении с группой, которой вводили МТ; активность ферментов выражена в нмоль/мин на 1 мг белка; концентрация глутатиона выражена в мкмоль на 1 г ткани; концентрация ТБК-активных продуктов выражена в нмоль МДА на 1 г ткани.

Метотрексат через 72 ч активирует ПОЛ в печени, понижая концентрацию 0811, активность ГТ и ГР. 2-Меркаптоэтансульфонат предотвращает снижение метотрексатом концентрации вБН и нормализует активность ГТ и ГР, предупреждая активацию ПОЛ. Данный эффект 2-меркаптоэтансульфоната подтверждает, во-первых, значение системы глутатиона в реализации антиоксидантных эффектов 2-меркаптоэтансульфоната, во-вторых, роль снижения активности ГР и ГТ в развитии прооксидантных гепатотоксических эффектов цитостатиков. Результаты указывают на потенциальную возможность использования 2-меркаптоэтансульфоната в качестве гепатонефропротектора при интоксикации метотрексатом.

Полученные в ходе исследования данные о снижении активности ГР печени при введении циклофосфамида и увеличении активности ферментов системы глутатиона при введении 2-меркаптоэтансульфоната представляют интерес для исследования эффектов их совместного введения. 2-Меркаптоэтансульфонат сохраняет свое действие на фоне введения циклофосфамида, нормализуя сниженную активность ГР в печени.

2-Меркаптоэтансульфонат применяют для предотвращения развития геморрагического цистита, возникающего при интоксикации оксазофосфоринами циклофосфамидом и ифосфамидом (Avendano С. et al., 2008). Ифосфамид в отличие от циклофосфамида имеет нефротоксическое действие (Dubourg L., 2002), которое связывают с его метаболитом хлорацетальдегидом (Knouzy В. et al., 2010; Springate J. et al., 1997). Нефротоксичность ифосфамида сопряжена с истощением тиолов клетки, в том числе GSH (Zhang J. et al., 2007), и снижением активности ГТ (Chen N. et al., 2008). 2-Меркаптоэтансульфонат не предотвращает нефротоксического действия ифосфамида (Furlanut М. et al., 2003).

Комплексное исследование системы глутатиона почек в условиях интоксикации ифосфамидом свидетельствует о выраженной активации ПОЛ, сопряженной со снижением активности ферментов метаболизма глутатиона. Дестабилизация системы глутатиона в почках начинается с уменьшения активности ГР через 24 ч, к которому через 72 ч присоединяется снижение активности ГТ, что сопровождается увеличением уровня ТБК-активных продуктов. 2-Меркаптоэтансульфонат при совместном введении с ифосфамидом не предотвращает снижения активности ГР и активации ПОЛ в почках через 24 ч. Полученные данные определяют возможную причину отсутствия нефропротекторного действия 2-меркаптоэтансульфоната при интоксикации ифосфамидом.

В условиях введения оксазофосфоринов регуляторный эффект 2-меркаптоэтансульфоната изменяется, а именно: снижается при введении циклофосфамида и полностью нивелируется при введении ифосфамида. Выявленные эффекты согласуются с данными о метаболизме оксазофосфоринов. Одним из токсичных метаболитов оксазофосфоринов является акролеин; 2-меркаптоэтансульфонат связывает и обезвреживает его (Чу Э. и др., 2008). Расходом 2-меркаптоэтансульфоната в реакциях детоксикации акролеина, вероятно, объясняется снижение или отсутствие потенцирующего влияния тиола на активность ферментов метаболизма глутатиона.

2-Меркаптоэтансульфонат не предотвращает дестабилизации системы глутатиона и активации ПОЛ в почках при интоксикации ифосфамидом, что обусловливает необходимость поиска более адекватного препарата. В качестве препарата коррекции системы глутатиона почек и печени при введении ифосфамида была исследована а-липоевая кислота.

а-Липоевая кислота при совместном введении с ифосфамидом полностью предотвращает активацию ПОЛ в печени и почках. а-Липоевая кислота вызывает раннее выраженное увеличение активности ГПО и концентрации GSH и в печени, и в почках (рис. 5 и 6). По сравнению с данными группы мышей, которым вводили только химиопрепарат, активность ГПО в печени увеличивается в 5,1 раза, в почках — в 2,6 раза. Кроме того, а-липоевая кислота нормализует активность ГТ в почках.

Контроль

> Ю

240

3 200 160 120 80 40 О

ЛК»- ИФ

Контроль

+++

к Ч 5- 2 100

ГГ О-

ГО С & *

ш х

3- £

Контроль

Рис. 5. Влияние и-лшюевой кислоты (ЛК) на концентрацию восстановленного глутатиона, на активность глутатионпероксидазы и концентрацию ТБК-активных продуктов в печени при введении ифосфамида (ИФ) в дозе 400 мг/кг через 24 часа.

Контроль

ИФ

+++

-I.

600 | 500

400 * 300 200 : 100 О

-+-

Контроль

>,200 ^ О

=г О-160 ГО С

о. X

120 80 40 О

■-Л

в»

Контроль

ИФ

+++

....

ИФ + ЛК

Рис. 6. Влияние а-липоевой кислоты (ЛК) на концентрацию восстановленного глутатиона, глутатионпероксидазную активность и концентрацию ТБК-активных продуктов в почках при введении ифосфамида (ИФ) в дозе 400 мг/кг через 24 часа.

Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение; * -р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0.001 в сравнении с контрольной группой; + - р < 0,05, ++ — р < 0,01, +++ - р < 0,001 в сравнении с группой, которой вводили ИФ; активность ферментов выражена в нмоль/мин на 1 мг белка: концентрация глутатиона выражена в мкмоль на 1 г ткани; концентрация ТБК-активных продуктов выражена в нмоль МДА на 1 г ткани.

а-Липоевая кислота, в отличие от 2-меркаптоэтансульфоната, на фоне введения ифосфамида сохраняет потенцирующее действие на систему глутатиона, предотвращая активацию ПОЛ в тканях печени и почек. Следует отметить, что в условиях интоксикации ифосфамидом и развития ПОЛ в исследуемых органах механизм действия а-липоевой кислоты изменяется. На первый план выходит резкое увеличение активности ГПО и концентрации GSH.

Увеличение концентрации GSH при введении а-липоевой кислоты, видимо, связано как с восстановлением цистина плазмы до цистеина и увеличением его переноса в клетки (рис. 2) (Han D. et al., 2008), так и с индукцией синтеза глутатиона (Fujita Н. et al., 2008). Повышение активности ГПО, вероятно, сопряжено с индукцией экспрессии генов ферментов путем активации редокс-чувствительных транскрипционных факторов (Jones C.I. et al., 2007; Yeh C.T. et al., 2006).

Потенцирование системы глутатиона и предотвращение активации ПОЛ в печени и почках позволяют рассматривать а-липоевую кислоту в качестве потенциального нефрогепатопротектора в условиях интоксикации ифосфамидом.

ВЫВОДЫ

1. Антиметаболиты 5-фторурацил и метотрексат вызывают длительную дестабилизацию системы глутатиона в печени, проявляющуюся синхронным снижением активности глутатионредуктазы и глутатионпероксидаз (через 12 ч) и увеличением активности глутатионтрансфераз в ранние сроки (3-24 ч) с последующим понижением активности глутатионтрансфераз и повторным снижением активности глутатионредуктазы в поздние сроки (3-7 суток).

2. Однократное введение алкилирующего химиопрепарата циклофосфамида, несмотря на защитную активацию системы глутатиона печени (увеличение концентрации восстановленного глутатиона, глутатионтрансферазной и глутатионпероксидазной активности), уже через 24 ч вызывает снижение активности глутатионредуктазы, которое определяется и через 7 суток.

3. Введение карбоплатина в ранние сроки сопровождается защитным увеличением в печени концентрации восстановленного глутатиона, глутатионтрансферазной и глутатионпероксидазной активности, которые происходят на фоне стойкого снижения активности глутатионредуктазы. Активация системы глутатиона сменяется снижением концентрации восстановленного глутатиона и глутатионтрансферазной активности через 72 ч и активности глутатионредуктазы и глутатионпероксидаз через 7 суток.

4. Эпирубицин вызывает раннее синхронное снижение активности ферментов редокс-циклизации глутатиона в печени. Кратковременное повышение глутатионтрансферазной активности сменяется стойким снижением. Активность глутатионредуктазы остается сниженной и через 7 суток.

5. Введение а-липоевой кислоты совместно с 5-фторурацилом увеличивает активность глутатионтрансфераз, глутатионредуктазы, глутатионпероксидаз и нормализует уровень восстановленного глутатиона, тем самым предотвращая дестабилизацию системы глутатиона в печени через 72 ч после введения химиопрепарата. При совместном введении с метотрексатом а-липоевая кислота увеличивает сниженную активность глутатионредуктазы, но вызывает уменьшение концентрации глутатиона через 72 ч. Введение а-липоевой кислоты с карбоплатином и эпирубицином предотвращает снижение глутатионтрансферазной активности через 72 ч.

6. а-Липоевая кислота при совместном введении с ифосфамидом предотвращает активацию перекисного окисления липидов в печени и почках, вызывает раннее выраженное увеличение глутатионпероксидазной активности и концентрации глутатиона и в печени, и в почках и нормализует глутатионтрансферазную активность в почках.

7. 2-Меркаптоэтансульфонат при совместном введении с метотрексатом увеличивает концентрацию восстановленного глутатиона и нормализует активность глутатионтрансфераз и глутатионредуктазы в печени, предупреждая активацию перекисного окисления липидов. В почках через 24 ч 2-меркаптоэтансульфонат предотвращает активацию перекисного окисления липидов, увеличивает концентрацию восстановленного глутатиона и глутатионпероксидазную активность.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Laletin V.S., Valeeva М.А. The effects of 5-fluorouracil on glutathione system. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сборник тезисов 72-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. - Иркутск. - 2005. - С.88-89.

2. Лалетин B.C., Валеева М.А. Ферменты метаболизма глутатиона. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сборник тезисов 72-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. - Иркутск. - 2005. - С.33-34.

3. Колесниченко Л.С., Валеева М.А., Лалетин B.C. Влияние фторурацила на систему глутатиона печени мышей. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - №2. - С.95.

4. Колесниченко Л.С., Лалетин B.C. Влияние однократного введения фарморубицина и карбоплатина на систему глутатиона. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - №2. - С.15.

5. Laletin V.S., Valeeva М.А. The effects of fluorouracil on glutathione and enzymes of its metabolism in mouse liver. // Студенческая наука 2005. Материалы научной конференции студентов в 3 частях. Часть II. -СПб.-2005.-С.39.

6. Лалетин B.C., Валеева М.А. Система глутатиона и воздействие на нее 5-фторурацила. // Сборник материалов 69-й итоговой студенческой

научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения проф. А.Н. Орлова. Часть 2. - Красноярск. - 2005. - С. 281287.

7. Валеева М.А., Лалетин B.C. Влияние однократного введения фторурацила на систему глутатиона мышей. // Сборник материалов 69-й итоговой студенческой научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения проф. А.Н. Орлова. Часть 1. -Красноярск.-2005.-С. 184-189.

8. Лалетин B.C., Валеева М.А. Система глутатиона и воздействие на нее 5-фторурацила. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сборник тезисов 72-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. - Иркутск. - 2005. -С.35.

9. Laletin V.S. The influence of carboplatin, methotrexate, cyclophosphamide and epirubicin on glutathione system on the background of a-lipoic acid injection. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сборник тезисов 73-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. - Иркутск. - 2006. - С.23-24.

Ю.Колесниченко Л.С., Лалетин B.C., Цимбалист Е.А. Влияние циклофосфамида и антиоксидантной защиты на пероксидацию липидов и систему глутатиона. // Паллиативная медицина и реабилитация. -2006,-№2.-С. 15.

11 .Колесниченко JI.C., Лалетин B.C. Влияние противоопухолевых антиметаболитов на систему глутатиона. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2006. - №7. - С.50-51.

12.Kolesnichenko L.S., Kulinsky V.I., Laletin V.S. The influence of anticancer drugs on glutathione system of the liver and the a-lipoic acid effects. // The actual problems of Hepatology. The 7th Mongolian International Medical Symposium. - 2006. - P.75-77.

13.Лалетин B.C. Влияние а-липоевой кислоты на изменения системы глутатиона вызванные химиотерапией. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сборник тезисов 73-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. -Иркутск. - 2006. - С.21-22.

14.Колесниченко Л.С., Лалетин B.C. Разработка способов защиты от интоксикации при химиотерапии злокачественных опухолей. // Инновационные технологии в образовательной, научной и клинической работе ИГМУ. - Иркутск. - 2007. - С.43-44.

15.Лалетин B.C. Влияние цитостатиков на систему глутатиона. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сборник тезисов 74-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. - Иркутск. - 2007. - С.56.

16.Лалетин B.C. Изменения в системе глутатиона мышей, перевитых асцитной карциномой Эрлиха. // Вопросы экспериментальной и

клинической медицины: сборник тезисов 75-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. -Иркутск,-2008.-С.65.

17.Лалетин B.C. Влияние а-липоевой кислоты на систему глутатиона печени мышей. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сборник тезисов 76-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. И.И. Мечникова ИГМУ. - Иркутск. - 2009. -С.63.

18.Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Лалетин B.C. Воздействие экзогенной а-липоевой кислоты на систему глутатиона печени мышей. // Юбилейная (пятая) международная крымская конференция «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии», Судак, Крым, Украина. - 2009. - С.29.

19.Kolesnichenko L.S., Laletin V.S. Influence of a-lipoic acid on glutathione system and lipid peroxidation in mice liver. // Atherosclerosis Supplements. - 2009. - Vol. 10, Issue 2. - P.e577.

20.Лалетнн B.C., Колесниченко Л.С. Липоевая кислота как потенциальный прооксндант. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2010. - №1. - С.72-74.

21.Лалетин B.C., Колесниченко Л.С. Предотвращение меснон, вызванного метотрексатом оксндативного стресса в тканях печени и почек. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2010. — №8. - С. 84-86.

22.Kolesnichenko L.S., Laletin V.S., Kulinsky V.I. The Influence of a-Lipoic Acid on the Hepatic Glutathione System of Healthy and Ehrlich Ascites Carcinoma Transplanted Mice. // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2010. - Vol. 4, No. 4. -P.372-376.

Подписано в печать 17.02.11. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 397. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1,40 Отпечатано в типографии ИГМУ. г. Иркутск, ул. Красного Восстания,!

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Лалетин, Всеволод Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. СИСТЕМА ГЛУТАТИОНА.

1.1.1. Г ЛУ ТАТИОН.

1.1.2. ГЛУТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ.

1.1.3. ГЛУТАТИОНРЕДУКТАЗА.

1.1.4. ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗЫ.

1.2. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС.

1.3. ХИМИОПРОТЕКТОРЫ.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. МАТЕРИАЛ.

2.2. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ОПЫТОВ.

2.3. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.

2.4. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. ВЛИЯНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП НА СИСТЕМУ ГЛУТАТИОНА.

3.1.1. ВЛИЯНИЕ 5-ФТОРУРАЦИЛА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ.

3.1.2. ВЛИЯНИЕ МЕТОТРЕКСАТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ.

3.1.3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЛИЯНИЯ 5-ФТОРУРАЦИЛА И МЕТОТРЕКСАТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ, ПОЧКАХ, СЕЛЕЗЕНКЕ И СЕРДЦЕ МЫШЕЙ.

3.1.4. ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФОСФАМИДА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ.

3.1.5. ВЛИЯНИЕ КАРБОПЛАТИНА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ.

3.1.6. ВЛИЯНИЕ ЭПИРУБИЦИНА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ.

3.2. ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И 2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ОРГАНАХ МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП.

3.2.1. ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ.

3.2.1.1. ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИТОСТАТИКОВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП.

3.2.2. ВЛИЯНИЕ 2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ И ПОЧКАХ МЫШЕЙ.

3.2.2.1. ВЛИЯНИЕ 2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ И ПОЧКАХ МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА.

3.2.3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЛИЯНИЯ 2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА И ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СИСТЕМУ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ.

3.2.4. ВЛИЯНИЕ 2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА И а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ И ПОЧКАХ МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ОКСАЗОФОСФОРИНОВ.

3.2.4.1. ВЛИЯНИЕ 2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ И ПОЧКАХ МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИКЛОФОСФАМИДА.

3.2.4.2. ВЛИЯНИЕ 2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ И ПОЧКАХ МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ИФОСФАМИДА.

3.2.4.3. ВЛИЯНИЕ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ПЕЧЕНИ И ПОЧКАХ МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ИФОСФАМИДА.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние противоопухолевых препаратов различных групп на систему глутатиона и возможные методы ее коррекции"

Актуальность проблемы. Противоопухолевые препараты занимают одно из центральных мест в лечении опухолей. Они обладают рядом существенных недостатков, основными из которых являются малая избирательность действия, высокая токсичность [87] и узкий терапевтический индекс [106, 281]. Токсические эффекты препаратов схем химиотерапии часто более выражены в интактных тканях, чем в опухолевых клетках [87]. Выраженное побочное действие химиопрепаратов часто ограничивает возможность проведения адекватного курса химиотерапии. Механизмы токсического действия химиопрепаратов различны. Противоопухолевые препараты часто имеют прооксидантные свойства, вызывая окислительный стресс, как в клетках опухоли, так и в интактных здоровых тканях [76, 77].

Токсическое действие радикал-образующих химиопрепаратов (таких как антрациклины) сопряжено с развитием окислительного стресса в интактных органах их тропной токсичности [103, 114, 148]. С прооксидантным действием связывают побочные эффекты противоопухолевых препаратов других групп: антиметаболитов 5-фторурацила [200, 223] и метотрексата [67, 125], алкилирующих препаратов ифосфамида [304] и циклофосфамида [39, 272, 273], препарата платины карбоплатина [108].

Защиту тканей от окислительного стресса осуществляют эндогенные антиоксиданты и в первую очередь система глутатиона, участвующая в различных уровнях защиты [10, 11, 14]. Описано влияние химиопрепаратов, вызывающих прооксидантное действие в интактных органах, на отдельные показатели системы глутатиона. Большая часть публикаций описывает снижение уровня глутатиона в органах тройной токсичности [108, 200, 239]. В отдельных работах сообщают об изменении активности ферментов метаболизма глутатиона: глутатионтрансфераз [34, 70, 75], глутатионредуктазы [40] и глутатионпероксидаз [131-134, 203].

Изменение отдельных показателей системы глутатиона в органах тропной токсичности в условиях интоксикации химиопрепаратами различных групп позволяет выдвинуть гипотезу о её универсальной роли в развитии токсических эффектов цитостатиков. Однако данные литературы сообщают об изменениях отдельных показателей системы глутатиона в отдельно взятые сроки. Для объективной оценки значения изменений в системе глутатиона в развитии токсических эффектов химиопрепаратов необходимо проведение комплексного исследования показателей системы глутатиона в динамике. Также необходима сравнительная характеристика изменений системы глутатиона, вызываемых противоопухолевыми препаратами различных групп. Токсикологические аспекты влияния цитостатиков на систему глутатиона на уровне организма находятся на стадии изучения [94]. Актуальным является исследование влияния противоопухолевых препаратов на динамику состояния системы глутатиона в органах тропной токсичности, в том числе печени - главном органе детоксикации ксенобиотиков и центральном органе межтканевого и межорганного транспорта глутатиона [94].

Исследование закономерностей изменения показателей системы глутатиона в условиях химиотерапии определяется необходимостью поиска универсальных средств регуляции побочных токсических эффектов химиопрепаратов. В качестве препаратов коррекции системы глутатиона были исследованы два низкомолекулярных тиола: а-липоевая кислота и 2-меркаптоэтансульфонат (месна). В настоящее время а-липоевая кислота не используется в качестве химиопротектора. Однако в силу сочетания антиоксидантных свойств [2, 116] и описанных противоопухолевых эффектов [195, 249, 284] а-липоевая кислота является перспективным средством коррекции токсических эффектов цитостатиков. 2-Меркаптоэтансульфонат применяется в качестве уропротектора при интоксикации оксазофосфоринами [22], в литературе описаны его антиоксидантные эффекты в различных тканях и органах [93, 240, 299, 300].

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

2. определение влияния низкомолекулярных тиолов: а-липоевой кислоты и 2-меркаптоэтансульфоната на состояние системы глутатиона печени и почек мышей в условиях введения химиопрепаратов различных групп.

Новизна исследования:

• обоснована эффективность применения а-липоевой кислоты в качестве нефропротектора при введении ифосфамида;

Практическое значение

Обоснована возможность применения а-липоевой кислоты в качестве гепатопротектора в условиях интоксикации 5-фторурацилом, метотрексатом, циклофосфамидом, карбоплатином и эпирубицином, а также в качестве нефрогепатопротектора при введении ифосфамида.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 5-Фторурацил, метотрексат, циклофосфамид, карбоплатин и эпирубицин вызывают дестабилизацию системы глутатиона в печени мышей. Нарушение системы глутатиона при введении химиопрепаратов начинается со снижения активности глутатионредуктазы в ранние сроки (3-24 ч) с последующим уменьшением активности глутатионтрансфераз (кроме циклофосфамида) и глутатионредуктазы в поздние сроки (3-7 суток).

3. а-Липоевая кислота при совместном введении с ифосфамидом вызывает увеличение глутатионпероксидазной активности и концентрации восстановленного глутатиона и в печени, и в почках и нормализует глутатионтрансферазную активность в почках, предотвращая активацию перекисного окисления липидов.

Красноярск, 2005), The 7 Mongolian-Russian International Medical Symposium (Mongolia, 2006), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Москва, 2007), Пятой международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Крым, Украина, 2009), XV International Symposium on Atherosclerosis (Boston, 2009).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков и 22 таблицы. Список литературы представлен 307 источниками.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Лалетин, Всеволод Сергеевич

выводы

5. Введение а-липоевой кислоты совместно с 5-фторурацил ом увеличивает активность глутатионтрансфераз, глутатионредуктазы, глутатионпероксидаз и нормализует уровень восстановленного глутатиона, тем самым предотвращая дестабилизацию системы глутатиона в печени через 72 ч после введения химиопрепарата. При совместном введении с метотрексатом а-липоевая кислота увеличивает сниженную активность глутатионредуктазы, но вызывает уменьшение концентрации глутатиона через 72 ч. Введение а-липоевой кислоты с карбоплатином и эпирубицином предотвращает снижение глутатионтрансферазной активности через 72 ч.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Лалетин, Всеволод Сергеевич, Новосибирск

1. Биронайте Д. А., Ченас Н.К., Луценко В.В. Инактивация глутатионредуктазы хинонами и нитрозокарбамидами. // Украинский биохимический журнал. - 1993. — Т.65, №.1. - С.97-100.

2. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л., Тришлер Г. Метаболизм а-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии. // Междун. мед. журн. 2001. - №2. - С.133-142.

3. Волчегорский И.А., Долгушин ИИ, Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. — Челябинск: Издательство Челябинского государственного педагогического университета. -2000- 167 с.

4. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. // Вопросы мед. химии. -1987. №1. - С. 118-121.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика. - 1998. -459 с.

6. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. СПб.: Медицинская пресса. - 2006. - 400 с.

7. Закс Л. Статистическое оценивание. М.: Статистика. - 1976. — 598 с.

8. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. — Новосибирск: СО РАМН, 2003.-328 с.

9. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Физиологическое значение регуляции катехоламинами, вторыми посредниками и индукторами ферментов метаболизма глутатиона. // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1990 - Т.76, №.10. - С. 1418-1425.

10. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Биологическая роль глутатиона. // Успехи современной биологии. 1990. — Т. 110, № 1(4).-С. 20-33.

11. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Обмен глутатиона. // Успехи биологической химии. 1990. - Т.31. - С. 157-179.

12. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Система глутатиона. I. Синтез, транспорт, глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазы. // Биохимия. 2009. - Т. 55, № 3.

13. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Система глутатиона. И. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции. // Биохимия-2009. Т. 55, № 4.

14. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы. // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113, № 1. - С. 107-122.

15. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Глутатионтрансферазы. // Успехи современной биологии. 1989. - Т. 107, № 2. - С. 179-194.

16. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: APTA, 2008.-284 с.

17. Октябрьский О.Н., Смирнова Г.В. Редокс-регуляция клеточных функций. // Биохимия. 2007. - Т.72, №2. - С. 158-174.

18. Подымова С.Д., Давлетшина И.В. Эффективность применения альфа-липоевой кислоты (берлитиона) у больных неалкогольным стеатогепатитом. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. - №5. - С.77-84.

19. Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. // Биохимия. — 2000.-Т. 65, №1.-С. 112-126.

20. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, изд. 8, 2005 -736 с.

21. Чу Э., Де Вита-младший В. Химиотерапия злокачественных новообразований. М.: Практика. - 2008. — 448 с.

22. Abd-Allah A.R., Gado A.M., Al-Majed А.А. et al. Protective effect of taurine against cyclophosphamide-induced urinary bladder toxicity in rats. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2005. - Vol. 32, No.3. - P.167-172.

23. Abraham P., Kolli V.K., Rabi S. Melatonin attenuates methotrexate-induced oxidative stress and renal damage in rats. // Cell Biochem. Funct. 2010. - Vol.28, No.5. - P.426-433.

24. Akhdar H., Loyer P., Rauch C. et al. Involvement of Nr£2 activation in resistance to 5-fluorouracil in human colon cancer HT-29 cells. // Eur. J. Cancer. 2009. - Vol.45, No. 12. - P.2219-2227.

25. Aleksa K., Halachmi N., Ito S. et al. A tubule cell model for ifosfamide nephrotoxicity. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2005. -Vol.83, No.6. -P.499-508.

26. Alexandre J., Nicco C., Chereau C. et al. Improvement of the therapeutic index of anticancer drugs by the superoxide dismutase mimicmangafodipir. // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - Vol. 98, No. 4. - P. 236244.

27. Al-Yahya A.A., Al-Majed A.A., Gado A.M. et al. Acacia Senegal gum exudate offers protection against cyclophosphamide-induced urinary bladder cytotoxicity. // Oxid. Med. Cell Longev. 2009. - Vol. 2, No.4. -P.207-213.

28. Anderson M.E. Enzymatic and Chemical Methods for the Determination of Glutathione. // Coenzymes and Cofactors: Glutathione. Dolphin D., Poulson R., Avramovic O., Eds. -N.Y.: John Wiley, 1989. -P.339-366.

29. Anderson M.E. Glutathione: an overview of biosynthesis and modulation. // Chem. Biol. Interact. 1998. - No. 111-112. -P.l-14.

30. Ansell P.J., Espinosa-Nicholas C., Curran E.M. et al. In vitro and in vivo regulation of antioxidant response element-dependent gene expression by estrogens. Endocrinology. 2004. - Vol.145, No.l. - P.311-317.

31. Antipova S.V. Indices of lipid peroxidation and antioxidant defense system and prostanoid level in patients with uterine cancer. // Klin. Khir. 2000. -No.10. — P.50-51.

32. Arafa H.M. Carnitine deficiency aggravates carboplatin nephropathy through deterioration of energy status, oxidant/anti-oxidant balance, and inflammatory endocoids. // Toxicology. 2008. - Vol. 254, No. 1-2. -P.51-60.

33. Arafa H.M. Uroprotective effects of curcumin in cyclophosphamide-induced haemorrhagic cystitis paradigm. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2009. - Vol. 104, No.5. - P.393-399.

34. Armagan A., Uzar E., Uz E. et al. Caffeic acid phenethyl ester modulates methotrexate-induced oxidative stress in testes of rat. // Hum. Exp. Toxicol. 2008. - Vol.27, No.7. - P.547-552.

35. Avendano C., Menendez J.C. Medicinal chemistry of anticancer drugs. — Amsterdam, The Netherlands: Elsevier, 2008. 442 P.

36. Awasthi Y. C. Ed. Toxicology of Glutathione Transferases. N.Y.: CRC Press, 2007.-376 P.

37. Ayhanci A., Yaman S., Sahinturk V. et al. Protective effect of seleno-L-methionine on cyclophosphamide-induced urinary bladder toxicity in rats.// Biol. Trace Elem. Res. -2010. -Vol. 134, No.l.-P.98-108.

38. Babiak R.M., Campello A.P., Carnieri E.G. et al. Methotrexate: pentose cycle and oxidative stress. // Cell Biochem. Funct. — 1998. — Vol. 16, No.4. -P.283-293.

39. Baglole C.J., Sime P.J., Phipps R.P. Cigarette smoke-induced expression of heme oxygenase-1 in human lung fibroblasts is regulated by intracellular glutathione. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. — 2008. Vol.295, No.4. - P.624-636.

40. Balendiran G.K., Dabur R., Fraser D. The role of glutathione in cancer. // Cell Biochem. Funct. 2004. - Vol.22. - P.343-352.

41. Ballatori N., Rebbeor J.F. Roles of MRP2 and oatpl in hepatocellular export of reduced glutathione. // Semin. Liver Dis. 1998. - Vol. 18, No.4. -P.377-387.

42. Banerjee R., Becker D., Dickman M., Gladyshev V., Ragsdale S. Eds. Redox biochemistry. New Jersey: John Wiley & Sons, 2008. - 318 P.

43. Banning A., Deubel S., Kluth D. et al. The GI-GPx gene is a target for Nrf2. //Mol. Cell. Biol. -2005. Vol.25, No. 12. -P.4914-4923.

44. Batista C.K., Mota J.M., Souza M.L. et al. Amifostine and glutathione prevent ifosfamide- and acrolein-induced hemorrhagic cystitis. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007. - Vol.59, No. 1. - P.71-77.

45. Becker K., Gui M., Schirmer R.H. Inhibition of human glutathione reductase by S-nitrosoglutathione. // Eur. J. Biochem. — 1995. — Vol.234, No.2. P.472-478.

46. Benesic A., Schwerdt G., Freudinger R. et al. Chloroacetaldehyde as a sulfhydryl reagent: the role of critical thiol groups in ifosfamide nephropathy. // Kidney Blood Press. Res. 2006. - Vol.29, No.5. -P.280-293.

47. Bienvenu P., Caron L., Gasparutto D. et al. Assessing and counteracting the prooxidant effects of anticancer drugs. // EXS. — 1992. No.62. — P.257-265.

48. Bierl C., Voetsch B., Jin R.C. et al. Determinants of human plasma glutathione peroxidase (GPx-3) expression. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol.279, No.26. P.26839-26845.

49. Bilska A., Wlodek L. Lipoic acid the drug of the future? // Pharmacol. Reports. - 2005. - Vol.57. - P.570-577.

50. Biswas S., Chida A.S., Rahman I. Redox modifications of protein-thiols: emerging roles in cell signaling. // Biochem. Pharmacol. 2006. — Vol.71, No.5.-P.551-564.

51. Bounias M., Kladny J., Kruk I. et al. Effects of catechols on free radical formation by chemotherapeutic agents (adriamycin, farmorubicin, and mitomycin). // Cancer Detect. Prev. 1997. - Vol. 21, No.6. - P.553-562.

52. Brigelius-Flohe R. Glutathione peroxidases and redox-regulated transcription factors. // Biol. Chem. 2006. - Vol.387, No.10-11. -P.1329-1335.

53. Brigelius-Flohe R., Müller C., Menard J. et al. Functions of GI-GPx: lessons from selenium-dependent expression and intracellular localization. // Biofactors. 2001. - Vol.14, No. 1-4. - P. 101-106.

54. Bukowska B. Glutathione: its biosynthesis, induction agents and concentrations in selected diseases. // Med. Pr. 2004. - Vol.55, No.6. -P.501-509.

55. Burg D., Riepsaame J., Pont C. et al. Peptide-bond modified glutathione conjugate analogs modulate GSTpi function in GSH-conjugation, drug sensitivity and JNK signaling. // Biochem. Pharmacol. 2006. - Vol.71, No.3. -P.268-277.

56. Byun C.H., Koh J.M., Kim D.K. Alpha-lipoic acid inhibits TNF-alpha-induced apoptosis in human bone marrow stromal cells. // J. Bone Miner. Res. 2005. - Vol.20, No.7. - P.l 125-1135.

57. Cakatay U., Kayali R. Plasma protein oxidation in aging rats after alpha-lipoic acid administration. // Biogerontology. 2005. - Vol. 6. - P.87-93.

58. Cakatay U., Kayali R., Sivas A. et al. Prooxidant activities of alpha-lipoic acid on oxidative protein damage in the aging rat heart muscle. // Arch. Gerontol. Geriatr. 2005. - Vol.40, No.3. - P.231-240.

59. Cascales M., Martin-Sanz P., Craciunescu D.G. et al. Alterations in hepatic peroxidation mechanisms in thioacetamide-induced tumors in rats. Effect of a rhodium(III) complex. // Carcinogenesis. 1991. -Vol.12, No.2. - P.233-240.

60. Castro-Caldas M., Milagre I., Rodrigues E. et al. Glutathione S-transferase pi regulates UV-induced JNK signaling in SH-SY5Y neuroblastoma cells. //Neurosci. Lett. 2009. - Vol.451, No.3. - P.241-245.

61. Cetin A., Kaynar L., Kocyigit I. et al. Role of grape seed extract on methotrexate induced oxidative stress in rat liver. // Am. J. Chin. Med. -2008. Vol. 36, No.5. - P.861-872.

62. Cetiner M., Sener G., Sehirli A.O. et al. Taurine protects against methotrexate-induced toxicity and inhibits leukocyte death. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005. -Vol. 209, No. 1. - P.39-50.

63. Chan A., Tan S.H., Wong C.M. et al. Clinically significant drug-drug interactions between oral anticancer agents and nonanticancer agents: a Delphi survey of oncology pharmacists. // Clin. Ther. 2009. - No.31, Pt.2. - P.2379-2386.

64. Chen N., Aleksa K., Woodland C. et al. N-Acetylcysteine prevents ifosfamide-induced nephrotoxicity in rats. // Br. J. Pharmacol. 2008. -Vol. 153, No.7. — P.1364-1372.

65. Chen H.H., Kuo M.T. Role of glutathione in the regulation of Cisplatin resistance in cancer chemotherapy. // Met. Based Drugs. 2010. -Vol.2010. -P.l-7.

66. Cheng B., Yang X., An L. et al. Arsenic trioxide-induced apoptosis of Hep-2 cell line through modulating intracellular glutathione (GSH) level. // Auris Nasus Larynx. 2010. - Vol.37, No.l. - P.89-94. 19574005

67. Cho H.Y., Reddy S.P., Kleeberger S.R. Nrf2 defends the lung from oxidative stress. // Antioxid. Redox Signal. 2006. - Vol.8, No. 1-2. -P.76-87.

68. Chung F.L., Komninou D., Zhang L. et al. Glutathione depletion enhances the formation of endogenous cyclic DNA adducts derived from t-4-hydroxy-2-nonenal in rat liver. // Chem. Res. Toxicol. 2005.1. Vol.18, No.l.-P.24-27.

69. Conklin D.J., Haberzettl P., Lesgards J.F. Increased sensitivity of glutathione S-transferase P-null mice to cyclophosphamide-induced urinary bladder toxicity. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2009. Vol.331, No.2. -P.456-469.

70. Conklin K.A. Chemotherapy-associated oxidative stress: impact on chemotherapeutic effectiveness. // Integr. Cancer Ther. 2004. - Vol.3, No.4. -P.294-300.

71. Conklin K.A. Dietary antioxidants during cancer chemotherapy: impact on chemotherapeutic effectiveness and development of side effects. // Nutr. Cancer. 2000. - Vol.37, No.l. - P. 1-18.

72. Corti A., Franzini M., Paolicchi A. et al. Gamma-glutamyltransferase of cancer cells at the crossroads of tumor progression, drug resistance and drug targeting. // Anticancer Res. 2010. - Vol.30, No.4. - P.1169-1181.

73. Crack P.J., Taylor J.M., Ali U. et al. Potential contribution of NF-kappaB in neuronal cell death in the glutathione peroxidase-1 knockoutmouse in response to ischemia-reperfusion injury. // Stroke. 2006. — Vol.37, No.6.-P.1533-1538.

74. Dadhania V.P., Tripathi D.N., Vikram A. et al. Intervention of alpha-lipoic acid ameliorates methotrexate-induced oxidative stress and genotoxicity: A study in rat intestine. // Chem. Biol. Interact. -2010. — Vol.183, No.l.-P.85-97.

75. Deneke S.M. Thiol-based antioxidants. // Curr. Top. Cell. Regul. -2000. -Vol. 364. P. 151-180.

76. Deneke S.M., Fanburg B.L. Regulation of cellular glutathione. // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257, No.4. - P.163-173.

77. Deponte M., Urig S., Arscott L.D. et al. Mechanistic studies on a novel, highly potent gold-phosphole inhibitor of human glutathione reductase. // J. Biol. Chem. 2005. - Vol.280, No.21. - P.20628-20637.

78. Devrim E., Cetin R., Kilii^oglu B. et al. Methotrexate causes oxidative stress in rat kidney tissues. // Ren. Fail. 2005. - Vol. 27, No.6. — P.771-773.

79. Dhakshinamoorthy S., Long D.J. 2nd, Jaiswal A.K. et al. Antioxidant regulation of genes encoding enzymes that detoxify xenobiotics and carcinogens. // Curr. Top. Cell. Regul. 2000. - No.36. - P.201-216.

80. Diesel B., Kulhanek-Heinze S., Holtje M. et al. Alpha-lipoic acid as a directly binding activator of the insulin receptor: protection from hepatocyte apoptosis. // Biochemistry. 2007. - Vol.46, No.8. - P.2146-2155.

81. Donnelly J.G. Pharmacogenetics in cancer chemotherapy: balancing toxicity and response. // Ther. Drug. Monit. 2004. - Vol.26, No.2. -P.231-235.

82. Dubourg L., Michoudet C., Cochat P. et al. Human kidney tubules detoxify chloroacetaldehyde, a presumed nephrotoxic metabolite ofifosfamide. // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol.12, No.8. - P.1615-1623.

83. Dubourg L., Tanière P., Cochat P. et al. Toxicity of chloroacetaldehyde is similar in adult and pediatric kidney tubules. // Pediatr. Nephrol. — 2002. Vol. 17, No.2. - P.97-103.

84. Durak I., Karaayvaz M., Kavutcu M. Reduced antioxidant defense capacity in myocardial tissue from guinea pigs treated with 5-fluorouracil. // J. Toxicol. Environ. Health A. 2000. - Vol.59, No.7. -P.585-589.

85. Duvoix A., Schnekenburger M., Delhalle S. et al. Expression of glutathione S-transferase Pl-1 in leukemic cells is regulated by inducible AP-1 binding. // Cancer Lett. 2004. - Vol.216, No.2. - P.207-219.

86. Edwards R., Dixon D.P. Plant glutathione transferases. // Methods Enzymol. 2005. -No.401. -P.169-186.

87. El-Medany A., Hagar H.H., Moursi M. et al. Attenuation of bleomycin-induced lung fibrosis in rats by mesna. // Eur. J. Pharmacol. — 2005. -Vol.509, No.L-P.61-70.

88. Estrela J.M., Ortega A., Obrador E. Glutathione in cancer biology and therapy. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2006. - Vol. 43, No.2. - P. 143181.

89. Falkner K.C., Prough R.A. Regulation of the rat glutathione S-transferase A2 gene by glucocorticoids: crosstalk through C/EBPs. // Drug Metab. Rev. 2007. - Vol.39, No.2-3. - P.401-418.

90. Feng R., Lu Y., Bowman L.L. et al. Inhibition of activator protein-1, NF-kappaB, and MAPKs and induction of phase 2 detoxifying enzyme activity by chlorogenic acid. // J. Biol. Chem. 2005. - Voi.280, No.30. -P.27888-27895.

91. Flohé L. Glutathione peroxidase. // Basic Life Sci. 1988. - No.49. -P.663-668.

92. Fong C.M., Lee A.C. High-dose methotrexate-associated acute renal failure may be an avoidable complication. // Pediatr. Hematol. Oncol. — 2006. Vol.23, No.l. — P.51-57.

93. Franco R., Schoneveld O.J., Pappa A. et al. The central role of glutathione in the pathophysiology of human diseases. // Arch. Physiol. Biochem. 2007. - Vol.113, No.4-5. - P.234-258.

94. Furlanut M., Franceschi L. Pharmacology of ifosfamide. // Oncology. -2003. Vol. 65, No.2. - P.2-6.

95. GalettaF., Franzoni F., Cervetti G. et al. In vitro and in vivo study on the antioxidant activity of dexrazoxane. // Biomed. Pharmacother. 2010. -Vol. 64, No.4. - P.259-263.

96. Gallagher E.P., Huisden C.M., Gardner J.L. Transfection of HepG2 cells with hGSTA4 provides protection against 4-hydroxynonenal-mediated oxidative injury. // Toxicol. In Vitro. 2007. - Vol.21, No.8. - P. 13651372.

97. Gallogly M.M., Mieyal J.J. Mechanisms of reversible protein glutathionylation in redox signaling and oxidative stress. // Curr. Opin. Pharmacol. 2007. - Vol.7, No.4. - P.381-391.

98. Gamelin E., Boisdron-Celle M., Morel A. et al. Pharmacogenetics of anti-cancer drugs. // Ann. Pharm. Fr. 2007. - Vol.65, No.6. - P.390-401.

99. Giraud B., Hebert G., Deroussent A. et al. Oxazaphosphorines: new therapeutic strategies for an old class of drugs. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010. - Vol. 6, No.8. - P.919-938.

100. Giustarini D., Dalle-Donne I., Paccagnini E. Carboplatin-induced alteration of the thiol homeostasis in the isolated perfused rat kidney. // Arch. Biochem. Biophys. 2009. - Vol. 488, No.l. - P.83-89.

101. Goren M.P., Hsu L.C., Li J.T. Reduction of dimesna to mesna by the isolated perfused rat liver. // Cancer Res. — 1998. — Vol.58, No. 19. -P.4358-4362.

102. Griffith O.W. Biologic and pharmacologic regulation of mammalian glutathione synthesis. // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol.27, No.9-10. -P.922-935.

103. Gronroos M.H., Jahnukainen T., Mottonen M., et al. Long-term follow-up of renal function after high-dose methotrexate treatment in children. // Pediatr. Blood Cancer. 2008. - Vol.51, No.4. - P.535-539.

104. Grubben M.J., van den Braak C.C., Nagengast F.M. et al. Low colonic glutathione detoxification capacity in patients at risk for colon cancer. // Eur. J. Clin. Invest. -2006. Vol.36, No.3. -P.188-192.

105. Gulgun M., Erdem O., Oztas E. et al. Proanthocyanidin prevents methotrexate-induced intestinal damage and oxidative stress. // Exp. Toxicol. Pathol. 2010. - Vol.62, No.2. - P.109-115.

106. Guven A., Yavuz O., Cam M. et al. Melatonin protects against epirubicin-induced cardiotoxicity. //Acta Histochem. 2007. - Vol. 109, No.l. -P.52-60.

107. Habig W.H., Pabst M.J., Jakoby W.B. Glutathione S-transferases. The first enzymatic step in mercapturic acid formation. // J. Biol. Chem. -1974. Vol. 249, No.22. - P.7130-7139.

108. Han D., Hamilton R.T., Lam P.Y., Packer L. Lipoic acid: energy production, antioxidant activity and health effects / Ed. M.S. Patel, L. Packer. -N.Y.: CRC Press, 2008. P. 293-315.

109. Han D., Shinohara M., Ybanez M.D. et al. Signal transduction pathways involved in drug-induced liver injury. // Handb. Exp. Pharmacol. 2010. -No.196. — P.267-310.

110. Han Y.H., Kim S.Z., Kim S.H. et al. Induction of apoptosis in arsenic trioxide-treated lung cancer A549 cells by buthionine sulfoximine. // Mol Cells. 2008. - Vol.26, No.2. - P.158-164.

111. Han Y.H., Moon H.J., You B.R. et al. The effects of MAPK inhibitors on pyrogallol-treated Calu-6 lung cancer cells in relation to cell growth, reactive oxygen species and glutathione. // Food Chem. Toxicol. 2010. -Vol.48, No. 1.-P.271-276.

112. Hanly L., Chen N., Rieder M. et al. Ifosfamide nephrotoxicity in children: a mechanistic base for pharmacological prevention. // Expert Opin. Drug Saf. 2009. - Vol.8, No.2. - P. 155-168.

113. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2005. -No.45. -P.51-88.

114. Hayes J.D., McLellan L.I. Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a co-ordinately regulated defence against oxidative stress. // Free Radic. Res. 1999. - Vol.31, No.4. - P.273-300.

115. Heber D., Blackburn G.L., Go V.L.W., Milner J. Eds. Nutritional oncology (Second Edition). London, U.K.: Elsevier, 2006. - 822 P.

116. Hehr T., Hoffmann W., Bamberg M. Role of sodium selenite as an adjuvant in radiotherapy of rectal carcinoma. // Med. Klin. (Munich). -1997. Vol.92, No.3. - P.48-49.

117. Hemeida R.A., Mohafez O.M. Curcumin attenuates methotraxate-induced hepatic oxidative damage in rats. // J. Egypt. Natl. Cane. Inst. -2008. Vol.20, No.2. - P.141-148.

118. Herman S., Zurgil N., Deutsch M. Low dose methotrexate induces apoptosis with reactive oxygen species involvement in T lymphocytic cell lines to a greater extent than in monocytic lines. // Inflamm. Res. -2005. Vol.54, No.7. - P.273-280.

119. Hill B.G., Ramana K.V., Cai J. et al. Measurement and identification of S-glutathiolated proteins. // Methods Enzymol. 2010. - No.473.1. P.179-197.

120. Hochwald S.N., Harrison L.E., Rose D.M. et al. Gamma-Glutamyl transpeptidase mediation of tumor glutathione utilization in vivo. // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol.88, No.3-4. - P.193-197.

121. Holley S.L., Fryer A.A., Haycock J.W. et al. Differential effects of glutathione S-transferase pi (GSTP1) haplotypes on cell proliferation and apoptosis. // Carcinogenesis. 2007. - Vol.28, No.l 1. - P.2268-2273.

122. Huang Z., Komninou D., Kleinman W. et al. Enhanced levels of glutathione and protein glutathiolation in rat tongue epithelium during 4-NQO-induced carcinogenesis. // Int. J. Cancer. 2007. - Vol.120, No.7. -P.1396-1401.

123. Husain K., Scott R.B., Whitworth C. et al. Dose response of carboplatin-induced hearing loss in rats: antioxidant defense system. // Hear Res. -2001.-Vol. 151, No.1-2. P.71-78.

124. Husain K., Scott B., Whitworth C. et al. Time response of carboplatin-induced hearing loss in rat. // Hear Res. 2004. - Vol. 191, No.1-2. -P.l 10-118.

125. Husain K., Whitworth C., Hazelrigg S. et al. Carboplatin-induced oxidative injury in rat inferior colliculus. // Int. J. Toxicol. — 2003. — Vol. 22, No.5. P.335-342.

126. Husain K., Whitworth C., Rybak L.P. Time response of carboplatin-induced nephrotoxicity in rats. // Pharmacol. Res. 2004. - Vol. 50, No.3. -P.291-300.

127. Husain K., Whitworth C., Somani S.M. et al. Carboplatin-induced oxidative stress in rat cochlea. // Hear Res. 2001. - Vol. 159, No.1-2. -P. 14-22.

128. Husain K., Whitworth C., Somani S.M. et al. Partial protection by lipoic acid against carboplatin-induced ototocicity in rats. // Biomed. Environ. Sci. 2005. - Vol.18, No.3. - P. 198-206.

129. Ikeda Y., Taniguchi N. Gene expression of gamma-glutamyltranspeptidase. // Methods Enzymol. 2005. - No.401. - P.408-425.

130. Izzedine H., Launay-Vacher V., Karie S., et al. Is low-dose methotrexate nephrotoxic? Case report and review of the literature. // Clin. Nephrol. — 2005. Vol.64, No.4. - P.315-319.

131. Jahovic N., Cevik H., Sehirli A.O. et al. Melatonin prevents methotrexate-induced hepatorenal oxidative injury in rats. // J. Pineal Res. 2003. - Vol. 34, No.4. - P.282-287.

132. Jahovic N., Sener G., Cevik H. et al. Amelioration of methotrexate-induced enteritis by melatonin in rats. // Cell Biochem. Funct. — 2004. — Vol.22, No.3.-P.169-178.

133. Jeyapaul J., Jaiswal A.K. Nrf2 and c-Jun regulation of antioxidant response element (ARE)-mediated expression and induction of gamma-glutamylcysteine synthetase heavy subunit gene. // Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol.59, No. 11. - P. 1433-1439.

134. Jones C.I., Zhu H., Martin S.F. et al. Regulation of antioxidants and phase 2 enzymes by shear-induced reactive oxygen species in endothelial cells. // Ann. Biomed. Eng. 2007. - Vol.35, No.5. - P.683-693.

135. Kaufmann Y., Spring P., Klimberg V.S. Oral glutamine prevents DMBA-induced mammary carcinogenesis via upregulation of glutathione production. // Nutrition. 2008. - Vol.24, No.5. - P.462-469.

136. Kayali R., Cakatay U., Ak<?ay T. et al. Effect of alpha-lipoic acid supplementation on markers of protein oxidation in post-mitotic tissues of ageing rat. // Cell Biochem. Funct. 2006. - Vol.24, No.l. - P.79-85.

137. Keating A.F., Sen N., Sipes I.G. et al. Dual protective role for glutathione S-transferase class pi against VCD-induced ovotoxicity in the rat ovary. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010. - Vol.247, No.2. -P.71-75.

138. Kesik V., Uysal B., Kurt B. et al. Ozone ameliorates methotrexate-induced intestinal injury in rats. // Cancer Biol. Ther. 2009. - Vol.8, No. 17. - P. 1623-1628.

139. Kinnula K., Linnainmaa K., Raivio K.O. et al. Endogenous antioxidant enzymes and glutathione S-transferase in protection of mesothelioma cells against hydrogen peroxide and epirubicin toxicity. // Br. J. Cancer. 1998. - Vol.77, No.7. - P. 1097-1102.

140. Knouzy B., Dubourg L., Baverel G. et al. Targets of chloroacetaldehyde-induced nephrotoxicity. // Toxicolln Vitro. 2010. - Vol.24, No.l. -P.99-107.

141. Koch C.J., Evans S.M. Cysteine concentrations in rodent tumors: unexpectedly high values may cause therapy resistance. // Int. J. Cancer.- 1996. Vol.67, No.5. - P.661-667.

142. Kojima S., Takaba K., Kimoto N. Protective effects of glutathione on 5-fluorouracil-induced myelosuppression in mice. // Arch. Toxicol. 2003.- Vol.77, No.5. P.285-290.

143. Kolli V.K., Abraham P., Isaac B. et al. Neutrophil infiltration and oxidative stress may play a critical role in methotrexate-induced renal damage. // Chemotherapy. 2009. - Vol.55, No.2. - P.83-90.

144. Konig H., Härtel N., Schultheis B. et al. Enhanced Bcr-Abl-specific antileukemic activity of arsenic trioxide (Trisenox) through glutathione-depletion in imatinib-resistant cells. // Haematologica. 2007. - Vol.92, No.6. - P.838-841.

145. Kruk I., Michalska T., Kladna A. Formation of singlet oxygen during farmorubicin oxidation. // Chemosphere. 2001. - Vol. 44, No.7. -P.1565-1571.

146. Kurbacher C.M., Mallmann P.K. Chemoprotection in anticancer therapy: the emerging role of amifostine (WR-2721). // Anticancer Res. 1998. -Vol.18, No.3C. -P.2203-2210.

147. Langie S.A., Knaapen A.M., Houben J.M. et al. The role of glutathione in the regulation of nucleotide excision repair during oxidative stress. // Toxicol. Lett. -2007. Vol.168, No.3. -P.302-309.

148. Le C.T., Hollaar L., Van der Valk E.J. et al. Protection of myocytes against free radical-induced damage by accelerated turnover of the glutathione redox cycle. // Eur. Heart J. 1995. - Vol.16, No.4. - P.553-562.

149. Lee S.B., Kang K., Oidovsambuu S. et al. A polyacetylene from Gymnaster koraiensis exerts hepatoprotective effects in vivo and in vitro. // Food Chem. Toxicol. 2010. - Vol.48, No.l 1. - P.3035-3041.

150. Lee T.K., Li L., Ballatori N. Hepatic glutathione and glutathione S-conjugate transport mechanisms. // Yale J. Biol. Med. 1997. - Vol.70, No.4. -P.287-300.

151. Lee Y.Y., Kim H.G., Jung H.I. et al. Activities of antioxidant and redox enzymes in human normal hepatic and hepatoma cell lines. // Mol. Cells. 2002. - Vol.14, No.2. - P.305-311.

152. Lefevre G., Beljean-Leymarie M., Beyerle F. et al. Evaluation of lipid peroxidation by measuring thiobarbituric acid reactive substances. // Ann. Bioi. Clin. (Paris). 1998.-Vol.56, No.3.-P.305-319.

153. Lewis-Wambi J.S., Kim H.R., Wambi C. et al. Buthionine sulfoximine sensitizes antihormone-resistant human breast cancer cells to estrogen-induced apoptosis. // Breast Cancer Res. 2008. - Vol.10, No.6. - P.l-13.

154. Li Q., Engelhardt J.F. Interleukin-lbeta induction of NF-kappaB is partially regulated by H202-mediated activation of NF-kappaB-inducing kinase. // J. Biol. Chem. 2006. - Vol.281, No.3. - P. 1495-1505.

155. Li Q., Sanlioglu S., Li S. et al. GPx-1 gene delivery modulates NF-kappaB activation following diverse environmental injuries through a specific subunit of the IKK complex. // Antioxid. Redox. Signal. 2001. -Vol.3, No.3.-P.415-432.

156. Li S., Zhang J., Li J., Chen D. et al. Inhibition of both thioredoxin reductase and glutathione reductase may contribute to the anticancermechanism of TH-302. // Biol. Trace Elem. Res. 2010. - Vol.136, No.3. — P.294-301.

157. Lii C.K., Liu K.L., Cheng Y.P. et al. Sulforaphane and alpha-lipoic acid upregulate the expression of the pi class of glutathione S-transferase through c-jun and Nrf2 activation. // J. Nutr. 2010. - Vol.140, No.5. -P.885-892.

158. Links M., Lewis C. Chemoprotectants: a review of their clinical pharmacology and therapeutic efficacy. // Drugs. 1999. - Vol.57, No.3. -P.293-308.

159. Lou, M. F. The glutathione system. / Redox biochemistry. Banerjee R., ed. New Jersey, U.S.: John Wiley & Sons, 2008 - P.74-83.

160. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem. 1951. -Vol. 193, No.l. -P.265-275.

161. Lu G.D., Shen H.M., Chung M.C. et al. Critical role of oxidative stress and sustained JNK activation in aloe-emodin-mediated apoptotic cell death in human hepatoma cells. // Carcinogenesis. — 2007. Vol.28, No.9. - P. 1937-1945.

162. Lu S.C. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies. // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 1169-1183.

163. Lu S.C. Regulation of glutathione synthesis. // Mol. Aspects Med. -2009. Vol. 30, No. 1-2. - P. 42-59.

164. Mannervik B., Carlberg J., Larson K. Glutathione: Chemical, Biochemical and Medical Aspects. Part A. // By edit. D. Dolphin, O. Avramovic, R. Poulson. -N.Y.: John Wiley & Sons, 1989. P.475-516.

165. Manoharan S., Kolanjiappan K., Kayalvizhi M. Enhanced lipid peroxidation and impaired enzymic antioxidant activities in the erythrocytes of patients with cervical carcinoma. // Cell. Mol. Biol. Lett.- 2004. Vol.9, No.4A. - P.699-707.

166. Mantovani G., Maccio A., Madeddu C. et al. Reactive oxygen species, antioxidant mechanisms and serum cytokine levels in cancer patients: impact of an antioxidant treatment // J. Cell. Mol. Med. 2002. — Vol. 6, No. 4.-P. 570-582.

167. Marengo B'., De Ciucis C., Verzola D. et al. Mechanisms of BSO (L-buthionine-S,R-sulfoximine)-induced cytotoxic effects in neuroblastoma. // Free Radic. Biol. Med. 2008. - Vol.44, No.3. - P.474-482.

168. Markovic J., Garcfa-Gimenez J.L., Gimeno A. et al. Role of glutathione in cell nucleus. // Free Radic. Res. 2010. - Vol.44, No.7. - P,721-733.

169. Marnett L.J. Oxy radicals, lipid peroxidation and DNA damage. // Toxicology. 2002. - No. 181 -182. - P.219-222.

170. Meister A. Glutathione deficiency produced by inhibition of its synthesis, and its reversal; applications in research and therapy. // Pharmacol. Ther. 1991. - Vol. 51, No. 2. -P.155-194.

171. Meister A. Selective modification of glutathione metabolism. // Science.- 1983. Vol. 220, No.4596. - P.472-477.

172. Mena S., Benlloch M., Ortega A. et al. Bcl-2 and glutathione depletion sensitizes B16 melanoma to combination therapy and eliminates metastatic disease. // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol.13, No.9. -P.2658-2666.

173. Meng Q., Peng Z., Chen L. et al. Nuclear Factor-KB modulates cellular glutathione and prevents oxidative stress in cancer cells. // Cancer Lett. -2010. Vol.299, No.l. - P.45-53.

174. Mila-Kierzenkowska C., Kedziora-Kornatowska K., Wozniak A. et al. The effect of brachytherapy on antioxidant status and lipid peroxidationin patients with cancer of the uterine cervix. // Cell. Mol. Biol. Lett. -2004. Vol.9, No.3. -P.511-518.

175. Mohrmann M., Ansorge S., Schmich U. et al. Toxicity of ifosfamide, cyclophosphamide and their metabolites in renal tubular cells in culture. // Pediatr. Nephrol. 1994. - Vol.8, No.2. - P. 157-163.

176. Mohrmann M., Ansorge S., Schonfeld B., Brandis M. Dithio-bis-mercaptoethanesulphonate (DIMESNA) does not prevent cellular damage by metabolites of ifosfamide and cyclophosphamide in LLC-PK1 cells. // Pediatr. Nephrol. 1994. - Vol.8, No.4. - P.458-465.

177. Moini H., Packer, L. Saris N.E. Antioxidant and prooxidant activities of alpha-lipoic acid and dihydrolipoic acid. // Toxicol. Appl. Pharmacol.2002. Vol.182, No.l. - P.84-90.

178. Morkunaite-Haimi, S., Kruglov, A.G., Teplova V.V. et al. Reactive oxygen species are involved in the stimulation of the mitochondrial permeability transition by dihydrolipoate. // Biochem. Pharmacol. —2003. Vol.65, No.l. - P.43-49.

179. Moss R.W. Do antioxidants interfere with radiation therapy for cancer? // Integr. Cancer Ther. 2007. - Vol.6, No.3. - P.281-292.

180. Moss R.W. Should patients undergoing chemotherapy and radiotherapy be prescribed antioxidants? // Integr. Cancer Ther. 2006. — Vol.5, No.l. -P.63-82.

181. Muldoon L.L., Walker-Rosenfeld S.L., Hale C. et al. Rescue from enhanced alkylator-induced cell death with low molecular weight sulfur-containing chemoprotectants. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. -Vol.296, No.3. - P.797-805.

182. Narang V.S., Pauletti G.M., Gout P.W. et al. Sulfasalazine-induced reduction of glutathione levels in breast cancer cells: enhancement of growth-inhibitory activity of Doxorubicin. // Chemotherapy. 2007. -Vol.53, No.3.-P.210-217.

183. Navarro J., Obrador E., Carretero J. et al. Changes in glutathione status and the antioxidant system in blood and in cancer cells associate with tumour growth in vivo. // Free Radic. Biol Med. — 1999. Vol.26, No.3-4. -P.410-418.

184. Navarro J., Obrador E., Pellicer J.A. et al. Blood glutathione as an index of radiation-induced oxidative stress in mice and humans. // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol.22, No.7. - P. 1203-1209.

185. Numazawa S., Sugihara K., Miyake S. et al. Possible involvement of oxidative stress in 5-Fluorouracil-mediated myelosuppression in mice. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. -2011. Vol.108, No. 1. -P.40-45.

186. Odom R.Y., Dansby M.Y., Rollins-Hairston A.M. et al. Phytochemical induction of cell cycle arrest by glutathione oxidation and reversal by N-acetylcysteine in human colon carcinoma cells. // Nutr. Cancer. — 2009. — Vol.61, No.3.-P.332-339.

187. Oktem F., Yilmaz H.R., Ozguner F. et al. Methotrexate-induced renal oxidative stress in rats: the role of a novel antioxidant caffeic acidphenethyl ester. // Toxicol. Ind. Health. 2006. - Vol. 22, No.6. - P.241-247.

188. Ookhtens M, Kaplowitz N. Role of the liver in interorgan homeostasis of glutathione and cyst(e)ine. // Semin. Liver Dis. 1998. - Vol.18, No.4. -P.313-329.

189. Ozkan A., Fiskin K. Protective effect of antioxidant enzymes against drug cytotoxicity in MCF-7 cells. // Exp. Oncol. 2006. - Vol.28, No.l. -P.86-88.

190. Packer L. Ed. Methods in enzymology. Vol. 252 Biothiols. Part B. Glutathione and Thioredoxin: Thiols in Signal Transduction and Gene Regulation. California, U.S.: Academic Press, 1995. - 382 P.

191. Pañi G., Galeotti T., Chiarugi P. Metastasis: cancer cell's escape from oxidative stress. // Cancer Metastasis Rev. 2010. - Vol.29, No.2. -P.351-378.

192. Paolicchi A., Pompella A., Tonarelli P. et al. Gamma-glutamyltranspeptidase activity in human ovarian carcinoma. // Anticancer Res. 1996. - Vol.16, No.5B. -P.3053-3058.

193. Pastore A., Federici G., Bertini E. et al. Analysis of glutathione: implication in redox and detoxification. // Clin. Chim. Acta. — 2003. — Vol.333, No.L-P.19-39.

194. Patel M.S., Packer L. Eds. Lipoic acid. Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. N.Y.: CRC Press, 2008. - 532 P.

195. Pearson W.R. Phylogenies of glutathione transferase families. // Methods Enzymol. 2005. -No.401. - P. 186-204.

196. Perra A., Pibiri M., Sulas P. et al. Alpha-lipoic acid promotes the growth of rat hepatic pre-neoplastic lesions in the choline-deficient model. // Carcinogenesis. 2008. - Vol.29, No.l. - P. 161-168.

197. Phillips D.C., Woollard K.J., Griffiths H.R. The anti-inflammatory actions of methotrexate are critically dependent upon the production of reactive oxygen species. // Br. J. Pharmacol. 2003. - Vol.138, No.3. -P.501-511.

198. Poh Z.X., Goh K.P. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2009. - Vol.9, No.4. - P.392-398.

199. Pompella A., Bánhegyi G., Wellman-Rousseau M. Eds. Thiol Metabolism and Redox Regulation of Cellular Functions. — Amsterdam, The Netherlands: IOS Press, 2002. 364 P.

200. Pompella A., De Tata V., Paolicchi A. et al. Expression of gamma-glutamyltransferase in cancer cells and its significance in drug resistance. // Biochem. Pharmacol. 2006. - Vol.71, No.3. -P.231-238.

201. Prabhu K.S., Reddy P.V., Jones E.C. et al. Characterization of a class alpha glutathione-S-transferase with glutathione peroxidase activity inhuman liver microsomes. // Arch. Biochem. Biophys. 2004. - Vol.424, No.l. — P.72-80.

202. Radjendirane V., Jaiswal A.K. Coordinated induction of the c-jun gene with genes encoding quinone oxidoreductases in response to xenobiotics and antioxidants. // Biochem. Pharmacol. 1999. - Vol.58, No.4. — P.597-603.

203. Rahman I., Yang S.R., Biswas S.K. Current concepts of redox signaling in the lungs. // Antioxid. Redox Signal. 2006. - Vol.8, No.3-4. -P.681-689.

204. Ray S., Roy K., Sengupta C. In vitro evaluation of protective effects of ascorbic acid and water extract of Spirulinaplantesis (blue green algae) on 5-fluorouracil-induced lipid peroxidation. // Acta. Pol. Pharm. 2007. - Vol.64, No.4. - P.335-344.

205. Ray S., Sengupta C., Roy K. Evaluation of ascorbic acid as suppressor of cyclophosphamide induced lipid peroxidation using common laboratory markers. // Acta. Pol. Pharm. 2005. - Vol.62, No.2. - P. 145-152.

206. Rebbeor J.F., Connolly G.C., Henson J.H. et al. ATP-dependent GSH and glutathione S-conjugate transport in skate liver: role of an Mrp functional homologue. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2000. Vol.279, No.2. - P.417-425.

207. Reliene R., Schiestl R.H. Glutathione depletion by buthionine sulfoximine induces DNA deletions in mice. // Carcinogenesis. 2006. -Vol.27, No.2.-P.240-244.

208. Richie J.P. Jr, Komninou D., Albino A.P. Induction of colon tumorigenesis by glutathione depletion in p53-knock-out mice. // Int. J. Oncol. 2007. - Vol.30, No.6. - P. 1539-1543.

209. Riggins J.N., Pratt D.A., Voehler M. et al. Kinetics and mechanism of the general-acid-catalyzed ring-closure of the malondialdehyde-DNA adduct, N2-(3-oxo-l-propenyl)deoxyguanosine (N20PdG-), to 3-(2'

210. Deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosy l)pyrimido 1,2-alpha.purin-10(3H)-one (MldG). // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol.126, No.34. - P.10571-10581.

211. Roder-Stolinski C., Fischader G., Oostingh G.J. et al. Styrene induces an inflammatory response in human lung epithelial cells via oxidative stress and NF-kappaB activation. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2008. -Vol.231, No.2. P.241-247.

212. Rybak L.P., Husain K., Whitworth C. et al. Dose dependent protection by lipoic acid against cisplatin-induced ototoxicity in rats: antioxidant defense system. // Toxicol. Sci. 1999. - Vol.47, No.2. - P. 195-202.

213. Schwab M. Ed. Encyclopedia of Cancer (2nd edition). N.Y.: SpringerVerlag, 2008.-3236 P.

214. Schwerdt G., Kirchhoff A., Freudinger R. et al. Mesna or cysteine prevents chloroacetaldehyde-induced cell death of human proximal tubule cells. // Pediatr. Nephrol. 2007. - Vol. 22, No.6. - P.798-803.

215. Seefeldt T., Zhao Y., Chen W. et al. Characterization of a novel dithiocarbamate glutathione reductase inhibitor and its use as a tool to modulate intracellular glutathione. // J. Biol. Chem. 2009. - Vol.284, No.5. -P.2729-2737.

216. Selvakumar E., Hsieh T.C. Regulation of cell cycle transition and induction of apoptosis in HL-60 leukemia cells by lipoic acid: role in cancer prevention and therapy. // J. Hematol. Oncol. 2008. - No.l. -P.4.

217. Sen C.K. Cellular thiols and redox-regulated signal transduction. // Curr. Top. Cell. Regul. 2000. - Vol. 36. - P. 1-30.

218. Sen C.K., Sies H., Baeuerle P.A. Antioxidant and redox regulation of genes. California, USA: Academic Press, 2000. - 562 P.

219. Sener G., Ek§ioglu-Demiralp E., Cetiner M. et al. Beta-glucan ameliorates methotrexate-induced oxidative organ injury via its antioxidant and immunomodulatory effects. // Eur. J. Pharmacol. — 2006. -Vol. 542, No.1-3. -P.170-178.

220. Sener G., Ek§ioglu-Demiralp E., Cetiner M. et al. L-Carnitine ameliorates methotrexate-induced oxidative organ injury and inhibits leukocyte death. // Cell Biol. Toxicol. 2006. - Vol. 22, No.l. - P.47-60.

221. Sener G., Kabasakal L., Sehirli O. et al. 2-Mercaptoethane sulfonate (MESNA) protects against biliary obstruction-induced oxidative damage in rats. // Hepatol. Res. 2006. - Vol.35, No.2. - P.140-146.

222. Sener G., Sehirli O., Cetinel S. et al. Protective effects of MESNA (2-mercaptoethane sulphonate) against acetaminophen-induced hepatorenal oxidative damage in mice. // J. Appl. Toxicol. — 2005. Vol.25, No.l. — P.20-29.

223. Sener G., Sehirli O., Ercan F. et al. Protective effect of MESNA (2-mercaptoethane sulfonate) against hepatic ischemia/reperfusion injury in rats // Surg. Today. 2005. - Vol.35, No.7. - P.575-580.

224. Seo J.Y., Lee Y.S., Kim H.J. et al. Dehydroglyasperin C isolated from licorice caused Nrf2-mediated induction of detoxifying enzymes. // J. Agric. Food Chem. 2010. - Vol.58, No.3. - P. 1603-1608.

225. Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J. et al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. // Biochim. Biophys. Acta. 2009. - Vol.1790, No.10. - P. 1149-1160.

226. Sheehan D., Meade G., Foley V.M. et al. Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification ofnon-mammalian members of an ancient enzyme superfamily. // Biochem. J. 2001. - Vol.360, No. 1. - P. 1-16.

227. Shenvi S.V., Smith E.J., Hagen T.M. Transcriptional regulation of ratgamma-glutamate cysteine ligase catalytic subunit gene is mediatedthrough a distal antioxidant response element. // Pharmacol. Res. — 2009. Vol.60, No.4. - P.229-236.

228. Shibata T., Kokubu A., Gotoh M. et al. Genetic alteration of Keapl confers constitutive Nrf2 activation and resistance to chemotherapy in gallbladder cancer. // Gastroenterology. 2008. - Vol. 135, No.4. -P.1358-1368.

229. Sies H. Glutathione and its role in cellular functions. // Free Radie. Biol. Med. 1999. - Vol.27, No.9-10. -P.916-921.

230. Simbula G., Columbano A., Ledda-Columbano G.M. et al. Increased ROS generation and p53 activation in alpha-lipoic acid-induced apoptosis of hepatoma cells. // Apoptosis. 2007. — Vol. 12, No.l. — P.113-123.

231. Simone C.B., Simone N.L., Simone V. et al. Antioxidants and other nutrients do not interfere with chemotherapy or radiation therapy and can increase kill and increase survival, part 1. // Altern. Ther. Health Med. -2007. Vol.13, No.l. -P.22-28.

232. Simone C.B., Simone N.L., Simone V. et al. Antioxidants and other nutrients do not interfere with chemotherapy or radiation therapy and can increase kill and increase survival, part 2. // Altern. Ther. Health Med. -2007. Vol.13, No.2. — P.40-47.

233. Skinner R., Sharkey I.M., Pearson A.D. et al. Ifosfamide, mesna, and nephrotoxicity in children. // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol.11, No.l. -P.173-190.

234. Skretkowicz J., Sekulska M., Danilewicz M., et al. Effect of some anticancer drugs and combined chemotherapy on renal toxicity // Biol. Signals.- 1996.- Vol.5,No.l.-P.51-58.

235. Somani S.M., Husain K., Whitworth C. et al. Dose-dependent protection by lipoic acid against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats: antioxidant defense system. // Pharmacol. Toxicol. — 2000. — Vol.86, No.5. -P.234-241.

236. Son Y.O., Jang Y.S., Shi X. et al. Activation of JNK and c-Jun is involved in glucose oxidase-mediated cell death of human lymphoma cells. // Mol. Cells. 2009. - Vol.28, No.6. - P.545-551.

237. Souid A.K., Fahey R.C., Aktas M.K. et al. Blood thiols following amifostine and mesna infusions, a pediatric oncology group study. // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol.29, No. 11. - P. 1460-1466.

238. Springate J. Ifosfamide metabolite chloroacetaldehyde causes renal dysfunction in vivo. // J. Appl. Toxicol. 1997. - Vol.17, No.l. - P.75-79.

239. Springate J., Chan K., Lu H. et al. Toxicity of ifosfamide and its metabolite chloroacetaldehyde in cultured renal tubule cells. // In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 1999. - Vol.35, No.6. -P.314-317.

240. Springate J., Taub M. Ifosfamide toxicity in cultured proximal renal tubule cells. // Pediatr. Nephrol. 2007. - Vol. 22, No.3. - P.358-365.

241. Stankiewicz-Kranc A., Bielawska A., Bielawski K. et al. Proline analogue of nitrosourea as a new cytotoxic prodrug. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2009. - Vol.342, No. 11. - P.632-639.

242. Stipanuk M.H., Dominy J.E. Jr, Lee J.I. et al. Mammalian cysteine metabolism: new insights into regulation of cysteine metabolism. // J. Nutr. -2006. Vol.136, No.6. - P. 1652-1659.

243. Stocks J., Gutteridge J.M., Sharp R.J. et al. Assay using brain homogenate for measuring the antioxidant activity of biological fluids. // Clin. Sci. Mol. Med. 1974. - Vol.47, No.3. - P.215-222.

244. Suckow M.A., Danneman P., Brayton C. The Laboratory Mouse. -N.Y.: CRC Press. Taylor & Francis Group, 2001.- 166 P.

245. Suzuki T., Takagi Y., Osanai H. et al. Pi class glutathione S-transferase genes are regulated by Nrf 2 through an evolutionarily conserved regulatory element in zebrafish. // Biochem. J. 2005. - Vol.388, No. 1. -P.65-73.

246. Tarloff J.B., Lash L.H. Eds. Toxicology of the Kidney (Third Edition). -N.Y.: CRC Press. Taylor & Francis Group, 2005. 1162 P.

247. Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J. et al. Role of glutathione in the induction of apoptosis and c-fos and c-jun mRNAs by oxidative stress in tumor cells. // Cancer Lett. 2004. - Vol.208, No.l. - P.103-113.

248. Townsend D.M., Manevich Y., He L. et al. Novel role for glutathione S-transferase pi. Regulator of protein S-Glutathionylation following oxidative and nitrosative stress. // J. Biol. Chem. 2009. - Vol.284, No.l. — P.436-445.

249. Treon S.P., Chabner B.A. Concepts in use of high-dose methotrexate therapy. // Clin. Chem. 1996. - Vol.42, No.8. - P. 1322-1329.

250. Tripathi D.N., Jena G.B. Astaxanthin intervention ameliorates cyclophosphamide-induced oxidative stress, DNA damage and early hepatocarcinogenesis in rat: Role of Nrf2, p53, p38 and phase-II enzymes. // Mutat. Res. 2010. - Vol.696, No.l. - P.69-80.

251. Tripathi D.N., Jena G.B. Effect of melatonin on the expression of Nrf2 and NF-kappaB during cyclophosphamide-induced urinary bladder injury in rat. // J. Pineal Res. 2010. - Vol.48, No.4. - P.324-331.

252. Tsai C.W., Chen H.W., Yang J.J. et al. Diallyl disulfide and diallyl trisulfide up-regulate the expression of the pi class of glutathione S-transferase via an AP-1-dependent pathway. // J. Agric. Food Chem. — 2007.-Vol.55, No.3.-P.1019-1026.

253. Ursinini F., Maiorino M. Glutathione Peroxidases. // Encyclopedia of Biological Chemistry. Lennarz W.J., Lane M.D. Eds. London, U.K.: Elsevier, 2004. - Vol. 2, P. 224-228.

254. Vardi N., Parlakpinar H., Ates B. et al. Antiapoptotic and antioxidant effects of beta-carotene against methotrexate-induced testicular injury. // Fertil. Steril. 2009. - Vol.92, No.6. - P.2028-2033.

255. Veeramani S., Lin M.-F. Role of reactive oxygen species in carcinogenesis // Redox biochemistry. Banerjee, R., ed. New Jersey: John Wiley & Sons, 2008. -P.212-218.

256. Verschraagen M., Boven E., Torun E. et al. Pharmacokinetic behaviour of the chemoprotectants BNP7787 and mesna after an i.v. bolus injection in rats. // Br. J. Cancer. 2004. - Vol.90, No.8. - P. 1654-1659.

257. Visconti R., Grieco D. New insights on oxidative stress in cancer. // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2009. - Vol. 12, No.2. - P.240-245.

258. Wagner T. Ifosfamide clinical pharmacokinetics. // Clin. Pharmacokinet. 1994. - Vol.26, No.6. - P.439-456.

259. Walko C.M., McLeod H. Pharmacogenomic progress in individualized dosing of key drugs for cancer patients. // Nat. Clin. Pract. Oncol. -2009. Vol.6, No.3. - P.153-162.

260. Wenzel U., Nickel A., Daniel H. Alpha-Lipoic acid induces apoptosis in human colon cancer cells by increasing mitochondrial respiration with a concomitant 02-*-generation. // Apoptosis. 2005. - Vol.10, No.2. - P. 359-368.

261. White A.T., Spence F.J., Chipman J.K. Glutathione depletion modulates gene expression in HepG2 cells via activation of protein kinase C alpha. // Toxicology. 2005. - Vol.216, No.2-3. - P. 168-180.

262. Willmore W.G., Storey K.B. Purification and properties of glutathione reductase from liver of the anoxia-tolerant turtle, Trachemys scripta elegans. // Mol. Cell Biochem. 2007. - Vol.297, No. 1-2. - P.139-149.

263. Xie C., Lovell M.A., Xiong S. et al. Expression of glutathione-S-transferase isozyme in the SY5Y neuroblastoma cell line increases resistance to oxidative stress. // Free Radic. Biol. Med. 2001. - Vol.31, No.l. -P.73-81.

264. Xu Y., Jiang N., Yu H. et al. Effect of glutathione combined with cisplatin and oxaliplatin on the proliferation and apoptosis of lung carcinoma cell line. // Toxicol. Mech. Methods. 2010. - Vol.20, No.8. - P.487-492.

265. Yadav U.C., Ramana K.V., Awasthi Y.C. et al. Glutathione level regulates HNE-induced genotoxicity in human erythroleukemia cells. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008. - Vol.227, No.2. - P.257-264.

266. Yamasaki M., Kawabe A., Nishimoto K. et al. Dihydro-alpha-lipoic acid has more potent cytotoxicity than alpha-lipoic acid. // In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 2009. - Vol.45, No.5-6. - P.275-280.

267. Yang P., Ebbert J.O., Sun Z. et al. Role of the glutathione metabolic pathway in lung cancer treatment and prognosis: a review. // J. Clin. Oncol. -2006. Vol.24, No.ll. - P. 1761-1769.

268. Yang Y., Yang Y., Xu Y. et al. Endothelial glutathione-S-transferase A4-4 protects against oxidative stress and modulates iNOS expression through NF-kappaB translocation. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008. -Vol.230, No.2. -P.187-196.

269. Yaseen Z., Michoudet C., Baverel G. et al. In vivo mesna and amifostine do not prevent chloroacetaldehyde nephrotoxicity in vitro. // Pediatr. Nephrol. -2008. Vol. 23, No.4. -P.611-618.

270. Yaseen Z., Michoudet C., Baverel G. et al. Mechanisms of the ifosfamide-induced inhibition of endocytosis in the rat proximal kidney tubule. // Arch. Toxicol. 2008. - Vol. 82, No.9. - P.607-614.

271. Ye S.F., Hou Z.Q., Zhong L.M. et al. Effect of curcumin on the induction of glutathione S-transferases and NADP(H):quinone oxidoreductase and its possible mechanism of action. // Yao Xue Xue Bao. 2007. - Vol.42, No.4. - P.376-380.

272. Yeh C.T., Yen G.C. Induction of hepatic antioxidant enzymes by phenolic acids in rats is accompanied by increased levels of multidrug resistance-associated protein 3 mRNA expression. // J. Nutr. 2006. -Vol.136,No.L-P.11-15.

273. Yin W., Cheng W., Shen W. et al. Impairment of Na(+), K(+)-ATPase in CD95(APO-l)-induced human T-cell leukemia cell apoptosis mediated by glutathione depletion and generation of hydrogen peroxide. // Leukemia. 2007. - Vol.21, No.8. - P. 1669-1678.

274. Ypsilantis P., Lambropoulou M., Tentes I. et al. Mesna protects intestinal mucosa from ischemia/reperfusion injury // J. Surg. Res. -2006. Vol.134, No.2. - P.278-284.

275. Ypsilantis P., Tentes I., Anagnostopoulos K. et al. Mesna protects splanchnic organs from oxidative stress induced by pneumoperitoneum. // Surg. Endosc. 2009. - Vol.23, No.3. - P.583-589.

276. Yu J.C., Jiang Z.M., Li D.M. et al. Alanyl-glutamine preserves hepatic glutathione stores after 5-FU treatment. // Clin. Nutr. 1996. - Vol.15, No.5. -P.261-265.

277. Yu J.C., Jiang Z.M., Li D.M. Glutamine: a precursor of glutathione and its effect on liver. // World J. Gastroenterol. 1999. - Vol.5, No.2. -P.143-146.

278. Zaki E.L., Springate J.E., Taub M. Comparative toxicity of ifosfamide metabolites and protective effect of mesna and amifostine in cultured renal tubule cells. // Toxicol. In Vitro. 2003. - Vol. 17, No.4. - P.397-402.

279. Zhang J., Lu H. Ifosfamide induces acute renal failure via inhibition of the thioredoxinreductase activity. // Free Radie. Biol. Med. — 2007. — Vol. 43, No. 12.- P. 1574-1583.

280. Zhang Q., Pi J., Woods C.G. et al. Phase I to II cross-induction of xenobiotic metabolizing enzymes: a feedforward control mechanism for potential hormetic responses. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009. — Vol.237, No.3. - P.345-356.

281. Zhang X., Zhao X., Ma Z. PYDDT, a novel phase 2 enzymes inducer, activates Keapl-Nrf2 pathway via depleting the cellular level of glutathione. // Toxicol. Lett. 2010. - Vol.199, No.l. - P.93-101.

282. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. // Diabetes Care. 2006. - Vol.29, No.l 1. - P.2365-2370.

Информация о работе

Лалетин, Всеволод Сергеевич
кандидата медицинских наук
Новосибирск, 2011
ВАК 03.01.04

Диссертация

Влияние противоопухолевых препаратов различных групп на систему глутатиона и возможные методы ее коррекции - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы